Timisoara 2009

400
Utilizarea miorelaxantelor n terapia intensiv
Claudiu Zdrehu, Clin Mitre, Laura Sndoiu, Raiu Claudia
Decizia de a trata un pacient din terapia intensiv cu miorelaxante (pentru
alte motive dect plasarea unui tub endotraheal) este difcil i de cele mai
multe ori depinde de preferinele anestezistului dect de standarde bazate
pe evidene. Cele mai frecvente indicaii, citate n literatur, de utilizare a
miorelaxantelor n terapie intensiv sunt reprezentate de: ameliorarea ven-
tilaiei mecanice sau utilizarea unor moduri particulare de ventilaie meca-
nic, ameliorarea presiunii intracraniene la pacieni cu traumatisme cranio-
cerebrale i tratamentul contracturii musculare din tetanos.
Primele ghiduri de utilizare a miorelaxantelor n terapia intensiv au fost
elaborate n 1995 de American College of Critical Care Medicine i de So-
ciety of Critical Care Medicine.
Obiective: Noi am ncercat, n lumina ultimelor date din literatur, s
actualizm ghidurile de utilizare a miorelaxantelor n terapia intensiv. De
asemenea ne propunem trecerea n revist a fziopatologiei jonciunii ne-
uro-musculare, a farmacologiei miorelaxantelor utilizate curent n terapia
intensiv, monitorizarea blocului neuromuscular, complicaiile asociate uti-
lizrii miorelaxantelor i factorul economic ce trebuie luat n considerare
atunci cnd alegem un anumit miorelaxant.
Design: Studii bazate n principal pe ghidurile elaborate de American Col-
lege of Critical Care Medicine (ACCM) i de Society of Critical Care Medicine
(SCCM) revizuite cu noile recomandari de utilizare a blocantelor neuromus-
culare n terapia intensiv.
Metoda: n elaborarea recomandrilor clinice, s-au folosit gradele de re-
comandare n sistem GRADE, sistem ce asigur o calitate a evidenelor de
Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen
410
la foarte bun (grad A), la foarte mic (grad D), ceea ce determin de fapt
puterea recomandrii.
gradul A: exist dovezi i/sau consens general c procedura/tratamentul
este benefc, util i efcient.
gradul B: exist dovezi controversate i/sau opinii divergente care nclin
n favoarea procedurii/tratamentului.
gradul C: exist dovezi controversate i/sau opinii divergente care nclin
n defavoarea procedurii/tratamentului.
gradul D: nu exist nici o dovad c procedura/tratamentul ar f benefc
sau exist dovezi c procedura/tratamentul este duntor.
Rezultate: Indicaiile pentru utilizarea miorelaxantelor la un pacient adult
n terapie intensiv sunt reprezentate de: asigurarea unei ventilaii meca-
nice optime, scderea presiunii intracraniene, tratamentul contracturilor
musculare din tetanos i scderea consumului de oxigen numai atunci cnd
celelalte mijloace terapeutice nu au avut succes (1C). La pacienii la care se
asociaz miorelaxantele cu corticosteroizi, trebuie depuse toate eforturile
pentru a putea opri administrarea de miorelaxante ct mai curnd posibil
(2B). Majoritatea pacienilor care sunt tratai cu miorelaxante n terapie in-
tensiv pot benefcia de pancuronium (2B). La pacienii la care vagoliza este
contraindicat (de exemplu pacienii cu boli cardio-vasculare) se pot utiliza
i alte miorelaxante n afar de pancuronium (2B). Datorit metabolismului
lor unic, cisatracuriumul i atracuriumul sunt recomandate la pacienii cu
afeciuni renale i hepatice severe (1B). Pacienii tratai cu miorelaxante
n terapie intensiv trebuie s fe monitorizai att clinic ct i cu ajutorul
stimulrii nervos periferice (1B) ajustnd dozele de miorelaxant astfel nct
s se obin 1 sau 2 rspunsuri la TOF (1C). Dac apare tahiflaxie la unul
dintre miorelaxantele utilizate, se va nlocui cu un alt miorelaxant dac cu-
rarizarea pacientului este necesar n continuare (1C). nainte de a se iniia
un tratament cu miorelaxante pacienii trebuie s fe medicai cu sedative i
analgetice pentru a asigura o sedare i analgezie optime (1C). ntreruperea
administrrii miorelaxantelor zilnic i renceperea administrrii lor atunci
cnd devine necesar, poate scdea incidena sindromului miastenic quadri-
plegic acut (1C). La pacienii curarizati trebuie fcut proflaxia leziunilor
oculare (1B), fzioterapie (1C) i proflaxia trombozei venoase profunde (2C).
Atunci cnd utilizeaz miorelaxante n terapia intensiv, orice instituie me-
dical are nevoie de analize economice bazate pe date proprii (2C).
Concluzii: Cele mai frecvente indicaii pentru administrarea de lung du-
rat a miorelaxantelor n terapie intensiv sunt reprezentate de facilitarea
Timisoara 2009
411
ventilaiei mecanice, controlul presiunii intracraniene, combaterea con-
tracturilor musculare din tetanos i scderea consumului de oxigen. Dei
miorelaxantele sunt des utilizate pentru a ameliora ventilaia mecanic sau
a diminua activitatea muscular la pacienii cu presiune intracranian cres-
cut sau cu convulsii, acestea nu au efect direct n nici una dintre situaii.
Pacienii care sunt tratai cu miorelaxante pentru convulsii trebuie monito-
rizai electroencefalografc pentru a ne asigura c nu au activitate epileptic
n timp ce sunt curarizati.
Cu excepia atracuriumului i a cisatracuriumului, care necesit adminis-
trare continu datorit timpului lor de injumtire scurt, administrarea n
bolus a miorelaxantelor poate oferi un avantaj n ceea ce privete ntrzierea
instalrii tahiflaxiei. De asemenea, n administrarea de durat a miorelaxan-
telor, trebuie monitorizat blocul neuro-muscular pentru evitarea suprado-
zrii i trebuie asigurat analgezia i sedarea.
Cuvinte cheie: bloc neuromuscular, miorelaxante, sedare, pancuronium;
vecuronium; rocuronium; atracurium; cisatracurium.
Fiziopatologia jonciunii neuro-musculare
Jonciunea neuro-muscular este compus din membrana presinaptic a
terminaiilor nervoase motorii, fanta sinaptic, neurotransmitorul acetil-
colina i membrana postsinaptic a fbrei musculare (Fig. 1). Stimulul de-
terminat de potenialul de aciune motor duce la eliberarea acetilcolinei
de la nivelul veziculelor sinaptice (fecare coninnd 10.000 de molecule de
acetilcolin), aceasta traverseaz spaiul sinaptic (de 20 nm) ajungnd la ni-
velul receptorilor postsinaptici. Membrana postsinaptic a fbrei musculare
conine receptori specializai pentru acetilcolin, receptori nicotinici, care
transform semnalele biochimice (legnd dou molecule de acetilcolin) n
semnale electrice (permeabilitate tranzitorie i depolarizarea membranei
postsinaptice).
