.. Cerrahpaa Tp Fakltesi Srekli Tp Eitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No:61 ubat 2008; s.

1-16

TOPLUMDAN EDNLM ENFEKSYONLARA PRATK YAKLAIMLAR

AKILCI ANTBYOTK KULLANIMI VE LKEMZDE ANTMKROBK MADDELERE DREN SORUNU

stanbul niversitesi, Cerrahpaa Tp Fakltesi Enfeksiyon Hastalklar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal

Prof. Dr. Recep ztrk

Enfeksiyon hastalklar gnmzde halk sal asndan nemini devam ettiren, erken tan konulduu takdirde aklc bir seimle uygulanan antimikrobik tedaviyle genellikle tedavide baarnn saland bir alandr. Bununla birlikte gerek toplum gerekse hastanede kazanlan enfeksiyon hastalklar aklc olmayan (gereksiz kullanm, yanl antibiyotik seimi, yanl doz ve/veya yol) antimikrobik kullanlmas sonucu tedavi edilememekte, sonuta hasta kaybedilebilmektedir. Bunun yannda bir viral enfeksiyonda antibiyotik kullanm gibi aklc olmayan yaklamlar sonunda mikroorganizmalar antimikrobiklere diren kazanmakta ve gereksiz harcamalar yaplmaktadr. Aklc bir ekilde uygulanan uygun antimikrobik tedavi sa kalm, komplikasyonlarn ve kroniklemenin nlenmesi, hastalk iddet ve sresinin ksaltlmas asndan nemli katk salar. Baz durumlarda tedavinin dakikalar iinde balatlmas mortalitenin nlenebilmesiyle yakndan ilikilidir. rnein sepsis, akut bakteri endokarditi ve prlan menenjitte tedaviye erken balama noktasnda dakikalar bile ok nemlidir. Bununla birlikte enfeksiyon hastalklarnda toplum sal asndan byk katklar salayan antimikrobik ilalarn aklc olmayan kullanm ne yazk ki ok sktr. Baka bir ifadeyle antibiyotikler kullanm en fazla suistimal edilen ilalardr. la kullanmnda denetim mekanizmalarn gelitirmi ABDde bile antibiyotikler %50 oranda uygunsuz kullanlmaktadr. Uygun olmayan antibiyotik kullanm hastann ila yan etkileriyle zarar grmesi yannda mali kayplara neden olmakta, stelik tm dnya iin tehdit oluturucu bir boyuta ulaan antimikrobiklere kar diren geliiminin artmasna olumsuz katk yapmaktadr.

Prof. Dr. Recep ztrk

Hekimlik pratiinde enfeksiyon hastalklar tedavisine bilinli yaklam hasta yaam, antibiyotik direnci ve farmakoekonomi noktasndan nem tamaktadr. Hekime ba vuran bir hastada, ayrntl anamnez ve sistemik klinik muayene sonrasnda ayrc tanda bir enfeksiyon hastal da dnlmse, tedavide antibiyotiklerin yeri olup olmad iyice dnlmeli ve antibiyotik kullanmnn aklc olmas iin aadaki 10 soru (tablo 1) her antibiyotii reeteleme ncesinde yantlanmaldr. Ampirik antibiyotik kullanmnda zellikle giderek artan diren sorunu nedeniyle alternatifler ayrntl ekilde irdelenmelidir.
Tablo 1. Antibiyotik seimi ncesinde yantlanmas gereken nemli sorular.

1. Antibiyotik kullanmak gerekli midir? 2. Antibiyotik kullanm ncesi uygun laboratuvar tetkikler yaplp mikrobiyolojik inceleme iin uygun klinik rnekler alnd m? 3. n tans yaplm olan enfeksiyon hastalnn olas etken(ler)i nedir? 4. Dnlen etken(ler)i tedavi edici etkiye sahip deiik antibiyotik seenekleri mevcutsa hangisini semek en uygundur? Antimikrobik direnci ampirik kullanmda hangi seenekleri kstlamaktadr? 5. Tehis edilen enfeksiyon hastaln tedavi etmek iin kombine antibiyotik tedavisi gerekli midir? 6. Tedavi esnasnda dikkate alnmas gereken nemli konak faktrleri var mdr? 7. Antibiyotik hangi yoldan kullanlmaldr? 8. Antibiyotiin uygun dozu nedir? 9. Kltr sonularndan sonra balanlm olan antibiyotik deitirilmeli midir? 10. Antimikrobik tedavinin uygun sresi nedir? Uzun sreli tedavi esnasnda diren geliimi olas mdr?

1. Antibiyotik kullanmak gerekli midir? Her hasta iin ayrntl anamnez ve sistemik klinik muayene tan ve tedavide yanlglar azaltmak iin bir zorunluluktur. Deri dkntsnden gz dibi incelemelerine kadar hekimlikte bazen ayrnt gibi dnlen muayeneler sistemik enfeksiyon hastalklarnda tan koydurucu bulgular verebilir. Gereinde olanak varsa laboratuvar ve radyolojik incelemelere ba vurulur. Gereksiz antibiyotik vermektense bakteriyel enfeksiyonu laboratuvara dayanarak dorulamak aklc bir yaklamdr. rnein eksdatif bir farenjit tablosunda boaz srntsnde A grubu streptokok antijeni aranmas veya bir gn sonra sonu alnmasna imkan verecek boaz kltr yaplmas gereksiz antibiyotik kullanmna engel olacaktr (laboratuvar yaklam iin aaya baknz). Antibiyotik tedavisi ya patojen etkenin gsterildii veya retildii durumlarda veya enfeksiyon kukusu varlnda (ampirik) ya da profilaksi amacyla verilir. Profilaksi amacyla antibiyotik kulllanm istismar edilmemeli, belirlenen ve kabul edilen durumlarda uygulanmaldr: infektif endokardit riski tayanlarda yap-

