Principiile farmacodinamice i farmacocinetice de utilizare raional a preparatelor cu influen asupra metabolismului VITAMINELE Vitaminele sunt compui organici provenii

din alimente sau sintetizai de ctre flora intestinal, care au rol de cofactori sau precursori de cofactori ale unor enzime specifice, eseniale pentru metabolismul normal. Ele se clasific n vitamine hidrosolubile - vitaminele din complexul B i vitamina C i vitamine liposolubile - vitaminele A, D, E i K. Vitaminoidele sunt factori biochimici fr funcii enzimatice, inclui n trecut printre vitamine; din aceast categorie fac parte bioflavonoizii (sau vitaminele P), mezo-inozitolul, colina, acidul pangamic (vitamina B^), acidul alfalipoic (acid tioctic), unii acizi grai nesaturai eseniali (vitamina F). Insuficiena de vitamine (hipovitaminozele) sau carena de vitamine (avitaminozele) survin din cauza aportului insuficient; tulburrilor de absorbie intestinal (diaree prelungit, gastrit atrofic, sprue); tratamentului ndelungat cu antibiotice pe cale oral, din cauza necesitilor metabolice crescute (hipertiroidism, febr, boli infecioase, stress etc.); sau din cauza eliminrii excesive (la bolnavii sub dializ, n condiiile alimentaiei parenterale). Principalele boli prin deficit vitaminic, la om sunt beri- beri (vit.B1), scorbutul (vit.C), pelagra (vit.PP), keratomalacia (vit.A) i rahitismul (vit.D) care impun tratamentul vitaminic specific cu doze mari. Exist i cazuri rare de dependen vitaminic, de natur genetic la unele vitamine din complcxul B i la vitamina D; la aceti bolnavi aportul alimentar este insuficient, fiind necesar administrarea de doze farmacologice de vitamine. Dozele recomandate pentru profilaxie i pentru tratamentul formelor uoare de hipovitaminoz sunt obinuit de 5-10 ori mai mari dect necesarul zilnic obinuit. Unii specialiti folosesc doze mari de vitamine pentru profilaxia i tratamentul unui numr mare de boli, foarte variate, fr legtur cu strile careniale specifice. Aceste indicaii sunt n majoritate nefundamentate tiinific, eficacitatea fiind nul sau ndoielnic, deoarece disponibilul de cofactori necesari pentru desfurarea reaciilor biochimice specifice nu este afectat. Vitaminele hidrosolubile se distribuie n lichidul extracelular, depozitele din organism sunt mici, eliminarea se face renal, cu uurin; de aceea strile careniale survin relativ repede. Supradozarea vitaminelor hidrosolubile nu are consecine toxice, cantitatea eliminat crescnd odat cu doza. Vitamina B1 - Tiamina bromid sau clorhidrat (thiamine, aneurine, benerva, betabion, brevilin) se absoarbe din intestin prin transport activ, pentru dozele mari adugndu-se i un proces dc difuziune. n mucoasa intestinal este transformat enzimatic n forma sa activ - tiamin pirofosfat (TPP) sau

cocarboxilaza, care are funcie de coenzim, intervenind n numeroase reacii biochimice importante pentru metabolismul glucidic: decarboxilarea oxidativ a piruvatului i alfacetoglutaratului, folosirea pentozei n ciclul pentozofosfailor, intervine n procesul de conducere axonal (este implicat n funcia canalelor sodiului). Dozele mici se metabolizeaz n ntregime, dozele mai mari umplu depozitele, restul fiind eliminat prin urin, sub form neschimbat. Sindroamele clinice caracteristice carenei de vitamin B1 (beri-beri) pot aprea n cazul alcoolismului cronic, i se manifest clinic prin polinevrite periferice degenerative i atrofie muscular (beri-beri uscat), edeme i cardiomegalie (beri-beri umed), fenomene de encefalopatie (sindrom Wernicke, sindrom Korsakoff). Ameliorarea strii clinice se produce la 24-48 ore de la injecia unei doze terapeutice de tiamin. Tulburrile cardiace rspund la tratament mai rapid, iar polinevrita cedeaz mai