Fig. 1. Jonciunea neuromuscular (reprezentare schematic)
Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen
412
n raport cu mecanismul realizrii blocului neuro-muscular, miorelaxante-
le se mpart n depolarizante i nedepolarizante.
Miorelaxantele depolarizante sunt reprezentate practic de molecule de
acetilcolin care se leag de receptorii colinergici ai membranei postsinap-
tice i produc depolarizarea prelungit a acesteia prin deschiderea canalelor
ionice (Na+). Succinilcolina este singurul miorelaxant depolarizant utilizat,
dar nu pentru perioade lungi n terapia intensiv.
Miorelaxantele nedepolarizante se leag de receptorii acetilcolinici post-
sinaptici, substituindu-se moleculelor de acetilcolin, find antagoniti com-
petitivi. Ei mpiedic astfel activarea canalelor pentru Na, depolarizarea nu
se produce i paralizia muscular persist atta timp ct receptorii pentru
acetilcolin sunt ocupai.
Mecanismele de aciune particulare ale miorelaxantelor au importan de
asemenea n cadrul diferitelor afeciuni. Dac eliberarea de acetilcolin este
sczut pe o perioad lung de timp, va crete numrul receptorilor acetil-
colinici de la nivelul membranei postsinaptice. Acest tip de autoreglare va
determina o cretere a efectelor miorelaxantelor depolarizante i apariia
de rezisten la miorelaxantele nedepolarizante (find nevoie de blocarea
unui numr mai mare de receptori). Situaiile n care receptorii pentru ace-
tilcolin sunt n numr mai mic, cum este cazul n miastenia gravis, duc la
creterea efectelor miorelaxantelor nedepolarizante.
Musculatura scheletic a adultului pstreaz capacitatea de a sintetiza
ambele tipuri de receptori colinergici nicotinici, forma matur i forma ima-
tur unde subunitatea normal epsilon este inlocuit de subunitatea gam-
ma. Sinteza receptorilor colinergici imaturi crete n afeciuni ca sindromul
Guillain-Barre, plegia postaccident vascular cerebral, dar i n alte afeciuni
care duc la pierderea activitii motorii a neuronilor. Aceti receptori imaturi
au trei particulariti: nu se localizeaz doar la nivelul membranei postsi-
naptice ei migrnd de-a lungul ntregii membrane sinaptice, au o durat de
via scurt (sub 24 de ore) dar sunt activi din puct de vedere ionic avnd
un timp de deschidere a canalelor ionice de 2-10 ori mai lung i sunt mult
mai sensibili la efectele miorelaxantelor depolarizante, dar mai rezisteni la
miorelaxantele nedepolarizante. Aceast cretere a numrului de receptori
imaturi pare s fe responsabil de apariia tahiflaxiei la utilizarea de durat
a miorelaxantelor nedepolarizante, ca i de apariia unor complicaii ale
utilizrii lor (2).
Timisoara 2009
413
Farmacologia miorelaxantelor nedepolarizante
Miorelaxantele aminosteroidale
Sunt reprezentate de pancuronium, pipecuronium, vecuronium i rocu-
ronium (3).
Pancuronium (Pavulon)
Este unul dintre primele miorelaxante nedepolarizante utilizate n terapia
intensiv n doz de 0,06-0,1 mg/kg, cu durat de aciune de pn la 90 de
minute. Dei este utilizat cel mai des n bolusuri intravenoase, el poate f
administrat i n perfuzie continu 1-2 g/kg/min, cu ajustarea dozelor n
funcie de gradul blocului neuro-muscular dorit (4). Pancuronium are un
efect vagolitic ( mai mult de 90% din pacieni vor prezenta o cretere a frec-
venei cardiace cu mai mult de 10 bti/min) ceea ce i limiteaz utilizarea la
pacienii care nu tolereaz o cretere a frecvenei cardiace (4). La pacienii
cu insufcien renal sau hepatic pancuroniumul determin un bloc neu-
ro-muscular prelungit deoarece crete timpul su de injumtire i scade
clearance-ul metabolitului su 3-hidroxipancuronium care are 1/3-1/2 din
efectele compusului de baz.
Pipecuronium (Arduan)
Arduanul este un miorelaxant nedepolarizant cu aciune lung, cu timp
de njumtire de aproximativ dou ore, similar cu al pancuroniumului.
Khuenl-Brady i colaboratorii (5) au efectuat un studiu comparnd pancu-
roniumul cu pipecuroniumul, pe care le-au administrat la 60 de pacieni din
terapie intensiv pentru a determina doza minim necesar asigurrii unei
ventilaii mecanice optime. Administrarea unei doze iniiale de 8 mg bolus
din ambele miorelaxante, urmat de administrarea intermitent a unor doze
de 4-6 mg n bolus la nevoie, a dus la o paralizie optim. Pacienii au fost pa-
ralizai pe o durat medie de 62,6 ore (45-240 ore) cu pancuronium i 61,5
ore (46-136 ore) cu pipecuronium. Nu s-au descris efecte adverse atribuite
miorelaxantelor utilizate. Datorit acestor mici diferene dintre cele dou
miorelaxante, n terapie intensiv se prefer utilizarea pancuroniumului.
Vecuronium (Norcuron)
Este un miorelaxant nedepolarizant cu aciune intermediar, structural
asemntor pancuroniumului, dar fr efecte vagolitice. O doz bolus de
0,08-0,1 mg/kg produce bloc neuro-muscular n 60-90 de secunde care, de
obicei, dureaz 25-30 de minute. Dup doza iniial, vecuroniumul se poate
administra n infuzie continu 0,8-1,2 g/kg/min, ajustnd rata de admi-
nistrare n funcie de gradul de bloc neuro-muscular dorit. Pentru c 35%
din doza administrat se elimin pe cale renal, pacienii cu insufcien
renal au un necesar mai mic de vecuronium. In mod similar, pentru c
50% din vecuronium se excret prin bil, pacienii cu insufcien hepatic
Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen
414
au nevoie de doze mai mici pentru meninerea unui bloc neuro-muscular
adecvat. Metabolitul vecuroniumului, 3-desacetilvecuronium are 50% din
efectul compusului de baz, aa c pacienii cu disfuncie de organ pot avea
concentraii plasmatice ridicate ale ambelor, metabolit i compus de baz,
aceasta ducnd la prelungirea blocului neuro-muscular, dac dozele nu sunt
ajustate. Vecuroniumul este mai des asociat cu bloc neuro-muscular prelun-
git dup ntreruperea administrrii sale dect alte miorelaxante i de aceea
a sczut utilizarea sa n terapia intensiv (6). Rudies i colaboratorii (6) au
observat c nu exist diferene n ceea ce privete incidena blocului neuro-
muscular rezidual ntre pacienii care au primit vecuronium n asociere sau
nu cu corticosteroizi, dar pacienii care sunt tratai concomitent cu cor-
ticosteroizi sunt mai susceptibili s prezinte bloc neuro-muscular rezidual
dup ntreruperea administrrii vecuroniumului (1).
