LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)

I. Introducere
Leucemia mieloid\ cronic\ (LMC) apar]ine grupului sindroamelor mieloproliferative. LMC reprezint\ o proliferare monoclonal\ datorat\ unei muta]ii survenite la nivelul unei celule stem pluripotente. Celulele leucemice rezultate p\streaz\ capacitatea de diferen]iere [i maturare c^t [i capacitatea func]ional\ (cel pu]in par]ial), dar au o capacitate proliferativ\ crescut\, predominant pe linia granulocitar\. Rezult\ cre[terea num\rului lor n m\duv\ [i trecerea lor n s^ngele periferic. Boala se caracterizeaz\ prin cre[terea important\ a seriei granulocitare, n toate stadiile de matura]ie.

II. Cromozomul Philadelphia

LMC reprezinta o anomalie dob^ndit\ care implic\ celula stem hematopoietic\, caracterizat\ printr-o anomalie citogenetic\ - translocatia reciproca `ntre bra]ele lungi ale cromozomilor 22 [i 9; t(9;22). Transloca]ia duce la apari]ia unui cromozom 22 mai scurt dec^t perechea sa, fapt semnalat pentru prima data de c\tre Nowell [i Hungerford, denumit ulterior cromozomul Philadelphia (Ph) dup\ ora[ul unde a fost descoperit. Aceasta transloca]ie repozi]ioneaz\ oncogena denumit\ abl de pe bra]ul lung al cromozomului 9 pe bra]ul lung al cromozomului 22 `n regiunea bcr. Rezult\ astfel o gen\ de fuziune bcr-abl care codeaz\ o proteina himerica cu activitate tirozin kinaza crescut\. Expresia acestei proteine conduce la dezvoltarea fenotipului LMC printr-un proces `n]eles doar par]ial. Tabloul I
CROMOSOMUL PHILADELPHIA (VARIANTE)

Gena ABL Crs 9

Ib Ia a2 a3 a11

5 Gena BCR Crs 22

e1 e1 e2 e6 b2 b3 e19

m-bcr BC R ABL

M-bcr

-bcr

P190

P210 P230

Tirozin kinazele sunt necesare pentru fosforilarea normal\ a proteinelor care regleaz\ proliferarea, diferen]ierea [i supravie]uirea celular\. Muta]iile care survin la nivelul tirozin kinazei sau a receptorilor tirozin kinazei determin\ enzima s\ devin\ tirozin fosforilant\ `n mod constitutiv, permi]^nd o proliferare celular\ sc\pat\ de sub control. Proteina BCR-ABL este o tirozin kinaz\ aberant\ rezultat\ din transcrip]ia genei de fuziune a cromosomului Philadelphia. Cromosomul Philadelphia este un marker al LMC dar nu este [i patognomonic pentru boal\, prezen]a lui fiind detectat\ [i `n alte boli (leucemii acute mieloblastice, leucemii acute limfoblastice). Prezen]a sa la un pacient cu manifest\ri clinice de LMC are valoare diagnostic\. Cromosomul Philadelphia este pus `n eviden]\ prin analiza citogenetic\ la aproximativ 90 % din pacien]ii cu LMC. La restul de aproximativ 10 % din pacien]i prezen]a sa nu este eviden]iat\. Dintre ace[tia jum\tate prezint\ transloca]ia BCR-ABL dar care nu poate fi pus\ `n eviden]\ dec^t prin tehnici de biologie molecular\ (Ph negativ, BCR-ABL pozitiv). Restul de 5 % nu prezint\ transloca]ia (Ph negativ, BCR-ABL negativ).

III. Epidemiologie

Leucemia mieloid\ cronic\ reprezint\ 1520 % din cazurile de leucemie la adult. Inciden]a LMC est de aproximativ 10-15 cazuri noi, pe an, la un milion de indivizi. Inciden]a cre[te progresiv cu v^rsta. Mediana v^rstei `n momentul diagnosticului este `ntre 50 [i 60 de ani (potrivit diverselor serii publicate), dar boala poate apare la orice v^rst\. Se semnaleaz\, `n ultimii ani, o cre[tere a inciden]ei la v^rste tinere. Frecven]a bolii este

aproximativ egal\ la cele dou\ sexe, cu un sex ratio de 1,4-2,2 `n favoarea sexului masculin.

IV. Etiologia
Factorii cauzali r\m^n necunoscu]i n majoritatea cazurilor. Implicarea radia]iilor ionizante r\m^ne stabilit\. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate : expunerea la benzen [i fumatul, dar studiile extensive nu au reu[it s-o confirme.

