PENICILINE NATURALE Derivai de Penam 1. Derivai de Penam naturali 1.1. Benzilpenicilina 1.1.1. Preparate retard de benzilpenicilin 2.

Fenoximetilpeniciline (peniciline cu administare oral) PENICILINA G Surse. Benzilpenicilina sau penicilina G se obine din Penicillium notatum. Proprieti fizico-chimice. Srurile de potasiu i sodiu sunt foarte solubile n ap, n ser fiziologic i soluii glucozate. La temperaturi sub 15C, soluiile rmn stabile mai multe zile. Sunt rapid inactivate de acizi, baze, alcooli, detergeni, substane oxidante. Este incompatibil cu numeroase medicamente acide i bazice. Dintre antibiotice pot fi menionate: aminoglicozidele, unele cefalosporine, vancomicina. Exprimarea posologiei. Actualmente dozele de penicilin G sunt exprimate gravimetric (grame). n numeroase ri (i la noi) se menine nc dozarea n uniti internaionale (UI). Cu aproximaie, 600 mg penicilin sodic sau potasic au echivalent 1 megaunitate (1 milion UI) penicilin G. Efecte adverse (v. beta lactamine, descriere general). Se va lua n consideraie pentru efectele adverse aportul cationilor de sodiu i potasiu. 1 g benzilpenicilin potasic conine 2,7 mmoli potasiu, iar 1g benzilpenicilin sodic 2,8 mmoli sodiu. Ci de administrare. Farmacocinetic. Cea mai utilizat cale de administrare este i.m. Este ns deosebit de dureroas. Mult mai elegant este administrarea n (micro)perfuzie i.v. Dei la nou-nscut i la vrstnici, aciditatea gastric este redus sau absent, se recurge rar la administrare oral. Benzilpenicilina poate fi injectat subconjunctival sau aplicat topic n sacul conjunctival. Nu se recomand administrarea intratecal (iritarea meningelor) i nici cutanat i pe plgi (sensibilizare). Absorbia pe cale oral este extrem de variabil ca urmare a inactivrii gastrice, a interferenei cu alimentele i a capacitii reduse de transfer prin mucoasa digestiv. Dup administrarea i.m. a srurilor solubile de benzilpenicilin, antibioticul apare rapid n snge. 1 milion UI benzilpenicilin i.m. realizeaz concentraii serice maxime de 12 g/1ml, la 15-30 minute. T1/2 este de 30 minute, dar poate fi prelungit la nou-nscut, vrstnic i n insuficiena renal. Benzilpenicilina se leag aproximativ 60% de proteinele plasmatice. Se distribuie larg n esuturile i fluidele organismului, inclusiv n lichidul sinovial, peritoneu i n coleciile plerale i pericardice. Ptrunde cu dificultate prin meninge (difuzie bun n meningele inflamate), n urechea intern i n ochi, precum i n ariile avasculare, colecii purulente, detritusuri celulare. Benzilpenicilina traverseaz placenta i ajunge n cantiti mici n laptele matern. Trece prin membranele de hemodializ. Benzilpenicilina se metabolizeaz limitat la derivai acizi de acid peniciloic. Se pot lua eventual n consideraie produii de transformare bacterian. Benzilpenicilina se elimin pe cale renal, preponderent prin transport tubular activ, proces interferat de acizii organici. Unul dintre acetia, probenecid, este folosit n clinic pentru potenarea

