FARMAKOKİNETİK

Giriş
İlaçların biyolojik membranlardan geçişi
Absorbsiyon
Biyoyararlanım
Gastrointestinal yoldan absorbsiyon
Bağırsaklar dışındaki mukozal yüzeylerden absorbsiyon
Parenteral enjeksiyon
İlaçların vücuttaki dağılımı
İlaçların yeniden dağılımı
Dağılım hacmi
İlaçların plazma proteinlerine bağlanması
Beyin ve beyin-omurilik sıvısına geçiş
İlaçların vücuttan atılması
Böbrekler yoluyla vücuttan atılma
Dışkıyla vücuttan atılma
İlaç metabolizması
Sınıflandırma
Sitokrom P450 monooksijenaz sistemi
Enzim indüksiyonu
Enzim inhibisyonu
Kantitatif farmakokinetik
Klerens
Birinci derece kinetiği ve yarı ömür
İntravenöz bolus enjeksiyon
İntravenöz infüzyon
İntravenöz tekrarlayan dozlar
Oral ilaç uygulaması
Biyoyararlanım
Sıfırıncı derece kinetik
Giriş
Farmakokinetik, ilaçların absorbsiyon, dağılım ve eliminasyon proseslerini inceleyen farmakoloji altdalıdır.

Bir ilaca verilen yanıt, ilacın hedef dokulardaki konsantrasyonuna bağlıdır. Bu konsantrasyonun zaman
boyunca seyri ise ilacın farmakokinetik özellikleri tarafından belirlenir. Optimum bir tedavi uygulayabilmek
için ilacın farmakokinetik özelliklerinin ve hastada mevcut olabilen bu özellikleri değiştirebilecek durumların
bilinmesi gereklidir. Örneğin bir hastanın böbrek bozukluğunun farkında olmamak, böbrek yoluyla atılan bir
ilacın kan konsantrasyonunun çok artmasına ve doza bağlı yan etkilerinin görülme sıklığında artışa yol
açabilir.

Bir ilacın uygulanması ve etkisini oluşturması arasındaki prosesler üç faza bölünebilir.

İlacın Farmasötik Formu

Disintegrasyon
Farmasötik Faz
Dissolüsyon

Absorbsiyon
Distribüsyon
Farmakokinetik Faz
Metabolizma
Ekskresyon

İlaç-Reseptör Etkileşmesi Farmakodinamik Faz

 Vucüttaki farmakokinetik prosesler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

İlaç uygulaması

Absorbsiyon

Metabolik
inaktivasyon
Metabolik aktivasyon
Santral kompartman
(Kan ve kanla hızla
dengeye gelen dokular) Ekskresyon
Periferik kompartman (lar)
(Dokulardaki bağlı veya
sekestre durumdaki ilaç
havuzu)
Etki yerindeki
ilaç veya aktif
metabolit

Bir ilacın farmakokinetik özelliklerinin bir çoğu biyolojik membranlardan geçiş özelliklerine bağlıdır. Bu
nedenle bunların gözden geçirilmesinde yarar vardır.

İlaçların biyolojik membranlardan geçişi

Bir molekül biyolojik membranları üç ana yolla geçebilir:

Pasif difüzyon
Suda difüzyon
Lipidde difüzyon
Taşıyıcı aracılı transport
Kolaylaştırılmış difüzyon
Aktif taşıma
Endositoz

Suda difüzyon: Suda iyi çözünen moleküller hücre membranındaki fenestrasyonlar ve hücreler arasındaki
aralıklardan geçebilirler. Difüzyon yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğru olur ve Fick
yasasına uyar. Difüzyon hızı molekülün büyüklüğü ile belirlenir. Küçük moleküllerin difüzyonu büyük
moleküllerden daha hızlıdır. Eğer molekül iyonize ise veya dipol oluşturan hidrofilik gruplara sahipse, su
molekülleri ile etkileşeceği için efektif moleküler büyüklüğü artar ve daha yavaş difüzyon yapar. İyonize
moleküllerin hücre membranından geçişi, hücre membranının elektrik potansiyelinden de etkilenir. Vücuttaki
bir çok kapiller yatak suda çözünen maddelerin bu şekilde geçişine izin verir. Bunun istisnası beyin ve
testislerdir. Buralardaki kapiller endotel suda çözünen bir çok moleküle geçirgen değildir. Bu nedenle kan-
beyin ve kan-testis bariyerine katılırlar.

Lipidde difüzyon: Hücre membranları lipid yapısında olduğu için, yağda çözünebilen moleküller lipid/su
partisyon katsayıları uyarınca bunlar içinde çözünürler ve membranın bir tarafından diğer tarafına geçerler.
Difüzyon hızı membranın iki tarafı arasındaki konsantrasyon farkıyla orantılıdır. İyonize olan moleküller
lipidde çözünmedikleri için lipid membranları geçemezler. Bu nedenle su fazında kısmen iyonlaşan
moleküllerin efektif konsantrasyon farkı iyonize olmayan moleküllerin konsantrasyonu tarafından
belirlenir.Bu tür moleküller için su fazındaki iyonize olmayan moleküllerin oranı, molekülün iyonizasyon
sabiti ve su fazının pH değeri tarafından belirlenir. Lipid membranlardan difüzyonda ikinci önemli nokta
moleküler ağırlıktır. ~ 600 Daltonun üzerindeki moleküller ne kadar lipofilik olurlarsa olsunlar lipid
membranlardan pasif difüzyonla geçemezler.

Taşıyıcı aracılı taşınma: Hücre membranlarında bulunan protein yapısındaki taşıyıcılar aracılığıyla
gerçekleşir. Pasif difüzyondan farklı olarak sature olabilirler. Bunun sonucunda konsantrasyondaki artış,
taşınma hızında bir artışla sonuçlanmayabilir. Buna ek olarak, aynı taşıyıcı ile taşınan moleküller arasında
yarışma olabilir. Kolaylaştırılmış difüzyon ve aktif taşıma arasındaki fark, ilkinin sadece yüksek
konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğru olmasıdır. Aktif taşımada, moleküller düşük
konsantrasyondan yüksek konsantrasyona taşınabilir ancak bunun için enerji harcanır. Taşıyıcı aracılı taşınma
dokuya özgüdür. Bunun nedeni ilgilendiğimiz molekülü taşıyan bir taşıyıcının membranda eksprese olmasının
gerekmesidir. Dolayısıyla bu taşıyıcıyı içermeyen membranlardan geçiş olmaz.

1.4

1.2

0.8
Hız

0.6

0.4

0.2

0
0 100 200 300 400 500
Konsantrasyon

Kırmızı çizgi: Pasif difüzyon

Mavi çizgi: Taşıyıcı aracılı
Absorbsiyon
İlaçlar lokal veya sistemik olmak üzere iki şekilde uygulanabilirler. Eğer istenen etkinin yeri sınırlı ve kolayca
ulaşılabiliyorsa lokal uygulama tercih edilir. Bu şekilde ilacın sistemik konsantrasyonunda artış olmaksızın
uygulama yerinde yüksek konsantrasyona ulaşması amaçlanır. Bu durumda ilacın absorbsiyonu istenmeyen
bir durumdur. Sistemik bir etki istendiğinde veya lokal uygulamanın mümkün olmadığı bir yerde etki
istendiğinde ise ilacın absorbsiyonu, etkisini gösterebilmesi için zorunlu ilk aşamadır. Bunun istisnası
intravenöz uygulama gibi ilacın doğrudan sistemik dolaşıma verildiği durumlardır.