V. Patogenie
Proteina himeric\, de fuziune, BCR-ABL, are o activitate tirozin-kinazic\ mult crescut\ (net superioar\ echivalentei sale normale, c-abl) [i o capacitate crescut\ de autofosforilare. Datorit\ activit\]ii sale, este capabil\ s\ fosforileze c^teva substrate, activ^nd o serie de cascade de semnale intracelulare ce influen]eaz\ procesul de cre[tere [i diferen]iere celular\. Consecin]ele prezen]ei BCR-ABL, prin intermediul afect\rii prolifer\rii [i diferen]ierii celulare c^t [i a apoptozei vor fi : proliferare [i expansiune anormal\ [i necontrolat\ a celulelor progenitoare [i precursoare posesoare de Ph1 cu inhibi]ia apoptozei; expansiunea afecteaz\ predominant linia mieloid\ dar, [i cu implicarea liniilor eritroid\ [i limfoid\ ; eliberarea prematur\ `n circula]ie a celulelor precursoare [i dirijarea lor spre situs-uri extramedulare ; tendin]a de a achizi]iona, `n evolu]ie, noi anomalii cromozomiale care vor permite trecerea spre faza accelerat\ [i, `n final, cea blastic\.

VI. Diagnostic pozitiv

Evolu]ia spontan\ a bolii, `n absen]a tratamentului, este progresiv\ cu o median\ de supravie]uire de 3-5 ani. Evolu]ia bolii cuprinde adesea dou\ faze, uneori trei : faz\ cronic\, mielocitar\, `n care hiperactivitatea mielopoietic\ de la nivelul m\duvei osoase [i splinei, conduce la o hiperleucocitoz\ cu mielemie [i cu un procent important de polinucleare cu func]ie conservat\. Aceast\ faz\ este `n general, controlat\ de terapia conven]ional\ dar cu men]inerea unui procentaj sc\zut de celule con]in^nd cromosomul Ph. ~n timp, eficacitatea terapeutic\ diminu\ astfel c\ dup\ un interval de 2 p^n\ la 6 ani evolueaz\ spre : faz\ de accelerare caracterizat\, adesea, prin semne de insuficien]\ medular\ [i o mai mare rezisten]\ la tratamentul conven]ional. Aceast\ faz\ nu este obligatorie, fiind urmat\, relativ rapid, `n 6-18 luni de : faz\ de acutizare sau transformare blastic\, caracterizat\ prin semne de insuficien]\ medular\ [i semne de sindrom tumoral, cu evolu]ie letal\ `n 3-6 luni. 1. Faza cronic\ a) Prezentare clinic\ Modalit\]i de debut :

Instalarea este adesea insidioas\. Tot mai frecvent (25 37 % din cazuri), descoperirea este nt^mpl\toare, ocazionat\ de un exmen sistematic al hemogramei. De obicei, simptomele apar c^nd leucocitele dep\[esc cifra de 30.000/mm3. Debutul clinic poate fi marcat de semne func]ionale ca : astenie, anorexie, sc\dere n greutate, senza]ie de jen\ `n hipocondrul st^ng, senza]ia de plenitudine gastric\ sau de sa]ietate rapid\, balon\ri, tulbur\ri de tranzit, alterarea st\rii generale, datorate anemiei, splenomegaliei, sau unui metabolism accelerat. Uneori, debutul este marcat direct de complica]ii : criz\ de gut\, infarct splenic, priapism, hemoragii, tromboze. Examenul clinic eviden]iaz\ : Splenomegalie (70 85 %) semn clinic major, adesea monstruoas\, put^nd fi uneori corelat\ invers propor]ional cu durata fazei cronice. Hepatomegalie este semnalat\ mai rar, `n 20 45 % din cazuri, Adenopatiile sunt rar semnalate, prezen]a lor put^nd semnifica un prognostic rezervat. Apari]ia lor semnific\ adesea instalarea fazei accelerate. Dureri la compresiunea sternului n dreptul spa]iului V intercostal (semnul lui Craver), febr\, purpur\. Mai rar, la pacien]ii cu hiperleucocitoz\ major\ pot apare manifest\ri de hiperv^scozitate sanguin\ (leucostaz\) cu cefalee, ame]eli, vertije, tinitus, tulbur\ri ale st\rii de con[tien]\ cu stare de confuzie, neuropatie central\ [i periferic\, tulbur\ri de vedere datorate hemoragiilor retiniene, edemului papilar [i stazei venoase, gangrena extremit\]ilor priapism, accidente vasculare cerebrale, insuficien]\ cardio-respiratorie, necroz\ medular\.

