MUTASI PADA GENE THALASSEMIA

Disusun oleh: GERY SOEMARA 09700278

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA 2011

Kata Pengantar

Dengan memanjatkan puji syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas segala limpahan rahmat dan karunia-Nya kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan makalah ini yang berjudul: MUTASI PADA GENE THALASSEMIA Saya menyadari bahwa didalam pembuatan makalah ini berkat bantuan dan tuntunan Tuhan Yang Maha Esa dan tidak lepas dari bantuan berbagai pihak untuk itu dalam kesempatan ini penulis menghaturkan rasa hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang membantu dalam pembuatan makalah ini. Saya menyadari bahwa dalam proses penulisan makalah ini masih dari jauh dari kesempurnaan baik materi maupun cara penulisannya. Namun demikian, saya telah berupaya dengan segala kemampuan dan pengetahuan yang dimiliki sehingga dapat selesai dengan baik dan oleh karenanya, saya dengan rendah hati dan dengan tangan terbuka menerima masukan,saran dan usul guna penyempurnaan makalah ini. Demikian makalah ini saya buat semoga dapat menambah ilmu

Surabaya, 18 Maret 2011

Penyusun

Kata Pengantar.. .i Daftar isi.ii BAB I: PENDAHULUAN. BAB II : TINJAUAN PUSTAKA.. BAB II: PEMBAHASAN. BAB IV: KESIMPULAN & SARAN.... DAFTAR PUSTAKA. Lampiran

BAB I PENDAHULUAN
Latar belakang
Talasemia merupakan suatu penyakit darah yang ditandai dengan berkurang atau ketiadaan produksi dari hemoglobin normal. Talasemia biasanya terjadi di daerahdaerah dimana terjadi endemik malaria, khususnya malaria yang disebabkan oleh Plasmodium falciparum

Darah terdiri dari plasma yang berupa cairan, sel darah merah (eritrosit), sel darah putih(leukosit), dan keping darah (trombosit). Leukosit berfungsi untuk melindungi tubuh terhadap infeksi dan trombosit berfungsi untuk mekanisme pembekuan darah. Eritrosit membawa satuprotein yang disebut hemoglobin yang berfungsi untuk mengikat oksigen di paru-paru,membawanya ke peredaran darah, dan melepaskannya ke sel dan jaringan tubuh.

Molekul hemoglobin terdapat pada semua eritrosit dan menjadi penyebab dari merahnya warna darah manusia. Hemoglobin terdiri dari haem (suatu kompleks yang terdiri dari zat besi) dan berbagai macam globin ( rantai protein yang ada di sekeliling kompleks haem ).

Pada orang normal, hemoglobin dibagi menjadi : 1. Hb A (95%-98%) HbA mengandung dua rantai alpha () dan dua rantai beta (). 2. Hb A2 (2%-3,5%) HbA2 mempunyai dua rantai alpha () dan dua rantai delta (). 3. Hb F (<2%) HbF diproduksi pada saat masa kehamilan dan akan menurun seiring dengan bertambahnya usia. HbF mempunyai dua rantai alpha () dan dua rantai gamma ().

Pada talasemia terjadi kelainan pada gen-gen yang mengatur pembentukan dari rantai globin sehingga produksinya terganggu. Gangguan dari pembentukan rantai globin. ini akan mengakibatkan kerusakan pada sel darah merah yang pada akhirnya akan menimbulkan pecahnya sel darah tersebut.

Faktor genetik ditengarai menjadi gangguan utama haematologi. Kelainan genetik haematologi dapat menimbulkan gangguan sejak konsepsi sampai kelahiran. Beberapa kelainan hematologi meliputi sel darah merah, sel darah putih, trombosit dan faktor pembukaan darah lain serta organ yang menghasilkan sek-sel tersebut. Penyakit ini merupakan kelainan genetik yang disebabkan oleh mutasi gen tunggal dan kasusnya terbanyak di dunia. Tak kurang terdapat 300 juta penduduk dunia sebagai pembawa gen thalassemia dan sekitar 300.000 bayi thalessemia dilahirkan setiap tahunnya Berdasarkan rantai yang terganggu, dikenal beberapa jenis thalessemia, yaitu thalessemia dan . Thalassemia terjadi bila mengalami penurunan atau tidak memiliki sintesis globulin . Sedangkan thalassemia bila terjadi penurunan atau tidak ada globulin . Gen globulin terletak pada kromoson 16 sedangkan globulin pada kromoson 11.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

Thalassemia adalah sekelompok penyakit atau keadaan herediter di mana produksi satu atau lebih dari satu jenis rantai polipeptida terganggu.