Rocuronium (Esmeron)
Rocuronium este un nou miorelaxant nedepolarizant cu structur chimic
steriod monoquaternar, cu durat intermediar de aciune i un debut
rapid. Cnd se administreaz n doz de 0,6-1 mg/kg blocul neuro-muscular
se instaleaz n decurs de dou minute, iar blocul maxim la 3 minute. n
administrare continu doza este de 10 g/kg/min (7). Metabolitul rocuroni-
umului, 17-desacetilrocuronium are doar 5-10% din efectul compusului de
baz. Sparr i colaboratorii (7) au studiat dozele necesare, timpul de dispa-
riie a blocului neuro-muscular i farmacocinetica rocuroniumului la 32 de
pacieni n stare critic. 27 dintre pacieni au primit bolusuri intermitente,
iar 5 au primit rocuronium n administrare continu. Durata medie de admi-
nistrare a fost de 29 de ore pentru administrarea n bolusuri i respectiv 63,4
ore. Doza medie necesar pentru a menine 80% din blocul neuro-muscular
a fost de 0,34 mg/kg, iar doza medie de infuzie continu pentru a menine
80% din blocul neuro-muscular a fost de 0,54 mg/kg/or. Timpul mediu
scurs de la ultima doz bolus pn la apariia unui singur rspuns la train
of four (TOF) a fost de 100 de minute, iar la grupul care a primit infuzie
continu primul rspuns la TOF a aprut la 60 de minute de la ntreruperea
administrrii.
Rapacuronium
Este un analog propionat al vecuroniumului i a fost considerat o variant
nedepolarizant a succinilcolinei, dar a fost retras de pe pia n martie 2001
din cauza morbiditii crescute prin bronhospasm i mortalitatea asociat
utilizrii sale.
Timisoara 2009
41
Miorelaxantele benzoqinolinice
Din aceast categorie fac parte D-tubocurarina, atracurium, cisatracu-
rium, doxacurium i mivacurium.
D-tubocurarina
Tubocurara a fost primul miorelaxant nedepolarizant acceptat i utilizat
n terapia intensiv. Ea are aciune lung, dar n prezent este puin utilizat
n terapia intensiv pentru c determin eliberare de histamin i are efect
ganglioplegic. Totui hipotensiunea indus de tubocurar apare rareori dac
se administreaz lent n doz de 0,1-0,2 mg/kg. Metabolizarea i eliminarea
D-tubocurarinei sunt ncetinite la bolnavii hepatici i renali.
Atracurium (Tracrium)
Are o durat intermediar de aciune, cu efecte cardiovasculare minime,
dar n doze mari produce eliberarea de histamin. Atracuriumul este metabo-
lizat n plasm prin hidroliz esteric i degradare Hofmann, astfel nct insu-
fciena hepatic sau renal nu infueneaz durata blocului neuro-muscular.
Landanozina este un produs de metabolizare al atracuriumului i se pare c
determin excitarea sistemului nervos central. Aceasta a dus la suspiciunea
c exist posibilitatea declanrii crizelor comiiale la pacienii care au primit
doze mari de atracurium sau la cei cu insufcien hepatic (landanozina se
metabolizeaz n fcat). n literatur s-a raportat un singur caz la un pacient
chirurgical care a prezentat criz comiial dup administrarea de atracurium
(8). Cel mai adesea atracuriumul este utilizat in terapie intensiv n adminis-
trare continu cu 10-20 g/kg/min, dar dozele pot varia foarte mult, ele find
adaptate n funcie de necesar cu ajutorul monitorizrii TOF. Reluarea activi-
tii musculare normale survine de obicei la 1-2 ore de la ntreruperea infu-
ziei i este independent de starea funcional a organelor (9). Administrarea
de lung durat a atracuriumului s-a asociat cu apariia toleranei, ceea ce
a impus creterea semnifcativ a dozelor sau trecerea la administrarea altui
miorelaxant (10). Atracuriumul se poate asocia cu scderea forei musculare,
la fel ca i celelalte miorelaxante nedepolarizante (11).
Cisatracurium (Nimbex)
Este un izomer al atracuriumului cu aciune intermediar i este din ce n
ce mai mult utilizat. Are efecte cardiovasculare minime i are tendin mic
la degranulare mastocitar. Doza bolus de 0,1-0,2 mg/kg duce la apariia
blocului neuro-muscular ntr-un interval mediu de 2,5 minute de la admi-
nistrare. Doza de administrare n infuzie continu este de 2,5-3 g/kg/min.
Cisatracuriumul este metabolizat i el prin hidroliz esteric i proces Hof-
mann, aa c durata blocului neuro-muscular nu este afectat de disfuncia
renal sau hepatic. S-a raportat totui scderea prelungit a forei muscu-
lare dup administrarea de cisatracurium (12).
Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen
416
Exist cteva studii prospective n care cisatracuriumul a fost comparat cu
atracuriumul i vecuroniumul n utilizare n terapie intensiv pentru ame-
liorarea ventilaiei mecanice. Rata de infuzie a cisatracuriumului a variat
ntre 2 i 8 g/kg/min, ea find ajustat pe baze clinice sau cu ajutorul mo-
nitorizrii TOF. Durata infuziei a variat ntre 4 i 145 ore. Dispariia blocului
neuromuscular peste 0,7 s-a produs ntre 34 i 85 de minute dup ce s-a
oprit administrarea cisatracuriumului i a fost independent de disfuncia
de organe. Timpii de dispariie a blocului neuro-muscular au fost similari cu
cei de la atracurium i mai mici dect cei de la vecuronium (13,14-16).