efectelor penicilinei G, ca urmare a creterii concentraiilor plasmatice. Aceti acizi inhib de asemenea transportul penicilinei G din l.c.r. n snge i cresc neurotoxicitatea acesteia. Un efect similar l au acizii organici produi n exces n uremie, favoriznd apariia convulsiilor dup penicilina G. Eliminarea penicilinei G pe cale biliar este redus la subiecii cu funcia renal normal. Spectru de aciune Este descris aa numitul spectru de tip penicilinic (penicilina G): - aciune pe coci Gram pozitiv i Gram negativ; - aciune pe bacili Gram pozitiv; Penicilina G este deosebit de eficace pe Str. pyogenes ( hemolitic tip A) i nu necesit antibiogram. Str. viridans, Str.agalactiae i Str. bovis sunt sensibili, dar sunt i tulpini tolerante i rezistente. Pneumococul este sensibil, rare tulpini sunt tolerante sau chiar nalt rezistente. Stafilococul aureu, iniial sensibil, prezint rezisten (majoritatea tulpinilor) ca i Stafilococcus epidermidis. Dintre cocii Gram negativ, Neisseriile sunt sensibile (meningococ), dar au aprut tulpini rezistente la gonococi. Dintre bacilii Gram pozitiv, sunt sensibibli: Corynebacterium dyphteriae, Corynebacterium spp., Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, i dintre anaerobi clostridiile. Cei mai muli bacili Gram negativ sunt rezisteni la penicilina G, dar sunt sensibili Pasteurella multocida, Streptobacillus moniliformis, Spirillum minus (minor) (prezeni la animale i transmii prin muctur). Dintre anaerobi acioneaz pe Fusobacterium nucleatus. Dei unele specii de Bacteroides pot fi sensibile, B. fragilis i B. melaninogenicus sunt rezisteni. Pe lng aceste specii, penicilina G acioneaz pe actinomicete, pe leptospire (moderat), borrelii (B. recurens, B. burgdorfferi), treponeme (T. palidum, T. pertenue). Preparate Penicilina G potasic. pulb pt. sol inj. 400.000 UI; 1.000.000 UI Penicilina G sodic. pulb pt. sol inj. 400.000 UI; 1.000.000 UI; 5.000.000 UI Benzilpenicilina-sare de sodiu, pulb pt. sol inj. 400.000 UI; 1.000.000 UI Penicilina G are ca i dezavantaje durata scurt de aciune i instabilitatea fa de aciditatea gastric. Aceste inconveniente au fost depite parial prin realizarea preparatelor de penicilin G cu aciune prelungit (retard) i prin producerea penicilinelor similare penicilinei G active pe cale oral Preparate retard de benzilpenicilin Procainpenicilina (Procainpenicillinum). Derivatul cristalin al penicilinei G cu procaina formeaz cu apa o suspensie, care se se administreaz strict i.m. De reinut potenialul alergen, amplificat prin prezena procainei. Conine 240 mg procain la 600.000 UI. Administrat i.m., realizeaz la 600.000 UI, concentraii plasmatice maxime de 2 UI/ml, care ajung la 16 ore la 0,2 UI/ml. T1/2 este de peste 12 ore. Concentraiile serice sunt relative mici, astfel c procainpenicilina se indic profilactic i curative numai

pentru infecii uoare i medii cu streptococci hemolitici, limitat n sifilis i, n asociere cu probenecid, n uretrita gonococic necomplicat. Preparate de procainpenicilin Efitard pulb pt. sol inj. 400.000 UI; 800.000 UI Fortified Procaine Penicillinum pulb pt. sol inj. 3.000.000 UI; 4.000.000 UI Bi-Penicilin Benzilpenicilina 400.000 UI i Procainpenicilina 600.000 UI Benzatinpenicilina G (Benzathine benzylpenicillin). Aceasta este derivatul benzilpenicilinei G cu dibenziletilendiamina, insolubil n ap, n care formeaz o suspensie vscoas. Se administreaz numai i.m., n regiuni anatomice cu musculatur suficient. Se impune pruden sau se evit la copii sub 3 ani. Dup suspendare n ap distilat se aspir cu ac gros i se injecteaz imediat pentru evitarea obstrurii acului. Deosebit atenie se impune pentru evitarea ptrunderii n snge. Benzatinpenicilina G injectat i.m. 600.000 UI are Cmax 0,2 UI/ml, care se menine peste 12 ore, iar la 14 zile, benzatinpenicilina G poate fi decelat n snge n concentraii de 0,03 UI/ml, active asupra