b) Investiga]ii paraclinice : Hemograma este sugestiv\ pentru diagnostic. Eviden]iaz\ : Hiperleucocitoz\, cel mai adesea major\, peste 100.000/mm3 n 70% din cazuri, cu 30-40% neutrofile. Analiza frotiului de s^nge periferic pune `n eviden]\ mielemie important\ cu prezen]a precursorilor mieloizi `n toate stadiile de matura]ie : mielobla[ti, promielocite, mielocite, metamielocite [i nesegmentate ; Bazofilele sunt deobicei crescute dar, mai pu]in de 10 15 % din pacien]i au procentaje peste 7 %. Cre[terea lor spre 15 20 % survine `n faza accelerat\. Eozinofilele sunt crescute, dar `n mai mic\ m\sur\ dec^t basofilele. Anemie normocrom\, normocitar\, este adesea discret\ p^n\ la moderat\. Trombocitoz\ 500.000600.000/mm3, rar mai important\, este semnal\t\ la 35-50% dintre pacien]i. Asociaz\ adesea anomalii func]ionale, de unde posibilitatea de apari]ie a unor manifest\ri trombotice sau, din contra, hemoragice. Mielograma : arat\ o m\duv\ bogat\, hiperplazic\, cu o celularitate de 7590% [i reducerea procentului de adipocite medulare. Seria granulocitar\ este net predominant\ (80-90%), cu toate etapele de

matura]ie cu o deviere la st^nga a curbei de matura]ie mult mai evident\ ca n periferie. Adesea, se remarc\ o hiperplazie megakariocitar\ [i modific\ri displazice pe toate liniile celulare. Punc]ia medular\ nu este necesar\ pentru diagnostic dec^t pentru realizarea cariotipului care pune `n eviden]\ cromozomul Ph1 n 90% din cazuri (markerul citogenetic al bolii), [i este eventual util\ pentru diagnosticul diferen]ial. Biopsia medular\ - confirm\ hiperplazia ]esutului hematopoietic [i absen]a fibrozei mutilante prezent\ in osteomielofibroza cu metaplazie mieloid\ a splinei. Alte investiga]ii : fosfataza alcalin\ leucocitar\ (FAL) este evident sc\zut\, chiar absent\, n 90% din cazuri. ~n caz de infec]ii, procese inflamatorii, sarcin\, evolu]ia spre faza acutizat\, apari]ia unei a doua neoplazii sau inducerea terapeutic\ a remisiunii hematologice, FAL revine la normal sau cre[te la niveluri patologice. cre[terea important\ a concentra]iei serice a vitaminei B12 [i a lizozimului seric; examenul hemostazei indic\ o trombopatie dob^ndit\ cu alungirea TS [i sc\derea adezivit\]ii [i agregabilit\]ii plachetare. Este posibil\ o alungire a Timpului de protrombin\ (TQ) prin asocierea unui deficit de factor V; cre[terea uricemiei [i uricuriei, cre[terea LDH; cre[terea histaminemiei [i a metaboli]ilor s\i urinari; Deteminarea prezentei Cromozomului Philadelphia (sau a transcriptului BCR-ABL) Se realizeaza prin tehnici de citogenetica clasica si de biologie moleculara (tehnica FISH, si PCR) studiul cariotipului celulelor tumorale prin examenul citogenetic classic cu punerea `n eviden]\ a cromozomului Ph element diagnostic hotar^tor [I pentru deizia terapeutica; studiul `n biologie molecular\ a cariotipului pentru confirmarea transloca]iei la cei Ph+, [i eviden]ierea ei la cei Ph- - se utilizeaza tehnicile de FISH (fluorescence in situ hybridization) si PCR (Polymerase Chain Reaction) sau RT-PCR (tehnica care folose[te revers transcriptaza si poate depista transcriptul BCR-ABL din sange) cantitativ si calitativ. Sunt tehnici mai performante care sunt utile in diagnosticul cazurilor Ph1- in examenul citogenetic clasic, pentru monitorizarea r\spunsului terapeutic, depistarea bolii minime reziduale. Dup\ o evolu]ie `n faza cronic\, cu o durat\ median\ de 4 5 ani se instaleaz\ faza terminal\. Aceasta se poate instala rapid, brutal, sau treptat, etal^ndu-se pe mai multe luni [i trec^nd printr-o faz\ de accelerare. 2. Faza accelerat\ Faza accelerat\ este o faz\ de tranzi]ie spre transformarea blastic\. Durata median\ este de 3 9 luni. Aceast\ etap\ este destul de imprecis caracterizat\. Ea se poate manifesta prin :