Biyoyararlanım

Bir ilacın uygulama yerinden kan dolaşımına ne oranda ve ne hızla geçeceğini belirleyen ana faktörler ilacın
fizikokimyasal ve farmakolojik özellikleri, farmasötik formu ve uygulama yeridir. Çeşitli nedenlerle,
uygulanan ilacın tamamı sistemik dolaşıma geçemez. İlacın sistemik dolaşıma geçme oranına ilacın
biyoyararlanımı denir. Bir ilacın biyoyararlanımı, ilacın absorbe olacağı yere uygulanmasıyla elde edilen
plazma ilaç konsantrasyonunun zaman boyunca seyrinin, intravenöz uygulanmasıyla elde edilenle
karşılaştırılması ile tahmin edilir. Eğer ilacın absorbsiyon ve eliminasyonu birinci derece kinetiğe uyuyorsa
(yani emilim ve eliminasyon hızları konsantrasyonla doğru orantılı olarak değişiyorsa), oral ve intravenöz
yolla elde edilen konsantrasyon zaman eğrilerinin altında kalan alanların oranı biyoyararlanımı verir. Bunun
niye böyle olduğu kantitatif farmakokinetik kısmında açıklanacaktır.

Oral olarak uygulanan bir ilacın biyoyararlanımının % 100 olmamasının iki ana nedeni vardır. Birincisi ilacın
absorbsiyonunun % 100 olmaması, ikincisi ise ilk geçiş eliminasyonudur. Oral yolla uygulanan bütün ilaçlar
absorbe edildikten sonra portal dolaşıma girerek karaciğere gelir. Burada bir kısmı metabolize edilirken bir
kısmı da safraya atılır. İlaç uygulama yolu ve dozu seçilirken ilk geçiş etkisi göz önünde bulundurulmalıdır.
Karaciğer tarafından ekstraksiyon oranı yüksek olan ilaçlar ya oral olarak kullanılamaz veya oral dozu ile
parenteral dozu arasında büyük fark olur.

Gastrointestinal yoldan absorbsiyon

Oral alım, kolay, güvenli ve ekonomik olması nedeniyle, en yaygın ilaç uygulama yoludur. Oral uygulamanın
kullanılamadığı durumlar şunlardır:
İlacın fizikokimyasal özellikleri nedeniyle absorbe edilememesi.
Gastrointestinal mukozanın irritasyonuna bağlı kusma
Bazı ilaçların düşük pH veya sindirim enzimleri tarafından yıkılması
İlk geçiş etkisinin çok büyük olup sistemik dolaşıma ilacın ulaşamaması
Hastanın koopere olmaması (bilinç kaybı, psikoz)
Etkinin çok hızlı ortaya çıkmasının istendiği durumlar

Bir çok ilaç iyonize olmayan moleküllerin lipid difüzyonu ile gastrointestinal yoldan absorbe edilir. Sadece
iyonize olmayan moleküllerin absorbe edileceği düşünülürse, aspirin gibi zayıf asit ilaçların midede (pH 1-2)
daha az iyonlaştıkları için daha büyük ölçüde absorbe edileceği öngörülebilir. Ancak mide kalın bir müküs
tabakasıyla kaplıdır ve yüzey alanı küçüktür. Buna karşın ince bağırsaklar çok büyük bir yüzey alanı sağlar
(~200 m2). Bu nedenle, bir çok zayıf asit bağırsaklarda daha çok iyonize formda olmasına rağmen buradan
çok daha hızla absorbe edilir. Bununla uyumlu olarak, mide boşalmasını hızlandıran faktörler absorbsiyonu
hızlandırırken, mide boşalma hızını yavaşlatanlar absorbsiyonu yavaşlatır.

Oral uygulamada karşılaşılabilecek bir durum ilaçların birbirleriyle ve gıdalarla etkileşerek absorbsiyonlarının
değişmesidir. Bu durumlardan biri çelasyondur. Tetrasiklinler ve kinolonlar polivalan metal iyonları ile suda
çözünmeyen çelat kompleksler oluşturur. Buna bağlı olarak demir preparatları veya Al3+, Ca2+ veya Mg2+
iyonlarını içeren antiasitlerle birlikte alındıklarında biyoyararlanımları azalır. Kolestiramin gibi safra
asitlerinin atılmasını hızlandırarak kolesterol düşüren anyon değiştirici reçinelerin, bir çok ilaçla etkileştiği
bildirilmiştir. Bu reçineler, varfarin, digoksin, beta blokürler, nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar ve diğer bir
çok ilaçla suda çözünmeyen kompleksler oluşturarak absorbsiyonlarını azaltır. Bu tür etkileşimler, ilaçların
alım saatleri arasına iki saat koymakla engellenebilir.

Bağırsaklar dışındaki mukozal yüzeylerden absorbsiyon

Dil altı uygulaması: Bu uygulama yolu, yüzey alanı küçük olmasına rağmen iyonlaşmayan ve lipidde iyi
çözünen moleküller için yeterli olabilir. Klasik örneği nitrogliserindir. Nitrogliserin, çok hızlı hepatik ilk geçiş
metabolizması nedeniyle oral olarak kullanılamaz. Dil altına uygulanmasıyla birkaç dakika içinde etkisi
gözlenir.

Rektal uygulama: Özellikle küçük çocuklarda daha sık kullanılan bu yol hastanın bilinçsiz olduğu veya
kustuğu durumlarda oral yola alternatif olarak kullanılabilir. Uygulanan ilacın yaklaşık % 50’si V. Porta’ya
girmeden doğrudan sistemik dolaşıma geçer. Ancak rektal absorbsiyon gennellikle düzensizdir ve bir çok ilaç
rektal mukozada irritasyona yol açar.

Nazal mukoza: Nikotin, kokain ve bazı halüsünojenik alkaloidler burun mukozasından kolayca absorbe
olabilir. Anti diüretik hormon’da bu yolla uygulandığında sistemik etki gösterir.

İnhalasyon: Sistemik etki için bu yolla uygulanan en önemli ilaç grubu, buharlaşabilen ve gaz genel
anesteziklerdir. Astım tedavisinde kullanılan ilaçlar ise lokal etki elde etmek amacıyla bu yolla uygulanır.
Sigara ve esrar dumanındaki aktif maddeler de bu şekilde absorbe olur. İlaç, partiküllerin içinde inhale
ediliyorsa, bu partiküllerin alveollere ulaşabilmeleri için çaplarının 2 mikrometrenin altında olması gerekir.

Cild yoluyla uygulama: Çok az sayıda ilaç, deri yoluyla sistemik bir etki gösterebilecek kadar absorbe edilir.
Bunun örnekleri skopolamin, östrojen ve nitrogliserindir. Glukokortikoidler, geniş ve geçirgenliği artmış deri
bölgelerine uzun süre boyunca uygulandıklarında, sistemik etki gösterecek kadar absorbe olabilirler. Lipidde
iyi çözünen böcek öldürücüler de bu yolla absorbe edilip zehirlenmeye yol açabilir.

Parenteral enjeksiyon

Parenteral uygulamanın ana yolları intravenöz, subkutan ve intramuskülerdir. Subkutan ve intramusküler

uygulamada absorbsiyon basit difüzyonla olur. Kapiller endotelin büyük porlar içermesi nedeniyle küçük ve
orta büyüklükteki moleküller lipid çözünürlüklerin bakılmaksızın kolayca absorbe olur. Protein gibi büyük
moleküller ise lenfatik kanallar aracılığıyla alınır.