Aklc Antibiyotik Kullanm ve lkemizde Antimikrobik Maddelere Diren Sorunu

lacak baz giriimlerde (di ekimi), meningokok ve H.influenzae menenjitli olanlarn temasllarnda profilaktik antibiyotik kullanm gereklidir. Souk algnlnda veya gripte komplikasyonlardan korunmak amacyla yaplacak profilaksi etkisizdir ve gereksiz antibiyotik kullanmnn nemli nedenlerindendir. Enfeksiyon hastalklar tedavisinde zellikle acil durumlarda ampirik antibiyotik kullanm sz konusudur. Haliyle aklc olmayan bir kullanm olasln azaltmak iin antibiyotik balanrken dikkatli ve seici davranlmaldr. Ar seyirli fokal enfeksiyonlar (ar seyirli pnmoni, pyelonefrit, biliyer enfeksiyonlar), prognozu hzla ktleebilen septik hastalar (sepsis, septik ok), akut endokardit olgular, febril ntropenik hastalar, bakteriyel menenjit, akut peritonit ve akut nekrotizan selllitli olgularda, gerekli materyel hemen alnp mmkn olan en ksa srede antibiyotik saaltm balatlmaldr. Antimikrobiklerin lkemizde aklc olmayan kullanm alanlarnn ok deiik rnekleri vardr. rnein akut farenjitte etken %60-70 viruslerdir ve tedavide antimikrobiklerin yeri yoktur, semptomatik tedavi yeterlidir. Ayrca antibiyotik ieren pastillerin kullanm uygun olmayan dier bir yanltr. Gripte bir komplikasyon (bronit, pnmoni, sinzit) gelimedike antibiyotik vermenin hi bir yarar olmad gibi florann bozulmas, toksisite vb gibi zararlara neden olunur. Akut ishalli olgularda genellikle sv destei yeterlidir ve antimikrobik verilmesi %10-20 olguda gerekli olabilir. igelloz, kolera, enterotoksijenik E.coli ishali, antibiyotik ilikili ishal (C.difficile), barsak parazitlerine bal ishal dnldnde antimikrobiklerin verilmesi uygundur. Nontyphi Salmonella bakterileriyle oluan gastroenteritte antibiyotik verilmesi baz zel haller dnda (yeni doanlar, yallar, baklk yetmezlii, 50 yandan byk aterosiklerozlu hastalar, kardiyovaskler sistemde protezi olanlar) sakncal olup nksn ve taycln artmasna neden olmaktadr. lkemizde laboratuar veya epidemiyolojik veri destei olmadan ishallerde kinolon ve metronidazolun kombine edilmesi sk rastladmz yanl kullanmlara dier bir rnektir. Lokal etkili antimikrobikleri ieren preparatlarn ishalde uygulanmas yanllar cmlesindendir. 2. Antibiyotik kullanm ncesi uygun laboratuvar tetkikler yaplp mikrobiyolojik inceleme iin uygun klinik rnekler alnd m? Antibiyotik kullanm ncesinde mikrobiyolojik amal uygun klinik rnekler alnmal ve gereksiz antibiyotik kullanmn nlemek iin gerekli incelemeler yaplmaldr. Prlan menenjit phesi olan hastada BOS alm gecikecekse tedaviye balandktan sonra klinik rnekler alnr. Fazla ayrntya girilmeden laboratuvar kullanmada da aklclk ve algoritmik yaklam gereklidir.

Aada enfeksiyon hastalklarnda laboratuvar kullanm zetlenmitir. 2a. Tam kan saym, lkosit frml, tam idrar tahlili yaplr. Ntrofilik lkositoza, sola kayma(omaklarda %10 veya daha fazla artma), toksik granlasyon ve vakualizasyon da elik ediyorsa bakteri enfeksiyonu olasl yksektir. Atipik lenfo-

Prof. Dr. Recep ztrk

2b. Gerekli klinik rnekler (kan, balgam, idrar, abse rnei, dk, beyin omurilik svs (BOS)...) alnr ve uygun ekilde ilenir (aaya baknz). Serum fizyolojik, metilen mavisi veya ini mrekkebi ile ya preparatlar hazrlanr. Gram boyama, gereinde EZN ve dier boyalar yaplr. Balgam, idrar, eklem svs, BOS gibi rneklerde Gram boyas bile etken hakknda bir n fikir vererek etkin tedavi ansn artrr. Steril vcut svlarnda Gram boyamayla bakteri grlmesi antibiyotikleri vermenin gerekliliini ortaya koyaca gibi uygun bir seime olanak salar. rnein meningokoksik menenjitte peteilerden alnan rnekte yaplan Gram boyasnda gram negatif diplokoklarn grlmesi tany kesinlemi dzeye ulatrr. Prlan menenjitli hastada BOSta Gram preparatta bakteriyi grmek %7080 olanakldr. Balgamda baskn olarak grlen bakteri pnmoninin olas etkenidir; rnein balgamda bol gram pozitif diplokok S.pneumoniae dndrr; balgamda bolca lkosit grlp bakteri grlmemesi durumunda Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae gibi atipik pnmoni etkenlerinin etken olabilecei dnlr. drar veya abse rneinden yaplacak Gram preparat empirik tedavide etkinlii artrc ip ular verir. Akut pyelonefrt veya rosepsis olgusunda idrarda gram pozitif koklarn varl durumunda kullanlacak antibiyotik enterokoklar da etki spektrumunda bulundurmaldr. Akut ishalli hastada dknn mikroskopik incelenmesi inflamatuvar ishal ve parazitlerin tannmasnda katk salar. Akut ishali olan hastann dksnda polimorf nveli lkositlerin varl Shigella, Campylobacter, invazif E.coli ve Salmonellann etken olabileceini dndrr. Dkdan Gram yaplrsa mart kanad eklinde Campylobacter sppnin grlmesi olasdr. Ateli bir hastada bakteremiyle seyreden bir enfeksiyon hastal dnlmesi durumunda mutlaka kan kltrleri (en az iki adet) alnmaldr. Endokardit, pnmoni, pyelonefrit, prlan menenjit, akut osteomyelit gibi durumlarda kan kltr mutlaka yaplmaldr; bir pnmokoksik pnmonide bazen balgamda etken retilemezken kan kltrlerinden retilmesi mmkndr. Enfeksiyon odana gre dier materyeller alnp kltrleri yaplr: idrar, balgam, BOS, eklem svs, assit svs gibi. Kltrlerde reme genellikle 24-48 saat iinde olur. retilen bakterilerin duyarll Kirby-Bauer disk difzyon yntemi veya MK bakan deiik yntemlerle aratrlr.

monositlerin fazlal infeksiyoz mononkleoz dndrr. Ateli bir hastada stma mevcutsa periferik yaymada grlecektir. Akut faz yant hakknda C-reaktif protein ve sedimantasyon ksa srede bilgi verip tanya yardmc olur. Bakteri enfeksiyonlarnda CRP 24 saat iinde 20 kat veya daha fazla artarken, viral enfeksiyonlarda istisnalar dnda CRP art 3-5 kat olabilmektedir. Sepsis kukusu olan hastalarda kantitatif prokalsitonin ykseklii tany destekleyecektir.

