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SANTIAGO HUNG LLAMOS

Doctor en Ciencias Mdicas Especialista de II Grado en Endocrinologa Profesor Titular de Endocrinologa en la Universidad de La Habana

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La Habana, 2006

Datos CIP- Editorial Ciencias Mdicas Hung Llamos Santiago Endocrinologa en ginecologa. Tomo II. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas; 2006. 2 t. XIV. 482p. Figs. Cuadros Incluye un ndice general de los dos tomos. Incluye unndice del tomo II. Incluye 12 captulos con sus bibliografas al final de cada uno. Incluye un ndice de abreviaturas ISBN 959-212-181-8 ISBN 959-212-183-4 1.ENDOCRINOLOGIA 2.ENFERMEDADES DE LOS GENITALES FEMENINOS 3.FISIOLOGA REPRODUCTIVA Y URINARIA 4.INFERTILIDAD FEMENINA 5.INFERTILIDAD MASCULINA 6.LIBROS DE TEXTO WP505

Revisin tcnica: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Rio y Dr. Neraldo Orlandi Gonzlez

Edicin: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Ro y Lic. Daisy Bello lvarez Diseo de cubierta: Ac. Luciano O. Snchez Nez Diseo interior: Ana Gertrudis Rosell del Ro Ilustracin interior: Santiago Hung Llamos Ilustracin de cubierta: Rafael Mateu Dorado Composicin: Xiomara Segura Surez Heredera de Santiago Hung Llamos, 2006. Sobre la presente edicin: Editorial Ciencias Mdicas, 2006. Editorial Ciencias Mdicas Calle I No. 202 esquina a Lnea, El Vedado Ciudad de La Habana 10400, Cuba Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu Telfonos: 8 32 5338, 55 3375

A mis padres, esposa y hermanos: Por su sereno cario. A mis hijos: Por su inocente sostn.

A mis amados dejo mis obras pequeas, porque las grandes son para todos. Tagore

Prlogo
Nacido en la indmita regin oriental, el Dr. Santiago Hung estudi medicina, dedicndose posteriormente a la especialidad de endocrinologa en los albores del proceso revolucionario, al cual dedic sus ms caros esfuerzos. Dentro de su pequea estatura corporal se abrigaba una gran humanidad, una generosidad filial y una nobleza difciles de ser superadas. Los rasgos estoicos, aporte indiscutibles de sus ancestros asiticos, su brillante inteligencia y su incansable laboriosidad lo hicieron un cientfico consecuente y un genuino revolucionario. Otras tierras del mundo conocieron de su labor mdica internacionalista, y miles de enfermos en su tierra disfrutaron de su abnegada consagracin profesional. Fue mi amigo y tuve el honor de formar parte del tribunal acadmico que le confiri la categora de Profesor Titular. Este libro al cual dedic con febril entusiasmo sus ltimos esfuerzos recogen el fruto de su tenacidad y su apasionada laboriosidad, nicamente su modestia podra valorarse con mritos similares a su lealtad irrestricta a la tierra que lo vio nacer. Para complacer la peticin de su viuda hago esfuerzos para escribir algunas lneas, tal vez comparable al que tuve que hacer para pronunciar las palabras con las que despedimos los restos de nuestro amigo Santiago. Separado prematuramente de la vida cuando era ms valioso el aporte de su capacidad profesional y cientfica, el mdico amistoso, el profesor destacado y el hombre extraordinario nos abandon dejando sembradas numerosas semillas afectivas, que lo convirtieron en un ser inolvidable. Estoy seguro que este libro ser un valioso instrumento para nuestros colegas y un monumento permanente para quien en su paso por el mundo se gan con creces la categora donde se ubican los imprescindibles.
Dr. Miguel Valds Mier
N. del E: El realizador de este prlogo quiso destacar el valor del autor y su obra en el momento de su publicacin.

Prlogo
El Dr. Hung desde que inici su residencia en Endocrinologa y su trabajo en la consulta de Reproduccin se percat de que muchas de las enfermas acudan por trastornos en la esfera ginecolgica, lo cual le oblig a profundizar sobre esta materia. Graduado de especialista de Endocrinologa, aunque atenda todo tipo de enfermo de su especialidad, fue dedicndose cada vez ms a la atencin de la pareja infrtil y a los pacientes con enfermedades hipofisarias. Con el transcurso de los aos fue acumulando la suficiente experiencia como para dejarla plasmada en ms de 100 trabajos publicados en revistas nacionales e internacionales. Ha participado en 4 libros publicados y ms de 100 investigaciones y trabajos de graduacin de residentes. Una publicacin en la que particip como coautor fue incluida en el Year Book of Endocrinology del ao 1979. Su interrelacin con varios gineclogos fue madurando su idea de tratar en varios textos sucesivos los principales temas coincidentes en la Endocrinologa y la Ginecologa. De ah el ttulo de Endocrinologa en Ginecologa I de su primer libro sobre la materia. En la actualidad el autor trabaja en la preparacin de su segundo libro que titular Endocrinologa en Ginecologa II. Cada tomo tiene doce captulos que tratan de aspectos importantes de los principales temas de la endocrinologa ginecolgica. En el tomo I (Endocrinologa en Ginecologa I) la obra consta de 444 pginas, 139 cuadros y 90 figuras. El tomo II (Endocrinologa en Ginecologa II) consta de 464 pginas, 146 cuadros y 123 figuras. Las referencias estn actualizadas, han sido rigurosamente acotadas y tomadas de los principales textos y revistas sobre la materia. Con un lenguaje claro, sencillo y directo, el profesor Hung da forma coherente a su libro a lo largo de sus 24 captulos. Consideramos que este texto puede ocupar un espacio indistintamente en la biblioteca de un endocrinlogo, un gineclogo, un internista o un especialista de medicina general integral. Profesor Juan Rodrguez-Loeches Fernndez
N. del E: Este prlogo fue realizado en el ao 2002

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ndice general
TOMO I Captulo 1. Captulo 2. Captulo 3. Captulo 4. Captulo 5. Captulo 6. Captulo 7. Captulo 8. Captulo 9. Captulo 10. Captulo 11. Captulo 12. TOMO II Captulo 13 Captulo 14 Captulo 15 Captulo 16 Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer Fisiologa de la reproduccin en la mujer Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatognesis Tumores hipotlamo-hipofisarios Endocrinologa del cuerpo lteo y de la implantacin embrionaria Endocrinologa de la gestacin Silla turca vaca Prolactina y reproduccin Amenorreas genticas Hipogonadismo femenino Mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin Inductores de la ovulacin Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica Sndrome de insulinorresistencia Menopausia normal y precoz Endometriosis

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Captulo 17 Captulo 18 Captulo 19 Captulo 20 Captulo 21 Captulo 22 Captulo 23 Captulo 24

Evaluacin de la pareja infrtil Biotica de la reproduccin Hiperandrogenismo Sndrome de ovarios poliqusticos Amenorrea y anovulacin crnica Trastornos de la diferenciacin gonadal Seudohermafroditismo femenino Sndrome premenstrual

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ndice
TOMO II Captulo 13. Captulo 14. Captulo 15. Captulo 16. Captulo 17. Captulo 18. Captulo 19. Captulo 20. Captulo 21. Captulo 22. Captulo 23. Captulo 24. Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer/ 1 Fisiologa de la reproduccin en la mujer/ 42 Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatognesis/ 115 Tumores hipotlamo-hipofisarios/ 135 Evaluacin de la pareja infrtil/ 160 Biotica de la reproduccin/ 214 Hiperandrogenismo/ 252 Sndrome de ovarios poliqusticos/ 301 Amenorrea y anovulacin crnica/ 343 Trastornos de la diferenciacin gonadal/ 379 Seudohermafroditismo femenino/ 440 Sndrome premenstrual/ 457