Subkutan ve intramusküler enjeksiyonlarda, absorbsiyon hızı istemli bir şekilde azaltılabilir. Örneğin lokal
anesteziklerin içine adrenalin eklenmesi vazokonstrüksiyon yaparak absorbsiyon hızını azaltır. Diğer bir
yöntem ilaçların suda iyi çözülmeyen tuzlarının (örneğin prokain penisilin) veya komplekslerinin (örneğin
protamin çinko insülin) kullanılmasıdır. Yağ içinde solüsyon olarak uygulanan ilaçlar da daha yavaş absorbe
olur.

İlaçların vücuttaki dağılımı

İlaçların vücuttaki dağılımını belirleyen faktörler; farklı dokular tarafından alınma özellikleri, bu dokuların
büyüklükleri ve perfüzyon hızlarıdır. Beyin, akciğer, karaciğer ve böbrekler gibi yüksek kan akımı olan
organlardaki ilaç konsantrasyonu hızla plazma ilaç konsantrasyonuyla dengelenir. Kas, çoğu iç organ, deri ve
yağ dokusu ise daha yavaş dengelenir. Bir çok ilaç dokularda birikir ve plazmadaki konsantrasyonlarından
daha yüksek konsantrasyonlara ulaşır. Bu birikmenin en büyük nedeni ilacın dokuyu oluşturan yapılara
(proteinler, fosfolipidler, nükleer proteinler) bağlanmasıdır. Bu bağlanma genellikle tersinirdir. Uygulanan
ilacın büyük bir bölümü bu şekilde bağlı olarak bulunabilir ve ilacın etki süresini uzatan bir rezervuar gibi
davranır.

İlaçların yeniden dağılımı (redistribüsyonu)

İlaç dağılımının dinamik doğasına en iyi örnek bir genel anestezik olan thiopental’in vücuttaki dağılımıdır.
Yüksek lipid çözünürlüğü olan thiopental intravenöz olarak uygulandığında birkaç dakika içinde beyindeki
konsantrasyonu plazmadaki konsantrasyonuyla dengelenir. Çok daha büyük bir ilaç tutma kapasitesi olan kas
dokusunun plazmayla dengelenmesi ise yaklaşık 30 dakika alır. İlacın kasa geçmesiyle plazmadaki
konsantrasyonu azalır, beyindeki konsantrasyonu da plazmayı izleyerek düşer ve anestezik etki azalır. İlacın
yağ dokusunda pik yapması ise 4-8 saat alır ve plazma ilaç konsantrasyonunu daha da düşürür.

Bu noktada bir uyarıya gerek var. Thiopental’in anestezik etkisinin, vücuttaki toplam miktarı değişmeksizin
yeniden dağılım ile sonlanması istisnai bir durumdur ve ilaç dağılımının statik değil dinamik bir süreç
olduğunu göstermek için örnek olarak verilmiştir. Bir ilacın uygulandıktan bir süre sonra etkisinin ortadan
kalkmasının en önemli nedeni metabolizma ve ekskresyon sonucunda vücuttaki miktarının zamanla
azalmasıdır.

Dağılım hacmi

Bir ilaç dağılım özelliklerine bağlı olarak farklı dokularda farklı konsantrasyonlarda bulunur. Deney
hayvanlarında, ilacın uygulamadan sonra farklı zamanlarda dokulardaki konsantrasyonu doğrudan
ölçülebilirken, insanda konsantrasyon ölçümü için kolayca elde edilebilecek tek materyal venöz kandır.

Görünüşteki dağılım hacmi (the apparent volume of distrubution) (Vd), vücuttaki toplam ilaç miktarının (M),
plazmada gözlenen ilaç konsantrasyonunu (C) sağlayabilmesi için içinde çözülmesi gereken sıvının hacmidir.

Vd=M/C

Bazı durumlarda, bir ilacın dağılım hacmi fizyolojik bir kompartmana karşılık gelir. Bu tür ilaçlar bu
hacimlerin ölçülmesinde kullanılırlar. Azovan mavisi plazma proteinlerine çok sıkı bağlandığı için damar
yatağından dışarı çıkmaz ve plazma hacminin ölçülmesinde kullanılır. İnülin, mannitol ve tiosiyanat kapiller
endotelden geçer ancak hücrelerin içine girmez ve hücre dışı sıvı hacminin ölçülmesinde kullanılırlar. Etanol
ve antipirin ise hücre membranından kolayca geçer ve tüm vücut sıvılarına homojen olarak dağılır, bu nedenle
de toplam vücut suyunun ölçülmesinde kullanılırlar.

Buna karşın, eğer bir ilaç dokularda sekestre olup plazmadaki konsantrasyonunun çok üstüne çıkıyorsa,
hesaplanacak olan dağılım hacmi tamamen matamatiksel bir kavram olur. Örneğin digitoxin için 3000 litre
gibi fiziksel bir şeye karşılık gelmeyen bir dağılım hacmi elde edilebilir.

İlaçların plazma proteinlerine bağlanması

Bir çok ilaç plazma proteinlerine tersinir olarak bağlanır. Genellikle asidik ilaçlar albumine, bazik ilaçlar α1-
asid glikoproteine bağlanır. Bu şekilde ilaç plazmada serbest ve bağlı olmak üzere iki durumda bulunur.
Serbest ilaç etkiyle ilişkili iken, bağlı ilaç plazmada bulunan bir rezervuar gibi davranır. Plazma proteinlerinin
konsantrasyonunun değiştiği bazı hastalık durumlarında, bağlanmanın büyüklüğü de değişir. Örneğin, ciddi
karaciğer hastalığına veya nefrotik sendroma ikincil hipoalbuminemide albumine bağlı ilaç miktarı azalır.
Akut faz reaksiyonuna yol açan durumlarda da α1-asid glikoprotein düzeyi artar ve dolayısıyla bağlı ilaç
miktarı artar. Plazma protein bağlanmasının klinik önemi, plazmadan ilaç konsantrasyonu ölçümlerinin
yorumlanmasına yardımcı olmasıdır. Bir çok ölçüm yöntemi serbest ve bağlı ilacı ayırt etmediği için,
ilacı bağlayan plazma proteini normalden düşük olduğunda, etkiden sorumlu olan serbest ilaç
konsantrasyonu değişmeksizin, total ilaç konsantrasyonu düşük olarak bulunabilir.

Beyin ve beyin-omurilik sıvısına geçiş

Kan-beyin bariyeri nedeniyle bu dokulara ilaç geçişi özellik taşır. Kan beyin bariyerine katılan üç yapı vardır:
Beyin kapillerlerinin arasında hidrofilik moleküllerin difüzyonuna izin veren aralıkların bulunmaması,
kapillerleri çepe çevre saran astrositlere ait uzantılar ve endotel hücrelerindeki P-glikoprotein yapısındaki
taşıyıcılar. Bu yapılar nedeniyle bir çok hidrofilik ilaç beyne, diğer dokulara oranla daha az geçebilir. Yağda
iyi çözünen ilaçlar ise hücre membranlarından geçebildikleri için genellikle daha kolay olarak beyne ulaşırlar.
Beyne ilaçların ulaşmasının diğer bir yolu da beynin kullandığı metabolit substratları taşıyan taşıyıcılar
aracılığı ile taşınmadır. Levodopa ve metildopa bu şekilde kolayca plazmadan beyne geçer. Kan beyin
bariyeri, beynin enfeksiyon ve malign hastalıklarında ilacı beyne ulaştırmak için bir zorluk oluşturmakla
birlikte bazen terapötik avantaj sağlamak amacıyla kullanılabilir. Örneğin sedasyon yapmayan
antihistaminikler, beyine daha düşük konsantrasyonlarda girdikleri için santral sinir sistemini deprese
etmezler. Diğer bir örnek, bir opioid agonisti olan Loperamiddir. Loperamid kan beyin bariyerini geçemediği
için morfinin santral etkilerini yapamaz ve bağırsak motilitesini azaltmak amacıyla kullanılır.

