AVALIAO DE RISCO

Profa. Elisabeth de Sousa NascimentoFCF-USP/ SP Profa. Dra. Isarita Martins Faculdade de Cincias Farmacuticas

AVALIAO DE RISCO

TODA SUBSTNCIA, SEGUNDO A TOXICOLOGIA PODE SER CONSIDERADA UM AGENTE TXICO, DEPENDENDO DAS CONDIES DE EXPOSIO.

Definies AVALIAO DE RISCO

Perigo Capacidade da substncia para causar um efeito adverso Probabilidade de ocorrncia de efeito sob condies especficas de exposio Processo pelo qual o perigo, a exposio e o risco so determinados Processo atravs do qual so avaliadas as opes polticas e selecionada a medida regulatria mais apropriada com base nos resultados da avaliao do risco e nos interesses sociais, econmicos e polticos

Risco

QUAL O RISCO ASSOCIADO A UM DADO EVENTO?

Avaliao do Risco

Manejo do Risco

AVALIAO DE RISCO

AVALIAO DE RISCO Pode ser entendida como:

Visa identificar, caracterizar e quantificar o risco envolvido na utilizao dos agentes qumicos

Processo cientfico que define os componentes do risco com preciso, geralmente em termos quantitativos, calculando a probabilidade de ocorrncia de um determinado evento

AVALIAO DE RISCO
FATORES A SEREM CONSIDERADOS AO SE ESTABELECER NVEIS ACEITVEIS DE RISCO Benefcios:crescimento econmico maior disponibilidade de empregos melhora na qualidade de vida Malefcios: deteriorao da qualidade de vida danos sade custos com cuidados mdicos perda de recursos ambientais

FASES DA AVALIAO DE RISCO

1a Fase- Identificao do Perigo (Avaliao da toxicidade) 2a Fase- Estabelecimento da Relao DoseResposta (1a e 2a Fase so conjuntas) 3a Fase- Avaliao da Exposio 4a Fase- Caracterizao do Risco

Interpretao Simplificada do Processo de Caracterizao do Risco

Identificao do Perigo Caracterizao dos efeitos adversos inerentes a determinado agente qumico Caracterizao da relao entre a dose e a incidncia de efeitos adversos em populaes expostas Medio ou estimativa da intensidade, da frequncia e da durao da exposio humana ao agente qumico Estimativa da incidncia de efeitos adversos para a sade sob vrias condies de exposio humana

Fluxograma dos principais elementos constituintes do processo de avaliao do risco

Avaliao Ambiental Avaliao da Exposio
Dose Potencial Dose Interna

Avaliao Toxicologia
Dose Biologica Ativa
Acumulao Biotransformao Eliminao

Epidemiologia

Avaliao Dose- Resposta

Acumulao

Avaliao da Exposio

Fonte/ Meio

Transporte e Transformao

Contato humano Exposio

Biodisponibilidade

Mecanismos Toxicolgicos MEIOS: - ar - solo - gua - alimentos VIAS: drmica, oral e inalatria DOSE/ CONCENTRAO: Quantidade, taxa de contato, tipo de substncia (nica ou mistura)

Primeira expresso da doena/ Efeitos na sade

Susceptibilidade Gentica
RESPOSTAS: Imediata Tardia

Caracterizao do Risco

ALVO: Idade, raa, gnero, estado fisiolgico e patolgico

1a FASE RELAO DOSE/EFEITO E DOSE/ RESPOSTA

Relao dose/efeito e dose/ resposta - suposies: a. interao do agente com um stio molecular ou receptor b. grau do efeito tem relao com a concentrao do agente no stio c. a concentrao no stio est relacionada com a dose administrada

AVALIAO DE RISCO RELAO DOSE-RESPOSTA

Considerar: - os nveis de dose e os efeitos associados essas doses em ensaios com animais de experimentao, e - utilizar essas doses para o clculo de uma dose equivalente em humanos

AVALIAO DE RISCO RELAO DOSE-RESPOSTA Considera-se que: Aumentando-se a dose aumenta-se o efeito observado. Doses de no efeito (NOAEL) Doses de menor efeito (LOAEL) Doses de efeitos (FEL)