Aklc Antibiyotik Kullanm ve lkemizde Antimikrobik Maddelere Diren Sorunu

2c. Son yllarda retilip kullanma sunulan hzl tan kitleriyle deiik enfeksiyonlarn ksa srede laboratuvarda tannmas mmkndr. Boaz srntsnde A grubu streptokok antijeni, kan ve idrarda pnmokok antijeni, serumda Mycoplasma pneumoniae antikorlar, BOSda pnmokok, Neisseria meningitidis ve Haemophilus influenzae tip b ve Cryptococcus neoformans antijeni, idrarda Legionella pneumophila antijeni ksa srede sonu alnabilen testlere rnek olarak verilebilir. Bu etkenleri lateks agltinasyon, immunkromatografik kart testler veya membran ELISA ile ksa srede (10-60 dak) aratrmak mmkndr. Son yllarda mikroorganizmalarn DNA veya RNAsn aratran molekler teknikler (DNA problar, PCR) hzl tan konusunda mit vermektedir. 2d. Radyolojik incelemelere bavurulur. Akcier grafisi ekilir. Solunum yolu semptomlarna ramen dz akcier grafisinde bulgu yoksa bilgisayarl tomografi incelemesi yaplr. Tutulan sisteme gre dier radyolojik incelemeler (USG, BT, MR) yaplr.

3. n tans yaplm olan enfeksiyon hastalnn olas etken(ler)i nedir? Uygun antimikrobik tedavi iin olas enfeksiyonun yeri belirlenmeli ve enfeksiyon yapan olas etkenlerin ne olabilecei dnlmelidir. Etken hakknda hzl laboratuvar incelemeleri de fikir verir. rnein menenjit kukusunda BOSun incelenmesi (hcre says, tipi, glukoz, protein, ini mrekkebi, Gram, EZN, kltr, bakteri antijenleri aranmas), pyelonefritte idrarn Gram boyas etkin tedavi iin gvenilir ip ular verir. Laboratuvar olanaklar yok veya uygun rnekte etken grlemezse olas patojenler tahmin edilir. Etkenlerin tahmininde enfeksiyonun kazanlma ortam(toplum, hastane), lokalizasyon, hastann ya, baklk durumu dikkate alnmaldr. Akut tonsillofarenjitte virusler (%60-70), Streptococcus pyogenes; akut sinuzit ve akut otit mediada pnmokoklar, H.influenzae ve Moraxella catarrhalis; lober pnmonide pmokoklar; atipik pnmonide Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila ve virusler; kronik obstruktif akcier hastal olanlarda gelien ataklarda S.pneumoniae, H.influenzae ve M.catarrhalis; akut infektif endokarditte S.aureus, subakut endokarditte viridans streptokoklar; sekretuvar ishalde besin zehirlenmesi etkenleri (S.aureus, B.cereus), toksijenik E.coli (ETEC), Vibrio spp, Aeromonas spp, virusler, Giardia lamblia; eksdatif ishalde Shigella, Salmonella, Campylobacter; ntropenik atete Pseudomonas dahil Gram negatif omaklar; akut pyelonefritte Enterobacteriaceae yeleri(E.coli, Klebsiella spp, Proteus spp), enterokoklar; akut sistitte E. coli, S.saprophyticus (cinsel adan aktif kadnda), enterokoklar; akut prlan menenjitte S.pneumoniae ve Neisseria meningitidis etken olarak dnlr. Sepsisde olas kaynaa gre (riner sistem, karn ii) etkenler tahmin edilir. Yallarda ve yenidoanlarda Listeria monocytogenes, humoral immn yetmezlii olanlarda kapsll bakteriler, hcresel immn yetmezlii olanlarda hcre iine yerleebilen etkenler hatrda tutulmaldr.

Prof. Dr. Recep ztrk

5. Tehis edilen enfeksiyon hastaln tedavi etmek iin kombine antibiyotik tedavisi gerekli midir? Antibiyotikler, baz durumlarda (hayat tehdit eden enfeksiyonlar:sepsis, endokardit, menenjit, febril ntropenik hasta; polimikrobik enfeksiyonlar:karn ii abse, aspirasyon pnmonisi, beyin absesi; diren geliimini nlemek:tberkloz, Pseudomonas enfeksiyonlar; sinerji salamak:enterokok endokarditinde penisilin+genta-

4. Dnlen etken(ler)i tedavi edici etkiye sahip deiik antibiyotik seenekleri mevcutsa hangisini semek en uygundur? Diren durumu seimi nasl etkiler? Enfeksiyon tans konup etken tahmini yaplp antibiyotik tedavisine karar verildiinde deiik seenekler arasndan bir tercih yaplmas gerekmektedir. Tercih yaparken enfeksiyonun yeri, etkenin diren durumu, fiyat, toksisite gibi deiik zellikler analiz edilmelidir. Enfeksiyon yeri antibiyotik seimini etkiler. Antibiyotiklerin infekte blge veya dokuya geilerindeki farkllkar seimi etkiler. MSS enfeksiyonlarnda aminoglikozidler, 1.ve 2. kuak sefalosporinler, makrolidler ve klindamisin kullanlmaz; BOSa geisi iyi olan sefotaksim, seftriakson gibi antimikrobikler kullanlr. Tonsillofarenjite trimetoprim sulfametoksazol kontrendikedir. Alkali ortamda daha iyi etkili olan aminoglikozidlerin balgam ve cerahatn asidik ortamnda etkinlii azalr. Antibiyotik verilmesi dnlen akut infeksiyz ishallerde aminoglikozitlerin yeri yoktur. Safra yollar enfeksiyonlarnda arlkl atlm karacier yoluyla olan sefoperazon, seftriakson gibi antibiyotikler kullanlr. Prostat dokusu ve gz ii svsna antibiyotiklerin hemen pek ounun geemedii veya ok az getii ilgili enfeksiyonlarda dikkate alnmaldr. Makrolidler idrar yolu enfeksiyonlarnda kullanlmaz. Osteomyellitte kemik dokuya iyi geen antibiyotikler yelenir. Protez ara enfeksiyonlarnda bakterileri eradike etmek gtr. Antibiyotik tedavisi ncesinde olas etkenin diren durumu epidemiyolojik verilere gre dikkate alnr. rnein akut otit media ve sinzitte H.influenzae ve M.catarrhalisin beta-laktamaz yapm; akut pylonefritte E.colinin kotimoksazole , kinolonlara, beta-laktamlara; prlan menenjitte pnmokoklarn penisiline; akut infektif endokarditte S.aureusun metisiline; akut invazif ishalde Shigella cinsi bakterilerin kotrimoksazole kar direncinin ilgili blgedeki durumunun bilinmesi nemlidir. Direnle ilgili olarak aada daha ayrntl bilgi verilecektir. Kullanlacak seenekler arasnda fiyat analizi [birim fiyat+uygulama (oral, M, V) masraflar+uygulama skl + takip (kan seviyesi:aminoglikozitler, vankomisin, kloramfenikol) masraflar, ardk tedavi seeneinin olmas] yaplp etkice sorunu olmayan daha ucuz seenekler yelenir. Konan kullanlacak antibiyotie kar allerjik olmas (penisilinler) ve ilacn toksisitesi (kloramfenikolun kemik ilii zerine aplazik etkisi: 25-50 bin olguda bir; aminoglikozidlerin nefrotoksik ve ototoksik etkisi vb) antibiyotik seimini etkiler. Antibiyotik ilikili ishale neden olma (daha sk: 2. ve 3. kuak sefalosporinler, klindamisin; daha seyrek:aminoglikozitler, aztreonam) antibiyotik seiminde bir dier lttr.