İlaçların vücuttan atılması

İlaç ve ilaç metabolitlerinin vücuttan atılmasının ana yolu böbreklerdir. İkinci en önemli yol dışkıyla
atılmadır. Akciğerler yoluyla atılma ise anestezik gazlarla sınırlıdır.

Böbrekler yoluyla vücuttan atılma

İlaç ve metabolitlerinin idrarla atılmasına üç mekanizma katkıda bulunur: glomerüler filtrasyon, aktif tubüler
sekresyon ve pasif tubüler reabsorbsiyon.

Glomerüler filtrasyon: tubül lümenine filtrasyonla giren ilaç miktarı, glomerüler filtrasyon hızı ve ilacın
plazma proteinlerine bağlanmasının büyüklüğü tarafından belirlenir. Sadece bağlı olmayan ilaç filtrelenir.

Aktif tubüler sekresyon: Proksimal tubül hücreleri bir çok bileşiği, plazmadan tubül lumenine aktif olarak
taşır. P-glikoprotein ve “multidrug resistance-associated protein-type 2 (MRP-2)”, amfipatik anyonlar ve
konjuge olmuş metabolitlerin sekresyonundan büyük ölçüde sorumludur. Organik bazların sekresyonu ise
benzer fakat daha selektif olan taşıyıcılarla gerçekleşir. Bir çok bileşiğin taşıyıcılara afinitesi plazma
proteinlerine olan afinitesinden fazladır. Bu nedenle, glomerüler filtrasyondan farklı olarak ilacın bu yolla
tubül lumenine geçişi plazma proteinlerine bağlanmadan etkilenmez. Örneğin, p-aminohippürik asid % 90
albumine bağlı olmasına rağmen böbreklerden tek bir geçişte plazmadan tamamen uzaklaştırılır. Bu özelliği
nedeniyle PAH renal plazma akımını tahmin etmede kullanılır.

Pasif tubüler reabsorbsiyon: İyonize olmayan ilaç molekülleri pasif difüzyonla reabsorbe edilebilir. Bu
büyük ölçüde distal tubüllerde gerçekleşir. Nefronun bu segmentine gelene kadar su ve elektrolitler büyük
ölçüde uzaklaştırıldığı için buradaki ilaç konsantrasyonu daha yüksektir, bu da pasif difüzyonu hızlandırır.
Tubül epiteli iyonize molekülleri geçirmeyen bir lipid membran gibi davrandığı için, ilacın sadece iyonize
olmayan kısmı lumen ve plazma arasındaki konsantrasyon farkına katılır. Bunun farmakokinetik açıdan
önemli sonucu, iyonlaşabilen ilaçların reabsorbsiyonlarının dolayısıyla atılma hızlarının pH bağımlı
olmasıdır. Tubül içeriği daha alkali yapıldığı zaman (örneğin sodyum bikarbonat veya karbonik anhidraz
inhibitörü bir diüretik uygulayarak), zayıf asitler daha fazla iyonize olur, pasif reabsorbsiyon azalır ve
vücuttan atılmaları hızlanır. Tubül içeriğinin asitleşmesi halinde ise iyonize olma oranı azaldığı için,
reabsorbsiyon artar ve vücuttan atılma yavaşlar.Tubül içeriğinin daha asit veya daha alkali yapılması zayıf
bazlara bunun tersi etki yapar. Bu etki pKa değerleri, idrar pH aralığında (5-8) olan zayıf asit ve bazlar için en
büyüktür.

Dışkıyla vücuttan atılma

Böbreklerdekilere benzer taşıyıcılar hepatositlerin kanaliküler membranlarında da bulunur ve ilaç ve

metabolitleri safraya aktif olarak sekrete eder. Safra kesesinde biriken ilaç ve metabolitler sindirim sırasında
duedonuma salıverilir. Safrayla atılan ilacın bir kısmı dışkıyla vücuttan uzaklaşırken, bir kısmı reabsorbe
olabilir. Reabsorbsiyon için konjuge olmuş metabolitlerin bakteriyal flora tarafından enzimatik hidrolizi
gerekebilir. Bağırsağa atılan ilacın bu şekilde geri alınmasına enterohepatik döngü adı verilir.

İlaç metabolizması
Böbrekler lipid membranları geçemeyen hidrofilik molekülleri vücuttan kolaylıkla uzaklaştırırken, tubuler
reabsorbsiyon nedeniyle lipidde iyi çözünen molekülleri etkili bir şekilde uzaklaştıramaz. Bu nedenle vücut
pH’ında tam olarak iyonlaşan fonksiyonel gruplar içeren ilaç molekülleri vücuttan böbrekler yoluyla hızla
uzaklaştırılırken, lipofilik ilaç molekülleri uzaklaştırılamaz.

Farmakolojik olarak aktif organik moleküller, genellikle lipofiliktir ve fizyolojik pH’larda ancak kısmen
iyonize olurlar. Bunun en önemli nedeni, ilaçların lipid membranları geçebilen ve bu sayede uygulama
yerinden kolayca absorbe edilen kimyasal maddeler arasından seçilmesidir. Bu tür ilaçların vücuttan
atılabilmesi için, lipid çözünürlüğü çok daha az olan metabolitlere çevrilmesi gerekir. Vücutta bu tür kimyasal
değişiklikler, bir dizi seçiciliği düşük enzim ailesi tarafından gerçekleştirilir.

İlaçların metabolizması genellikle farmakodinamik olarak daha az etkili metabolitlerin oluşmasıyla

sonuçlanır. Ancak ilaç metabolizmasının her zaman inaktif ve toksik olmayan bileşikler oluşturduğu
düşünülmemelidir, bazı biyotransformasyon ürünleri artmış etkinliğe veya toksik özelliklere sahip olabilir.
Hatta, farmakolojik olarak inaktif moleküller, metabolizmaları sonucunda aktif moleküllere dönüşübilir. Bu
tür maddelere önilaç adı verilir. İlaç metabolizmasının sonuçlarına, daha iyi anlaşılması için, birer örnek
verilebilir:

Fenobarbital, uygulandığında aktif olan, daha sonra karaciğerde inaktif ve polar metabolitlere dönüştürülen
ilaçlara bir örnektir.Fenobarbital hidroksile edildiğinde inaktif ve lipid çözünürlüğü düşük olan para-hidroksi
fenobarbital oluşur. Bu metabolit doğrudan veya glukuronik asitle konjuge edilerek vücuttan atılır.

Bazen aktif bir ilaç metabolize olduğunda aktif bir metabolite dönüşür. Terfenadin’in oksidatif metaboliti olan
feksofenadin aktif bir moleküldür. Hatta terfenadinin fatal kardiyak yan etkilerine sahip olmadığı için daha
güvenli bir alternatif olarak piyasaya sürülmüştür.