AVALIAO DE RISCO RELAO DOSE-RESPOSTA

NOAEL: adverso Dose onde no se observa efeito

Maior dose administrada num estudo de toxicidade na qual no se observa nenhum efeito adverso LOAEL: adverso Menor dose onde se observa um efeito

Menor dose administrada num estudo de toxicidade na qual se observa um efeito adverso

Curva Dose- Resposta para Efeitos No Carcinognicos

Resposta (%)

Fatores de Incerteza ou de Segurana utilizados no clculo de RfD e IDA

Fatores Justificativa Variabilidade humana Extrapolao dos animais para os humanos Utilizao de estudos subcrnicos Utilizao do LOAEL Fatores adicionais

120 100 80 60 40 20 10 20 30 Limiar NOAEL LOAEL

10 10 10 10
DOSE (mg/kg/dia)

0,1- 10

Figura 1- Relao dose/freqncia de resposta para uma substncia hipottica em uma populao homognea

Figura 2- Relao dose/resposta para uma substncia hipottica em uma populao homognea (efeito medido: letalidade).

Testes de Dose Fixa -Baseiam-se nos estudos retrospectivos referentes DL50 : 80% dos compostos que produziam sinais de toxicidade, sem morte, em doses orais de 5, 50 e 500 mg/kg de peso apresentavam, respectivamente, valores de DL50 iguais a >25mg/kg, (substncias classificadas pela Comunidade Europia na categoria Muito Txica); de 25 a 200 mg/kg de peso (categoria Txica) e de 200 a 2000 mg/kg de peso (categoria Nociva).

Testes de Dose Fixa um grupo de 10 animais (5 fmeas e 5 machos) tratado com 500 mg/kg de peso; aps 14 dias de observao, se nenhum sinal de toxicidade= SQ no ser classificada em qualquer uma das categorias de Toxicidade (Comunidade Europia); se efeitos txicos (no morte)= SQ classificada como Nociva; se Morte= um novo teste dever ser realizado empregando-se, agora, uma dose de 50 mg/kg de peso; se efeitos txicos (no morte)= SQ classificada como Txica. Se morte= teste na dose de 5 mg/kg de peso. Nesse ensaio, aparecendo efeitos txicos ou letal, a substncia ser classificada como Muito Txica.

2a Fase

AVALIAO DA TOXICIDADE
1. Conceito A AVALIAO DE TOXICIDADE COMPREENDE A ANLISE DE DADOS TOXICOLGICOS DE UMA SUBSTNCIA OU UM COMPOSTO QUMICO COM O OBJETIVO DE CLASSIFIC-LO TOXICOLOGICAMENTE E, AO MESMO TEMPO, FORNECER INFORMAO A RESPEITO DA FORMA CONCRETA DE SEU EMPREGO, BEM COM MEDIDAS PREVENTIVAS E CURATIVAS QUANDO DO USO INADEQUADO.

Parmetros determinados na avaliao da toxicidade

- curva dose/resposta - estudos de toxicidade aguda/ subcrnica e crnica - estudos de mutagnese e carcinognese/ estudos de reproduo e teratognese - estudos de toxicocintica - estudos epidemiolgicos - extrapolao para o homem (fatores de segurana)

3. Fatores que influenciam a toxicidade

a. relacionados ao agente txico b. relacionados exposio c. inerentes ao organismo d. ambientais

AVALIAO DA TOXICIDADE cont.

3. TIPOS DE TESTES TOXICOLGICOS 3.1 Informaes preliminares
- caracterizao qumica da substncia - grau de impurezas - determinao das propriedades fsico-qumicas da substncia - estimar possveis nveis de exposio pela populao

AVALIAO DA TOXICIDADE cont.

3.2 Estudos de toxicidade aguda Toxicidade aguda: efeitos que ocorrem dentro de um perodo curto, aps a administrao de uma dose nica ou doses mltiplas, dentro de 24 horas

AVALIAO DA TOXICIDADE cont.

