TROMBOLTK TEDAV

Tkankla neden olan damar aklnn salanmas damar tkankl tedavisinin en nemli ke talarndan birini oluturmaktadr. Damar aklnn yeniden salanmasnda trombolitik ajanlar sklkla kullanlmaktadr ve bu ajanlarn kliniklerde kullanm da artk rutin hale gelmitir. Damar tkanklklarnn trombolitik tedavisinde major konulardan bazlar; ilalarn etkileri, kullanlacak trombolitik ajann seimi, endikasyon ve kontrendikasyonlar, fiyat ve birlikte kullanlan dier ajanlardr. Hali hazrda kullanlan btn trombolitik ajanlar damar tkanklna ait lm orann azaltrlar. Kullanlan trombolitik ajanlar arasnda, akselere doku tipi plazminojen aktivatrnn, streptokinazdan daha yararl olduu kabul edilmekte isede, daha pahal bir uygulamadr. Kullanlan ajana baklmakszn reperfzyon tedavisinin etkisi keza kullanlan zamana, elde edilen akmn derecesine baldr. Yani trombolitik tedaviden en byk yarar semptomlarn balamasndan sonra ilk drt saat, zelliklede ilk 70 dakika iersinde uygulanmas sonucu elde edilmektedir. PTEde antikoaglasyon standart tedavi olsa da trombolitik tedavi hzl pht zlmesi salayabildiinden, ekici bir seenek gibi grnmektedir. Son on ylda birok alma yaplsa da, PTEli hastalarda trombolitik ajanlarn kullanm endikasyonlar hala tartlmaktadr. Yinede hipotansif ve sistemik hipoperfzyon bulgular olan hastalarda trombolitik tedavi tercih edilmelidir. PTEli hastalarn tedavisinde trombolitik tedavinin antikoaglasyona gre birok potansiyel avantajlar mevcuttur. lk olarak phtnn zlmesi daha hzl gerekleir ve akcier kanlanmasnda, hemodinamik deiikliklerde ve gaz al veriinde daha hzl dzelme salanr. kinci olarak; trombolizis, venz trombsleri de ortadan kaldrr ve bu nedenle PTE tekrarlama riskini azaltr. ncs; hzl ve tam olarak phtnn rezolsyonu, kronik damar tkanmas ve pulmoner hipertansiyon gelimesini azaltmasdr.

VTEde trombolitik tedavi iin genel klavuz

PTE veya DVT iin belirgin tan Dikkatli bir ekilde gzden geirilmi muhtemel kontrendikasyonlar Periferik intravenz infzyonla verilme Dier destekleyici tedavilere bala ve devam et Litik infzyon sresince heparini kes

Akut PTE iin onaylanm trombolitik tedavi rejimleri

Streptokinaz; 30 dakika iinde 250.000 intravenz ykleme dozu, daha sonra 100.000 /saat, 24 saat sreyle rokinaz; 10 dakikadan fazla bir srede 4000 /kg intravenz ykleme dozu daha sonra 4000 /kg/saat 12-24 saat sreyle t-PA; 100 mg intravenz 2 saatlik bir srede verilir.

VTEde trombolitik tedavi iin muhtemel endikasyonlar

PTE ile ilikili tansiyon dkl varl Ar hipoksemi varl nemli perfzyon defekti PTE ile ilikili sa ventrikler fonksiyon bozukluu Yaygn derin ven trombozu

Venz tromboemboli vakalarnda trombolitik tedavinin kullanlmas ile ilgili neriler aada belitilmitir. Trombolitik tedavi mutlak veya greceli kontrendikasyonun yokluunda PTEye bal olarak hemodinamik bozukluk ortaya ktnda yaplmaldr. Ciddi hipoksemi gelien hastalar da trombolitik tedaviden yarar grrler.