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Captulo

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DIFERENCIACIN SEXUAL Y PUBERTAD EN LA MUJER

DIFERENCIACIN SEXUAL Fertilizacin y sexo gentico Gonadognesis y sexo gonadal Cromosoma X y diferenciacin gonadal Factores locales Diferenciacin de los genitales internos y sexo somtico Diferenciacin de los genitales externos y sexo fenotpico Diferenciacin hipotalmica y sexo fisiolgico Diferenciacin de la conducta sexual y sexo psicolgico Secuencias de la diferenciacin sexual PUBERTAD NORMAL Cambios fisiolgicos durante la pubertad Disminucin de la sensibilidad del feedback gonadal Disminucin de la restriccin del eje gonadal Aumento de la secrecin de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) Secrecin de gonadotropinas inducida por el sueo Cambios de la respuesta hipofisaria a la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) Cambios en la Secrecin de hormona del crecimiento humana (hGH) Cambios en la concentracin del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) Cambios en la secrecin de esteroides Cambios en la Secrecin de leptina Otros cambios Relacin del peso y la composicin corporal con la menarquia Estadios de la pubertad PRECOCIDAD ISOSEXUAL INCOMPLETA Pubarquia prematura Telarquia prematura PUBERTAD PRECOZ verdadera (PPC o PPV) Hamartoma hipotalmico Sndrome del nevo epidrmico Neurofibromatosis Hipotiroidismo Pubertad precoz perifrica o seudopubertad precoz (PPP) Pubertad precoz independiente de las gonadotropinas en la hembra. Sndrome de McCune-Albright Testotoxicosis o pubertad precoz familiar limitada al varn Hiperplasia adrenal congnita (HAC) Tumores adrenales y gonadales Exceso de actividad aromatasa Tumores productores de gonadotropinas Resistencia familiar a los glucocorticoides Sndrome de Russell-Silver Estrgenos exgenos Pubertad precoz mixta (PPM) Diagnstico de la pubertad precoz Estudios hormonales Estudios imagenolgicos Otros Estudios Tratamiento de la pubertad precoz Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa) Otras medidas RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO BIBLIOGRAFA

El sexo se determina desde el mismo momento de la fertilizacin y se corresponde normalmente con el gnero del individuo. La finalidad del proceso de diferenciacin sexual es formar un individuo capaz de reproducirse heterosexualmente para garantizar la conservacin de su especie. Sin embargo, la reproduccin no sera posible si adems del proceso de diferenciacin sexual, el individuo no adquiriera la capacidad de reproducirse durante la pubertad.

En ocasiones, debido a la bipotencialidad del desarrollo de las gnadas y de las estructuras que originan los genitales, se producen alteraciones en el desarrollo sexual y contradicciones entre el genotipo y el fenotipo de la persona que dan lugar a los trastornos de la diferenciacin sexual. El sexo depende primariamente de la estructura gentica del individuo, que se define segn el cromosoma sexual X o Y que porta el espermatozoide que logra fertilizar

el vulo. Se origina as el sexo gentico, que dota al individuo de un genomairrepetible y capaz de dirigir todo el desarrollo somtico y funcional que caracterizar a la persona adulta. El dimorfismo de los cromosomas sexuales determina directamente el dimorfismo gonadal e indirectamente el dimorfismo genital, corporal y del sistema nervioso central, que dependen de las secreciones de las gnadas fetales. De esta manera, el sexo gentico determina el sexo gonadal, fisiolgico, somtico, fenotpico, legal y el sexo psicolgico del individuo ( cuadro 13.1). A pesar de tener un origen embriolgico comn, las gnadas adquieren notables diferencias anatmicas y funcionales durante el proceso de diferenciacin sexual. Estas diferencias, entre la gnada masculina y femenina, determinan el sexo gonadal del Cuadro 13.1. Diferentes categoras del sexo
Depende de la estructura gentica del individuo, 46,XX en la hembra y 46,XY en el varn Determinado por las caracteSexo gonadal rsticas de las gnadas, ovarios en la hembra y testculos en el varn Sexo fisiolgico Relacionado con la secrecin dominante de esteroides seu hormonal xuales, estrgenos en la hembra y andrgenos en el varn Establecido por las caractersSexo somtico ticas de los genitales internos Sexo fenotpico Definido por las caractersticas de los genitales externos y los caracteres sexuales secundarios Sexo con el cual se reconoce Sexo legal socialmente al individuo, habitualmente es decidido de acuerdo con las caractersticas de sus genitales externos Sexo psicolgico Sealado de acuerdo con los patrones de conducta y la orientacin sexual del individuo Sexo gentico

individuo. Por su parte, las secreciones de las gnadas fetales inducen la diferenciacin de las estructuras que originan los genitales internos. Los conductos de Wolff se desarrollan por accin de la testosterona (T) y originan los genitales internos masculinos, mientras que los conductos de Mller se desarrollan en ausencia de la hormona antimlleriana (AMH) y forman los genitales internos femeninos. Con la formacin de los genitales internos se define el sexo somtico del individuo.1, 2 La secrecin de esteroides gonadales es responsable de la diferenciacin de los genitales externos durante el desarrollo embrionario y del desarrollo de los llamados caracteres sexuales secundarios durante la pubertad (desarrollo mamario, pilosidad, desarrollo muscular, distribucin de la grasa corporal y tono de la voz, entre otros). Estas diferencias corporales definen el fenotipo o sexo fenotpico del individuo. Adems de las categoras mencionadas, el sexo se define tambin por parmetros legales y psicolgicos, que determinan el sexo legal y el sexo psicolgico de la persona. El sexo legal es el sexo que oficialmente se le otorga a la persona por la sociedad y es determinado por el mdico, basado esencialmente en las caractersticas de sus genitales externos. Finalmente, la conducta social del individuo depende de su sexualidad o sexo psicolgico, que puede tener contradicciones con el sexo fisiolgico o sexo hormonal del individuo en los homosexuales, transexuales y travestis.3, 4 El sexo hormonal o sexo fisiolgico se desarrolla plenamente cuando se reactiva el eje gonadal durante la pubertad y depende del dimorfismo de los patrones secretorios de las gonadotropinas hipofisarias y de las hormonas gonadales. La pubertad no es un proceso aislado de la diferenciacin sexual, por el contrario, es una etapa crtica de la misma que completa la maduracin sexual y donde se alcanza la capacidad reproductiva. La secrecin de gonadotropinas se mantiene relativamente constante en el hombre (secrecin tnica), mientras que en la mujer la secrecin de hormona foliculoestimulante (FSH) y de hormona luteinizante

(LH) se torna cclica durante la pubertad, con un pico preovulatorio que determina la ovulacin. Este dimorfismo sexual hormonal est determinado por el dimorfismo sexual hipotalmico. 5-9 En diversas especies animales, existe una tendencia inherente a desarrollar patrones femeninos de liberacin de gonadotropinas. Este patrn puede masculinizarse si se expone al animal a la accin de los andrgenos o estrgenos en un momento crtico. En la rata, el perodo crtico ocurre dentro de los primeros 10 das despus del nacimiento y pequeas dosis de T pueden causar cambios estructurales y funcionales en el hipotlamo. 6, 10-12 En primates, no se producen cambios en los patrones secretorios de gonadotropinas, aunque se administre la T en etapas muy tempranas del embarazo. En nias con hiperplasia adrenal virilizante o expuestas a la accin de andrgenos intratero, tampoco se producen alteraciones en los patrones secretorios de gonadotropinas. Estos hechos sugieren que la diferenciacin en la liberacin de gonadotropinas inducidas por los andrgenos no ocurre en primates, ni en humanos. En el sexo psicolgico o diferenciacin psicosexual hay que distinguir cuatro grandes categoras de conductas relacionadas con el gnero: 1. Identidad de gnero, que es la identificacin del propio individuo como hombre o mujer; 2. Conducta de gnero, que es el comportamiento diferente entre el hombre y la mujer de acuerdo con los patrones socioculturales estereotipados; 3. Orientacin de gnero, es la seleccin de la pareja sexual (homosexual, heterosexual o bisexual), y 4. Diferencias cognoscitivas, que es el dimorfismo sexual en las habilidades cognitivas.13 Es evidente que para el desarrollo sexual normal de un individuo es necesario que se establezcan, sin contradicciones entre s, su sexo gentico, gonadal, somtico, fenotpico, legal, psicolgico y fisiolgico. En otras palabras, para el desarrollo de un individuo sexualmente normal es esencial que la diferenciacin sexual y el desarrollo puberal sean normales. Sin embargo, la normalidad

de estos procesos no garantiza un desarrollo sexual normal, pues intervienen, adems, otros factores del medio social y familiar en que se desarrolla la persona.
DIFERENCIACIN SEXUAL

