Reaksiyon Kinetiği Ve Stabilite

REAKSYON KNET ve STABLTE
FSUN ACARTRK
la ekillerinin tasarmnda ve gelitirilmesinde gznnde bulundurulmas gereken en nemli unsurlardan biri etkin maddenin ve rnn stabilitesidir. Stabilit en nemli kalite gstergelerinden biridir. Bir ilacn dayankl olmas, retim, depolama, nakil, hastane veya eczanede saklama ve kullanm sresi boyunca retildii tarihteki zelliklerinin nceden belirlenmi snrlar iinde kalmasdr. retici firma, ncelikle pazarlad rnn stabilitesinin temininden sorumludur. Ayrca lac satan eczac da, ilacn stabilit zelliklerini bilmek ve bu bilgileri hastaya aktarmakla ykmldr. lalar iin be tr stabilit sz konusudur1-2. Bir ilacn raf mr boyunca bu be stabilit zelliini yerine getirmesi gerekir. Bunlar: 1- Kimyasal stabilit 2- Fiziksel stabilit 3- Mikrobiyolojik stabilit 4- Teraptik stabilit 5- Toksikolojik stabilit Kimyasal stabilit: Her etkin madde kimyasal btnln veya etiketinde belirtilen potensini, nceden belirlenmi snrlar iinde korumaldr. Bir ilacn stabilit profilinin izlenebilmesi iin, bozunma kinetiinin bilinmesi mutlaka gereklidir. Stabilit bilgileri, yi planlanm ve dikkatle gerekletirilen kinetik almalar sonunda elde edilir. Farmastik rn-
VI
Modern Farmastik Teknoloji
lerde meydana gelen bozunma reaksiyonlar belirli bir hzla ve kinetikle gerekleir3-4. lacn kimyasal olarakraf mr hesaplar yani etkin maddenin % 10'unun bozunduu sre (t%10), kinetik hesaplara gre yaplr. Bozunma sonucunda ortaya kan bozunma rnlerinin de bilinmesi ve ayrlmas stabilit asndan nem tar. Fiziksel stabilit: Farkl ila ekillerine gre fiziksel stabilit zellikleri de deimektedir. Bunlar, rnn grn, renk, koku, tat, homojenlik, pH, berraklk, viskozite, faz ayrmas, dalma, sertlik, anma ve znme hz gibi zelliklerdir. Mikrobiyolojik stabilit: zellikle sv ve yar kat ila ekillerinde (zelti, sspansiyon, emlsiyon, krem, merhem) mikrobiyolojik reme sz konusudur. Mikrobiyolojik remeyi engellemek amacyla rne ilave edilen antimikrobiyal maddelerin etkilerini, nceden belirlenmi snrlar iinde srdrmeleri gerekir. Parenteral rnler ise, raf mr boyunca sterilitelerini korumaldrlar. Teraptik Stabilit: Kimyasal, fiziksel ve mikrobiyolojik stabilitedeki ar deiiklikler preparatn teraptik etkinliini etkiler. rnein, kat ila ekillerinden etkin maddenin znme hznn zamana bal olarak azalmas sonucunda etkin madde daha ge emilebilir. Polimorfizm gsteren bir etkin maddenin, saklama koullarna bal olarak kristal ekli ve buna bal olarak znme zellikleri deiebilir. Bir dier rnek supozituvarlar iin verilebilir. Supozituvarlarda svan erime zelliklerinin deimesi sonucunda vcut scaklnda erimemesi sz konusu olabilir. Bu da ilacn teraptik stabilitesini dorudan etkiler. Toksikolojik Stabilit: Toksikolojik instabilit nadiren grlr. Etkin madde yeterince stabil deilse ve oluan bozunma rnleri etkin maddeden daha toksik ise veya yardmc maddelerin bozunma rnleri toksik ise, toksikolojik stabiliteden sz edilir. Bozunma sonucunda toksisitede nemli bir art olmamaldr. Reaksiyon Kinetii Reaksiyon kinetii eczaclkta, ila stabilitesinin izlenmesi, kat ila ekillerinin znme profillerinin oluturulmas ve etkin maddenin vcuda alnmasn takiben
emilim, dalm atlm ve metabolizmasnn incelenmesi asndan nem tamaktadr. Ayrca radyoaktif maddelerin bozunmas belli bir kinetikte gerekleir. Kartrma, kurutma ve sterilazyon gibi temel ilemlerde de kinetik prensipler uygulanmaktadr. Bir reaksiyon iinde geen aamalar, bu aamalarn olu hz ve hz zerine reaksiyona giren maddelerin (reaktanlarn) ve reaksiyon sonucu oluan rnlerin deriimlerinin (konsantrasyonlarnn) ve ayrca reaksiyona etki eden dier etkenlerin (s, k, pH, vb) etkisi reaksiyon kinetiiyle aklanr. Reaksiyon hz: Her reaksiyonun bir hz vardr. Bir kimyasal reaksiyonda, reaksiyonun zamanla ilerleyiinin ls, o reaksiyonun hzdr. Hz eitlii, reaksiyon hznn matematiksel bir ifadesidir. Birim zamanda, reaksiyona giren maddelerden veya reaksiyon sonucunda oluan rnlerden birinin deriiminde grlen deiiklie o reaksiyonun hz denir ve Hz= V = dt olarak fade (10.1)
edilir3'5. Aslnda Hz = olarak ifadt de edilir. A miktar gsterirken, dA, dt zamanndA da madde miktarnda oluan fark verir. birim zamanda reaksiyona giren maddeyi verir. Birimi miktar/zaman'dr. Ortamdaki hacmin deimemedt sinden dolay, Hz ^ dA denkleminin sa taraf hacme blnrse Hz = dc eklini alr. Reaksiyon hz deimesi
ayn kalrken, hz mg.ml"1. saat"1 eklini alr. Yani birim zamanda deriimde olan deiim olur. Bu durumda denklem Hz = eklini alr. dt Reaksiyon hz llrken reaksiyona giren ve kan maddelerden, deriimindeki deiikliin en kolay izlenebilenlerinden biri seilir. Bir kimyasal reaksiyonun hz, reaksiyona giren maddelerin veya reaksiyon sonucu oluan rnlerin molar deriimi ile orantldr. Kimyasal bir reaksiyonda atomlar birbiriyle arparak bir veya birden fazla rn oluturmaktadr. Aadaki reaksiyonda, aA + bB->cC + dD
Reaksiyon Kinetii ve Stabilit161
A ve B reaksiyona giren maddeleri, C ve D oluan rnleri, a, b, c, ve d reaksiyona giren ve kan molekl saysn gstermektedir. Reaksiyonun hz arpma says ile orantldr ve aadaki eitlikle ifade edilir:
v
rnein etil asetat ve sodyum hidroksit reaksiyona girdiinde reaksiyon denklemi, CH3COOC2H5 + NaOH CH3COONa+C2H5OH Reaksiyonun hz, = d [CH3COOC2H5] = _ d [NaOH] dt
_ld[A]_ a dt
ld[B]=id[c]=|1d[D] b dt c dt d dt
(10.2)
veya V = k[A]a[B]b (10.3)
- k[CH3COOC2H51 [NaOH]1 Reaksiyona giren maddelerin deriimlerinin azaldn "-"iaret, rnlerin deriimlerinin arttn ise"+"iaret gstermektedir. Eitlik 10.3'deki 'k orant deimezi (sabiti)' veya 'reaksiyon hz deimezi' olarak adlandrlr ve her reaksiyon iin spesifik bir deerdir. Reaksiyonda, scaklk, k, nem gibi koullara bal olarak grlen herhangi bir deiiklik sonucunda reaksiyon hz deimezi de deiir. Deneysel olarak, reaksiyon hz deimezindeki bir deiiklik, hz eitliinin eimindeki deiiklie karlk gelir. Reaksiyon hz deimezinin birimi, reaksiyon derecesine bal olarak, "deriim, zaman" veya "zaman1" olabilir3. Reaksiyon derecesi: Bir reaksiyonun derecesi slerin toplamna eittir. Reaksiyon derecesi arpan molekl saysn gsterir. sler deneysel olarak kinetik almalar sonucu belirlenir4. rnein eitlik 10.3'de reaksiyon derecesi n = a + b dir. Reaksiyon derecesi, n=0, 1, 2, 3 gibi tam saylar veya bunlar arasndaki 1/2 ve 3/2 gibi baz kesirli saylar olabilir. Drt ayr molekn reaksiyon verebilecek uygun bir biimde arpma olasl ok az olduundan n>3 olamaz5. Aadaki reaksiyonda, A+2B- rnler V = k[A] [B] [B] V = k[A [Bf n = 1 + 2 - 3 dr. veya reaksiyonun derecesi, n = 1+1 = 2 dir3.
(10.4)
Moleklerite: Bir kimyasal reaksiyonun derecesi yannda molekleritesinden de sz edilir. Reaksiyona giren ve arpma olasl bulunan molekllerin says moleklerite olarak tanmlanr5. Buna gre arpma olmadan yryen reaksiyonlarn molekleritesi bir, iki ayn veya ayr molekln arpmas ile yryen reaksiyonlarn molekleritesi iki ve molekln arpmas ile yryen reaksiyonlarn molekleritesi olur. Buna gre srayla monomolekler, dimolekler ve trimolekler reaksiyonlardan sz edilir. ou reaksiyonlarda moleklerite ile derece ayndr. Birka basamak zerinden yryen reaksiyonlarda moleklerite ile derece farkldr. Basamaklardan hangisinin hz en kk ise, reaksiyon hz ona eittir. Bylece derece molekleriteye eit veya farkl olabilir; ancak derece sfr olabildii halde moleklerite sfr olamaz5. Yar mr (t1/2): Reaksiyona giren maddelerden birinin balang deriiminin yarya inmesi iin geen sre yar mr olarak tanmlanr. Bir reaksiyonun hz eitliini hesaplayabilmek iin hz deimezinin belirlenmesi gerekir. Kinetik verilerin uygun ekilde hesaplanmas ile reaksiyon hz ve hz deimezi belirlenir. Reaksiyonlar, basit ve karmak (kompleks) reaksiyonlar olmak zere ikiye ayrlr: Basit Reaksiyonlar Tek basamakta yryen sfr, bir, iki ve nc derece reaksiyonlar basit reaksiyonlardr3-5-6.
VI
Sfr-derece Reaksiyonlar Sfr derece reaksiyonlarda reaksiyon hz reaksiyona giren maddelerin deriimlerinden bamszdr, yani reaktann sfrna kuvvetiyle orantldr. Bu tip reaksiyonlar genellikle katalizrler zerinden yrr5. Reaksiyonda snrlayc faktr, deriimden daha farkl olup, rnein znrlk veya baz fotokimyasa! reaksiyonlarda n sourulmas olabilir7. znrln snrlayc faktr olduu durum dnldnde, sspansiyon eklindeki bir preparatta, sadece znen miktarda madde reaksiyona girerek bozunur. Bunu aadaki ekilde gsterebiliriz:
7 A kat! * A ti zel
k0 = Reaksiyon hz deimezi (deriim-zaman1) t = zaman Zamana kar deriim grafie geirildiinde, eimi -k0 ve kesiimi A0 olan bir doru elde edilir (ekil 10.1).
Deriim
A0
->B
Zaman
zeltideki ila bozunduka, bozunan ilacn yerini znen kat ila alacaktr. zeltideki ila deriimi, toplam kat ila bitip, zeltiye geene kadar devam eder. Burada kat ila adeta bir depo grevi yapar. Bozunma reaksiyonu ilacn toplam deriiminden bamszdr, sadece zeltiye geen miktara baldr3,8. Bu reaksiyonun hz eitlii, dA dt
k
ekil 10.1 Sfr-derece reaksiyon grafii Sfr derece reaksiyonlarda hzla, hz deimezi birbirine eittir. Reaksiyon hz deimezinin birimi: , _ A0 t _ deriim k - A t zaman Birinci yar mr (t1/2): t= kn
(10.10)
^j^^zeltij
(10.5)
(10.9)
Tm kat madde bitene kadar zeltideki madde deriimi TA J ve bozunma hz sabittir. Bu durum sfr derece bozunma hz deimezi (k0) ile gsterilir. Eitlik 10.5'deki deikenlerin ayrlmasyla eitlik 10.6 yazlr. "t JdA = - k 0 J d t
(10.6)
ti/
(A 0 -0.5A 0 )_ A0 -22kn
(10.11)
Balang (t-0, A=A0) ve herhangi bir t zaman (t=t, A=At) arasnda ntegral alndnda, At-A0=-k0(t-0) At A0 k0t elde edilir. Bu eitlikte: A0 = Balangtaki toplam ila deriimi {Akatl + Azelti) (miktar/hacim) At = Herhangi bir t zamannda kalan ila deriimi (miktar/hacim) (10.7)
(10.8)
Sfr derece reaksiyonlarda, reaksiyon boyunca yar mr sabit deildir. Reaksiyona giren maddelerden birinin deriimi yarya indikten sonra, o deriimin tekrar yarya inmesi geen sreye ikinci yar mr denir. kinci yar mr (t'1/2J: 0.5A - 0.25An
* 1/2
'
A, 4k
(10.12)
Kimyasal olarak raf mr (t%!0): (A o -0.9A o )_0.1A o _ A0 k0 10ko olarak hesaplanr. (10.13)
Tm kat ila znp zeltiye getiinde, sistemin reaksiyon kinetii birinci dereceye dnr. rnek Problem 1: Bir analjezik maddenin 0.6 mol.L1 deriiminde sspansiyonu hazrlanyor. Sabit bir scaklkta saklandnda aadaki bozunma verileri elde edilmitir. Bu verilere gre reaksiyonun bozunma hz deimezini, yar mrn ve kimyasal olarak raf mrn hesaplaynz.
Zaman (gn) 0 10 20 30 40 50 60 70 Deriim (mol L"1} 0.600 0.550 0.500 0.450 0.400 0.350 0.300 0.250
Birinci-derece Reaksiyonlar Sabit koullarda bir reaksiyonun hz, reaksiyona giren maddelerin deriimleri ile orantldr. Birinci derece reaksiyonlarda reaksiyon hz, reaksiyona giren maddelerden, sadece birinin deriimine baldr (a-1, b=0, c=0). aA-s-bB+cC -^rnler V = k[Af[B] b [C] c reaksiyon derecesi n-a+b+c V = k[A]1[B][C] V = k[A] (10.15) (10.16) (10.14)
Zamana kar etkin madde deriimi grafie geirilip (ekil 10.2) regresyon hesab yapldnda elde edilen dorunun denklemi: A, -0.600-0.00500 t k0 = 0.00500 mol L1 gn-1
r 2 =1
yazlr. Eer sadece bir molekl madde reaksiyona giriyorsa,

_ b L >
reaksiyon hz, (10.17) Bu eitlikteki deikenlerin ayrlmasyla,

A,
t1/2=60gn t'1/2=30gn t%10=12gn Bu dorunun grafii ekil 10.2'de grlmektedir. yazlr.
J[A]
(10.18)
Balang (t=0, A=A0) ve herhangi bir t zaman (t=t, A=At) arasnda integral alndnda; lnA t -nA 0 = - k ( t - 0 ) veya lnAt =lnA 0 - k t veya ssel olarak gsterilirse: At = A0e_kt (10.20) (10.19)
zaman (gn)
ekil 10.2 Analjezik sspansiyonunun sfr derece kinetikle bozunma grafii
eitlikleri elde edilir. Zamana kar deriim grafie geirilirse ssel eri (ekil 10.3), zamana kar deriimin logaritmas grafie geirilirse doru elde edilir (ekil 10.4). Reaksiyon hz deimezi: t zaman
VI
yar mr: in ^/ 12
FA0 ]
IAJ
ti 17
f \)
l- oJ
k
5A
In2
(10.22)
0.69315
(10.23)
ve kimyasal raf mr: n %1 0 >
0.9A 0 / lni1.HH)
(10.24)
ekil 10.3 Lokal anestezik madde ieren bir preparatn birinci derece bozunma grafii (deriim-zaman)
0.10536 olarak hesaplanr.
= zaman
(10.25)
Birinci derece reaksiyonlarda yar mr balang deriiminden bamszdr. rnek Problem 2: Lokal anestezik madde ieren bir preparatn stabilit deneyleri yaplyor ve aadaki veriler elde ediliyor. Maddenin birinci derece kinetiine uyarak bozunduu bilinmektedir. Bu verilere gre reaksiyonun bozunma hz deimezini, yar mrn ve kimyasal raf mrn hesaplaynz.
Zaman (hafta) 0 1 2 3 4 5 10 15 20 25 30 40 % kalan madde 100 96.24 91.60 87.19 82.99 79.00 61.77 48.36 37.91 29.77 23.43 14.65 in deriim 4.6052 4.5668 4.5174 4.4681 4.4187 4.3694 4.1234 3.8787 3.6352 3.3935 3.1540 2.6844
5i 4,5 43,53S 2,5-| JE 2 1,5 0,5020 30
t (hafta)
ekil 10.4 Lokal anestezik madde ieren bir preparatn birinci derece bozunma grafii (n deriim-zaman) Zamana kar, madde deriiminin logaritmas grafie geirilip (ekil 10.4), regresyon hesab yapldnda elde edilen dorunun denklemi, inA =4.61-0.0484t k,= 0.0484 hafta1 x2- 0.999 t1/2= 14.3 hafta t%1=2.18hafta olarak hesaplanr. rnek Problem 3: Mililitresinde 600 nite ila ieren bir zelti hazrlanyor. Bu zeltinin 50 gn sonra analizi yaplyor ve deriimin 400 nte/mL'ye dt grlyor. lacn birinci derece kinetie uyarak bozunduu bilindiine gre bu ilacn yar mrn ve raf mrn hesaplaynz. k - n = 0.00811 gn1 50 400
1 600
- i n -85.5 gn t-l/T ' 0.00811 300 0.105