Toksik metaboliti olan ilaçlara verilebilecek bir örnek asetaminofendir. Karaciğerde metabolize olan
asetaminofen’in bir kısmı, proteinlerin sistein amino asitlerine ait serbest –SH’lara bağlanan reaktif bir ara
ürüne dönüşür. N-asetilsistein yüksek konsantrasyonda –SH sağladığından proteinlere kovalent bağlanmayı
azaltır. Bu nedenle asetaminofen zehirlenmesinde antidot olarak kullanılır.

5-fluorourasil ön ilaca bir örnektir. Hücre içine giren 5-FU, timidilat sentezini tersinmez olarak inhibe eden
bir metabolite dönüştürülür. Bu dönüşüm, hızla bölünen kanser hücrelerinde daha hızlı olduğu için, ilacın
seçiciliği artmış olur.

İlaçların metabolik dönüşümü büyük ölçüde karaciğerde gerçekleşir. Bununla beraber incelenen her dokuda
ilaçların biyotransformasyonuyla ilgili enzim sistemleri bulunmuştur. Belirgin bir metabolik kapasitesi olan
diğer organlar bağırsaklar, böbrekler ve akciğerlerdir.
Sınıflandırma

İlaç metabolizması faz I ve faz II olmak üzere 2 ana gruba ayrılır. Faz I biyotransformasyon, ilacın primer
kovalent kimyasal modifikasyonudur (fenobarbital’in hidroksilasyonu gibi). Faz II reaksiyonlar, ilaca veya
faz I reaksiyonuyla oluşan metabolite endojen polar bir molekülün konjuge edilmesidir (para-
hidroksifenobarbital’in glukuronidasyonu gibi).

Faz I reaksiyonları
Sitokrom P450 (CYP) aracılı reaksiyonlar
Alifatik hidroksilasyon (ibuprofen, terfenadin, pentobarbital, siklosporin)
Aromatik hidroksilasyon (fenitoin)
N-dealkilasyon(etilmorfin, lidokain, aminopirin, asetofenetidin, 6-metiltiopurin)
Oksidatif deaminasyon (amfetamin)
Dehalojenizasyon (Halotan, metoksifluran)
N-oksidasyon (Dapson, mianserin, clozapin)
S-oksidasyon (klorpromazin)
CYP’nin aracılık etmediği reaksiyonlar
Hidroliz
Ester bağları (atropin, kokain, petidin, prokain, aspirin, enalapril, klofibrat)
Amid bağları (prokainamid, lidokain, indometazin)
Redüksiyon
Oksidasyon
Flavin monooksijenazlar
Monoamin oksidazlar
Alkol ve aldehit dehidrojenazlar
Faz II reaksiyonlar
Glukuronidasyon
Sulfasyon
Asetilasyon

Sitokrom P450 monooksijenaz sistemi

Bu enzimler başta karaciğer olmak üzere, böbrekler, gastrointestinal yol, deri ve akciğerlerde bulunurlar.
Hücrelerin endoplazmik retikulumuna yerleşmişlerdir. İnsanda 50 kadar fonksiyonel olarak aktif enzim vardır
ve CYP ile başlayan isimlere sahiptirler. Substrat seçicilikleri son derece düşük olan bu enzimler, yapısal
olarak ilişkisiz pek çok ilaç ve kimyasalı oksitliyebilirler.

Bu reaksiyonlar için, sitokrom P450, sitokrom P450 redüktaz, NADPH ve moleküler oksijen gereklidir.
Reaksiyon şu sırayla gerçekleşir:
1) Substrat, oksitlenmiş (Fe3+ ) sitokrom P450’ye bağlanır.
2) Sitokrom P450 redüktaz, okside sitokrom P450-substrat kompleksini NADPH’dan elde etiği bir elektronla
indirger (Fe2+ ).
3) NADPH- sitokrom P450 redüktaz yoluyla, sitokrom P450’ye aktarılan ikinci bir elektron, moleküler
oksijeni indirgemek için kullanılır. Sonuçta “aktive edilmiş oksijen-sitokrom P450 (Fe3+ )-substrat” kompleksi
oluşur.
4) Bu kompleks, aktive edilmiş oksijeni substrata aktararak oksitlenmiş ürünü oluşturur.

İnsanda ilaç metabolizmasında önem taşıyan sitokrom P450’ler şunlardır: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,
CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4. Bunlar arasında CYP3A4 ilaçların %50’sinin metabolizmasından
sorumludur.
Enzim indüksiyonu

Bu enzimlerin ilginç bir özelliği bazı çevresel faktörlere ve ilaçlara maruziyetin konsantrasyonlarını
arttırmasıdır. Bu genellikle mRNA ve protein sentezinin artışıyla gerçekleşir. Enzim indüksiyonu, enzimin
substratı olan ilaçların metabolizma hızını attırır, oral ilk geçiş etkisini arttırır dolayısıyla biyoyararlanımı
azaltır. Bunların sonucunda ilacın plazma konsantrasyonu azalır.

İnsanda ilaç metabolizmasını arttıran ilaçlara örnekler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

İndükleyici Metabolizması artan ilaçlar

Glutetimid Antipirin, glutetimid, varfarin
Griseofulvin Varfarin
Fenobarbital ve diğer barbituratlar Barbituratlar, kloramfenikol, klorpromazin, kortizol,
kumarin antikoagülanlar, desmetilimipramin,
dijitoksin, doksorubisin, estradiol, fenilbutazon,
fenitoin, kinin, testosteron
Fenilbutazon Aminopirin, kortizol, dijitoksin
Fenitoin Kortizol, deksamethazon, dijitoksin, teofilin
Rifampin Kumarin antikoagülanlar, dijitoksin,
glukokortikoidler, metadon, metoprolol, oral
kontraseptifler, prednizon, propranolol, kinidin

Enzim inhibisyonu

Bazı ilaçlar P450 enzim aktivitesini inhibe ederek ilaç metabolizmasını yavaşlatabilir.

İnsanda ilaç metabolizmasını inhibe eden ilaçlara örnekler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

İnhibitör Metabolizması inhibe edilen ilaç

Allopurinol, kloranfenikol, isoniazid Antipirin, dikumarol, probenesid, tolbutamid
Simetidin Klordiazepoksid, diazepam, varfarin
Dikumarol Fenitoin
Dietilpentenamid Dietilpentenamid
Disulfiram Antipirin, etanol, fenitoin, varfarin
Etanol Metanol
Ketokonazol Siklosporin, astemizol, terfenadin
Nortriptilin Antipirin
Oral kontraseptifler Antipirin
Fenilbutazon Fenitoin, tolbutamid
Sekobarbital Sekobarbital
Troleandomisin Teofilin, metilprednizolon
Kantitatif farmakokinetik

Klerens

Klerens, vücudun ilacı elimine etmekteki etkinliğinin bir ölçütüdür. İlacın eliminasyon hızının, plazma
konsantrasyonuna bölünmesiyle hesaplanabilir.

Eliminasyon hızı
Klerens =
Konsantrasyon

Eğer ilacın eliminasyonu birinci derece kinetiğe uyuyorsa yani konsantrasyonla doğru orantılı artıyorsa
klerens o ilacın bütün konsantrasyonlarında aynı sayısal değere sahip olur. İlaçların çoğu için, klinikte
karşılaşılan konsantrasyon aralığında, klerensin değeri sabit olduğu için, klinik farmakokinetikte son derece
önemli bir kavramdır.