La maduracin sexual puede dividirse en cuatro etapas que comienzan durante la vida fetal y se completan al terminar la pubertad. La primera etapa comienza en la vida fetal y se extiende hasta el nacimiento. Durante esta etapa se produce la diferenciacin sexual, el sistema reproductivo es muy activo y las concentraciones de gonadotropinas y hormonas gonadales estn elevadas, como sucede en la pubertad. La segunda etapa de la maduracin sexual, etapa inhibidora o prepuberal, se extiende desde la infancia temprana hasta el final de la primera dcada de la vida y se caracteriza por la disminucin de la secrecin de gonadotropinas y de esteroides gonadales, por la relacin hormona foliculoestimulante (FSH)/ hormona luteinizante (LH) elevada, la baja respuesta de la LH a la administracin de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), y una gran sensibilidad del sistema hipotlamo-hipofisario al feedback negativo de los esteroides gonadales. Los pulsos de secrecin de Gn-RH y gonadotropinas son muy breves. La tercera etapa de maduracin sexual o etapa puberal, comienza al final de la primera dcada y se caracteriza por un aumento de la secrecin pulstil de LH nocturna, que depende de la liberacin episdica de Gn-RH. La frecuencia y amplitud de los pulsos de Gn-RH son esenciales para una maduracin sexual normal y, a medida que progresa la pubertad, aumenta la secrecin de hormonas gonadales y disminuyen las diferencias entre las secreciones diurnas y nocturnas, debido a una disminucin de la frecuencia y amplitud de los picos nocturnos de LH. La cuarta etapa o de maduracin sexual completa, se caracteriza por la desaparicin de los pulsos de secrecin nocturna de LH. En este captulo se analizan los aspectos esenciales de los procesos de fertilizacin, gonadognesis o diferenciacin gonadal y

de la organognesis de los genitales, que son responsables de la determinacin del sexo gentico, gonadal, fisiolgico, somtico, fenotpico, legal y psicolgico del individuo. Finalmente, se describen los principales cambios durante la pubertad, que completa la diferenciacin sexual y el desarrollo y maduracin del individuo, hasta adquirir la capacidad de reproducirse. En el cuadro 13.2 se resumen algunos aspectos de inters que se deben tener presente cuando se estudie cualquier proceso relacionado con la diferenciacin sexual.
Fertilizacin y sexo gentico

La fecundacin es la fusin del espermatozoide y del vulo para formar un nuevo ser cualitativamente diferente. Esta fusin ocurre normalmente en la regin ampollar de la trompa de Falopio y para que la misma se produzca son necesarios varios pasos esenciales, tales como: la penetracin de la corona radiada y de la zona pelcida por el espermatozoide; la fusin de las membranas celulares del ovocito y del espermatozoide; la incorporacin del espermatozoide dentro del ovocito; el completamiento de Cuadro 13.2. Aspectos de inters en la diferenciacin sexual
Existen diferencias en la diferenciacin sexual en las distintas especies animales La diferenciacin sexual depende primariamente de los gonosomas o cromosomas sexuales Las clulas germinales primordiales y el embrin indiferenciado son bipotenciales en su capacidad de desarrollo sexual Los genitales femeninos tienen un desarrollo pasivo. Es decir, pueden desarrollarse en ausencia de estmulo gonadal En la diferenciacin sexual intervienen diferentes factores hormonales del medio La bipotencialidad sexual del embrin y las alteraciones en la secrecin de las gnadas fetales son responsables de las alteraciones de la organognesis del sistema reproductor durante el desarrollo fetal

la segunda maduracin meitica del ovocito con la extrusin del segundo cuerpo polar; la activacin metablica del ovocito en reposo; la descondensacin del ncleo espermtico y de los cromosomas maternos para formar los proncleos respectivos, y la migracin citoplasmtica de los proncleos para ponerse en aposicin.14-17 Para ms detalles sobre el proceso de fertilizacin ver el captulo de Fisiologa de la reproduccin en la mujer. De los doscientos a trescientos millones de espermatozoides eyaculados solo de trescientos a quinientos llegan al sitio de la fecundacin en la regin ampollar de la trompa uterina y solo uno logra penetrar al interior del vulo, los dems ayudan al espermatozoide fecundante a atravesar la corona radiada. La movilidad de las trompas, la accin de la hialuronidasa del acrosoma y de otras enzimas producidas por el espermatozoide y la mucosa tubaria son importantes en la dispersin de las clulas granulosas de la corona radiada. Al ponerse en contacto los gametos, se fusionan la membrana plasmtica del ovocito y de la cabeza del espermatozoide. Glucoprotenas integrantes de la superficie de los gametos tal vez participen en el proceso de adhesin de los mismos.18 En el ser humano, la cabeza y la cola del espermatozoide penetran en el citoplasma del ovocito y queda sobre la superficie de este la membrana plasmtica del espermatozoide. Inmediatamente despus de la penetracin del espermatozoide, el ovocito completa su segunda divisin meitica. Una de las clulas resultantes casi no recibe citoplasma y forma el segundo cuerpo polar. Por el contrario, la otra clula recibe la parte mayor del citoplasma y forma el ovocito definitivo que contiene los 22 autosomas y 1 gonosoma X (22 + X), que formarn el proncleo femenino. 19 Al acercarse el espermatozoide al proncleo femenino, la cola se desprende y degenera, mientras que su ncleo se hincha y forma el proncleo masculino, que se fusiona con el proncleo femenino. A continuacin, la sntesis de ADN aumenta y cada proncleo duplica su contenido de material gentico. Con posterioridad, los cromosomas se disponen en el huso

y se produce una divisin mittica normal en la que los 23 cromosomas maternos y los 23 paternos duplicados se dividen longitudinalmente formando las cromtidas hermanas, que contienen el nmero de cromosomas y la cantidad de ADN de las clulas normales. De esta manera, se determina el sexo del nuevo individuo, segn el espermatozoide fecundante posea un cromosoma Y o X, se restablece el nmero diploide de los cromosomas y se origina un genoma diferente e irrepetible, que contiene la mitad de los cromosomas del padre y la mitad de los cromosomas de la madre. Finalmente, se inicia la segmentacin del cigoto para formar el embrin.
Gonadognesis y sexo gonadal

En el embrin humano, no pueden reconocerse las estructuras que darn origen a las gnadas, hasta que aparecen los pliegues, crestas o rebordes genitales o gonadales. En la cuarta semana del desarrollo embrionario, aparece la primera manifestacin de las gnadas en forma de un par de eminencias longitudinales, o crestas genitales, situadas entre el mesonefros y el mesenterio dorsal y que se desarrollan por la condensacin del mesnquima subyacente y la proliferacin del epitelio celmico que lo recubre (Fig.13.1). Por su parte, las clulas germinales primordiales se forman en el extremo caudal del embrin en la tercera semana de gestacin, a partir del endodermo del intestino

posterior situado cerca de la alantoides. Durante la cuarta a la sexta semana de embarazo y siguiendo el trayecto del mesenterio dorsal del intestino posterior, las clulas germinales emigran por movimientos ameboideos desde el intestino posterior hasta el blastema gonadal indiferenciado o cresta genital, donde sufren divisiones mitticas sucesivas. Simultneamente, el epitelio celmico penetra el mesnquima subyacente para formar los cordones sexuales primitivos. Se forma as, la gnada indiferenciada, ya que su estructura no permite reconocer si se trata de un ovario o un testculo hasta la sptima semana de la vida fetal. Las gnadas se forman a partir de tres componentes diferentes: 1. El epitelio germinativo; 2. El mesnquima subyacente, y 3. Las clulas germinales primordiales, que inducen la diferenciacin de la gnada primitiva. El primer primordio gonadal est cubierto por el epitelio germinal, que prolifera en el mesnquima subyacente formando los cordones sexuales primarios, que representan el componente masculino o medular de la gnada. En el varn, los cordones sexuales primarios se desarrollan y forman los cordones testiculares, que darn origen a los tbulos seminferos del testculo diferenciado. Por otra parte, el epitelio germinativo que cubre la gnada no se desarrolla y forma la tnica albugnea del testculo. En la hembra, los cordones sexuales primarios no se desarrollan tanto y forman la mdula del