PTE vakalarnda, ekokardiyografik olarak tespit edilen hemodinamik nemli bir bozukluk durumlarnda da trombolitik tedavi dnlmelidir. Kronik obstrktif akcier hastal (KOAH) veya sa ventrikler anormalliine neden olabilecek muhtemel bir neden yokluunda, sa ventrikler hipokinezisinde veya dilatasyon durumunda tanlanm PTE varsa trombolitik tedavi yaplmaldr. Trombolitik ajanlarn birinin dierinden daha etkili olduuna dair kantlar yoktur. Bu amala t-PAnin 2 saatlik bir srede 100 mg olarak tedavide kullanlmas onaylanmtr. Geleneksel dozlarda trombolitik tedavinin kontrendike olduu durumlarda lezyon blgesine direkt kataterle dk doz trombolitik ajan verilmesi gz nne alnabilir ve bu yaklam intravenz uygulamaya gre daha stn olabilir.

Trombolitik ajanlarn etki mekanizmas: Streptokinaz (SK), rokinaz (K) ve rekombinan doku plazminojen aktivatr (rt-PA); FDA tarafndan PTEnin tedavisi iin onay almlardr. Her ilata dorudan veya dolayl olarak bir plazma proteini olan plazminojeni, plazmine evirirler. Plazmin hzla fibrini ykarak erimesine neden olur. Sistemik olarak plazminojen aktivasyonu ayn zamanda, fibrinojeni, faktr II, V ve VIIIi inaktive ederek kann phtlamasn engellemektedir. Ayrca fibrin ve fibrinojen ykm rnlerinin artmas, hem fibrinojenin fibrine dnmn basklayarak, hem de fibrin polimerizasyonuna engel olarak koaglopatiye katkda bulunmaktadr. Hali hazrda kullanlan trombolitik ilalar intravenz olarak infze edilen plazminjen aktivatrleri olup, kandaki fibrinolitik sistemi aktive ederler. Bu ajanlar substratlar olan plazminojen iin olduka zgndrler ve aktif enzim olan plazmine bal peptidi hidrolize ederler. Serbest plazmin bir serin proteaz olan, inhibitr etkili alfa antiplazmin ile hzla ntralize edilirken, fibrin bal plazmin, hzl inhibisyondan korunur ve bu nedenle de pht erimesini hzlandrr. Aada trombolitik amal kullanlan ilalardan bahsedilecektir. Trombolitik tedavi kk evresel embolilerin rezolsyonunu salayabilir ve egzersize hemodinamik cevab iyiletirebilir. Trombolizisin semptomatik tromboembolik pulmoner hipertansiyon riskini drp, drmedii bilinmemektedir. Streptokinaz, rokinaz ve rt-PA arasnda lm hz, PTE tekrarlamas veya majr kanama asndan anlaml farkllk yoktur. Her ajan da eit dozlarda verildiinde, etkinlik ve gvenlikleri ynnden benzer etki gsterirler. 2 saat rt-PA infzyonlar, 12 ve 24 saat rokinaz ve streptokinaza gre daha hzl bir pht erimesi salayabilir. Blgesel trombolitik tedavinin sistemik uygulamaya gre bir ok potansiyel avantaj vardr. lki, ilac dorudan pulmoner artere verdiimiz iin lokal tedavi ile daha hzl ve tam pht erimesi salanabilir. kincisi, blgesel uygulamada daha yksek ila younluu olduundan dk dozlarla, yksek sistemik dozlara benzer trombolizis salanabilir. Son olarak, blgesel tedavide dk dozlar kullanldndan daha dk kanama riski vardr. Blgesel tedavinin dezavantaj ise, pulmoner arter kateterizasyonu gerektiinden, giriim blgesinden kanama riskini artrmasdr. Avantajlarna ramen, mevcut snrl bilgiler akcierde trombolitik tedavi kullanmn desteklememektedir. Kanama komplikasyonlar ynnden yksek riskli PTEli hastalarn tedavisinde dk dozda trombolitik ajanlar kullanlarak yaplan lokal farmakomekanik trombolizis iin daha ileri aratrmalar gerekir. Ksa bir zaman periyodu iinde daha yksek ila konsantrasyonu salanmas (bolus uygulama) trombolizis iin hem daha iyi bir pht erimesine yol amakta, hem de kanama riskini azaltmaktadr. Farkl olarak bolus dozda rt-PA tedavisinde 2 saatlik rejime gre daha gvenli ve etkili sonu alnamamtr.