%1
Reaksiyon hz deimezi, A -A k - -- = der"1 zaman"1 tAA, birinci yar mr (t1/2): kA0At

tl/2
(10.31)
..
0.00811
(10.32) 1 A0k (10.33)
kinci-derece Reaksiyonlar kinci derece reaksiyonlarda reaksiyon hz, reaksiyona giren iki ayn veya farkl molekln deriimine baldr. Buna gre: 2A-> rnler 2 dt
L J
An -0.5A. kA00.5A0
ikinci yar mr ( t ' ) : . _ Q-5A0 -Q.25A0 ^ 2 1/2 k0.5A0.25A Ak ve kimyasal olarak raf mr,
_ A
O
(10.34)
(10.26)
A + B^rnler (10.27) eklinde yazlabilir. A'nn ve B'nin balang deriimlerinin eit veya farkl olmasna gre farkl durum sz konusudur8. A) kinci derece rea ksiyo n I a r- Rea ks iyon a giren maddelerin balang deriimle (A0=B0) eit ise: Reaksiyona giren iki maddenin balang deriimleri birbirine eit ise, aadaki hz eitlii yazlr: V=f
dA
- Q . 9 A
kA00.9A0 olarak hesaplanr.
9A0k
(10.35)
rnek Problem 4: Ekimolar miktarda reaksiyona giren iki maddenin reaksiyonu sonucunda aadaki bozunma verileri elde edilmitir. Bu verilere gre reaksiyonun kinci derece hz deimezini, yar mrn ve kimyasal olarak raf mrn hesaplaynz.
Zaman (hafta) 1 2 3 4 5 10 15 20 30 At(mM) 20 17.9 16.1 14.7 13.5 12.5 9.09 7.14 5.88 4.35
= -k[Af L =. dt
(10.28)
fer i
1 1
(10.29)
0.05 0.0559 0.0621 0.0680 0.0741 0.0800 0.110 0.140 0.170 0.230
Balang (t=0, A=A0) ve herhangi bir t zaman (t-t, A=At) arasnda integral alndnda;
7 T - = k(t-0)
A, A,,
= + kt A A
(10.30)
eitlii elde edilir. Zamana kar deriimin tersi grafie geirilirse eimi pozitif olan bir doru elde edilir. Dorunun eimi reaksiyon hz deimezini, kesiim deeri ise balang deriiminin tersini verir.
10
15
20
25
30
35
zaman (hafta)
ekil 10.5 kinci derece reaksiyon grafii (deriim- zaman)
VI
Bt=B0-A0+At
(10.38)
ilikisi bilinmektedir. Eitlik 10.37'nin yeniden dzenlenmesi ile reaksiyon hz deimezi:
k=
0 5 10 15 20 25 30 35
t(B0-A0)
n M . = der"1 zaman"1 AtB0
(10.39)
zaman (hafta) ekil 10.6 kinci derece reaksiyon grafii (deriimin tersi- zaman) Zamana kar deriimin tersi grafie geirilirse elde edilen doru denklemi: A/1 = 0.0500+0.00600t k = 0.00600 mM hafta r2 = 0.999 t1/2 = 8.33 hafta t'1/2= 16.7 hafta t%1(J 0.926 hafta = olarak hesaplanr. B) kinci derece reaksiyoniar-Reaksiyona giren maddelerin balang deriimleri (A0 * B0) farkl ise: Reaksiyona giren iki maddenin balang deriimlerinin birbirinden farkl olduu durumda Eitlik 10.36 yazlr8. A + BC = = -k[A] 1[B] 1 J J dt dt (10.36)
1 1
A'nn deriimi yarya indiinde (A=0.5 A0), ikinci maddenin deriimi: B t =B 0 ~A 0 +0.5A 0 -B 0 -0.5A 0 olur. Bt terimi Eitlik 10.40'da yerine konulursa birinci yar mr: t= n k(B 0 -A 0 ) AtB0
1
M.
(10.40)
1/2
k(B 0 -A 0 )
A0(B0-Q.5A0) 0.5A0B0
(10.41)
^ / k(B -A )n 12 " 0 0
2B0 - A0
(10.42)
ikinci yar mr (t'1/2): Bt =B 0 -0.5 A0 +0.25 A 0 =B 0 -0.25 A0
n ti n k(B 0 -A 0 )
Q.5A(j(B-0.25A0 0.25A0B0
Eitlik 10.36'nn balang (t=0, AÂ0 B=B0) ve herhangi bir t zaman (t=t, AÂ^ B-B t ) arasnda ntegrali alndnda, "Bt" B0 / + (B 0 -A 0 ) kt
11/2 = k(B -A )-n 0 0 ve kimyasal olarak raf mr:
4B 0 -A 0 2Bn
(10.43)
_v
= ln
IAJ
00.37)
Bt = B0 A0 + 0.9Ao = B0 - 0.1 A0
eitlii elde edilir. Zamana kar n B/At grafie geirildiinde, eimi (B0-A0)k, kesiimi n B0/A0olan bir doru elde edilir. Reaksiyona giren her iki maddenin deriimleri arasnda
k(B 0 -A 0 )
A0(B0-O.1 A 0 ) 0.9 A 0 B 0 _
k(B 0 -A 0 ) olarak hesaplanr.
-n
OB Q -A 0 9 Bn
(10.44)
rnek Problem 5: Deriimleri 0.225 mM ve 0.300 m M olan iki ayr madde reaksiyona girmektedir. Deney sonucunda aadaki veriler elde edilmitir. Bu verilerden hareketle reaksiyonun ikinci derece hz deimezini, birinci maddenin yar mrn ve kimyasal olarak raf mrn hesaplaynz. Bu verilerden hareketle Eitlik 10.38 kullanlarak Bt ve n B/At deerleri hesaplanr.
Zaman (dak.)
0 2 4 6 10 20 30 40 60 100
ekil 10.8 kinci derece reaksiyonla bozunma grafii (n B/At- zaman) Zamana kar in Bt/At grafie geirildiinde elde edilen doru denklemi: in t = 0.288+0.00263t A, k = 0.0351 mM'1 dak1 tm = 84.7 dak. t'1/2= 448 dak. V 10 = 10.4 dak. C) kinci derece reaksiyonlar-Reaksiyona giren maddelerden birinin deriimi dierinden ok bykse ( B 0 A0) - grnen (yaianc-pseudo) birinci derece: Gerek deerinden daha kk olarak ortaya kan reaksiyon derecelerine grnen derece ya da yalanc derece ad verilir5. Reaksiyona giren maddelerden birinin deriimi dierinden ok bykse veya deriimi dierine gre sabitse reaksiyon birinci-derece reaksiyon gibi yrr. Bu durumda eitlik 10.38 aadaki ekilde dzenlenir8: Bt=B0-A0+At=B0 (B 0 -A 0 )hB 0 bu sonucun, eitlik 10.37'de yerine konulmasyla ikinci derece eitlik denklemi,
At(m M)
0.225 0.220 0.216 0.212 0.203 0.185 0.170 0.156 0.134 0.102
ln(Bt/At)
0.288 0.293 0.298 0.303 0.314 0.340 0.365 0.392 0.444 0.551
0.300 0.295 0.291 0.287 0.278 0.260 0.245 0.231 0.209 0.177
ekil 10.7 kinci derece reaksiyon grafii (deriim- zaman)
VI
In= l n + B0k2t At A0
(10.45)
B (10.48) Bt=A0-At (10.49)
n - n = Bnk->t At A0
i n ~ B k 22t A.Bn 0
Eitlik 10.49, eitlik 10.48'de yerine konulursa, dA - p M 0 - ( k 1 + k j At (10.50)
j n = B0 k,t 02 A, lnA 0 ~lnA t =B 0 k 2 t InA, =lnA 0 -B 0 k 2 t (10.46)
elde edilir. Balang (t=0, A-A 0 ) ve herhangi bir t zaman (t-t, A-A t ) arasnda integral alndnda: k,A0 In^T+k^t (k, -Fk_|)At -kÂ 0 Denge koullarnda denge deimezi: (10.52) (10.51)
haline gelir. Normal birinci-derece denklemi ise, Eitlik 10.19'da olduu gibi lnAt -lnA 0 - k ^ dir. Zamana kar lnAt grafie geirildiinde elde edilen dorunun eimi grnen-birinci derece reaksiyon hz deimezini verir. Birinci-derece ve knci-derece hz deimezleri arasnda, k, = B0k2 ilikisi vardr. Karmak Reaksiyonlar Pekok reaksiyon basit sfr, birinci, ikinci ve nc derece reaksiyon eitlikleriyle tanmlanamaz. Kompleks reaksiyonlar birden fazla basamak veya reaksiyon ierirler. Bu tip reaksiyonlar, geri-dnml, paralel ve ardk reaksiyonlardr. Reaksiyonun toplam hzn, hz saptayan adm ad verilen en yava basaman hz kontrol etmektedir. Geri-dnml (tersinir-reversibl) Reaksiyonlar Geri dnml reaksiyonlar bir denge konumuna ulalana dek yrr. En basit geri-dnml reaksiyonlar, her iki reaksiyonun da birinci derece olduu reaksiyonlardr. (10.47)
k! A'nn sonsuz deeri:
A.
A_=-
Apk^ (k+kj
(10.53)
Eitlik 10.53, eitlik 10.51'de kullanldnda aadaki eitlik elde edilir: ln(At - A) = ln(A0 - A) + k_,) t (10.54)
Bu eitlik A = 0 ve k_, - 0 olduunda, normal birinci m derece eitliidir. Daha karmak geri-dnml reaksiyonlarda, ileri reaksiyon birinci derece, geri dn ikinci derece
A
k, k.1
B +C
veya her iki tarafta ikinci derece olabilir: A + B : * = = * = : C +D k-1
ve propranolol olumaktadr8. Buna ait bozunma grafii ekil 10.10'da gsterilmitir.
20
40
60
80
Zaman
ekil 10.9 Geri-dnml reaksiyon grafii Paralel (yarmal) Reaksiyonlar Bu tr reaksiyonlarda ayn anda iki veya daha fazla reaksiyon rn oluur. Paralel reaksiyonlar genellikle organik yapdaki ilalarn bozunma reaksiyonlarnda grlr3-7-8. k1 k2 k = k1 + k2 dA = -(k 1 + k 2 ) [A] dt (10.55) ^ B
20
30
zaman
ekil 10.10 o-asetilpropranololn yarmal hidrolizinin deriim- zaman profili8 Pepee (Seri veya ardk) Reaksiyonlar Pepee reaksiyonlar genellikle radyoaktif bileiklerde vefarmakokinetikte grlr. Bu reaksiyonlarn en basit ekli her basaman birinci-derece olduu reaksiyonlardr. A^B dA = -k,[A] dt dB = k 1 [A]-k 2 [B] dt
(10.61)
dt
11
(10.56)
(10.62)
dC = k 2 [A] dt
(10.57)
~k 21[B] 2 J dt
(10.63)
Balang (t=0, A=A0, B=0 ve C=0) ve herhangi bir t zaman (t=t, A=A{, B=Bt, C-C t ) arasnda integral alndnda, At - A0e~(k,+k2)t (10.58) A t i ê-McH J kt+k2l
Bu eitliklerin balang (t=0, A=A0, B=0 ve C=0) ve herhangi bir t zaman (t=t, A=At, B=Bt, C=Ct) arasnda integrali alndnda, her madde in zaman-deriim profillerini veren eitlikler elde edilir.
(10.59)
At = A0e"k,t
(10.64)
k, +k 2 i-
(10.60)
eitlikleri elde edilir. rnein o-asetilpropranololn yarmal birinci derece reaksiyonla paralanmas sonucu n-asetiipropranolol
k2 - k ,
.[ e"klt - e " M ]
(10.65)
Ct=A0|1-"2
.e~klt -k r e~ k2t 1 k2-k,
(10.66)
VI
4- Yarlanma sresi yntemi: Balangtaki madde deriimleri eit olmak kouluyla, a) Yarlanma sresi balang deriimi ile orantl ise sfr derece b) Yarlanma sresi balang deriiminden bamsz ise birinci derece c) Yarlanma sresi balang deriiminin tersi ile orantl ise ikinci derecedendir.
Reaksiyon derecesi Yar mr denklemi A0
1/2
ekil 10.11 Betametason-17 valeratn birinci dereceardk zaman-deriim profili8 Reaksiyon Derecesinin Belirlenmesi Bir reaksiyonun derecesi deney sonularndan yararlanlarak bulunur. Bu amala kullanlan eitli yntemler aada gsterilmitir35: 1- Diferensiyel yntem: nceden izlenen madde deriiminin zamanla deiimi grafie geirilir. iale eriye bir noktasndan izilen teetin eimi dt. eklinde deriimin zamanla deime hzn verir. Farkl iki zamandaki deime hzlar belirlenip diferensiyel hz yasas eitlii kullanlarak reaksiyonun hz deimezi ve derecesi bulunur5. 2- Formlde yerine koymo yntemi: Kinetik almalar sonucu bulunan veriler srayla sfr, birinci, ikinci ve nc dereceyi tanmlayan eitliklerde yerine konularak her derece iin ayr ayr reaksiyon hz deimezleri hesaplanr. Hangi denklem ile reaksiyon hz deimezi deerleri deneysel hata snrlar iinde sabit karsa, reaksiyon o denklemin ait olduu derecedendir. 3- Grafik Yntemi: Zamana kar deriim verileri ve her derece iin kinetik denklemler elde edilir. a) Deriimle (C), zaman (t) arasndaki iliki dorusal ise, reaksiyon sfr derece b) Deriimin logaritmasyla (InC), zaman (t) arasndaki iliki dorusal ise, reaksiyon birinci derece c) Deriimin tersiyle (1/C), zaman (t) arasndaki iliki (balang deriimlerinin eit olduu durumda) dorusal ise, reaksiyon ikinci derece demektir.
Sfr derece Birinci derece kinci derece
2k 0.693 k 1 " A0k
tv2
Genel olarak yar mr ile reaksiyon hz arasnda aadaki iliki vardr3: t 1/2 O
1
(10.67)
bu eitlikte n-reaksiyon derecesidir. Eer iki reaksiyon A1 ve A2 olmak zere iki farkl balang deriiminde yrmse, yar mrler arasnda aadaki eitlik,
1/2(1) *1/2(2)
M
(Aj
=
n-1
A-,
\n-1
A,
(10.68)
veya logaritmik ekli, in ^ !