Fig. 13.1. Localizacin del reborde genital. El reborde o cresta genital puede visualizarse en el embrin de 4 semanas entre el mesonefros y el mesenterio dorsal. Reproducido de Steinberger E. Gentica, anatoma y endocrinologa fetal. En Endocrinologa. Tomo III. LJ DeGroot Ed. Editorial Cientfico Tcnica. La Habana, 1983: 1762.

ovario; mientras que el epitelio germinativo contina proliferando para dar lugar a los cordones sexuales secundarios, cordones de Pflger o cordones corticales, que representan el componente femenino de la gnada y originan la corteza ovrica (Fig. 13.2). Jost, 20 seal la marcada diferencia cronolgica en el desarrollo de la gnada masculina y femenina. As, en el embrin femenino no se puede diferenciar el futuro ovario del primordio gonadal indiferenciado, en la misma etapa en que las clulas de apoyo o clulas foliculares de Witschi, precursoras de las clulas de Sertoli, comienzan sus cambios estructurales en el embrin masculino. Las clulas intersticiales no parecen controlar el desarrollo de las clulas foliculares de Witschi, pues se diferencian unos 2 das despus de las clulas de apoyo. El propio autor seal que el primordio gonadal indiferenciado formar una gnada femenina a menos que se le dirija activamente hacia la diferenciacin masculina y que al parecer uno o ms genes del cromosoma Y son esenciales para la diferenciacin de la gnada primitiva en testculo. La formacin de estrgenos en el ovario comienza entre las 8 y 10 semanas de gestacin y los ovogonios de la corteza ovrica

comienzan a diferenciarse en ovocitos primarios dentro de las semanas 10 y 11. Una vez finalizado el perodo de proliferacin de los ovogonios, se inicia un proceso de meitica y luego la maduracin del ovocito queda detenida hasta el momento en que se produce la ovulacin. Los ovarios contienen alrededor de 7 106 ovocitos a los 5 y 6 meses del desarrollo embrionario. Con posterioridad, su nmero disminuye por un proceso de atrofia hasta alrededor de 1 106 al momento de nacer y a unos 400 000 ovocitos al comenzar la menarquia. En el segundo trimestre del desarrollo fetal, se produce un aumento de las gonadotropinas que alcanza niveles similares a la menopausia y que puede ser responsable del pico de la multiplicacin de los ovocitos. Despus del segundo trimestre, el eje gonadal se hace muy sensible al feedback negativo de los esteroides sexuales y los niveles de gonadotropinas disminuyen hasta niveles prcticamente indetectables al nacer. En los primeros meses de vida extrauterina, se produce un pico de gonadotropinas por la ausencia de los altos niveles de estrgenos y progestgenos placentarios, para luego disminuir hasta los niveles propios del nio prepuberal.21

Fig. 13.2. Gonadognesis. Formacin de la gnada masculina (B) y femenina (C), a partir de la gnada indiferenciada (A). Modificado de Steinberger E. Gentica, anatoma y endocrinologa fetal. En Endocrinologa. Tomo III. LJ DeGroot, Ed. Cientfico-Tcnica. La Habana, 1983:1762

Cromosoma X y diferenciacin del ovario

En el humano, se requiere la presencia de dos cromosomas X funcionalmente normales y la ausencia del cromosoma Y para que los ovarios se diferencien normalmente. La gnada destinada a convertirse en ovario permanece indiferenciada hasta las 11 a 12 semanas de la vida embrionaria. En este momento, un nmero significativo de las clulas germinales entra en la profase meitica, lo que caracteriza la transicin del ovogonio a ovocito y marca el inicio de la diferenciacin ovrica. Estudios en pacientes con alteraciones estructurales del cromosoma X sugieren que en la diferenciacin ovrica humana intervienen locus del brazo corto y largo del cromosoma X (cuadro 13.3). Llama la atencin el mayor nmero de genes contenido en el cromosoma X y su menor expresividad, cuando se compara con el cromosoma Y. Lyon, 22 descubri que los cromosomas X de los mamferos tienen grados variables de actividad y que en las clulas somticas de las hembras normales slo un cromosoma X permanece activo, mientras que el otro se inactiva y su cromatina condensada o heterocromatina forma Cuadro 13.3. Participacin del cromosoma X en la diferenciacin gonadal
Es necesaria la presencia de dos cromosomas X normales y la ausencia del cromosoma Y para el desarrollo de las clulas germinales femeninas y los ovarios normales En la diferenciacin ovrica intervienen locus del brazo corto y largo del cromosoma X En las clulas somticas uno de los cromosomas X se inactiva y su cromatina condensada forma el cuerpo de Barr La duplicacin del brazo corto del cromosoma X impide el desarrollo testicular y del fenotipo masculino El dficit o exceso de material gentico del cromosoma X produce un desarrollo gonadal anormal. La disgenesia gonadal 45,XO desarrolla un streak gnada y en las polisomas gonosmicas X las gnadas sufren una involucin precoz

la cromatina sexual o cuerpo de Barr. Sin embargo, en las clulas germinales femeninas ambos cromosomas X son activos y para su diferenciacin es necesaria una dosis doble del material gentico derivado del cromosoma X, a diferencia de las clulas somticas. Por su parte, para la diferenciacin temprana masculina slo se requiere el material gentico derivado de un cromosoma X, adems de los genes contenidos en el cromosoma Y. Aunque el cromosoma X permanece activo en las clulas germinales primordiales masculinas, en etapas posteriores de la espermatognesis su material gentico se inactiva. La deficiencia o exceso del material gentico derivado del cromosoma X produce un desarrollo gonadal anormal. En el feto 45,XO, la gnada est presente y contiene clulas germinales, pero no sigue su desarrollo normal y es sustituida por tejido fibroso, formndose la gnada acintada o streak gnada, caracterstica de esta disgenesia gonadal. En las hembras 47,XXX, los ovarios sufren una involucin precoz y se produce un hipogonadismo primario. En el sndrome de Klinefelter 47,XXY, y sus variantes 48,XXXY, 49,XXXXY y otras polisomas gonosmicas X en el varn, los elementos germinales de los testculos inmaduros no se desarrollan y en ltima instancia degeneran, producindose una severa deplecin o ausencia de las clulas germinales en la gnada del individuo adulto que slo tiene clulas de Sertoli (sndrome de slo clulas de Sertoli). Estos hechos sugieren una relacin cuantitativa entre el material gentico del cromosoma X y la capacidad de la gnada fetal para diferenciar y desarrollar las clulas germinales en las gnadas de ambos sexos.3, 4 La duplicacin del brazo corto del cromosoma X impide la formacin de los testes y el desarrollo masculino, mientras que su ausencia permite el desarrollo de un fenotipo masculino. En individuos con duplicacin del brazo corto, se han detectado dos copias de los locus capaces de revertir el sexo (DSS = dosage sensitive sex reversal), que impiden la formacin de los testculos. El DSS se ha identificado en una regin de

160 kb del Xp21, solapado con los locus de la hipoplasia adrenal congnita. Esto permite establecer un nexo entre la formacin del ovario y el testculo, que dependera de las dosis de los genes DSS aportados por el brazo corto del cromosoma X.23 Para ms detalles ver el captulo de Trastornos de la diferenciacin gonadal.
Factores locales

