Referat

Dengue Shock Syndrome

Pembimbing dr. Dyah Kurniati, Sp.A

Penyusun Zuki Saputra 030.07.283

Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSPAU dr. Esnawan Antariksa Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti Periode 3 September 10 November 2012

Lembar pengesahan Dengan hormat , Presentasi referat pada kepaniteraan klinik Ilmu Kesehatan Anak RSPAU dr. Esnawan Antariksa periode 3 September 10 November 2012 dengan judul Dengue Shock Syndrom yang disusun oleh : Nama NIM : Zuki Saputra : 030.07.283

Telah disetujui dan diterima hasil penyusunannya oleh Yth : Pembimbing : dr. Dyah Kurniati, Sp.A

Menyetujui ,

( dr. Dyah Kurniati, Sp.A )

KATA PENGANTAR Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT yang telah memberikan berkah dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan referat mengenai Dengue Shock Syndrome guna memenuhi salah satu persyaratan dalam menempuh Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSPAU dr. Esnawan Antariksa periode 3September 10 November 2012. Disamping itu, makalah ini ditunjukan untuk menambah pengetahuan bagi yang membacanya. Pada kesempatan ini penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih yang sebesarbesarnya kepada pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan makalah ini. Penulis menyadari makalah ini masih jauh dari sempurna. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun sangat diharapkan penulis agar referat ini dapat menjadi lebih baik. Penulis mohon maaf yang sebesar besarnya apabila banyak terdapat kesalahan maupun kekurangan dalam makalah ini. Akhir kata, penulis berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat khususnya bagi penulis sendiri maupun pembaca umumnya.

Jakarta, Oktober 2012 Penulis

DAFTAR ISI

Isi
Pendahuluan Etiologi Vektor Epidemiologi Patogenesis Manifestasi Klinis Derajat DBD Pemeriksaan Penunjang Diagnosis Penatalaksanaan Komplikasi Prognosis Kesimpulan Daftar Pustaka

Halaman 6 9 9 10 12 17 27 28 31 32 41 43 44 45

BAB I PENDAHULUAN
Infeksi virus dengue merupakan salah satu penyebab penyakit pada anak-anak di Asia Tenggara yang perlu mendapatkan perawatan di rumah sakit. Infeksi mungkin tanpa gejala 4

atau mungkin menimbulkan berbagai sindroma klinis mulai dari demam berdarah (DF), suatu nonspesifik penyakit demam, demam berdarah dengue (DHF), dan dengue syok sindrom (DSS). (4) Infeksi virus dengue pada manusia mengakibatkan spektrum manifestasi klinis yang bervariasi antara penyakit paling ringan (mild undifferentiated febrile illness), demam dengue, demam berdarah dengue, sampai demam berdarah dengue disertai syok (dengue shock syndrome). Gambaran manifestasi klinis yang bervariasi ini memperlihatkan sebuah fenomena gunung es yang terlihat di atas permukaan laut, sedangkan kasus dengue ringan (silent dengue infection dan demam dengue) merupakan dasarnya. Tanda patognomonik antara demam dengue dan demam berdarah dengue adalah peningkatan permeabilitas kapiler darah yang menyebabkan adanya kebocoran dari intravaskuler ke kompartemen ekstravaskuler. Pada DBD yang parah hilangnya plasma sangat penting, pasien menjadi hipovolemik, tanda-tanda circulatory compromise, dan dapat menjadi syok. Demam berdarah dengue mempunyai kemungkinan 5% menyebabkan kematian, tetapi bila berkembang menjadi sindrom syok dengue akan meningkatkan kematian hingga 40%. Sindrom syok dengue merupakan salah satu kegawatan di bidang infeksi. Masalah yang berkembang di Indonesia belakangan ini adalah kecenderungan pasien yang menderita demam berdarah dengue jatuh pada keadaan yang lebih berat, yaitu sindrom syok dengue . Berbagai faktor ikut menggiring terjadi sindrom syok dengue yaitu faktor genetik, ketahanan host, virulensi virus dengue, intensitas infeksi, vektor Aedes aegypti, tatanan lingkungan yang masih ramah terhadap vektor serta penatalaksanaan yang masih perlu dioptimalkan. (2) Penanganan DSS adalah resusitasi dengan pemberian cairan secara parenteral, dengan tujuan untuk memulihkan dan mempertahankan kebutuhan cairan selama periode meningkatnya permeabilitas kapiler. Perawatan khusus diperlukan untuk menghindari overload cairan dengan semua komplikasinya. Bila resusitasi cairan dimulai sejak tahap awal, syok biasanya reversibel, dan setelah masalah kebocoran plasma teratasi, pasien dapat sembuh dengan baik. Rekomendasi dari WHO adalah pergantian volume inisial dengan cairan kristaloid diikuti dengan plasma atau koloid pada pasien dengan syok. (6) Meningkatnya jumlah kasus serta bertambahnya wilayah yang terjangkit disebabkan karena semakin baiknya sarana transportasi penduduk, adanya pemukiman baru, kurangnya prilaku masyarakat terhadap pembersihan sarang nyamuk, terdapatnya vektor nyamuk hampir di seluruh pelosok tanah air serta adanya empat sel tipe virus yang bersirkulasi sepanjang 5

tahun. Departemen kesehatan telah mengupayakan berbagai strategi dalam mengatasi kasus ini. pada awalnya strategi yang digunakan adalah memberantas nyamuk dewasa melalui pengasapan, kemudian strategi diperluas dengan menggunakan larvasida yang ditaburkan ke tempat penampungan air yang sulit dibersihkan. Akan tetapi kedua metode tersebut sampai sekarang belum memeperlihatkan hasil yang memuaskan. Titik berat upaya pemberantasan vektor demam berdarah oleh masyarakat dengan melaksanakan pemberantasan sarang nyamuk ( PSN ). (2)

BAB II PEMBAHASAN
2.1 DEFINISI Sindrom syok dengue adalah derajat terberat dari DBD yang terjadi karena peningkatan permeabilitas kapiler sehingga cairan keluar dari intravaskuler ke ekstravaskuler, sehingga terjadi penurunan volume intravaskuler dan hipoksemia. Syok yang biasanya terjadi pada saat atau segera setelah suhu turun, antara hari ke 3 sampai hari sakit ke 7 disebabkan oleh peningkatan permeabilitas vaskular sehingga terjadi kebocoran plasma, efusi cairan serosa ke rongga pleura dan peritonium, hipoproteinemia, hemokonsentrasi dan hipovolemia yang mengakibatkan berkurangnya aliran balik vena, preload miokard, volume sekuncup dan curah jantung sehingga terjadi disfungsi sirkulasi dan penurunan perfusi organ. (1,2) Pada fase awal sindrom syok dengue fungsi organ vital dipertahankan dari hipovolemia oleh sistem homeostasis dalam bentuk takikardi, vasokonstriksi, penguatan kontraktilitas miokard, takipnea , hiperpnea, dan hiperventilasi. Vasokonstriksi perifer mengurangi perfusi non esensial di kulit yang menyebabkan sianosis, penurunan suhu permukaan tubuh dan pemanjangan waktu pengisian kapiler (>2detik). Perbedaan suhu kulit dan suhu tubuh yang >2oC menunjukkan mekanisme homeostasis masih utuh. Pada 6

tahap sindrom syok dengue kompensasi, curah jantung dan tekanan darah normal kembali. Penurunan tekanan darah merupakan manifestasi lambat sindrom syok dengue, berarti sistem homeostasis sudah terganggu dan kelainan hemodinamik sudah berat, sudah terjadi dekompensasi. Pasien awalnya terlihat letargi atau gelisah kemudian jatuh ke dalam syok yang ditandai dengan kulit dingin lembab, sianosis sekitar mulut, nadi cepat lemah, tekanan nadi 20 mmhg dan hipotensi. Kebanyakan pasien masih dalam keadaan sadar sekalipun sudah mendekati stadium akhir. (2) Sindrom syok dengue berlanjut dengan kegagalan mekanisme homeostasis. Efektivitas dan intregitas sistem kardiovaskular rusak, perfusi miokard dan curah jantung menurun, sirkulasi makro dan mikro terganggu, dan terjadi iskemia jaringan dan kerusakan fungsi sel secara progresif dan ireversibel, terjadi kerusakan sel dan organ dan pasien akan meninggal dalam 12-24jam. (11)

2.2

ETIOLOGI (2,4,5) Virus dengue merupakan small single stranded RNA. Infeksi dengue disebabkan oleh virus dengue yang termasuk kelompok B Arthropod Virus (Arbovirus) yang sekarang dikenal dengan genus Flavivirus, famili Flaviviride, dan mempunyai 4 jenis serotipe, yaitu: Den-1, Den-2, Den-3, Den-4. Infeksi salah satu serotipe akan menimbulkan antibodi terhadap serotipe yang bersangkutan, sehingga tidak memberikan perlindungan memadai terhadap serotipe lain tersebut. Seseorang yang tinggal di daerah endemis dengue dapat terinfeksi 3-4 serotipe selama hidupnya. Keempat serotipe virus dengue ditemukan di berbagai daerah di Indonesia. Di beberapa rumah sakit menunjukkan bahwa keempat serotipe ditemukan dan versirkulasi sepanjang tahun di Indonesia. Serotipe Den-3 merupakan serotipe yang dominan dan diasumsikan banyak menimbulkan manifestasi klinis yang berat. Virus dengue

2.3

VEKTOR (4,16) 7

Aedes aegypti adalah vektor utama nyamuk demam beradrah. Nyamuk ini merupakan nyamuk yang berada di daerah tropis dan subtropis. Nyamuk dewasa biasanya berada di ruangan tertutup dan menggigit pada siang hari. Mereka beradaptasi dan berkembang biak di sekitar tempat tinggal manusia, dalam kemasan air,vas, kaleng, ban bekas, dll. Virus berkembang di nyamuk selama 8-10 hari (extrinsic incubation period) sebelum menularkan kembali ke manusia. Di tubuh manusia, virus memerlukan waktu masa tunas 4-7 hari (intrinsic incibation period) sebelum menimbulkan penyakit. Penularan dari manusia ke nyamuk hanya terjadi bila nyamuk menggigit manusia yang sedang mengalami viremia, yaitu 2 hari sebelum panas sampai 5 hari sebelum timbul demam. (2)

2.4

TRANSMISI (4,5,15) Virus DBD ditularkan ke manusia melalui gigitan nyamuk aedes aegypti betina yang infektif. Nyamuk medapatkan virus saat menghisap darah manusia yang terinfeksi virus dengue. Setelah masa inkubasi, nyamuk yang terinfeksi dapat menularkan virus selama sisa hidupnya. Bahkan nyamuk betina yang terinfeksi juga dapat menularkan virus kepada anak-anak mereka dengan transovarial (melalui telur) transmisi, tetapi peran penularan virus ke manusia belum didefinisikan.