streptococilor beta hemolitici i a treponemelor. Moldamin flac. inj. 600.000 UI; 1.200.000 UI; 2.400.000 UI Retarpen, flac. inj. 600.000 UI; 1.200.000 UI; 2.400.000 UI Peniciline cu administrare oral Fenoximetilpenicilina (Phenoxymethzlpenicillinum, Penicilina V). Structura acestei peniciline este similar benzilpenicilinei, cu introducerea unui substituent mai voluminos n catena lateral, prin biosintez dirijat. Fenoximetilpenicilina este relativ rezistent la acidul clorhidic din secreia gastric. Biodisponibilitatea oral este de aproximativ 50%. Absorbia oral este redus de alimente. Administrat n doz oral de 800.000 UI, fenoximetilpenicilina are Cmax 3 g/1 ml i tmax 1 or. T1/2 este de 45 minute. Se leag de proteinele plasmatice 80%. Se elimin n cea mai mare parte pe cale renal. Fenoximetilpenicilina se administreaz pe cale oral ca sare potasic. Indicaiile terapeutice sunt limitate la infecii uoare i moderate cu germeni deosebit de sensibili i uneori n administrare preventiv. Feneticilina, se administreaz de asemenea, pe cale oral, ca sare potasic. Concentraiile serice sunt mai ridicate dect dup fenoximetilpenicilin. Preparate de penicilin V Penicilina V sare de K, cpr. 400.000 UI; 1.000.000 UI Ospen cpr. filmate 500.000 UI; 1.000.000 UI; 1.500.000 UI; gran.susp. 30g/ 60ml (400.000 UI/5 ml); sirop, 400.000 UI/5 ml- flac 60ml Profilul terapeutic al penicilinelor naturale (inclusiv peniciline retard i peniciline cu administrare oral). Penicilina G se administreaz profilactic i terapeutic n infecii cu germeni sensibili. Posologia depinde de natura infeciei, de localizare i de gravitatea acesteia.

Pentru prevenirea infeciilor cu germeni sensibili i n tratamentul infeciilor uoare i moderate cu aceti ageni patogeni, pot fi uneori folosite cu discernmnt, penicilinele retard i cele cu administrare pe cale oral, innd seama de concentraiile serice reduse ale acestor peniciline. Profilaxia cu penicilin Penicilina poate eradica microorganismele sensibile i totodat poate preveni infeciile determinate de acestea, antibioticul administrndu-se n aproape orice situaie n care riscul invaziei bacteriene este prezent. Pe msur ce s-au realizat studii clinice controlate a devenit clar c penicilina este deosebit de eficace n anumite situaii, discutabil sau chiar nefolositoare i duntoare n altele. Profilaxia infeciilor streptococice Benzilpenicilina confer protecie la subieci expui la Str. pyogenes. Acest tip de profilaxie este recomandat n focare de boal streptococic la populaii n medii nchise cum ar fi colile sau cazrmile. O singur injecie i.m. cu 1,2 milioane U.I. de benzatinpenicilin G este eficace. Administrarea oral de 200 000 UI penicilin G sau penicilin V de dou ori pe zi, poate fi o alternativ. Bolnavii cu arsuri extinse i profunde prezint un risc crescut de infecii severe ale plgilor cu Str. pyogenes. n acest caz se face profilaxia cu doze mici de benzilpenicilin timp de cteva zile, ceea ce scade incidena acestor complicaii. Profilaxia recurenei reumatismului poliarticular acut Benzatinpenicilina G n doz de 1,2 milioane UI. la interval de o lun d rezultate excelente. Profilaxia poate fi continuat timp ndelungat, dar durata exact n-a fost stabilit. Chiar s-a sugerat profilaxia continu pe toat durata vieii, deoarece episoade de reumatism poliarticular acut au fost observate i n decadele a 5-a i a 6-a a vieii. Pare ns rezonabil ca durata profilaxiei s fie n jur