En la diferenciacin de las clulas germinales participan tambin factores locales. En el testculo del ratn existe un factor inhibidor de la meiosis de las clulas germinales, que determina que estas clulas se desarrollen como espermatogonias. Sin embargo, no se ha identificado un factor similar en el ovario y es posible que la diferenciacin de las clulas germinales primordiales en oogonios est predeterminada y no lo necesite. 24
Diferenciacin de los genitales internos y sexo somtico

Despus de formada la gnada primitiva pueden reconocerse dos pares de conductos genitales en la superficie anterolate-

ral del reborde urogenital: los conductos mesonfricos o de Wolff, y los conductos de Mller. Los conductos wolfianos se extienden separadamente hasta el seno urogenital, mientras que los mllerianos forman en el extremo craneal una estructura semejante a un embudo que se abre en la cavidad celmica y caudalmente se extienden hasta contactar entre s muy cerca de la lnea media. Los conductos wolfianos y el mesonefros forman los conductos reproductores del adulto en el feto masculino . De los conductos wolfianos se forman los epiddimos, los conductos deferentes y las vesculas seminales de sus porciones caudales. Las porciones craneales del mesonefros forman los conductos eferentes. La prstata se forma a partir del seno urogenital. Mientras se desarrollan los conductos wolfianos, los conductos de Mller degeneran y desaparecen, a excepcin de sus porciones craneales que persisten y forman el apndice testicular (Fig. 13.3). En el sexo femenino, los conductos wolfianos degeneran, aunque pueden persistir pequeas porciones de sus regiones caudales y craneales que forman el conducto de

Fig. 13.3. Formacin de los genitales Internos a Partir de los conductos genitales. Modificado de Steinberger E. Gentica, anatoma y endocrinologa fetal. En Endocrinologa. Tomo III. LJ DeGroot Ed. Editorial Cientfico Tcnica. La Habana, 1983: 1762.

Gartner y el epoforo o paraovario, respectivamente. Por su parte, las porciones superiores de los conductos de Mller originan las trompas de Falopio, las porciones medias se fusionan para formar el cuerpo uterino y las porciones inferiores del conducto forman el tercio superior de la vagina, ya que los dos tercios inferiores se forman a partir del seno urogenital. Mientras que los determinantes genticos controlan la diferenciacin de la gnada indiferenciada en testculo u ovario, las secreciones de la gnada fetal inducen la diferenciacin de los genitales internos y externos; y determinan el sexo somtico y el sexo fenotpico del individuo. La diferenciacin sexual femenina ocurre en presencia de ovarios, de gnadas acintadas en las pacientes con disgenesia gonadal o en ausencia de gnadas en las pacientes con agonadismo. En estas situaciones, los conductos de Mller se desarrollan y forman los distintos segmentos del sistema reproductor femenino y los conductos wolfianos involucionan. Los testculos, por su parte, inducen la involucin de los conductos mllerianos y el desarrollo de los conductos de Wolff. Para que se logren desarrollar los genitales internos masculinos son necesarias tres hormonas: la testosterona (T) y la AMH, segregadas por el testculo fetal, y la dihidrotestosterona (DHT), formada por reduccin de la T en el tejido perifrico25 (cuadro 13.4). El desarrollo de los conductos wolfianos se debe a la accin ipsilateral de la T producida por el testculo fetal. El bloqueo de su accin con acetato de ciproterona impide el desarrollo de los conductos wolfianos y determina que se formen, pasivamente, genitales internos femeninos a partir de los conductos de Mller. La limitacin ipsilateral del efecto de la T sobre el desarrollo de los conductos wolfianos, sugiere que se requieren mayores concentraciones locales de andrgenos para el desarrollo de los conductos genitales, que las que se necesitan para lograr la masculinizacin de los genitales externos.3, 4, 26 En realidad, la T es una prohormona que debe reducirse a DHT por accin de la 5reductasa (5-R), para poder ejercer su ac-

Cuadro 13.4. Accin hormonal en la diferenciacin de los genitales internos

Testosterona

La T del testculo fetal Induce ipsilateralmente el desarrollo de los conductos wolfianos

Dihidrotestosterona

Se forma por reduccin de la T en el tejido perifrico Participa en la diferenciacin de la prstata y la masculinizacin de los genitales externos
Hormona antimlleriana (AMH)

Es una glucoprotena producida por las clulas de Sertoli con peso molecular de 100 000 que pertenece a la familia de factores de crecimiento transformante (TGF-) Induce ipsilateralmente la regresin de los conductos de Mller Su ausencia produce un seudohermafroditismo masculino con hernia uteroinguinal En ratones transgnicos hembras, que expresan AMH en exceso, disminuye la actividad aromatasa de las clulas granulosas, no se desarrollan los genitales internos y los ovarios degeneran cin biolgica en las clulas diana. La demostracin de una gran actividad de la enzima 5-R en el tubrculo genital y en el seno urogenital del embrin de conejo, sugiere la participacin de la DHT en la masculinizacin de los genitales externos. A pesar de que la T y la DHT se unen al mismo receptor celular, su accin fisiolgica es diferente. El complejo T/receptor regula la secrecin de gonadotropinas, la espermatognesis y el desarrollo del conducto wolfiano durante la diferenciacin sexual. Por su parte, el complejo DHT/receptor es responsable de la virilizacin de los genitales externos durante la diferenciacin sexual y de la mayora de las acciones de los andrgenos durante la maduracin puberal y la vida sexual adulta. Se considera que la DHT es la hormona andrognica responsable del desarrollo de la uretra masculina, la prstata y de la formacin del pene y del escroto. Estas diferencias en la accin de ambas hormonas no tienen una explicacin satisfactoria, 9

pero la DHT tiene una mayor afinidad por el receptor que la T y es posible que acte como un mediador que amplifica la seal hormonal. Jost,20 demostr que se requera la presencia de un factor antimlleriano para la regresin de los conductos de Mller. Este factor llamado inicialmente sustancia inhibidora mlleriana (MIS) y actualmente hormona antimlleriana (AMH), es una glucoprotena con un peso molecular de 100 000, que es producida por las clulas de Sertoli de los testculos fetales y acta en la diferenciacin sexual masculina, provocando la regresin ipsilateral de los conductos de Mller. La AMH pertenece a la superfamilia de los factores de crecimiento y diferenciacin, especficamente a la familia de los factores de crecimiento transformante (TGF-). 27-30 El gen de la AMH est formado por 6 exones y se localiza cerca del extremo del cromosoma 19, en las sub-bandas 13,2 a 13,3. Las mutaciones del gen o del receptor de la AMH son responsables del sndrome de persistencia del conducto mlleriano o hernia uteroinguinal, que se presenta en individuos con fenotipo masculino y cariotipo 46,XY. El paciente tpico tiene criptorquidia bilateral, genitales externos masculinos normales y una hernia inguinal donde con frecuencia se hallan situados el tero y las trompas. 29-31 En el feto femenino, la AMH es capaz de disminuir la actividad aromatasa de las clulas de la granulosa del ovario. Los ratones femeninos transgnicos, que expresan crnicamente AMH durante la embriognesis, nacen sin tero y sin oviductos. Por otra parte, los ovarios pierden las clulas germinales y degeneran. 29-32 La AMH se segrega en grandes cantidades por las clulas de Sertoli y de Leydig inmaduras, y por las clulas de la granulosa posnatales. Tiene una relacin negativa con la T, que inhibe su secrecin durante la pubertad. En pacientes con insensibilidad perifrica a la T, los niveles de la AMH se elevan durante el primer ao de vida, pero luego retornan a valores normales hasta la pubertad, momento en que se elevan mar-

cadamente sus concentraciones, lo que sugiere un efecto retroalimentador negativo de la T en la regulacin de la AMH. Su aumento puede ser un buen marcador de resistencia perifrica a los andrgenos y su produccin muy disminuida en los pacientes con seudohermafroditismo masculino con hernia uteroinguinal sugiere una mutacin del gen que expresa la AMH.29-32 Recientemente, se ha hallado un gen que codifica un receptor de membrana de la familia del TGF-, tipo II Se/Thr cinasa, que se expresa en la gnada de ambos sexos y en el mesnquima que rodea el conducto mlleriano durante la embriognesis. Este hallazgo sugiere que la regresin del conducto mlleriano mediado por la AMH puede ocurrir indirectamente, a travs del tejido mesenquimatoso.33, 34 Por otra parte, la diferenciacin masculina se acompaa de dos picos de expresin de los genes del factor de crecimiento epidrmico (EGF), que pudieran participar en este proceso. El primer pico se produce a los 14 das de la vida embrionaria, correspondindose con el inicio de la actividad testicular y la morfognesis de los conductos wolfianos. El segundo incremento tiene lugar a los 18 das, al comenzar la diferenciacin del seno urogenital, de los conductos epididimarios y de las vesculas seminales.35
Diferenciacin de los genitales externos y sexo fenotpico

