BOLI DEMIELINIZANTE

INTRODUCERE Afeciunile demielinizante ale sistemului nervos central (SNC) sunt boli din familia afeciunilor imun-mediate. Printre cele mai importante astfel de afeciuni se numr: scleroza multipl, nevrita optic acut, mielita transvers i encefalomielita acut diseminat cu variantele ei. CLASIFICARE AFECIUNI DEMIELINIZANTE Fenomenul de demielinizare primara, care este principala caracteristica a afectiunilor demielinizante, apare datorita inflamari si distrugeri selectiva a mielinei. Dupa episoadele de demielinizare apar procesele reparatorii si anume remielinizarea si remodelarea canalelor axonale ionice care pot restaura astfel functia neuronala afectata. Clasificarea afectiunilor demielinizante se bazeaza pe diseminarea in timp si spatiu a leziunilor. [1] Clasificarea afectiunilor demielinizante: 1. Afeciuni demielinizante monofazice/focale NOA Mielita transvers acut (complet i incomplet) Sindroamele de trunchi cerebral (Demielinizarea acut de trunchi cerebral) 2. Sindromul clinic izolat 3. Afeciuni demielinizante monofazice /multifocale Encefalomielita acut diseminat i variantele ei (encefalomielita post-infecioas sau parainfecioas; encefalomielita postvaccinare; encefalomielita vaccinului antirabic; encefalomielita pojarului; encefalomielita varicelei) 4. Afeciuni demielinizante polifazice/multifocale Scleroza multipl AFECIUNI DEMIELINIZANTE MONOFAZICE/ FOCALE

Nevrita optic acut (NOA)

Nevrita optica apare dupa o demielinizare a nervului optic. In multe cazuri nevrita optica este asociata cu scleroza multipla sau neuromielita optica, dar uneori poate aparea si izolat. In cazurile asociate cu SM, nevrita optica este primul simptom a unui proces cronic de demielinizare. Ocazional ea poate aparea si dupa procese infectioase dezvoltate la nivelul orbitei sau a sinusurilor, dar poate aparea si in cursul unei viroze. [2]

Incidenta - In Suedia si Danemarca 4-5/100000 locuitori. Rasa - Cel mai mult este afectata rasa caucaziana. Sex Raportul F: B= 2:1. Varsta - Frecvent sunt afectati pacienti cu varsta intre 20-45 ani, cu o varsta medie de debut de 30 de ani. Factorii genetici - Haplotipul HLA DR 2 este frecvent intalnit la pacientii care fac nevrita optica. Tablou clinic: Triada simptomatica clasica este : 1. Pierdere vederii 2. Durere oculara Durerea se amelioreaza dupa cateva zile, de obicei inainte de a aparea afectarea vederii. O parte a pacientilor isi revin in mod spontan, vederea incepe sa se amelioreze si ea dupa 2 - 3 saptamani si se stabilizeaza in decursul urmatoarelor luni. Aceasta durere este accentuata de miscarile oculare. 3. Discromatopsie Asociat aveam: - fenomenul Uhthoff- consta in reducerea vederii dupa exercitiu fizic intens sau expunere prelungita la caldura (apare la 50% din pacientii cu nevrita optica izolata). - fenomenul Pulfrich- miscarea obiectelor in linie dreapta apare sub forma unei curbe, datorita conducerii asimetrice intre cei 2 nervi optici. Explorari paraclinice: 1. Examinarea fundului de ochi care adesea este normal.n faza incipient, la examenul oftalmologic se constat aspect de papilit cu edem papilar, dar o dat cu nvechirea bolii (3-4 sptmni) se constat decolorarea papilei nervului optic cu predominan n segmentul temporal al acestuia.

2. Campimetria pot aparea o serie de anomalii ale campului vizual: hemianopsie, cadranopsie, scotom central si paracentral si hemianopsie orizontala.

3. Plansele Ishihara se folosesc pentru evaluarea vederii colorate si astfel evidentierea discromatopsiei. 4. Reactivitatea pupilara la lumina In nevrita optica pupila isi pierde reactivitatea normala si nu se mai contracta in prezenta unui stimul luminos. (prin testul luminii oscilante). 3. Rezonanta magnetica nucleara Investigatia poate fi facuta cu sau fara substanta de contrast. Rezonanta magnetica nucleara este indicata in special in cazurile atipice (cu durere prelungita, pierderi atipice ale acuitatii vizuale) precum si pentru a exclude alte procese patologice. In urma efectuarii RMN se poate stabili daca exista zone de de hipersemnal la nivelul nervului optic afectat. [3] 4. Analize serologice Sunt utile pentru detectarea unor anticorpi specifici proceselor autoimune demielinizante astfel anticorpi antinucleari, enzima de conversie a angiotensinei, mutatia ADN mitocondrial pentru a exclude alte cauze de neuropatie optica. 5.Analiza LCR: benzi oligoclonale, cresterea sintezei si a indexului Ig G crescut riscul de a dezvolata SM. 6. Teste de inflamatie. Reactantii de faza acuta sunt: VSH (crescut), PCR (pozitiva) si fibrinogenul (creste). 7. Potentiale evocate vizual ne pot arata pierderea raspunsului P100 in faza acuta. P100 revine in timp , dar de obicei are o latenta mai prelungita care poate persista o perioada destul de indelungata de timp, chiar si dupa recuperarea pacientului. Diagnosticul diferential se face cu: - alte neuropatiile optice ischemice acute, - ocluzia arterei retiniene, - glaucom acut cu unghi nchis, - dezlipirea de retin sau hemoragia la nivelul ei - prin FO si masurarea presiunii intraoculare