Klerensin birimi, birim zaman başına volümdür (örneğin eliminasyon hızı mg / saat, konsantrasyon mg / litre
olsa, klerens (mg / saat) / (mg / litre) = litre / saat olur).

Eğer bir ilacın eliminasyonu farklı organlarda gerçekleşiyorsa, toplam klerens ayrı ayrı klerenslerin toplamına
eşittir.

Klerensin farmakokinetik açıdan en önemli rolü, ilaç uygulama hızı ile birlikte, ilacın kararlı durum
konsantrasyonunu belirliyor olmasıdır. Bu ifadenin anlaşılması için, bir ilacın kararlı durum
konsantrasyonunun ne demek olduğunun anlaşılması gereklidir. İlacın uygulanmaya başladığı ilk anda
plazmadaki konsantrasyon sıfır olduğundan eliminasyon hızı da sıfır olacaktır. Zamanla ilaç vücutta
biriktiğinden konsantrasyonu artacak, buna bağlı olarak eliminasyon hızı da artacaktır. İlaç uygulama hızı
sabit, eliminasyon hızı ise konsantrasyonla arttığından, eninde sonunda öyle bir plazma ilaç konsantrasyonuna
erişilecektir ki, bu konsantrasyonda;

Uygulama hızı = Eliminasyon hızı = Klerens . Konsantrasyon

olur. Bu konsantrasyon kararlı durum konsantrasyonu olarak tanımlanır ( Css ). Yukardaki denklemden, ilacın
kararlı durum konsantrasyonu için şu denklem elde edilebilir:

Uygulama hızı
Css =
Klerens

Denklemden görüleceği gibi, ilaç uygulama hızı ile ilacın kararlı durum konsantrasyonu arasında doğru ilişki
vardır. Bu durum birinci derece kinetiği ile elimine edilen ilaçlar için doz ayarlama rehberi olarak kullanılır.
Örneğin plazma kararlı durum konsantrasyonunu iki katına çıkarmak için uygulama hızını iki katına çıkarmak
gerekir.

Farketmiş olabileceğiniz gibi, kararlı durum konsantrasyonunun belirleyicileri arasında yükleme dozu ve
dağılım hacmi bulunmaz. Bu değişkenler kararlı durum konsantrasyonuna ne hızla ulaşıldığını etkilerken,
sonuçta ulaşılacak olan konsantrasyonu etkilemez.

Şimdiye kadar sadece kararlı durum konsantrasyonuna ulaşılmış olduğu durumu göz önüne almıştık. İlacın
kararlı durum konsantrasyonunda olmadığında konsantrasyonunun zamanla değişimini incelemek için ise
birinci derece kinetiğine biraz daha matamatiksel yaklaşmamız gereklidir.
Birinci derece kinetiği ve yarı ömür

İntravenöz bolus enjeksiyon

Olası en basit durumdan başlamak için, vücudun Vd hacminde olan tek bir kompartmandan oluştuğunu ve
ilacın to anında Mo miktarında İV bolus tarzında verildiğini varsayalım. İlacın vücuttaki dağılımının da son
derece hızlı olduğunu varsayarsak, to anında plazma ilaç konsantrasyonunun

Mo
Co =
Vd

olduğunu görürüz. Birinci derece kinetik durumunda eliminasyon hızının konsantrasyonla doğru orantılı
olduğunu biliyoruz;

Eliminasyon hızı = Klerens . Konsantrasyon

Bu iki denklem bir araya getirilirse, ilacın vücuttan uzaklaştırılma hızı için şu diferansiyel denklemi buluruz;

dM Cl
= - . M
dt Vd

Denklemdeki eksi işareti, eliminasyonun vücuttaki ilaç miktarını azaltması nedeniyledir. Örneğin başlangıçta
vücuttaki madde miktarı 10 mg olsa ve iki saat sonra 4 mg’a düşse ortalama hız (4 – 10) / 2 yani –3 mg / saat
olur. Klerens ( Cl ) ve dağılım hacmi ( Vd ) sabit olduğu için, bunların oranları da sabittir ve eliminasyon hız
sabiti ( kelim )adını alır. Birim 1 / zaman’dır.

Cl
kelim =
Vd

Klerens ve dağılım hacmi tek kompartman modelinin bağımsız değişkenleri iken, eliminasyon hız sabiti
bunların bir fonksiyonu olan bağımlı değişkendir. İlacın plazma konsantrasyonunun zamanla değişmesinden
sadece eliminasyon hız sabiti elde edilebileceğinden, klerens ve dağılım hacmi bağımsız belirlenemez. Ancak
bunlardan biri başka bir yolla belirlenirse, ikincisi yukardaki denklemden hesaplanabilir.

İlacın vücuttan uzaklaştırılma hızı için denklemimizin son hali şöyledir:

dM
= - Kelim . M
dt

Bu denklem, değişkenler ayrılıp doğrudan entegre edilerek, her hangi bir t anında vücutta bulunan ilaç miktarı
(M) için çözülebilir.

M = Mo . e –Kelim . t

Bu denklem, vücuttaki toplam ilaç miktarının zamanla nasıl değiştiğini ifade etmektedir. İlaç konsantrasyonu
C = M / Vd olduğundan, her iki taraf Vd’ye bölünerek ilaç konsantrasyonunun zamanla değişimi elde edilir.
C = Co . e –Kelim . t

Bu denklemi, bir örnek üzerinden grafiksel olarak inceleyelim:

A ilacından 800 mg’lık bir doz, bu ilaç için dağılım hacmi 100 litre, klerensi 3,466 litre/dakika olan bir
hastaya intravenöz bolus tarzında verilmiş olsun. Eliminasyon hız sabitimiz

Cl
kelim = = 3,466 / 100 = 0,03466
Vd

Başlangıç anındaki konsantrasyonumuz ise Co = Mo / Vd = 800 / 100 = 8 mg / litre olur.

C = Co . e –Kelim . t denklemini kullanarak zaman 0’dan 100’e ilerlerken ki ilaç konsantrasyonlarını

hesaplarsak şöyle bir eğri elde ederiz.
.

7
Konsantrasyon ( mg / L)

0
0 20 40 60 80 100
Zaman ( dakika)

Grafikten görüldüğü gibi zaman ilerlerken ilaç konsantrasyonu eksponansiyel olarak sıfıra doğru
yaklaşmaktadır. Eksponansiyel olarak azalan fonksiyonun önemli bir özelliği de grafikte gösterilmiştir.
Konsantrasyonun 8’den 4’e düşme süresi, 4’den 2’ye ve 2’den 1’e düşme süresi ile aynıdır. Örneğimizde 20
dakika olan bu süre, bu ilacın vücuttaki yarı ömrüdür.

Eğer eliminasyon hız sabiti biliniyorsa yarı ömür C = Co . e –Kelim . t denkleminden kolayca hesaplanabilir.