lent, leziunile nervoase fiind uneori ireversibile. Tiamina clorhidrat se administreaz oral sau parenteral. Tratamentul curativ al strilor de avitaminoz se ncepe cu 25-50 mg zilnic (fracionat), pe cale oral, timp de dou sptmni, continund apoi cu 10 mg/zi. La nevoie, pentru tratamentul de atac se folosete calea parenteral - injectii intramusculare sau, n formele grave de beri-beri, injecii intravenoase cu aceleai doze. La alcoolici n stare grav se injecteaz zilnic 50-100 mg. Tratamentul vitaminic trebuie nceput naintea administrrii de glucoz, altfel pot aprea stri acute de avitaminoz. Tiamina este practic lipsit de aciuni toxice. Rareori pentru administrarea intravenoas poate survini "ocul tiaminic". Vitamina B2 - Riboflavina (riboflavine, lactoflavine, beflavin) se absoarbe din intestinul incipient prin intervenia unui mecanism transportor specific. n organism este transformat n riboflavinfosfat sau flavin mononucleotid (FMN), apoi n flavin adenin dinucleotid (FAD), forme active biologic, cu funcie de coenzime ale flavo-proteinelor importante pentru oxidoreducerile celulare (oxidaze, dehidrogenaze). Cantitile mici de vitamin sunt metabolizate n majoritate. Proporia eliminat urinar sub form neschimbat crete cu doza, de la 20% pentru 1,5 mg/zi, la 60% pentru 5-10 mg/zi. Deficitul vitaminic se manifest prin: stomatit, cheilit, dermatit seboreic, vascularizaie corneean, anemie. Se administreaz vitamina sub form de pirofosfat, obinuit oral, 5-10 mg zilnic. La nevoie se recomand doze mai mari, de 40-50 mg/zi, n injecii intramusculare sau intravenoase. Vitamina B6 (pyridoxine, becilan, bedoxin, benadon, hexabion) este reprezentat de un grup care cuprinde 3 compui cu nucleu piridinic: piridoxina, piridoxamina i piridoxalul.

Vitaminele B6 se absorb bine din intestin. Toate cele 3 forme se transform n organism n forma activ - piridoxal fosfat, care intervine n principal, n metabolismul aminoacizilor, avnd funcie de coenzim n peste 40 de reacii biochimice : reacii de decarboxilare, reacii interesnd triptofanul, diferii tioaminoacizi i hidroxiaminoacizi, reacii de formare a unor metabolii importani: acidul gama-aminobutiric, histamina, serotonina, dopamina, acidul delta-aminolevulinic. Vitaminele B6, se elimin prin urin, sub form de metabolii. Deficitul vitaminic la om este rar. Principalele simptome sunt: dermatit seboreic, convulsii (mai ales la sugari, din cauza diminurii cantitii de GABA n creier), anemie (prin deficit de acid beta-aminolevulinic, precursor al porfirinelor). Exist deficite genetice caracterizate printr-o afinitate sczut a unor enzime fa de piridoxal fosfat, ceea ce face ca aportul alimentar de vitamin B 6 s fie insuficient i determin apariia unor sindroame de deficit vitaminic: cistationurie (nsoit de tulburri mintale), anemie hipocrom macrocitar cu hipersideremie i hemosideroz, convulsii generalizate la sugari. Unele medicamente (cicloserina, penicilamina, contraceptivele hornionale) administrate timp ndelungat, antagonizeaz vitamina B6, provocnd simptome de hipovitaminoz. Ca medicament se folosete piridoxina clorhidrat, care se administreaz oral, intramuscular sau intravenos. Dozele terapeutice obinuite sunt cuprinse ntre 10 i 50 mg/zi, dar n anemiile prin deficit de vitamin B 6, sunt necesare doze mari, de 200-500 mg/zi, intramuscular. Piridoxina este bine suportat. Ca reacii adverse la administrarea dozelor mari pot aprea tulburri neurologice, mai ales fenomene de nevrit senzorial i somnolen cu scderea nivelului plasmatic al folatului. Tratamentul ndelungat dezvolt uneori fenomene de dependen, iar oprirea brusc a administrrii vitaminei poate declana un sindrom de abstinen. Preparatele de vitamina B6 trebuie evitate n timpul