- maculopatie- prin tabelul Amsler si fluoroscopie. Tratamentul : se face cu metilprednisolon (1 g intravenos/zi) timp de 3 zile, urmat de prednison (1mg/kg/zi) timp de 11 zile determinand o recuperare rapid a vederii, dar nu i o mbuntire pe termen lung a acesteia. Nu se administreaza Prednison din prima, datorita riscului mare de atacuri recurente ale NOA. S-a mai observat in trialuri clinice ca administrarea metiprednisolon intravenos a redus numrul cazurilor de SM n primii doi ani de la instalarea NOA la pacienti cu leziuni ale substantei albe sau periventriculare mai mari de 3 mm la IRM cerebral, comparativ cu pacienii similari netratai. Evolutia: - este progresiva in 1-2 zile, ulterior este regresiva timp de 2-4 saptamani. - la cel putin 30 % din cazuri exista o diminuarea a acuitatii vizuale reziduale din acestia la 10% acuitatea vizuala este de 20/50. - la aproximativ 1/3 din cazuri remisia este completa. [4] Prognosticul: - in primi 2 ani dupa diagnosticarea NOA - 20% dezvolta SM - in 5 ani cca 40% - in 10-15 ani- 50-80%

Mielita transvers acut (MTA)

MTA apare datorit demielinizrii imun-mediate a mduvei spinrii. La fel ca nevrita optic, MTA poate aprea ca un eveniment izolat sau ca parte a unei afeciuni demielinizante multifocale precum SM sau encefalomielita acut diseminat. [1] Incidenta: 1-5/1000000 locuitori Etiologie: - postinfectioasa Virala: herpes simplex, herpes zoster, citomegalovirus, Epstein-Barr , enteroviruses, poliomielita, Coxsackie, virusul varicela-zoster, virusul rabiei, Bacteriana: Mycoplasma pneumoniae, streptococ, stafilococ auriu, sifilis, tuberculoza -asociat bolilor autoimune sistemice : LES, Sarcoidoza, sindromul Sjogren, SM, - vasculara: tromboza de artera spinala, vasculita secundara abuzului de heroina, malfolmatie arteriovenoasa spinala

- postvaccinala: post vaccin antirabie, antitifos, antivariola Tablou clinic: - dupa evolutia in timp avem 3 tipuri: mielita acuta (cu tablou clinic complet in cateva ore- zile), mielita subacuta ( cu tablou complet in 2-6 saptamani) si mielita cronica (cu un tablou complet la peste 6 saptamani). [4] - 45% din pacienti au o evolutie acuta a simptomelor in primele 24 ore; Exista doua sindroame clinice importante : MTA completa si MTA incompleta. MTA completa - poate aparea la 1-4 saptamani dupa o infectie virala - Clinic avem initial dureri sub forma de centuri, ulterior parapareza sau tetrapareza, diminurea sensibilitati tactile, vibratorii, mioartrokinetice sub nivelul medular afectat si o zona de hiperestezie exteroceptiva in banda la nivelul zonei medulare afectate, areflexie, tulburari sfincteriene vezicale si rectale si febra . In MTA incompleta apar tulburarile de sensibilitate sub nivelul medular afectat asociate cu un deficit motor frust, semnul Lhermitte, iar febra este in general absenta. Explorari paraclinice: 1. IRM spinal poate fi normal sau poate evidentia o zona de hipersemnal in secventa T2 ponderat. 2. Analiza LCR evidentiaza o pleiocitoza. Uneori apare o sinteza Ig G intratecala sau benzi oligoclonale. 3. Electroneurografie: undele F (in cazul suspiciuni privind implicarea radacinii in cadrul unei mieloradiculite) 4. Biologic: VSH, semne de inflamatie. 5. IRM cerebral- pentru confirmarea sau infirmarea diagnosticului de SM. Dignosticul diferential se cu afectiunile ce determina compresia acut a mduvei: - tumori - abces - hernie de disc prin IRM spinal sau mielografia

- stenoza - infarctul medular apare deficit motor si tulburari ale sensibilitati exteroceptive cu pastrarea celei proprioceptive sau vibratorii . Tratament: Se administreaza metilprednisolon (1 g/zi intravenos timp de 3-5 zile) urmat de 14 zile de prednison la pacienti cu MTA completa cu deficit motor important. La cei cu MTA incomplet nu se administreaza corticosteroizi, dect dac deficitul motor este att de importante nct interfera cu desfurarea activitilor zilnice. [2] Evolutie: - in cazul MTA incompleta recuperarea va fi de obicei in totalitate. - in MTA completa cu paraplegie flasca, recuperarea va fi doar partiala. Prognostic: Riscul de a dezvolta SM ulterior este de: - 15% la pacienti cu MTA completa. - 50-90% la cei cu MTA incompleta. - 90% - la pacienti cu leziuni de demielinizare la nivelul substantei albe la IRM cerebral, cu benzi oligoclonale la analiza LCR si cu MTA incompleta.

Sindroamele de trunchi cerebral

Demielinizarea acut a trunchiului cerebral poate s apar izolat sau ca parte a sclerozei multiple ori a encefalomielitei acute diseminate [3] . Tabloul clinic poate cuprinde: - simptome: ameteli, tulburari de echilibru, asimetrie faciala, tulburari de vedere si anume vederea dubla,etc. - obiectiv: - oftalmoplegie internuclear unilateral sau bilateral, - parez de drept extern, - sindrom vestibular de tip central, - hipoestezie exteroceptiva in teritoriu nervului trigemen - parez facial de tip priferic.