Los genitales externos derivan de un blastema bipotencial, comn a ambos sexos y formado por el tubrculo genital, las protuberancias genitales, los pliegues uretrales y el seno urogenital (Fig. 13.4). En la mujer, los genitales externos indiferenciados cambian poco y tienen un desarrollo pasivo que no necesita del estmulo hormonal. El tubrculo genital forma el cltoris, las protuberancias genitales los labios mayores, los pliegues uretrales los labios menores y, por ltimo, los dos tercios inferiores de la vagina se forman a partir del seno urogenital.

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Fig. 13.4. Diferenciacin de los genitales externos. modificado de Steinberger E. Gentica, anatoma y endocrinologa fetal. En Endocrinologa. Tomo III. LJ DeGroot Ed. Cientfico-Tcnica. La Habana, 1983:1762

En el hombre, la diferenciacin es mucho ms compleja y necesita del estmulo de las hormonas producidas por el testculo fetal. El tubrculo genital participa en la formacin del pene, particularmente del glande. El tallo y la uretra peneana se forman por un complicado proceso de fusin y alargamiento simultneo del pliegue y surco uretral. El seno urogenital participa en la formacin de la prsta ta

y la uretra prosttica. Estos procesos traen el orificio de la uretra hasta el meato uretral en la punta del glande. Finalmente, las protuberancias genitales se fusionan para formar el escroto.36 La virilizacin del falo y la formacin de la prstata ocurren despus de tres semanas de iniciada la produccin de T, lo que parece depender de una activacin ms demorada de los receptores andrognicos en estas estructuras.36 La masculinizacin de los genitales externos y del seno urogenital se debe a la accin de la DHT formada por la accin de la 5-R, que reduce la T a DHT. La DHT se acopla en el citoplasma de las clulas efectoras a un receptor de andrgenos o protena ligadora de andrgenos y se traslada al ncleo celular donde se une al ADN de la cromatina e inicia la transcripcin del ARN que produce la diferenciacin y el crecimiento de las clulas sensibles a la accin andrognica. El gen que codifica la protena citoplasmtica transportadora de los andrgenos est ubicado en el cromosoma X. De este modo, un gen unido al cromosoma X controla la respuesta a los andrgenos de todos los tipos de clulas somticas, codificando la protena receptora de andrgenos del citoplasma. Como quiera que la ltima fase de la diferenciacin sexual depende de la capacidad de unin de los andrgenos a sus receptores celulares especficos, pueden producirse trastornos en la diferenciacin sexual relacionados con alteraciones de esta protena transportadora de andrgenos. En el cuadro 13.5 se resumen los principales eventos de la organognesis gonadal y genital. Para ms detalles sobre la diferenciacin de los genitales ver el captulo de Trastornos de la diferenciacin gonadal.
Diferenciacin hipotalmica y sexo fisiolgico

La diferenciacin y el dimorfismo sexual tienen lugar tambin en estructuras nerviosas superiores, como en el hipotlamo, lo que determina a su vez el dimorfismo funcional de la hipfisis. El hipotlamo femenino se desarrolla espontneamente, mientras

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Cuadro 13.5. Resumen de la organognesis gonadal y genital

Estructura Hombre Mujer Oogonios Tnica albugnea rudimentaria Mdula ovrica Corteza ovrica Involuciona. La porcin caudal forma el conducto de Gartner y la craneal el epoforo o paraovario Las porciones superiores forman las trompas de Falopio, las medias el cuerpo uterino y las inferiores el tercio superior de la vagina

Gnada indiferenciada Espermatogonias Clulas germinales Tnica albugnea Epitelio germinal Cordones sexuales primarios Tbulos seminferos Cordones sexuales secundarios Genitales internos Epiddimos, conductos deConductos de Wolff ferentes y vesculas seminales Conductos de Mller Involuciona. Las porciones craneales forman el apndice testicular Mesonefros Conductos eferentes Genitales externos Tubrculo genital Glande y cuerpos cavernosos del pene Protuberancias genitales Escroto Pliegues uretrales Cuerpos esponjosos Seno urogenital Prstata y glndulas de Cowper

Cltoris Labios mayores Labios menores dos tercios inferiores de la vagina, glndulas de Bartholin y Skene

que el masculino se diferencia por accin de los andrgenos testiculares, en diferentes etapas de su desarrollo segn la especie animal. En la mujer, se establece un doble control hipotalmico en la liberacin de las gonadotropinas. El control tnico que es responsable de la secrecin tnica de estas hormonas y el control cclico, responsable de la descarga de gonadotropinas que determina la ovulacin (cuadro 13.6). En la rata hembra, es probable que las neuronas que ejercen el control tnico estn en las regiones arcuata y ventromedial; mientras que las neuronas situadas en el rea preptica hipotalmica ejercen el control cclico y su actividad es influida por estmulos exteroceptivos, como la luz; e interoceptivos, como los esteroides. El centro cclico permanece indiferenciado hasta el nacimiento y, con posterioridad, se diferencia y determina el hipotlamo cclico propio de la rata hembra. En la rata macho, los andrgenos testiculares fetales alteran la diferenciacin espontnea del hipotlamo, impidiendo el desarrollo del control cclico y determinando la secrecin tnica de gonadotropinas

Cuadro 13.6. Accin hormonal en la diferenciacin cerebral

El hipotlamo femenino se desarrolla en ausencia de estmulo hormonal y ejerce un doble control, tnico y cclico, sobre la secrecin de gonadotropinas En la rata, las neuronas del centro tnico estn localizadas en la regin arcuata y ventromedial, y las del centro cclico en el rea preptica hipotalmica El centro cclico se diferencia en el perodo esteroide sensible del hipotlamo, que ocurre despus del nacimiento en la rata e intratero en mamferos y en el humano Los andrgenos testiculares se aromatizan por accin de la aromatasa cerebral y reducen la expresin de los receptores de estrgenos en el hipotlamo Los receptores de estrgenos median la transcripcin de la respuesta estrognica y la sensibilidad de las clulas diana depende de su presencia Los estrgenos locales modulan los enlaces sinpticos del ncleo arcuato durante la diferenciacin sexual y pueden reducir 30 a 50 % su nmero durante el pico ovulatorio en la rata adulta