tratamentului cu Ldopa, deoarece piridoxina favorizeaz decarboxilarea periferic a dopei, micorndu-i eficacitatea n parkinsonism. Vitamina PP - acidul nicotinic (nicotinic acid, niacin) i nicotinamida. n mod normal organismul i completeaz nevoia de vitamin PP folosind triptofanul ( 60 mg de aminoacid formeaz 1 mg acid nicotinic). Acidul nicotinic se absoarbe bine din intestin. Formele active sunt nicotinamid adenin dinucleotidul (NAD) i nicotinamid adenin dinucleotidul fosfat (NADP), care au funcie de coenzime pentru numeroase dehidrogenaze, enzime eseniale pentru respiraia tisular. Strile de deficit de vitamin PP pot aprea din cauza carenei alimentare de acid nicotinic i triptofan (pelagr primar), sau din cauza unor tulburri

metabolice, care mpiedic formarea coenzimelor corespunztoare, sau a pierderii urinare excesive a acidului nicotinic (pelagr secundar). Avitaminoza se manifest printr-o erupie caracteristic pe pielea expus la lumin (care devine nchis la culoare, uscat, atrofic i fisurat), inflamaia cronic a mucoaselor, ndeosebi a mucoasei digestive (stomatit, glosit, enterit, proctit), cu diaree, uneori sanguinolent i tulburri ale sistemului nervos central (insomnie, confuzie, halucinaii, delir, com). Administrarea de preparate de vitamin PP corecteaz rapid tulburrile digestive, care pot disprea dup prima zi de tratament. Tulburrile nervoase sunt de obicei repede nlturate, dar uneori rspunsul este mai lent. Vindecarea dermatitei cere, de asemenea, un timp mai lung. n pelagra acut se recomand un tratament de atac cu 100 mg nicotinamid (sau acid nicotinic) intramuscular sau intravenos, de 3 ori/zi, pn la dispariia simptomelor acute, continund apoi pe cale oral cu 100 mg de 3 ori/zi. Este obligatorie asocierea de polivitamine i minerale echilibrate. Dac rspunsul nu este adecvat se recomand asocierea de tiamin, riboflavin i piridoxin n doze farmacologice. Reacii adverse : acidul nicotinic provoac frecvent congestia pielii, tahicardie i fenomene de iritaie digestiv, chiar n doze relativ mici, necesare pentru corectarea deficitului vitaminic, iar nicotinamida este mai avantajoas deoarece este bine suportat. Vitamina C - acidul ascorbic este o cetolacton asemntoare glucozei i se gsete n alimente sub form de acid ascorbic i acid dehidroascorbic. Majoritatea organismelor vegetale superioare i marea majoritate a animalelor sunt capabile s sintetizeze acidul ascorbic, pornind de la acid glucuronic sau acid galactonic. Omul, primatele i cobaiul sunt deficitare genetic n gluconolactonoxidaz, enzim implicat n aceast sintez, de aceea sunt dependente de aportul exogen. Acidul ascorbic (i dehidroascorbic) se absoarbe din intestin n totalitate, n acelai mod ca glucoza. Concentraia plasmatic depinde de cantitatea ingerat. Cantitile mai mari de 100 mg/zi realizeaz concentraii depind pragul de eliminare renal, care este de 1,5 mg/100 ml, ceea ce determin o cretere marcat a eliminrii urinare, acesta este un argument important mpotriva folosirii dozelor excesivc. Vitamina se distribuie extra i intracelular. Acidul ascorbic i acidul dehidroascorbic formeaz un sistem redox, intervenind ntr-o serie de reacii de oxidare i n alte procese metabolice. Acidul ascorbic transfer electroni la enzime a cror activitate necesit ioni metalici n form redus. Consecutiv, sunt accelerate procese de hidroxilare de mare importan pentru organism: hidroxilarea prolinei (hidroxi-prolina este un constituent principal al colagenului, cruia i asigur stabilitatea), formarea carnitinei (aminoacid indispensabil pentru transportul acizilor grai din citosol n mitocondrii, unde sunt beta-oxidai), transformarea dopaminei n noradrenalin i a triptofanului n hidroxitriptofan i altele.