Explorari paraclinice: 1. IRM cerebral -releva zone de hipersemnal la nivelul trunchiului cerebral care confirma demielinizarea acuta. 2. Analiza LCR evidentiaza o pleocitoz uoar, benzi oligoclonale, rat de sintez ridicate ale IgG sau uneori LCR-ul poate fi normal. Diagnosicul diferential se face cu: - ischemia focal de trunchi cerebral - tumora la acest nivel prin IRM cerebral

Tratment: - metilprednisolon (1 g/zi intravenos timp de 3-5 zile) urmat de 14 zile de prednison la pacienti cu dizabilitati importante. Prognostic: - risc dezvoltari SM la un pacient cu demielinizare acuta de trunchi este probabil similar cu a unui pacient cu NOA sau MTA incompleta. - prezenta leziunilor de demielinizare in substanta alba la IRM cerebral si modificarile patologice la analiza LCR cresc acest risc. SINDROMUL CLINIC IZOLAT (SCI) Termenul de sindrom clinic izolat este folosit sa descrie un episod neurologic care dureaza cel putin 24 de ore si este cauzat de inflamatia si demieinizarea intr-una sau mai multe zone ale sistemului nervos central. Episodul poate fi: - monofocal - cand persoana are un singur semn neurologic de exemplu un atac de nevrita optica- fiind cauzat de o singura leziune. - multifocal - cand apar mai mult de un semn sau simptom neurologic- de exemplu atacul de nevrita optica asociat cu deficit motor unilateral- fiind cauzat de mai multe leziuni. [2] Tablou clinic: - un episod clinic al NOA, MTA incomplet sau al sindromului de trunchi cerebral - dou sau mai multe leziuni periventriculare sau leziuni ale substantei albe la IRM cerebral - absenta altor afectiuni care sa explice simptomele neurologice. Explorari paraclinice:

1. IRM cerebral- releva leziuni de demielinizare. 2. Analiza LCR- evidentiaza benzi oliglocale si o rata de sinteza crescuta de IgG intratecala. Tratament: - Studiul CHAMPS si ETOMS a descoperit c nceperea tratamentului cu interferon beta-1a la indivizii cu risc crescut de a dezvolta SM dup SCI a ntrziat instalarea bolii n forma sigur clinic, comparativ cu placebo. Studiul BENEFIT demostrat acelasi lucru prin administrare de interferon beta-1b, iar studiul PreCISe pentru glatiramer acetat. Prognosticul: - Riscul de a dezvolta scleroza multipla este mai mare la cei care au asociat si leziuni de demielinizare la IRM cerebral. AFECIUNI DEMIELINIZANTE MONOFAZICE MULTIFOCALE

Encefalomielita acut diseminat (EAD)

Encefalomielita acut diseminat (EAD) este o afectiune inflamatorie mediata imun a sistemului nervos care afecteaza predominant substanta alba a creierului si a maduvei spinarii. Incidenta: - 3/100 000 in prima decada si 1.5/100 000 in a doua decada, cu afectarea mai frecventa a copiilor cu varsta sub 11-12 ani (80%). - debut mai frecvent dupa o infectie sau dupa vaccinare - predominanta masculina ( raportul B: F= 1.3: 1) - apare mai frecvent in lunile de iarna 65-85% din cazuri. Factori genetici - HLA DQB1*0602, DRB1*1501 si susceptibilitate la aparitia EAD. Etiologie: - parainfectioasa: apare dupa o infectie cu virusii varicelei, variolei, rujeolei, gripali, adenovirusi, rubeola - postvaccinala: vaccin anti-rabie, anti-rujeola, anti-rubeola, anti-gripal. Tablou clinic cuprinde un : DRB1*1503 confera o

- istoric- de imunizare sau de infectie virala - predominanta semnelor corticale de exemplu modificari ale stari de constienta de somnolenta pana la coma ( 88% din cazuri) sau crize cerebrale (25%), agitatie psihomotorie sau letargie (94% ) - la copii foarte mici poate sa apara si meningismul - semnele si simptomele generale ca febra, cefalea si varsaturi sunt frecvente. - in evolutie poate dezvolta nevrita optica (7-23%), semne piramidale ( 76%) sau cerebeloase (40-50%), mielita transversa si demielinizare acuta de trunchi. EAD se prezinta sub forma a sase sindroame clinice dupa cum urmeaza: 1. Encefalopatie usoara, asocita cu semne de tracturi lungi 2. Encefalopatie severa cu tetrapareza si cu semne de trunchi cerebral 3. Afectare predominanta a trunchiului cerebral, sugerand sindromul Fisher sau encefalita de trunchi cerebral Bickerstaff 4. Hemipareza, semne de tract lung ipsilateral, cu sau fara crize cerebrale 5. Predominanta ataxiei asociat cu nistagmus si cu semne de tracturi lungi. 6. EMRN( semne mixte atat a nervilor centrali cat si a celor perferici)

Explorari paraclinice: 1. IRM cerebral arata leziuni demielinizate care absorb substanta de contrast , fara a se remarca o asociere intre leziuni mai noi si cele mai vechi ( ca si in scleroza multipla). - Exista patru modele de afectare: EAD cu leziuni mici(<5mm) EAD cu leziuni mari, confluente, cu edem perilezional si efect de masa. EAD cu leziuni simetrice bitalamice encefalomielita acuta hemoragica

2. Analiza LCR releva pleiocitoza, hieralbuminorahie si sinteza intratecala de Ig G.

Diagnosticul diferential se face cu: - encefalita viral - meningita bacterian - scleroza multipla EAD Debut intre 1-20 ani Simptomatologie multifocala Nevrita optica bilaterala Ig G intratecale <10% Benzi oligoclonale persistente 9095% IRM -leziuni simetrice bilaterale in substanta alba subcorticala si in substanta cenusie. Scleroza multipla Debut intre 25-30 ani. Simptomatologie unifocala Nevrita optica unilaterala Ig G intratecale 70-90% Benzi oligoclonale tranzitorii. IRM -leziuni asimetrice in corpul calos,substanta alba periventriculara, in substanta cenusie profunda.

