Servicio Cntabro de Salud Hospital Universitario Marqus de Valdecilla Servicio de Farmacologa Clnica Avda.

de Valdecilla s/n, 39008 Santander Tfno: 942 20 33 70

BOLETN DE TERAPUTICA
Boletn 47: Diciembre 2009 SUMARIO 1. Sustituciones entre frmacos antidepresivos. Precauciones a tener en cuenta. Vol. 6 N 4

SUSTITUCIONES ENTRE FRMACOS ANTIDEPRESIVOS. PRECAUCIONES A TENER EN CUENTA.

Entre las principales razones para decidir un cambio de antidepresivo figura la inadecuada respuesta a la terapia inicial, a pesar de haber sido utilizada a dosis adecuadasy durante el intervalo de tiempo correcto. Otra razn importante puede ser la aparicin de efectos secundarios intolerables. Actualmente los antidepresivos ms comnmente utilizados son los que afectan a la transmisin serotoninrgica. Su uso concomitante o secuencial puede incrementar el riesgo de sndrome serotoninrgico cuya sintomatologa caracterstica incluye la presencia de un estado mental alterado (agitacin, confusin), disfuncin vegetativa(fiebre y sudoracin), y alteracionesneuromusculares (temblor, incoordinacin) as como convulsiones y otras. Aunque el sndrome serotoninrgico puede ocurrir excepcionalmente tras la administracin de un solo frmaco, es ms fcil que se desarrolle cuando dos o ms frmacos, con actividad sobre sistema serotoninrgico, se administran conjuntamente [1-5]. Adems, cuando se realiza el cambio de un antidepresivo por otro pueden aparecer interacciones entre los dos frmacos y/o el paciente puede experimentar un sndrome de retirada del primer frmaco [1-5]. Los sntomas del sndrome de retirada de antidepresivos suelen aparecer cuando la administracin de un frmaco se interrumpe bruscamente tras un periodo de administracin regular durante 6 semanas o ms. La mayora de los antidepresivos deberan retirarse reduciendo las dosis gradualmente durante un periodo mnimo de 4 semanas, y utilizando los sntomas de los pacientes como una gua de la velocidad de retirada. La fluoxetina es una excepcin. Debido a su larga semivida de eliminacin, la fluoxetina a dosis de 20 mg/da puede retirarse de forma brusca; a dosis ms elevadas se requerira una retirada ms lenta [1-5]. Cuando se requiere un cambio de antidepresivo, las circunstancias individuales de cada paciente son importantes, debindose tener en cuenta factores como[3,4]: 1. La urgencia del cambio En pacientes con depresin severa, que no han respondido a un antidepresivo, o en casos de reaccin adversa severa, podra ser necesario acortar el periodo de sustitucin. Con menos urgencia se puede abordar el problema con ms cautela. 2. Las condiciones fsicas del paciente. En pacientes ancianos o con otras comorbilidades debe tenerse especial cuidado. 3. La dosis del primer antidepresivo y con qu facilidad podra retirarse en base a sus caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas. 4. La duracin del primer tratamiento. Si hubiera sido inferior a 6 semanas entonces es posible acortar el periodo de retirada e incluso podra plantearse la interrupcin del tratamiento de forma brusca. 5. El riesgo de sndrome serotoninrgico. Es ms fcil que ocurra en pacientes en tratamiento con otro frmaco con actividad serotoninrgica, por ejemplo los triptanes, opioides, selegilina, litio, linezolid y dextrometorfano. 6. Cualquier antecedente de reacciones de discontinuacin a frmacos. 7. El riesgo de que la sustitucin de antidepresivos confunda al paciente y resulte en un error de medicacin. Son pocos los estudios que han examinado cul es la mejor estrategia para realizar el cambio entre antidepresivos. A continuacin presentamos la informacin que se recoge en algunas guas prcticas y que se apoya principalmente en los pocos estudios disponibles, y en algunos conceptos tericos. Sin embargo, cualquiera que sea la estrategia elegida, los pacientes deberan estar monitorizados de cerca especialmente en relacin con la posible aparicin de efectos adversos.