Doxacurium (Nuromax)
Doxacurium are durat lung de aciune i este cel mai potent miorelaxant
nedepolarizant disponibil actualmente. El nu are efecte cardio-vasculare se-
cundare. Doza iniial este de 0,05-0,1 mg/kg, iar n administrare continu
este de 0,3-0,5 g/kg/min i se ajusteaz n funcie de gradul de relaxare
muscular dorit. Doza iniial are efect timp de 60-80 minute. Doxacurium
se elimin pe cale renal i de aceea efectul su este prelungit la pacienii cu
insufcien renal i la cei vrstnici. Murray i colaboratorii (17) au efectuat
un studiu prospectiv, randomizat, multicentric n care au comparat dozele
intermitente de doxacurium i pancuronium la 40 de pacieni n stare cri-
tic care au necesitat bloc neuro-muscular pentru ventilaia mecanic sau
tratamentul hipertensiunii intracraniene. Dup doza iniial pacienilor li
s-a administrat o nou doz bolus in funcie de TOF i au fost paralizai pe
o durat medie de 2,6 zile cu doxacurium i respectiv 2,8 zile cu pancuroni-
um. A existat o cretere semnifcativ a frecvenei cardiace fa de valoarea
iniial dup administrarea pancuroniumului (12023 fa de 10922 bti/
min). Acest fapt nu a aprut i la pacienii care au primit doxacurium. Dup
ntreruperea administrrii miorelaxantelor, grupul care a primit pancuroni-
um a avut un timp de remisie a blocului neuro-muscular mai lung (279229
min) fa de grupul care a primit doxacurium (13546) (17).
Mivacurium (Mivacron)
Mivacuriumul este unul dintre miorelaxantele cu durat scurt de aciu-
ne. Este compus din stereoizomeri multipli i are timpul de njumtire de
aproximativ 2 minute. Datele din literatur nu susin utilizarea sa n terapia
intensiv.
Miorelaxantele depolarizante
Succinilcolina
Succinilcolina (1-1,5mg/kg) are cel mai scurt timp de instalare a efectului
(60sec). Este hidrolizat de colinesteraza plasmatic. Revenirea complet din
blocul neuromuscular are loc dupa 12 min. Efectele adverse ale succinilcoli-
Timisoara 2009
417
nei includ: hiperpotasemia, hipertermia malign, bradiaritmii, creterea pre-
siunii intraoculare, intragastrice i intracraniene, risc de anaflaxie mai mare
ca la ali blocani neuromusculari. Este relativ contraindicat la pacientii
septici, ari, n traum, leziuni medulare, imobilizare prelungit, sindromul
Guillain-Barre, leziuni de nervi periferici din cauza riscului exagerat i po-
tenial fatal al creterii potasiului seric. n condiiile proliferrii receptorilor
acetilcolinergici extrajonctional (n denervrile musculare posttraumatice,
arsuri) eliberarea potasiului este excesiv i administrarea de succinilcolina
trebuie evitat. Hiperpotasemia apare evident la 3-5 zile dup injurie i
devine maxim la 7-8 zile. Poate apare chiar i la pacieni critici cu funcie
renal normal i cu concentraie plasmatic de potasiu normal nainte de
administrarea succinilcolinei. Succinilcolina trebuie evitat pe ct posibil la
pacienii critici (38).
Indicaiile utilizrii miorelaxantelor n terapia intensiv
Facilitarea ventilaiei mecanice cu mbunatirea oxigenrii n ARDS prin:
creterea complianei pulmonare
reducerea presiunilor de insufare
previne neconcordana micrilor respiratorii
imbunataete ventilaia
Faciliteaz intubaia traheal
Scade presiunea intracranian dup traumatismele craniene, interveniile
neurochirurgicale
Previne contracturile musculare din:
tetanus
sindromul neuroleptic malign
status epilepticus
Facilitarea unor proceduri
transport inter- i intraspitalicesc
bronhoscopia, traheostomie
RMN, CT
Cele mai frecvente indicaii pentru administrarea de lung durat a mio-
relaxantelor n terapie intensiv sunt reprezentate de facilitarea ventilaiei
mecanice, controlul presiunii intracraniene, combaterea contracturilor mus-
culare din tetanos i scderea consumului de oxigen. Dei miorelaxantele
sunt des utilizate pentru a ameliora ventilaia mecanic sau a diminua ac-
tivitatea muscular la pacienii cu presiune intracranian crescut sau cu
convulsii, acestea nu au efect direct n nici una dintre situaii. Pacienii care
Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen
418
sunt tratai cu miorelaxante pentru convulsii trebuie monitorizai electro-
encefalografc pentru a ne asigura c nu au activitate epileptic n timp ce
sunt paralizai.
Cu excepia atracuriumului i a cisatracuriumului, care necesit adminis-
trare continu datorit timpului lor de injumtire scurt, administrarea n
bolus a miorelaxantelor poate oferi un avantaj n ceea ce privete ntrzierea
instalrii tahiflaxiei. De asemenea, n administrarea de durat a miorelaxan-
telor, trebuie monitorizat blocul neuro-muscular pentru evitarea suprado-
zrii i trebuie asigurat analgezia i sedarea.
Ameliorarea ventilaiei mecanice
Exist numeroase studii n literatur care descriu utilizarea miorelaxante-
lor pentru a mbuntii ventilaia mecanic. n aceste studii a fost inclus
o mare varietate de pacieni n stare critic la care miorelaxantele au fost
administrate pentru: a mpiedica asincronia respiratorie, suprimarea efortu-
rilor respiratorii spontane i a micrilor, ameliorarea schimburilor gazoase
i facilitarea ventilaiei mecanice cu raport schimbat (18,19).
Scderea presiunii intracraniene
Prielipp (20) a evaluat utilizarea doxacuriumului la 8 pacieni cu trau-
matism craniocerebral sever, ntr-un studiu prospectiv deschis. Pacienii au
primit un bolus iniial de doxacurium de 0,05 mg/kg urmat de o infuzie con-
tinu de 0,25 g/kg/min, ajustat astfel nct s existe o singur contracie
la stimularea TOF. Doxacurium nu a avut nici un efect asupra presiunii intra-
craniene (PIC), a frecvenei cardiace sau a tensiunii arteriale. Rspunsurile la
stimularea TOF au revenit complet la 118 minute, iar un raport TOF de 0,7 a
fost msurat la 25924 minute. Nu s-au constatat efecte adverse.
Mc Clelland i colaboratorii (21) au tratat trei pacieni cu atracurium timp
de 4-6 zile pentru a ncerca scderea PIC. Toi pacienii au putut f supui
examenului neurologic la cteva minute de la ntreruperea administrrii
atracuriumului. Nu s-au raportat efecte adverse.
Tratamentul contracturilor musculare
Multe prezentri de cazuri descriu utilizarea miorelaxantelor n tratamentul
contracturilor musculare asociate cu tetanosul, intoxicaii sau comiialitate.
Anadaceva i Koay (22) au administrat rocuromium pentru a controla con-
tracturile musculare la un pacient cu tetanos. Spasmele musculare au aprut
la o rat a infuziei de 8 g/kg/min, iar administrarea unei doze suplimentare
n bolus de 0,9 mg/kg sau creterea ratei de infuzie la 10 g/kg/min nu a dus
la dispariia lor, doar a crescut frecvena cardiac. A fost nevoie de trecerea
la administrarea altui miorelaxant pentru a cupa contracturile musculare..