Fungsi Hemoglobin Eritrosit dalam darah arteri sistemik mengangkut O2 dari paru ke jaringan dan kembali dalam darah vena dengan membawa CO2 ke paru. Pada saat molekul hemoglobin mengangkut dan melepas O2, masing-masing rantai globin dalam molekul hemoglobin bergerak pada satu sama lain.

Pada waktu O2 dilepaskan, rantai-rantai ditarik terpisah, sehingga memungkinkan masuknya metabolit 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) yang menyebabkan makin rendahnya afinitas molekul hemoglobin terhadap O2. Gerakan ini menyebabkan bentuk sigmoid pada kurva disosiasi O2 hemoglobin. P50 (tekanan parsial O2 yang pada tekanan ini hemoglobin terisi separuh dengan O2)

Darah normal adalah 26,6 mmHg. Dengan meningkatnya afinitas terhadap O2, kurva ini bergeser ke kiri (P50turun) sedangkan dengan afinitas terhadap O2 yang menurun, kurva bergeser ke kanan (P50meningkat).

Secara normal in vivo, pertukaran O2 berjalan antara saturasi 95% (darah arteri) dengan tekanan O2 arteri rata-rata sebesar 95 mmHg dan saturasi 70% (darah vena) dengan tekanan O2 vena rata-rata sebesar 40 mmHg.

Posisi kurva yang normal bergantung pada konsentrasi 2,3-DPG, ion H+ dan CO2 dalam eritrosit serta struktur molekul hemoglobin. Konsentrasi 2,3-DPG, H+ atau CO2 yang tinggi, dan adangya hemoglobin tertentu, misalnya hemoglobin sabit (sickle haemoglobin, Hb S), menggeser kurva ke kanan (oksigen lebih mudah dilepas), sedangkan hemoglobin fetus (Hb F)-yang tidak mampu mengikat 2,3-DPG-dan hemoglobin abnormal langka tertentu yang disertai polisitemia menggeser kurva ke kiri karena lebih sulit untuk melepas O2 dibandingkan normal.

Sintesis Thalassemia Pada awal kehidupan embrio sampai delapan minggu kehamilan (masa transisi embrio ke fetus). Yolk sac dan hati akan mensintesis rantai globin yang mirip dengan globin dan berkombinasi dengan rantai untuk membentuk hemoglobin Gower I dan kemudian di ganti dengan hemoglobin Gower II dan hemoglobin Portland

Pada masa fetus hingga akhir kehamilan akan dibentuk hemoglobin fetal atau Hb-F dan hemoglobin A2

Organ yang bertanggung jawab pada periode ini adalah hati, limpa dan sumsum tulang. Hb-F bersifat heterogen karena ada dua lokus gen yang berbeda. Kedua gen ini dibedakan oleh susunan asam amino pada posisi 136 yang terdiri dari glisin pada G? dan alanin pada A?. Setelah bayi lahir kadar Hb-F akan segera menurun dan diganti oleh HbA yang dibentuk oleh sumsum tulang.

Sintesis globin dimulai dari proses transkripsi gen dalam inti sel atau nucleus. Baik bagian exon maupun intron akan ditranskripsikan ke precursor mRNA atau nuclear messenger RNA (nmRNA) dengan bantuan enzim polimerase RNA. Di dalam nukleus molekul ini akan mengalami modifikasi.

Intron akan dihilangkan melalui proses splicing dan exon-exon dan kemudian bergabung satu sama lain. Diperbatasan exon dan intron selalu ada basa GT pada ujung 5 dan AG pada ujung 3 yang sangat penting dalam proses splicing yang tepat.