Aklc Antibiyotik Kullanm ve lkemizde Antimikrobik Maddelere Diren Sorunu

6. Tedavi esnasnda dikkate alnmas gereken nemli konak faktrleri var mdr? Konak zellikleri asndan ya, gebelik, baklk durumu, bbrek ve/veya karacier yetmezlii varl ve genetik zellikler dikkate alnr. Yenidoanlarda kloramfenikol, sulfonamidler kullanlmaz ve antibiyotik dozlar kendine zgdr. Sekiz ya altnda tetrasiklinler (di geliimi zerine olumsuz etki), 18 ya altnda kinolonlar (kkrdak geliimi zerine olumsuz etki) kullanlmaz. Yallarda baka ilalarn birlikte kullanm olasl arttndan toksisite daha bir nem kazanr. Ayrca her yata gnlk dozu daha az olan ilalar iin uyum daha iyidir. Gebelerde ve emziren annelerde deiik antibiyotikler (tetrasikinler, kloramfenikol, sulfonamidler, kinolonlar) zorunluluk olmadka kullanlmaz (tablo 2). Bakl basklanm konakta (febril ntropeni, AIDS) ve ciddi enfeksiyonlarda (menenjit, sepsis, endokardit) antibiyotikleri seerken bakterisid (beta-laktam antibiyotikler, aminoglikozitler, glikopeptidler, kinolonlar, metronidazol) olanlar bakteriositatiklere (makrolidler, klindamisin, tetrasiklin, sulfonamidler) tercih edilmelidir. Bbrek fonksiyonu ve karacier fonksiyonu antibiyotik seimini ve dozlar etkiler. Antibiyotiklerin atlm yollar (tablo 3) ilgili organlarn yetmezliinde dikkate alnmaldr. Yallarda re ve kreatinin deerleri normal olsa bile antibiyotik dozlar kreatinin klirensine gre ayarlanmaldr; aksi takdirde toksisite olasl artar. Bbrek yetmezlii olanlarda antibiyotiklerin dozu ve verilme aral kreatinin klirensine gre ayarlanr ve kreatinin dzeyleri 2-4 gn aralarla takip edilir. Bbrek yetersizliklerinde aminoglikozidlerin, sefoperazon dndaki sefalosporinlerin, penisi-

misin) birletirilerek verilmek zorunda kalnabilir. Son yaplan aratrmalar akut bakteri enfeksiyonlarnda tekli tedaviye bir stnlnn olmadn gstermektedir. Birden fazla antibiyotik ayn anda kullanlnca sinerjistik (biribirinin etkisini artrc), antagonistik (biri dierinin etkisini azaltc) olabilecei gibi etkice birbirlerini etkilemeyebilirler. Beta-laktam antibiyotikler + aminoglikozitler (enterokoklar aminoglikozitlere kar geirgen deilken, penisilinle temas sonras aminoglikozitler hcre duvarndan penetre olup ribozomal seviyede etkili olur), beta-laktam antibiyotikler+beta-laktamaz inhibitrleri (Pseudomonas aeruginosa ve dier gram negatif bakteriler), sefalosporinler+aminoglikozitler (Pseudomonas aeruginosa ve dier gram negatif bakteriler), trimetoprim+sulfametoksazol sinerjsitik etkili rneklerdir. Sinerjizmden yararlanmak iin kombinasyon tedavisinin sk yapld enfeksiyon hastalklarna rnek, stafilokok ve streptokok endokarditi, P.aeruginosa enfeksiyonlar, brusellozdur. Birleik tedavinin olumsuz etkileri de vardr. rnein antagonizma (menenjitte penisilin+tetrasiklin kombinasyonu; sefoksitin+imipenem:kromozomal araclkl beta laktamazlarn indksiyonu veya derepresyonu), direnli bakterilerle kolonizasyon ve enfeksiyon geliim riski art, toksisite art, fiyat art olumsuz etkilere rnektir. Parenteral yolla verilecek hi bir antibiyotii(zellikle aminoglikozitleri) birletirerek ayn anda vermemek gerektii her zaman hatrda tutulmaldr.

Prof. Dr. Recep ztrk

linlerin ve dier betalaktam antibiyotiklerinin doksisiklin dndaki tetrasiklinlerin ve benzerlerinin serum doruk noktalar ykselir, serum ve dokulardaki yar mrleri uzar, toksik etkileri artar. GFR lm ncesinde aadaki formle gre kreatinin klirensi hesaplanp antibiyotin dozu ve verilme aral belirlenir. GFR: Arlk(kg)x(140-ya)/72xserum kreatinin(mg/dl) (kadn iin sonu 0.85 ile arplr) . Karacier yetmezliinde karacier yoluyla atlan antimikrobikleri kullanrken dikkatli olunmaldr. Geri, brek yetmezlii dzeyini belirleyen kreatinin klirensi gibi karacier yetmezliini belirleyen somut bir izlem lt yoktur(protrombiz zaman uzamas bir fikir verebilir). Karacier yetersizliklerinde sefalosporinlerden sefoperazonun, tetrasiklinlerden doksisiklinin, makrolidlerin, linkozamidlerin, penisilinlerden nafsilinin, rifamisinlerin, kloramfenikoln vcuttan uzaklatrlmas gecikir. Sirozlu hastalarda beta-laktam kullanm lkopeni, aminoglikozit kullanm nefrotoksisite riskini artrr.
Tablo 2. Gebelikte antimikrobiklerin kullanm Kullanm uygun olanlar Penisilinler (tikarsilin hari) Sefalosporinler Beta-laktamaz inhibitrleri Aztreonam Meropenem Eritromisin (baz/stearat) Azitromisin Amfoterisin B Niklozamid Asiklovir/valasiklovir Kullanm dikkat gerektirenler Aminoglikozitler Vankomisin Klindamisin Klaritromisin mipenem Trimetoprim Nitrofurantoin Anti-tberkloz ilalar (NH, rifampisin, prazinamaid) Flukonazo/itrakonazol Albendazol/mebendazol Lamivudin Kullanlmamas gerekenler Kloramfenikol Eritromisin estolat Tetrasiklinler Fluorokinolonlar Metronidazol(teratojenik?) Sulfonamidler Etionamid

Tablo 3. Antibiyotiklerin atlm yollar ncelikle bbrek yoluyla atlanlar Aminoglikozitler Beta-laktamlar(bir ka hari) Vankomsisin Tetrasiklin Trimetoprim Fluorokinolonlar

ncelikle karacier yoluyla atlanlar Nafsilin Sefoperazon Kloramfenikol Klindamisin Eritromisin Rifampin Sulfametoksazol MetronidazoI INH, pyrazinmaid Flukonazol,itrakonazol

Aklc Antibiyotik Kullanm ve lkemizde Antimikrobik Maddelere Diren Sorunu

Genetik zellikler de antibiyotik seimini etkiler. rnein glukoz-6-fosfat dehidrogenaz enzim eksikii olanlarda slfonamid ve nitrofuruantoin kullanm sonrasnda hemoliz olabilir.