Scderea consumului de oxigen
Freebairn i colaboratorii (23) au evaluat efectele vecuroniumului asupra
Timisoara 2009
410
consumului de oxigen, rata de extracie a oxigenului i pH-ul mucoasei gas-
trice. Studiul a fost randomizat, folosindu-se sistemul placebo cross-over
la 18 pacieni n stare critic. Dei infuzia de vecuronium a atins nivelul dorit
de bloc neuro-muscular i a determinat creterea complianei pulmonare, ea
nu a alterat consumul de oxigen, rata de extracie a oxigenului sau pH-ul
mucoasei gastrice.
Miorelaxantele recomandate pentru utilizare n terapie intensiv
Este impropriu s folosim experiena utilizrii blocantelor neuomusculare
din slile operatorii la pacienii critici din terapie intensiv. Acetia prezint
adesea insufcien multipl de organe i primesc concomitent o anumit
medicaie. Farmacocinetica si farmacodinamica blocantelor neuromuscu-
lare, la aceti pacieni nu este pe deplin neleas. Au fost raportate blocuri
neuromusculare prelungite dup administrarea pe termen lung a blocante-
lor neuromusculare ca urmare a supradozrii, prelungirea excreiei acestora
i a metaboliilor lor. Blocantul neuromuscular ideal pentru pacientul critic
trbuie s fe independent de metabolizarea hepatic sau renal, s nu aib
efecte cardiovasculare adverse, s nu produc metabolii activi, s nu in-
teracioneze cu alte medicamente, s prezinte costuri sczute. Nici unul
dintre miorelaxantele existente pan n acest moment nu ntrunete aceste
condiii (36).
De cnd au fost publicate ultimele ghiduri de utilizare a miorelaxantelor n
terapie intensiv (1995), nu a aprut nici un alt studiu care s susin ideea
benefciului utilizrii altui miorelaxant n afara pancuroniumului (39). Din
literatur reiese evident c pacienii care primesc pancuronium au evoluie
favorabil sau chiar mai bun dect cei care primesc alt tip de miorelaxant.
Exist totui dou efecte adverse ale pancuroniumului, vagoliza i crete-
rea frecvenei cardiace, care fac subiectul unor comentarii. De aceea paci-
enii care nu ar tolera o cretere a frecvenei cardiace (de exemplu pacienii
cu boli cardiovasculare) ar trebui s primeasc un alt miorelaxant n afar
de pancuronium. Un pacient cu fbrilaie atrial n antecedente i care acum
este n ritm sinusal i stabil hemodinamic, poate tolera mai bine adminis-
trarea de pancuronium dect un pacient cu edem pulmonar acut care este
ventilat mecanic. Clinicianul trebuie s aleag miorelaxantul adecvat n
funcie de pacient. Datele din literatur sugereaz c pacienii la care blocul
neuro-muscular s-a realizat cu atracurium sau cisatracurium se recupereaz
mai repede, din punct de vedere al blocului neuro-muscular, spre deosebire
de cei care au primit un alt miorelaxant, dac prezint fenomene de insuf-
cien renal sau hepatic.
Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen
420
Modifcri fziopatologice care poteneaz aciunea blocantelor neuro-
musculare la pacientul critic (37)
Dezechilibre acido-bazice
- Acidoza metabolic
- Acidoza respiratorie
- Alcaloza metabolic
- Hipotermia
Dezechilibre hidroelectrolitice
- Hipopotasemia (hiperpolarizeaz membrana muscular)
- Hipernatremia (hiperpolarizeaz membrana muscular)
- Hipocalcemia (scade eliberarea de acetilcolin presinaptic)
- Hipermagneziemia (scade eliberarea de acetilcolin presinaptic)
Interaciuni medicamentoase
- Succinilcolina este potenat de:
o inhibitorii de colinesteraz plasmatic: neostigmina, compuii organofosforici, anestezice,
metoclopramid, esmolol, etomidat
o Scderea nivelului plasmatic de colinesteraz: afeciuni hepatice, sarcina
Miorelaxantele non-depolarizante sunt potenai de:
- Blocanii canalelor de calciu
- Antibiotice: aminoglicozide, eritromicina, tetraciclina, clindamicina , metronidazol
- Anestezice locale
- Medicamente imunosupresoare
- Antagonisti de receptori H2
- Litiu
Boli neuromusculare preexistente
- Miastenia gravis
- Sindromul miastenic
- Afeciuni musculare: distrofi musculare, miotonii, paralizia periodic familial, poliomie-
lita
Monitorizarea blocului neuro-muscular n terapia intensiv
Monitorizarea blocului neuro-muscular n terapie intensiv este esenial
deoarece permite utilizarea dozei minime de miorelaxant i astfel se diminu
ansele apariiei efectelor secundare. Pentru monitorizarea profunzimii blo-
cului neuro-muscular se folosesc metode clinice, vizuale i tactile, i metode
electronice sau combinaiile dintre ele. Observarea motilitii musculaturii
scheletice i a eforturilor respiratorii constitue fundamentul aprecierii cli-
nice a blocului neuro-muscular. Metodele electronice constau n utilizarea
unui software care permite nregistrarea pletismografc a funciei respi-
ratorii, pentru detectarea eforturilor ventilatorii i monitorizarea contrac-
Timisoara 2009
421
iilor musculare la stimularea electric de nerv periferic. Exist dou studii
recente n literatur care au ncercat s evalueze cea mai bun metod de
monitorizare a blocului neuro-muscular (24, 25). Primul studiu a fost unul
prospectiv randomizat, simplu orb, care a inclus 77 de pacieni internai n
terapie intensiv medical, la care s-a administrat vecuronium pe baza unor
indicaii clinice (pacienii respirnd peste frecvena setat de ventilator) sau
s-a administrat n funcie de monitorizarea TOF, astfel nct s aib un sin-
gur rspuns la stimularea nervos periferic (25). La pacienii care au fost
monitorizai TOF doza total de vecuronium a fost semnifcativ mai mic i
timpul de remisie al blocului neuro-muscular i de recptare a respiraiei
spontane au fost mai scurte.
Cel de al doilea studiu a comparat profunzimea blocului neuro-muscular
indus de atracurium monitorizat pe baze clinice (meninerea pacientului
ventilat sincron cu setrile ventilatorului i prevenirea micrilor spontane)
cu monitorizarea TOF (pentru a pstra 3 rspunsuri la stimularea nervului).