Manusia yang terinfeksi virus adalah pembawa utama dan pengganda virus, karena sebagai sumber infeksi bagi nyamuk yang tidak terinfeksi. Virus beredar dalam darah manusia yang terinfeksi selama dua sampai tujuh hari, sekitar waktu yang sama mereka mengalami demam, nyamuk Aedes bisa mendapatkan virus saat periode ini.

2.5

EPIDEMIOLOGI (3,4,5,13) Demam berdarah dengue terjadi dimana banyak tipe virus dengue secara simultan atau berurutan ditularkan. Demam ini adalah endemik di Asia tropik, dimana suhu panas dan praktik penyimpanan air dirumah menyebabkan populasi Aedes aegypti besar dan permanen. Pada keadaan ini infeksi dengan virus dengue dari semua semua tipe sering ada, dan infeksi kedua dengan tipe heterolog sering terjadi. Sesudah umur 1 tahun hampir semua penderita dengan sindrom syok dengue mempunyai kenaikan sekunder antibodi terhadap virus dengue, yang menunjukkan infeksi sebelumnya dengan virus yang terkait erat. Infeksi virus dengue telah ada di Indonesia sejak abad 18. Pada masa itu infeksi virus dengue di Asia Tenggara hanya merupakan penyakit ringan yang tidak pernah menimbulkan kematian. Tetapi sejak tahun 1952, penyakit ini menimbulkan manifestasi klinis yang berat. Dalam kurun waktu lebih dari 35 tahun terjadi peningkatan yang pesat, baik dalam jumlah penderita maupun daerah penyebaran penyakit. Sampai akhir tahun 2005, DBD sudah ditemukan di seluruh profinsi di Indonesia dan 35 kabupaten/kota telah melaporkan adanya kejadian luar biasa (KLB). Incidence rate meningkat dari 0,005 per 100.00 penduduk pada tahun 1968, menjadi 43,42 per 100.000 pendududuk pada akhir tahun 2005.

Faktor-faktor yang mempengaruhi sangat kompleks, yaitu :

peningkatan dan penyebaran kasus DBD

Pertumbuhan penduduk yang tinggi Urbanisasi yang tidak terencana dan tidak terkendali Tidak adanya kontrol vektor nyamuk yang efektif di daerah endemis Peningkatan sarana transportasi

Morbiditas dan mortalitas infeksi virus dengue dipengaruhi berbagai faktor antara lain status imunitas penjamu, kepadatan vektor nyamuk transmisi virus dengue, keganasan (virulensi) virus dengue, dan kondisi geografis setempat. Pola berjangkit virus dengue dipengaruhi iklim dan kelembaban udara. Pada suhu panas (28-32oC) dengan kelembaban tinggi, nyamuk aedes aegypti akan tetap bertahan hidup untuk jangka waktu yang lama. Secara keseluruhan tidak terdapat perbedaan antara jenis kelamin, tetapi kematian ditemukan lebih banyak terjadi pada anak perempuan daripada anak laki-laki. Di Indonesia pengaruh musim terhadap demam berdarah dengue tidak begitu jelas, namun secara garis besar jumlah kasus meningkat antara September sampai Februari dengan mencapai puncaknya pada bulan Januari.

10

2.6

PATOGENESIS (2,3,5) Patogenesisnya belum dimengerti secara sempurna; penelitian epidemiologi memberi kesan bahwa biasanya disertai dengan infeksi dengue tipe 2,3, dan 4 sekunder. Virus dengue masuk ke dalam tubuh manusia melalui gigitan nyamuk dan infeksi pertama kali mungkin memberi gejala sebagai demam dengue. Reaksi tubuh memberikan reaksi yang berbeda ketika seseorang mendapat infeksi yang berulang masuk ke dalam tubuh melalui gigitan nyamuk. Hal ini merupakan dasar teori yang disebut the secondary heterologous infection atau the sequential infection hypothesis. Infeksi virus yang berulang ini akan menyebabkan suatu reaksi anamnestik antibodi, sehingga menimbulkan kompleks antigen-antibodi dengan konsentrasi tinggi. Antibodi heterolog yang telah ada sebelumnya akan mengenai virus lain yang akan menginfeksi dan kemudian membentuk kompleks antigen antibodi yang kemudian berikatan dengan Fc reseptor dari membran sel leukosit terutama makrofag. Oleh karena antibodi heterolog maka virus tidak dinetralisasi oleh tubuh sehingga akan bebas melakukan replikasi dalam sel makrofag. Dihipotesiskan juga mengenai antbodi dependent enchancement (ADE), suatu proses yang akan meningkatkan infeksi dan replikasi virus dengue di dalam sel mononuklear. Sebagai tanggapan terhadap infeksi tersebut, terjadi sekresi mediator vasoaktif yang kemudian menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah, sehingga mengakibatkan keadaan hipovolemik dan syok. Sebagai akibat infeksi sekunder oleh tipe virus dengue yang berlainan pada tiap pasien, respon antibodi anamnestik yang akan terjadi dalam waktu beberapa hari mengakibatkan proliferasi dan transformasi limfosit dengan menghasilkan titer tinggi antibodi IgG anti dengue. Replikasi virus dengue terjadi juga dalam limfosit yang bertransformasi dengan akibat terdapatnya virus dalam jumlah banyak. Hal ini mengakibatkan terbentuknya kompleks antigen antibodi yang kaan mengaktifkan sistem komplemen. Pelepasan C3a dan C5a akibat aktivasi C3 dan C5 menyebabkan peningkatan permeabilitas dinding pembuluh darah dan merembesnya plasma dari ruang intravaskular ke ruang ekstravaskuler. Pada pasien yang syok berat volume plasma dapat berkurang sampai lebih dari 30% dan berlangsung selama 24-48 jam. Perembesan plasma ini terbukti dengan adanya peningkatan hematokrit, penurunan kadar natrium, dan terdapatnya cairan pada rongga serosa (efusi pleura,ascites). Syok yang tidak ditangani secara adekuat akan menyebabkan asidosis dan anoksia. Selain aktifkan komplemen, reaksi ini pun menyebabkan agregasi trombosit dan mengaktivisasi sistem koagulasi melalui kerusakan endotel pembuluh darah. Kedua 11

faktor tersebut menyebabkan perdarahan oada DBD. Agregasi trombosit terjadi sebagai akibat dari perlekatan kompleks antigen-antibodi pada membran trombosit mengakibatkan pengeluaran ADP, sehingga trombosit melekat satu sama lain. Hal ini membuat trombosit dihancurkan oleh RES sehingga terjadi trombositopenia. Agregasi trombosit ini menyebabkan pengeluaran platelet faktor III sehingga terjadi koagulopati konsumtif (KID), ditandai dengan peningkatan FDP (fibrinogen degredation product) sehingga ada penurunan faktor pembekuan. Agregasi trombosit mengakibatkan gangguan fungsi trombosit, sehingga walaupun jumlah trombosit masih cukup banyak, tidak berfungsi baik. Disisi lain, aktivasi koagulasi akan menyebabkan aktivasi faktor Hageman sehinga terjadi aktivasi sistem kinin sehingga memacu peningkatan permeabilitas kapiler yang dapat mempercepat terjadinya syok. Jadi perdarahan pada DBD akibat trombositopenia, penurunan faktor pembekuan akibat KID, kelainan fungsi trombosit, kerusakan dinding endotel kapiler. Akhirnya perdarahan memperberat syok yang terjadi. Dampak metabolik lain yang terjadi pada infeksi virus dengue ialah memposisikan tubuh host dalam kondisi hipermetabolik. Pada kondisi hipermetabolik tubuh menuntut mitokondria untuk meningkatkan produksi ATP. Dampak sampingnya ialah peningkatan produksi Reactive Oxygen Species (ROS). ROS bersama sitokin proinflamatori menyebabkan penurunan elastisitas otot polos kapiler, miokard dan berpengaruh pada sistem konduksi jantung terutama pada sindrom syok dengue. Dapat dipahami bahwa syok pada infeksi DBD dapat terjadi akibat perpindahan plasma, perdarahan, kelumpuhan otot polos vaskuler, kelumpuhan miokard.9 a. Volume plasma10 Penyelidikan volume plasma pada kasus demam berdarah dengue dengan menggunakan 131 Iodine labelled human albumin sebagai indikator membuktikan bahwa plasma merembes selama perjalanan penyakit mulai dari permulaan masa demam dan mencapai puncaknya pada masa syok. Pada kasus berat, syok terjadi secara akut, nilai hematokrit meningkat bersamaan dengan menghilangnya plasma melalui endotel dinding pembuluh darah. Meningginya nilai hematokrit pada kasus syok menimbulkan bahwa syok terjadi akibat kebocoran plasma ke daerah ekstravaskular melalui kapiler yang rusak. Bukti yang mendukung ialah meningkatnya berat badan, ditemukannya cairan yang tertimbun dalam rongga serosa yaitu rongga peritonium, pleura, dan perikardium. 12