Indicaii : tratamentul methemoglobinemiei (150 mg/zi sau mai mult), grbirea vindecrii unor plgi, mai ales a ulceraiilor de decubit. Poate fi asociat preparatelor de fier pentru a le favoriza absorbia. Aciunea de stimulare a procesului imun i beneficiile terapeutice obinute prin doze mari de vitamin C (1 g/zi sau mai mult) n rceala comun i unele infecii respiratorii superioare sunt ndoielnice. Reacii adverse : Acidul ascorbic este de regul bine suportat. Dozele excesive, administrate ndelungat, pot favoriza formarea de calculi urinari prin mrirea excreiei de oxalat. Cnd tratamentul prelungit este suprimat brusc pot aprea simptome minore de scorbut (prin autoinducie enzimatic). Vitamina C poate fi duntoare n codiii de suprancarcare cu fier la bolnavii cu hemocromatoz, talasemie, anemie sideroblastic, la cei care primesc frecvent transfuzii de snge i la alcoolicii cu deficit de folat. VITAMINELE LIPOSOLUBILE Vitamina A. Sub denumirea de Vit.A sunt cunoscute cteva substane asemmntoare chimic, dar care se afl n diferite esuturi: retinol Vit.A 1 (vitamina A-alcool); 3 dehidroretinol i esteri ai acestora: retinol halmitat, retinol (vitamina A-aldehid) i acid transretinoic (Vit.A acid, tretinoin). Precursorii Vit.A sunt carotenoidele dintre care cel mai important este betacarotenul. Produi de sinteza a Vit.A sunt izotretinoinul, etretinatul i acitretina. Din alimente vitamina ajunge n organism sub form de retinol palmitat i -caroten. Se absoarbe repede i n totalitate din intestin. Retinolul se absoarbe prin mecanism transportat activ specific pentru celulele intestinale, fiind legat de o protein citosolic specific CRPB || (celular retinol binding protein ||). n mucoasa intestinal retinolul este esterificat. Esterii sunt ncorporai n kilomicroni (pentru dozele mici) i LDL (lipoproteine de densitate joas) pentru doze mari, care fiind captate de ficat, realizeaz concentraii mari sub form de depozit, suficient pentru cteva luni de caren a vitaminei. n ficat esterii retinolului sunt hidrolizai, dup ce trec n circulaie i se leag de o protein 1globulin RPB (retinol binding protein). n stare legat de RPB retinolul se fixeaz de receptori specifici de pe membrana celulelor int, de unde este transferat ctre o alt protein CRPB citosolic care servete drept depozit i transportat specific. Complexul retinol CRPB elibereaz retinolul, care este transformat n compui activi n funcie de esutul int: n retin i formeaz retinal i rodopsin, n esutul epitelial se formeaz acid retinoic. Rodopsina este pigmentul fotosensibil din celule cu bastonae sensibile la iluminarea slab (vederea nocturn). Retinalul intr n compoziia pigmenilor fotosensibili din celulele cu conuri, care asigur vederea diurn i colorat. Vitamina A are un rol important n diferenierea i creterea esuturilor epiteliale. Ea menine integritatea epiteliilor, favorizeaz inducia i deferenierea celulelor epiteliale bazale secretoare de mucus i inhib