7. Antibiyotikler hangi yoldan kullanlmaldr? Antibiyotikler az, kas ii, ven ii ve bazende intratekal yolla kullanlr. Hafif veya orta seyirli enfeksiyonlarda veya ar seyirli enfeksiyonlarda belli bir dzelmeden sonra antibiyotikler oral yoldan kullanlr. Biyoyararlanm iyi olan antibiyotiklerin uygun durumda oral kullanm tercih edilir. Azdan alnan antibiyotiklerin a veya tok alnmas, emilimi engelleyen gda veya ilalar (antiasit) kullanm esnasnda dikkate alnr. Uygulanacak antibiyotik 5 ml veya daha azsa ve hastada emilimi azaltan bir durum yoksa (ok gibi) kas ii uygulama yaplabilir. Baklk yetmezlii olan hastalarda (febril ntropeni, organ nakli geiren hastalar vb) antimikrobik saaltm yeterli kan dzeyi salamak iin mutlaka V yolla yaplmaldr. Ciddi enfeksiyonlarda daha iyi bir bakterisidal aktivite iin zaman baml bakterisidal aktivite gsteren beta-laktam antibiyotiklerin srekli infzyonla verilmesi yelenebilir. Bunun aksine konsantrasyon baml bakterisid etkili kinolonlar ve aminoglikozitler bir kerede yksek dozda verilmesi uygundur. Damar iine uygulanacak ilalarn bolus veya infzyonla m verilecei retici firmann nerileri dorultusunda yaplr. Uygulanacak antibiyotiklerin uygun artlarda saklanmas, uygun svlarda znmesi ve ila etkilemelerine dikkat etmek tedavinin baars iin arttr. rnein aminoglikozitler baka bir antibiyotikle kartrlarak uygulanmamal, genelde her hangi bir antibiyotik baka bir antibiyotik veya vitaminle kartrlmamaldr. nfzyonla verilecek antibiyotiklerin izotonik sodyum klorur veya %5 dekstroz gibi svlar iinde verilmesi ve infze edilen antibiyotiklerin tuz (sodyum, potasyum) ieriinin dikkate alnmas gereklidir.

8.Antibiyotiin uygun dozu nedir? Antibiyotikler enfeksiyonun yeri, kiinin ya ve kilosu dikkate alnarak mutlaka uygun dozda verilmelidir. Antibiyotiklerin uygun dozda verilmesi yan etki, sperenfeksiyon geliim riski ve tedavi maliyetleri zerinde etkilidir. Verilecek doz ve doz aral farmokolojik parametreler dnlerek ayarlanmaldr. Endokardit, prlan menenjit ve osteomyelitte antibiyotikler yksek dozlarda kullanlr. Sulbaktam-ampisilin oral formunun gnde iki kez uygulanmas dozun yanl uygulanmasnn rneklerinden biridir. Gnde tek doz kullanma uygun antimikrobikler (seftriakson, sefiksim; yeni makrolidler:azitromisin, roksitromisin; uzun yar mrl kinolonlar:levofloksasin, gatifloksasin; doksisklin) hasta uyumunu artrr. Aminoglikozit antibiyotiklerin tek doz uygulanmas (toplam doz bir kerede verilir) uyumu artrd gibi, toksik etkileri azaltc etki gsterir. Antibiyotik verilen hastalarda bbrek yetmezlii veya ar karacier yetmezlii varsa doz ayarlanmas yaplr (yukarya baknz). Karacier veya bbrek yetmezliinde serum doruk noktalar ykselen, yar mrleri uzayan ve toksik etki oluturma olasl artan antibiyotiklerin dozlar ve doz aralklar yeniden dzenlenmelidir.

10

Prof. Dr. Recep ztrk

9. Kltr sonularndan sonra balanlm olan antibiyotik deitirilmeli midir? Antibiyotiin etkinliini izlemenin en ucuz yolu alnan klinik yanttr. Klinik yantn makul bir srede gereklemesini beklemek aklc yaklamdr. Antibiyotiklerin klinik ve bakteriyolojik etkinlii tutulan sisteme gre bir ka gnde aa kar. Antibiyotik kullanm sonrasnda hasta daha ktye gitmedii takdirde baz semptomlarn devam etmesi antibiyotik deiimi iin gereke olamaz. rnein lober pnmonide atein 5 gn kadar devam edebilecei bilinmeli, gereksiz antibiyotik deitirme yanlna dlmemelidir. Kltr sonularna gre, balanandan daha dar spektrumlu bir antibiyotik etkiliyse veya daha az toksik bir seenek varsa bunlar tercih edilmelidir. n vitro ve in vivo sonularn farkl olabilecei dikkate alnmaldr. rnein in vitro etkili olsa bile aminoglikozitler Salmonella, Shigella ve streptokok enfeksiyonlarnda; klindamisin Fusobacterium spp, Clostridium spp, enterokok ve Listeria enfeksiyonlarnda, trimetoprim sulfametoksazol Klebsiella ve enterokok enfeksiyonlarnda, birinci ve ikinci kuak sefalosporinler Salmonella ve Shigella enfeksiyonlarnda, 3.-4. kuak sefalosprinler enterokok ve Listeria enfeksiyonlarnda; glikopetidler, minosiklin, kinopristin/dalfopristin ve linezolidler dndaki antimikrobikler metsiline direnli S.aureus enfeksiyonlarnda (tek balarna) kullanlmamaldr.