b. Trombositopenia Nilai trombosit mulai menurun pada masa demam dan mencapai nilai terendah pada masa syok. Jumlah trombosit secara cepat meningkat pada masa konvalesens dan nilai normal biasanya tercapai 7-10 hari sejak permulaan sakit. Trombositopenia yang dihubungkan dengan meningkatnya megakariosit muda dalam sumsum tulang dan pendeknya masa hidup trombosit diduga akibat meningkatnya destruksi trombosit. Dugaan mekanisme lain trombositopenia ialah depresi fungsi megakariosit. Penyebab peningkatan destruksi trombosit tidak diketahui, namun beberapa faktor dapat menjadi penyebab yaitu virus dengue, komponen aktif sistem komplemen, kerusakan sel endotel dan aktivasi sistem pembekuan darah secara bersamaan atau secara terpisah. Trombositopenia dan gangguan fungsi trombosit dianggap sebagai penyebab utama terjadinya perdarahan pada demam berdarah dengue 10 Tabel mengenai hubungan jumlah trombosit dengan risiko perdarahan11 Trombositopenia dan Risiko Perdarahan Jumlah Trombosit (sel/l) Risiko >100.000 Tidak ada risiko tinggi 50.000-100.000 Risiko trauma mayor 20.000-50.000 Risiko trauma minor <20.000 Risiko perdarahan spontan <10.000 Risiko perdarahan yang mengancam nyawa

c. Sistem koagulasi dan fibrinolisis10 Kelainan sistem koagulasi juga berperan dalam perdarahan demam berdarah dengue. Masa perdarahan memanjang, masa pembekuan normal, masa tromboplastin parsial yang teraktivasi memanjang. Beberapa faktor pembekuan menurun, termasuk faktor II, V, VII, VIII, X, dan fibrinogen. Pada kasus DBD berat terjadi peningkatan fibrinogen degradation products. Penelitian lebih lanjut faktor koagulasi membuktikan adanya penurunan aktivitas Antitrombin III. Kelainan fibrinolisis pada demam berdarah dengue dibuktikan dengan penurunan aktifitas -2 plasmin inhibitor dan penurunan aktifitas plasminogen. Seluruh penelitian diatas membuktikan bahwa pada demam berdarah dengue stadium akut telah terjadi proses koagulasi dan fibrinolisis. Koagulasi Intravaskular Diseminata juga secara potensial dapat terjadi pada demam berdarah dengue tanpa syok. Pada masa dini demam berdarah dengue, peran Koagulasi Intravaskular Diseminata tidak menonjol 13

dibandingkan dengan perubahan plasma tetapi apabila penyakit memburuk sehingga terjadi syok dan asidosis maka syok akan memperberat Koagulasi Intravaskular Diseminata. Syok dan Koagulasi Intravaskular Diseminata akan saling mempengaruhi sehingga penyakit akan memasuki syok ireversibel disertai perdarahan hebat, terlibatnya organ-organ vital yang biasanya diakhiri dengan kematian. Karena adanya faktor-faktor etiologi dari DIC maka terjadilah pelepasan bahan-bahan mediator yaitu zat-zat yang dapat memacu secara terus menerus sistem protombotik (koagulasi primer dan koagulasi sekunder) hingga terjadilah trombosis yang luas di organorgan tubuh hingga menimbulkan Multipel Organ Dysfunction (MOD) dan faktor-faktor koagulasi ( trombosit dan plasma faktor) akan terpakai hingga terjadi juga defisiensi faktorfaktor tersebut dan dapat menimbulkan perdarahan. Mediator-mediator itu dapat langsung dilepas oleh penyakit dasarnya maupun melalui kerusakan endotel pembuluh darah yang merupakan pusat kendali sistem hemostasis. Faal anti trombosis mengimbangi proses koagulasi di atas dengan memacu : 1. Subsistem antikoagulasi (AK) untuk mencegah terjadinya trombus, hingga terjadi juga konsumsi dan defisisiensi faktor-faktor dalam sub sistem ini (AT.III, prot C dan S) dan lain-lain 2. Subsistem fibrinolisis juga dipacu untuk melisis trombus yang telah terjadi hingga menyebabkan defisiensi trombosit. Jadi pada DIC, terjadi defisiensi trombosit dan faktor-faktor koagulasi plastin (faktor VIII, fibrinogen dan lain-lain) yang dapat menyebabkan perdarahan disertai juga dengan defisiensi AT III, prot C danS dan plasminogen yang dapat menyebabkan trombosis. Jadi perdarahan dan trombosis terjadi bersama-sama. d. Sistem komplemen10 Penelitian sistem komplemen pada demam berdarah dengue memperlihatkan penurunan kadar C3, C3 proaktivator, C4, dan C5, baik pada kasus yang disertai syok maupun tidak. Hasil penelitian radioisotop mendukung pendapat bahwa penurunan kadar serum komplemen disebabkan oleh aktivasi sistem komplemen. Aktivasi ini menghasilkan anafilatoksin C3a dan C5a yang mempunyai kemampuan menstimulasi sel mast untuk melepas histamin dan merupakan mediator kuat untuk menimbulkan peningkatan permeabilitas kapiler, pengurangan volume plasma, dan syok hipovolemik. Bukti-bukti yang mendukung peran sistem komplemen pada penderita demam berdarah dengue ialah ditemukannya kadar histamin yang meningkat dalam 24 jam, adanya 14

kompleks imun yang bersirkulasi, dan adanya korelasi antara kadar kuantitatif kompleks imun dengan derajat berat penyakit.

Secondary heterologus infection

Komplek virus - antibody

XII

XIIa

Fibrinolisis koagulasi

Kinin

Komplemen

plasmin

Peningkatan Permeabilitas

Fibrin

FDP

Perdarahan

Syok

2.7

MANIFESTASI KLINIK Infeksi dengue merupakan penyakit sistemik dan dinamis. Penyakit ini memiliki spektrum klinis yang. Setelah masa inkubasi, dilanjutkan dengan 3 fase yaitu fase demam, kritis dan resolusi/pemulihan. Fase pertama yang relatif ringan dengan demam mendadak , malaise, mual, muntah, nyeri kepala, anoreksia. Pada fase kedua, biasanya terdapat ekstremitas dingin, lembab, badan panas, muka merah, keringat banyak, gelisah, iritabel, nyeri mid epigastrium. Seringkali ptekie tersebar pada dahi dan tungkai. Pernafasan cepat dan sering berat. Nadi lemah, cepat, kecil dan suara jantung halus. Hati mungkin membesar dibawah tepi kosta dan biasanya keras dan agak nyeri. Kurang dari 10% penderita menderita ekimosis atau perdarahan saluran cerna yang nyata, biasanya pasca masa syok yang tidak terkoreksi. 1. Fase demam Demam tinggi mendadak, terus menerus, berlangsung 2-7 hari, naik turun tidak berpengaruh dengan antipirektik. Suhu tubuh bisa mencapai 40oC dan dapat 15

terjadi kejang demam. Kadang terdapat muka yang merah, eritema, myalgia, arthralgia, dan sakit kepala. Pada beberapa pasien pun bisa ada gejala nyeri tenggorok, infeksi pada konjungtiva. Anoreksia, mual, dan muntah sering juga dikeluhkan. Sulit membedakan demam karena infeksi dengua dengan demam non dengue pada fase awal seperti ini, tetapi dengan positifnya uji torniket meningkatkan kemungkinan demam dengue.

2.

Fase kritis Akhir fase demam merupakan fase kritis , anak terlihat seakan sehat, hati-hati karena fase tersebut dapat sebagai awal kejadian syok. Hari ke 3-7 adalah fase kritis. Dimana kebocoran plasma bisa terjadi kurang dari 24-48 jam. Progresif leukopenia diikuti penurunan jumlah trombosit mendahului terjadinya kebocoran plasma. Pada fase ini, pasien yang tidak mengalami kebocoran plasma akan membaik keadaannya, sedangkan yang mengalami kebocoran plasma sebaliknya karena kehilangan volume plasma. Ascites dan efusi pleura bisa terdeteksi tergantung dari keparahan kebocoran plasma dan volume terapi cairan.

3.