t 1/2(2)
(n-i) h A
A M
(10.69)
ve sonu olarak, n= , n ( t 1/2(l) ' /t1/2(2) n (A 2 /A,)
(10.70)
yazlr. Deriim-zaman grafiinden, iki farkl balang deriiminin yarya indii zamanlar bulunur. Bu ekilde elde edilen iki ayr yar mr Eitlik 10.70'de yerine konarak reaksiyon derecesi hesaplanr3.
Reaksiyon Hzn Etkileyen Faktrler Reaksiyon hz pek ok faktre bal olarak deimektedir. Bu faktrleri yle sralayabiliriz: Scaklk Etkisi Scaklk, reaksiyon hzn etkileyen en nemli faktrlerden biridir. Scaklkarttka arpma says ve dolaysyla reaksiyon hz artar. Homojen reaksiyonlarn scakl 10C ykseldiinde reaksiyon hz deimezinin 2-4 kat artt van'tHoff tarafndan deneysel olarak belirlenmi ve bu arta scaklk katsays ad verilmitir5, van't Hoff kural olarak da bilinen scaklk katsays, matematiksel olarak K(t+1)/k=2-4 eklinde gsterilir. Reaksiyon hzna scakln etkisi ilk defa Arrhenius tarafndan Eitlik 10.71 ile aklanmtr. Arrhenius deneysel sonulardan yola karak, reaksiyon hz deimezinin mutlak scaklkla ssel olarak deitiini belirlemitir5. k = Ae" veya Ink-lnA- R T Bu eitlikte, k = reaksiyon hz deimezi A = molekllerin birbirine arpma hz (frekans faktr) Ea = aktivasyon enerjisi (cal/mol) R = gaz sabiti (1.987 ca l/derece/m o I) T = mutlak scaklk (K) (tC+273.15C) Bir reaksiyonun balyabilmesi iin bileenlerin sahip olmalar gereken en dk enerjiye aktivasyon enerjisi {etkinleme enerjisi) denir. Aktivasyon enerjisi reaksiyona giren maddelerin i enerjisini ykselterek onlar daha etkin hale getirmektedir5. Reaksiyon yrrken molekllerin reaksiyona girmesi iin verilen aktivasyon enerjisinden daha byk veya daha kk bir enerji darya verilir. Reaksiyon srasnda aktivasyon enerjisinden daha byk enerji darya verilirse, reaksiyon ekzotermik; aktivasyon enerjisinden daha dk enerji darya verilirse, reaksiyon endotermiktir. (10.72) (10.71)
Hidroliz reaksiyonlarnda, Ea=10-30 kcal/mol arasnda deimektedir. Oksidasyon reaksiyonlarnn aktivasyon enerjisi ise daha dktr. Aktivasyon enerjisi E a - 25 kcal/mol olan bir reaksiyonda scakln 25C'den 45C'ye ykselmesi reaksiyon hz deimezinin 14 kat artmasna neden olur. Aktivasyon enerjisi Ea~10 kcal/mol olan bir reaksiyonda ise ayn ykselme, katlk bir arta neden olur9. Eitlik 10.72'ye gre 1/T'ye kar in k grafie geirildiinde eimi -E /R ve kesiimi n A olan bir doru elde edilir (ekil 10.12). Bu dorunun eiminden aktivasyon enerjisi hesaplanabilir. Arrhenius eitlii kullanlarak yksek scaklkta yaplan deneylerin (hzlandrlm testler) verileri kullanlarak daha dk scaklk iin reaksiyon hz deimezini ve kimyasal olarak raf mrn hesaplamak mmkn olmaktadr.
r/T
ekil 10.12 Arrhenius grafii Sadece ki scaklkta yaplm deneysel verilerden aktivasyon enerjisinin hesaplanabilmesi iin aadaki eitlik kullanlr: n= k, R
/
T2-T1a TJ,
(10.73)
Arrhenius eitlii kullanlarakoda scakl iin raf mr tayinleri yaplmakla birlikte, ok yksek scaklklarda yaplan deneylerde zcnn umasna bal olarak yaplan raf mr tayinlerinde hatalar ortaya kabilir. Ayrca Arrhenius eitlii 0-100C arasnda tanmldr. rnek Problem 6: Antibiyotik ieren bir lacn drt farkl scaklkta hzlandrlm stabilit testleri yaplarak aadaki veriler elde edilmitir. lacn birinci derece
154
Modern FarmastikTeknoloj _
reaksiyon kinetiine uyarak bozunduu bilinmektedir. Bu verilere gre: a) Her scaklk iin hz deimezini b) Aktivasyon enerjisini c) 25C'deki reaksiyon hz deimezini ve kimyasal olarak raf mrn hesaplayn.
Zaman (saat) 0 2 4 6 8 10 20
n deriim 40C 4.605 4.585 4.575 4.566 4.556 4.546 4.497 4.447 4.398 4.347 4.102 3.606 3.102 2.05 soc 4.605 4.566 4.538 4.509 4.480 4.452 4.308 4.164 4.020 3.876 3.145 1.581 60C 4.605 4.517 4.438 4.360 4.281 4.203 3.808 3.411 3.007 2.595 0.005 70C 4,605 4.393 4.191 3.987 3.784 3.579 2.531 1.381
Zaman (saat) 0 2 4 6 8 10 20 30 40 50 100 200 300 500 40C 100 99.0 97.04 96.13 95.16 94.23 89.71 85.40 81.30 77.21 60.48 36.80 22.24 7.77
Deriim (%) 50C 100 96.18 93.47 90.79 88.26 85.76 74.3 64.35 55.72 48.22 23.23 4.86 60C 100 91.52 84.62 78.24 72.34 66.87 45.07 30.28 20.23 13.4 1.05 70C 100 80.86 66.06 53.89 43.98 35.84 12.56 3.98
30 40 50 100 200 300 500
0-1 0
&
! 200
. 400
1 600
zaman (saat)
ekil 10.14 Scakla bal olarak deien n % deriim-zaman ilikisi Bu grafiklerden hareketle drt farkl scaklk iin hesaplanan eim ve kesiim deerleri aadaki tabloda gsterilmitir.
Scaklk (C) 40 50 60 70 Eim (k) (saat1) 0.00506 0.0150 0.0446 0.107 Kesiim (in A0) 4,601 4.608 4.666 4.625
% deriim ve n % deriime kar zaman grafikleri ekil 10.13 ve 10.14'de gsterilmitir.
200
400
600
zaman (saat)
ekil 10.13 Scakla bal olarak deien % deriimzaman ilikisi Farkl scaklklar iin zamana kar n deriim deerleri aada gsterilmitir.
n k'ya kar 1/T grafie geirilerek Arrhenius grafii izilir (ekil 10.15). Arrhenius grafiinin izilmesi iin kullanlan parametreler aadaki tabloda gsterilmitir:
T(C) 40 50 60 70 T(K) 313.15 323.15 333.15 343.15 1/T 0.0031934 0.0030945 0.0030017 0.0029142 Ms1) 0.00506 0.0150 0.0446 0.107 Ink -5.286 -4.200 -3.110 -2.235
0.0 )29 -1 -2 -
0.003
0.0031
0.0032
0.0033
"3 * -4 -S -6 1/T
Ayrca zc deiiklii, farkl reaksiyon yolaklarnn olumasna neden olabilir. rnein zc iine artan deriimde etanol ilave edildiinde, aspirin farkl bir yoldan bozunur ve asetilsalisilik asidin etilester formu oluur. Dier bir rnek ise, bir anjiyotensin dntrc enzim olan moeksipril iin verilebilir. Moeksipril, hidroliz ve siklizasyon reaksiyonuna uradnda, diketopiperazinler oluur. Kark bir zc sistem (% 7090 etanol) iinde hidroliz reaksiyonu basklanr, ancak siklizasyon reaksiyonun hz 5.5-29 kat artar9. zc deiiklii ilacn stabilitesini olumlu etkileyerek artrabilir. rnein aspirinin stabilitesi zc olarak polietilenglikol kullanldnda artar4. Bir dier rnek barbitratlar iin verilebilir. Barbitratlarn su iindeki hidroliz hz, % 50 etanol ieren zeltiye gre 6.7 kat, % 50 gliserin ieren zeltiye gre ise 2.6 kat daha fazladr9. zcnn polaritesi, iyonik iddeti ve dielektrik sabiti reaksiyon hzn etkileyen parametrelerdir. yonik iddetin Etkisi Pek ok ila zeltisinde formlasyonun pH'sn optimum dzeyde tutmak iin tampon tuzlar kullanlr. Bu tuzlar ilacn bozunma hzn eitli yollarla etkiler. yonlar arasndaki bir reaksiyonda elektriksel ykleri ZA ve ZB olan A ve B reaktanlar reaksiyona girdiinde,
Z b Az* + B
ekil 10.15 Farkl scaklklar iin Arrhenius grafii izilen dorunun denklemi lnk-29.911016
Ea =11016XR = 11016x1.987 E =21889 cal /mol 21889 1.987X298.15
Ink^ =29.9-
lnk2S =-7.048 k = e~ t = 8.69.10 saat"
0.105 = = 121 saat = 5.03 gn 8.69.10"
olarak hesaplanr. zc Etkisi lalarn bozunma hzlar zerine zcnn etkisinin bilinmesi eczac asndan ok nemlidir. Pek ok ila eklinin hazrlanabilmesi iin etkin maddeyi zmek amacyla su ve suyla karan zcler kullanlr. Bu zcler etanol, propilen glikol, gliserin gibi dk molekl arlkl alkoller veya polietilen glikoller gibi polimerik alkollerdir. zcnn reaksiyon hz zerine olan etkisi olduka karmaktr. Genelleme yapmak ve nceden olas etkiyi tahmin etmek olduka zordur . zc sisteminin deimesi pKa, yzey gerilimi ve viskozite gibi fiziko-kimyasal zelliklerin deimesine neden olur ve dolayl olarak reaksiyon hz etkilenir.
4
[A
B"fW
rnler
Reaksiyon hz ile iyonik iddet arasnda: Ink = lnk0 +1.02ZAZB ^ ilikisi vardr37. Burada, k = reaksiyon hz deimezi kQ = sonsuz seyreltik zeltinin reaksiyon hz deimezi (p=0) p = iyonik iddet n k'ya kar Vp grafie geirildiinde elde edilen dorunun eimi 1.02 ZAZB ve kesiimi de n k0'dr7. Bu dorunun grafii ekil 10.16'da gsterilmitir. 0 O-74)
1 5 6 Modern Fa rmasik Teknoloji
r* 8 n k-in k R T
= Aktif komplekste iyonlar aras uzaklk = zcnn dielektrik sabiti = Gaz sabiti (1.987 cal/derece.mol) = Scaklk (K)
Ink'ya kar l/e grafie geirildiinde bir doru elde edilir. Bu dorunun eimi farkl ykteki maddeler iin pozitif, ayn ykteki maddeler iin negatifdir3. Farkl elektriksel yke sahip iki iyon reaksiyona girdiinde, dielektrik sabiti arttka reaksiyon hz azalr. Benzer ykdeki iyonlar reaksiyona girdiinde ise, dielektrik sabiti arttka reaksiyon hz artar. ekil 10.16 yonik iddet - reaksiyon hz ilikisi7 Reaksiyona giren maddelerin yklerine gre farkl durum sz konusudur: a) Reaksiyona giren maddelerin ykleri ayn (ZAZB=+) ise, iyonik iddet arttka reaksiyon hz artar. b) Reaksiyona giren maddelerin ykleri farkl (Z Z=-) ise, iyonik iddet arttka reaksiyon hz azalr. c) Reaksiyona giren maddeler yksz (ZAZB=0) ise iyonik iddetin reaksiyon hzna etkisi yoktur. Buna gre sv formlasyonlarda kullanlan tampon tuzlarnn deriimlerinin, reaksiyon hzn artrd, azaltt veya etkilemedii sonucuna varlabilir. Dielektrik Sabitinin Etkisi Bir cismin dielektrik sabiti, arasna girdii iki elektrik yk arasndaki ekim kuvvetini azaltan orandr. Dielektrik sabiti ile reaksiyon hz deimezi arasndaki iliki aadaki eitlikle verilmitir3,7: lnk = lnk
0
pH Etkisi zeltinin pH's sulu zeltide reaksiyon hzn etkileyen en nemli faktrlerden biridir. Pek ok ilacn bozunmas ar pH deiikliklerinden etkilenir. Sudaki H+veya OH" iyonlarnn katalitik etkisi ile reaksiyon hz artar. Sudaki reaksiyon katalitik de olmayabilir. Reaksiyon hzna pH'nn etkisini incelemek amacyla pH-hz profilleri izilir. Bu profilleri izmek iin pH dndaki, reaksiyon hzn etkileyen btn faktrler sabit tutulup, sadece pH deitirilir. Bu amala pH's 0-14 arasnda deien bir dizi tampon zelti hazrlanr ve her pH'da reaksiyonun hz deimezi belirlenir. pH'ya kar reaksiyonun hz deimezi (k) veya hz deimezinin logaritmas grafie geirilerek pH-hz profilleri oluturulur. V, sigmoid eri ve an erisi eklinde olmak zere balca tip pH hz profili izilmektedir3-10. V-eklindeki pH-hz Profilleri Spesifik asit/spesifik baz katalizine maruz kalan reaksiyonlarda ortaya kan profillerdir. Noniyonize reaktan bir molekln (A), suda katalizlenmediini, spesifik asit katalizine veya spesifik baz katalizine maruz kaldn dnelim: A + H20^rn A + H+ + H20^~>rn A + OH" + H 2 0 > r n H+ = spesifik asit katalizr OH" - spesifik baz katalizr
NZ Z e2 1 1 , RTr e
00.75)
Burada: k = reaksiyon hz deimezi ke=0 = sonsuz dielektrik sabitine sahip ortamdaki reaksiyon hz deimezi N e = Avogadro says = Elektrik yk birimi ZA,ZB = yonlarn yk
Reaksiyonun hz eitlii: dA k H +K+ A [ ] [H 2 O] +k"[A] [H 2 0] dt = o M [ 2 ] (10.76) dA = k'[A] dt k' = k 0 + k + [H 3 O + J+k-[OH-J Hz-k 0 [A]+k + [A] [H 3 0 + ]+k-[A] [ O H ' ] veya Hz = k,[A] [H 3 0 + ]+k 2 [A]+k 3 [A] [OH"] (10.80) (10.77)
Eer reaksiyon kuvvetli bazik ortamda meydana geliyorsa bu durumda k1 ve k, ihmal edilebilir ve eitlik (10.86) yazlabilir. k = k3 [OH"] m ksu=[H+][OH-]
(10.86)
(10.87)
(10.78) [OH"]= " (10.79) k = ka
[H+]
(10.88)
[H-I
(10.89) (10.90) (10.91) (10.92)
k, = spesifik asit ile katalizlenen reaksiyonun hz deimezi k2 = katalizlenmeyen bir reaksiyonun hz deimezi k3 = spesifik baz ile katalizlenen reaksiyonun hz deimezi Hz =k[A] k - k,[H + ] n +k2 +k3 [OH~ jm (10.81)
log k = log k3 + log ksu - m log [H*] logk = logk 3 -mlog [H + ] logk = logk3 + mpH
Reaksiyon kuvvetli bazik ortamda oluuyorsa, pH ile log k arasnda eimi +m olan dorusal bir iliki sz konusudur. Bu ekilde spesifik asit ve baz katalizine maruz kalan reaksiyonlarda V tipi pH-hz profilleri izilir10'12. V eklindeki profillerde profilin en alt ksm stabilitenin en yksek olduu noktadr.
n ve m hidrojen ve hidroksil iyonlar ile ilikili derecelerdir. Sadece spesifik asit ile katalizlenen bir reaksiyonda k2 ve k3 ihmal edilebilir ve hz eitlii:
(10.82)
eklinde yazlabilir. Bu eitliin logaritmas alnrsa: logk^log^ + nlog [H + ] -log [H + ] = pH logk = logk 1 -npH (10.83) (10.84) (10.85) ekil 10.17 V eklindeki pH hz profili
Reaksiyon kuvvetli asidik ortamda oluuyorsa pH ile log k arasnda eimi -n olan dorusal bir iliki sz konusudur.
VI
-2,00}
ekil 10.18 Vazopresinin 50C'deki pH-hz profili13 ekil 10.18'de vazopresinin pH-hz profili V eklindeki profillere rnek olarak gsterilmitir. "S"Sigmoid eklindeki pH-hz Profilleri la moleklnn asit-baz disosiasyonu sonucu oluan erilerdir. Asit disosiasyon sabiti Ka olan bir zayf asit molekl dnelim:
H A
ekil 10.19 Sigmoid eklinde pH-hz profilleri Reaktann bu iki formu farkl hzlarla reaksiyona girer ve teorik hz eitlii,
Hz = Kha [ H A ] -t- K [ A " ] _ a ( 09 ) 1.8
H + A [H+][A-] [HA]
(10.93)
[HA] ve [ A - ] iin eitlikler yerine konulduunda, Hz={ [HA] + [ A - ] } (KHAfHA+KA_fA_) (10.99)
k =
(10.94)
Bu eitlikte, eitlik 10.96 ve 10.97 yerine konduunda,
Konjuge asit (fHA) ve konjuge baz (fA) formu iinde reaktanlarn fraksiyonlar belirlenir5012-. Fraksiyon HA, [HA]
[HA]+[A-]
'
KUH++K._K
(10.100)
Tm olarak (10.95)
H.Z=K [ H A ] + [ A ] (10.101)
^HA
[h+]
fH
^[H ]+Ka
(10.96) K=
Kh[H1+Ka-K.
Fraksiyon A , [A"] [HA]+[A~] [H + ]+K 3 (10.97)
M+K.
(10.102)
Eer K H A K A . (dk pH) ise,