Jika terjadi mutasi pada daerah ini maka proses splicing tidak dapat berlangsung. mRNA akan mengalami modifikasi dengan penambahan CAP pada ujung 5 dan poli-A pada ujung 3. Setelah transkripsi dimulai dengan bantuan ikatan 5-5 trifosfat ujung 5 RNA yang baru disintesis akan berikatan dengan 7-metil-guanosin pada ujung terminal nukleotida. Proses metilasi ini berhubungan dengan proses penambahan CAP sehingga ujung 5 RNA transkip mempunyai CAP. Selanjutnya, mRNA menuju ke dalam sitoplasma dan menjadi cetakan rantai globin yang akan disintesis.

BAB III PEMBAHASAN

Penyakit ini merupakan kelainan genetik yang disebabkan oleh mutasi gen tunggal dan kasusnya terbanyak di dunia. Tak kurang terdapat 300 juta penduduk dunia sebagai pembawa gen thalassemia dan sekitar 300.000 bayi thalessemia dilahirkan setiap tahunnya Thalassemia merupakan akibat dari ketidakseimbangan pembuatan rantai asam amino yang membentuk hemoglobin yang dikandung oleh sel darah merah. Sel darah merah membawa oksigen ke seluruh tubuh dengan bantuan substansi yang disebut hemoglobin. Hemoglobin terbuat dari dua macam protein yang berbeda, yaitu globin alfa dan globin beta. Protein globin tersebut dibuat oleh gen yang berlokasi di kromosom yang berbeda. Apabila satu atau lebih gen yang memproduksi protein globin tidak normal atau hilang, maka akan terjadi penurunan produksi protein globin yang menyebabkan thalassemia. Mutasi gen pada globin alfa akan menyebabkan penyakit alfa- thalassemia dan jika itu terjadi pada globin beta maka akan menyebabkan penyakit beta-thalassemia. Berdasarkan rantai yang terganggu, dikenal beberapa jenis thalessemia, yaitu thalessemia dan . Thalassemia terjadi bila mengalami penurunan atau tidak memiliki sintesis globulin . Sedangkan thalassemia bila terjadi penurunan atau tidak ada globulin . Gen globulin terletak pada kromoson 16 sedangkan globulin pada kromoson 11. Secara klinis, thalassemia dibedakan atas thalessmia minor (heterizgot)dan mayor (homozigot). Individu heterozigot dan karier tidak menunjukan gejala (asimtomatik) , umumnya mengalami kelainan haematologi minor. Individu homozigat biasanya

bermanifestasi sebagai thalessemia mayor yang membutuhkan transfusi darah secara rutin dan terapi kelebihan besi untuk mempertahankan kualitas hidupnya. Thalessemia pada neonatus adalah spesifik karena eritrosit pada masa fetal dan neontal berbeda secara bermakna dibanding bayi yang lebih tua, anak-anak, dan dewasa. Eritrosit pada masa fetal dan neonatal mempunyai umur hidup yang lebih pendek, bentuk yang berubah dan deformabilitas, serta konsentrasi Hb fetal yang lebih tinggi. Hal ini akan