Fase resolusi bila dalam waktu 24-48 jam pasien berhasil melewati fase kritis, keadaan umum dan nafsu makan membaik, status hemodinamik stabil. Semua nilai lab kembali normal secara perlahan. 16

Demam Demam tinggi mendadak, terus menerus, berlangsung 2-7 hari, naik turun tidak berpengaruh dengan antipirektik. Suhu tubuh bisa mencapai 40oC dan dapat terjadi kejang demam. Kadang terdapat muka yang merah, eritema, myalgia, arthralgia, dan sakit kepala. Pada beberapa pasien pun bisa ada gejala nyeri tenggorok, infeksi pada konjungtiva. Anoreksia, mual, dan muntah sering juga dikeluhkan. Sulit membedakan demam karena infeksi dengua dengan demam non dengue pada fase awal seperti ini, tetapi dengan positifnya uji torniket meningkatkan kemungkinan demam dengue. (5) Tanda-tanda perdarahan Ptekie, purpura, ekimosis, perdarahan konjungtiva. Ptekie merupakan tanda perdarahan yang paling sering ditemukan. Ptekie muncul pada hari pertama tetapi dapat juga pada hari ke 3,4,5 demam. Perdarahan lain seperti epistaksis, perdarahan gusi, melena dan hematemesis. Kadang terdapat juga hematuria. Hepatomegali Umumnya dapat ditemukan apada permulaan penyakit. Pembesaran hepar bervariasi dari yg hanya teraba sampai 2-4cm di bawah arkus kosta. Nyeri sendi Pada demam berdarah dengue terdapat gejala pada nyeri pada tulang disebabkan replikasi virus dan dekstruksi seluler pada sumsum tulang.14 Pada kira-kira sepertiga kasus, setelah demam berlangsung beberapa hari, keadaan umum pasien tiba-tiba memburuk. Hal ini terjadi pada saat atau setelah demam menurun, yaitu diantara hari sakit ke 3-7. Syok Adanya gangguan permeabilitas vaskular yang terus menerus, memicu terjadinya hipovolemi dan syok. Hal ini terjadi dimana suhu tubuh mulai menurun hingga normal, yaitu rata-rata pada hari ke 3-7. Pada tahap awal syok, mekanisme kompensasi yang mempertahankan tekanan darah normal sistolik juga menyebabkan takikardi dan vasokontriksi perifer dengan penurunan perfusi pada kulit menyababkan akral menjadi dingin dan lambatnya cappilary reffill.

17

 Demam turun disertai keluarnya keringat, perubahan pada denyut nadi dan tekanan darah, akral dingin, disertai kongesti kulit. Perubahan ini menandakan gejala gangguan sirkulasi, sebagai akibat dari perembesan plasma yang dapat bersifat ringan atau sementara. Terdapat tanda kegagalan sirkulasi: kulit teraba dingin dan lembab terutama pada ujung jari dan kaki, sianosis disekitar mulut, pasien menjadi gelisah, nadi cepat dan lemah dan kecil sampai tidak teraba. Sesaat sebelum syok seringkali pasien mengeluh nyeri perut. Syok ditandai dengan : Denyut nadi cepat dan lemah Anak yang semula rewel, cengeng dan gelisah lambat laun kesadarannya menurun menjadi apatis, sopor, dan koma. Hal ini disebabkan kegagalan sirkulasi serebral Perubahan nadi, baik frekuensi maupun amplitudonya. Nadi menjadi cepat dan lembut sampai tidak dapat diraba oleh karena kolap sirkulasi. Tekanan nadi menurun (20mmhg atau kurang) Hipotensi Tekanan sistolik pada anak menurun menjadi 80 mmHg atau kurang Kulit pucat, dingin, dan lembab terutama pada ujung jari kaki, tangan dan hidung sedangkan kuku menjadi biru. Hal ini disebabkan oleh sirkulasi yang insufisien yang menyebabkan peninggian aktivitas simpatikus secara refleks. Oliguria sampai anuria karena menurunnya perfusi darah yang meliputi arteri renalis Syok dapat terjadi dalam waktu yang singkat, pasien dapat meninggal dalam waktu 12-24 jam atau sembuh cepat setelah mendpat pergantian cairan yang memadai. Pasien seringkali mengeluh nyeri di daerah perut saat sebelum syok timbul. Nyeri abdomen seringkali menonjol pada anak besar yang menderita sindrom syok dengue. Gejala ini patut diwaspadai oleh karena kemungkinan besar terjadi perdarahan gastrointestinal. Syok yang terjadi selama periode demam, biasanya mempunyai prognosis buruk.

18

1. Patofisiologi Syok Hipovolemik (Respon tubuh terhadap kehilangan darah sampai dengan 20%)
Suplai darah otak menurun Penurunan volume & tekanan darah Osmolalitas plasma darah meningkat pusing

haus

Respon Jangka Panjang

2.

Respon Jangka Pendek

Hormonal: ADH 3. Angiotensin II Aldosteron 4. EPO

Hormonal: ADH Angiotensin II Stimulasi baroreseptor & kemoreseptor

Saraf

5. 6.

SSP

Urin pekat, oliguria

Perangsanga n sistem kardiovaskule r Aktivasi saraf simpatis

Kenaikan volume darah

7.
Hormonal: Adrenalin & noradrenalin

RR meningkat Denyut jantung meningkat Nadi lemah Bibir kering

Vasokonstriks i perifer, peningkatan aliran balik vena

Pucat Ekstremitas terasa dingin Pengisian kapiler memanjang

Peningkatan curah jantung

19

Peningkatan volume & tekanan darah

(Respon tubuh terhadap kehilangan darah lebih dari 30%)

Kompensasi hipovolemik gagal

Peningkata n permeabilit as kapiler

Penurunan sangat besar pada volume darah

Curah jantung menurun

Jantun g Aliran darah ke jantung menurun

Kerusakan miokardiu m

Penurunan aliran balik vena

Tekanan arteri menurun Penggumpalan darah pada pembuluh darah Aktivasi simpatis & respon iskemik sentral Aliran daraf perifer menurun Jaring an Jaringan kekurangan O2

Peningkatan asam laktat, pH, CO2

Kerusakan ireversibel miokardiu m

Asidosis metabolik

Kulit pucat & dingin

Aktivitas simpatis menurun

Penurunan curah jantung bertahap

Kerusakan SSP ireversibel

Otak Aliran darah ke SSP menurun

Tekanan arteri menurun

Disorientasi penurunan kesadaran

kematia n

Sirkulas i kolaps

Vasodilatasi general

Perubahan kimia yang drastis pada jaringan

Aliran darah 20 perifer sangat rendah

Keadaan syok akan melalui tiga tahapan mulai dari tahap kompensasi (masih dapat ditangani oleh tubuh), dekompensasi (sudah tidak dapat ditangani oleh tubuh), dan ireversibel (tidak dapat pulih). Fase1 : kompensasi Pada fase ini fungsi-fungsi organ vital masih dapat dipertahankan melalui mekanisme kompensasi tubuh dengan meningkatkan reflek simpatis, yaitu meningkatnya resistensi sistemik dimana terjadi distribusi selektif aliran darah dari organ perifer non vital ke organ vital seperti jantung, paru dan otak. Tekanan darah sistolik tetap normal sedangkan tekanan darah diastolik meningkat akibat peninggian resistensi arteriol sistemik (tekanan nadi menyempit). Untuk mencukupi curah jantung maka jantung mengkompensasi secara temporer dengan meningkatkan frekuensi jantung. Disamping itu terdapat peningkatan sekresi vasopressin dan renin angiotensin aldosteron yang akan mempengaruhi ginjal untuk menahan natrium dan air dalam sirkulasi. Manifestasi klinis yang tampak berupa takikardia, gaduh gelisah, kulit pucat dan dingin dengan pengisian kapiler (capillary refilling) yang melambat > 2 detik. Fase II : Dekompensasi. Pada fase ini mekanisme kompensasi mulai gagal mempertahankan curah jantung yang adekuat dan system sirkulasi menjadi tidak efisien lagi. Jaringan dengan perfusi yang buruk tidak lagi mendapat oksigen yang cukup, sehingga metabolisme berlangsung secara anaerobic yang tidak efisien. Alur anaerobic menimbulkan penumpukan asam laktat dan asam-asam lainnya yang berakhir dengan asidosis. Asidosis akan bertambah berat dengan terbentuknya asam karbonat intra selular akibat ketidak mampuan sirkulasi membuang CO2. Asidemia akan menghambat kontraktilitas otot jantung dan respons terhadap katekolamin. Akibat lanjut asidosis akan menyebabkan terganggunya mekanisme energy dependent NaK-pump ditingkat selular, akibatnya integritas membrane sel terganggu, fungsi lisosom dan mitokondria akan memburuk yang dapast berakhir dengan kerusakan sel. Lambatnya aliran darah dan kerusakan reaksi rantai kinin serta system koagulasi dapat memperburuk keadaan syok dengan timbulnya agregasi tombosit dan pembentukan trombos disertai tendensi perdarahan. Pada syok juga terjadi pelepasan mediator-vaskular antara lain histamin, serotonin, sitokin (terutama TNF=tumor necrosis factor dan interleukin 1), xanthin, oxydase yang dapat membentuk oksigen radikal serta PAF (platelets agregatin factor). Pelepasan mediator oleh 21

makrofag merupakan adaptasi normal pada awal keadaan stress atau injury, pada keadan syok yang berlanjut justru dapat memperburuk keadaan karena terjadi vasodilatasi arteriol dan peningkatan permeabilitas kapiler dengan akibat volume intravaskular yang kembali kejantung (venous return) semakin berkuarang diserai timbulnya depresi miokard. Manifestasi klinis yang dijumpai berupa takikardia yang bertambah, tekanan darah mulai turun, perfusi perifer memburuk (kulit dingin dan mottled, capillary refilling bertambah lama), oliguria dan asidosis (laju nafas bertambah cepat dan dalam) dengan depresi susunan syaraf pusat (penurunan kesadaran). Fase III : Irreversible Kegagalan mekanisme kompensasi tubuh menyebabkan syok terus berlanjut, sehingga terjadi kerusakan/kematian sel dan disfungsi system multi organ lainnya. Cadangan fosfat berenergi tinggi (ATP) akan habis terutama di jantung dan hepar, sintesa ATP yang baru hanya 2% / jam dengan demikian tubuh akan kehabisan energi. Akibat dari hipoksia dan berkurangnya nutrisi kejaringan maka metabolisme menjadi metabolisme anaerobic yang tidak efektif dan hanya menghasilkan 2 ATP dari setiap molekul glukosa. Pada metabolism oerobik dengan oksigen dan nutrisi yang cukup dengan pemecahan 1 molukel glukosa akan menghasilkan 36 ATP. Akibat dari metabolism anaerobic ini akan terjadi penumpukan asam laktat dan pada khirnya metabolism tidak akan mampu lagi menyediakan energy yang cukup untuk mempertahan homeostasis seluler, terjadi kerusakan popma ionic dinding sel, natrium masuk ke dalam sel dan kalium keluar sel sehingga terjadi akumulasi kalsium dalam sitosol, terjadi edema dan kematian sel. Pada akhirnya terjadi banyak kerusakan sel organ-organ tubuh atau terjadi kegagalan organ multiple dan renjatan yang ireversibel. Kematian akan terjadi walaupun system sirkulasi dapat dipulihkan kembali. Manifestasi klinis berupa tekanan darah tidak terukur, nadi tak teraba, penurunan kesadaran semakin dalam (soporkoma), anuria dan tanda-tanda kegagalan system organ lain. Tabel 3.2 Manifestasi Klinis Syok Hipovolemik Kompensasi Dekompensasi I reversible Sampai 25 25 40 > 40 Takikardia + Normal Normal/menurun Takikardia ++ Normal/menurun Menurun + Taki/bradikardia Tidak terukur Menurun ++