Tratament se face cu: - Metilprednisolon 20 mg/kg/zi ( maxim 1 g/zi) timp de 3-5 zile. - Imunoglobuline 2 g/kg intravenos timp de 2-3 zile ( se prefera in locul corticosteroizilor cand meningoencefalita nu poate fi exclusa deoarece acestia inrautatesc evolutia boli) - Puls-terapia cu Endoxan 1g la intervale de 3-4 saptamani. - Continuarea tratamentului imunosupresiv evolutie. [4] ( plasmafereza), in functie de

10

Evolutia este monofazica. Mortalitatea de pana la 5-20%.

Prognosticul, daca depaseste prima saptamana, este bun.Episoadele recurente de EAD sunt rare. Factori predictivi pozitivi pentru a dezvolta scleroza multipla sunt: varsta de debut > 10 ani aspecte sugestive initiale pentru SM la IRM afectarea nervului optic

AFECIUNI DEMIELINIZANTE POLIFAZICE/MULTIFOCALE

Scleroza multipla

Scleroza multipl este o afeciune autoimun inflamatorie demielinizant/degenerativ multifocal primar a SNC, la care se adaug leziuni axonale, indus de factori din mediul extern nc necunoscui, la adulii tineri susceptibili din punct de vedere genetic. Este cea mai frecvent dintre afeciunile demielinizante ale SNC, cu afectarea predominant a adultului tnr (n jur de 30 ani), cu predominan femei dect brbai (raport global 2:1). Etiologia Pn n prezent nu a fost identificat o cauz a acestei boli. Exist discuii n continuare despre caracterul primar al procesului patologic: unii susin scleroza multipl drept boal demielinizant primar, iar fenomenul degenerativ secundar; pe cnd alii socot aceast boal drept una neurodegenerativ primar, iar demielinizarea apare numai ca epifenomen.

11

Mecanismele imunopatogenetice: sunt complexe i dinamice. S-au identificat antigene inductoare ale cascadei autoimune: - PBM (proteina bazic mielinic) - MOG (glicoproteina mielinic oligodendrolitic) - PPL (proteina proteolitic) Aceste antigene rezult din agresiunea inflamatorie a SNC prin virui, bacterii i ali factori neidentificai. Exist celule prezentatoare ale antigenului (APC): - macrofagi - celule care exprim pe suprafaa lor prile imunogene ale antigenului i sunt n strns legtur cu complexul major de histocompatibilitate (CMH). Acest complex APC-Ag-CMH este recunoscut de ctre celulele T (care se activeaz) i duce la apariia celulelor efectorii: - celulele Th1 ce produc citokine (IL-1, IL-12, FNT, IF) cu efect inflamator i distructiv; - celulele Th2 ce produc citokine (IL-4, IL-5, IL-10 i TGF factor de cretere i transformare) cu efect antiinflamator i reparator; Dup activarea celulelor Th1 urmeaz faza traversrii: - a BHE (barierei hemato-encefalice) cu ajutorul moleculelor de adeziune (VCAM, ECAM). - a materiei extracelulare (bogat n colagen) cu ajutorul: - metaloproteazelor (MMT) - gelatinazelor A i B Ajunse n substana alb a SNC , atacul este concentrat asupra complexului supramolecular mielinic prin: - citokine inflamatorii - autoanticorpi - complement - macrofagi... ducnd la zone focale de demielinizare i secundar leziuni axonale.

12

Tabloul clinic Scleroza multipl este o boal cu evoluie (cel mai frecvent) n pusee i remisiuni, dar cu elemente de progresivitate continu n timp.

Aspectele clinice care definesc tabloul clinic al SM sunt: 1. PUSEUL care este definit prin apariia unor semne i simptome neurologice subiective sau obiective cu durat de cel puin 24 de ore, sau prin agravarea i reapariia unor simptome care au regresat i s-au stabilizat de cel puin o lun. 2. REMISIUNEA reprezint o ameliorare de cel puin o lun a unor semne i simptome neurologice, care au durat cel puin 24 de ore. 3. PROGRESIUNEA corespunde unei evoluii a bolii caracterizat prin handicap, cu accentuarea semnelor existente i fr stabilizare timp de 6 luni. Formele clinice-evolutive ale bolii sunt: 1. Scleroza multipl form recurent remisiv (SM-RR) sau cu pusee i remisiuni 2. Scleroza multipl forma secundar progresiv (SM-SP) atunci cnd dup o perioad de evoluii cu pusee, semnele i simptomele bolii nu se mai amelioreaz dup pusee, avnd tendina de agravare progresiv. 3. Scleroza multipl from primar-progresiv (SM-PP) cnd pacienii au de la nceput o agravare permanent, progresiv a semnelor i simptomelor bolii fr perioade de ameliorare. 4. Scleroza multipl forma progresiv cu recurene (SM-PR), n care pe fundalul unei insidioase agravri ale semnelor i simptomelor, apar pusee care duc la deterioarea rapid a strii clinice, urmat de ameliorare, dar care nu duce la revenirea anterioar a puseului. [1] Trebuie tiut c: - 90% dintre pacienii cu SM dezvolt forma SM-RR - 50% dintre cei cu forma SM-RR dezvolt n timp forma SM-SP