mempengaruhi kemampuan untuk membawa oksigen ke jaringan dalam memenuhi kebutuhan metabolik. Thalesemia pada neonatus yang terutama adalah thalassemia dengan gangguan pada 3 gen (penyakit hemoglobin H) dan 4 gen (Hb-Bart's hydrops fetalis). Hb-Bart's hyfrops fetalis merupakan merupakan manifestasi terburuk dari gen thalassemia dan biasannya bayi yang menderita penyakit ini lahir meninggal atau meninggal dalam beberapa jam sesudah lahir. Thalassemia merupakan kelainan dimana terjadi defek sintesis rantai dengan akibat depresi produksi Hb yang rantai , misalnya HbA, HbA2, dan HbF. Defisiensi rantai menyebabkan timbunan rantai pada fetus dan rantai pada orang dewasa. Bila melihat jumlah gen yang mengalami kelainan, thalassemia dikelompokan sebagai silent carrier (1 gen), trait thalassemia (2 gen), penyakit HbH (3 gen), dan Hb -Barts hydrops fetalis (4 gen). Rantai membentuk tetramer Hb-Barts dan presipitat rantai yang tidak stabil membentuk HbH. Adanya Hb-Barts dan HbH dalam eritrosit membawa akibat yang serius karena Hb tersebut mempunyai afinitas oksigen yang tinggi dan tidak dapat membawa oksigen secara adekuat ke jaringan. Sedangkan pada thalassemia meliputi empat sindrom klinis. Yaitu silent carrier, trait thalassemia, thalassemia intermedia, dan thalassemia mayor. Heterogenitas klinis menunjukan perbedaan mutasi. Banyak mutasi yang mengeliminasi ekspresi gen globin , sedangkan yang lain secara bervariasi menurunkan derajat ekspresi gen globin . Makin ringan penurunan ekspresi gen globin , makin baik manifestasi klinisnya, karena derajat ketidakseimbangan antara rantai dan menunjukan derajat beratnya penyakit. Sindrom klinis thalassemia tidak muncul sampai usia 4-6 bulan, dimana terjadi perubahan dari HbF ke HbA. Tetapi sindrom thalassemia sebagai hydrops fetalis ( 4 gen) dan penyakit HbH (delesi 3 gen) muncul dengan anemia dan hepatosplenomegali. Trait dan silent carrier tidak menampakan gejala-gejalanya dan terdeteksi secara tak sengaja pada kehidupan selanjutnya. Penyakit talasemia sangat umum di kalangan orang-orang Mediterania, sehinga kaitan geografis inilah yang menjadi sejarah penamaan penyakit talasemia ini: Thalassa () adalah bahasa Yunani untuk laut, Haema () adalah bahasa Yunani untuk darah.

Umumnya, talasemia adalah lazim dalam populasi yang berevolusi pada iklim lembab di mana penyakit malaria merupakan endemik. Thalassemia bisa menyerang semua ras, para penderita thalassemia harus dicegah dari malaria karena sel-sel darahnya mudah degradasi. Di Eropa, konsentrasi tertinggi penyakit ini ditemukan di Yunani dan di bagian Italia, khususnya, Italia Selatan dan bagian bawah lembah Po. Pulau-pulau Mediterania utama (kecuali Balearik) seperti Sisilia, Sardinia, Malta, Korsika, Siprus dan Kreta adalah yang yang paling banyak ditemukan penyakit talasemia. Orang-orang Mediterania lain, dan juga orang-orang di sekitar Mediterania, juga memiliki tingkat penderita talasemia yang tinggi, termasuk Timur Tengah dan Afrika Utara. Jauh dari Mediterania, Asia Selatan juga cukup banyak penderitanya, dengan konsentrasi carrier tertinggi di dunia (18% dari populasi) berada di Maladewa. Penderita talasemia diklasifikasikan menurut rantai mana dari molekul hemoglobin-nya yang terkena. Pada penderita thalassemia, produksi rantai globin itulah yang terkena, sedangkan pada talasemia produksi rantai globin-nya yang terkena.

Talasemia menghasilkan suatu kekurangan atau globin, tidak seperti penyakit sel sabit (sickle-cell disease) yang menghasilkan bentuk mutan spesifik dari globin.

Rantai globin disandikan oleh suatu gen pada kromosom 11; rantai globin dikodekan oleh dua gen yang terkait erat pada kromosom 16. Dengan demikian, pada orang normal dengan dua salinan dari setiap kromosom, ada dua lokus pengkodean pada rantai , dan empat lokus pengkodean pada rantai . Penghilangan salah satu lokus memiliki prevalensi tinggi pada orang-orang keturunan Afrika atau Asia, membuat mereka lebih mungkin untuk terserang thalassemia . Thalassemia pada umumnya diderita oleh orang-orang Afrika, juga di Yunani dan Italia. Gejala Klinis Tanda dan gejala dari penyakit thalassemia disebabkan oleh kekurangan oksigen di dalam aliran darah. Hal ini terjadi karena tubuh tidak cukup membuat sel-sel darah merah dan hemoglobin. Keparahan gejala tergantung pada keparahan dari gangguan yang terjadi.