 Clinic : pacien]ii pot fi asimptomatici dar mai frecvent acuz\ febr\, alterarea st\rii generale, sc\dere `n greutate, transpira]ii nocturne, dureri osoase, cre[terea progresiv\ de volum a splinei. Semnele [i simptomele sunt tot mai greu de controlat de c\tre tratamentul uzual. Laborator : hemograma eviden]iaz\ o hiperleucocitoz\ dificil controlabil\ de tratamentul standard, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie progresiv\, trombocitopenie sau trombocitoz\), asociind cre[terea procentului de eozinofile [i bazofile. Procentul de bla[ti cre[te `n s^nge [i m\duv\, f\r\ a dep\[i cifra de 30% `n m\duv\ (mielobla[ti + promielocite > 30 %, `n m\duv\). Citogenetic\ : examenul cariotipului eviden]iaz\ apari]ia de anomalii cromosomiale suplimentare la crs Ph. Mai frecvent `nt^lnite sunt trisomia 8, 9, 19, 21, izocromozomul 17, un al doilea crs Ph. 3. Faza de acutizare Este modul constant de evolu]ie a bolii dup\ 1-10 ani. Aproximativ 20 40 % din pacien]i evolueaz\ direct f\r\ a trece prin faza de accelerare. Se manifest\ prin : astenie, anorexie, sc\dere `n greutate, febr\, transpira]ii, prurit ; instalarea unei insuficien]e medulare cu anemie, trombopenie, cu num\r variabil de leucocite [i celule blastice circulante. Aceste fenomene pot avea drept consecin]\ apari]ia de complica]ii infec]ioase, hemoragii cutaneo-mucoase, infiltr\ri extramedulare : adenopatii, tegumente, noduli subcutana]I, infiltrarea SNC cu manifest\ri neurologice. eozinofilele [i mai ales basofilele cresc `n s^nge (bazofile peste 20 %). Bazofilia extrem\ se poate asocia cu hiperaciditate [i ulcer peptic. n m\duv\ celulele blastice reprezint\ peste 30% din celulele medulare ; cre[terea scorului FAL ; apari]ia de anomalii citogenetice suplimentare aproximativ 70 80 % din cei intra]i `n faza blastic\ posed\ anomalii citogenetice adi]ionale cromozomului Ph. Acestea sunt hiperdiploidie (68 %), pseudodiploidie (23 %), hipodiploidie (8 %), trisomie 8 (50 %), duplicare Ph (40 %), izocromozom 17 (25 %), pierderea cromozomului Y. Transformarea blastic\ poate fi medular\ sau extramedular\ cu apari]ia de tumori localizate (pseudocloroame). Acestea pot avea diverse localiz\ri : vertebral\, ganglionar\, pleural\, cutanat\... Transformarea poate fi mieloblastic\ (60%), lu^nd toate aspectele clinice [i biologice de leucemie acut\ mieloblastic\, limfoblastic\ (25%) cu un prognostic [i un r\spuns terapeutic mai bun [i, mai rar, `n leucemie nediferen]iat\ (15%).

VII. Complicatii
Sunt datorate prolifer\rii leucemice sau tratamentului : - anemie, infec]ii (rare n faza cronic\), - hemoragii (datorate trombopatiei asociate) sau tromboze (priapism), - complicatii ale splenomegaliei - infarct splenic, ruptur\ splenic\, - apari]ia de adenopatii (prognostic negativ), - complica]ii pulmonare - infarct, infec]ii, - complica]ii osoase - dureri, distruc]ii, hipercalcemie ,

complicatii SNC - leucostaz\, hemoragii, tromboze, subarahnoide, complica]ii metabolice - crize de gut\, litiaz\ urinar\.

infiltra]ii

VIII. Diagnosticul diferential

a)

b)

c) d)

e)

f)

g)

Reac]iile leucemoide din infec]ii severe, cancere, mari sindroame inflamatorii, polinucleoza tabagicului : mielemia este mai redus\, cu forme mai mature, FAL este crescut\, absen]a anomaliilor citogenetice. Osteomielofibroz\ : debutul este mai tardiv, cu prezen]a unei fibroze medulare colagenice mutilante n m\duv\ (biopsie), asociat\ cu o metaplazie mieloid\ n splin\, splenomegalie enorm\, eritremie [i eritrocite n lacrim\ pe frotiul sanguin, absen]a Ph1. Poliglobulie primitiv\, trombocitemie esen]ial\ : leucocitoza [i mielemia sunt moderate, absen]a Ph1. Leucemii acute : prezen]a hiatusului leucemic pe frotiul din s^ngele periferic, blastoza medular\ dep\[e[te 30%, asocierea unei insuficien]e medulare cu pancitopenie manifest\. Leucemia mielo-monocitar\ cronic\ : `n practic\ se disting dou\ forme : sindromul mielo-monocitar cronic apar]in^nd sindroamelor mielodisplazice [i leucemia mielo-monocitar\ cronic\ apar]in^nd sindroamelor mieloproliferative. ~n aceast ultim caz, masa tumoral\ este uneori mai voluminoas\, cu serozite, atingeri cutanate..., [i asociaz\ semne de insuficien]\ medular\ (anemie, trombopenie). Hemograma eviden]iaz\ amemie, leucocitoz\ cu monocitoz\ [i mielemie moderat\, trombopenie. Mielograma [i biopsia medular\ arat\ asocierea de semne de dismielopoiez\ [i de mieloproliferare. Diferen]ierea se face, `n principal, pe absen]a cromosomului Ph. Leucocitoza din inflama]iile cronice : infec]iile bacteriene severe sau persistente, necrozele, escarele, neoplaziile se pot asocia cu leucocitoz\ reactiv\ dar, mielemia este redus\ (5%), biopsia medular\ este normal\, fosfataza alcalin\ leucocitar\ este crescut\, iar examenul citogenetic arat\ absen]a cromosomului Philadelphia. Tabagismul cronic : poate antrena uneori o hiperleucocitoz\ cu polimorfonucleare neutrofile.