13

- 10 -15% dintre pacieni vor avea o evoluie benign i nu vor dezvolta niciodat dizabilitate permanent datorat bolii. (Aceti bolnavi, de obicei, nu depesc un scor EDSS mai mare de 3) - 5-10% prezint forma PP (primar-progresiv), cu un curs malign al bolii cu dizabiliti severe n 5-7 ani de la instalare. [2] n timp: - 20% dintre pacienii cu SM-RR vor avea nevoie de baston, crje sau cadru - 30-50% vor prezenta deteriorri clinice importante n primii 2-3 ani - 30% dintre pacieni vor fi imobilizai la pat la 15 ani de la debut [5] Boala poate debuta monosimptomatic (45%) sau polisimptomatic (55%). Monosimptomatic: - nevrit optic - parestezii - deficite motorii dup care urmeaz alte recderi cu completarea tabloului clinic. Polisimptomatic: - pacientul prezint de la debut deficite motorii asociate cu parestezii sau vertij, sau tulburri de echilibru sau tulburri de sfincteriene Deficitele motorii de obicei se instaleaz gradual, la nceput un membru inferior, apoi cellalt, bolnavii constatnd o dificultate la mers. Membrele superioare sunt afectate mai trziu i n grad mai mic. ntr-un final, bolnavul devine tetraparetic. Foarte rar boala debuteaz cu hemiparez. Sindromul piramidal se completeaz rapid cu instalarea spasticitii, exagerarea ROT, apariia clonusului i a semnelor patologice. Tulburrile sinestezice Bolnavii se plng de o palet larg de parestezii (furnicturi, nepturi, amorei...) La nceput paresteziile pot s remit, apoi, n fazele cronice ale SM devin permanente. Deseori, scleroza multipl debuteaz cu nevralgii (de obicei nevralgii trigeminale), cu ocazia crora se poate diagnostica boala. Tuburrile cerebeloase pot fi prezente att la debutul bolii, ct i n stadiile avansate. Ataxia cerebeloas (dismetria, disinergia) i hipotonia muscular contribuie din plin la ngreunarea micrilor. Mersul este titubant, ezitant, de tip

14

ebrios (spasto-cerebelar), titpic pentru SM. Vocea este sacadat, scadent, necontrolat i exploziv. Bolnavii prezentnd n mod constant o mare nesiguran n folosirea membrelor superioare, datorat tremorului intenional. Semnele cerebeloase au o semnificaie prognostic nefavorabil. Tulburri vestibulare vertijul poate fi ntlnit la aproximativ 60% dintre bolnavi. Nistagmusul este prezent aproape la majoritatea bolnavilor. Tulburri ale sistemului oculomotor oftalmoplegie intranuclear anterioar i posterioar este cea mai frecvent patologie oculomotorie a pacientului cu SM ( 30% dintre bolnavi). Tulburrile vizuale Nevrita optic este manifestarea cea mai frecvent n SM. Apare brusc sau lent, de obicei unilateral (dac apare bilateral este asimetric); se manifest prin dureri periorbitare sau retrooculare, accentuate de micrile globilor oculari, la care se adaug scderea acuitii vizuale n grade diferite. Acuitatea vizual se agraveaz progresiv n cteva zile pn la 2 sptmni. Defectul cel mai frecvent al cmpului vizual este scotomul central, iar la examenul oftalmologic se constat initial aspect de papilit cu edem papilar. Tulburri sfincteriene de obicei la debutul bolii aceste tulburri sunt rare; apoi, n cursul bolii devin foarte frecvente (60-70%). Tulburri psihice: - tulburri nevrotice - tulburri cognitive - depresia - euforia (optimismul exagerat al bolnavului cu SM) - strile demeniale (n stadiile avansate ale bolii) Alte manifestri clinice: Rar: - fenomene extrapiramidale - paralizia nervilor cranieni (nervul facial, nervii bulbari) - crize epileptice Dup 5 ani de la debutul bolii: - sindrom piramidal (85%) - sindrom senzitiv (80%) - sindrom cerebelar (70%) 15

- sindrom de trunchi cerebral (65%) - tulburri sfincteriene (55%) - tulburri vizuale (50%) [6]

Criteriile de diagnostic pentru SM: 1. CRITERIUL TEMPORAL: pacientul trebuie s fi suferit cel puin dou episoade de manifestri neurologice asociate cu boala demielinizant, sau s fi avut un curs progresiv al bolii pe o durat de minim 6 luni. 2. CRITERIUL ANATOMIC: pacientul trebuie s prezinte cel puin 2 leziuni ale substanei albe, separate din punct de vedere al dispunerii anatomice n SNV, evideniate prin IRM sau poteniale evocate. 3. CRITERIUL DE EXCLUDERE: trebuie s nu existe nici o alt explicaie pentru simptomele i semnele pacientului. Scleroza multipl este, n principal, un diagnostic clinic. McDonald et al.a propus noi criterii pentru diagnosticul corect. Diagnosticul de SM se bazeaz pe demonstrarea obiectiv a leziunilor n substana alb a SNC, diseminate n timp i spaiu, fr a avea alt explicaie pt existena acestora. Pacienii trebuie s fi suferit unul sau mai multe evenimente neurologice separate n timp, sau o evoluie progresiv extins pe o perioad de cel puin 6 luni, cu demonstrarea obiectiv a existenei a dou sau mai multe leziuni ale substanei albe din SNC. Criteriile McDonald permit utilizarea neuroimagisticii pentru demonstrarea diseminrii leziunilor n timp i spaiu, permind diagnosticarea clinic sigur precoce a SM. [7] Examinri paraclinice 1. Rezonana magnetic (IRM) IRM este metoda neivaziv cea mai sensibil pentru diagnosticul corect al SM. n secvenele T1: - leziunile apar n hiposemnal, aa numitele guri negre black holes - cu ct intensitatea de hiposemnal este mai accentuat la nivelul acestor leziuni, cu att leziunea este mai veche n secvenele T2: - leziunile apar n hipersemnal 16