Tanda klinis Blood loss ( %) Heart rate Tekanan Sistolik Nadi/volume

22

Capillary refill Kulit Pernafasan Kesadaran

Normal/meningkat 3-5 detik Dingin, pucat Takipneu Gelisah

Meningkat > 5 detik Dingin/mottled Takipneu + Lethargi bereaksi

Meningkat ++ Dingin+/deadly pale Sighing respiration Reaksi -/ hanya terhadap nyeri

Patofisiologi sangat berhubungan dengan penyakit primer dari syok. Namun secara umum bila terjadi penurunan tekanan darah maka tubuh akan mengadakan respon untuk mempertahankan sirkulasi dan perfusi yang adekuat pada organ-organ vital melalui reflex neurohumoral. Integritas sirkulasi tergantung pada volume darah yang beredar, tonus pembuluh darah dan sistem pompa jantung. Gangguan dari salah satu fungsi tersebut dapat menyebabkan terjadinya syok. Bila terjadi syok hipovolemik maka mekanisme kompensasi yang terjadi adalah melalui: .Baroreseptor Reseptor ini mendapat rangsangan dari perubahan tagangan dalam pembuluh darah. Bila terjadi penurunan tekanan darah maka rangsangan terhadap baroreseptor akan menurun, sehingga rangsangan yang dikirim baroreseptor ke pusat juga berkurang sehingga akan terjadi: Penurunan rangsangan terhadap cardioinhibiotor centre Penurunan hambatan terhadap pusat vasomotor

Akibat dari kedua hal tersebut maka akan terjadi vasokonstriksi dan takikardia. Baroreseptor ini terdapat di sinus karotikus, arkus aorta, atrium kiri dan kanan, ventrikel kiri dan dalam sirkulasi paru. Baroreseptor sinus karotikus merupakan baroreseptor perifer yang paling berperan dalam pengaturan tekanan darah. Kemoreseptor

Respon baroreseptor mencapai respon maksimal bila tekanan darah menurun sampai 60mmHg, maka yang bekerja adalah kemoreseptor, yang terangsang bila terjadi hipoksia dan

23

asidosis jaringan. Akibat rangsangan kemoreseptor ini adalah vasokonstriksi yang luas dan rangsangan pernafasan. Cerebral ischkemic reseptor

Bila aliran darah ke otak menurun sampai <40mmHg maka akan terjadi sympathetic discharge massif. Respon dari reseptor di otak ini lebih kuat dari pada reseptor-reseptor perifer . Reseptor humoral

Bila terjadi hipovolemik/ hipotensi maka tubuh akan mengeluarkan hormone-hormon stress seperti epinefrin, glucagon, dan kortisol yang merupakan hormone yang mempunyai efek kontra dengan insulin. Akibat dari pengeluaran dari hormone ini adalah terjadinya takikardia, vasokonstriksi dan hiperglikemi. Vasokonstriksi diharapkan akan meningkatkan tekanan darah perifer dan preload, isi sekuncup dan curah jantung. Sekresi ADH aleh hipofisee posteriosr juga meningkat sehingga pengeluaran air dari ginjal dapat dikurangi. Retensi air da garam oleh ginjal

Bila terjadi hipoperfusi ginjal maka akan terjadi pengeluaran rennin oleh apparatus yukstaglomerulus yang merubah angiotensin menjadi angiotensin I. angiotensin I ini oleh converting enzyme dirubah menjadi angiotensin II yang mempunyai sifat: Vasokonstriksi kuat Merangsang pengeluaran aldosteron sehingga meningkatkan reabsorbsi natrium di tubulus ginjal. Meningkatkan sekresi vasopressin.

24

Volume sirkulasi Preload Volume sekuncup Baroreseptor, kemoreseptor, cerebral ischemic reseptor Cardio inhibitor center dihambat Output simpatetik meningkatkat,output parasimpatetik menurun HR, kontraktilitas otot jantung , vasokonstriksi Ginjal Angiotensi, vasopressin, aldosteron Aktivasi cardiostimulator center

Gambar 3.1 Refleks kardiovaskular pada hipotensi WHO mempunyai kriteria diagnosis DBD yang semuanya harus terpenuhi, yaitu: 1. Demam tinggi atau kontinyu selama 2- 7 hari 2. Adanya perdarahan spontan atau uji torniket positif 3. Trombositopenia ( 100.000/ul) 4. Hemokonsentrasi atau adanya tanda kebocoran plasma (efusi pleura, ascites) 2.8 DERAJAT/GRADE DEMAM BERDARAH MENURUT WHO (9) Grade I Demam dan gejala konstitusional Uji torniket + Grade II Grade 1 + Perdarahan spontan (pada kulit ataupun perdarahan lainnya) 25

 Grade III Kegagalan sirkulasi, tekanan nadi < 20mmhg Tekanan Sistolik normal Grade IV Syok mendalam Hipotensi, tekanan darah tidak terdeteksi Grade III dan IV adalah sindrom syok dengue Trombositopenia dan hemokonsentrasi adalah yang membedakan DBD grade I dan II dengan Demam dengue

2.9

PEMERIKSAAN PENUNJANG (1,2) Laboratorium a. Leukosit normal, biasanya menurun dengan dominasi sel neutrofil. Akhir fase demam jumlah leukosit dan neutofil menurun, sehingga jumlah limfosit relatif meningkat. Peningkatan jumlah limfosit atipikal atau limfosit plasma biru (LPB >4%) di daerah tepi dijumpai pada hari sakit ke 3-7. b. Trombosit jumlah trombosit 100.000/ul atau kurang dari 1-2 trombosit/lpb. Pada hari ke 3-7 c. Hematokrit 26

 gambaran hemokonsentrasi. Merupakan indikator yang peka akan terjadinya perembesan plasma, sehingga perlu dilakukan pemeriksaan secara berkala. Hemokonsentrasi dengan peningkatan hematokrit 20% atau lebih mencerminkan peningkatan permeabilitas kapiler dan perembesan plasma. Nilai hematokrit dipengaruhi oleh pergantian cairan atau perdarahan. d. Kadar albumin menurun sedikit dan besifat sementara e. Eritrosit dalam tinja hampir selalu ditemukan f. Penurunan faktor koagulasi dan fibrinotik yaitu fibrinogen, protrombin seperti faktor V, VII, IX, X g. Waktu tromboplastin parsial dan waktu protrombin memanjang h. Hipoproteinemia i. Hiponatremia j. SGOT/SGPT sedikit meningkat k. Asidosis metabolik berat dan peningkatan kadar urea nitrogen terdapat pada syok yang berkepanjangan. Radiologi Pada foto thoraks DBD grade III / IV dan sebagian grade II didapatkan efusi pleura, biasanya sebelah kanan. Posisi foto adalah lateral dekubitus kanan. Ascites dan efusi pleura dapat di deteksi dengan pemeriksaan USG. Serologis 1. Uji Hemaglutinasi Inhibisi (HI test) Merupakan uji serologis yang dianjurkan dan sering dipakai dan dipergunakan sebagai gold standard pada pemeriksaan serologis. Meskipun begitu, terdapat hal-hal yang perlu diperhatikan pada uji HI ini : (a) Uji HI sensitif tetapi tidak spesifik, artinya tidak dapat menunjukkan tipe virus apa yang menginfeksi, (b) antibodi HI bertahan sangat lama dalam tubuh (sampai > 48 tahun), sehingga sering dipakai dalam studi sero-epidemiologi, (c) untuk diagnosis membutuhkan kenaikan titer konvalesens 4x lipat dari titer serum akut atau titer tinggi (> 1280) baik

27

pada serum akut atau konvalesens dianggap sebagai positif infeksi dengue yang baru terjadi (recent dengue infection). 2. Uji Komplemen fiksasi (CF test) Uji komplemen fiksasi jarang digunakan sebagai uji diagnostik rutin, oleh karena cara pemeriksaan yang rumit dan memerlukan tenaga yang berpengalaman. Berbeda dengan antibodi HI, antibodi CF hanya bertahan beberapa tahun saja (2-3 tahun). 3. Uji Neutralisasi (NT test) Merupakan uji yang paling sensitif dan spesifik untuk virus dengu. Uji neutralisasi memakai cara yang disebut Plague reduction Neutralization Test (PRNT) yang berdasarkan adanya reduksi dari plak yang terjadi. Antibodi neutralisasi dideteksi hampir bersamaan dengan HI antibodi dan bertahan lama (> 4-8 tahun). Tetapi uji neutralisasi juga rumit dan memerlukan waktu yang cukup lama sehingga tidak dipakai secara rutin. 4. IgG dan IgM Elisa Setelah satu minggu terinfeksi virus dengue, terjadi viremia yang diikuti oleh pembentukan IgM antidengue. IgM hanya berada dalam waktu yang relatif singkat dan akan disusul dengan pembentukan igG. Pada kira-kira hari ke 5 terbentuklah antibodi yang bersifat menetralisasi virus. Imunoserologi berupa IgM (merupakan penanda infeksi saat ini) dan IgG (merupakan penanda infeksi masa lalu). IgM akan terdeteksi mulai hari ke 3-5, meningkat sampai minggu ke-3 dan menghilang setelah 60-90 hari setelahnya. Sedangkan IgG terdeteksi pada hari ke-14 pada infeksi primer dan hari ke-2 pada infeksi sekunder.