creatinizarea. Efectul se datorete acidului retinoic, care se formeaz din retinol prin oxidare. Acidul retinoic fixndu-se de o protein celular specific CRABP (celular retinoic acid binding protein), formeaz un complex care acioneaz receptori nucleari specifici pentru steroizi (hormoni, vit.D) vit.A i hormonii tiroidieni. Acionarea acestor receptori determin modularea procesului de transcripie nuclear. Ca consecin are loc creterea sintezei unor proteine (fibronectina) i reducerea sintezei altora (colagenaza, unele tipuri de keratin). Vitamina A are proprieti anticanceroase la nivelul esuturilor de origine epitelial sau mezenchimal. Mecanismul de aciune nu este clar, deoarece vitamina nu are proprieti citostatice. Ea favorizeaz transformarea celulelor maligne, prin difereniere, n celule normale probabil prin reglarea a retinoizilor n sinteza proteinelor i glicoproteinelor i prin aciunea antioxidant a beta carotenului. Vitamina A favorizeaz procesele imune i de aprare antiinfecioase i intervine n reproducere. Hipovitaminoza A. Se manifest prin: dereglri din partea vzului: nictalopie (adoptare deficitar la ntuneric); xeroftalmie, ulceraii corneke, keratomalacie, xeroz cu hiperxerotaz folicular; Tulburri ale procesului de fertilizare i ale dezvoltrii embrionare; Frecvena crescut a infeciilor bacteriene, virotice i parazitare. Preparatele vitaminei A sunt: Retinolul (Vit.A, axerol); retinolul acetat i retinolul palmitat (afortin, vogan). Se elibereaz n dispersii apoase (se absorb repede) i soluii ulceroase. n hipovitaminoz se recomand de obicei injectarea intramuscular a unei doze de 100.000 UI (30 mg) sau administrarea oral a cteva 200.000 UI/zi timp de 2 zile repetat la nevoie la 1-2 sptmni. n condiii de carena alimentar asociat cu malabsorbie, administrarea oral a 200.000 UI la fiecare 3-5 luni confer protecie. Preparatele de sinteza sunt folosite n tratamentul unor boli dermatologice. Izotretinoinul n formele severe de acnee, iar etretinatul este utilizat n cazuri grave de psoriazis, unele forme de dermatoze cu hipercheratoz i anumite stri precanceroase ale pielii. Supradozarea determin hipervitaminoza care se manifest prin: hipertensiune intracranian cu cefalee i edem papilar, exoftalmie, omorexie, pierdere n greutate prurit i descuamarea pielii, cderea prului, conjuctivit, cheilit, stomatit, tumefacii dureroase la nivelul extremitilor i regiunea occipital, hepatosplenomegalie. Dozele mari admenistrate la gravide, pot fi cauze de malformaii congenitale. Retinoizii sintez au risc tesatogen mare. Hipervitaminoza se poate dezvolta la administrarea unui tip ndelungat a dozei zilnice de 100.000 UI.