I. CAMBIO DE ANTIDEPRESIVO E INDIVIDUALIDADES DEL PACIENTE

II. ESTRATEGIAS PARA REALIZAR EL INTERCAMBIO ENTRE ANTIDEPRESIVOS ISRSs, TCAs, y otros antidepresivos relacionados. En la prctica el intercambio entre antidepresivos tricclicos (TCAs), inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRSs), e inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRSN), puede realizarse de tres formas [4,6]: 1. Retirada gradual del primero y entonces cambio. Retirada gradual del primer antidepresivo durante varias semanas e inicio del segundo antidepresivo a dosis bajas bien: -inmediatamente despus de interrumpir el primero -tras un periodo de lavado El periodo de lavado (tiempo entre que se interrumpe un frmaco y se inicia el segundo) depende de la semivida de eliminacin (T1/2) del primer frmaco. Como regla general un frmaco se ha eliminado del organismo cuando transcurren 5 semividas de eliminacin. 2. Cruce de antidepresivos titulando las dosis. Reduccin gradual de la dosis del primer antidepresivo mientras se inicia la administracin del segundo a dosis bajas e incrementndolo lentamente mientras se va retirando el primero. Este mtodo no es una opcin a valorar necesariamente con algunos antidepresivos. Por ejemplo puede no ser necesario cuando en el cambio partimos de fluoxetina, debido a su larga semivida de eliminacin. La clomipramina por ejemplo, no debera administrase junto a ISRSs o venlafaxina, excepto bajo supervisin de un especialista y en general no se recomienda este mtodo de sustitucin [1]. La clomipramina debera retirase antes de iniciar tratamiento con ISRSs o venlafaxina y viceversa si el cambio es a clomipramina[1]. Debido a serias interacciones potenciales, el cruce titulado con TCA no es aconsejable con paroxetina y fluvoxamina. La fluvoxamina es un potente inhibidor de la isoforma 1A2 del citocromo P450 ( responsable del metabolismo de la amitriptilina, clomipramina e imipramina), as el uso concomitante puede producir altos niveles de TCA, con riesgo de toxicidad[7]. La paroxetina y la fluoxetina son inhibidores de la isoforma 2D6 tambin del CYP450 y, su uso concomitante con clomipramina o nortriptilina, puede producir incrementos en los niveles plasmticos de los TCAs [7]. Cuando se hace un cruce titulado desde un TCA a un ISRSs, se debera reducir gradualmente la dosis del TCA hasta 25-50 mg/da y comenzar entonces con el ISRSs a su dosis de inicio habitual. Retirando gradualmente el TCA durante los 5-7 das siguientes[4].