- este secvena cea mai sugestiv pentru diagnosticul SM n secvenele T2 FLAIR: - leziunile apar n hipersemnal mai vizibile din cauza scoaterii semnalului intens al sistemului ventricular i al spaiului subarahnorahidian al LCR. Forma leziunilor demielinizante variaz: punctiforme, ovoide, rotunjite, dar cu axul longitudinal perpendicular pe axa ventriculilor laterali. Leziunile pot fi confundate. Numrul leziunilor este inconstant iar mrimea lor msoar, de obicei, 2-6 mm, pn la 2,5 cm. Sediul leziunilor: - cel mai frecvent substana alb periventricular, n apropierea corpului ventriculilor laterali - corpul calos, dnd aspect de creast de coco - punte - mezencefal - cerebel, pedunculi cerebeloi - bulb rahidian - mduv Trebuie specificat c leziunile active capteaz substana de contrast gadolinium (Gd), difereniindu-le de cele inactive. n fiecare an, la nivelul creierului apar ntre 10 i 20 de leziuni; dar o dat cu procesul distructiv (demielinizant) exist i fenomenul de reparaie (remielinizare) fapt responsabil de dispariia unor leziuni. 2. Poteniale evocate Ofer un alt mijloc de a demonstra electrofiziologic prezena leziunilor n SNC. Potenialele vizual, auditiv i senzoriale evocate detecteaz leziunile n SM n trunchiul cerebral, nervii optici i mduva spinrii. Potenialele evocate sunt cele mai utile n determinarea leziunilor clinic tcute i de aceea sunt folosite n stabilirea obiectiv a leziunilor anatomice diseminate. Dar trebuie remarcat faptul c i alte afeciuni (nu numai SM) pot cauza modificri ale potenialului evocat. Astfel, potenialele evocate anormale pot ajuta la stabilirea prezenei unei nomalii

17

electrofiziologice ntr-o direcie neurologic stabilit, dar nu identific exact afeciunea.

3. Examenul LCR - LCR este limpede, incolor, cu un numr mic de celule < 5 cel/mm3 i rareori depete 50 cel/mm3 - proteinele n LCR sunt de obicei normale, sau rareori, crescute - glucoza normal n LCR - nivelul total al IgG n LCR este crescut la 80-90% dintre pacieni n acelai timp, trebuie tiut c modificri similare n LCR apar si n alte afeciuni inflamatorii nafar de SM. Diagnosticul diferenial Unul din 20 de bolnavi care au criteriile de diagnostic pentru SM pozitive, nu au SM. De aceea este important s cunoatem patologiile asemntoare SM (clinic,imagistic i laborator). Scleroza multipl trebuie difereniat de: - lupusul eritematos sistemic - boala Sjogren - boala Lyme - vasculita SNC - afeciunile cerebrovasculare - neurolues - sarcoidoza - tumori - complicaii virale ale SNC [8]

Tratamentul in scleroza multipla: I. Tratamentul puseelor 18

-Corticoterapia -Plasmafereza II. Tratamentul de fond (Imunomodulator) -Imunoreglator -Imunosupresor III. Tratamentul simptomatic IV. Terapia fizic recuperatorie i ocupaional

Corticoterapie - se administraz pe termen scurt - reduce durata unui atac - nu este eficient n SMPP, SMSP

Interferonul - este secretat de un numr important de celule(limfocite i macrofage) - poate fi sintetizat prin inginerie genetic Mecanisme de aciune : - scade proliferarea, diferenierea i supravieuirea celulelor T antigen specifice reactive la antigenele mielinice - scade expresia CMH n relaie cu CPA - scade expresia moleculelor de adeziune VLA 4, VCAM 1 - scade expresia metaloproteazelor - amplific producia de citokine antiimflamatorii i reparatorii(IL 4, IL10) - inhib producia de citokin proimflamatorii si distructive(IL 1, IL 12) n prezent, n practica clinic sunt recunoscute i utilizate dou forme de Interferon :

19

 IF 1b IF 1a - Interferonul 1a utilizat sub forma a dou preparate: AVONEX (Biogen, SUA)

- obinut prin tehnici de inginerie genetic - este folosit in SMRR, efect nesemnificativ n SMSP - tratamentul se face injectabil i/m o dat pe sptmn 0,30 mcg (6 mil. U.I.) timp de doi ani Rezultate: - reducerea i ncetinirea progresiv spre dizabilitate i invaliditate evideniate prin reducerea ratei de progresie a EDSS cu un punct (37%). - reducerea ratei puseelor de boal cu 18%. - diminuarea cu 33% a noilor leziuni active observate la RMN n T2 dup administrare de Gd - reducere cu 55% a ratei de atrofie cerebral (msurat RMN) - pentru moment este singurul preparat aprobat de autoritile europene pentru utilizarea precoce la pacienii cu sindroame clinice izolate (nevrita optic, mielita transvers...) - procentul mic de Ac neutralizani

Imunoglobulinele - sunt preparate din plasm uman i conin peste 95% IgG, sub 2,5% IgA, restul fiind IgM Mecanisme de aciune: - blocarea formrii complexelor imune - neutralizarea superantigenelor virale sau bacteriene care activeaz nespecific celulele T - inhib limfocitele B n producia de Ac

20

- prezena n imunoglobulinele administrate a unor auto Ac care blocheaz unele efecte negative ale auto Ac din SM - facilitarea remielinzrii

Scheme de tratament: - i/v n doze zilnice de 0,4 gr/kg corp timp de cinci zile, urmate de alte 6 doze de 0,4 gr/kg corp din dou n dou sptmni [4] Rezultate: - s-a obinut att reducerea ratei puseelor n SMRR (apropiat de cea a Interferonului ), ct i diminuarea deficitului motor la cazurile cu SMSP.