K K
[H + ]+K a
4Ht]
(10.103)
Eitlik 10.96 ve 10.97 sigmoidal erilerdir ve bkm noktalarnda (fHA=fA=0.5) pH~pKa'ya eittir (ekil 10.19).
ve Ka.Kha (yksek pH) ise,

A K = r +n a [H ]+K
(10.104)
Eer K'ya karn pH grafie geirilirse sigmoid eri elde edilir. Dk ve yksek pH'lara kar gelen dorusal ksmlardan Kha ve Ka. bulunabilir. Erinin dnm noktas pK/ya karlk gelir ((K H A +K A .)/2). ekil 10.20'de susuz sitrik asidin 25C'deki pH-hz profili grlmektedir.
70
60
an Erisi Tipindeki pH~hz Profilleri Baz pH-hz profilleri an eklinde bir maksimum gsterirler. Bu eriler reaktanda iki asit-baz disosiasyonun olutuunu gsterir. Maksimum pikin olutuu blge stabilitenin en dk olduu blgedir.
n k
r 50 t* /
40 30 20
pl ^f
ekil 10.22 an erisi tipinde pH-hz profili

1 2 3 4 5 G 7 8
10
pH
ekil 10.20 Susuz sitrik asidin 25C'deki pH-hz profili14 Aspirinin pH-hz profili ekil 10.21'de gsterilmitir. Grld gibi hem V hem de S eklindeki profillerden olumaktadr. Dk pH'larda (pH<2) hidroliz spesifik asit kataliz sonucu olumaktadr ve birinci derecedendir. Yksek pH'larda (pH>9.5) ise, spesifik baz katalizine maruz kalmaktadr ve reaksiyon yine birinci derecedendir.
3
Hidroklorotiazitin hidrolizi sonucu elde edilen an erisi eklindeki pH-hz profili ekil 10.23'de grlmektedir10. pH-hz profillerine gre reaksiyon hznn en dk olduu nokta veya aralkta ila tamponland takdirde stabilit artm olur. rnein aspirin zeltisinin, reaksiyon hznn en dk olduu pH aralnda (pH 3-4) tamponlanmas ile stabilitesi artm olur.
pH
ekil 10.23 Hidroklorotiyazitin an erisi eklindeki pH-hz profili10