de 1 an sau durate similare deoarece riscul recurenei reumatismului poliarticular acut este redus la adultul tnr. i administrarea oral de benzilpenicilin sau penicilin V la fiecare 12 ore produce o scdere important a incidenei recurenelor reumatismului poliarticular acut la subiecii susceptibili. Compliana pe aceast cale este necorespunztoare mai ales la copii, astfel c se prefer injectarea intramuscular. Profilaxia sifilisului Persoana care a fost n contact (sexual) cu un bolnav cu sifilis urmeaz un tratament similar cu cel din sifilisul primar. Testul serologic pentru sifilis se va efectua lunar cel puin nc 4 luni. Profilaxia dup proceduri chirurgicale la pacienii cu boli valvulare cardiace. Aproximativ 25% din endocarditele bacteriene subacute apar dup extracii dentare. De menionat c dup o extracie dentar se produce o bacteriemie tranzitorie pn la 80 % dintre subiecii expui. n acest fel este evident importana chemoprofilaxiei pacienilor cu boli valvulare, congenitale sau dobndite, care sunt supui unor intervenii dentare. Bacteriemia tranzitorie mai apare i dup alte intervenii chirurgicale cum ar fi amigdalectomia, interveniile genitourinare, cele gastrointestinale, precum i n cursul travaliului la pacieni cu boli valvulare. Rmne de stabilit dac incidena endocarditei bacteriene n aceste situaii este semnificativ modificat prin profilaxia cu penicilin G.

Indicaii terapeutice ale penicilinei G Infecii streptococice Faringita streptococic Scarlatina ocul toxic streptococic Fasciita necrotizant Pneumonia streptococic Infecii cu ali streptococi Endocardita cu streptococi viridans Endocardita cu enterococi Infecii penumocicice Pneumonia pneumococic Meningita penumococic Infecii stafilococice Infecii cu meningococi Infecii cu gonococi Infecii cu anaerobi Sifilis Difterie Antrax Actinomicoza Infecii fusospirilare Listerioz Boala Lyme Erizipeloid Febra mucturii de obolan Infecii cu Pasteurella multocida Infecii streptococice Angina streptococic este cea mai comun boal produs de Str. pyogenes (grupul A al streptococilor betahemolitici). Rezultate favorabile se obin prin administrarea i.m. de 600 000 U.I. procainpenicilin G o dat pe zi timp de 10 zile, sau printr-o singur administrare i.m. de benzatinpenicilin G 1,2 milioane U.I. Tratamentul parenteral se prefer dac exist probleme de complian. Tratamentul pe cale oral cu penicilin V 500 mg la 6 ore, se face timp de de 10 zile. Terapia cu penicilin a anginei streptococice reduce riscul apariiei ulterioare a reumatismului poliarticular acut, dar se pare c nu este ameliorat incidena glomerulonefritei consecutive infeciilor streptococice. ocul toxic streptococic i fasciita necrozant Acestea sunt infecii cu risc vital sunt asociate cu producerea de toxine i se trateaz cu penicilina G asociat cu clindamicina, pentru a reduce biosinteza toxinelor. Alte infecii streptococice Pneumonia, artrita, meningita i endocardita produse de S. pyogenes sunt neobinuite. Se trateaz prin administrarea i.v. de penicilin G 12 20 milioane U.I., timp de 2 -. 4 sptmni. n endocardit durata tratamentului este de 4 sptmni. Infecii produse de Str. Viridans