IX. Prognosticul
Pacien]ii afecta]i de LMC nu constituie o popula]ie omogen\, iar durata fazei cronice este foarte variabil\ de la un pacient la altul. Durata median\ a fazei cronice este de 5 ani dar ea variaz\ de la c^teva luni p^n\ la 10 ani. Astfel, determinarea factorilor de prognostic `n LMC a prezentat `ntotdeauna un interes major at^t pentru a prognoza durata fazei cronice la fiecare caz `n parte dar mai ales pentru alegerea strategiei terapeutice. De-a lungul timpului au fost identifica]i o serie de factori cu valoare prognostic\ variabil\. Av^nd `n vedere multitudinea acestor factori, Sokal a propus, n urma unor studii multicentrice, o ecua]ie ce permite ob]inerea unui indice de risc relativ. IP Sokal = exp (0.011 (v^rsta - 43) + 0 .0345 (splina - 7.5 cm) + 0.188 [(trombocite/700)2 - 0.563]+ 0.0887 (% bla[ti `n s^nge 2.1)

Indicele mparte bolnavii n : cei cu risc crescut (>1,2), intermediar (0,8-1,2) sau sc\zut (<0,8). Scorul Sokal r\m^ne scorul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite estimarea medianei de supravie]uire pentru fiecare grup de pacien]i ca modularea terapiei.

XI. Tratamentul
Tratamentul eficient al LMC trebuie s\ realizeze dou\ obiective principale. ~n primul r^nd, trebuie s\ controleze manifest\rile hematologice ale bolii (respectiv s\ asigure citoreduc]ia pentru a evita complica]iile trombotice care pot rezulta din num\rul crescut de neutrofilele circulante) [i s\ previn\ progresia bolii `n faza blastic\, prelungind astfel durata de supravie]uire. Al doilea obiectiv important, care poate asigura dezideratele precedente, este de a ob]ine suprimarea clonei patologice cu Ph+ [i trebuie s\ reprezinte obiectivul oric\rei strategii terapeutice. R\spunsul terapeutic la pacien]ii cu LMC se apreciaz\ la nivel hematologic, citogenetic (definit n func]ie de procentajul cel mai redus de mitoze Ph1+ observat ntr-un moment oarecare al tratamentului) si molecular dup\ cum urmeaz\ : R\spuns hematologic complet = normalizarea hemogramei (GA < 10.000/mmc, Tr < 450.000/mmc, [i formula leucocitara corect\ f\r\r elemente precursoare) [i disparitia splenomegaliei. Raspuns hematologic partial = mentinerea unor anomalii ale hemogramei cu disparitia splenomegaliei sau normalizarea hemogramei cu persistenta splenomegaliei R\spuns citogenetic = o major (complet) = absenta Ph1 pe 100 metafaze studiate lpe cariotip o par]ial\ - dac\ se reg\sesc 1 - 34% metafaze pozitive Ph1 o minor daca se regasec 35 - 90 % metafaze anormale Rspunsul molecular major (RMMaj) = scderea cu 3 log a nivelului sc BCR-ABL/BCR comparativ cu valoarea median pretratament median Rspunsul molecular complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau scdere BCR-ABL/BCR cu > 4.5 log sc

1. Modalit\]i terapeutice : A. Tratamentul conven]ional : p^n\ `n 1980, Hidroxiureea [i Busulfan-ul au fost agen]ii cei mai eficaci `n tratamentul pacien]ilor cu LMC. Asigurau un bun control al bolii cu toxicitate minim\, la un pre] sc\zut. Busulfan (BU) - agent alchilant activ pe celulele stem primitive mecanismul de ac]iune implic\ legarea `ncruci[at\ a lan]urilor de AND, ceea ce poate interfera cu cre[terea celulelor normale [i neoplazice. Toxicitate mare. Prea pu]in folosit. Hidroxiuree (HU) - antagonist al sintezei de ADN prin inhibarea ribonucleotid reductazei.