Rezultatele obinute la cei 36 de pacieni inclui n studiu nu au artat dife-
rene semnifcative n ceea ce privete doza total de miorelaxant utilizat,
doza medie sau timpul mediu de dispariie total a blocului neuro-muscular
(24).
Actualmente nu exist un standard universal de monitorizare a blocului
neuro-muscular n terapia intensiv, dar monitorizarea TOF prin stimulare
nervos periferic rmne cea mai simpl i efcient metod (23, 24, 25).
Alegerea numrului de rspunsuri necesare pentru a avea un bloc neuro-
muscular optim este infuenat de starea pacientului i de nivelul sedrii.
Este bine ca monitorizarea blocului neuro-muscular s se realizeze simul-
tan prin mai multe metode pentru a se evita rezultatele false, iar pentru
decelarea celei mai bune tehnici de monitorizare se pare c este nevoie de
mai multe studii (1). Este difcil de apreciat necesarul analgetic (evaluarea
durerii) sau de sedare la un pacient care este paralizat cu miorelaxante.
n general se recomand ca pacienii s primeasc tratament analgetic i
sedativ pn cnd nu mai sunt contieni i de abia apoi s se administreze
miorelaxantul.
Complicaiile utilizrii miorelaxantelor
Tulburrile de motilitate ale musculaturii scheletice care apar la paci-
enii n stare critic dup perioade lungi de internare n terapie intensi-
v sunt multifactoriale, coninnd o list lung de sindroame dintre care
cele mai frecvente sunt reprezentate de: sindromul miopatic quadriplegic
acut (SMQA), sindromul omului fasc (foppy man sindrome), polineuro-
patia bolnavului critic, miopatia acut de terapie intensiv, miopatia rapid
Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen
422
evolutiv, miopatia acut cu liza flamentelor de miozin, miopatia acut
steroidic i miopatia neurogen prelungit (26).
Exist probabil dou complicaii principale legate de utilizarea de lung
durat a miorelaxantelor. Prima este reprezentat de blocul rezidual pre-
lungit care este defnit ca i creterea timpului de remisie a blocului neu-
ro-muscular, dup ntreruperea miorelaxantului, cu 50-100% peste timpul
cunoscut din datele farmacologice. Acest fapt se datoreaz n primul rnd
efectului de cumulare al miorelaxantelor sau a metaboliilor lor. Cea de a
doua complicaie este reprezentat de SMQA care se manifest prin parez
acut, necroz muscular cu creterea concentraiei serice a creatinfosfo-
kinazei (CPK) i electromiogram (EMG) anormal. SMQA se caracterizeaz
prin reducerea amplitudinii potenialelor de aciune motorii i semne de
denervare acut. La nceput n cadrul acestor sindroame apar disfuncii ne-
uronale, ulterior (zile sau sptmmi) apare atrofa i necroza muscular.
Blocul rezidual prelungit
Administrarea de miorelaxante steroidiene este des asociat cu recupera-
rea prelungit a blocului neuro-muscular i miopatie (26), n principal pentru
c sunt metabolizate hepatic i au metabolii activi. De exemplu, vecuroni-
umul produce trei metabolii activi 3des-, 7des- i 3,7-desacetilvecuronium.
Metabolitul 3-desacetilvecuronium are 80% din potena vecuroniumului,
este slab dializabil, puin ultrafltrabil i cumuleaz la pacienii cu insufci-
en renal, deoarece eliminarea sa este mult diminuat. O alt explicaie
pentru blocul neuro-muscular prelungit ar f aceea c membrana bazal a
jonciunii neuro-musculare acioneaz ca un rezervor pentru miorelaxante,
meninndu-le la nivelul receprorilor acetilcolinici nicotinici mult timp dup
ce miorelaxantele au fost eliminate din plasm (27).
Exist medicamente care poteneaz blocul neuro-muscular i pot pre-
lungi blocul neuro-muscular rezidual cum sunt anestezicele locale, amino-
glicozidele, polimixina b, clindamicina,tetraciclina, antiaritmicele (procaina-
mida, qinidina), magneziul, litiul, blocantele canalelor de calciu, blocantele,
imunosupresoarele (ciclosporina, ciclofosfamida), dantrolenul i diureticele.
Unele medicamente pot antagoniza aciunea miorelaxantelor nedepolari-
zante cum sunt: fenitoinul, carbamazepina, teoflina i ranitidina.
De asemenea poate apare bloc rezidual prelungit datorit modifcrilor pe
care le sufer receptorul nicotinic la pacienii care sunt imobilizai sau prezint
denervri pe arii ntinse (leziuni medulare, paralizia de lung durat prin admi-
nistrare de miorelaxante). Receptorul nicotinic, n aceste condiii, poate reveni la
forma fetal a structurii sale, cu creterea numrului de receptori i proliferare
extrajoncional, cu creterea rezistenei la miorelaxantele nedepolarizante.
Timisoara 2009
423
Sindromul miopatic quadriplegic acut (SMQA)
SMQA este una dintre cele mai devastatatoare complicaii ale terapiei cu
miorelaxante nedepolarizante i unul dintre motivele pentru care utilizarea
lor nediscriminativ n terapia intensiv nu este recomandat (27). Pacien-
ii la care apare acest sindrom prezint scderea difuz a forei musculare
care persist mult timp dup ntreruperea administrrii miorelaxantului i
dup eliminarea sa i a metaboliilor si. La examenul neurologic se pune
n eviden un defcit motor global care cuprinde musculatura scheletic a
extremitilor superioare i inferioare i, de asemenea, pune n eviden di-
minuarea refexelor motorii. Funcia musculaturii externe a globilor oculari
este pstrat. Acest tip de miopatie se caracterizeaz prin diminuarea am-
plitudinii potenialelor de aciune motorii i apariia de fbrilaii musculare,
dar cu conducere senzorial normal. Biopsia muscular arat vacuolizarea
fbrelor musculare, fr infltrat infamator, atrofa fbrelor nervoase motorii
i sporadic necroz de fbre musculare. O cretere modest a CPK apare la
aproximativ 50% dintre pacieni, apariia ei depinznd probabil de debu-
tul procesului miopatic. Din acest motiv poate f justifcat screeningul cu
determinarea CPK, mai ales la pacienii care sunt i sub tratament cu corti-
costeroizi. De asememea, deoarece SMQA apare dup o prelungit expunere
la miorelaxantele nedepolarizante, poate ar f raional dac s-ar face pauze
zilnice, adic oprirea pentru cteva ore a administrrii de miorelaxante i
readministrarea lor atunci cnd este necesar. Nu sunt nc date certe n
literatur care s arate c incidena SMQA ar scdea n urma acestor pa-
uze zilnice n administrare. Exist i ali factori care contribuie la apariia
SMQA i anume: defcitele nutriionale, asocierea aminoglicozidelor sau a
ciclosporinei, hiperglicemia, insufciena renal sau hepatic, febra i tulbu-
rrile severe de metabolism sau electrolitice. Cea mai mare parte a datelor
din literatur susin faptul c asocierea miorelaxantelor cu corticoterapia ar
crete incidena SMQA cu pn la 30% (28,29). Administrarea miorelaxante-
lor pe o perioad mai mare de 24-48 de ore crete riscul apariiei miopatiei
n prezena tratamentului corticosteroid (28). O doz total mai mare de 1
gr de metilprednisolon, sau echivalentul ei, probabil c crete riscul apariiei
miopatiei. Biopsia muscular arat atrofe extins, mionecroz, bulversarea
arhitecturii sarcomerelor i o extins pierdere de miozin.