Estudos de toxicidade aguda
-caracterizao da relao dose/resposta que conduz ao clculo da DL50 ou CL50, no caso de inalao - rgos-alvo, reversibilidade do efeito e mecanismo de ao - avaliaes clnicas e testes macroscpicos e microscpicos em vrias espcies e linhagens, em ambos sexos

AVALIAO DA TOXICIDADE cont.

CLASSIFICAO DA TOXICIDADE (segundo KLASSEN & DOULL,1990)
CLASSIFICAO provvel para humanos

Tabela-Valores de DL 50 aguda aproximada para algumas substncias potencialmente txicas SUBSTNCIAS DL50 ratos machos mg/kg (via oral) -ETANOL 7000 -CLORETO DE SDIO -SULFATO CPRICO -DDT -NICOTINA -TETRODOTOXINA -DIOXINA (TCDD) 3000 1500 100 60 0,02 0,02

DL

praticamente atxico ligeiramente txico moderadamente txico muito txico extremamente txico supertxico

> 15 g/Kg 5-15 g/Kg 0,5-5 g/Kg 0,05- 0,5 g/Kg 0,005-0,05 g/Kg < 0,005 g/Kg

Comparao de toxicidade entre dois compostos

AVALIAO DA TOXICIDADE cont.

3.3 Estudos de toxicidade sub-crnica

B mortalidade (%)

A Qual a substncia mais potente? R: O composto A

- exposies repetidas, de 21 a 90 dias - dose de no efeito observvel -identificao e caracterizao dos rgos afetados aps exposies repetidas -reversibilidade do efeito

2 3 4 5

dose (mg/kg)

AVALIAO DA TOXICIDADE cont.

3.3 Estudos de toxicidade sub-crnica
-observao dos animais quanto s modificaes comportamentais e fisiolgicas - avaliaes bioqumicas e hematolgicas - avaliaes antomo-patolgicas * grupo controle

AVALIAO DA TOXICIDADE cont.

3.4 Estudos de toxicidade crnica
- perodo de vida normal do animal - carcinognese (dose) - 2 espcies- 50 animais por dose e sexo - avaliaes rigorosas dos animais * testes longos que sofrem a influncia de variveis crticas: escolha da espcie animal e da dose

AVALIAO DE TOXICIDADE cont.

3.5 Estudos de mutagnese Mutagnese: modificao no material gentico da clula, podendo levar ao desenvolvimento de anormalidades e morte
-identificar agentes com potencial mutagnico - dose que induz ao dano gentico - Testes de Ames, microncleo, aberraes cromossmicas

AVALIAO DA TOXICIDADE cont.

3.6 Estudos de reproduo e teratognese
- exposio durante a espermognese e maturao; acasalamento - observao de ocorrncias peri e ps natal - avaliao da capacidade de atravessar a barreira placentria * cuidados: tendncia ao canibalismo

AVALIAO DA TOXICIDADE cont.

3.7 Estudos de toxicocintica
- absoro, distribuio e eliminao da substncia - produtos de biotransformao - sistemas enzimticos e sua quantidade * diferenas e similaridades na extrapolao para o homem

AVALIAO DA TOXICIDADE cont.

3.8 Estudos de ecotoxicidade
- interao entre os agentes - condies climticas - monitorizao ambiental e biolgica (em vrias espcies)

3.9 Outros estudos

- efeitos locais sobre a pele e os olhos - testes de sensibilizao cutnea

AVALIAO DE RISCO ESTIMATIVA DA EXPOSIO

AVALIAO DE RISCO 3a. Fase: ESTIMATIVA DA EXPOSIO

Potenciais populaes em risco de exposio efetiva:
Deve

Qual a possibilidade de ocorrncia de exposio em diferentes condies?

-se considerar as diversas vias de exposio: inalatria, oral, drmica.

Exposio atravs

ocupacional, domstica, dos alimentos, gua potvel, ar.

AVALIAO DE RISCO 3a. Fase: ESTIMATIVA DA EXPOSIO

PRESENA DE ANTIBITICOS EM GUA Agncia de Pesquisa Geolgica dos Estados Unidos* analisou amostras de gua de 139 riachos em 30 estados. - presena de antibiticos em 48% das amostras em nveis residuais 3,6 ppb *Environ. Sci. Technol. 2002, 36: 1202-1211.