10. Antimikrobik tedavinin uygun sresi nedir? Uzun sreli tedavi esnasnda diren geliimi olas mdr, klinik yant alnamayan hastada ne yaplmaldr? Antibiyotikler uygun etki ve diren geliimini nleme asndan belirlenen bir sreyle verilmelidir. Genel olarak bakteri enfeksiyonlarnda 1-2 haftalk tedavi yeterlidir (streptokoksik farenjitte 10 gn, akut sinzitte 10-14 gn, akut otit mediada 7-10 gn, pnmokoksisk pnmonide 7-10 gn, M.pneumoniae pnmonisinde 14 gn, basilli dizanteride 3-5 gn, peritonitte 10-14 gn, sistitte 3 gn, pyelonefritte 10-14 gn). mmunitesi bozulmularda (SLE, alkolik karacier hastal, ntropeni, splenektomili hasta, DM) hastaya gre bu sreler gereinde daha da uzatlabilir. Baz enfeksiyonlarda tedavi sresi daha uzundur: lenfogranuloma venorum:3 hafta, akut bakteri endokarditi:6 hafta, kronik prostatit ve akcier absesi :3 ay; akcier tberklozu, aktinomikoz ve nokardiyoz 6 ay tedavi gerektirir. Parenteral balanan antibiyotik tedavisi hastann kinii dzelmee baladktan sonra uygun bir oral antibiyotie deitirilebilir (ardk tedavi). Antibiyotik tedavisine cevapszlk durumunda hasta yeniden deerlendirilmeli ve tan yanll (viral enfeksiyon, enfeksiyon d nedenler-alttaki hastalk, ila atei), uygun olmayan antibiyotik seimi (S.pyogenes farenjitinde kotimoksazol, enterokok enfeksiyonunda kotrimoksazol veya sefalosporin, Salmonella enfeksiyonunda aminoglikozit, Listeria enfeksiyonunda sefalosporin), yetersiz doz veya uygun olmayan verili yolu, etkenin nceden veya tedavi srasnda diren kazanm olmas (Pseudomonas spp, Mycobacterium), cerrahi enfeksiyon varl (abse), yabanc cisim varl (damar ii kateter, eklem protezi, yapay kalp kapa) vb durumlar dnlmeli ve gereken yaplmaldr.

Aklc Antibiyotik Kullanm ve lkemizde Antimikrobik Maddelere Diren Sorunu

11

Doal (ntrinsik) Diren Kaltsal zellikte olmayan diren tipidir. Bir mikroorganizmann yaps nedeniyle direnli oluu anlamna gelir. Burada genellikle antimikrobik maddenin balanarak etkili olduu hedef molekln olmamas doal direnten sorumludur. Bir antimikrobik maddeye doal direnli olan trn hi bir kkeni o antibiyotikten etkilenmez. Bir ok Gram-negatif bakteri vankomisine ve metisiline, enterokoklar sefalosporinlere duvar yaplar nedeniyle intrinsik diren gsterirler. Aminoglikozitlerin hcre mebranndan geii oksijen baml, enerji gerektiren bir olay olduundan oksidatif fosforilasyonun olmad zorunlu anaerop bakterilerde yeterli ila hcre iine giremediinden anaeroplar zerine aminoglikozitler etki gstermezler. Kazanlm (Kaltsal) Diren Sonradan kazanlan bir diren tipidir. Burada bakteri poplasyonu antimikrobik madde ile ilk temasa geldiinde ila mikroorganizma zerine etkilidir, ancak temas sresinde veya tekrarlanan tedaviler srasnda mikroorganizma poplasyonunda antimikrobik maddeye kar diren geliir. Antimikrobiklere kar gelien diren esas olarak bu yolla olmakta ve genetik deiim sonunda seleksiyonla direnli kkenler ortaya kp yaylmaktadr. Genetik diren kromozom, plazmid, transpozon kontrol altndadr. Mikroorganizmalar diren mekanizmalarndan birini, bazen bir kan birlikte kullanarak antimikrobiklere diren kazanmaktadr (Tablo 4).

Antimikrobiklere kar diren sorunu Son 50-60 yl iinde kullanma giren antibiyotikler insan yaamnda en nemli katky salam, lmcl pek ok enfeksiyon hastalnn baaryla tedavisini olanakl klmtr. nsanlk tarihinin en nemli bulularndan olan antibiyotikler, bata uygunsuz ve gereksiz kullanmlar sonucu gelien diren nedeniyle etkilerini nemli oranda kaybetmilerdir. Mikroorganizmalar kendilerini yok etmek iin kullanlan antimikrobik maddelere kar er ya da ge kar koyma gc yani diren kazanmaktadr. Antimikrobik maddelere kar gelien diren gnmzde btn insanl tehdit edecek dzeyde ok nemli bir sorundur. Bata hastanelerde ok ilaca kar direnli kkenlerle gelien hastane enfeksiyonlar hastanede kal ve lm oranlarn artrmakta ve ok fazla ek bir maliyet olumasna neden olmaktadr. Artk gnmzde sadece hastane kkenleri deil toplumdan kazanlm kkenlerde de diren nemli oranlarda artmakta bu olay sorunu daha da bytp ciddi boyutlara tamaktadr. Bir antimikrobik maddeye kar direnli hale gelen bir mikroorganizma trnde bu kemoteraptik maddeye yapca veya etki tarz bakmndan yakn dier antimikrobiklere kar da diren geliebilir, bu duruma apraz diren (cross resistance) denir. Mikroorganizmann yaps ve etkisi farkl bir ok antimikrobik madeye kar direnli hale gelmesi durumuna ise ok ilaca direnlilik (multiple-drug resistance) denir.

12

Prof. Dr. Recep ztrk

Tablo 4. Kazanlm Diren Mekanizmalar

1. lacn hedefinde deiiklik olmas Penisilin balayan proteinlerin deiimi (-laktamlara kar diren) Ribozomal hedefin deiimi (aminoglikozit, makrolit, linkozamitlere kar diren) Deimi enzimatik hedef (sulfonamid, trimetoprim, rifampin, kinolon) 2. Sentezlenen enzimle ilacn inaktive veya modifiye edilmesi -laktamaz Aminoglkozid modifiye eden enzimler (asetilaz, adenilaz, fosforilaz) Kloramfenikol asetil transferaz 3. Hcreye giren veya biriken ila miktarnn azalmas a.Geirgenliin(permeabilite) azalmas b.Antibiyotiin alm ve transport sisteminin zayfl veya yokluu c.Aktif pompalama ile ilacn dar atlmas 4. Antimikrobik maddenin etkisinin sonularn nlemek la hedefi veya yarc substratlarn ar oluumu (sulfonamid, trimetoprim) 5. Tolerans (bakterisid etki gsterebeilen dozun inhibe edici dozdan normale gre ok yksek olmas)

ele alnm ve tablo 5de zetlenmitir.

