1. Captopril Farmakokinetik Absorbsi, baik dengan pemberian oral (bioavailabilitas 70-75%).

Pemberian bersama makanan mengurangi absorbsi sekitar 30%. Oleh karena itu, obat ini harus diberikan 1 jam sebekum makan. Metabolisme, sebagian besar di metabolism di hati Ekskresi, ekskresi umumnya melalui ginjal

Farmakodinamik

Enzymes Substrates

End-products

PRA PRC Angiotensin Angiotensi Bradikin Angiotensi Aldostero ogen blockers Renin inhibitors ACE inhibitors ARB ACE inhibitors inhibitors NA NA nI NA in NA NA NA n II NA NA ne NA

plus ARB Renin plus ARB PRA-enzymatic activity of plasma rennin- ie. the rate of generation of angiotensin I PRC-the plasma concentration of rennin, not including prorenin, PRC is also referred to as circulating active rennin. NA=data available. NA NA NA NA

Mekanisme kerja utamanya adalah dengan menginhibisi enzim angiotensin-converting enzyme (ACE) yang menghidrolisis angiotensin I menjadi angiotensin II. Pada sistem kardiovaskular menyebabkan vasodilatasi arteriol dan venula sehingga secara langsung mengakibatkan penurunan tekanan darah Pada sel-sel endotel pembuluh darah menghambat degradasi bradikinin menjadi kinin non-aktif, sehingga terjadi peningkatan sintesis NO yang merupakan EDRF (endothelium-derived relaxing factor) dan prostasiklin (PGI2) yang berperan dalam vasodilatasi, menghambat agregasi dan adhesi platelet, adhesi monosit, mitogenesis dan proliferasi sel otot polos pembuluh darah, oksidasi LDL, ekspresi molekul adhesi, produksi endotelin, hal-hal tersebut berperan dalam pencegahan berkembangnya lesi aterosklerotik. Pada sistem saraf menghambat sekresi katekolamin dari ujung saraf simpatis sehingga dapat mengurangi vasokonstriksi dan stimulasi jantung Pada sistem endokrin menyebabkan penekanan sekresi aldosteron pada korteks adrenal yang berakibat pada peningkatan ekskresi air dan natrium dan juga retensi kalium

Pada ginjal berakibat pada vasodilatasi arteri renalis sehingga meningkatkan aliran darah ginjal dan secara umum akan memperbaiki laju filtrasi glomerulus. Pada sirkulasi glomerulus, captopril member efek vasodilatasi pada arteriol eferen sehingga dapat menurunkan tekanan intraglomeruler. Hal ini dapat bermakna baik untuk mengurangi proteinuria pada nefropati diabetik dan sindroma nefrotik. Namun demikian, pada keadaan stenosis arteri renalis justru akan berakibat pada kegagalan filtrasi dan penurunan fungsi ginjal

Efek Samping Hipotensi, dapat terjadi pada awal pemberian ACE-inhibitor, terutama pada hipertensi dengan aktivitas rennin yang tinggi Atuk kering, peningkatan bradikinin dan substansi P dan atau prostaglandin dapat menginduksi efek samping batuk kering Hiperkalemia, sehubungan dengan efek ekskresi air dan natrium, maka mengakibatkan retensi kalium. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, penggunaan bersama dengan diuretic hemat kalium, AINS, suplemen kalium atau -blocker perlu mendapatkan pengawasan lebih Disgeusia, gangguan pengecapan diduga karena adanya gugus slfihidril (SH) Rash makulopapular / mobiliform, bersifat reversible dan dapat menghilang spontan atau dengan pemberian antihistamin Angioedema, dapat terjadi pada hidung, bibir,dan saluran nafas pada beberapa jam pertama setelah pemberian obat. Dapat diatasi dengan pemberian epinefrin, antihistamin atau kortikosteroid Gagal ginjal akut, sudah dijelaskan diatas Proteinuria, jarang terjadi Teratogenik, dapat mengakibatkan gagal ginjal fetus dan kematian bila diberikan pada trimester 2 dan 3.