are o ac]iune mai rapid\ [i toxicitate mai redus\ dec^t precedentul, dar are o ac]iune de mai scurt\ durat\ [i necesit\ adesea un tratament de ntre]inere. - se ncepe cu doze de 50-60 mg/kg/zi cu ob]inerea unei remisiuni hematologice n 8-15 zile apoi se continu\ prin tatonare cu 10-15 mg/kg/zi sau 30-80 mg/kg x 2/s\pt\m^n\. - determin\ macrocitoz\ major\. - este foarte bine tolerat\ de majoritatea pacien]ilor, av^nd foarte pu]ine efecte toxice (grea]\, v\rs\turi, anorexie). Ambii agen]i antreneaz\ remisiuni hematologice `n 70-80% din cazuri, dar f\r\ r\spunsuri citogenetice, astfel `nc^t evolu]ia general\ a bolii nu este influen]at\. Totu[i, studii comparative asupra celor dou\ citostatice au eviden]iat superioritatea hidroxiureei `n materie de toleran]\, toxicitate [i, mai ales, durat\ de supravie]uire. B. Grefa de celule su[e hematopoietice : Grefa allogenic\ reprezint\ la ora actual\ singura modalitate terapeutic\ cu poten]ial curativ al LMC, cu cre[terea probabilit\]ii de supravie]uire la 5 ani de 81%. R\m^n doi factori limitativi importan]i : v^rsta pacientului [i existen]a unui donator poten]ial. - grefonul poate fi reprezentat de m\duv\, de celule su[e hematopoietice recoltate din s^ngele periferic prin citaferez\ dup\ stimulare cu factori de cre[tere (asigur\ o reconstituire hematologic\ mai rapid\) sau (mai nou) recoltate din s^ngele cordonului ombilical. - se prefer\ grefonul provenit de la o rud\ compatibil\ (fratrie) dar `n lipsa acestuia, se poate recurge la un donator str\in dar compatibil sau o rud\ par]ial compatibil\. ~n ultimile dou\ situa]ii morbiditatea [i mortalitatea prin complica]ii sunt superioare. - rezultatele sunt influen]ate de v^rsta pacientului, intervalul de timp de la diagnostic p^n\ la realizarea grefei [i tratamentele administrate anterior. Cele mai bune rezultate se ob]in la pacien]ii sub 20 ani, afla]i `n faza cronic\ a bolii, `n primul an de la diagnostic. ~n general, grefa este indicat\ la pacien]ii sub 4050 de ani cu donator compatibil. Totu[i, ea poate fi folosit\ [i la pacien]ii `ntre 50 [i 60 ani care nu au alte tare viscerale majore. Rezultatele cele mai bune se ob]in c^nd grefa se practic\ `n primul an de la diagnostic. - supravie]uirea pe termen lung este de 5060 % la cei grefa]i `n faza cronic\, de 1520 % la cei grefa]i `n faza accelerat\ [i de doar 5 10 % la cei grefa]i `n acutizare. - morbiditatea [i mortalitatea legat\ de gref\ se datoreaz\ `n principal reac]iei gref\ contra gazd\, al\turi de toxicitatea terapiei de condi]ionare [i de infec]ii. - complica]ia major\ post gref\ este reac]ia gref\ contra gazd\ (graft versus host) care poate fi limitat\ cu un tratament imunosupresor (metotrexat, ciclosporin\). La aceasta se asociaz\ [i un efect pozitiv de gref\ contra leucemie (greft versus leukemia) cu rol important `n ob]inerea distrugerii clonei Pn+.

`n perioada postgref\ pot apare rec\deri. Rata rec\derilor este de 1020 % pentru cei grefa]i `n faza cronic\, 25 % pentru cei grefa]i `n faza accelerat\ [i de p^n\ la 60 % din cei grefa]i `n faza blastic\. Majoritatea rec\derilor apar `n primii 23 ani de la gref\. ~n caz de rec\dere se poate recurge fie la o nou\ allogref\ sau doar injectarea de limfocite prelevate de la donator.