28

5. NS1-Ag tes tes yang dapat mendiagnosis DBD dalam waktu demam 8 hari pertama yaitu antigen virus dengue yang disebut dengan antigen NS1. Keuntungan mendeteksi antigen NS1 yaitu untuk mengetahui adanya infeksi dengue pada penderita tersebut pada fase awal demam, tanpa perlu menunggu terbentuknya antibodi. Pemeriksaan antigen NS1 diperlukan untuk mendeteksi adanya infeksi virus dengue pada fase akut, dimana pada berbagai penelitian menunjukkan bahwa NS1 lebih unggul sensitivitasnya dibandingkan kultur virus dan pemeriksaan PCR maupun antibodi IgM dan IgG antidengue. Spesifisitas antigen NS1 100% sama tingginya seperti pada gold standard kultur virus maupun PCR. Antigen NS1 merupakan glikoprotein tersekresi 48 kDa yang tidak terdapat pada partikel virus yang terinfeksi namun terakumulasi di dalam supernatan dan membran plasma sel selama proses infeksi. NS1 merupakan gen esensial di dalam sel yang terinfeksi dimana fungsinya sebagai ko-faktor untuk replikasi virus, yang terdapat bersama di dalam bentuk replikasi RNA double-stranded (Mackenzie, 1996). Immune recognition dari permukaan sel NS1 pada sel endotel dihipotesiskan berperan dalam mekanisme kebocoran plasma yang terjadi selama infeksi virus dengue yang berat. Sampai saat ini, bagaimana NS1 berhubungan dengan membran plasma, yang tidak berisi motif sekuens membranespanning masih belum jelas. NS1 terikat secara langsung pada permukaan berbagai tipe sel epitelial dan sel mesensimal, juga menempel secara kurang lekat terhadap berbagai sel darah tepi. NS1-Ag tes adalah tes untuk deteksi protein non struktur NS-1 Ag yang ada dalam sirkulasi dan dapat mendeteksi ke empat serotipe. Keunggulannya dapat mendeteksi virus lebih awal, mulai dari hari ke-1 demam sampai demam hari ke-9 dan mempunyai sensitivitas DEN-1 : 88,9%, DEN-2 : 87,1%, DEN-3 : 100%, DEN-4 : 93,35%. 2.10 DIAGNOSIS (1,2,3)

29

Definisi kasus untuk sindrom syok dengue ialah harus memenuhi kriteria demam berdarah dengue ditambah bukti gagal sirkulasi. Kriteria demam berdarah dengue yaitu: Gejala klinis Demam berlangsung 2-7 hari, kadang bifasik Kecenderungan perdarahan, dibuktikan sedikitnya dengan satu hal berikut ini: -tes tornikuet positif -ptekie, ekimosis atau purpura -perdarahan dari mukosa, saluran gastrointestinal, tempat injeksi atau lokasi lain -hematemesis atau melena Hepatomegali Syok Trombositopenia (100.000 sel per mm3 atau kurang) Hemokonsentrasi (peningkatan hematokrit sama atau lebih besar dari

Laboratorium

20%diatas rata-rata, atau ditandai dengan hipoproteinemia) Isolasi virus di serum dan deteksi imunoglobulin (IgM dan IgG) dengan enzym-linked immunosorbent assay (ELISA), antibodi moniklonal, atau tes hemaglutinasi Kimia darah: ketidakseimbangan elektrolit, asidemia, peningkatan basa urea nitrogen Tes fungsi hati: transaminase yang meningkat Tes Guaiac sebagai pemeriksaan darah samar pada tinja Pemeriksaan penunjang lain: Radiografi dada: efusi pleura CT-Scan kepala tanpa kontras: Perdarahan intrakranial, edema serebri. 2.11 PENATALAKSAAN (5,10) Sindroma syok dengue merupakan keadaan darurat dalam bidang medis, setiap menit menentukan prognosis pada pasien. Pemberian cairan yang adekuat sangat 30

diperlukan untuk mengganti kehilangan cairan akibat kebocoran plasma. Pemberian cairan adekuat yang terlambat dapat menyebabkan multisistem disfungsi organ yang dapat menyebabkan kematian. Gangguan elektrolit (natrium dan kalsium), ketidakseimbangan asam-basa dapat terjadi dan meningkatkan potensi terjadinya disseminated intravascular coagulopathy (DIC). Syok merupakan keadaan kegawatan. Cairan pengganti adalah pengobatan yang utama, yang berguna untuk memperbaiki kekurangan volume plasma. Pasien anak akan cepat mengalami syok dan sembuh kembali bila diobati segera dalam 48 jam.2 Indikasi perawatan: Takikardi Capillary refill yang lebih lama dari normal (>2detik) Dingin dan pucat Perubahan status neurologik Oliguria Hematokrit mendadak tinggi Tekanan nadi menyempit (<20 mmHg) Hipotensi

Mengingat sindrom syok dengue merupakan keadaan kritis, maka penyebab langsungnya harus segera ditentukan apakah akibat perdarahan atau akibat perpindahan plasma.9 Obat pertama yang diberikan pada kegawatan DBD ialah oksigen. Hipoksemia harus dicegah dan dikoreksi. Lalu buatlah akses vena dan ambil contoh darah untuk analisa gas darah, kadar hemoglobin, hematokrit, jumlah trombosit, golongan darah, dan crossmatch, ureum, kreatinin, elektrolit Na, K, Cl, Ca, Mg, dan asam laktat. Lalu pasang kateter urin dan lakukan penampungan urin , urinalisis dan pengukuran berat jenis urin. Jumlah diuresis dihitung setiap jam (normal 2-3 ml/kgBB/jam). Bila diuresis kurang 1 ml/kgBB/jam maka terdapat hipoperfusi ginjal. Pemasangan pipa oro/nasogastrik pada anak sakit gawat berguna untuk dekompresi, memantau perdarahan saluran cerna dan melakukan bilasan lambung dengan garam fisiologik. Tabel perbandingan cairan kristaloid dengan cairan koloid Cairan Kristaloid Cairan Koloid

31

Mengandung zat dengan berat molekul rendah (<8000 dalton) Cairan kristaloid dengan atau tanpa dekstrosa Larutan RL atau dekstrosa 5% dalam larutan RL. Larutan RA atau atau dekstrosa dekstrosa 5% 5% dalam dalam larutan RA. Larutan NaCl 0,9% larutan garam faali

Mengandung

zat

dengan

berat

molekul tinggi (>8000 dalton) Tekanan osmotik tinggi, sebagian besar akan tetap tinggal di ruang intravaskuler

Tekanan onkotik rendah, cepat terdistribusi ekstraseluler ke ruang

Menurunkan tekanan osmotik koloid plasma dan cenderung menimbulkan edema

Respon

metabolik

adalah

meningkatkan pengiriman oksigen ke jaringan dan konsumsi O2 serta menurunkan laktat serum Koloid isoonkotik mengisi ruang intravaskuler tanpa mengurangi volume interstisial Mempertahankan tekanan osmotik koloid plasma dan menurunkan akumulasi cairan interstisial Larutan yang mempunyai efek menyumpal, paling baik koloid dengan BM 100.000-300.000 dalton

Cairan koloid yang dapat dipakai adalah : 1. DEKSTRAN:larutan 10% dekstran 40 dan 6% dekstran 70 mempunyai sifat isotonik dan hiperonkotik, maka cairan ini akan menambah volume plasma karena menarik cairan dari ekstravaskular ke intravaskular.efeknya dipertahankan masing - masing 3,5-4,5 jam dan 6-8

32

jam.Efek samping meggangu mekanisme pembekuaan darah dengan cara menurunkan jumlah fibrinogen dan menggangu fungsi trombosit.Tidak boleh diberikan pada DIC 2. Gelatin : haemasel dan gelofusin merupakan larutan gelatin yang mempunyai sifat isotonik dan isoonkotik.efeknya menetap sekitar 2-3 jam dan tidak menggangu pembekuan darah. 3. Hydroxy Ethyl Starch (HES) : 6% hes 200/0,5;6% HES 450/0,7 adalah larutan isotonik dan isoonkotik, sedangkan 10 % HES 200/0,5 isotonik dan hipoonkotik.gangguan pembekuan darah tidak akan terjadi bila diberikan kurang dari 1500cc/24jam

33

Diagram5
Tatalaksana Sindrom Syok Dengue

1. 2.

oksigenasi (berikan O2 2-4 l/menit) penggantian volume plasma segera Ringer laktat/NaCl 0,9% 20 ml/kgBB secepatnya (bolus dalam 30 menit)

Evaluasi 30 menit, apakah syok teratasi? Pantau tanda vital tiap 10 menit Catat balans cairan selama pemberian cairan intravena

syok teratasi kesadaran membaik nadi teraba kuat tekanan nadi>20 mmHg tidak sesak nafas/sianosis ekstremitas hangat diuresis cukup 1 ml/kgBB/jam cairan dan tetesan disesuaikan 10 ml/kgBB/jam Evaluasi ketat Tanda vital Tanda perdarahan Diuresis Hb, Ht, trombosit Stabil dalam 24 jam/Ht <40 Tetesan 5 ml/kgBB/jam Syok teratasi Tetesan 3 ml/kgBB/jam Infus stop tidak melebihi 48 jam setelah syok teratasi

syok tidak teratasi kesadaran menurun nadi lembut/tidak teraba tekanan nadi <20mmHg distres pernapasan/sianosis ekstremitas dingin periksa kadar gula darah lanjutkan cairan 20 ml/kgBB/jam tambahkan koloid/plasma dekstran/FPP 10-20 (max 30) ml/kgBB/jam Koreksi asidosis Evaluasi 1 jam Syok belum teratasi

Ht turun tranfusi darah segar 10 ml/kgBB diulang sesuai kebutuhan Pertimbangkan pemakaian inotropik dan koloid HES BM 100.000-300.000 D

Ht tetap tinggi/naik 10-20ml/kgBB koloid

Syok belum teratasi

34

6.