Pot apare i alte afectri musculare sau nervoase la pacienii din terapia
intensiv, cum este polineuropatia bolnavului critic caracterizat prin poli-
neuropatie senzorial i motorie ce apare la pacienii vrstnici, septici sau la
cei cu MODS. Acest tip de polineuropatie este n principal o axonopatie i
poate f asociat cu ischemie microvascular a nervului, dar nu este direct
legat de utilizarea miorelaxantelor.
Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen
424
Recuperarea dup o miopatie aprut n terapia intensiv se poate face
n sptmni sau luni de spitalizare. O analiz economic fcut la 10 paci-
eni care au dezvoltat SMQA, a artat c exist un cost adiional mediu de
66.000 de dolari pentru un pacient (27). La pacienii tratai cu miorelaxante
n terapie intensiv este important s se efectueze proflaxia trombozei ve-
noase profunde, kinetoterapie i fzioterapie adecvate. De asemenea aceti
pacieni sunt supui riscului de apariie a keratitei sau altor leziuni corneene.
Dei proflaxia leziunilor oculare este foarte variat, se recomand utiliza-
rea picturilor oculare cu metilceluloz, alte unguente oftalmice sau lipirea
pleoapelor n poziia nchis.
Miozita osifcant
Poate apare la pacienii care sunt paralizai perioade lungi de timp, dar
infamaia nu este caracteristic. Denumirea bolii nu este adecvat deoarece
procesul patologic afecteaz n principal esutul conjunctiv al muchiului.
Numele afeciunii deriv din faptul c apare o osifcare la nivelul muchiu-
lui, dar i la nivelul ligamentelor, tendoanelor, fasciilor, aponevrozelor i a
capsulelor articulare. Forma dobndit a bolii poate apare la orice vrst, in-
diferent de sexul bolnavului, n special n jurul articulaiilor coatelor, coap-
selor sau feselor. Modifcrile histopatologice de baz sunt reprezentate de
diferenierea neadecvat a fbroblatilor n osteoblati, iar afeciunea nsi
este declanat de traumatismele sau leziunile musculare, paraplegie sau
quadriplegie, tetanos i arsuri. Tratamentul const n kinetoterapie susinut
i n tratament chirurgical dac este cazul.
Tahiflaxia
Tahiflaxia care apare la administrarea de miorelaxante este demonstrat
n literatur. Cousins i colaboratorii (30) au administrat doxacurium la 4
pacieni care au dezvoltat toleran la atracurium administrat n doz de
16-40 g/kg/min. Pacienii au fost paralizai efcient cu o doz de doxa-
curium de 0,25-0,75 g/kg/min. Tshida i colaboratorii (31) prezint cazul
unui pacient la care necesarul de atracurium a crescut treptat de la 5 la 30
g/kg/min n decursul a 10 zile. Apoi pacientul a fost paraliazat cu succes cu
pancuronium n doz de 10-50 g/kg/min pentru o perioad de 5 zile.
Fish i Snigletary (32) descriu cazul unui pacient care era insufcient para-
lizat cu 60 g/kg/min de atracurium, dar bine paralizat pentru 7 zile cu 2,3
mg/kg/or de vecuronium. Apoi a aprut tahiflaxia i la vecuronium ceea
ce a determinat oprirea miorelaxantelor. Dou zile mai trziu, a fost nevoie
de 50 g/kg/min de atracurium i de doze mari de midazolam cu fentanyl
pentru a asigura o oxigenare adecvat i presiuni de insufaie acceptabile.
Timisoara 2009
42
Evaluarea economic a utilizrii miorelaxantelor
ntr-una dintre evalurile farmaco-economice aprute n literatur, cos-
turi mici la consumul de medicamente au fost gsite n unitile de terapie
intensiv unde s-au elaborat ghiduri de utilizare pentru miorelaxante (33).
ntr-un alt studiu care a folosit trei miorelaxante nu s-au gsit diferene
semnifcative de costuri ntre atracurium, vecuronium i rocuronium dac
au fost utilizate la anestezie cu o durat de dou ore sau mai mic, dar ve-
curoniumul i rocuroniumul au fost mai avantajoase economic dac durata
anesteziei a fost ntre 2 i 4 ore (34).
Un studiu efectuat n 40 de centre academice, care a inclus pacieni su-
pui la by-passuri aorto-coronariene, nu a gsit diferene semnifcative ntre
pacienii care au primit pancuronium, vecuronium sau amndou, durata
intubaiei traheale, durata internrii n spital sau n terapie intensiv find
similare (35).
Alt studiu prospectiv, randomizat care a comparat monitorizarea TOF a
blocului neuro-muscular cu monitorizarea clinic, a artat c exist o sc-
dere a cantitii de miorelaxant utilizat i o mai rapid remisie a blocului
neuro-muscular cu revenirea la respiraia spontan la pacienii la care mo-
nitorizarea s-a fcut cu TOF (36). Putem conchide ca monitorizarea blocului
neuro-muscular cu ajutorul TOF scade costurile legate de utilizarea miorela-
xantelor n terapia intensiv (38).
BIBLIOGRAFIE
1. Society of Critical Care Medicine, American Society of Health-System Pharmacists: Sedative, analgesia,
and neuromuscular blockade of the critically ill adult: Revised clinical practice guidelines for 2002. Crit
Care Med 2002; 30:117118.
2. Coakley JH, Nagendran K, Yarwood GD, et al. Patterns of neurophysiological abnormality in prolonged
critical illness. Intensive Care Med 1998; 24:801807.
3. Prielipp RC, Coursin DB. Applied pharmacology of common neuromuscular blocking agents in critical
care. New Horizons 1994; 2:3447.
4. De Lemos JM, Carr RR, Shalansky KF, et al. Paralysis in the critically ill: intermittent bolus pancuronium
compared with continuous infusion. Crit Care Med 1999; 27: 2648 2655.
5. Murray MJ, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Double-blind, randomized, multicenter study of doxacurium vs.
pancuronium in intensive care unit patients who require neuromuscular-blocking agents. Crit Care Med
1995; 23:450458.