Streptokinaz: Streptokinaz beta hemolitik streptokok kltrlerinden elde edilen tek zincirli bir polipeptitdir. Streptokinaz plazminojene balanarak bir kompleks oluturur, aktif bir enzime dnerek dier plazminojen moleklleri zerindeki bal peptidi ayrr ve plazminin aktivasyonuna neden olur. Oluan antistreptokokkal antikorlarn plazma dzeylerini ntralize etmek iin yksek dozlar gereklidir. Akut miyokard infarkts vakalarnda 60 dakikadan daha uzun bir zaman iersinde 1.5 milyon nite streptokinaz verilir. Akut miyokard infarkts iin trombolitik tedavi uygulanan btn hastalarn aspirin (325 mg/gn) almalar gerekir. Bununla beraber rutin olarak intravenz heparin kullanm daha ok doku plazminojen aktivatr kullanlanlar iin uygundur.
Streptokinazn nemli yan etkileri arasnda alerjik reaksiyonlar, tansiyon dkl ve kanama saylabilir. Streptokinaz antijenik bir ajan olduundan, immnolojik duyarlla ve zellikle de tekrarlayan uygulamalar sonras alerjik reaksiyonlara neden olabilir. Major tepkimeler (reaksiyonlar) seyrek olup, anaflaksi vakalarn %0.5inden

daha azdr. Bununla beraber daha az ciddi yan etkiler olan ate ve ra gibi semptomlar vakalarn %10unda grlmektedir. Streptokinazn biyolojik etkileri alerjik tepkimeler vastasyla azalmaz. Tansiyon dkl, zellikle ila 500 /kg/dakikadan daha hzl verildiinde oluabilir. Kan basncndaki dme sv replasmanna, dopamine veya infzyonun yavalatlmasna ve kesilmesine genellikle cevap verir. ne yerlerinden minr kanamalar en sk komplikasyon olup vakalarn %3-4 de grlmektedir. Major kanamalar olduka seyrektir, inme riski btn hastalarda %1 den, 70 yandan yukar olanlarda ise %1.6 dan azdr.

Anistreplaz: P-anizoil grubu, plazminojen-streptokinaz kompleksinin katalitik merkezini korur ve bu nedenle erken ntralizasyonu nler. Bu kompleks (APSAC veya anistreplaz) streptokinaza gre olduka uzun bir yar mre sahiptir. Etkisi ve yan etki profili streptokinaza benzer. Antijenik olup bir yl iersinde tekrarlayan uygulamalardan saknmak gerekir. Rekombinan doku tipi plazminojen aktivatr: Rekombinan doku tipi plazminojen aktivatr (t-PA) endoteli de ieren bir ok doku tarafndan meydana getirilen bir enzimdir. Streptokinazn aksine fibrine zgndr ve fibrin bal t-PAnn plazminojen iin afinitesi artmtr. tPA fibrin yokluunda zayf bir enzimatik aktivite gsterirken, fibrinin varl dikkat ekici bir ekilde plazminojenin aktivasyon orann artrr.
Fibrin ile birleme t-PAya, trombsa yapma imkan salar ve sonuta lizise neden olur. Bylece fibrin varlnda, plazminojen iin t-PAnn yksek afinitesi, fibrin phts zerine etkili bir aktivasyon salarken, plazmada oluan t-PA vastasyla oluan plazminojenin etkisi yoktur. Doku plazminojen aktivatr ksa bir yar mre (2-3 dakika) sahiptir, streptokinaza gre daha az fibrinojen kaybna neden olur ve alerjik ve tansiyon drc etkileri yoktur. Tedavi srasnda damar aklnn srdrlmesi iin ayn anda genellikle intravenz heparin verilmesi gerekir. Tedavi uygulamasnda farkl doz uygulamalar vardr. Genellikle 15 mg intravenz bolus eklinde verilme sonras 30 dakikada 0.5 mg/kg (50 mga kadar) ve daha sonra 60 sreyle 0.5 mg/kg (35 mga kadar) uygulama en sk kullanlan ve nerilen tedavi rejimidir. Toplam doz 90 dakikalk bir sre iersinde 100 mg uygulanmasdr. Kanama tPA tedavisinin en nemli komplikasyonudur ve inme komplikasyonu streptokinaza gre biraz daha fazladr.