Vitamina D. Sub denumirea de vitamina D sunt cunoscui civa derivai steroidici: ergocalciferol, colecalciferol, calcifediol, calcitriol i un analog de sintez dehidrotahisterol. Vitamina D sub form de colecalciferol, necesar pentru metabolism se formeaz n pielea expus la soare prin proces fotochimic din precursorul endogen 7-dehidrocolesterolul. De obicei organismul are nevoie de 100-200 UI/zi, vitamin exogen, uneori 400 UI/zi n cazul expunerii insuficiente la soare. Calciferolii se absorb bine din partea incipient a intestinului cu condiie prezenei bilei. Vitamina absorbit este trasportat n ficat i inclus n chilomicroni. n ficat prin proces de hidroxilare se formeaz formele de depozit i circulante ale vitaminei: calcifediolul i ergocalciferolul. Depozitarea se face n esutul gras i n ficat, pentu cteva luni. Circulaia n snge se face sub form legat de o alfa-globulin specific. n rinichi derivaii vitaminei sunt hidroxilai cu formarea unor derivai cu activitate similar, iar calcitriolul are o poten de 100-1000 ori mai mare. Eliminarea Vit.D se face prin bil. Procesele de activare a calciferolilor prin hidroxilare sunt controlate prin mecanisme fudback negativ, produii finali n exces avnd aciune inhibitoare asupra enzimelor care le catalizeaz formarea. Aceasta evit acumularea, care are consecine toxice. Vitamina D influeneaz homeostazie calciului i a fosfailor prin favorizarea absorbiei intestinale, prin inhibarea eliminrii renale i prin mobilizarea din oase. Calcitriolul crete absorbia intestinal a calciului i a fosfatului. Calcifediolul mrete reabsorbia calciului din tubii renali. Vit.D important pentru mineralizarea oaselor. Ea acioneaz n interrelaie cu hormonul paratiroidian, fa de care are rol permisiv. Hipovitaminoza D se manifest prin rahitism la copii i osteomalacie (osteporoz) la aduli. Ea este datorit deficitului de Vit.D din cauza expunerii insuficiente la soare, aportului sczut sau absorbiei digestive necorespunztoare. Inhibarea formrii calcitriolului n rinichi este provocat de insuficiena renal cronic i acidoza hipocloremic. Exist bolnavi cu dependen la Vit.D, care dezvolt fenomene de hipovitaminoz n condiiile existenei unor cantiti fiziologice de Vit.D. Aceasta se datorete unor deficiene genetice i n cursul administrrii prelungite de antiepileptice (fenitoine, fenobarbitalul). Tratamentul hipovitaminozei D se face folosind ergocalciferol i colecalciferolul oral sub form de capsule sau soluie. Se administreaz curativ 4000 U/zi la copii 2000 U/zi la aduli. La forme severe se administreaz doze de atac: 50.000-2000.000 U/zi timp de 3-5 zile apoi 2.000-4.000 U/zi cteva luni pn la vindecare. n sindroame de malabsorbie intestinal se administreaz iniial 200.000 U/zi, cteva zile, apoi scznd din doz, se menine un tratament de intreinere cu 4.000-50.000 U/zi.

Dehidrotahisterolul se folosete pentru tratarea hipocaleiemiei la renali i n hipoparatiroidism (nu necesit hidroxilare n rinichi) n doze 250-750 g. Calcifediolul n dozaj de 50-100 g i calcitriolul 0.25-1 g/zi, se administreaz la pacieni cu insufucien rena. Toate preparatele de Vit.D sunt toxice n doze mari. Dozele de 50.000 U/zi i mai mult administrate timp ndelungat pot provoca hipervitaminoza D, care se manifest prin: osteoporoz (mobilizarea calciului din oase) creterea calciemiei, calciurie, fosfaturie, nefrocalcinoze difuz sau nefrolitiaz. La copii se poate opri creterea. Impune prudena tratamentul cu dihidrotahistrolul, calcifediolul i calcitriolul. Preparatele cresc periculos calcemia cu demineralizarea marcat a oaselor. Vitamina E sau tocoferolii. Cel mai important preparat este tocoferolul. Tocoferolii se absorb bine din intestin, se metabolizeaz n ficat i se elimin prin bil. Vitamina E are proprieti antioxidante i de sistem redox. Ea protejeaz de oxidare acizii grai nesaturai, Vit.A i carotenoidele, grupele tiolice ale unor enzime; regleaz funcia unor coenzime mitocondriale importante pentru respiraia celular. Intervine n metabolismul acizilor nucleici. Hipovitaminoza E se ntlnete rar i se manifest prin: fenomene de iritabilitate, edeme i anemie hemolitic (mai ales la copii hrnii artificial); tulburri a procesului de reproducere, distrofii musculare, leziuni hepatice, renale, miocardice. Tratamentul se efectuiaz cu doze de 100-300 mg/zi de Tocoferol acetat.