Tidak Gejala Alpha Thalassemia silent carrier umumnya tidak memiliki tanda-tanda atau

gejala. Hal ini terjadi karena kekurangan protein globin alfa sangat kecil sehingga hemoglobin dalam darah masih dapat bekerja normal. Anemia ringan Orang yang telah menderita thalassemia alfa atau beta dapat mengalami anemia ringan. Namun, banyak orang dengan jenis talasemia tidak memiliki tanda-tanda atau gejala yang spesifik. Anemia ringan dapat membuat penderita merasa lelah dan hal ini sering disalahartikan menjadi anemia yang kekurangan zat besi. Anemia ringan sampai sedang dan tanda serta gejala lainnya Orang dengan beta talasemia intermedia dapat mengalami anemia ringan sampai sedang. Mereka juga mungkin memiliki masalah kesehatan lainnya, seperti:
a)

Memperlambat

pertumbuhan

dan

pubertas. Anemia

dapat

memperlambat

pertumbuhan anak dan perkembangannya.

b)

Masalah tulang, thalassemia dapat membuat sumsum tulang (materi spons dalam tulang yang membuat sel-sel darah) tidak berkembang. Hal ini menyebabkan tulang lebih luas daripada biasanya. Tulang juga dapat menjadi rapuh dan mudah patah.

c)

Pembesaran limpa. Limpa adalah organ yang membantu tubuh melawan infeksi dan menghapus materi yang tidak diinginkan. Ketika seseorang menderita talasemia, limpa harus bekerja sangat keras. Akibatnya, limpa menjadi lebih besar dari biasanya. Hal ini membuat penderita mengalami anemia parah. Jika limpa menjadi terlalu besar maka limpa tersebut harus disingkirkan.

Anemia berat dan tanda serta gejala lainnya

Orang dengan penyakit hemoglobin H atau thalassemia beta mayor (disebut juga Cooley's anemia) akan mengalami talasemia berat. Tanda dan gejala-gejala muncul dalam 2 tahun pertama kehidupannya. Mereka mungkin akan mengalami anemia parah dan masalah kesehatan serius lainnya, seperti:

a) b) c) d) e) f) g)

Pucat dan penampilan lesu Nafsu makan menurun Urin akan menjadi lebih pekat Memperlambat pertumbuhan dan pubertas Kulit berwarna kekuningan Pembesaran limpa dan hati Masalah tulang (terutama tulang di wajah) Komplikasi Thalassemia

Perawatan yang ada sekarang yaitu hanya dengan membantu penderita thalassemia berat untuk hidup lebih lama lagi. Akibatnya, orang-orang ini harus menghadapi komplikasi dari gangguan yang terjadi dari waktu ke waktu.

Jantung dan Liver Disease Transfusi darah adalah perawatan standar untuk penderita thalassemia. Sebagai

hasilnya, kandungan zat besi meningkat di dalam darah. Hal ini dapat merusak organ dan jaringan, terutama jantung dan hati. Penyakit jantung yang disebabkan oleh zat besi yang berlebihan adalah penyebab utama kematian pada orang penderita thalassemia. Penyakit jantung termasuk gagal jantung, aritmis denyut jantung, dan terlebih lagi serangan jantung.

Infeksi Di antara orang-orang penderita thalassemia, infeksi adalah penyebab utama penyakit

dan kedua paling umum penyebab kematian. Orang-orang yang limpanya telah diangkat berada pada risiko yang lebih tinggi, karena mereka tidak lagi memiliki organ yang memerangi infeksi.

Osteoporosis Banyak penderita thalassemia memiliki tulang yang bermasalah, termasuk

osteoporosis. Ini adalah suatu kondisi di mana tulang menjadi sangat lemah, rapuh dan mudah patah.

BAB IV KESIMPULAN & SARAN

Kemajuan dalam pemahaman patogenesis talasemia, struktur molekular Hb dan kemajuan teknik laboratorium telah mem-bawa kemajuan besar dalam diagnostik talasemia. Diagnostik talasemia makin tinggi sensitivitas dan spesifisitasnya, makin mudah dilaksanakan dan makin praktis untuk dilaksanakan baik untuk kepentingan klinik maupun lapangan. Diagnosis prenatal bermanfaat besar dan selanjutnya membawa dampak keberhasilan mencegah kelahiran talasemia homozigot. Tips mencegah Thalassemia Skrining pranikah dan pralahir merupakan suatu cara yang dapat dilakukan untuk mengetahui apakah Anda merupakan pembawa gen thalassaemia atau bukan. Apabila Anda adalah pembawa gen thalassemia maka berikut ini adalah beberapa kemungkinan yang dapat terjadi:

Jika pasangan normal, maka tidak mungkin keturunan akan menderita Thalassemia Mayor

Jika keduanya adalah pembawa gen thalassemia (Thalassemia minor) maka dalam setiap kehamilan terdapat kemungkinan 1:4 (25%), bahwa anak anda akan menderita Thalassemia Mayor.