C = 1 = e –Kelim . t1/2
Co 2
Her iki tarafın logaritmasını alıp, eksi birle çarparsak
Ln ( 2 ) = Kelim . t 1/2

t 1/2 = ln ( 2 ) / Kelim = 0,693 / Kelim

Bizim örneğimiz için;

t 1/2 = 0,693 / 0,03466 = 20 dakika

İntravenöz infüzyon

Farmakokinetik varsayımlar bakımından intravenöz bolus tek doz ilaç uygulamasıyla neredeyse aynıdır . Tek
doz intravenöz uygulamadan farklı olarak vücuda sabit hızda bir ilaç girişi (yani infüzyon) vardır. Dolayısıyla
bu durumda kandaki ilaç miktarını belirleyen diferansiyel denklemimiz şu şekilde olur;

dM
= infüzyon hızı - Kelim . M
dt

Bu denklemi, başlangıçtaki ilaç miktarının sıfır olduğunu varsayarak çözersek, vücuttaki ilaç miktarının
zaman boyunca değişimi için şu denklemi buluruz;

M = ( infüzyon hızı / Kelim ) . ( 1 - e –Kelim . t )

Eşitliğin her iki tarafını dağılım hacmine bölersek ve ilk Kelim ‘in yerine Cl / Vd kullanırsak, konsantrasyon
için şu denklemi buluruz:

C = (infüzyon hızı / Cl ) . ( 1 - e –Kelim . t )

Bu denklemdeki ilk terim (infüzyon hızı / Cl ), klerens bölümünden hatırlayacağınız gbi kararlı durum
konsantrasyonuna eşit. İkinci terim ( 1 - e –Kelim . t ) ise t = 0 olduğunda 0, t sonsuz giderker ise 1’e yaklaşıyor.
Bunlardan çıkan sonuç ise şöyledir: Başlangıçta ( t=0 ) konsantrasyonumuz 0 olurken, zaman ilerledikçe
kararlı durum konsantrasyonuna yaklaşır. Yaklaşma hızı ise Kelim tarafından belirlenir. Kelim ne kadar büyükse
kararlı durum konsantrasyonuna o kadar hızlı yaklaşılır. Bu denklemi grafik olarak görelim;

A ilacı 10 mg / dakika hızla, bu ilaç için dağılım hacmi 100 litre, klerensi 3,466 litre/dakika olan bir hastaya
infüze ediliyor olsun. Eliminasyon hız sabitimiz

Cl
kelim = = 3,466 / 100 = 0,03466
Vd

Kararı durum konsantrasyonumuz ise Css = (infüzyon hızı / Cl ) =10 / 3,466 = 2,89 mg / litre olur.

C = Css . ( 1 - e –Kelim . t ) denklemini kullanarak zaman 0’dan 100’e ilerlerken ki ilaç konsantrasyonlarını
hesaplarsak şöyle bir eğri elde ederiz.
 3

2.5
Konsantrasyon ( mg / L)

1.5

0.5

0
0 20 40 60 80 100
Zaman ( dakika)

C = Css . ( 1 - e –Kelim . t ) denklemini kullanarak, kararlı durum konsantrasyonunun her hangi bir fraksiyonuna
ulaşmak için gerekli süreyi hesaplayabiliriz. Örneğin kararlı durum konsantrasyonunun % 95’ine ulaşmak için
gerekli süreyi hesaplayalım;

C / Css = 0,95 = ( 1 - e –Kelim . t )

0,05 = e –Kelim . t ⇒ ln (0,05) = - Kelim . t ⇒ t = 3 / Kelim ⇒ t = 3 / 0,03466 = 86 dakika

İlacımızın yarı ömrü 20 dakika olduğundan, kararlı durum konsantrasyonunun % 95 ‘ine 4,3 yarı ömürde
ulaşılır.

İntravenöz tekrarlayan dozlar

Bir ilaç düzenli aralıklarla uygulanırsa, her bir dozda vücuda giren ilaç miktarı daha önceki dozlardan vücutta
kalan miktara eklenir. Bu şekilde, eliminasyon hızı uygulama hızına eşit olana kadar vücuttaki toplam ilaç
miktarı artar.

Vücuttaki ilaç miktarı M, her dozda uygulanan ilaç miktarı D ve doz aralığı τ olsun. İntravenöz bolus
enjeksiyon bölümünden hatırlanacağı gibi, başlangıçta ilaç miktarı Mo ise doz aralığının (τ ) sonunda vücutta
kalan ilaç miktarı

Mτ = Mo . e- Kelim . τ olur.

e- Kelim . τ ‘yi p şeklinde kısaltalım. p doz aralığının sonunda vücutta kalan ilaç fraksiyonudur ve daima sıfır ile
bir arasında bir sayıdır.
Şimdide her uygulamadan sonraki vücuttaki ilaç miktarına bir tablo halinde bakalım:

Doz aralıklarının sayısı Uygulamadan hemen sonra vücuttaki ilaç miktarı

0 Mo = D
1 M1 = D + D . p
M1 = D . ( 1 + p )
2 M2 = D + ( D + D . p ) . p
M2 = D . ( 1 + p + p2 )
n Mn = D . (1 + p + p2 + ....... + pn )

Mn = D . (1 + p + p2 + ....... + pn ) eşitliğinin sağ tarafı bir geometrik seri oluşturduğundan, bu eşitlik cebirsel
olarak şuna eşittir:

1 - pn+1
Mn = D .
1-p

Doz aralıklarının sayısı sonsuza gittiğinde bu denklem şuna eşittir:

1
Mn → ∞ = D .
1-p

Bu ifade kararlı durumdayken gözleyebileceğimiz en yüksek değer olduğundan buna Mmax dersek, ilaç
uygulanmasından hemen önce vücuttaki ilaç miktarı ( Mmin ) şöyle olur:

Mmin = Mmax . p
= Mmax . e- Kelim . τ

Bu ifadelerin dağılım hacmine bölünmesiyle konsantrasyonlar bulunabilir.

Örnek olarak yine aynı ilacı kullanalım.

A ilacı 10 dakikada bir 100 mg dozda i.v. bolus tarzında, dağılım hacmi 100 litre, klerensi 3,466 litre/dakika
olan bir hastaya uygulanıyor. Eliminasyon hız sabitimiz ve p değeri şöyle olur:

Cl
kelim = = 3,466 / 100 = 0,03466
Vd

P = e- Kelim . τ = e- 0,03466 . 10 = 0,707

Kararlı durumdaki maksimum ve minumum konsantrasyonlarımız ise şöyle olur:

D 1
Cmax = . = 3,414
Vd 1-p

Cmin = Cmax . p = 3,414 . 0,707 = 2,414

Tekrarlayan i. v. Dozlarımız için grafiğimiz şöyle olur.

 4
Cmax
3.5
Konsantrasyon ( mg / L)

3
Cmin
2.5

1.5

0.5

0
0 20 40 60 80 100
Zaman ( dakika)

Burda ziksaklı çizgi, tekrarlayan i . v. uygulamanın sonucunu, ince mavi çizgi ise aynı dozun infüzyonla
verilmesi halinde elde edilecek sonucu gösteriyor.

Oral ilaç uygulaması

Oral uygulamayı izleyerek ilaç miktarının vücuttaki zaman boyunca değişimi, doz ( D ), biyoyararlanım ( f ),
absorbsiyon hız sabiti ( kabs ) ve eliminasyon hız sabiti ( kelim ) tarafından belirlenir ve şematik olarak şu
şekilde gösterilebilir:

Vücut

Absorbsiyon Eliminasyon
Doz M (t)
f . D(t) . kabs M(t) . kelim
İlacın vücuttaki miktarının değişme hızı ise şöyle olur:

dM
= Absorbsiyon hızı - Eliminasyon hızı
dt

Eliminasyon hızının ( kelim . M ), vücuttaki ilaç miktarına bağlı olmasıyla aynı şekilde absorbsiyon hızı da
absorbsiyon bölgesindeki ilaç miktarına bağlıdır ( kabs . D(t) ). Absorbsiyon bölgesindeki ilaç miktarının
zamanla değişimi ise birinci derece kinetiği ile belirlendiğindn eksponansiyel bir seyir izler:

D ( t ) = f . D . e –kabs . t Burda D başlangıç anında absorbsiyon bölgesindeki ilaç miktarıdır.