Penatalaksaan pasien dengan syok yang terkompensasi: Berikan cairan isotonik kristaloid secara intravena dengan dosis 5-10 ml/kgBB/jam, habis dalam 1 jam. Lalu periksa tanda vital, cappilary refill time, hematokrit, dan produksi urin.

Jika keadaan pasien membaik, cairan kristaloid diturunkan secara perlahan. Turunkan 57 ml/kgBB/jam dalam waktu 1-2 jam. Lalu 3-5 ml/kgBB/jam dalam waktu 2-4 jam. 2-3 ml/kgBB/jam dalam waktu 2-4 jam. Jika keadaan terus membaik, maka cairan dapat terus dikurangi.

Bila keadaan pasien tidak membaik, dimana tanda vital tetap tidak stabil, periksa hematokrit setelah pemberian bolus pertama. Bila hematokrit meningkat atau tetap tinggi ( 50%), berikan bolus kristaloid kedua dengan dosis 10-20 ml/kgBB/jam dalam 1 jam. Bila setelah pemberian cairan kedua ini ada perbaikan, kurangi dosis cairan kristaloid menjadi 7-10 ml/kgBB/jam dalam 1-2 jam, dan terus kurangi dosis seperti yang telah dijelaskan di atas. Bila nilai hematokrit menurun dari nilai hematokrit awal (< 40% pada anak dan wanita dewasa, < 45% pada pria dewasa), ini menunjukan adanya perdarahan, lakukan cross match, dan memerlukan transfusi darah secepatnya.

Selanjutnya bolus larutan kristaloid ataupun koloid mungkin perlu diberikan selama 24-48 jam berikutnya.

35

7.

Penataksaan pasien dengan syok yang tidak terkompensasi Beri cairan isotonik ataupun kristaloid (bila tersedia) secara intravena dengan dosis 20 ml/kgBB/jam selama 15 menit Bila keadaan pasien membaik, berikan cairan kristaloid/koloid 10 ml/kgBB/jam dalam 1 jam. Lalu lanjutkan dengan pemberian cairan kristaloid dan kurangi dosis secara perlahan, 5-7 ml/kgBB/jam dalam 1-2 jam. Lalu 2-5 ml/kgBB/jam dalam 2-4 jam. Dan 2-3 ml/kgBB/jam atau kurang, yang dapat dipertahankan selama 24-48 jam. Bila tanda vital masih tidak stabil, periksa nilai hematokrit sebelum pemberian cairan pertama. Jika nilai hematokrit rendah (< 40% pada anak dan dewasa muda, <45% pada pria dewasa), ini menunjukan adanya perdarahan, lakukan cross match, dan memerlukan transfusi darah secepatnya. Bila nilai hematokrit lebih tinggi dari nilai hematokrit awal, maka danti cairan dengan berikan cairan koloid 10-20 ml/kgBB dalam waktu 30 menit sampai 1 jam. Bila keadaan pasien membaik, turunkan dosis 7-10 ml/kgBB/jam dalam 1-2 jam, lalu ganti cairan dengan cairan kristaloid dan turunkan dosis seperti yang telah disebutkan diatas. Jika masih belum stabil, periksa kembali hematokrit. Bila nilai hematokrit turun dari nilai sebelumnya (< 40% pada anak dan dewasa muda, <45% pada pria dewasa), ini menunjukan adanya perdarahan, lakukan cross match, dan memerlukan transfusi darah secepatnya. Bila nilai hematokrit meningkat dari nilai sebelumnya atau tetap tinggi (> 50%), lanjutkan pemberian koloid 10-20 ml/kgBB sebagai bolus ketiga dalam waktu 1 jam. Lalu ganti cairan dengan cairan kristaloid dan turunkan dosis seperti yang telah disebutkan diatas saat keadaan pasien mulai membaik. Bolus cairan mungkin perlu diberikan selama 24 jam ke depan. Pasien dengan sindrom syok dengue harus dimonitor rutin hingga tanda-tanda bahaya berkurang atau menghilang. Saat pemberian cairan, tanda vital dan perfusi perifer harus dimonitor setiap 15-30 menit sampai pasien terlepas dari keadaan syok, lalu monitor setiap 1-2 jam. Secara umum, semakin tinggi tingkat cairan infus, pasien lebih

36

sering harus dipantau dan ditinjau untuk menghindari overload cairan sementara memastikan penggantian volume yang memadai. Produksi urin harus dipantau juga. Kateter dipasang untuk memudahkan menghitung produksi urin. Hematokrit harus dipantau sebelum dan sesudah bolus cairan samapi keadaan pasien stabil, lalu setelah itu setiap 4-6 jam. Terkadang diperlukan juga pemeriksaan analisis gas darah , laktat, karbondioksida/bikarbonat (setiap 30 menit sampai 1 jam hingga pasien stabil, lalu diperiksa kembali sesuai kebutuhan), gula darah (sebelum dan sesudah pemberian cairam,periksa kembali sesuai indikasi), dan pemeriksaan fungsi organ lainnya ( ginjal, hepar, koagulasi, dll).

37

Indikasi pemberian darah:2 terdapat perdarahan secara klinis Setelah pemberian cairan kristaloid dan koloid, syok menetap, hematokrit turun, diduga telah terjadi perdarahan. Berikan darah segar 10 ml/kgBB Apabila kadar hematokrit tetap > 40vol%, maka berikan darah dalam volume kecil.

38

Plasma segar beku dan suspensi trombosit berguna untuk koreksi gangguan koagulopati atau koagulasi intravaskular diseminata pada syok berat yang menimbulkan perdarahan masif. Pemberian tranfusi suspensi trombosit pada Koagulasi Intravaskular Diseminata harus selalu disertai plasma segar (berisi faktor koagulasi yang diperlukan), untuk mencegah perdarahan lebih hebat. Pencatatan sering terhadap tanda vital dan penentuan hematokrit penting dalam

mengevaluasi hasil pengobatan. Bila pasien menunjukkan tanda-tanda syok, terapi cermat harus diberikan segera. Pasien kemudian harus dibawah observasi konstan dan cermat sampai ada ketentuan bahwa bahaya telah lewat. Tindakan berikut harus dilakukan rutin pada situasi tersebut: Nadi, tekanan darah dan pernapasan harus dicatat setiap 30 menit sampai syok teratasi.11 Dinilai juga apakah terdapat pembesaran hati, tanda ensefalopati.14 Kadar hemoglobin, hematokrit dan trombosit tiap 6 jam, minimal 12 jam. Lembar periksa keseimbangan cairan harus dipertahankan, pencatatan tipe cairan dan kecepatan serta volume pemberiannya untuk evaluasi keadekuatan penggantian cairan.Frekuensi dan volume keluaran urin juga harus dicatat, dan kateter urin mungkin diperlukan pada kasus syok sulit teratasi. Pada demam berdarah dengan syok dilakukan cross match darah untuk persiapan tranfusi darah apabila diperlukan.11 Pasien demam berdarah dengue perlu dirujuk ke ICU Anak atas indikasi:16 Syok berkepanjangan (syok tak teratasi lebih dari 60 menit) Syok berulang (pada umumnya disebabkan oleh perdarahan internal) Perdarahan saluran cerna hebat Demam berdarah dengue ensefalopati

Kriteria pasien pulang:1 Bebas panas sedikitnya 24 jam tanpa pemakaian obat antipiretik Nafsu makan membaik 39

 2.11

Tampak perubahan klinis Output urin baik Hematokrit stabil Melewati 2 hari setelah syok Tidak ada distres pernafasan karena efusi pleura atau asites Trombosit >50.000/mm3 KOMPLIKASI (5,9) Overload cairan Kelebihan cairan dengan efusi pleura yang luas dan ascites merupakan penyebab distress pernafasan akut tersering pada dengue berat. Penyebab kelebihan cairan pada dengue adalah : Pemberian cairan intravena yang berlebihan dan atau yang terlalu cepat Salah penggunaan cairan. Dimana lebih memakai cairan hipotonik daripada cairan isotonik. Pemberian dosis cairan intravena yang kurang tepat pada pasien dengan perdarahan masif yang tidak diketahui Pemberian yang tidak tepat pada transfusi fresh frozen plasma, trombosit konsentrat, dan kriopresipitat Pemberian cairan intravena lanjutan setelah kebocoran plasma telah membaik (24-48 jam setelah suhu kembali normal) Keadaan komorbid

Berikan oksigen, lalu hentikan pemberian cairan secara intravena karena selama masa penyembuhan cairan pada pleura dan rongga peritoneum akan kembali ke intravaskuler.