Acest streptococ cauzeaz cea mai mare parte a endocarditelor infecioase. Aceste bacterii sunt betahemolitice neclasificabile cu rezisten la penicilin G n cretere (CMI mai mare de 0,1 g/ml). La pacienii cu endocardit bacterian este esenial determinarea sensibilitii microbiene la penicilin G, deoarece unele tulpini de streptocococi hemolitice pot fi relativ rezistente, iar enterococii, de obicei rezisteni la penicilin G, sunt hemolitici. n endocardita cu Str. viridans sensibil la penicilin se administreaz i.v. penicilin G 12 20 milioane UI/zi, timp de 2 sptmni, asociat cu streptomicin i.m. 0,5 mg la 12 ore, sau cu gentamicin 1 mg/kg la fiecare 8 ore. De asemenea se poate opta pentru procainpenicilin G i.m. 1,2 milioane U.I. de 4 ori pe zi timp de 2 sptmni, n asociere cu aceleai doze de aminoglicozide. Unii medici prefer un tratament limitat la penicilin G, timp de 4 sptmni. Endocardita enterococic. Aceasta este una dintre puinele boli care se trateaz optim printr-o asociere de 2 antibiotice. Tratamentul recomandat este cu penicilin G 20 milioane U.I./ zi sau cu ampicilin 12 g/zi administrate i.v. Dac enterococii sunt sensibili la aminozide se asociaz doze mici de gentamicin. Durata tratamentului continuu este de 6 sptmni, dar pe grupe selecionate de pacieni, la care boala avut o evoluie mai scurt de 3 luni, perioada de tratament poate fi scurtat la 4 sptmni. Infecii pneumococice Benzilpenicilina rmne medicamentul de alegere al pneumoniilor cu tulpini sensibile de Str. pneumoniae. Din pcate numeroase tulpini de pneumococi au devenit rezistente la penicilin G i chiar la alte betalactamine. n pneumonia pneumococic penicilina G se administreaz i.v. n perfuzie, 20-24 milioane UI/zi. Dac exist certitudinea sensibilitii penumococului la penicilin, doza poate fi redus. Dei sunt menionate vindecri ale pneumoniei pneumococice dup administrarea oral a 500 mg penicilin V la 6 ore, acest tratament nu se recomand rutinier, deoarece este posibil rezistena bacterian. Tratamentul cu penicilin G n pneumonia pneumococic dureaz 7 10 zile, inclusiv 3 10 zile dup ce temperatura pacientului a revenit la normal. Meningita pneumococic nainte de apariia rezistenei la penicilin G, administrarea acestui antibiotic a redus mortalitatea n aceast boal de la 100% la 25%. Dozele utilizate au fost de 20 24 milioane UI/ zi, n perfuzie i.v. continu, eventual doze divizate n bolus la 2 3 ore. Durata obinuit a terapiei este de 14 zile. Dac nu exist date asupra sensibilitii penumococului la penicilin, se administreaz o combinaie de vancomicin i o cefalosporin de generaia a III-a. Evoluia este ameliorat dac se administreaz concomitent cu antibioticele, dexametazon. Infecii stafilococice Cea mai mare parte a acestor infecii este produs de germeni care sintetizeaz penicilinaz. Se recurge n acest caz la penicilinele antistafilococice, rezistente la hidroliza enzimatic. Apariia rezistenei i la aceste betalactamine (antistafilococice) caracterizeaz aa numiii stafilococi rezisteni la meticilin (MRSA). Acetia sunt insensibili practic la toate betalactaminele. Se recurge la vancomicin, linezolid, daptomicin, quinupristina/dalfopristina. Infecii meningococice Penicilina G rmne antibioticul de alegere n aceste meningite. Penicilina G se administreaz i.v. n doze similare celor din meningita pneumococic. Dei au fost izolate