Bunları hız denklemimize koyarsak şunu elde ederiz:

dM –kabs . t
= f . D . kabs . e - kelim . M
dt

Bu diferansiyel denklemin çözümü bize ilaç miktarının vücutta zamanla değişimini verir:

kabs
M=f.D. . ( e –kelim . t – e –kabs . t )
kabs - kelim

İlacın vücuttaki konsantrasyonunun maksimuma ulaştığı noktada bu ifadenin türevi, sıfır’a eşit olur.

dM kabs
=f.D. . ( kabs . e –kabs . tmax – kelim . e –kelim . tmax ) = 0
dt kabs - kelim

Buradan tmax ‘ı kolayca bulabiliriz:

Ln (kabs / kelim)
tmax =
Kabs - kelim

tmax ‘ ı ilaç miktarının vücutta zamanla değişimi denkleminde yerine koyarsak, ilaç miktarının ulaşacağı
maksimum değeri buluruz:

kabs
Mmax = f . D . . ( e –kelim . tmax – e –kabs . tmax )
kabs - kelim
 kelim
kelim kabs - kelim
Mmax = f . D .
kabs

Oral uygulamaya bir örnek verelim ve grafiğini çizelim

D = 100 mg
F = 0.8
Vd = 100 litre
Kabs = 0.01 1/dakika
Kelim = 0,02 1/dakika olsun

Ln (0.01 / 0.02)
tmax = =69,315 dakika
0.01 – 0.02

0.02

0.02 0.01-0.02
Cmax = 0.8 . 100 / 100 . =0.2 mg / litre
0.01

0,25

Cmax
0,2
konsantrasyon ( mg/litre )

0,15

0,1

0,05

tmax
0
0 100 200 300 400 500 600
Zaman ( dakika )
Biyoyararlanım

Absorbsiyonu anlatırken, “Eğer ilacın absorbsiyon ve eliminasyonu birinci derece kinetiğe uyuyorsa (yani
emilim ve eliminasyon hızları konsantrasyonla doğru orantılı olarak değişiyorsa), oral ve intravenöz yolla
elde edilen konsantrasyon zaman eğrilerinin altında kalan alanların oranı biyoyararlanımı verir. “ demiştik.

Bunun niye böyle olduğunu ise şimdi açıklayacağız.

Eğri altında kalan alan, eğrinin integrali alınarak bulunabilir. Elimizde hem intravenöz bolus uygulama hem
de oral uygulama sonucunda ilacın zamanla nasıl değiştiğini gösteren eşitlikler olduğundan bunu kolayca
yapabiliriz.

İntravenöz uygulamada eğri altında kalan alan (AUC iv):

∫
D
( Mo / Vd) . e –Kelim . t dt = iv uygulamada f =1 olduğundan Mo = D
Vd . kelim
0

Oral uygulamada eğri altında kalan alan (AUC oral) :

∫
kabs f.D
(f . D / Vd ) . . ( e –kelim . t – e –kabs . t ) dt =
kabs - kelim Vd . kelim
0

AUC oral
=f
AUC iv

Sıfırıncı derece kinetik

Birinci derece kinetikte, bir prosesin hızı madde miktarı ile orantılıydı

DX / dt = k . X 1

Sıfırıncı derecede ise prosesin hızı madde miktarından bağımsızdır. Bu durum madde miktarının sıfırıncı
kuvvetiyle orantılıdır şeklinde de ifade edilebilir.

DX / dt = k . X 0 = k

Birinci derece kinetiğin hız sabiti ve sıfırıncı kinetiğin hız sabitinin birimleri farklıdır. Birinci derecede
1/zaman iken sıfırıncı derecede miktar/zaman’dır.
Sıfırıncı derece eliminasyon kinetiği gösteren ilaçlarda, klerens sabit değildir bu nedenle yarı ömür kavramı
uygulanamaz.

Bir çok ilaç enzimler tarafından metabolize edildiği için, bunların eliminasyon kinetiği Michaelis – Menten
kinetiğiyle belirlenir:

Vmax . C
Eliminasyon hızı =
Km + C

Bu kinetik grafik olarak şu şekilde görülür:

Vmax
1

0.9

0.8
Eliminasyon Hızı ( miktar/zaman )

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0 1 2 4 6 8 10 12
Konsantrasyon (C / Km)

Bu tür enzim kinetiği, substrat konsantrasyonuna ve Km’ye göre birinci veya sıfırıncı derece kinetiğe yaklaşır.

Substrat konsantrasyonu Km’den çok küçük olduğunda paydada bulunan Km + C toplamı yaklaşık olarak
Km’ye eşit olur. Bu durumda

Vmax . C
Eliminasyon hızı ≈
Km

olur. Bu ise eliminasyon hız sabiti Vmax / Km olan birinci derece bir eliminasyon kinetiğidir. Bir çok ilaç,
terapötik konsantrasyonları Km değerlerinin çok altında olduğu için, birinci derece kinetikle elimine olur.

Substrat konsantrasyonu Km’den çok yüksek olduğunda ise paydada bulunan Km + C toplamı yaklaşık olarak
C’ye eşit olur. Bu durumda
Eliminasyon hızı ≈ Vmax olur. Bu ise eliminasyon hız sabiti Vmax olan sıfırıncı derece bir eliminasyon
kinetiğidir.

Sıfırıncı derece kinetiğe en iyi örnek etanolün karaciğerde asetaldehite dönüşümüdür. Bu reaksiyon için Km 80
mg/dl iken alkol alan birinde kandaki alkol miktarı genellikle bunun 10 katından daha yüksektir. Bu durumda
alkol sıfırıncı derece kinetikle elimine olur ve eliminasyon hızı genellikle 7 g/saat kadardır.

Bazı ilaçların metabolizma hızı ilaç konsantrasyonu arttıkça birinci dereceden sıfırıncı dereceye değişebilir.
Bu durum fenitoin’de gözlenir. Bu ilacın, terapötik olarak etkili konsantrasyon aralığının üst kısmında,
metabolize edici enzimler sature olmaya başlar. Bunun sonucunu olarak, fenitoin plazma konsantrasyonları
doz artışıyla doğrusal olarak artmaz. Fenitoinin terapötik indeksinin dar olması durumu daha da
karmaşıklaştırır.

Fenitoin 300 mg/gün dozunda verildiğinde, plazma konsantrasyonu ortalamada 10 µg/ml olur. Doz 400
mg/gün’e çıkarıldığında ise ortalamada 20 µg/ml olur. Bu nedenle doz artımı yapılacağı zaman bunun küçük
artışlarla yapılması ve klinik yanıtın ve fenitoin konsantrasyonunun yakından izlenmesi gerekir.

KAYNAKLAR

Principles of Clinical Pharmacology Arthur J. Atkinson JR Academic Press 2001

Textbook of Pharmacology W. C. Bowman Blackwell Scientific Publications 1980
Basic and Clinical Pharmacology Bertram G. Katzung Lange Medical Books 2001
The Pharmacological Basis Of Therapeutics Tenth Edition McGraw-Hill 2001