Perdarahan (biasanya gastrointestinal) Biasanya muncul pada fase penyembuhan. Pasien dengan trombositopenia yang cukup rendah harus istirahat di tempat tidur dan hindari dari trauma untuk mencegah perdarahan. Tidak semua pasien mengalami perdarahan yang cukup banyak. Hanya pada keadaan-keadaan tertentu. Pemberian transfusi darah harus dilakukan sesegera mungkin begitu diketahui atau terlihat adanya tanda-tanda perdarahan yang masif. Tetapi pada pemberian transfusi darah pun harus di monitor sebaik mungkin untuk menghindari kelebihan cairan pada pasien. Jangan 40

menunggu nilai hematokrit terlalu rendah untuk memutuskan pemberian transfusi darah. Berikan 5-10 ml/kgBB PRC atau 10-20 ml/kgBB whole blood.

Hiperglikemia dan hipoglikemia Hiponatremi, hipokalemi, hiperkalemi, ketidakseimbangan serum kalsium Asidosis metabolik Disfungsi hepar, biasanya bisa akibat dari virus dengue hepatitis atau syok

DIC

Secara klinis, DIC sering kali menyertai proses penyakit sistemik yang berat, tanda-tanda perdarahan sering terjadi pada bekas tusukan jarum yang dimasukkan ke dalam pembuluh darah atau sayatan pembedahan. Di kulit dapat ditemukan tanda petekie dan ekimosis. Nekrosis jaringan dapat terjadi pada banyak organ dan terlihat tanda infark yang luas di kulit, di jaringan subkutan atau ginjal.

Ensefalopati, biasanya muncul sebelum onset kebocoran plasma Ensefalopati adalah komplikasi yang jarang dari infeksi virus dengue dan mungkin

terjadi sebagai konsekuensi dari perdarahan intrakranial, edema serebri, hiponatremia, anoksia serebri, perdarahan mikrokapiler atau pelepasan produk toksik.9 Pada umumnya ensefalopati terjadi pada DBD dengan komplikasi syok yang berkepanjangan disertai perdarahan, namun dapat juga terjadi pada DBD yang tanpa disertai syok. Gangguan metabolik seperti hipoksemia, hiponatremia, atau perdarahan dapat menjadi penyebab terjadinya ensefalopati. Hal ini mungkin pula disebabkan oleh thrombosis pembuluh darah otak sementara sebagai akibat dari koagulasi intravaskular menyeluruh. Adapun perihal yang menyatakan bahwa ensefalopati dengue berhubungan dengan kegagalan hati akut. Pada ensefalopati dengue, kesadaran menurun menjadi apatis atau somnolen dan dapat disertai atau tanpa disertai kejang. Pada DSS, keadaan syok harus diatasi terlebih dahulu untuk melihat ada tidaknya kondisi ensefalopati.

Kelainan ginjal (akibat syok berkepanjangan dapat terjadi gagal ginjal akut). Kelainan ginjal akut umumnya terjadi pada fase terminal akibat kondisi syok yang tidak teratasi dengan baik. Dapat dijumpai sindrom hemolitik uremikum yang jarang terjadi. Pada keadaan syok berat dapat ditemukan nekrosis tubular akut yang ditandai dengan oligouria/anuria disertai peningkatan kadar ureum dan kreatinin.

Oedem paru Keadaan ini mungkin terjadi pada pemberian cairan yang berlebihan. Pemberian cairan yang tidak dikurangi pada masa terjadinya reabsorpsi cairan pada sekitar hari sakit ke 41

7 dapat menimbukan keadaan ini. Ditandai dengan sesak napas, kelopak mata sembab, dan ditunjang dengan gambaran oedem paru pada pemeriksaan radiologi toraks.

Co-infection dan infeksi nosokomial PROGNOSIS Prognosis tergantung pada pengenalan, pengobatan tepat segera dan

2.12

pemantauan ketat syok. Tanda prognosis baik adalah membaiknya takikardi, takipneu, dan kesadaran, munculnya diuresis dan kembalinya nafsu makan. (8) Demam berdarah dengue mempunyai kemungkinan 5% menyebabkan kematian, tetapi bila berkembang menjadi sindrom syok dengue akan meningkatkan kematian hingga 40%. (7) Prognosis buruk pada koagulasi intravaskular diseminata dan sindrom syok dengue dengan renjatan berulang atau berkepanjangan. (1)

BAB III KESIMPULAN

42

Sindrom syok dengue adalah derajat terberat dari DBD yang terjadi karena peningkatan permeabilitas kapiler sehingga cairan keluar dari intravaskuler ke ekstravaskuler, sehingga terjadi penurunan volume intravaskuler dan hipoksemia. Syok yang biasanya terjadi pada saat atau segera setelah suhu turun, antara hari ke 3 sampai hari sakit ke 7 disebabkan oleh peningkatan permeabilitas vaskular sehingga terjadi kebocoran plasma, efusi cairan serosa ke rongga pleura dan peritonium, hipoproteinemia, hemokonsentrasi dan hipovolemia yang mengakibatkan berkurangnya aliran balik vena, preload miokard, volume sekuncup dan curah jantung sehingga terjadi disfungsi sirkulasi dan penurunan perfusi organ. Syok ditandai dengan : Denyut nadi cepat dan lemah Anak yang semula rewel, cengeng dan gelisah lambat laun kesadarannya menurun menjadi apatis, sopor, dan koma. Hal ini disebabkan kegagalan sirkulasi serebral Tekanan nadi menurun (20mmhg atau kurang) Hipotensi Tekanan sistolik pada anak menurun menjadi 80 mmHg atau kurang Kulit dingin dan sembab Oliguria sampai anuria karena menurunnya perfusi darah yang meliputi arteri renalis Syok dapat terjadi dalam waktu yang singkat, pasien dapat meninggal dalam waktu 12-24 jam atau sembuh cepat setelah mendpat pergantian cairan yang memadai. Sindroma syok dengue merupakan keadaan darurat dalam bidang medis, setiap menit menentukan prognosis pada pasien. Pemberian cairan yang adekuat sangat diperlukan untuk mengganti kehilangan cairan akibat kebocoran plasma. Pemberian cairan adekuat yang terlambat dapat menyebabkan multisistem disfungsi organyang dapat menyebabkan kematian. Gangguan elektrolit (natrium dan kalsium), ketidakseimbangan asam-basa dapat terjadi dan meningkatkan potensi terjadinya disseminated intravascular coagulopathy (DIC).

DAFTAR PUSTAKA

43

1. Infeksi Virus Dengue. Dalam : Soedarmo SSP, Garna H, Hadinegoro SRS. Buku Ajar Infeksi & Pediatri Tropis. Edisi Kedua. Jakarta : Badan Penerbit IDAI. 2010. Hal.155181 2. Hadinegoro SR, Soegijanto S, Wuryadi S, Suroso T. Tatalaksana Demam Berdarah Dengue di Indonesia. Jakarta: Depkes RI Dirjen Pemberantasan Penyakit Menular dan Penyehatan Lingkungan. 2006. Hal. 1-43 3. Hardiono D., Sri Rezeki. Standar Pelayanan Medis Kesehatan Anak. Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia. 2004. 4. Behrman Richard E., Kliegman Robert, Arvin Ann M., et al. Demam Berdarah Dengue dan Sindrom Syok Dengue. Ilmu Kesehatan Anak Nelson. Vol. II. E/15. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.20001. Hal 1134-1135 5. WHO. Dengue, Dengue Haemorrhagic Fever, Degue Shock Syndrome In The Context Of The Integrated Management Of Childhood Illness. 2005. Hal 1-34 6. WHO. Dengue Guidelines For Diagnosis, Treatment, Prevention, and Control. 2009. Hal 3-147 7. Wills Bridget. Volume Replacement in Dengue Shock Syndrome. 2001. Dengue buletin vol 25. Hal 50-55 8. Fitri Sari A. Gejala Awal Klinis dan Laboratorium Sebagai Faktor Prediktor Syok Pada Demam Berdarah Dengue di Instalasi Kesehatan Anak RS Dr. Sardjito. 2004. Hal 10-11 9. Tim Ilmu Kesehatan Anak RSCM. Draft Panduan Pelayanan Medis Departemen Ilmu Kesehatan Anak RSCM. Jakarta: Balai Penerbit RSCM. 2007. 10. Sri Rezeki, Hindra Irawan. Demam Berdarah Dengue. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.2005 11. Sungkar Saleha. Demam Berdarah Dengue. Jakarta: Yayasan Penerbit Ikatan Dokter Indonesia. 2002. 12. Dengue Haemorrhagic Fever and Dengue Shock Syndrome. Didapat dari : http://www.unboundmedicine.com/medline/ebm/record/19445771/full_citation/D engue_haemorrhagic_fever_or_dengue_shock_syndrome_in_children_ diunduh pada tanggal 5 Juli 2012

44

13. Fluid Solutions in Dengue Shock Syndrome. Didapat dari : http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200512083532317 diunduh pada 5 Juli 2012 14. Dengue Shock Syndrome. didapat dari : http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=6628 diunduh pada 5 Juli 2012 15. Sri Rezeki H.H., Hindra Irawan. Demam Berdarah Dengue. Didapat dari : http://referensikedokteran.blogspot.com/2010/07/dengue-shock-syndrome.html diunduh pada tanggal 10 Juli 2012 16. Dengue Fever, Dengue haemorrhagic fever, Dengue shock Syndrome. Didapat dari : http://www.bhj.org/journal/2001_4303_july01/review_380.htm diunduh pada 10 Juli 2012 17. Dengue Virus Fusion Pathway. Didapat dari : http://www.microbiologybytes.com/blog/tag/dengue/ diunduh pada tanggal 10 Juli 2012 18. Dengue Fever and Dengue haemorrhagic fever. Didapat dari : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs117/en/ diunduh pada tanggal 10 Juli 2012 19. Dengue Haemorrhagic Fever. Didapat dari : http://www.denguevirusnet.com/dengue-haemorrhagic-fever.html diunduh pada tanggal 10 Juli 2012

45