tulpini rezistente la penicilin, acestea sunt rare. Clinic aceast rezisten poate fi suspicionat la pacienii cu rspuns lent la tratament. De subliniat c penicilina G nu produce eradicarea meningococilor, pacienii rmn purttori, iar administrarea de penicilin G ca msur profilactic este ineficace. Infecii gonococice Odat cu creterea progresiv a rezistenei gonococilor la penicilin G, aceasta ia pierdut locul de medicament de elecie n aceste infecii. Eventual ntr-o ni epidemiologic particular, cu germeni sensibili se poate utiliza penicilina G. Cea mai obinuit form de infecie este uretrita gonococic necomplicat care se trateaz cu o singur doz de 250 mg ceftriaxon i.m. Artrita gonococic, infeciile gonococice diseminate cu leziuni cutanate i bacteriemia cu gonococi se trateaz de asemenea, cu ceftriaxon i.m. sau i.v., 1 g/zi, timp de 7 10 zile. Oftalmia nou-nscuilor se trateaz cu ceftriaxon i.m. sau i.v. 25 50 mg/kg/zi timp de 7 10 zile. Tratamentul sifilisului Penicilina G este deosebit de eficace n tratamentul sifilisului primar, secundar i latent. La pacienii cu o durat a bolii mai scurt de 1 an se administreaz procainpenicilin G i.m., 2,4 milioane UI. pe zi + probenecid 1 g/zi pe cale oral, timp de 10 zile. O alternativ este benzatinpenicilina G, i.m. 2,4 milioane UI., 1 sau 3 asemenea doze sptmnale. Pacienii cu infecii HIV sunt tratai cu 3 asemenea doze. Regimul de tratament al pacienilor cu sifilis latent, neurosifilis sau sifilis cardiovascular este variat. n ultimele dou condiii prognosticul este potenial letal, iar tratamentul intensiv cu penicilin G, 20 milioane U.I./zi, timp de 10 zile poate opri, dar nu vindeca boala. Tratamentul femeii gravide cu sifilis se face de asemenea cu penicilin G. La pacientele alergice la penicilin se face desensibilizarea acut pentru evitarea anafilaxiei. Cei mai muli pacieni cu sifilis secundar (70 90%) i o proporie variabil a celor cu alte forme de sifilis dezvolt reacia JarishHerzheimer. Aceasta se manifest dup prima administrare a penicilinei cu febr, frison, cefalee, mialgii, artralgii i exagerarea leziunilor sifilitice cutanate care devin edematoase, mai voluminoase i cu modificri de culoare. Manifestrile persist cteva ore iar erupia cutanat cedeaz de obicei n 48 de ore. Nu reapare la administrrile ulterioare de penicilin. Manifestrile patologice se produc prin eliberarea antigenelor spirochetice i reacia consecutiv a organismului. Aspirina amelioreaz simptomatologia. De obicei tratamentul cu penicilin nu se ntrerupe. Copiii cu sifilis congenital diagnosticai la natere sau n perioada postnatal vor fi tratai cu penicilin G, 50.000 U.I./kg/zi, divizat n dou doze, sau cu procainpenicilin G 50. 000 U.I./kg ntr-o singur doz. Durata tratamentului este de cel puin 10 zile. Actinomicoza Penicilina G este tratamentul de alegere n toate formele de actinomicoz. Se administreaz i.v., 12 20 milioane U.I. /zi, timp de 6 sptmni. Unii terapeui recomand continuarea terapiei cu penicilin V, p.o. 500 mg de 4 ori pe zi. Vindecarea se obine frecvent numai dup excizia esutului necrozat sau drenajul chirurgical, asociate. Difterie n difterie singurul tratament eficace este cu antitoxin specific. Nu exist date asupra modificrii incidenei complicaiilor i a evoluiei difteriei prin tratament cu penicilin G. Totui penicilina G elimin starea de purttor. Se administreaz parenteral 2

 3 milioane U.I./zi n doze divizate, timp de 10 12 zile. Eradicarea bacililor difterici din faringe i alte localizri se realizeaz practic la toi pacienii. Rezultate comparabile se obin printr-o singur doz zilnic de procainpenicilin pe o durat similar. Antrax Se indic 12 20 milioane U.I./zi. De menionat c n infeciile umane cu Bacillus anthracis au fost izolate tulpini rezistente la penicilin.