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que caracteriza el comportamiento hipotalmico del macho. En la rata, la expresin de los receptores de los estrgenos en el hipotlamo y en el rea preptica se regula parcialmente por la exposicin a los andrgenos, en el perodo posnatal inmediato. Por ello, la rata hembra tratada con andrgenos tiene menor expresin de estos receptores que las no tratadas. En mamferos, la secrecin de T determina precozmente intratero, y de manera permanente, la capacidad del cerebro de responder a los estrgenos circulantes. En la mujer, se considera que el hiperandrogenismo prenatal en la hiperplasia adrenal congnita (HAC) programa el eje ovrico para una hipersecrecin de LH en la pubertad y determina que puede desarrollarse una poliquistosis ovrica en esta etapa de la vida.37 En otras palabras, la exposicin a los andrgenos durante un perodo crtico de la diferenciacin sexual puede masculinizar la liberacin tnica de las gonadotropinas y desfeminizar el pico de LH.38-41 En la rata, se ha demostrado que este cambio se asocia a una reduccin de los receptores de los estrgenos en la regin periventricular del rea preptica, los ncleos prepticos mediales y en los ncleos ventromediales hipotalmicos del macho. Todo parece indicar que los cambios en los receptores de estrgenos pueden ser una de las primeras manifestaciones de la diferenciacin sexual del sistema nervioso central.42 Se ha demostrado que la T se convierte en estrgenos y puede masculinizar el rea preptica en desarrollo, actuando sobre los receptores estrognicos intracelulares. Su accin depende de un efecto inhibidor del ARNm de estos receptores y es posible que esta accin sea importante en los mecanismos de diferenciacin sexual del sistema nervioso central.43 Los receptores de estrgenos median la accin de los estrgenos y funcionan como un factor de transcripcin nuclear especfico de su accin. La sensibilidad a los estrgenos en el organismo en desarrollo depende de la presencia de estos receptores y de genes especficos que median la transcripcin de la respuesta. Estos receptores existen

en los ovocitos y el vulo fertilizado, disminuyen en el embrin de 2 clulas y su presencia es mnima en el de 8 clulas. Desaparecen durante la etapa de mrula, pero reaparecen en la etapa de blastocito. Su presencia, junto con los receptores de P en la etapa de blastocito, sugiere una posible accin en el embrin durante la etapa preimplantatoria.44 La diferenciacin del sistema nervioso central se produce durante la fase esteroide sensible de su desarrollo y se debe principalmente a su exposicin a los estrgenos, formados por la aromatizacin local de los andrgenos. Por tanto, la actividad aromatasa cerebral condiciona la diferenciacin del dimorfismo sexual cerebral durante el perodo esteroide sensible de su crecimiento. Este efecto organizador de los estrgenos conforma una morfologa neuronal masculina y determina el control de la conducta reproductiva y el patrn de secrecin de las gonadotropinas. En el ratn, existe un dimorfismo sexual hipotalmico en el contenido de neuronas con aromatasa desde las primeras etapas del desarrollo embrionario. Este sistema aromatasa embrionario es regulado por los andrgenos en etapas posteriores del desarrollo fetal y el tratamiento con T aumenta el nmero de neuronas hipotalmicas con actividad aromatasa. La aromatasa de los ncleos prepticos es fuertemente inhibida por la A y la DHT, y hay evidencias de que tambin existe un inhibidor de la actividad de la aromatasa esteroidea hipotalmica formado dentro de la neuroglia, que participa en el control de la produccin de estrgenos. Es posible, debido a la gran plasticidad de estos mecanismos, que la actividad de la aromatasa en esta etapa se regule por factores esteroideos e inhibidores no esteroideos.45 En la rata, el desarrollo ontognico de las neuronas con actividad aromatasa sigue un patrn definido en distintas regiones del hipotlamo y del sistema lmbico. Las clulas inmunorreactivas aparecen en el rea preptica el da 13 de la vida embrionaria, el da 15 aparecen en los ncleos de la estra terminal y el 16 en el ncleo amigdalino

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medial y en el ncleo ventromedial. Por ltimo, aparecen en el ncleo arcuato el da 19. Estas clulas tambin se hallan en el ncleo amigdalino central, en los ncleos septales laterales y en el plido ventral, entre los 14 a 30 das despus del nacimiento. A medida que avanza la gestacin, aumenta progresivamente el nmero de estas clulas, que alcanza su pico definitivo en el perodo perinatal y luego declina o desaparece. La distribucin de las neuronas aromatasas inmunorreactivas es similar en ambos sexos, pero la inmunorreactividad es mayor en la rata macho que en la hembra en el perodo gestacional final. No se ha detectado inmunorreactividad en otras reas cerebrales y se considera que esta actividad aromatasa est involucrada en la diferenciacin sexual del cerebro.46 Generalmente se acepta que el estradiol (E2) circulante en el perodo embrionario no contribuye a la diferenciacin cerebral y que el nico E2 disponible para unirse a los receptores de estrgenos se produce por aromatizacin de la T dentro de las clulas cerebrales. No obstante, se ha hallado que la concentracin de E2 biolgicamente activo en el suero de la rata durante la diferenciacin sexual, es similar a la de la rata adulta femenina y que el E2 marcado puede recuperarse unido al ncleo de las clulas cerebrales. Estos hallazgos sugieren que el E2 es capaz de interactuar con la T y sus metabolitos en la regulacin de la diferenciacin del cerebro y de otros rganos diana.12 Se considera que las hormonas gonadales determinan el dimorfismo cerebral y que su accin en las etapas tempranas del desarrollo embrionario programa la respuesta hipotalmica al estmulo hormonal, determinando un patrn masculino o femenino durante la etapa adulta. La induccin de la formacin de la sinapsis es una de las consecuencias de la diferenciacin sexual cerebral, pero la plasticidad de estas uniones sinpticas no se limita a las primeras etapas del desarrollo. De hecho, ocurre durante los ciclos menstruales en algunas reas del cerebro de la rata hembra, incluido el hipocampo donde tambin se forman uniones sinpticas por la accin de los esteroi-

des adrenales y se producen cambios en las ramificaciones dendrticas por el estrs repetido.40 Los estrgenos locales modulan las uniones sinpticas del ncleo arcuato durante la diferenciacin sexual del cerebro de la rata. En la hembra, el desarrollo hipotalmico ocurre por el efecto permisivo de los bajos niveles de estrgenos y es posible que ello programe definitivamente el hipotlamo para que en la hembra adulta los estrgenos induzcan el pico de secrecin de las gonadotropinas, responsable de la ovulacin. En la rata macho despus del pico de T perinatal, la exposicin del hipotlamo a niveles de estrgenos relativamente altos determina el desarrollo de patrones sinpticos que no favorecen el pico de gonadotropinas inducido por los estrgenos, que es caracterstico de la rata femenina.12, 47 Durante el ciclo menstrual de la rata adulta, los estrgenos circulantes tambin modulan los enlaces sinpticos del ncleo arcuato. Despus del pico preovulatorio de estrgeno, se pierde de 30 a 50 % de las sinapsis axonales de este ncleo y las membranas possinpticas muestran diferencias que dependen de la accin de los estrgenos sobre la organizacin de la membrana y el contenido proteico. Al parecer, los estrgenos estimulan la endocitosis de las membranas de las reas possinpticas y disminuyen el nmero de las pequeas partculas intramembranosas que caracterizan estas reas. La organizacin de la membrana, en el estro constante por envejecimiento, es indistinguible de la de las ratas machos.48
Diferenciacin de la conducta sexual y sexo psicolgico

El desarrollo de la neuroendocrinologa ha permitido investigar el dimorfismo de la secrecin de las gonadotropinas y las variaciones de la diferenciacin de la conducta sexual. La conducta sexual implica una compleja serie de respuestas directamente relacionadas con el estmulo genital y la copulacin, ya sea sta de carcter homosexual o heterosexual. Cada especie desarrolla su patrn de conducta