Si lo que se quiere es un cruce titulado de venlafaxina a cualquier otro ISRSs, se reducira gradualmente la dosis de venlafaxina y se iniciara el ISRS a la mitad de la dosis de inicio habitual, por Ej. Citalopram 10 mg/da o fluoxetina 20 mg a das alternos[4]. 3. Cambio inmediato Se retirara el primer antidepresivo de forma brusca y se iniciara la administracin del segundo a dosis bajas bien: -inmediatamente tras la interrupcin del primero -o tras un periodo de lavado En teora debido a que las T1/2 de eliminacin de los ISRSs son similares, debera ser posible una sustitucin inmediata de unos a otros, disminuyendo los efectos de retirada del primero con la administracin del segundo ISRSs [2]. La excepcin sera la fluoxetina, con una semivida mucho ms larga que el resto, por lo que se requerira un periodo de lavado. Este rgimen puede ser de eleccin cuando el primer antidepresivo no se ha llegado a administrar 6 semanas o si han ocurrido efectos adversos severos con el antidepresivo y ste se ha retirado bruscamente [4]. Si se elige este rgimen, se debera comenzar con una dosis baja del 2 ISRs y titular a la alza . Este mtodo tambin se ha propuesto para cambiar de un ISRSs a venlafaxina [4, 6] a duloxetina[8]. Los sndromes de retirada pueden aparecer con cualquier clase de antidepresivo. Un cambio inmediato o brusco puede poner al paciente en una situacin de riesgo de aparicin de los sntomas de retirada (especialmente con paroxetina y venlafaxina [4, 6]) y particularmente si el cambio es a un frmaco de una clase diferente[8]. En la Tabla 1. se revisan las posibles estrategias de cambio entre ISRSs, TCAs y otros antidepresivos similares. III. ESTRATEGIAS PARA REALIZAR EL INTERCAMBIO ENTRE ANTIDEPRESIVOS IMAOS E ISRSs, TCAs. Los intercambios entre ISRSs, TCAs e inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina, y bien un IMAO o moclobemida (un inhibidor reversible de la MAO tipo A), requieren un periodo de lavado entre la suspensin del primer agente y el inicio del otro para evitar el potencial riesgo de sndrome serotoninrgico [5]. El primer antidepresivo debera retirarse en un periodo de varias semanas y el segundo iniciarse tras un periodo de lavado adecuado. Algunas notas relevantes a tener en cuenta se presentan a continuacin:

Tabla 1. Intercambios entre ISRSs, TCAs, y otros antidepresivos similares. Modificada de [4] Frmaco al que se quiere cambiar
TCA Retirada gradual primero del ISRs y Parar- Iniciar TCA el da siISRSs excepguiente. Si el to ISRs fuera fluFluoxetina voxamina o paroxetina dejar Cambio inmediato un periodo libre de unos pocos das Cruce titulado con cautela TCA a dosis muy bajas Fluoxetina 20 Cese brusco de la Cese brusco de la fluoxetina e inicio fluoxetina e mg/da del 2 a mitad de la inicio del TCA a dosis de inicio dosis bajas, 4-7 habitual de 4 a 7 das ms tarde, y das ms tarde la dosis muy despacio Reduccin gradual Cruce titulado TCA de la dosis de TCA con mucha cautela. a 25-50mg/daIniciar ISR y entonces retirar el TCA lentamente. Reducir la dosis de Cruce titulado Venlafaxina venlafaxina y utilizando una entonces iniciar el dosis inicial muy tto. con el ISRs a baja de TCA (Ej. mitad de dosis de Amitriptilina 25 la de inicio habimg/da). tual (Ej fluoxetina 20 mg/48h) Cambio inmediato (precaucin si fluoxetina o paroxetina) Retidada de duCruce titulado Duloxetina loxetina gradualutilizando una mente y Parardosis inicial muy Iniciar el da sibaja de TCA (Ej. guiente ISRSs Amitriptilina 25 mg/da) Retirada de la Mirtazapina Retirada de la mirtazapina gramirtazapina dualmente y Parar- gradualmente y Comenzar el da Parar- Comenzar siguiente con ISRs el da siguiente con TCA Cruce titulado con cautela Reboxetina Cruce titulado con cautela Cruce titulado con cautela ISRSs Retirada gradual primero del ISRSs y Parar- Iniciar el 2 a dosis bajas el da siguiente Venlafaxina Cruce titulado con cautela empezando con venlafaxina 37,5 mg/da e incrementando muy lentamente Cambio inmediato precaucin si se usa paroxetina o fluvoxamina) Duloxetina Mirtazapina Reboxetina Cambio inmediato Cruce titulado con Cruce titulado comenzando con cautela con cautela duloxetina 60 mg/da se ha tolerado bien

Frmaco de partida

Cese brusco de la fluoxetina e inicio de venlafaxina 37,5 mg/da y la dosis muy lentamente Cruce titulado con mucha cautela empezando con venlafaxina 37,5mg/da.