C. Interferonul (IFN) - este utilizat din 1982 n tratamentul LMC: - mecanismul de ac]iune este incomplet `n]eles. Se pare c\ exercit\ o ac]iune direct\, antiproliferativ\ c^t [i indirect\. IFN ar restaura aderen]a normal\ a celulelor hmatopoietice leucemice la celulele stromale cu redistribu]ia celulelor leucemice circulante `n m\duv\. IFN ar ac]iona ca un reglator diferen]ial al citokinelor implicate `n proliferare. ~n plus, IFN ar stimula mecanisme imune specifice anti-LMC. - IFN poate induce remisiune hematologic\ complet\ la 50-70% din pacien]ii trata]i `n prim\ inten]ie, iar la 56% dintre ei induce remisiuni citogenetice, din care 1035% remisiuni majore [i 1025 % remisiuni complete . - rezultatele sunt superioare c^nd debutul tratamentului este precoce, antren^nd un r\spuns net superior `n faza cronic\ fa]\ de cei afla]i `n faza accelerat\ chiar [i fa]\ de cei `n faza cronic\ tardiv\. - calitatea r\spunsul terapeutic este dependent de doza administrat\. Astfel, IFN se administreaz\ `n doze de 3-5 MU/m 2/zi. Doza optim\ este de 5 MU/m2/zi. - profilul toxic acut al IFN se caracterizeaz\ `n primul r^nd printr-un sindrom pseudogripal febr\, frisoane, curbatur\, rinoree, astemie major\, anorexie. Aceste semne [i simptome dispar adesea prin tahifilaxie, dup\ unadou\ s\pt\m^ni de tratament. Pentru prevenirea lor se recomand\ administrarea de Paracetamol 2 cp cu 30 minute `nainte, [i eventual alte dou\ cu 30 minute dup\ injec]ia de IFN. - utilizarea pe o durat\ mai lung\ poate antrena toxicit\]i cronice ca : astenie persistent\, sc\dere `n greutate, neurotoxicitate, sindrom depresiv merg^nd uneori p^n\ la tendin]e de suicid (se recomand\ antidepresivele triciclice), insomnie, alopecie, hipoplazie medular\, manifest\ri de tip colagenotic, anemie sau trombopenie autoimune. - supravegherea r\spunsului citogenetic se demareaz\ la 6 luni de la `nceperea tratamentului [i se realizeaz\ la fiecare 3 luni. Dup\ 24 luni de tratament supravegherea se face la fiecare 6 luni. Cei care au ob]inut o remisiune complet\ ar trebui trata]i cu IFN c^t timp se men]ine aceasta sau cel pu]in 5 ani apoi dozele se reduc gradual. - IFN se poate administra singur sau asociat cu hidroxiuree [i/sau doze mici de aracitin\. Studiile au analizat dou\ asocieri IFN + Aracytin\ (Cytosar). Aceste asocieri par a asigura un control mai

10

rapid al bolii, cu un procentaj mai mare de remisiuni hematologice complete, [i o durat\ mai lung\ a remisiunilor. C. Imatinib - Imatinib este un agent terapeutic av^nd ca ac]iune specific\ inhibarea tirozin kinazei BCR-ABL, [i unii din receptorii tirosin kinaz\ din subgrupul III (receptorul c-kit, receptorul PDGF (platelet-derived growth factor), [i receptorul factorului celulelor stem). - ~n majoritatea studiilor clinice s-au raportat efecte adverse u[oare-moderate ca severitate : mielosupresie (dependent\ de doz\), hepatotoxicitate, edeme (predominant periorbitare), leziuni cutanate (rash maculopapular, rash descuamativ sever), gre]uri, dureri osoase, articulare, musculare, diaree. - Doza recomandat\ este de 400 mg/zi la pacien]ii afla]i `n faza cronic\ [i de 600 - 800 mg/zi la pacien]ii afla]i `n faza accelerat\ sau de transformare blastic\. Doza se administreaz\ `ntr-o singur\ priz\, `n timpul mesei, asociind ingestia a cel pu]in 250 ml ap\. - La evaluarea dup\ trei luni de tratament, `n caz de absen]\ a r\spunsului hematologic complet, doza este crescut\ la 600 mg/zi iar dac\ dup\ alte 3 luni r\spunsul coplet este absent, tratamentul este oprit - ~n caz de progresie a bolii din faza cronic\ `n cea accelerat\ sau blastic\ se va cre[te doza de la 400 la 600 mg/zi, iar pentru cei la care r\spunsul este insuficient se poate tenta cre[terea dozei la 800 mg/zi (400 mg x 2). - La demararea tratamentului [i, periodic, `n timpul tratamentului (s\pt\m^nal `n prima lun\, bilunar `n urm\toarele 2 luni, apoi lunar) se vor face bilan]uri clinico-biologice : hemograma complet\, testele hepatice (transaminaze, bilirubina, fosfataza alcalin\, gamma-glutamil transpeptidaza), dozele fiind modulate `n func]ie de apari]ia toxicit\]ilor hematologice sau hepatice. Dupa ob]inerea r\spunsului hematologic se va face examen citogenetic la fiecare 6 luni (monitorizarea raspunsului citogenetic). Dupa obtinerea raspunsului citogenetic complet se va urmari la fiecare 3 luni RT-PCR (monitorizarea raspunsului molecular) - Men]iune : `n formele hiperleucocitare se demareaz\ tratament citoreductor cu Hydrea `n dozele standard p^n\ la sc\derea num\rului de leucocite sub 50.000/mm3. D. Noi terapii 1. PEG-interferon este un interferon modificat structural prin introducerea unui copolimer de polietilen glicol ceea ce cre[te timpul de `njum\t\]ire seric. Preparatul poate fi administrat s\pt\m^nal [i nu cotidian, cu toleran]\ superioar\. 2. Homoharringtonin\ - este o substan]\ alkaloid\, derivat din Cephalotaxus fortuneii, utilizat\ pentru prima dat\ de medicii chinezi. Se utilizeaz\ `n doze de 2,5 mg/m2/zi `n perfuzie continu\, timp de 14 zile