Diren Mekanizmas -L Enzimatik inhibisyon B Hcre dna aktif pompalama(efflux) Ribozomda hedef deiimi Geirgenlik azalmas C AG KL P P

Klinikte sk kullanlan antimikrobik maddelerin diren mekanizmalar aada

Tablo 5. Antibiyotik direncinin esas mekanizmalar B P ML LA -

SUL TMP TET KN RF C B C -

VAN POL C -

C -

C -

B -

B -

B C B

B C B

B -

C -

B -

Hcre duvar nc maddelerinde deiim Hedef enzimlerde deiiklik Hedef enzimin ar sentezi

C -

C -

nhibe evreleri atlayan oksotrof mutantlar

B:Her ikisi birlikte(P+C), C:Kromozom kontrolnde, P:Plazmid kontrolnde, -:Henz belirlenmemi AG (aminoglikozit), -L( -laktam), LA(linkozamit), KN (kinolon), KL(kloramfenikol), ML(makrolit), POL(polimiksin), RIF(rifampisin), SUL(sulfonamit), TET (tetrasiklin), TMP (trimetoprim), VAN(vankomisin)

Aklc Antibiyotik Kullanm ve lkemizde Antimikrobik Maddelere Diren Sorunu

13

Toplum kkeni enfeksiyon etkeni bakterilerde lkemizde diren durumu Stafilokok 1944de stafilokoklar genellikle penisiline duyarlyd. Youn penisilin kullanmnn ardndan 1948de hastaneden izole edilen stafilokok kkenlerinin %65-85inde -laktamaz yapm saptand ve bu kkenler penisiline diren kazanmlard. Metisilin gibi -laktamaza-direnli penisilinlerin bulunuu geici bir rahatlk salad. Ardndan metisiline direli satafilokoklarla salgnlar olutu. Gnmzde artk toplum kkenlerinin %80-90i penisilinlere direnlidir. Hastanelerde 1970li yllarda %2 dzeylerinde grlen metisiline kar diren 1990larda %40-50ler am durumdadr. lkemiz hastanelerinde metisiline diren %20-60 arasnda bildirilmektedir. Son yllarda vankomisine direnci azalm, ve vankomisine direnli S.aureus kkenleri bildirilmektedir (hastane kaynakl) Daha tehlikeli durum toplum kkenlerinde de metisiline kar diren geliimi gndemdedir. lkemizde toplum kkenli metisilin direnci henz ayrntl allmamtr. Bilidirilen toplum kkenli MRSAlarn fenotipik zellikler bir ksmnn hastane kaynakl olacan dndrmektedir. Stafilokoklarda kinolon direncinde hzl bir art sz konusudur. Gram pozitif bakteriler

A grubu beta-hemolitik streptokok (S.pyogenes) Penisiline direnli kken hibir yerde bildirilmemitir, ama penisiline tolerans geliiminden bahsedilmektedir. Dnyann deiik yrelerinde daha yksek oranlar bildirilmekle birlikte lkemizde S. pyogeneste makrolidlere kar %5-6 orannda diren gelitii bildirilmektedir.

Pnmokok 1963 ylna kadar penisiline dirensiz olan pnmokoklarda o yl Yeni Gineden direnli kkenler bildirilmeye baland. Daha sonra Gney Afrika ve dier lkelerden penisiline kar diren geliimi bildirildi. ABDde %24-34 dk dzeyli, %9-14 yksek dzeyli penisiline diren sz konusudur. lkemizde penisiline dk seviyeli diren (MK:0.1-1 g/ml) %15-30, yksek seviyeli diren %1-10 olarak bildirilmektedir. Penisiline direnli pnmokoklarda oklu ila direncine daha sk rastlanmaktadr; penisiline direnli pnmokok kkenlerinin bir ksm 3. kuak sefalosporinlere direnli olup bunlarda makrolid, tetrasiklin, kloramfenikol ve kotrimoksazol direncinde de nemli oranda artlar bildirilmektedir. lkemizde makrolid direnci %0-30 oranlarnda bildirilmektedir. Enterokok Bata ABD olmak zere deiik lkelerde hastanelerde vankomisine direnli enterokok enfeksiyonlar ciddi bir sorun oluturmaktadr. Ayrca -laktamaz yapan kkenler de rapor edilmektedir. zellikle hastanelerde gentamisin ve streptomisine kar yksek dzey diren gsteren enterokok kkenlerinin skl artmaktadr. Ay-

14

Prof. Dr. Recep ztrk

rca penisiline ve kinolona kar da enterokoklarda diren gelimektedir. zellikle E. faecium (Van A) enfeksiyonlar tm dnyada artmaktadr. lkemizde vankomisine direnli enterokoklar son yllarda ilkin Antalyada ve daha sonra Ankara, stanbul ve zmirde zellikle Youn Bakm niteleri ve Hematoloji-Onkoloji birimlerinde saptanmtr; -laktamaz yapan enterokok kkenlerine ise henz rastlanmamtr. Yksek dzeyli aminoglikozit direnci hastane kkenlerinde artmaktadr lkemizde toplum kkenli enterokoklarda diren durumunu yanstacak ayrntl veri yoktur. E.coli ve dier enterik bakteriler Toplumdan izole edilen E. coli kkenlerinde ampisiline %30-60, kotrimaksazole %20-50 oranlarnda diren bildirilmekte, aminoglikozitler ve dier antimikrobiklere de deiik diren oranlar rapor edilmektedir. Kotrimaksazole kar bildirilen yksek orandaki diren oranlar nedeniyle bu antibiyotik idrar yolu enfeksiyonlarnda ampirik olarak tercih edilmemelidir. zellikle hastane enfeksiyonlarndan soyutlanan Enterobacter, Serratia, Klebsiella, Proteus kkenlerinde de ok ila direnci tm dnya iin olduu gibi lkemizde de nemli ve yaygn bir sorundur. Nozokomiyal Klebsiella kkenlerinde GSBL enzimleri sk olarak rastlanmakta(>%50) ve yenidoan servisleri ile youn bakm nitelerinde salgnlara neden olmaktadr. Son yllarda bata idrar yolu etkenlerinde olmak zere toplum kkenli, GSBL yapan E.coli enfeksiyonlarnda art dikkat ekmektedir. Bu durum riskli kiilerde gelien rospesislerde zellikle dikkate alnmaldr. Kinolonlarn yaygn kullanm toplum kkenli E.coli ve dier gram negatif omaklarda kinolon direnci artna neden olmu ve %20lere yaklaan bu diren idrar yolu enfeksiyonlarnda ampirik tedavide kinolon seilmesini zorlatrmaya balamtr. Gram negatif bakteriler

Salmonella Hayvan yemlerine bata tetrasiklin olmak zere katlan antibiyotikler Salmonella bakterilerine kar tm dnyada yagn bir diren geliimine neden olmutur. zellikle S. typhimurium olmak zere nontifoid-Salmonella kkenlerinde oul ila direnci tm dnyada olduu gibi lkemizde de nemli bir sorundur. lkemizde nontifoid-Salmonella kkenlerinin %40dan ou ampisiline, tetrasikline, kotrimaksazole ve kloramfenikole direnlidir ve ok ila direnli ve PER-1 adl ESBL enzimi salglayan S. typhimurium kkenleriyle karlalmaktadr. lkemizdeki S.typhi kkenleri genellikle duyarldr. Shigella Dnyann her tarafnda Shigella kkenlerinin yaklak yarsnda oklu ila direnci bildirilmektedir. Ampisiline %40-70, sulbaktam ampisiline 30-50, kotrimaksazol, tetrasiklin ve kloramfenikole %30-60 oranlarnda diren bildirilmektedir. Kinolonlar kar direnli kkenlerde saptanmaa balanmtr.