Cambio inmediato empezando con duloxetina 60 mg/da se ha tolerado bien.

Cese brusco de la fluoxetina e inicio de mirtazapina con cautela 4-7 das despus.

Cese brusco de la fluoxetina e inicio de reboxetina 2mg/12h y gradualmente.

Cruce titulado utilizando dosis de comienzo de duloxetina de 60 mg/48h y lento. Retidada de venlafaxina gradualmente y PararIniciar el da siguiente duloxetina 60 mg a das alternos y lentamente

Cruce titulado con Cruce titulado cautela. con cautela.

Cruce titulado con Cruce titulado cautela con cautela

Retidada de duloxetina gradualmente y PararIniciar el da siguiente venlafaxina Cruce titulado con Retirada de la cautela mirtazapina gradualmente y Parar- Comenzar el da siguiente con duloxetina 60mg a das alternos y lentamente Cruce titulado con Cruce titulado con cautela cautela

Retidada duloxetina gradual y Parar- Inicio da siguiente mirtazapina

Cruce titulado con cautela

Retirada de la mirtazapina gradualmente y Parar- Comenzar el da siguiente con reboxetina

Cruce titulado con cautela

Consultas teraputicas: Servicio de Farmacologa Clnica (Urgentes en el telfono 942 20 33 73 73 373. No urgentes a travs del sistema de pases de interconsultas electrnicas) Coordinadora del Boletn: Dra. Blanca Snchez (Tel: 73 373, e-mail: bsanchez@humv.es) Comit de Redaccin del Boletn: Dr: Javier Adn, Dra. M Angeles de Cos, Dra. Africa Mediavilla y Dra. Blanca Snchez del Servicio de Farmacologa Clnica.