Potensi interaksi Pharmacokinetic drug interactions with ACE inhibitors. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8354016

Shionoiri H. Source Second Department of Internal Medicine, Yokohama City University School of Medicine, Japan. Abstract Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors which have active moieties excreted mainly in urine require adjustment of either the dose or the interval between doses in patients with moderate to severe renal dysfunction or severe congestive heart failure. Those agents such as temocapril (CS 622) and fosinopril, excreted both in urine and bile, may not require such adjustment. Renal clearance of ACE inhibitors may be reduced and some accumulation may occur in elderly patients with mild renal dysfunction or congestive heart failure. The bioavailability of ACE inhibitors is reduced by concomitant food or antacids which may slow gastric emptying and raise gastric pH. Pharmacokinetic interactions with ACE inhibitors are unlikely in patients receiving thiazide or loop diuretics. When ACE inhibitors are given hyperkalaemia may occur in patients with renal insufficiency, those taking potassium supplements or potassium-sparing diuretics, and in diabetic patients with mild renal impairment. While no pharmacokinetic interaction precludes use of this combination, the pharmacokinetics of some ACE inhibitors are subject to greater variability when patients also receive beta-blockers. Calcium antagonists and ACE inhibitors have additive anti-hypertensive effects and pharmacokinetic interactions between these agents are unlikely. One report exists of a significant effect of coadministered hydralazine on the pharmacokinetics and urinary excretion of lisinopril. Data on interactions between ACE inhibitors and digitalis are contradictory. There is no evidence that the concomitant use of ACE inhibitors and digoxin is associated with an increased risk of digitalis toxicity. ACE inhibitors are mainly excreted by glomerular filtration and renal tubular secretion. Possible interactions between ACE inhibitors and probenecid have been noted, with renal and total body clearance of ACE inhibitors being potentially reduced in the presence of probenecid. Probenecid pretreatment may enhance the pharmacodynamic response of ACE inhibitors. Few but contradictory data exist on the effects of H2-blockers on ACE inhibitor pharmacokinetics and little information is available on interactions between ACE inhibitors and hypoglycaemic drugs. Some case reports link ACE inhibitors with the induction of lithium toxicity. Coadministration of lithium should be undertaken with caution, and frequent monitoring of lithium concentrations is recommended with all ACE inhibitors. Nonsteroidal anti-

inflammatory drugs (NSAIDs) may attenuate the haemodynamic actions of ACE inhibitors. NSAIDs reduce renal excretion of ACE inhibitors, with a corresponding increase in circulating drug concentrations. There is little information available on the pharmacokinetic interaction with ACE inhibitors and cyclosporin, but caution should be employed when they are used together.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS) (NAN, BAGIAN INI GW G EDIT DULU SAMPE KT BAHAS INTERAKSI OBAT DI PARAGRAF) Penggunaan pada pasien geriatric2,3 ACE-inhibitor merupakan terapi antihipertensi dan agen vasodilatasi pilihan utama bagi pasien lanjut usia dengan hipertensi. Pada pasien dengan gagal jantung kongestif, infark miokard post-anterior, atau diabetes mellitus dengan mikroangiopati, penggunaan ACEinhibitor dapat meningkatkan angka harapan hidup dan menurunkan kejadian penyakit kardiovaskular, serebral, dan renal. Pada pasien dengan aterosklerosis, ACE-inhibitor dapat mengontrol tekanan darah sistolik dan diastolic, resistensi perifer, dan perfusi organ vital. Pada pasien geriatri khususnya dengan riwayat stroke, seringkali terjadi symptomless dysphagia. Dengan pemberian ACE-inhibitor, akan mengakibatkan peningkatan substansi P yang akan meningkatkan refleks batuk dan dapat menghindari kejadian pneumonia asipirasi. 2. Simvastatin 4,5 Farmakokinetik Absorbsi, simvastatin merupakan prodrug dalam bentuk lakton sehingga harus dihidrolisis ke dalam bentuk aktif asam -hidroksi. Pada penelitian terhadap binatang, absorbsi sekitar 85% peroral. Konsentrasi terbanyak ditemukan pada hati dibandingkan organ non-target lainnya. Metabolisme, metabolisme lintas pertama terjadi di hati sebagai substrat dari CYP3A4. Waktu paruhnya sekitar 3 jam. Obat ini terikat dengan protein plasma (95%) Ekskresi, sebagian besar ekskresi melalui hati ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil lewat ginjal (60% keluar melalui feses, 13% melalui urin)