Tratament imunosupresor

Azatioprina (IMURAN)

- folosit n doze de 2 2,5mg/kg/zi - este indicat atunci cnd terapia cu Betaferon nu este disponibil, sau n asociere cu aceasta - pare a avea efect n reducerea ratei puseelor i mai puin dovedit n prevenia dizabilitii din SM - s-au notat efecte adverse importante ce pot opri tratamentul (neoplatii secundare, pancitopenii...) Mitoxantrone (NOVANTRONE) - preparat folosit iniial n tratamentul neoplaziilor maligne - este indicat ca terapie de inducie la pacieni cu SM sau ca tratament alternativ (de salvare) la cei ce nu rspund la Betaferon sau Copaxone Doze recomandate: - 12 mg/m2 i/v repetat la trei luni timp de doi ani (utilizare limitat din cauza cardiotoxicitii insuficien cardiac sever) 21

Mec. de aciune: - inhib celulele Th1 i limfocitele B - induce apoptoza celulelor prezentatoare de antigen i a macrofagelor reactivate Rezultate: - reduce rata puseelor cu 60% - scderea ratei de progresie a bolii cu 64% - reducerea numrului de leziuni noi la RMN cu 88% - scderea numrului de leziuni active (RMN) cu 86%

Atta timp ct nu avem o terapie etiopatogenetic sigur se impune combaterea unor simptome determinate de afectarea SNC i SNA. 1. Spasticitatea - este o cauz suplimentar de dizabilitate. Baclofenul (LIORESAL) - este un agonist al receptorilor GABA b i realizeaz blocarea reflexelor tonigene monosinaptice i polisinaptice - mod de administrare: - se ncepe cu doze mici de 5 mg/zi, cu creterea progresiv a dozei la 3 4 zile cu cte 5 mg pn a efectul dorit, dar nu mai mult de 100 mg - n formele severe de spasticitate poate fi administrat intratecal 800 mcg zilnic prin microcateter montat la L3 - L4. Dantrolene sodiu - este un derivat hidantoinic ce acioneaz periferic asupra fibrei musculare, blocnd eliberarea ionilor de Ca din reticulul endoplasmatic - mod de administrare: se ncepe cu 25 mg/zi, cu creterea lent a dozei, pn la maxim 400 mg/zi.

Tizanidina 22

- este un derivat imidazolic cu efect depresiv asupra interneuronilor excitatori i prin reducerea neurotransmitorilor excitatori - mod de administrare: 1 2 mg/zi cu creterea progresiv a dozei maxim la 36 mg/zi.

Toxina botulinic - este utilizat n scopul corectrii unor forme localizate de spasticitate (centura scapulohumeral, flexia forat a pumnului, mn n grif, deformare plantare n equinovarus)

2. Tremorul cerebelos creaz un handicap important Terapia farmacologic: - Izoniazida administrat de la 300 mg la 1200 mg/zi - Neuromtin 600 mg de trei ori pe zi - Acetazolamida 250 mg de dou ori pe zi - Clonazepamul 0,5 mg de trei ori pe zi pn la 3 mg/zi Terapia chirurgical: - inta interveniei este complexul nuclear ventro-lateral talamic - stimularea cerebral profund (talamic)

3. Fatigabilitatea - cel mai neplcut simptom, greu de suportat de bolnavi, perceput ca o lips subiectiv a energiei minatale i fizice Terapia farmacologic:

23

- Amantadina 100 mg de dou ori pe zi (de prim intenie) - Pemolina se ncepe cu 18,75 mg/zi, cu creterea lent a 18,75 mg/sptmn pn la maxim 112,5 mg/zi - Fluoxetina (Prozac) 20 40 mg/zi Psihoterapia poate fi util 4. Tulburrile urinare - n vederea reducerii hiperreflexiei detrusorului se folosesc preparatele anticolinergice: Oxibutina (Driptane) n doze de 5 mg de 2 3 ori pe zi paralel se fac cateterizri intermitente pentru a nltura urina rezidual - Diminuarea disinergiei sfincter detrusor se poate obine prin administrarea de: Prazosin (Minipress) doz incipient de 0,5 mg/zi cu creterea progresiv cu 0,5 mg/zi pn la dozele zilnice suportabile - Nictiuria poate fi combtut prin administrare de: Desmopressin (hormon antidiuretic) n doze de 2 4 picturi intranazal seara - n unele cazuri tulburrile urinare pot fi reglementate prin administrare de: Antideprin 25 mg de dou ori pe zi 5. Tulburrile psihice - Depresia: - Psihoterapia - Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (Fluoxetina, Paroxetina n doze de 20 40 mg/zi) - Psihozele maniaco-depresive: - Carbonat de Litiu 300 900 mg/zi - Acid valproic 250 1000 mg/zi - Olanzapin 2,5 10 mg/zi

24

- Clonazepam 0,5 mg de trei ori pe zi

BIBLIOGRAFIE: 1. Adams RD, Victor M, MS and all demyelinating disorders, 1993 2. Jodycory- Bloom, Adult neurology, ed.a doua, 2005 3. Koetsier JC, editor: Handbook of Clinical Neurology, Demyelinating Disease, vol 47, New York, 1985, Elsevier Science Publishing Co. 4. Hufschmitt A., Lucking CH: Neurologie integralade la simptom la tratament, ed. Polilom, 2002. 5. Munschauer et al., Clinical Thesis, 1997, 19:868 6. I. Pascu, R. Blaa Scleroza multipl, 1999 7. McDonald WI et al., Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis. Annals of Neurology 50:121-127. 2001 8. Posey CM, editor, The diagnosis of Multiple Sclerosis, New York, 1984, TheimeStratton