rokinaz: rokinaz halihazrda akut miyokard infarktsnn tedavisi iin nerilmemektedir. Bununla beraber kataterizasyon laboratuvarlarnda koroner ii trombolizis iin ve hayat tehdit eden akcier embolisi vakalarnda sklkla kullanlmaktadr. Nonselektif bir plazminojen aktivatrdr ve fibrine zgn deildir. Onaylanan trombolitik ajanlarn karlatrlmas tablo 1 de gsterilmitir.
Yeni trombolitik ajanlar: Hali hazrda kullanlan trombolitik ajanlarn; hastalarn %15-20sinde baarsz olmas, yeniden tkanma olaylarnn %10-15 olmas ve kafa ii kanamalarn grlmesi yeni ve etkili ajanlarn gelitirilmesini gerektirmektedir. deal bir trombolitik ajan;

Fibrine zgn olmaldr Yeni oluan fibrine etkili olmaldr Fibrinolitik etkisinin balamas hzl olmaldr Dolamdaki yar mr yeterince uzun olmaldr Antijenik olmamaldr Ekonomik ve rutin kullanm iin elde hazr olmaldr.

Tablo 1: Onaylanan trombolitik ajanlarn karlatrlmas

Doz
Bolus Antijenite Alerjik reak. Sis. fibrinojen 90 aklk oran TIMI 3 akm Beyin kanamas lm oran Doz fiyat ($)