Farmakodinamik Statin menghambat produksi endogen kolesterol dalam hati dengan menginhibisi HMG-coA reduktase (HMGCR), yaitu enzim yang mengkatalase HMG-CoA menjadi mevalonat.. produksi enzim ini diatur lewat transkripsi genetic berdasarkan tinggi rendahnya kadar kolesterol dalam sel. Akibatdari penurunan sintesis kolesterol ini, maka SREBP yang terdapat di

membrandipecah oleh protease, lalu diangkut ke nucleus. Factor-faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan gen reseptor LDL, sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL. Peningkatan reseptor LDL pada membrane sel hepatosit ini akan menurunkan kadar kolesterol lebih besar lagi. Simvastatin efektif dalam apolipoprotein B. mereduksi jumlah LDL, trigliserida, dan

Efek samping

Umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Pada sekitar 1-2% pasien, terjadi peningkatan transaminase hingga melebihi 3 kali nilai normal. Efek samping yang berbahaya adalah miopati dan rabdomiolis.

Potensi interaksi Simvastatin dimetabolisme lewat CYP3A4, sehingga dengan pemberian bersama obat-obatan yang berkompetisi untuk CYP3A4 seperti makrolid, siklosporin, ketokonazol, penghambat protease HIV, takrolimus, nefazodon, fibrat, dll, akan mengakibatkan akumulasi dalam plasma. Peningkatan risiko miositis terjadi bila digunakan bersama dengan amiodaron atau verapamil. Sebaliknya bila digunakan bersama obat-obatan penginduksi CYP3A4 seperti fenitoin, barbiturate, griseofulvin, dan rifampin akan mengurangi kadar di plasma. Penggunaan pada pasien geriatric 6,7 Pasien geriatri memiliki kecenderungan untuk mengalami penurunan kekuatan dan fungsi otot. Efek samping yang diberikan oleh statin seperti rabdomiolisis akan lebih rentan terjadi pada pasien lanjut usia. Selain itu, rabdomiolosis akan menyebabkan lisisnya sel-sel otot yang akan membahayakan ginjal melalui peningkatan kreatinin kinase. Kadar kolesterol yang rendah berkaitan dengan kejadian infeksi, hal ini dapat dijelaskan melalui mekanisme lipoprotein dapat memfasilitasi proteksi dari endotoksin bakteri. Pada penelitian oleh Golomb et al. (2004), dikatakan bahwa statin dapat mempengaruhi emosi pasien sehingga membuat pasien lebih iritabel.

Daftar Pustaka 1. Nafrialdi. Antihipertensi. Dalam: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2011. hal. 354-6. 2. M Ravid. ACE inhibitors in elderly patients with hypertension. Special considerations. Pubmed 1996; 8(1):29-37. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8785466 [cited Oct 20th 2012] 3. Yasuda A, Toshima S, Yoshimi N, Kashiki Y. ACE inhibitors and psnumonia in elderly people. The Lancet 1998; 352: 1937-8. Available from:

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2805%29604370/fulltext. [cited Oct 20th 2012] 4. Suyatna FD. Hipolipidemik. Dalam: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2011. hal. 383-4. 5. R.B. Altman and T.E. Klein. "Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine" Clinical Pharmacology & Therapeutics (2012) 92(4): 414-417. 6. Golomb BA, Yang E, Denenberg J, Criqui M (2003), Statin-associated adverse events. P95. Presented at the 43rd Annual Conference on Cardiovascular Disease Epidemiology and Prevention. Miami; March 5-8. 7. Golomb BA, Kane T, Dimsdale JA (2004), Severe irritability associated with statin cholesterol-lowering drugs. QJM 97(4):229-235.