2
7 pH
Katalizr Etkisi Katalizrler, reaksiyon hzn kendileri kimyasal olarak deimeksizin etkileyen maddelerdir. Katalizrler reaksiyon sonunda deimeden karlar10.
ekil 10.21 Aspirinin pH-hz profili10
VI
R + K [RK]
rn + K
ki tr katalizlenme sz konusudur: Homojen kataliz: Reaktan ile katalizr ayn fazda ise, homojen katalizlenme grlr. rn: asit-baz katalizlemesi Heterojen kataliz: Reaktan ile katalizr ayr fazlarda ise, rnein reaktan sv fazda, katalizr kat fazda ise grlr. Katalizr ile yryen reaksiyonlarn aktivasyon enerjisi katalizr olmadan yryen reaksiyonun aktivasyon enerjisinden daha dktr. Katalizrler reaksiyonun aktivasyon enerjisini drerek veya reaksiyon mekanizmasn deitirerek etkili olurlar. Reaksiyonu i nh i be eden katalizrlere negatif katalizr veya inhibitor denilir. Kimyasal reaksiyonlarda alt tr katalizr etki sz konusudur10. Bunlar: 1) Spesifik asit katalizrleri: Sudan gelen H+ iyonu ile katalizlenme sz konusudur. 2) Spesifik baz katalizrleri: Sulu ze ti d esudangelen OH" iyonu ile katalizlenme sz konusudur. 3) Genel asit katalizrleri: Sulu zeltide sudan gelen H+ iyonundan baka bir protonla, rnein tamponlardan gelen protonla katalizlenmedir. 4) Genel baz katalizrleri: Sulu zeltide, suyun kendi OH" iyonundan baka bir OH" yonuyla katalizlenmedir. 5) Nkleofilik katalizrler: Protondan baka bir atom ile (genellikle C atomu) bir e - iftinin paylam sonucunda nkleofilik bir madde oluur. Bu nkleofilik madde le katalizlenme sz konusudur. 6) Elektrofilik katalizrler: Bir e" iftinin oluumunda rol oynayan asit katalizrlerle katalizlenme sz konusudur. Etkin Maddenin znrlnn Etkisi Sulu zeltide bir etkin maddenin bozunmas iin, nce maddenin znerek suya gemesi gerekir4. rnein, penisilinler (3-laktam halkasnn yarlmas ile
kolayca hidroliz olurlar. Hidrolizi engellemek amacyla penisilinin suda znmeyen tuzlar sentezlenerek sspansiyonu hazrlanmtr. Penisilinin znrl dt iin sspansiyon halinde bozunmas gecikir. rnein, znrl 10 mg/mL olan penisilinin zelti halinde iken yar mr bir yl iken, znrlk 1 mg/mL'ye drlerek hazrlanan penisilin tuzu sspansiyonunun yar mr 7.3 yldr9. Yardmc Madde Etkisi Ortama ilave edilen yardmc maddeler reaksiyon hzn deitirebilir. rnein yzey etkin maddeler reaksiyon hzn her iki ynde de etkileyebilir. Bir steroit olan prednisolonun bozunmas polisorbat 80 varlnda hzlanr4. Tiamin hidroklorrn hidrolizi de talk varlnda hzlanr15. Askorbik asidin sulu zeltilerinin stabilitesi ise sakaroz ilave edilerek artrlabilir15. Baz durumlarda yzey etkin maddeler ortamdaki koruyucu maddeyle reaksiyona girerek koruyucu etkiyi ortadan kaldrr. rnein polisorbat 80 metil parabenin etkisini ortadan kaldrr. Kompleks yapc maddeler stabiliteyi deitirebilir. Aromatik aminlerle kafein arasnda etkileim sz konusudur. Prokain HCI, benzokain ve tetrakainin stabilitesini artrmak amacyla ortama % 2.5 kafein ilave edilmi ve bu maddelerin stabilitesinin 2-5 kat artt gzlenmitir4. Son yllarda eczaclkta geni bir kullanm alanna sahip olan siklodekstrinlerin (CD) etkin maddenin yapsna bal olarak stabiliteyi genel olarak artrd grlmektedir.10-57 Siklodekstrinlerin etkin maddeyle oluturduu kompleksin stabilitesi artmaktadr. rnein, nifedipinin a kar stabilitesi 5-CD, hidroksipropilI3-CD ve dimetil-8-CD kullanlarak artrlmtr18. Benzer ekilde B-CD ve hidroksipropl-G-CD, gne koruyucu bir ajan olan 2-etilheksil-p-metoksisinnamatn stabilitesini artrmaktadr19. R-CD ve trevleri sulu zeltide peptit yapda bir madde olan salmon kalsitoninin stabilitesini de artrmaktadr20. Etkin maddenin stabitesini ortamdaki dier bir etkin madde de etkileyebilir. rnein aspirin tabletlerinin
Reaksiyon Kinetii ve Stabilit 1 61
bir antasit madde olan magaldrat varlnda raf mr azalmaktadr21. Ik Etkisi Normal gne veya oda ila molekllerinde bozunmaya sebep olabilir. Ik, scaklk gibi reaksiyonu dorudan balatan etkenlerden biridir. Ik enerjisinin bozunma reaksiyonunu balatmas iin molekl tarafndan sourulmas (emilmesi) gerekir. Doymu molekller grnr saha veya ultraviyole nlarndan etkilenmez. Ancak rc-elektronu ieren molekller bu dalga boylarndaki nlar absorbe ederler. Ik enerjisinin molekl tarafndan absorbe edilmesiyle elektronlar dk enerji seviyesinden yksek enerji seviyesine karlar ve bir dizi kimyasal reaksiyon balar. Bu enerji (foton) aadaki reaksiyonlara neden olur12-22: bozunma tutulma veya transfer s enerjisine dnm n farkl bir dalga boyunda yaylmas (floresans veya fosforesans) k ile oluan bozunma reaksiyonlarna fotoliz reaksiyonlar denir. Fotoliz reaksiyonlarnda dalga boyu kk ve enerjisi yksek olan nlar etkilidir. Dalga boyu ile enerji arasnda ters bir iliki sz konusudur. Tablo 10.1'de UV, grnr ve R nlarnn dalga boylar ve enerjileri gsterilmitir12. Tablo 10.1 UV, grnr ve R nlarnn dalga boylar ve enerjileri12
Ik tr UV Grnr R Dalga boyu (nm) 50-400 400-750 750-10000 Enerji (Kcal/moi) 286-72 72-36 36-1
sulu zeltisinde UV na maruz kald takdirde floresan zellik gsteren bozunma rnleri olumaktadr23. Grnr saha nlar daha ok renkli maddeler zerinde etkilidir. Renkli maddelerin bozunma kabiliyeti renksiz olanlara gre fazladr. Aromatik hidrokarbonlar, bunlarn heterosiklikanaloglar, aldehitler ve ketonlar fotoliz reaksiyonlarna kar duyarldr. Fotoliz reaksiyonlar genellikle oksidasyon reaksiyonlar ile birlikte yrr, nk k oksidasyon reaksiyonlarn balatan bir etkendir. Ik ile oluan bozunma reaksiyonlarnda, maddenin bozunup aktivitesini kaybetmesinin dnda ortaya kan bozunma rnleri de toksik olabilir. rnein 1,4 diazepinlerin, UV ile oluan bozunma rnleri dermatit ve dem gibi istenmeyen reaksiyonlara sebep olabilir12. Bir dier rnek amilorit iin verilebilir: Amilorit kullanan hastalar gne na maruz kaldklarnda gne yanna benzeyen bir reaksiyon olumaktadr24. Foto toksik ilalar inde furosemit, asetazolamit, triamteren, tiyokolikosit ve klortalidon saylabilir9. Siyanokobalamin (Vit B12a) a hassastr. Sulu zeltide bozunmas sonucunda hidroksikobalamin (Vit. B12b) meydana gelir. Nikotinamit varl bozunmay hzlandrr. Nikotinamit ieren sv vitamin preparatnn pH 6.0-7.0 arasnda grnr a kar dayankl olduu belirtilmitir25. arpc bir rnek, akut hipertansiyon tedavisinde intravenz infzyonla kullanlan sodyum nitroprisit zeltisi iin verilebilir. Bu preparatn normal oda nda raf mr 4 saat iken, ktan korunduunda raf mr en az 1 yldr9. Ia hassas maddeler hem imalat aamasnda zel yntemlerle hazrlanmal, hem de zel ambalaj yaplmaldr. Ia hassas maddelerin imalat srasnda, gn nn gemeyecei ekilde zel bir karartma sistemi uygulanmaldr. Fotoliz reaksiyonlarnn engellenmesi iin rnn ambalajlanmas amacyla amber renkli ieler, renkli blister veya aluminyum alu-alu sistemi kullanlabilir.
Genel olarak 280 nm'nin altndaki dalga boylarndaki absorlayan ilalar gne na, 400 nm'nin zerindeki absorlayan molekller ise hem gne na, hem de oda nda bozunmaya kar duyarldr. Fotoliz reaksiyonlarna ilalarn maruz kald UV ve grnr saha nlar neden olur. zellikle dalga boyu kk olan UV nlar en tehlikelidir. rnein folik asit,
VI
FotostabiSite Testleri Yeni bir etkin maddenin veya bir rnn a kar oian duyarln incelemek amacyla fotostabilite testleri yaplr. Bu testler srasnda scakln etkisini en az dzeye indirmek amacyla ortam scaklnn kontroll olmas gerekir. Etkin madde ve ila ekillerinin fotostabilite testlerinin gerekletirilmesi amacyla Uluslararas Harmonizasyon Komisyonu (ICH-International Commision of Harmonization) tarafndan bir klavuz yaynlanmtr26. Bu klavuza gre fotostabilite testlerinde k kaynaklarnn seiminde iki seenek sz konusudur: Ik kayna seenei 1: a) Grnr ve UV donanml yapay gn veren floresan lambalar b) Ksenon lambas c) Metal halojenr lambas kullanlmas mmkndr. Bu lambalarn verdii k D65/ID65 yaylan (emisyon) k standardna uygun olmaldr. D65f uluslararas kabul edilmi ve ISO 10977 (1993)'de tanmlanm olan d gn standarddr. ID165 ise, oda ii dolayl gn standardna edeerdir. Ik kayna seenei 2: a) Souk beyaz k veren floresan lambalar kullanlabilir. Bu lambalarn verdii k SO 10977 (1993)'de tanmlanan a benzer olmaldr. b) Spektrumu 320-400 nm arasnda olan ve maksimum enerji emisyonu 350-370 nm arasnda olan yakn UV floresan lambalar. Fotostabilite almalar srasnda numune, a maruz brakldnda tm ma 1.2 milyon lux.saatten ve yakn UV enerjisi 200 watt.saat/m2'den az olmamaldr24. Etkin madde zerinde yaplan fotostabilite testleri ikiye ayrlr: a) Hzlandrlm bozunma testleri b) Onay testleri
Hzlandrlm bozunma testlerinin amac etkin maddenin a kar olan duyarlln ve k ile oluan bozunma mekanizmasn tam olarak ortaya koymak ve valide edilmi yntem gelitirmektir. Bu testler ya toz etkin maddeye ya da etkin maddenin zelti/sspansiyonuna uygulanr. Numuneler kimyasal olarak inert ve saydam (transparan) kaplara konulur. Onay testleri ise etkin maddenin kullanm, paketlenmesi ve etiketlenmesi iin gereken bilgiyi salamak amacyla yaplr. Normalde testler, ila gelitirme aamasnda tek seri etkin madde zerinde yaplr. nformiasyon aamasnda, etkin maddenin ktan etkilenip etkilenmedii mutlaka saptanmaldr. Bu aamada hzlandrlm k testleri uygulanabilir. Hzlandrlm k testleri iin baz ticari test kabinleri kullanlabilir. rnein Q~Sun bu amala hazrlanm ticari bir stabilit test kabinidir27. Bu kabinde k kayna olarak enerjisi yksek ve gne nn tm spektrumunu salayan ksenon ark lambas kullanlmtr. Bozunma Mekanizmalar lalarda karlalan balca bozunma mekanizmalar aadaki gibi sralanabilir28-29: Oksidasyon Hidroliz Rasemizasyon Dekarboksilasyon Enolizasyon Epimerizasyon Dehidrasyon Dimerizasyon Siklizasyon (halka kapanmas) Fotolz reaksiyonlar Oksidasyon Reaksiyonlar lalarda en ok rastlanan bozunma reaksiyonudur. Oksidasyon reaksiyonlarna urayan etkin maddeler arasnda, riboflavin, streptomisin, slfadiazin, tetrasiklin, penisilinler, novobiosin, norepinefrin, hidrokortizon, siyanokobaiamin, klorpromazin, ergometrin, A, B, C ve E vitaminleri saylabilir12.
C vitamini sulu zeltide pH 6-8'de dk deriimde (<% 10) olduka stabil olmasna ramen, deriimi % 25'e ktnda stabilitesi azalmaktadr30. Oksidasyon ve redksiyon birlikte yryen reaksiyonlardr. Bunlara redoks reaksiyonlar veya e" transferi reaksiyonlar da denir. Redklenmi ekil
<
lerleme aamas: Bu serbest radikaller oksijen ile etkileerek oksitlenir ve peroksitler oluur. Peroksitler madde ile reaksiyona girerek hidroperoksit oluur ve daha sonra bu hidroperoksitler paralanr. R*+ 0 2 ^ R 0 2 RH + R0 2 '~^R00H + R' ROOH RO + OH > Ortamda etkin madde tkenene kadar hidroperoksit ve serbest radikaller oluur. Biti aamas: R02 + ROOH-> inaktif rnler R0 2 *+ X -inaktif rnler ROO+ROO- inaktif rnler X= serbest radikal inhibitrdr, ortamdaki yardmc maddelerden kaynaklanr. Bu zincirleme reaksiyon sonucunda ortamdaki etkin madde tkenir. Oluan rnler aktif deildir. Toksik de olabilir.
> Oksitlenmi ekil + ne"
--
Oksidasyon reaksiyonlarndaki en nemli etken havann oksijenidir; ancak k ve ar metal iyonlar da oksidasyon reaksiyonlarn uyarr. Oksidasyon reaksiyonlar serbest radikal reaksiyonlardr. Serbest radikaller bir veya birden fazla ortaklanmam elektron tayan atom veya molekllerdir. Oksidasyon reaksiyonlarnn mekanizmas olduka karmaktr. Oksidasyon reaksiyonlar zincirleme yrr. Reaksiyonun balang (initiation), ilerleme (propagation) ve biti (termination) olmak zere aamas vardr7. Balang aamas: RH R + H > Bu aamada s, k, veya ar metallerin uyarc etkisiyle kovalan balar krlr ve serbest radikaller aa karak aktif hale geer.
Tablo 10.2 Oto-oksidasyona urayan baz fonksiyonel gruplar9 la tipi Fenoller rnek Steroid lerdeki fenoller
Kateoller
-OC
R-O-R' RCH2SH R-S-R' RCOOH RNO2 RCHO
Kateolaminler (dopamine, isoproterenol)
Eterler Tiyoller Tiyoeterler Karboksilik asitler Nitritler Aldehidler Aminler
Dietleter Dimerkaprol (BAL) Fenotiyazinler(klorpromazin) Ya asitleri Amil nitrit Paraldehit Morfin, klozapin
VI
Is, k veya ar metal iyonlar gibi herhangi bir uyar olmakszn kendiliinden balayan oksidasyon reaksiyonlara oto-oksidasyon reaksiyonlar denir. Bu reaksiyonlarda da ayn aamalar mevcuttur. Oto-oksidasyona urayan baz fonksiyonel grup rnekleri Tablo 10.2'de gsterilmektedir9. Formlasyonda grlen renk deiiklii, oksidasyon reaksiyonunun olutuunun bir gstergesidir. ekil 10.24 ve 10.25'de oksidasyon reaksiyonu rnekleri verilmitir3.
CHO * tiV CO, * H,
Antioksidanlar Antioksidanlar oksidasyondan korunmak istenen bileie gre daha yksek oksidatif potansiyeli olan veya oluan radikaller zerinde inhibitor etki yaparak radikallerin oksijenle birlemesini engelleyen maddelerdir. Antioksidanlar ilk uyaryla kendileri oksitlenirler veya oynak H'lerini peroksitlere vererek kendi bnyelerinde aktif olmayan radikallerin olumasn salarlar. Antioksidan bir maddenin etkili olabilmesi iin bulunduu ortamda mutlaka znmesi gerekir. Antioksidanlar aadaki ekilde snflandrabiliriz7: 1-Sentetik antioksidanlar
Balang
CO.
C2 >
CO,.
oalma
3 H
CO.
a) norganik kkrtl bileikler: Sodyum slfit, potasyum slfit, sodyum metabislfit, sodyum bislfit, potasyum bislfit gibi bileikler % 0.1-0.2 orannda kullanlr. Bu antioksidanlar zeltiye ilave edildiklerinde H2S04 oluumu sz konusudur. Bunun sonucu pH deiiklii meydana gelir. Bu konuda dikkatli olunmaldr, b) Organik kkrtl bileikler: Tiyo re, t iyog I i ko I i k a s it, ve dimerkaptopropanol, % 0.1-0.2 orannda kullanlan antioksidanlardr. c) Fenol bileikleri: Btilhidroksianisol (BHA) ve btilhidroksitoluol (BHT) % 0.005-0.02 orannda kullanlr, rnein bir antifungal ajan olan ketokonazoln sulu zeltideki stabilitesi BHT ilavesiyle artmaktadr31. d} Gallik asit ve esterleri (Pirogallinler): Metil gallat (Pirogallin M), etil gallat (Progailin A), propil gallat (Pirogallin P) % 0.05-0.1 orannda kullanlr.
2CCb. I n e r t rnler
Biti
ekii 10.24 Benzaldehidn oksidasyonu3
HOHjjC 2- Doal antioksidanlar a-tokoferol % 0.05-0.075 orannda kullanlr Oksidasyondan korunmak iin: 1) Ortamdaki oksijen uzaklatrlmal 2) zelti inden azot gaz geirilmeli veya azot gaz altnda dolum yaplmal 3} Ortamdaki s, k ve ar metaller gibi uyarc etkilerden madde korunmal 4) Ortama antioksidan maddeler ilave edilmelidir. Msr ya, koniferil benzoat, gayak reinesi, nordihidroguayeretik asit (NDGA), sistein, askorbik asit ve sodyum askorbat % 0.01- 0.025 orannda kullanlr. Antioksidanlar znrlklerine gre de snflandrlabilirler: Suda znenler: rnek olarak inorganik kkrtl bileikler, askorbik asit ve sistein verilebilir.
Yada znenler: Pirogallinler, BHA, BHT, a-tokoferol, NDGA ve koniferil benzoat yada znen antioksidanlardr. Antioksidanlaria birlikte kullanlan baz maddeler, kendilerinin antioksidan etkisi olmamakla birlikte, etkiyi artrrlar. Bu grup maddeler aadaki gibi snflandrlr: Sinerjik etki gsterenler: Sitrik asit, tartarik asit ve fosforik asit, fenol tipi antioksidanlaria birlikte kullanldnda sinerjik etkilidir. elat yapc maddeler: Etilendiamintetraasetik asit (EDTA) rnek verilebilir. Askorbik asit zeltisi, elat yapc ajan ve antioksidann birlikte kullanm ile stabilize edilebilir32. Gerekirse reaksiyon zincirini krmak iin birden fazla antioksidan birlikte kullanlabilir. a-tokoferol, BHA, BHT ve propil gailat A ve D3 vitaminlerini stabilize eder32. Hidroliz Reaksiyonlar Spesifik asit-baz reaksiyonlardr. Yani sudaki H+ ve OH" iyonlarnn etkisiyle yrrler. Hidroliz reaksiyonlar ile ester, amit ve (B-laktam gruplarnn paralanmas sz konusudur. rnein, asetilsalisilik asitdeki asetil ester yaps nem varlnda hidroliz olarak asetik asit ve salisilik asit oluur. Kuru ortam koullarnda ise asetil salisilik asidin hidrolizi ihmal edilebilir dzeydedir. En sk karlalan hidroliz reaksiyonu ester balarnn paralanmasdr. Fakat baz esterler uygun ekilde formle edildiklerinde yllarca stabil kalabilirler. Amit balar ester balarna gre daha yava hidrolize urar. rnein prokain (ester) otoklav sterilizasyonu ile hidroliz olur, ancak prokainamit hidrolize uramaz. lalarda genel olarak drt tr hidroliz reaksiyonu vardr: 1) Karboksilik asit hidrolizi 2) Alkil halojenrlerin hidrolizi
3) Kondensasyon reaksiyonlar 4) Hidrasyon reaksiyonlar Karbonil bileikleri C-X balaryla karakterizedir. Hidroliz reaksiyonlar ile bu balarn yarlmas sz konusudur. C-X balar yerine C-Y balar oluur. O O R-C-X +Y"-> R-C-Y+X~ rnein su ile oluan hidroliz reaksiyonlarnda reaksiyon aadaki ekilde meydana gelir: O O R-C-X +H 2 0 -> R-C-OH+HX Bu tr reaksiyonlara ail transferi reaksiyonlar da denir. Bir esterin baka bir estere dnm sz konusu ise, bu alkol iz reaksiyonuna 'transesterifikasyon' reaksiyonu denir. Sonuta ortamda alkol oluumu sz konusudur. Hidroliz reaksiyonlarna verilen en tipik rnek benzilpenisilinin (penisilin G) hidrolizidir (ekil 10.26). Moleklde hidroliz sonucunda laktam halkasnn paralanmas sz konusudur.
o II
H2 0
ekil 10.26 Penisilinin hidrolizi10 Hidrolizden korunmak iin en emin yol, suyun ortamdan uzaklatrlmasdr. Bu amala:
VI
Tablo 103 Hidrolize urayan baz fonksiyonel gruplar9 la tipi Esterler Laktonlar Amidler RCONR'2 R Laktamlar Oksimler R2C=NOR o midler RCOOR' rnek Aspirin, alkaloidler, deksametason sodyum, nitrogliserin Pilokarpin, spirinolakton Tiasinamit, kloramfenikol Penisilinler Sefalosporinler Steroit oksimler Giutetimit Etosksimit
Malonik reler
H CN \ s ;c c~o R \ / eN // H O
ch2ch2ci R-N CH2CH2CI
o\
Barbitratlar
Azot
Melfalan zomerin reseptrn o blgesine uygun olarak balanmas gerekir. Stereoizomerlerin balanma, metabolizma, atlm, biyolojik yar mr ve dalma hacmi gibi farmakokinetik parametreleri birbirinden farkldr33. Baz koullarda optike aktif olan bileik baka bir izomerine dnr ve bu izomer reseptre oturmad iin aktivite gstermez. Aktif izomerin aktif olmayan tipine dnmne rasemizasyon reaksiyonlar denir. Rasemizasyona uram olan izomer etkili deildir. Rasemizasyon reaksiyonuna urayan bileiklere rnek olarak epinefrin, pilokarpin, ergotamin ve tetrasiklin verilebilir. Dekarboksilasyon Reaksiyonlar p-amino salisilik asit gibi baz znm karboksilik asitler stldklarnda, karboksil grubundan karbon dioksit kaybederler ve sonuta oluan bileiin farmakolojik aktivitesi azalr. Karbonil grubu ieren baz antibiyotiklerde @-keto dekarboksilasyon reaksiyonu grlr. Bu antibiyotiklere rnek olarak karbenisilin, tikarsilin ve bunlarn sodyum tuzlar verilebilir2.
Preparat kat ila ekli haline getirilir. Ortamn neminin mmkn olduunca azaltlmas gerekir.Tablet eklinde bir preparat hazrlanacaksa dorudan basm veya kuru granlasyon tercih edilmelidir. Su yerine baka bir zc kullanlmaldr; ancak bu her zaman mmkn deildir. zelti halinde hazrlanmas gerekiyorsa, pH'nn reaksiyon hznn en az olduu blgeye getirilmesi gerekir. Scaklk hidrolizi hzlandran bir faktrdr. Preparatn mmkn olduunca serin yerde saklanmas hidrolizi geciktirir. Formlasyonda kullanlan yardmc maddeler de hidrolizde rol oynar. Amin grubu ieren nkleofilik bir ajan hidroliz reaksiyonlarn balatabilir. Hidrolize urayan baz fonksiyonel gruplar ve rnekleri Tablo 10.3'de gsterilmitir9. Rasemizasyon Reaksiyonlar lalar reseptrlere kimyasal olarak balanarak etkili olurlar. lacn reseptre sterik olarak uygun olmas gerekir. lalarn baz tiplerinin izomerleri mevcuttur15.
.,N(CH3)2
H,C
(H3C)2N
CONH2
CONHo
Tetrasiklin
4-epitetrasiklin
N(CH3)2 OH CONH, OH
H 3
(H3C)2N
CONH, H
Anhdrotetrasiklin
4-epia nhd rotetrasi kl i n