Aklc Antibiyotik Kullanm ve lkemizde Antimikrobik Maddelere Diren Sorunu

15

Campylobacter Makrolidlere kar %0-10, kinolonlara kar %0-59 orannda diren gelitii bildirilmitir. Kotrimaksozele kar diren oranlar yksektir (%70-90).

Haemophilus influenzae Solunum yollar enfeksiyonlar ve ocuklarda menenjitin nemli etkenleri arasnda yer alan bu bakteri beta-laktamaz inhibitrlerine duyarl beta-laktamaz (TEM1, ROB-1, VAT-1) yapm ve daha dk oranda PBP deiimi sonucu ampisiline dire kazanmtr. Dnyada kkenlerin %25-35 kadar beta-laktamaz pozitif iken, lkemizde bu oran %8-25dir. H.influenzae kkenleri kloramfenikol ve tetrasikline kar %5 orannda direnlidir; ayrca kotrimaksazole kar yaklak olarak kkenlerin %10 kadar azalm duyarlla sahiptir. Moraxella catarrhalis Kkenlerinin %80-90 kadar beta-laktamaz inhibitrlerine duyarl beta-laktamaz (BRO-1, BRO-2) yapmaktadr.

Gonokok 1930larda tedavide ilk kullanldnda sulfonamidlere duyarl olan gonokoklarda ksa srede diren gelimitir. Uzun yllar etkili olan penisilin 1970lerde Filipinlerde ve Bat Afrikada saptanp yaylan -laktamaz (TEM) yapan kkenler nedeniyle tedavide baka seenekler aranmasna neden olmutur. Son yllarda oklu direnli (penisilin, tetrasiklin ve kinolonlara diren) kkenler saptanmaktadr. lkemizde Dou Karadeniz blgesinde %70.5 orannda penisilinaz yapan gonokok kkenleri bildirilmitir. Penisiline diren geliimi sonrasnda kullanlan spektinomisine de diren geliimi olmutur. Gnmzde gonore tedavisinde 2.-3. kuak sefalosporinler ve kinolonlar yelenmektedir. Meningokok 1962 ylna kadar sulfonamidlere duyarl olan meningokoklarda o yldan sonra sulfonamidlere diren gelimee balad. Penisilin MK deerinin yksek bulunduu meningokok kkenleri bildirilmektedir. Rifampisin proflaksisi alanlarn %1nde rifampisin direnli meningokoklar persiste etmektedir.

Sonu olarak, aklc antibiyotik kullanm, doru bir klinik tan, onlarca antibiyotik arasndan deiik zellkler yannda diren durumu da dikkate alnarak en uygununun seimi, uygun doz ve yolun kullanlmas, toksisite, sperenfeksiyon, diren geliiminin izlenmesi gibi karmak bir sreci idare etme sanatdr.

16
1.

Prof. Dr. Recep ztrk

KAYNAKLAR

3. 5. 4.

6. 7. 8. 9.

12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.

10. 11.

Aktulu Y. Aklc antibiyotik kullanm. .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Srekli Tp Eitimi Etkinlikleri Aklc la Kullanm Sempozyumu Kitab, 1999:59-76. .Arslan H. Toplum Kkenli riner Sistem Enfeksiyonu Etkenleri, Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007; 3:1-6 Er E, Akdoan M, Kksal F ve ark. Boaz kltrnde retilen beta hemolitik streptokoklar ve antibiyotik duyarllklar, nfkesiyon Dergisi, 2000; 14: 519. Erylmaz M,Akn A, Arkan Akan . Boaz kltrlernden izole edilen A grubu beta-hemolitik streptokoklarn antibiyotik duyarllklar, ANKEM Derg 2006;20:10-12. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Sande MA.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2006, 37th ed, Antimicrobial Therapy, Inc, USA, 2007. Glay Z. Gram negatif omaklarda antibiyotik direnci: 2003-2004 Trkiye haritas. ANKEM Derg 2005;19(Ek2):66-77. Khardori N. Antibiotics--past, present, and future. Med Clin North Am. 2006 ;90:1049-76. Kksal . Toplum kkenli direnli enfeksiyonlarda tedavi seenekleri. ANKEMDerg 2006;20(Ek2):286288. Kurutepe S, Srcolu S, Sezgin C, Gazi H, Glay M, zbakkalolu B. Increasing antimicrobial resistance in Escherichia coli isolates from community acquired infections during 1998-2003 in Manisa, Turkey. Jpn J Infect Dis 2005; 58: 159-61 Leblebiciolu H. Solunum yolu enfeksiyonlar: etkenler ve antimikrobiyal diren. Prognoz 1998; 1:3-5 MacGregor RR, Graziani AL.Oral administration of antibiotics: a rational alternative to the parenteral route. Clin Infect Dis 1997;24:457-467. Moellering RC Jr, Eliopoulos JM. Mandel GL, Bennett JE, Dolin R. (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed, Vol. 1, Elsevier Churchill-Livingstone, New York, 2005:242-252. ngen B, Nazik H, Kaya I. Rutin dk kltrlerinde retilen Campylobacter trleri ve antibiyotik duyarllklar: 5 yllk sonularn deerlendirilmesi. ANKEM Derg 2007;21:37-41 ztrk R . Antimikrobik lalara Kar Diren Mekanizmalar ve Gnmzde Diren Durumu. Tabak F, ztrk R, Aktulu Y(eds). Aklc Antibiyotik Kullanm ve Erikinde Toplumdan Edinilmi Enfeksiyonlar, Cerrahpaa Tp Fakltesi Srekli Tp Eitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No 35, 2002:83-100. ztrk R, Tabak F, Mert A, Aygn G, ahin N, Acicbe , Aktulu Y. Antibiyotikler ve antimikrobiyal profilaksi. liin G, Biberlu K, Sleymanlar G, nal S(eds). Hastalklar , Cilt 2, Gne Kitabevi, Ankara, 2003: 2863-2927. Preston SL, Briceland LL. Single daily dosing of aminoglycosides. Pharmacotherapy 1995;15:297-316. Reese RE, Betts RF, Gumustop B. Handbook of Antibiotics. 3rd ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000:277-308. Smer Z, Cokunkan F, Vahabolu H ve ark. The resistance of E.coli strains isolated from community acquired urinary tract infections. Adv Ther 2005;22:419-23 Tabakan MI, Pulluku H, Yamazhan T, Arda B, Ulusoy S. Toplum kkenli riner sistem enfeksiyonlardan soyutlanan Escherichia coli sularna fosfomisinin in vitro etkinliinin dier antibiyotiklerel karlatrlmas. ANKEM Derg 2004 ; 18 : 216-9