Oleh karena itu pernikahan sesama pembawa gen thalassemia sebaiknya dihindari. Perlu diketahui bahwa untuk menangani penderita thalassaemia Mayor secara baik membutuhkan biaya yang sangat mahal yaitu antara 6 s/d 7 juta per anak per bulan. Bisa dibayangkan! Pentingnya Peran Konseling Genetika Selain permasalahan penyembuhan/pengobatan yang harus dijalani rutin oleh penderita thalassemia, penanganan terhadap penderita ini tentu juga tidak kalah kompleksnya, terutama apabila mereka memasuki usia dewasa dan hendak berkeluarga. Konseling genetika terkait dengan informasi tentang penyebab, gejala, hingga pola penurunan penyakit ini kepada keturunannya penting untuk disampaikan, hal ini mengingat bahwa

Indonesia termasuk wilayah sabuk emas untuk berkembangnya thalassemia sehingga dimungkinkan penderitanya semakin bertambah dari tahun ke tahun. Kondisi ini berarti semakin tinggi pula frekuensi pembawa Thalassemia di Indonesia juga tinggi. Berdasarkan hasil penelitian, frekuensi pembawa Thalassemia di Indonesia adalah 610% dari total populasi Indonesia. Apabila jumlah penduduk Indonesia 220 juta jiwa, maka diperkirakan jumlah pembawa Thalassemia berkisar antara 13,2-22 juta orang adalah pembawa Thalassemia, namun

demikian tidak semua orang menyadarinya. Akibatnya kondisi ini tidak diketahui, hanya waktu memiliki anak penderita Thalassaemia maka disitulah orangtua mengetahui bahwa mereka adalah pembawa gen Thalassaemia. Upaya pencegahan perlu dilakukan mengingat Thalassemia merupakan permasalahan kesehatan yang umum terjadi sehingga apabila dicegah akan dapat mengurangi angka kejadian Thalassemia di Indonesia. Perlu diketahui bahwa angka kejadian Thalasaemia di Indonesia mencapai 5000 kasus per tahun. Bisakah Thalassemia diobati ? Hingga saat ini belum ditemukan obat yang dapat menyembuhkan thalassemia secara total. Adapun transfusi darah yang rutin (1 kali/bulan) dilakukan tiap bulan merupakan upaya untuk mempertahankan stamina penderita. Pada umumnya anak-anak yang menjalankan transfusi yang demikian ini dapat tumbuh secara normal dan hidup bahagia sampai usia dua puluhan. Tetapi untuk hidup lebih lama, mereka memerlukan pengobatan lainnya, antara lain Desferal guna mengeluarkan zat besi yang menumpuk dalam tubuh dengan cara menyuntikkan obat di bawah permukaan kulit dari suatu pompa kecil selama 5-7 malam untuk setiap minggunya. Ada pula yang diberikan secara oral, yaitu deferoxamine. Cara pengobatan yang demikian sangat berhasil dan kebanyakan anak-anak yang diobati dengan transfusi darah dan desferal/deferoxamine sekarang dapat menjalankan aktivitasnya sehari-hari.

DAFTAR PUSTAKA Apakah Thalassemia itu, http://www.phtdi.org/content/view/15/ Definisi Thalassemia, http://health.detik.com/read/2009/07/21/143740/1168770/770/thalasemia Definisi Thalassemia, http://www.susukolostrum.com/data-penyakit/penyakitdarah/thalassemia.html Midis A-Z : Thalassemia, http://www.klikdokter.com/medisaz/read/2010/07/05/205/thalassemia What is Thalassemia. Nothern California Comprehensive Thalassemia Center 2005, http://www.thalassemia.com/what_is_thal.html Wikipedia, http://id.wikipedia.org/wiki/Talasemia