Streptokinaz
H E E Belirgin %50 %32 %0.5 %7.3 300

Anistreplase
E E E Belirgin %65 %43 %0.6 %10.5 2100

Alteplase
H H H Hafif %75 %54 %0.8 %7 2200

Retaplase
E H H Orta %75 %60 %0.9 %7.5 2200

Ksaltmalar: E = evet, H = hayr

Rekombinan plazminojen aktivatr: Rekombinan plazminojen aktivatr (rPA, reteplaz) wild tip tPAnn glikolize olmayan delesyon mutantdr ve tPAnn kringl-2 ve proteaz domainini ierir, fakat kringl-1 ve byme faktr domaini iermez. rPA daha az fibrin selektiftir ve daha uzun bir yar mre sahiptir. TNK-tPA varyant: TNK-tPA (tenecteplaz) genetik mhendisliince elde edilmi ve tPAnn birok nokta mutasyonu gsteren, daha uzun yar mr olan ve tek bir intravenz bolus injeksiyonu eklinde uygulanan eklidir. Fibrin zerine on kat daha fazla zgndr ve standart tPAya gre plazminojen aktivatr inhibitr 1 (PA1) vastasyla olan inhibisyona gre 80 kat daha fazla diren gstermektedir. Daha hzl ve daha fazla bir rekanalizasyon salar. Rekanalizasyon sistemik plazmin oluumu ve kanama olumakszn salanr. Stafilokinaz: Stafilokinaz profibrinolitik bir ajan olup, stafilokok aureusun belirli zincirleri vastasyla retilir. Trombositten zengin trombslarn lizisi zerine daha fazla etkili olmaktadr. Tedavinin ikinci haftasndan sonra oluan antikorlar, yeniden kullanlmasn kstlamaktadr. Bu proteinin antijenitesinin yksek olmas yapsnn deitirilmesi giriimlerine neden olmutur. Rekombinan stafilokinazn etkili olabilmesi iin 30 dakikadan daha uzun bir sre iersinde 10-20 mg verilmesi gerekir. Daha fazla fibrin spesifik olmas ine yerlerinden daha az kanamaya neden olmaktadr. Lanoteplaz: Lanoteplaz (n-PA) wild tip tPAnn bir delesyon ve nokta mutantdr. Finger ve epidermal byme faktr domainleri kaybolmutur ve kringl-1 domaini iersindeki bir nokta mutasyonu uzun bir dolam yar mrne ve daha gl bir fibrinolitik aktiviteye neden olmasna yol aar.
Trombolitik ilalarn yan etkileri: Kanama trombolitik tedavi srasnda grlen birincil yan etkidir. Akut miyokard infarkts vakalarnda trombolitik tedavinin kullanlmas ile ilgili nemli bilgiler mevcuttur. Bununla beraber PTEnin tedavisinde kullanlan trombolitik rejimler farkldr. Dier taraftan kanama komplikasyonlarnn mekanizmalar ve tedavileri her iki grup hastalarda benzer zellikler gsterir. Kanama en sk olarak akcier arteriografi ve arteriyel giri yeri gibi giriimsel ilemlerin yapld blgelerden olmaktadr. Sistemik trombolitik tedavi ile ilikili en nemli komplilkasyon ise kafa ii kanamalardr. Klinik almalar PTEye bal olarak trombolitik tedavi gren hastalarn %2sinden aznda bu komplikasyonun gelitiini gstermektedir. Trombolitik tedaviye bal olarak ortaya kan kanama acilen tan ve tedavi gerektiren bir tablodur. Byle durumlarda adaki ekilde davranlabilir.

Damara giriim blgesinden kanama olduunda basn uygulayc alet bulunucaya kadar elle basn uygulamas gerekir.

Kafa ii kanama durumlarnda derhal trombolitik ajan veya heparinin kesilmesi gerekir ve ortaya kabilecek bir nrolojik komplikasyon iin konsultasyon istenmelidir. Gerektiinde kontrastsz artrlm BT yaplmas gerekir. Retroperitoneal kanama, inguinal ligamentin zerindeki damarlarda giriime bal olarak ortay kabilir ve hayat tehdit edebilir. nemli veya inat kanamas olan hastalar 10 nite kriyopresipitat veya 2 nite taze dondurulmu plazma ile tedavi edilebilir. Hepariinin etkileri protamin ile nlenebilir.
Trombolitik tedavi kontrendikasyonlar:

a. Mutlak kontrendikasyonlar: Herhangi bir zamanda geirilmi hemorajik inme, 1 yl iinde geirilmi dier inme veya serebrovaskler olaylar Bilinen kafa ii neoplazi Aktif i kanama Aort diseksiyonu phesi b. Greceli kontrendikasyonlar: Kan basncnn 180/110 mmHgnn zerinde olduu ciddi hipertansiyon Tedavi edici dozlarda (NR 2-3) antikoaglan kullanlyor olmas 2-4 hafta iinde geirilmi kafa veya ciddi vcut travmas, travmatik ya da uzam (>10 dk) CPR, 3 hafta iinde major cerrahi geirilmi olmas Bask yaplamayacak blgelerden damara girilmi olmas 2-4 hafta iinde i kanama geirilmi olmas Streptokinaz iin, 5 gn-2 yl iinde streptokinaz kullanlm olmas yada alerjik reaksiyon bulunmas Hamilelik Aktif peptik lser Yeni kardiyopulmoner canlandrma nfektif endokardit Hemorajik retinopati Perikardit

Prof. Dr. Selahattin ERK