ekil 10.27 Tetrasiklinin epimerizasyon reaksiyonu25 Enolizasyon Reaksiyonlar la olarak kullanlan baz bileikler, zelti iinde'ketoenol tautomerizasyonu'denilen bir reaksiyona urar. Bu tip reaksiyonlara enolizasyon reaksiyonlar denir25. Keto formu enol formuna dnr, bir denge kurulur ve sonuta inaktif rnler ortaya kar. Epimerizasyon Reaksiyonlara Bu reaksiyon sonucunda bileiin anhidro trevleri oluur ve sonu olarak toksik etkili epimer bileikler meydana gelir. Bu reaksiyona urayan en tipik rnek madde tetrasiklindir15. Tetrasiklin, pH 3'n zerinde epimerizasyon reaksiyonuna urar ve dietilamino gruplar sterik olarak yeniden dzenlenir. Oluan epimer bileii epitetrasiklinin antibakteriyel aktivitesi azalmtr veya tamamen kaybolmutur. Tetrasiklinin epimerizasyon reaksiyonu ekil 10.27'de gsterilmitir25. Dehidrasyon Reaksiyonlar Tetrasiklinin asit-katalizi ile epianhidrotetrasiklin bileikleri oluur. Bu bileiklerin antibakteriyel aktivitesi kaybolmutur ve toksiktir. Dmerizasyon Reaksiyonlar Daha ok penisilinlerde grlr. Penisilinler deriime bal olarak ya hidroliz olurlar ya da penisilin deriimi yksekse dimerizasyona urarlar. Bu tip reaksiyonlarda iki penisilin molekl birleir. Bir penisilin moleklndeki amino gurubu dier penisilin moleklnn -laktam halkasndaki karbonil gurubuyla reaksiyona girer ve sonuta 'dimer1 oluur. Penisilin deriimi daha da yksekse (% 10-15), ikiden fazla penisilin moleklnn reaksiyona girmesi sonucu 'polimer' denilen yaplar meydana gelir. Bu en ok ampisilinde grlen bir olaydr. zellikle parenteral kullanlan ampisilinlerde polimerleme varsa antijenik zellik gsterirler. Bu nedenle balang deriimleri nemlidir. Siklizasyon (Halka kapanmas) Reaksiyonlar Bu tip reaksiyonlar pH'ya baldr. rnein diklofenak sodyum asit ortamda halka kapanmas reaksiyonuna maruz kalr. rnein midenin asit ortamnda siklizasyon reaksiyona bal olarak maddenin etkinliinin kaybolmas sz konusudur28. Bu nedenle diklofenak sodyumun yemekten sonra veya mide pH'snn ok yksek olmad koutlarda almmas nerilir. Ambalajn la ekillerinin Stabilitesi zerine Etkisi lac, scaklk, nem ve ktan koruyacak uygun bir ambalaj seimi yaplmaldr. Genel olarak cam, plastik, metal ve kauuk ambalaj materyalleri kullanlr29-34.
VI
Cam: Bu drt tip ambalaj iinde atmosferik koullara en dayankl materyal camdr. nert bir materyaldir. Camn kimyasal bileimi deitirilerek camn kimyasal ve k geirgenlii zellikleri ayarlanabilir. Camn stnlklerine ramen iinde bulunduu svya alkali vermesi ve znmeyen paracklarn svya gemesi en nemli sorunlardr. Camn soda ierii azaltlarak veya sodyum oksit dier oksitlerle yer deitirilerek bu istenmeyen zellikler azaltlabilir. Alkali salma kar camn dayanklln artrmak iin soda kire camlarnn yzeyleri kkrt dioksit ile ilenebilir. znmeyen parack oluumu, borosilikat yapsnda olmayan camlarn otoklovlanmasndan sonra meydana gelir. Bu adan cam seimi nemlidir. Parack oluumu fosfat, sitrat, tartarat ve alkali zeltilerde daha fazla oluur. Camn dile asit zeltisiyle bir n ilemden geirilmesi parack oluumunu engeller. Plastik: Ambalaj materyali olarak polietilen, polipropilen, polistiren, polivinil klorrve poliviniliden klorren ok kullanlan plastik materyalleridir. Plastik farkl dansitelerde olabilir ve iine katlan yardmc maddelerle kimyasal ve fiziksel zellikleri modifiye edilebilir. Plastik ambalajn en byk sakncas, iki ynl permeasyondur. Yani eri ve dar gei sz konusudur. Ayrca zelti iindeki materyal plastie absorbe veya adsorbe olabilir. Plastik materyalle ila etkin veya yardmc maddeleri kimyasal ve fiziksel geimsizlie urayabilir. Metal: Pat, jel, merhem ve krem tipi ila ekilleri metal tplere konulabilir. Metal tp olarak, kalay, plastik kapl kalay, aluminyum ve kapl aluminyum kullanlr. Kalay tpler, klorr varlnda ve asit koullarda korozyona urar. Vinil ve sellozun lak kaplama ile bu sakncalar azaltlabilir. Kaplanm veya kaplanmam aluminyum tpler her zaman baaryla kullanlmaz. Ya ve alkol ieren emlsiyonlar aluminyum ile reaksiyona girer; pH 6.5-8 snrlar dndaki pH'larda alminyum ile geimsizdir. Kauuk: ok dozlu enjeksiyonluk flakonlarn kapaklarnda kullanlr. Etkin maddeler, antibakteriyel koruyu-
cular veya dier materyaller kauua adsorbe olabilir. Epoksi kaplama ile bu sorun azalabilir. Kauuk iinde ekstre olabilen maddeler etkin madde ile etkileip toksisite ve pirojeniteyi etkileyebilir. Etkin madde veya koruyucu ile etkileme sonucunda aktivite kayb, fiziksel ve kimyasal dayankszlk sorunlar ortaya kabilir. lalarn konaca ambalajlarn tipi ile ilgili ifadeler aada verilmitir: Ia dayankl kap: ine konulan ilac ktan koruyan ambalaj eklidir. Sk kapatlm (Hermetik) kap: Nakil, datm ve saklama srasnda iine kat, sv ve gazlarn giriini engelleyen kaptr. Stabilit almalar Yeni bir ila hazrlanrken eitli aamalardan geer. lacn farmakolojik ve toksikolojik zellikleri belirlenir; klinik almalar yaplr. Stabilit asndan fazdan sz edilir35. Faz I: Hacn normal toksikolojik ve dnlen klinik almalarna ek olarak, etkin madde ve klinik almalarda kullanlabilecek formlasyonlar iin gereken ilk stabilit bilgileri toplanr. lacn klinik aratrmalar boyunca stabil olduunun bu bilgilerle gsterilmesi gerekir. Faz 2: Klinik denemelerde kullanlan aratrma formlasyonlarnn stabiliteleri deerlendirilir ve bu veriler piyasaya karlmas istenen formlasyonun hazrlanmas amacyla kullanlr. Sonu formlasyon zerinde raf mrnn belirlenmesine ynelik almalar yaplr. Faz 3: Piyasaya karlmas dnlen sonu rn zerinde yaplan testler bu fazda gerekletirilir. Stabilit protokollerinin hazrlanmas ve yeni ila bavurusu bu fazda yaplr. Stabilit Testleri Bir ilacn etkin, emniyetli ve kaliteli olduunun gstergelerinden biri stabilitesidir. retici ila firmasnn rettii ilacn stabiliteslni kantlamas, hem ilacn kalitesi, hem de ekonomik adan nemlidir.
Stabilit testleri, gerek etkin madde, gerekse rnn raf mr sonuna kadar kimyasal, fiziksel, mikrobiyolojik, teraptik ve toksikolojik stabilitesini koruduunu belirlemek, garanti altna almak ve kantlamak amacyla yaplan testlerdir. Bir etkin maddenin veya farmastik rnn ambalaj iinde ve saklama koullarnda raf mrnn ve kullanm sresinin belirlenmesi iin yaplr. Raf mr: Bir etkin maddenin veya farmastik rnn nerilen kap/kapak sistemi iinde, uygun koullarda saklandnda, belirli sayda seri zerinde yaplan stabilit almalar ile tespit edilen, spesifikasyonlarna uygun olmasnn beklendii zaman srecidir. Raf mr en dk stabiliteyi gsteren seri dikkate alnarak saptanmaldr36. Son kullanma tarihi: Bir etkin maddenin veya farmastik rnn ambalaj/etiketi zerinde yer alan son kullanma tarihi, uygun koullarda sakland takdirde maddenin veya rnn spesifikasyon limitleri iinde kalmasnn beklendii sreyi kapsayan ve her seri iin retim tarihi zerine raf mr sresinin eklenmesi ile belirlenen tarihtir. Son kullanma tarihi ay ve yl olarak belirtilmi ise, sz konusu ayn son gnne kadar spesifikasyonlara uyulduu kabul edilir36.
klim Kuaklara Stabilit incelemeleri asndan dnya drt iklim kuana ayrlmtr2. Bu iklim kuaklarnn ayrmnda 'ortalama kinetik scaklk' (mean kinetic temperature-MKT) veya 'kinematik scaklk1 denilen bir kavramdan yola klmtr. Bu deeri hesaplamak iin, hesaplanmak istenen blgedeki gnlk, haftalk ve yllk en dk ve en yksek scaklklar llr ve aadaki forml kullanlr2-37: -AH T, = n
-AH
RT.u +e
-AH RT
+ e KU + e HT., 2n
-AH
-AH
(10.105)
Bu eitlikte: Tk R n = Ortalama kinetik scaklk (K) = Gaz sabiti (8.3144.10"3 kJ mol"1 K"1) = lm yaplan hafta says (toplam 52) scaklk = K olarak bir hafta boyunca llen en dk scaklk -Mutlak scaklk (K) = C+273.2 AH =Aktivasyon enerjisi (83.144 kJ/mol)
T1H = K olarak bir hafta boyunca llen en yksek T1L T K
Tablo 10.4 Uluslararas klim Kuaklar2 Hesaplanan veriler klim Kua Ihman(l) ngiltere, Rusya Kuzey Avrupa Kanada Akdeniz, subtropik(H) Amerika, Japonya Gney Avrupa, Trkiye Scak, kuru(H) Iran, Irak, Sudan Scak, neml(IV) Brezilya, Gana Endonezya,Filipinler C 20.0 C MKT1 20.0 % RH2 42 Mbar3 9.9 C 21 Tretilen veriler % RH 45 mbar 11.2
21.6
22
52
13.5
25
60
19.0
26.4 26.7
27.9 27.4
35 76
11.9 26.6
30 30
35 70
15.0 30.0
'Forml 10.106'ya gre hesaplanan ortalama kinetik scaklk; 2Bal nem;3Ksmi buhar basnc
1 7 0 Modern Fa rmasik Teknoloji
Organik reaksiyonlarda aktivasyon enerjisinin ortalama deerinin 83.144 kJ/mol olduu bilinerek forml basitletirildii takdirde eitlik 10.106 elde edilir.
-10.000
+e
+ ...e T LJ + e 2n
-10.000
(10.106)
Hzlandrlm stabilit testleri, geici raf mrnn tespit edilmesinde veya nakliye srasnda rnn etiketinde belirtilen saklama koullarnn dndaki koullara ksa sre maruz kalmas durumundaki sonular deerlendirmek zere kullanlabilir. Ancak hzlandrlm stabilit testleri, daima beklenen saklama koullarnda, gerek zamanda yrtlen uzun sreli stabilit testleri ile tamamlanmaldr36. Zorlayc testler (Stres testleri): zellikle etkin maddenin kendine zg stabilitesini ortaya karmak zere, ila gelitirme aamasnda yaplan testlerdir. Stres testleri ile yksek scaklk, nem, k, oksidan ajanlar ve pH aralnn stabiliteye olan etkisi incelenir38-39. Bu testler, etkin maddenin zorlanm koullardaki paralanma rnleri ve paralanma mekanizmalar hakknda bilgi almak zere yaplr. Uluslararas Harmonizasyon Komisyonunun dokmanlarna gre stres testleri hzlandrlm testlerden en az 10C yksek scaklklarda veya yksek nem koullarnda (% 75 bal nem veya daha fazlas) yaplr38. Stres testlerinde, test scakl olarak 50C, 60C, 70C, 80C ve 90C gibi yksek scaklklar uygulanr40-41. zotermal stabilit testlerinin yapl aamalarn aadaki ekilde snflandrabiliriz: Etkin Madde zerinde Yaplan Testler Stabilit testleri yeni bulunan bir etkin madde zerinde yaplan testlerle balar. Etkin madde zerinde yaplan testlerin iki ana amac vardr. Bunlar: etkin maddenin kullanm sresinin yeniden saptanmas (re-test) ve prparai hazrlamaya ynelik stabilit kriterlerinin belirlenmesidir. Etkin maddenin stabilitesine scaklk, nem, k, pH, oksijen, vb ortam faktrlerinin etkisi hzlandrlm ve/ veya uzun sreli testlerle incelenir. Bozunma rnleri tayin edilir. Bu testlerde en az seri etkin madde kullanlmas gerekir. klim kua I ve ll'de yer alan lkelerde, oda scaklnda saklanmas ngrlen etkin maddeler iin, ruhsat bavuru dosyasnda bulunmas gereken stabilit bilgileri Tablo 10.5'de yer alan scaklk ve nem artlarnda yaplm olmaldr35-38:
Ortalama kinetik scaklk hesaplanarak dnya drt iklim kuana ayrlmtr. klim kuaklarna ait zellikler Tablo 10.4'de gsterilmitir. Saklama Scaklklar la ambalajlarnda yer alan saklama koullarn belirten ifadeler aada verilmitir: Kontroll oda scakl: klim kuaklarna bal olarak 20-25C arasndaki scakl belirtir, izin verilen snrlar 15-30C'dir. Trkiye iin 25C'dir Oda scakl: Bulunulan alann scakldr. Blgeden blgeye deiir. Serin yer: 8-15C arasndaki scakl belirtir. Eer bu scaklk salanamyorsa, buzdolabnda da saklanabilir. Souk (buzdolab): 2-8C arasndaki scakl belirtir. Derin dondurucu: (-25) - (-10)C arasndaki scakl belirtir. Stabilit testleri izotermal ve nonizotermal testler olmak zere iki ana gruba ayrlr: A-zotermal Stabilit Testleri Bir ilacn raf mrnn tayini iin yasal olarak yaplmas gereken testlerdir. Bu testlerde, test boyunca scaklk sabit tutulur. Uzun sreli stabilit testleri: Bir ilacn ruhsat alabilmesi iin yaplmas gereken yasal testlerdir. Bu testler, ilacn etiketinde saklama koulu olarak verilen scaklk ve nem koullarnda, ngrlen raf mr boyunca yaplr. Hzlandrlm stabilit fest/er/: Yasal olarak yaplmas gereken stabilit test programnn bir paras olup, yksek scaklk ve yksek nem gibi hzlandrlm test koullar uygulamak suretiyle kimyasal bozunma ve fiziksel deiim hzn artrmaya ynelik olarak yaplan testlerdir.
Tablo 10,5 Oda scaklnda saklanmas nerilen etkin madde ve rnler iin stabilit test koullar
alma Uzun sreli Orta Hzlandrlm Saklama koullar (C/% bal nem) 25C2C/ % 60 % 5 30C2C/ % 65 % 5 40C2C/ % 75 % 5 Bavuru iin en az sre 12 ay 12 ay 6 ay
incelenir. Bu amala diferensiyel tarama kalorimetresi veya X-n toz difraktometresi kullanlabilir42. Eer formlasyona giren yardmc madde says fazla ise, faktryel tasarm yaplarak deney says azaltlabilir. b) Kullanlan retim ynteminin stabiliteye etkisi: Preparatn retim ynteminin ve hazrlama koullarnn (scaklk, basn, kartrma hz) stabiliteye olan etkisi incelenir. c) Ambalajn stabiliteye etkisi: Preparatn konaca son ambalaj eklini bulmak iin ambalajn stabiliteye olan etkisi incelenir. Formlasyon gelitirme aamasnda hzlandrlm testler, stres testleri ve uzun sreli testler uygulanr. Stres testi olarak, rnein tanma srasndaki hareketin kat ve sv ila ekillerinin fiziksel stabilitesine olan etkisi titreim (vibrasyon) testleri ile incelenir. Kontroll scaklkta bekletilmedii takdirde, ani scaklk deiiklerinin emlsiyon/sspansiyon tipi preparatlarn fiziksel stabilitesine olan etkisi, dondurup/zme (freeze/thaw) testleri ile incelenir40. Ayrca sspansiyon-emlsiyon tipi preparatlarda faz ayrmasn incelemek amacyla santrifj testi uygulanr43. Sv dozaj ekillerinde preparatn kapakla etkilemesi sz konusu olabilir. Bunu ncelemek amacyla da ieler ters evrilerek bekletilir ve stabilitesi incelenir. Formlasyon gelitirme aamasnda ortaya kabilecek tm stabilit sorunlar gznnde bulundurulup deerlendirilerek nlem alnmas gereklidir. Sonu rn zerinde Yaplan Testler Sonu rn zerinde uzun sreli ve hzlandrlm testler yaplr. Oda scaklnda saklanmas nerilen rnler iin stabilit test koullar Tablo 10.5'de gsterilmitir38. Hzlandrlm test ortamnda nemli bir stabilit problemi grld takdirde test, 30C2C / % 605 bal nem ortamnda bir yl sreyle tekrarlanr. nemli stabilit problemleri ise,
Hzlandrlm test ortamnda nemli bir stabilit problemi grld takdirde test, 30C2C/% 605 bal nem ortamnda (orta koul) bir yl sreyle tekrarlanr. nemli stabilit problemi ise, etkin maddenin zelliklerinin spesifikasyonlarn dna kmasdr. Buzdolabnda ve derin dondurucuda saklanmas nerilen etkin maddeler iin ise test koullar Tablo 10.6 ve 10.7'de gsterilmitir. Tablo 10.6 Buzdolabnda saklanmas ngrlen etkin madde ve rnler iin stabilit test koullar
alma Uzun sreli Hzlandrlm Saklama koullar (C/% bal nem) 5C3C 25C2C/% 60 % 5 Bavuru iin en az sre 12 ay 6 ay
Tablo 10.7 Derin dondurucuda saklanmas nerilen etkin maddeler iin test koulu
alma Uzun sreli Saklama koullar -20C5C Bavuru iin en az sre 12 ay
Daha dk scaklkta (-20C'nin altnda) saklanmas gereken etkin maddeler iin se, her etkin madde iin ayr deerlendirme yaplp, ona gre deney yaplmaldr. Formlasyon Gelitirme Aamasnda Yaplan Testler Etkin maddenin stabilit zellikleri incelendikten sonra formlasyon gelitirmek amacyla eitli stabilit deneyleri yaplr. a) Yardmc maddelerin stabiliteye etkisi: Bu amala nce etkin maddenin her yardmc madde ile tek tek stabilitesi incelenir. Eer bir sorun yoksa, daha sonra tm yardmc maddelerle birlikte stabilitesi
VI
Alt ay iinde % 5 etkin madde kayb, Bozunma rnlerinden en az birinin belirlenen limitlerin dna kmas, Fiziksel zelliklerde deiiklik (renk deiiklii, faz ayrmas, yeniden sspande edilebilme, kekleme, sertlik vb zellikler). Yksek scaklkta baz ila ekilleri iin baz fiziksel zellik deiiklikleri (supozituvarlarn yumuamas veye kremlerin erimesi gibi) beklenebilir. pH'nn nceden belirlenen snrlarn dna kmas, znme hznn 12 ila nitesi iin deimesidir. Bir yllk stabilit testi sonucunda 30C'de nemli bir deiiklik grlyorsa, 25C'deki sonularda bir sorun ortaya kmasa bile, bu ilacn kontroll oda scaklnda saklanmasnn ve bunun etikete yazlmasnn uygun olmad dnlr. lacn zel saklama koullarnda saklanmas gerekir. Yar-geirgen ambalaj iinde saklanan rnler iin test koullar ise,Tablo 10.8'de gsterilmitir. Tablo 10.8 Yar geirgen ambalajda saklanan rnler iin stabilit test koullar
Saklama koullar (C/% bal nem) Uzun sreli Orta Hzlandrlm 25C2C/ % 40 %5 30C2C/ % 65 % 5 Bavuru iin en az sre 12 ay 12 ay
tanmas amacyla yaplan ve ruhsat bavuru dosyasnda bulunmas gereken stabilit testleri Tablo 10.10'da gsterilen koullarda yaplm olmaldr44. Tablo 10.10 klim kua III ve IV'de yer alan lkelerde oda scaklnda saklanmas nerilen etkin madde ve rnler iin stabilit test koullar
alma Uzun sreli Hzlandrlm Saklama koullar (C/% bal nem) 30C2C/ % 65 % 5 40C2C/ % 75 % 5 Bavuru iin en az sre 12 ay 6 ay
Orta sreli stabilit test koullar, bu iklim kuaklar iin nerilmemektedir. klim kua 11 ve IV'de yar-geirgen ambalaj iinde 1 saklanan rnler iin test koullar ise Tablo 10.11'de gsterilmitir44. Tablo 10.11 klim kua III ve IV'de yer alan lkelerde yar geirgen ambalaj iinde saklanan rnler iin stabilit test koullar
Saklama koullar (C/% bal nem) Uzun sreli Hzlandrlm 25C2C/ % 35 % 5 40C2C/ % 25 % 5 Bavuru iin en az sre 12 ay
6 ay
40C2C/ % 25 % 5 6 ay
Biyoteknolojik ve biyolojik rnler iin rnn zelliine bal olarak uygulanan test koullar deimektedir45. Stabilit testlerinde alnan rneklerin test edilme aralklar Testler sresince alnan rneklerin test aralklar preparatn stabilit karakteristiklerini yanstacak bir sklkta olmaldr. nerilen rnekalma skl: lk yl 3 ayda bir (3,6,9 ve 12. aylarda) kinci yl 6 ayda bir (18 ve 24. aylarda) Daha sonra ylda bir kez (36,48 ve 60. aylarda) Stabilit testlerinde etkin maddenin miktar tayini ve bozunma rnlerinin saptanmas iin mutlaka valide edilmi stabilit belirleyici analiz (stability-indicating assay) yntemlerinin kullanlmas gereklidir35,46; nk kullanlan analiz yntemi etkin madde le bozunma
Etiketinde 'Buzdolabnda saklaynz' yazl rnler iin stabilit test koullar Tablo 10.6'da olduu gibidir. Etiketinde 'Derin dondurucuda saklaynz' yazl preparatlar iin test koullar Tablo 10.9'da gsterilmitir. Tabio 10.9 Derin dondurucuda saklanan rnler iin stabilit test koullar
alma Uzun sreli Hzlandrlm Saklama koullar -20C5C Bavuru iin en az sre 12 ay
5C3C/ortam nemi 6 ay
klim kua III ve IV'de yer alan lkelerde, oda scaklnda saklanmas nerilen, etkin maddenin kullanm sresinin (re-test) ve bitmi rnn raf mrnn sap-
rnlerini birbirinden ayran bir yntem olmaldr. Bozunma rnlerinin belirlenmesi, kimyasal stabilitenin saptanmas asndan nemlidir. Bu yntemler ilacn sata sunulabilmesi iin kalite kontrol aamasnda yaplan miktar tayin yntemlerinden farkl olabilir. Stabilit Testlerinde Bracket ve Matris Tasarm Stabilit testlerinin maliyetini drmek amacyla yaplr. Bitmi bir rnn birden fazla dozu ve farkl ambalaj bykl veya ekli varsa, tm zaman noktalarnda yaplan stabilit testlerini azaltmak amacyla iki farkl tasarm yaplabilir35-47-48. Bunlar: 1) Bracket tasarm 2) Matris tasarm Bracket tasarm: Eer rn birden fazla dozda ve ambalaj byklnde ise tm test aralklarndaki stabilit testlerinin yaplmamas iin en uygun alternatif stabilit tasarmdr. Bu tasarma gre tm stabilit test noktalarnda test rneklerinin sadece alt ve st ularnda olan rnekler test edilir. Bu teste gre, u noktalarda yer alan rneklerin test edilmesiyle ortada yer alan rneklerin temsil edildii varsaylr. Bracket tasarmna ait bir rnek Tablo 10.12'de gsterilmektedir. Matris tasarm: Eer rnn stabilit testlerinde pek ok faktr (farkl seri, doz, kap bykl) test edilecekse, tm stabilit test tasarmna alternatif olarak Tablo 10.12 Bracket tasarm47 Doz Seri Ambalaj Bykl 1 15 mL 100 mL 500 mL
T T
gerekletirilir. Tasarma gre belirli zaman aralklarnda test edilen her rnek setinin, tm rnekleri temsil ettii varsaylr. Matris tasarm rnei Tablo 10.13'de gsterilmitir. Etkin maddelerin re-test edilmesi iin matris tasarm snrl olarak uygulanabilir. Ancak Bracket tasarm genel olarak uygulanmaz. B-Nonizotermal Stabilit Testleri Scakln alma sresi boyunca deitirildii testlerdir. Formlasyon gelitirme aamasnda ksa srede sonu alnmas asndan kullanlabilir, ancak resmi testler deildir. Nonizotermal stabilit testlerinde deneysel almalarn izotermal testlere gre ok daha kolay ve ksa sreli olmasna karn bunlarn sonular izotermal testler kadar salam temellere oturmamtr. Nonizotermal testler her ila ekline uygulanamaz. Genelde zelti veya sspansiyon tipinde sv ila ekillerinin test edilmesinde uygundur. Deney sresince scaklk belirli bir programa gre deitirilir. Nonizotermal testlerde kullanlmak zere eitli scaklk programlar gelitirilmitir. Bunlar aadaki gibi sralayabiliriz49: 1) Denetimli olmayan scaklk programlar 2) Esnek scaklk programlar 3) evrimsel (Siklik) scaklk programlar 4) Dorusal scaklk programlar