Tabla 3. Cambio desde un IMAO o moclobemida. Modificada de [5] a. cambio de ISRS a moclobemida IRSN (VenLas fichas tcnicas de citalopram, fluvoxamina, y 2 agente lafaxina, paroxetina recomiendan un periodo de lavado de 7 das ISRS TCA Reboxetina duloxetina, 1r agente antes de iniciar tto. con moclobemida. Otras fuentes mirtazapina) sugieren hasta 14 das. Con fluoxetina, como ya se ha Retirar Retirar IMAO Retirar IMAO Retirar IMAO IMAO comentado al ser su T1/2 la ms larga del grupo, se gradualmente y gradualmente y gradualmente y IMAO recomienda un periodo de lavado de hasta 5 semanas gradualmen- parar. Inicio parar. parar. TCA 14 das te Iniciar IRSN Iniciar [1,5,10]. despus 21 y parar14 das desReboxetina 14 b. Cambio de TCA a IMAO Inicio ISRS das si Imipra- pus das despus Aqu la advertencia general es un periodo de mina o clomi14 das lavado de 7 das antes de iniciar tto. con IMAOs a pramina. despus dosis bajas. Este periodo debera extenderse a 21 das MocloRetirar Mb Retirar Mb Retirar Mb Retirar Mb gradualmen- gradualmente y gradualmente y gradualmente y si el TCA utilizado es clomipramina o imipramina ya bemida te y pararparar. Iniciar parar. Iniciar parar. Iniciar que estos son inhibidores de la recaptacin de (Mb) Iniciar ISRS TCA 24 horas IRSN 24 horas reboxetina 24 serotonina ms potentes y el riesgo de sndrome 24 horas despus despus horas despus serotoninrgico mayor [1,5,10]. despus c. Retirada de un IMAO Bibliografa La retirada de un IMAO debera realizarse en 4 1. The Maudsley Prescribing Guidelines. 10th Edition. Lonsemanas ms si aparecen sntomas de retirada; stos don: Martin Dunitz LTD; 2009 incluyen naseas, vmitos, pesadillas, agitacin, 2. British Association for Psychopharmacology. Evidenceirritabilidad, insomnio, convulsiones, etc. Habitualmente based guideline for treating disorders with antidepreslos pacientes responden bien a dosis bajas de IMAOs sants: a revision of the 2000 Brittish Association for Psyseguido de un nuevo intento de lenta retirada [5]. chopharmacology guidelines. Journal of PsychopharmaTabla 2. Cambio de antidepresivo a IMAO moclobemida. Modificada de [5] 2 agente IMAO(Fenelzina, Moclobemida (Mb) tranilcipromina,..) 1r agente Retirada gradual de Retirada gradual de Citalopram ISRS y parar. Inicio Escitalopram ISRS y parar. Inicio IMAO 7 das despus. Mb 7-14 das despus. Fluvoxamina Retirada gradual de Retirada gradual de Sertralina Paroxetina
ISRS y parar. Inicio IMAO 14 das despus. Retirada gradual de ISRS y parar. Inicio IMAO 7-14 das despus. Retirada brusca ISRS Inicio IMAO 5-6 semanas despus. Retirada gradual de TCA y parar. Inicio IMAO 7 -21das despus. Retirada gradual venlafaxina y parar. Inicio IMAO 7 das despus. Retirada gradual duloxetina y parar. Inicio IMAO 5-7 das despus. Retirada gradual mirtazapina y parar. Inicio IMAO 714 das despus. Retirada gradual reboxetina y parar. Inicio IMAO 7 das despus. Retirada gradual del 1 y parar. Inicio 2 IMAO 14 das despus. Retirada gradual moclobemida y parar. Inicio IMAO 24 h despus. ISRS y parar. Inicio Mb 14 das despus. Retirada gradual de ISRS y parar. Inicio Mb 7-14 das despus. Retirada brusca ISRS Inicio Mb 5 semanas despus. Retirada gradual de TCA y parar. Inicio Mb 7 das despus. Retirada gradual venlafaxina y parar. Inicio Mb 7 das despus. Retirada gradual duloxetina y parar. Inicio Mb 7 das despus. Retirada gradual mirtazapina y parar. Inicio Mb 7 das despus. Retirada gradual reboxetina y parar. Inicio Mb 7 das despus. Retirada gradual IMAO y parar. Inicio Mb 14 das despus.

Fluoxetina TCA

Venlafaxina Duloxetina Mirtazapina

Reboxetina IMAO Moclobemida

cology 2008; 22(4):343-96. Hadad PM, Anderson IM. Recognising and managing antidepressant discontinuation symptoms. Adv Psychiatr Treat 2007; 13:447-57 4. Swithching between tricyclic, SSRI, and related antidepressants. UKMi Q&A No. 150. August 2009. http://www.nelm.nhs.uk/upload/documents/Evidence/Me dicines%20Q%20&%20A/QA150_2_v5_switching_antidepr essants_SSRIs_TCAs_and_related.doc 5. Swithching between monoamine oxidase inhibitors and SSRI or tricyclic antidepressants. UKMi Q&A No. 151.2. August 2009. http://www.nelm.nhs.uk/upload/documents/Evidence/Me dicines%20Q%20&%20A/QA151_2_v5_switching_antidepr essants_MAOIs_SSRIs_TCAs.doc 6. Fava M. Partial responders to antidepressant treatment: switching strategies. J Clin Psychiatry. 2009; 70(7):e24. 7. Stockley IH, Editor. Stockleys Drug Interactions. 6th Edition. London: Pharmaceutical Press. 2002 8. Perahia DGS, Quail D, Desaiah D, et al. Switching to duloxetine from selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants : a multicentre trial comparing 2 switching techniques. J Clin Psychiatry 2008; 69:95-105. 9. Wohlreich MM, Mallinckrodt CH, Watkin JG, et al. Immediate switching of antidepressant therapy: results from a clinical trial of duloxetine. Ann Clin Psychiatry 2005; 17:259-68. 10. https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?m etodo=detalleF 3.