11

ca tratament de induc]ie, apoi 7 zile pe lun\. Se utilizeaz\ singur\ sau `n asociere cu Cytosar. Studiile au ar\tat ob]inerea a 70 % remisiuni hematologice complete cu 15 % r\spunsuri citogenetice majore. Aplicarea a 6 cure urmate de IFN spore[te procentajul la 90 [i respectiv 65 %. 3. Decitabina DAC sau 5-aza-2-deoxycitidina este un analog de cytidin\ care exercit\ un puternic efect hipometilant asupra ADN prin legarea covalent\ la ADN metiltransferaz\. Hipermetilarea ADN la nivelul celulelor tumorale se asociaz\ cu progresia [i agresivitatea acesteia. Hipermetilarea a fost semnalat\ la peste 50 % din pacien]ii cu LMC astfel `nc^t DAC poate fi util mai ales `n fazele tardive ale bolii. Medicamentul este `n studiu. 4. Topotecan, acid trans-retinoic 2. Strategie terapeutic a) Faza cronic\ La pacien]ii sub 50 ani se va acorda prioritate allogrefei. La diagnostic se va face tipajul HLA al pacientului [i se va demara procesul de c\utare al unui donator poten]ial, `n primul r^nd `n cadrul fratriei iar `n cazul lipsei acestuia se va c\uta un donator ne`nrudit. ~n paralel se poate recurge la recoltarea de celule stem autologe care vor fi conservate pentru o eventual\ autogref\. - La pacien]ii cu prognostic bun (scor Sokal sc\zut) se va demara Imatinib in doze de 400 mg/zi p.o. sub supraveghere hematologic\ [i citogenetic\ n caz de r\spuns hematologic complet la trei luni [i citogenetic major la 12-18 luni, se continu\ tratamentul `n func]ie de toleran]a clinic\ [i hematologic\ pana se observa pierderea raspunsului terapeutic care indica instalarea unei rezistente la Imatinib; n caz de absen]\ a r\spunsului hematologic complet la 3 luni sau al celui citogenetic la 6-12 luni sau prezen]a unui r\spuns citogenetic minor la doi ani se consider\ un e[ec [i trebuie orientat spre terapie de a doua linie noile molecule inhibitoare de tirozin knaza (Dasatinib, Nilotinib). - La pacien]ii cu e[ec [i cu donator `n fratrie se va recurge la allogref\ medular\. ~n lipsa unui donator familial se va recurge la un donator ne`nrudit (`n general sub 40 ani). ~n lipsa acestuia se poate recurge la donator familial par]ial compatibil sau la autogrefa cu celule recoltate la diagnostic. - La pacien]ii cu prognostic rezervat (scor Sokal ridicat) [i cu donator compatibil se va recurge rapid la grefa medular\ allogenic\. ~n a[teptare se va utiliza, de preferin]\, tratamentul cu Hidroxiuree. Se poate utiliza tratamentul cu Interferon care va fi oprit cu cel pu]in trei luni `nainte de gref\. La pacien]ii peste 50 ani se acord\ prioritate tratamentului cu Imatinib reprezint\ tratamentul de prima linie. b) Faza de accelerare si transformare :

12

 grefa medular\ este unica [ans\, dar r\spunsul este mult inferior celui

ob]inut prin grefele din faza cronic\; pentru faza de accelerare se poate aplica schema de asociere a hidroxiureei 50 mg/kg/zi [i aracitin\ 50-200 mg/zi x 6 zile, sau 6mercaptopurin\ polichimioterapie n func]ie de tipul de acutizare vincristina + doxorubicin+dexmetazon\ n transform\rile limfoblastice poate induce o a doua faz\ cronic\ la 50% dintre pacien]i. aracitina n doze mari + antraciclin\/mitoxantron\ `n transform\rile mieloblastice poate induce o a doua faz\ cronic\ la 2030% dintre pacien]i. utilizarea noilor terapii experimentale, `n special Decitabina. Splenectomia are rare indica]ii `n LMC. Deobicei este indicat\ `n complica]ii splenice ca ruptura splenic\ sau infarctele multiple. Mai poate fi indicat\ `n situa]iile de men]inere a splenomegaliei `n condi]iile unui tratament optim, sau suboptim datorit\ anemiei [i/sau trombopeniei. In aceste ultime situa]ii pot fi `ns\, eficace, c`teva [edin]e de iradiere splenic\. Trombocitoza este un factor de prognostic rezervat prin complica]iile trombotice sau hemoragice pe care le antreneaz\. Ea poate r\spunde la tratamentul de baz\, utilizat, sau poate necesita administrarea de thiotepa 75 mg/m2, intravenos, la 2 - 3 s\pt\m`ni, sau CCNU (Lomustin) `n doze de 120 mg (6 cp) o dat\ la 6 s\pt\m^ni.

13