AVALIAO DE RISCO 3a. Fase: ESTIMATIVA DA EXPOSIO

Considerar outros fatores que possam influenciar na resposta exposio: - fontes adicionais de contaminantes - concentrao desses eventuais contaminantes - formas de exposio - nvel real do agente qumico que efetivamente atinge a populao

AVALIAO DE RISCO 3a. Fase: ESTIMATIVA DA EXPOSIO

Nveis reais de contaminao: Medies no solo, alimentos, gua, ar. Obteno de dados que determinem estilos de vida e se relacionem de fato com a exposio. Considerar idade, sexo, perodo de residncia no local, hbitos pessoais (fumo, bebidas alcolicas, drogas), atividade ocupacional, patologias.

AVALIAO DE RISCO 3a. Fase: ESTIMATIVA DA EXPOSIO

Nessa fase estabelece-se que se a estimativa da exposio ambiental significativamente menor do que a menor dose que produz uma resposta numa populao estudada, a probabilidade de dano aos indivduos expostos pequena. o contrrio tambm verdadeiro

AVALIAO DE RISCO 4a. Fase: Caracterizao do Risco Qual a porcentagem da populao que poder ser afetada e qual ser o grau de nocividade observado?

AVALIAO DE RISCO 4a. Fase: Caracterizao do Risco

RISCO = TOXICIDADE X

EXPOSIO

Extrapolao de dados de animais para humano utilizando fatores de incerteza na avaliao de risco que fornecem uma margem de segurana adicional para a proteo da populao ndices: IDA, DRf

Parmetros de segurana
Ingesta diria aceitvel (IDA) IDA= NOAEL FS NOAEL: maior dose onde no se observa efeito txico nos animais de experimentao FS: fator de segurana

Parmetros de segurana Mtodos de extrapolao de efeitos observados em doses elevadas em animais para doses baixas em humanos. Fatores de incerteza/segurana 10X Extrapolao interespcie 10X Variao Intraespecies 3-10X Uso do LOAEL (falta de NOAEL) 3-10X Uso de estudos de toxicidade a curto prazo pelo de longo prazo 3-10X dados incompletos

AVALIAO DE RISCO
Fundamental: Laboratrios - sistemas de qualidade Mtodos validados - entendimento dos parmetros de deteo e quantificao Estudos que incluam grupos controle Relatos confiveis dos dados observados, calcados em literatura pertinente e de forma cientfica

GERENCIAMENTO DO RISCO

Estabelecimento de normas e leis como medidas de preveno ou remediao Avaliao das consequncias econmicas, sociais, polticas e a sade pblica Comunicao do risco

GERENCIAMENTO DO RISCO GERENCIAMENTO DO RISCO

A percepo do risco, relacionada comunicao de risco, se inadequada pode acarretar:

A qualidade da avaliao de risco depende das informaes em que se baseia e na eficcia da comunicao do risco.

inquietudes e temores na populao, estabecimento incorreto de prioridades,

alocaes indevidas de recursos que tero menor efeito na manuteno da sade e segurana da populao, alm de contribuir para a total falta de confiana nos orgos cientficos e regulamentadoras.

AVALIAO DE RISCO

Avaliao do Risco sade humana

O nvel da exposio suficiente para acarretar um dano? Se for, qual o efeito nocivo observado nesse nvel de exposio?

Perigo

Exposio

Risco

Interpretao Simplificada do Processo de Caracterizao do Risco

Toxicidade da Substncia Alta Alta Alta Alta Mdia Mdia Mdia Baixa Baixa Baixa Exposio Alta Mdia Baixa Muito Baixa Alta Mdia Baixa Alta Mdia Baixa Risco Muito Alto Alto Alto/ Mdio Mdio/ Baixo Alto/ Mdio Mdio Baixo/ Mdio Baixo/ Mdio Baixo Sem Importncia

Integrao dos Dados e Manejo do Risco

Avaliao de Risco
Avaliao Dose-Resposta

Gerenciamento do Risco
Deciso Controle

Identificao do Perigo

Caracterizao de Risco

Determinao de Controle

Avaliao da Exposio

Alternativas de Controle

Retroao

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