6. Rudis MI, Sikora CP, Angus E, et al. A prospective, randomized, controlled evaluation of peripheral nerve
stimulation versus standard clinical dosing of neuromuscular blocking agents in critically ill patients.
Crit Care Med 1997; 25:575583.
7. Sparr HJ, Wierda JMKH, Proost JH, et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of rocuronium in
intensive care patients. Br J Anaesth 1997; 78:267273.
8. Manthous CA, Chatila W. Atracurium and status epilepticus. Crit Care Med 1995; 23: 14401442.
9. De Wolf AM, Freeman JA, Scott VL, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in
patients with end-stage liver disease undergoing liver transplantation. Br J Anaesth 1996; 76:624628.
10. Fish DN, Singletary TJ. Cross-resistance to both atracurium and vecuronium-induced neuromuscular
blockade in a critically ill patient. Pharmacotherapy 1997; 17: 13221327.
11. Rubjo ER, Seelig CB. Persistent paralysis after prolonged use of atracurium in the absence of corticoste-
roids. South Med J 1996; 89:624626.
Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen
426
12. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PB, et al. Comparison of the infusion requirements and recovery
profles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients. Anesth Analg 1995;
81:312.
13. Pearson AJ, Harper NJ, Pollard BJ. The infusion requirements and recovery characteristics of cisatracu-
rium or atracurium in intensive care patients. Intensive Care Med 1996; 22:694698.
14. Boyd AH, Eastwood NB, Parker CJ, et al. Comparison of the pharmacodynamics and pharmacokinetics
of an infusion of cisatracurium (51W89) or atracurium in critically ill patients undergoing mechanical
ventilation
in an intensive therapy unit. Br J Anaesth 1996; 76:382388.
15. Newman PJ, Quinn AC, Grounds RM, et al. A comparison of cisatracurium (51W89) and atracurium by
infusion in critically ill patients. Crit Care Med 1997; 25: 1139 1142.
16. Schramm WM, Papousek A, Michalek- Sauberer A, et al. The cerebral and cardiovascular effects of
cisatracurium and atracurium in neurosurgical patients. Anesth Analg 1998; 86:123127.
17. Murray MJ, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Double-blind, randomized, multicenter study of doxacurium
vs. pancuronium in intensive care unit patients who require neuromuscular-blocking agents. Crit Care
Med 1995; 23:450458.
18. Boyd AH, Eastwood NB, Parker CJ, et al. Comparison of the pharmacodynamics and pharmacokinetics
of an infusion of cisatracurium (51W89) or atracurium in critically ill patients undergoing mechanical
ventilation in an intensive therapy unit. Br J Anaesth 1996; 76:382388.
19. Schramm WM, Papousek A, Michalek - Sauberer A, et al. The cerebral and cardiovascular effects of
cisatracurium and atracurium in neurosurgical patients. Anesth Analg 1998; 86:123127.
20. Prielipp RC, Robinson JC, Wilson JA, et al. Dose response, recovery, and cost of doxacurium as a conti-
nuous infusion in neurosurgical intensive care unit patients. Crit Care Med 1997; 25:12361241.
21. McClelland M, Woster P, Sweasey T, et al. Continuous midazolam/atracurium infusions for the manage-
ment of increased intracranial pressure. J Neurosci Nurs 1995; 27:96101.
22. Anandaciva S, Koay CW. Tetanus and rocuronium in the intensive care unit. Anaesthesia 1996;
51:505506.
23. Freebairn RC, Derrick J, Gomersall CD, et al. Oxygen delivery, oxygen consumption, and gastric intramu-
cosal pH are not improved by a computer-controlled, closed-loop, vecuronium infusion in severe sepsis.
Crit Care Med 1997; 25:7277.
24. Strange C, Vaughan L, Franklin C, et al. Comparison of train-of-four and best clinical assessment during
continuous paralysis. Am J Resp Crit Care Med 1997; 156: 15561561.
25. Frankel H, Jeng J, Tilly E, et al. The impact of implementation of neuromuscular blockade monitoring
standards in a surgical intensive care unit. Am Surg 1996; 62:503506.
26. Rudis M, Guslits B, Zarowitz B. Technical and interpretative problems of peripheral nerve stimulation in
monitoring neuromuscular blockade in the intensive care unit. Ann Pharmacother 1996; 30:165172.
27. Nates J, Cooper D, Day B, et al. Acute weakness syndromes in critically ill patients - a reappraisal. Ana-
esth Intensive Care 1997; 25: 502513.
28. David W, Roehr C, Leatherman J. EMG fndings in acute myopathy with status asthmaticus, steroids
and paralytics: clinical and electrophysiologic correlation. Electromyogr Clin Neurophysiol 1998;
38:371376.
29. Marik PE: Doxacurium-corticosteroid acute myopathy: another piece to the puzzle. Crit Care Med 1996;
24:12661267.
30. Coursin DB, Meyer DA, Prielipp RC. Doxacurium infusion in critically ill patients with atracurium
tachyphylaxis. Am J Health Syst- Pharm 1995; 52:635639.
31. Tschida SJ, Hoey LL, Nahum A, et al. Atracurium resistance in a critically ill patient. Pharmacotherapy
1995; 15:533539.
32. Fish DN, Singletary TJ. Cross-resistance to both atracurium- and vecuronium-induced neuromuscular
blockade in a critically ill patient. Pharmacotherapy 1997; 17: 13221327.
33. Gora-Harper ML, Hessel E 2nd, Shadick D. Effect of prescribing guidelines on the use of neuromuscular
blocking agents. Am J Health-Syst Pharm 1995; 52:19001904.
34. Loughlin KA, Weingarten CM, Nagelhout J, et al. A pharmacoeconomic analysis of neuromuscular
blocking agents in the operating room. Pharmacotherapy 1996; 16:942950.
35. Butterworth J, James R, Prielipp RC, et al. Do shorter-acting neuromuscular blocking drugs or opioids
associate with reduced intensive care unit or hospital length of stay after coronary artery bypass
grafting? Anesthesiology 1998; 88:14371446.
36. Murphy GS, Vender JS. Neuromuscular-blocking drugs in intensive care unit. Crit Care Clin 2001;17:
925-942.
37. Hunter JM. Neuromuscular Blocking Drugs in Intensive Therapy. n: Pollard BJ, ed Applied Neuromuscu-
lar Pharmacology New York: Oxford University Press 1994;188-201.
Timisoara 2009
427
38. Shape MD. The role of muscle relaxants in the intensive care unit. Can J Anesth 1995; 39:949-962.
39. Tripathi SS, Hunter JM. Neuromuscular blocking drugs in the critically ill. Br J Anaesth 2006; 3:119-123.