25

LIST DE ABREVIERI

LCR = lichid cefalorahidian (eng: CSF cerebro-spinal fluid) EAD = encefalomielita acut diseminat (eng: ADE acute diseminated encephalomyelitis) MTA = mielita transvers acut (eng: ATM acute transverse myelitis) NOA = nevrit optic acut (eng: AON acute otpic neuritis ) NOIA = neuropatie optic ischemic acut (eng: AION acute ischemic optic neuropathy) IRM = imagistic prin rezonan magnetic (eng: MRI magnetic resonance imaging) SCI = sindrom clinic izolat (eng: CIS clinically isolated syndrome) SM = scleroza multipl (eng: MS multiple sclerosis) SNC = sistem nervos central (eng: CNS central nervous system)

26

CUPRINS INTRODUCERE................................................................................1 CLASIFICARE AFECIUNI DEMIELINIZANTE.......................................1 Sindroamele de trunchi cerebral (Demielinizarea acut de trunchi cerebral) ...................................................................................................................... 1 AFECIUNI DEMIELINIZANTE MONOFAZICE/ FOCALE.........................1 Nevrita optic acut (NOA)...........................................................................1 Mielita transvers acut (MTA)......................................................................4 Sindroamele de trunchi cerebral...................................................................6 SINDROMUL CLINIC IZOLAT (SCI).....................................................7 Tablou clinic: ................................................................................7 AFECIUNI DEMIELINIZANTE MONOFAZICE MULTIFOCALE.................8 Encefalomielita acut diseminat (EAD).......................................................8 Encefalomielita acut diseminat (EAD) este o afectiune inflamatorie mediata imun a sistemului nervos care afecteaza predominant substanta alba a creierului si a maduvei spinarii...........................................................8 - debut mai frecvent dupa o infectie sau dupa vaccinare....................8 - predominanta masculina ( raportul B: F= 1.3: 1).....................8 - apare mai frecvent in lunile de iarna 65-85% din cazuri. ...................8 Etiologie: ...................................................................................................... 8 - parainfectioasa: apare dupa o infectie cu virusii varicelei, variolei, rujeolei, gripali, adenovirusi, rubeola .........................................................................8 - postvaccinala: vaccin anti-rabie, anti-rujeola, anti-rubeola, anti-gripal......8 Tablou clinic cuprinde un : ...........................................................................8 - istoric- de imunizare sau de infectie virala.................................................9 - predominanta semnelor corticale de exemplu modificari ale stari de constienta de somnolenta pana la coma ( 88% din cazuri) sau crize cerebrale (25%), agitatie psihomotorie sau letargie (94% )..........................9 - la copii foarte mici poate sa apara si meningismul.....................................9 - semnele si simptomele generale ca febra, cefalea si varsaturi sunt frecvente....................................................................................................... 9

27

- in evolutie poate dezvolta nevrita optica (7-23%), semne piramidale ( 76%) sau cerebeloase (40-50%), mielita transversa si demielinizare acuta de trunchi...................................................................................................... 9 EAD se prezinta sub forma a sase sindroame clinice dupa cum urmeaza:....9 Explorari paraclinice: .................................................................................... 9 1. IRM cerebral arata leziuni demielinizate care absorb substanta de contrast , fara a se remarca o asociere intre leziuni mai noi si cele mai vechi ( ca si in scleroza multipla)..................................................................9 - Exista patru modele de afectare:.....................................................9 EAD cu leziuni mici(<5mm)......................................................................9 EAD cu leziuni mari, confluente, cu edem perilezional si .......................9 efect de masa.................................................................................9 EAD cu leziuni simetrice bitalamice........................................................9 encefalomielita acuta hemoragica..........................................................9 2. Analiza LCR releva pleiocitoza, hieralbuminorahie si sinteza intratecala de Ig G......................................................................................................... 10 Diagnosticul diferential se face cu:.............................................................10 - encefalita viral ...................................................................................... 10 - meningita bacterian...............................................................................10 - scleroza multipla...................................................................................... 10 EAD............................................................................................................. 10 Scleroza multipla......................................................................................... 10 Debut intre 1-20 ani.................................................................................... 10 Simptomatologie multifocala......................................................................10 Nevrita optica bilaterala.............................................................................. 10 Ig G intratecale <10%.................................................................................10 Benzi oligoclonale persistente 90-95%........................................................10 IRM -leziuni simetrice bilaterale in substanta alba subcorticala si in substanta cenusie....................................................................................... 10 Debut intre 25-30 ani.................................................................................. 10 Simptomatologie unifocala..........................................................................10 Nevrita optica unilaterala............................................................................10 Ig G intratecale 70-90%.............................................................................. 10 Benzi oligoclonale tranzitorii.......................................................................10

28

IRM -leziuni asimetrice in corpul calos,substanta alba periventriculara, in substanta cenusie profunda........................................................................10 Tratament se face cu: ................................................................................ 10 - Continuarea tratamentului imunosupresiv ( plasmafereza), in functie de evolutie. [4]................................................................................................. 10 Evolutia este monofazica. Mortalitatea de pana la 5-20%. ........................11 Prognosticul, daca depaseste prima saptamana, este bun.Episoadele recurente de EAD sunt rare.........................................................................11 Factori predictivi pozitivi pentru a dezvolta scleroza multipla sunt: ...........11 varsta de debut > 10 ani............................................................................11 aspecte sugestive initiale pentru SM la IRM................................................11 afectarea nervului optic.............................................................................. 11 AFECIUNI DEMIELINIZANTE POLIFAZICE/MULTIFOCALE............................11 Scleroza multipla......................................................................................... 11 LIST DE ABREVIERI.....................................................................26

29