50 mg 2
T T
75 mg 3
T T
100 mg 3 1
T T
2
T T
3
T T
Tablo 10.13 Matris tasarm47 Zaman (ay) SI D 0 52 Seri 1 Seri 2 Seri 3 Seri 1 Seri 2 Seri 3 0
T T T T T T
3
T T
9
T T
12
T T T T T T
18
T T
24
T
36
T T T T T T
T T T T
T T T
VI
5) Polinomiyal scaklk programlar 6) Logaritmikartan ve logaritmik azalan scaklk programlar 7) Hiperbolik scaklk programlar 8) Basamakl scaklk programlar rnein, evrimsel scaklk programlarnda T = T1+T2sin(27Ct) denklemi uygulanr. Burada, T, - Ortalama scaklk T = lyden dzgn ekilde dalgalanmasna izin verilen scaklk T2 = Sinusoidal deiim genlii t = zaman (10.107)
e Etkin madde veya preparat iin mi hazrland Saklama koullar rnek alma plan Test periyotlar Test yntemleri Yntemlerin validasyonu Etkin madde ve yardmc maddelerin teknik zellikleri ve kaynaklar Teste alnan serilerin tipi, bykl ve says Kap ve kapaklarn tipi, bykl ve says Test parametreleri Kabul ltleri statistiksel deerlendirme Sonularn verilmesi Gerekiyorsa testin tekrarlama sreci # Belirlenen raf mr Stabilit Test Raporu Stabilit testleri tamamlandktan sonra stabilit test raporu hazrlanr. Stabilit raporu genel olarak aadaki bilgileri iermelidir35: /. Blm: Etkin madde veya preparatla ilgili genel bilgiler: Ad ve kayna malat yeri ve tarihi
ekil 10.28 Siklik scaklk program grafii49 lacn bozunma profili hakknda nceden kabaca bilgi sahibi olunmaldr. Bu bilgiye dayanarak bu programlardan biri seilir. Yaplan bir almada famotidin ve nizatidin iin izotermal ve nonizotermal testler birlikte uygulanarak aktivasyon enerjileri ve bozunma hz deimezleri hesaplanmtr. Her iki test sonularnn benzer olduu grlmtr35. Stabilit Test Protokol Stabilit testlerine balanmadan nce testle ilgili stabilit protokol hazrlanr. Uygun ekilde hazrlanm bir stabilit test protokolnde aadaki hususlar yer almaldr35:
la ekli Formlasyon ierii Kap ve kapaklarn bileimi, tipi, kayna, bykl 2. Blm: Spesifikasyonlar ve test metodolojisi Fiziksel, kimyasal ve mikrobiyolojik spesifikasyonlar Bu spesifikasyonlarn belirlenmesi iin gereken test metodolojisi Kullanlan yntemlerin validasyonu 3. Blm: Test tasarm ve test koullarnn belirlenmesi rnek alma plan Seilen seriler ve bunlarn saylar Farkl kap-kapak sistemi varsa, tr ve says
Reaksiyon Kinetii ve Stabilit
187
Farkl dozaj niteleri varsa, seilen dozaj nitelerinin says Test periyodu ve skl Testin sresi Saklama koullar (scaklk, nem, vb) 4. Blm: Stabilit sonular ve bilgileri Seri numaralar retim tarihleri Analiz tarihleri Her analizin tek tek sonucu ve istatistiksel deerlendirmesi Saklama koullarnn kayt sonular 5. Blm: Verilerin analizi Verilerin ve grafiklerin deerlendirilmesi Kullanlan istatistiksel yntemlerin ve dokmanlarn verilmesi statistiksel analiz sonular Tahmin edilen raf mr hesaplar Mikrobiyolojik testler iin gereken istatistiksel sonularn verilmesi 6. Blm: Yorum blm Bulunan tm sonular deerlendirilerek raf mr teklifi yaplr. Stabilit test sonularna ait bir izelge rnei Ek 10.1 'de gsterilmektedir. Sonularn statistiksel Deerlendirilmesi Stabilit testleri en az seri ila ile yaplr. Elde edilen sonularn istatistiksel deerlendirmesi amacyla drt farkl model kullanlabilir. Bu modellerin uygulanmasnda aadaki genel eitliklerden faydalanlr51-52: Y u =a l +P l X i +e Bu denklem bir doru denklemidir. Burada: i j Y(j X.. e = Serilerin says =Test edilen nokta says (3.,6.,9...ay) = i. serinin j. zamanda rn karakteristii = . serinin j. lm (zaman) = lm hatas (normal dalm olduu dnlrse) (10.108)
Oij
= Regresyon parametreleri: kesiim ve eim
Test edilen seri says ve test edilen zaman kullanlarak regresyon yaplr, eim ve kesiim hesaplanr. 1. Model Hesaplanan eim ve kesiim deerleri ortak olan modeldir. C
ekil 10.29 Model 1 Y i j -a+px i j +e i j (10.109)
eitlii ile gsterilir. Bu modele gre a ve p deerleri her seri iin ayndr. 2. Model Eimler ortak, kesiim deerleri farkldr. C
ekil 10.30 Model 2 Y =a l +px + eu (10.110)
eitlii ile gsterilir Bu modele gre serinin a deerleri farkl, (5 deerleri ayndr.
VI
3. Model Eimler farkl, kesiim deerleri ayndr. Bu eitlikte; Y.=Y 'nin hesapla bulunan deeri
(10.113)
t(f095)= f serbestlik derecesinde % 95 olaslkl t deeri
M)
\ IJ
2
s2 =Varyans
j
(10.114)
ekil 10.31 Model 3 Yâ+ftXê, (10.111)
Eitlik 10.113'e gre ortalamann alt ve st gven aralklar hesaplandktan sonra ekil 10.33 izilir. Etkin madde miktarnn % 90'nn alt gven kuan kestii zamana kar gelen nokta raf mr olarak belirlenir. rnein ekil 10.33'e gre etiket deerinin % 90'a indii sreye, yani raf mrne karlk gelen deer 24 aydr. 1 1 ffi TJ N a >
100
eitlii ile gsterilir. Bu modele gre serinin a deerleri ayn, (3 deerleri farkldr 4. Model Eim ve kesiim deerleri farkldr.
Dorusal regresyon
0) >1 0 S) T 3
m
Ortalamann %95 olaslkl tek-ift ynl "P* n^ alt gven snr
<
n
Zaman (ay)
ekil 10.33 Ortalama bozunma erisinin % 95 olaslkl gven snr ekil 10.32 Model 4 Y B =a l + p1X + e,
(10.112)
Deiik la ekilleri in Stabilit Test Parametreleri Stabilit testleri boyunca farkl ila ekilleri iin deiik stabilit test parametreleri incelenmektedir. Bu parametreler sv, kat ve yar kat dozaj ekillerine gre farkllklar gsterir2,35,53. Sv la ekilleri zeltiler iin stabilit test parametreleri ' Grn (berraklk, kelme) Renk
eitlii ile gsterilir. Bu modele gre her serinin a ve 3 deerleri farkldr. Elde edilen regresyon dorularnn % 95 olaslkl ifttek ynl gven aralklar hesaplanr. Alt ve st gven aralklarnn hesaplanmas amacyla aadaki eitlik kullanlr:
Reaksiyon Kinetii ve Stabilit 1 7 7
. .
Koku pH Kimyasal veya mikrobiyolojik gaz oluumu
Miktar tayin Bozunma rnleri Yardmc zc (kosolvan) tayini erik tekdzelii (content uniformity) Doz homojenliine karlk gelen ll dozda pskrme says Aerodinamik partikl bykl dalm Su ierii Mikrobiyolojik snrlar Valften pskrme hz Kap, kapak ve valfteki plastik veya elastomerik maddelerden ekstre edilebilen maddeler Kat la ekilleri Yeniden Oiuturulan(Rekonstitye) oral tozlar iin stabilit test parametreleri Grn Renk . Koku Miktar tayini, bozunma rnleri Nem Yeniden oluturulma sresi Sert jelatin kapsller iin stabilit test parametreleri Renk Koku Krlganlk, yumuama Miktar tayini, bozunma rnleri Dalma, znme Nem Mikrobiyolojik tayinler Yumuak jelatin kapsller iin stabilit test parametreleri Grn . Renk Koku Miktar tayini,bozunma rnleri Dalma, znme hz Nem Mikrobiyolojik tayinler pH Sv ksmda kelme ve bulanklk
Miktar tayini, bozunma rnleri
Mikrobiyolojik tayinler, koruyucu ierii Sspansiyonlar iin test parametreleri Grn Renk . Koku Miktar tayini, bozunma rnleri pH
Mikrobiyolojik tayinler, koruyucu ierii Partikl bykl ve dalm, kristal bymesi Reolojik zellikler Yeniden sspande olabilme Emlsiyonlar iin test parametreleri Grn Faz ayrmas Renk . Koku Miktar tayini, bozunma rnleri pH Viskozite Mikrobiyolojik tayinler, koruyucu erii Damlack bykl ve dalm
Parenteral preparatlar in stabilit test parametreleri Grn (berraklk, bulanklk) Renk Miktar tayini, bozunma rnleri Gaz oluumu . Koruyucu tayini (varsa) pH Strilit Partikler materyal
Pirojenite nhalasyon Aerosoller ve Nazal Aerosoller in Stabilit Test Parametreleri Grn (ierik, kap, valf ve valf bileenleri) Renk, tat
VI
Tabletler iin stabilit test parametreleri Grn (ime, yapma, kristal oluumu, ienin dibinde toz oluumu, atlama, krlma) Renk (beneklenme, rengini kaybetme) . Koku Miktar tayini, bozunma rnleri znme hz Nem . Sertlik Anma Mikrobiyolojik snrlar Kapl tabletler iin test parametreleri Grn (atlama, krlma, kaplamann yapmas, tabletlerin birbirine yapmas) Renk (beneklenme, rengini kaybetme) . Koku Miktar tayini, bozunma rnleri Dalma znme hz Nem Yar Kat la ekilleri Topik preparatlar iin test parametreleri (krem-merhem) " Grn Renk Koku Homojenite (faz ayrmas, kristal bymesi, su kaybna bal olarak kuruma, suyun ayrlmasbleeding, srldnde ptrlk) . pH Kvam, viskozite Partikl bykl dalm Miktar tayini, bozunma rnleri tayini Koruyucu ve antioksidan tayini Mikrobiyolojik tayinler Arlk kayb Transdermal preparatlar iin stabilit test parametreleri Grn Miktar tayini
Bozunma rnleri Szma Mikrobiyolojik snrlar Yapma ve kopma gc la salm hz Supozituvarlar iin stabilit test parametreleri Grn (yumuama veya sertleme, ya damlacklar birikimi) Renk Miktar tayini, bozunma rnleri Partikl bykl Erime snrlar Mikrobiyolojik tayinler znme, ila salm hz Sonu olarak stabilit testleri ok iyi planlanm olmaldr. Stabilit testlerinin tasarmnda ve uygulanmasnda yaplan hatalar hem zaman kaybna hem de ekonomik kayba neden olacaktr. Kaynaklar
1. Vadas EB, "Stability of Pharmaceutical Products", Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Ed: AR Gennaro), 20th Ed., Lippincott Williams &W| kins, 2002, s. 986-994. 2. USP XXVI, 11 th ed., The United States Pharmacopeial Con. Inc., Twinbrook Parkway, Rockwille, 2003.
3. Martin A, Physical Pharmacy, Fourth Ed., Lea & Febiger, Philadelphia ve London, 1993, s, 284-323. 4. Fung H, "Chemical kinetics and drug stability", Modern Pharmaceutics, (Ed: GS Banker, CT Rhodes), Second Ed., Marcel Dekker Inc., New York, Basel, 1990, s, 209-237.
5. Sarkaya Y, Fizikokimya, Gazi Kitapevi, Ankara, 2003, s. 681-722. 6. Jordan RB, Reaction Mechanism of Inorganic and Organometallic Systems, Second Ed., Oxford University Press, New York, Oxford,1998, s.1-24. 7. Lachman L, DeLuca P, Akers MJ, "Kinetic principles and stability testing", The Theory and Practice of industrial Pharmacy, (Ed: L Lachman, HA Lieberman, JL Kanig),Third Ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1986, s. 760-803. Irwin WJ, Kinetics of Drug Decomposition, Elsevier, Amsterdam, New York, 1990.
8.
9. Guillory JK, Poust Rl, "Chemical kinetics and drug stability" Modern Pharmaceutics, (Ed: GS Banker, CT Rhodes), Fourth Ed., Marcel Dekker Inc., New York, Basel, 2002, s. 139-166.
179
10. Connors KA, AmidonGL, Stella VJ, Chemical Stability ofPharmaceuticals, Second Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1986. 11. Carstensen, JT, Drug Stability, Marcel Dekker, New York, 1990. 12. Wells Jl, Pharmaceutical Preformulation: The Physicochemical Properties of Drug Substances, Ellis Horwood Limited, England, 1988, s.152-191. 13. Bi M, Singh J, "Effect of pH, buffer concentration and skin with or without enzyme inhibitors on the stability of (Arg8,)-vasopressin", IntJ.Pharm. 197, 87-93, 2000. 14. Repta AJ, HiguchiT,"Synthesis, isolation and some chemistry of citric acid annydrid"J.Pharm.Sci., 58,1110-1114,1969. 15. Yoshika 5, Stella VJ, Stability of Drugs and Dosage Forms, Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 2000. 16. Acartiirk F/'Siklodekstrinlerin ilalarn fiziksel ve kimyasal stabilitesine etkisi I. Kat haldeki stabiliteye etkisi" FABAD Farm. Bil. Derg., 18,77-85,1993. 17. Acartrk F, "Siklodekstrinlerin ilalarn fiziksel ve kimyasal stabilitesine etkisi II. Sulu zeltideki stabiliteye etkisi", FABAD Farm. Bil. Derg., 18,87-94,1993. 18. Bayomi MA, Abanumay KA, Al-Angary AA, "Effect of inclusion complexation with cyclodextrinson photostability of nifedipine in solid state" IntJ.Pharm., 243,107-117,2002. 19. Scalia S, Casolari A, laconinoto A, Simeoni S, "Comparative studies of the influence of cyclodextrins on the stability of the suncreen agent, 2-ethyihexyl-p-methoxycinnamate" J. Pharm. Biomed. Anal., 30,1181-1189,2002. 20. Sigurjonsdottir JF, Loftsson T, Masson M, "Influence of cyclodextrins on the stability of the peptide salmon calcitonin in aqueos solution", IntJ Pharm., 186, 205-213,1999. 21. Al-Gohary OMN, Al-Kassas RS, "Stability studies of aspirin-magaldrate double layer tablets" Pharm.Acta Helv., 74, 351-360, 2000. 22. Tonnesen HH, "Introduction: Photostability testing of drugs and drug formulations-why and how?" Photostability of Drugs and Drug Formulations, {Ed: HH Tonnesen), Taylor and Francis, London, 1996, s.1-7. 23. Akhtar MJ, Khan MA, Ahmad l,"Photodegradation of folic acid in aqueous solution", J.Pharm.Biomed.Anal., 25, 269-275,1999. 24. LiYNB, Moore DE,Tattam BN,"Photodegradation of amiloride in aqueous solution, IntJ.Pharm., 183,109-116,1999. 25. Ahmad I, Ansari IA, Ismail T,"Effect of nicotinamide on the photolysis of cyanocobalamin in aqueous solution" J. Pharm.Biomed.Anal 31.369-374,2003. 26. International Conference on Harmonisation (ICH),"Stability testing: Photostability testing of new drug substances and products", !CH Harmonised Tripartite Guideline, ICH QIB, 6 November 1996. 27. http://www.g-panel.com 28. Racz I, Drug Formulation, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1989, s.28-175.
29. Richards JH, Aulton ME, "Kinetics and stability testing" Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, (Ed: ME Aulton), Churciil Livingstone, Edinburgh, 1988, s. 117-128. 30. Zhan X,Yin G, Ma B,"Improved stability of 25 % Vitamin C parenteral formulation", IntJ.Pharm., 173,43-49,1998. 31. Skiba M, Skiba-Lahiani M, Marchais H, Arnaud P, "Stability assesment of ketoconazole in aqueos formulation" intJ.Pharm., 198,
1-6,2000.
32. Crowley PJ,"Excipients as stabilizers" PSST, 2, 237-243,1999. 33. Dyar SC, Notari RE, "Hydrolysis kinetics and stability predictions for a mixture of R and S tembciilin isomers", IntJ.Pharm., 173, 221-232,1998. 34. Ansel HC, Allen LV, Popovich NG, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed., Lippincot Williams & Wilkins, Baltimore, 1999, s. 75-87. 35. FDA, Guidance for industry: Stability Testing of Drug Substances and Drug Products (Draft Guidance), Food and Drug Administration, Rockville, MD, 1998. 36. la Ruhsat Bavurular iin Stabilit almalar Rehberi, Salk Bakanl la ve Eczaclk Genel Mdrl, Ankara, 1996. 37. Haynes, "Worldwide virtual temparature for product stability testing" J.Pharm.ScL, 60, 927-929,1971. 38. International Commission for Harmonisation (ICH), "Stability testing of new drug substances and products", ICH Harmonised Tripartite Guideline, ICH QIA (R2), 6 February 2003. 39. Ojha T, Bakhji M, Chakraborti AK, Singh S, "The ICH Guidance in Practice: Stress decomposition studies on three piperazinyl quinazoline adregenergic receptor-blocking agents and comparison of their degradation behaviour" J.Pharm.Biomed.Anal, 31,775-783, 2003. 40. Acartrk F,"Ranitidin hidroklorrn enjektabl eklinin stabilitesi zerine bir alma", FABAD Farm.Bil.Der., 14,69-78,1989. 41. Gil-Alegre ME, Bernabeu JA, Camacho MA, Torres-Suarez AI, "Statistical evaluation for stability studies under stress storage conditions" II Farmaco, 56,877-883, 2001. 42. Mura P, Bettinetti GP, Faucci MT, Manderioli A, Parrini PL, "Differential scanning calorimetry in compatibility testing of picota m ide with pharmaceutical excipients", Thermochmica Acta, 321,59-65,1998. 43. Jumaa M, Mller BW, "Parenteral emulsions stabilized with a mixture of phospholipids and PEG-660-12-hydroxy-stearate: Evaluation of accelerated and long term stability", EuropJ. Pharm. Biopharm., 54,207-212,2002. 44. International Conference on Harmonisation (ICH), "Stability data package for registration applications in climatic zones III and IV", ICH Harmonised Tripartite Guideline, ICH QiF, 6 February, 2003. 45. International Commission for Harmonisation (ICH), "Quality of biotechnological/biological products" ICH Q5C, 30 November 1995. 46. Bakshi M, Singh S, "Development of validated stability-indicating assay methods- critical review", J.Pharm.Biomed.Anal., 28, 1011-140,2002.
180
Modern FarmasikTeknoloji
47. International Conference on Harmonisation (ICH), "Bracketing and matrixing design for stability testing of new drug substances and products" ICH Harmonised Tripartite Guideline, ICH QID, 7 February, 2002. 48. Matthews BR, "Regulatory aspects of stability testing in Europe", Drug Dev, Ind. Pharm., 25,831 -856,1999. 49. Hakyemez, G, "zotermal olmayan stabilit testlerinde kullanlan scaklk programlar", Pharmacia-JTPA, 28,10-18,1988. 50. Deim Z, Aabeyolu /'Nonisothermal stability tests of famotidine and nizatidine" Il Farmaco, 57,729-735,2002. 51. Lin KK, Lin YD, Kelly RE, "Stability of drugs", Statistics in the Pharmaceutical Industry, (Ed: CR Buncher, JTssay), Second Ed, Marcel Dekker, New York, 1994, s. 419-444. 52. Chow S, Liu J, Statistical Design and Analysis in Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, New York, 1995, s. 271 -293. 53. EMEA Step 4 Consensus Guideline, Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, 6 October 1999. 54. Kim C, Advanced Pharmaceutics-Physicochemical Principles, CRC Press, Boca Raton, 2004.
Reaksiyon derecesini 80C ve 90C'deki reaksiyon hz deimezlerini Aktivasyon enerjisini 25C'deki hz deimezini 25C'deki kimyasal olarak raf mrn hesaplaynz Zaman (dak) 0 45 120 Diazepam 80C 0.2000 0.1334 0.0679 Deriim (mol/L) 90C 0.2000 0.0883 0.0226
3) Bir antibiyotiin be farkl scaklkta stabilit testleri yaplm ve aadaki sonular elde edilmitir. lacn birinci derece reaksiyon kinetiine uyarak bozunduu bilinmektedir. Bu verilere gre: a) Her scaklk iin hz deimezini
Problemler: 1) Balang deriimleri A0=0.1 molL"1 ve Bo=0.50 mol, L' olan iki madde reaksiyona giriyor ve aadaki veriler elde ediliyor. Bu verilerden hareketle reaksiyonun ikinci derece hz deimezini, birinci maddenin yar mrn ve kimyasal olarak raf mrn hesaplaynz.
Zaman (ay) 0 2 4 6 10 20 30 50 100 At(M) 0.1 0.0959 0.0921 0.0884 0.0816 0.0670 0.0553 0.0382 0.0158
b) Aktivasyon enerjisini c) 5C ve 25C'deki reaksiyon hz deimezini d) 5C ve 25C'deki kimyasal olarak raf mrn hesaplayn.
Zaman (saat) 0 2 4 6 8 10 20 30 40 50 100 200 300 500 54C 100 98.27 97.57 96.87 96.17 95.48 92.1 88.84 85.7 82.66 69.01 48.02 33.32 15.82 100 97.34 95.73 94.14 92.58 91.05 83.75 77.03 70.84 65.14 42.75 18.14 Kalan % Deriim 62.1 C 70.2C 100 95.36 91.88 88,52 85.28 82.16 68.17 56.53 46.86 38.8 14.84 78.3C 100 91.37 84.35 77.85 71.85 66.31 44,31 29.5 19.53 12.82 86.4C 100 83.84 70.99 60.09 50.84 42.98 18.34
2) Diazepamn bir tampon zeltide, 80C ve 90C'de hidrolizi sonucunda aadaki sonular elde edilmitir54. Bu verilere gre:
181
4) Bir etkin maddenin 25C'de stabilit deneyleri yaplm ve aadaki sonular elde edilmitir. Bu verilere gre bu madde hangi derece kinetie uyarak bozunmaktadr? Zaman (saat) 0 1 2 3 4 5 7.5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 C (mg/mL) 100 95.1 91.6 88.3 85.2 82.3 75.9 70.4 61.5 54.6 49.0 44.5 40.7 37.5 34.2 32.3
VI
Ek 10.1 Stabilit Test Sonu izelgesi rnei35 rn ismi/dozu: Seri numaras: malat tarihi: Ambalajlama tarihi: Saklama koullar: almann amac: Balama tarihi: Kap/bykl/firma: Kapak temin edilen firma: Conta temin edilen firma: Etkin madde imalat firma/seri No: Kabul edilen/nerilen raf mr: Test Parametresi Grn Miktar tayini Bozunma rn A Bozunma rn B Bozunma rn C *SOP: Standart alma prosedr (Standart Operating Procedure) Metot SOP*No Spesifikasyon Alt/st siner 0 3 6 Zaman(ay) 9 12 18 24 alma No: Seri bykl: malat firma: Ambalajlayan firma: Saklama oryentasyonu:

Reaksiyon Kinetiği Ve Stabilite

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Reaksiyon Kinetiği Ve Stabilite

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

REAKSYON KNET ve STABLTE

Modern Farmastik Teknoloji

Reaksiyon Kinetii ve Stabilit161

veya V = k[A]a[B]b (10.3)

Modern Farmastik Teknoloji

Reaksiyon Kinetii ve Stabilit161

yazlr. Eer sadece bir molekl madde reaksiyona giriyorsa,

reaksiyon hz, (10.17) Bu eitlikteki deikenlerin ayrlmasyla,

t1/2=60gn t'1/2=30gn t%10=12gn Bu dorunun grafii ekil 10.2'de grlmektedir. yazlr.

ekil 10.2 Analjezik sspansiyonunun sfr derece kinetikle bozunma grafii

Modern Farmastik Teknoloji

ve kimyasal raf mr: n %1 0 >

0.10536 olarak hesaplanr.

5i 4,5 43,53S 2,5-| JE 2 1,5 0,5020 30

Reaksiyon Kinetii ve Stabilit161

- i n -85.5 gn t-l/T ' 0.00811 300 0.105

Reaksiyon hz deimezi, A -A k - -- = der"1 zaman"1 tAA, birinci yar mr (t1/2): kA0At

(10.32) 1 A0k (10.33)

kA00.9A0 olarak hesaplanr.

ekil 10.5 kinci derece reaksiyon grafii (deriim- zaman)

Modern Farmastik Teknoloji

ilikisi bilinmektedir. Eitlik 10.37'nin yeniden dzenlenmesi ile reaksiyon hz deimezi:

n M . = der"1 zaman"1 AtB0

ikinci yar mr (t'1/2): Bt =B 0 -0.5 A0 +0.25 A 0 =B 0 -0.25 A0

11/2 = k(B -A )-n 0 0 ve kimyasal olarak raf mr:

Reaksiyon Kinetii ve Stabilit161

k(B 0 -A 0 ) olarak hesaplanr.

ekil 10.7 kinci derece reaksiyon grafii (deriim- zaman)

Modern Farmastik Teknoloji

B (10.48) Bt=A0-At (10.49)

Eitlik 10.49, eitlik 10.48'de yerine konulursa, dA - p M 0 - ( k 1 + k j At (10.50)

j n = B0 k,t 02 A, lnA 0 ~lnA t =B 0 k 2 t InA, =lnA 0 -B 0 k 2 t (10.46)

k! A'nn sonsuz deeri:

veya her iki tarafta ikinci derece olabilir: A + B : * = = * = : C +D k-1

Reaksiyon Kinetii ve Stabilit161

ve propranolol olumaktadr8. Buna ait bozunma grafii ekil 10.10'da gsterilmitir.

.e~klt -k r e~ k2t 1 k2-k,

Modern Farmastik Teknoloji

Sfr derece Birinci derece kinci derece

2k 0.693 k 1 " A0k

veya logaritmik ekli, in ^ !

ve sonu olarak, n= , n ( t 1/2(l) ' /t1/2(2) n (A 2 /A,)

Reaksiyon Kinetii ve Stabilit161

30 40 50 100 200 300 500

% deriim ve n % deriime kar zaman grafikleri ekil 10.13 ve 10.14'de gsterilmitir.

Reaksiyon Kinetii ve Stabilit161

Ea =11016XR = 11016x1.987 E =21889 cal /mol 21889 1.987X298.15

lnk2S =-7.048 k = e~ t = 8.69.10 saat"

0.105 = = 121 saat = 5.03 gn 8.69.10"

1 5 6 Modern Fa rmasik Teknoloji

Reaksiyon Kinetii ve Stabilit161

(10.78) [OH"]= " (10.79) k = ka

(10.89) (10.90) (10.91) (10.92)

Modern Farmastik Teknoloji

[HA] ve [ A - ] iin eitlikler yerine konulduunda, Hz={ [HA] + [ A - ] } (KHAfHA+KA_fA_) (10.99)

Bu eitlikte, eitlik 10.96 ve 10.97 yerine konduunda,

Fraksiyon A , [A"] [HA]+[A~] [H + ]+K 3 (10.97)

Eer K H A K A . (dk pH) ise,

ve Ka.Kha (yksek pH) ise,

Reaksiyon Kinetii ve Stabilit161

ekil 10.22 an erisi tipinde pH-hz profili

ekil 10.23 Hidroklorotiyazitin an erisi eklindeki pH-hz profili10

ekil 10.21 Aspirinin pH-hz profili10