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sexual y el cerebro participa como un elemento ms en el proceso de diferenciacin sexual pre y posnatal. Las hormonas gonadales participan de dos formas diferentes en la diferenciacin de la conducta sexual: 1. En el individuo psicosexualmente indiferenciado, participan en la organizacin del patrn de conducta sexual que desarrollar de adulto, y 2. En el adulto, las hormonas gonadales activan o expresan los patrones de conducta sexual previamente establecidos en el perodo prenatal o postnatal inmediato3, 4 (cuadro 13.7). Cuadro 13.7. Diferenciacin de la conducta sexual
Las hormonas esteroideas gonadales diferencian la conducta sexual y activan o expresan los patrones de conducta sexual una vez establecidos El hipotlamo puede ser el centro nervioso donde se organizan los patrones de conducta sexual Los andrgenos testiculares son responsables del patrn de respuesta sexual masculina El patrn femenino se desarrolla pasivamente, la ausencia de estrgenos determina un patrn de conducta femenino La administracin de estrgenos impide el desarrollo de un patrn de conducta sexual normal en ambos sexos La conducta sexual est determinada por la interaccin de factores genticos y hormonales Mientras mayor es la escala filogentica, menor es la dependencia hormonal de los patrones de conducta sexual La T estimula directamente la sexualidad en el varn, pero en el sexo femenino la motivacin sexual es ms compleja y parecen tener ms importancia los factores sociales y la relacin con la pareja En el erotismo del nio predomina la excitacin visual, mientras que en la nia parece depender ms de ideales romnticos y del tacto El estmulo hormonal no es responsable del desarrollo de conductas sexuales anormales, aunque puede facilitar su expresin

No se conoce la manera, ni el lugar donde las hormonas sexuales organizan el patrn de la conducta sexual, aunque lo ms probable es que sea en el hipotlamo. En ratas, conejillas de india y monas rhesus, la T es capaz de programar una conducta masculina, dependiendo de la especie, el perodo en que se administra y la dosis de T utilizada. En el conejillo de india y en el mono rhesus, la accin de la T se produce durante el perodo prenatal, pero en la rata se produce aproximadamente el quinto da posnatal.3,4,21 Todo parece indicar que los andrgenos testiculares actan sobre el tejido nervioso durante el perodo de la diferenciacin psicosexual y programan el patrn masculino de la conducta sexual. En ausencia del testculo, se desarrolla un patrn de conducta femenina. Los estrgenos, administrados en el perodo crtico a hembras y machos con sexo gentico, impiden el desarrollo de un patrn de conducta normal en ambos sexos. En otras palabras, los andrgenos desarrollan un patrn masculino de conducta en ambos sexos y los estrgenos impiden el desarrollo de una conducta sexual normal en ambos sexos. Aparentemente, es la ausencia de la hormona masculina, ms que la accin de las hormonas femeninas, lo que permite la organizacin del patrn femenino normal de la conducta sexual. Es posible que la conducta sexual est influida por factores genticos y se considera que mientras mayor es la escala filogentica, menor es la participacin de las hormonas gonadales en la activacin de la conducta sexual en los mamferos. Algunos genes parecen determinar directamente elementos masculinos y femeninos del patrn de conducta sexual; mientras que otros lo hacen indirectamente, mediante la regulacin de la secrecin de andrgenos y de la respuesta del efector celular. En el humano, se han descrito trastornos sexuales asociados a anormalidades cromosmicas. Sin embargo, en algunas alteraciones, como la hiperplasia adrenal congnita (HAC), los trastornos anatmicos y clnicos dependen ms del defecto de la secrecin de androgenos

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ocasionado por la alteracin cromosmica, que de la alteracin cromosmica por s misma.3,4,21 Las gnadas se consideraban como rganos inactivos en la niez, pero se ha demostrado que los niveles de gonadotropinas y hormonas sexuales estn elevados durante los primeros meses posnatales. Incluso, se ha hallado que las concentraciones de inhibina B son mayores que en el adulto y que permanecen elevadas durante unos 15 meses, ms tiempo que los niveles de LH, FSH y T, que permanecen elevados 6 a 9 meses.49,50 Estos hallazgos sugieren que durante este perodo existe una importante ventana que facilita la maduracin y proliferacin de las clulas de Leydig. La T libre influye directamente la motivacin sexual y los factores sociales ejercen poco o ningn efecto en el adolescente varn. Sin embargo, los determinantes endocrinos de la sexualidad femenina son ms complejos y difciles de caracterizar. En la hembra adolescente, los factores sociales y la relacin con su pareja tienen una participacin importante en la formacin de la conducta sexual; aunque la secrecin de T participa en la determinacin de la conducta sexual de la mujer. 51 El erotismo en las nias parece depender ms de los ideales romnticos y del tacto, que de las imgenes visuales erticas; mientras que en el nio predomina la excitacin visual. No se ha determinado si estas diferencias tienen un origen biolgico o dependen de patrones de inhibiciones culturales inculcados a las hembras. La accin hormonal en la pubertad es importante para el desarrollo de la conducta y la psicologa sexual, pues sin un fsico adolescente el individuo no ser aceptado por las personas de su edad, con las que compartir las experiencias de la maduracin sexual. Es probable que la accin de los andrgenos rebaje el umbral para la conducta romntica, ertica y sexual, presentes ya en los juegos infantiles. Finalmente, el estmulo hormonal no desarrolla conductas sexuales anormales, como la bisexualidad, homosexualidad y las parafilias, sino 16

que facilita su expresin en individuos con psicosexualidad alterada.

Secuencias de la diferenciacin sexual

El desarrollo gonadal difiere morfolgica y cronolgicamente en ambos sexos. Las clulas germinales primordiales pueden identificarse entre las clulas endodrmicas del intestino posterior durante la cuarta semana del desarrollo embrionario. Por su parte, el blastema gonadal indiferenciado aparece durante la quinta semana de gestacin (embrin de 7 a 14 mm), como un engrosamiento del epitelio celmico de la superficie medioventral del reborde genital. En la quinta semana de la vida embrionaria, las clulas germinales migran hasta el blastema gonadal y al terminar la sexta semana (embrin de 20 a 22 mm) han sembrado el blastema gonadal, donde se desarrollan formando los oogonios o las espermatogonias, segn sea el sexo gentico del embrin. La falta de migracin de las clulas germinales hacia el blastema gonadal impide su desarrollo ulterior. 3, 4, 52 Las clulas de Leydig del testculo fetal proliferan unos 60 das despus de la concepcin y los andrgenos producidos por estas clulas inducen la masculinizacin de los genitales internos y externos. Cualquier deterioro de la produccin de T fetal, de su conversin a DHT, de la unin de la DHT a su receptor del citosol o del ncleo, o de la produccin y accin local de la AMH, determina una masculinizacin incompleta. La exposicin del feto femenino a cantidades elevadas de andrgenos, antes de la semana 12 de gestacin, provoca la virilizacin de los genitales externos. Las gnadas comienzan a diferenciarse mucho ms temprano en el embrin masculino. De hecho, stas pueden reconocerse como testculos en un embrin de 15 a 30 mm, 43 a 50 das despus de la fertilizacin; mientras que en un embrin femenino de 50 a 60 das las gnadas permanecen an indiferenciadas, aunque ya pueda reconocerse el comienzo de la diferenciacin femenina de sus genitales internos.3,4,21,52

En el embrin masculino, los conductos de Wolff inician su diferenciacin de las 9 a12 semanas (embrin de 40 a 55 mm), momento en que los conductos de Mller estn prcticamente en regresin; y en el tercer mes se forma el pene y la prstata. En el embrin femenino, la regresin del conducto wolfiano se demora y no es evidente hasta las 11 a 13 semanas, momento en que el seno urogenital comienza a diferenciarse para formar la vagina.3,4,21,52 A pesar de que a partir de las semanas 11 a 12 las clulas germinales entran en meiosis, durante el perodo de regresin de los conductos wolfianos y de diferenciacin de los mllerianos en el embrin femenino, la gnada femenina todava no tiene caractersticas morfolgicas que puedan sugerir su diferenciacin en ovarios. La diferenciacin ovrica no comienza hasta las 18 a 20 semanas de vida embrionaria y contina hasta el parto. El hecho de que en la mujer el desarrollo de los genitales internos y externos comience antes que la morfognesis gonadal tiene inters e importancia para interpretar el origen de las diversas anormalidades del sistema reproductor.3,4,21,52 Al igual que los conductos genitales, los genitales externos y el seno urogenital tienen una tendencia inherente a la feminizacin. Su diferenciacin masculina ocurre slo si se produce un estmulo andrognico al comienzo de la vida fetal. Para ello es necesaria la presencia de la DHT y su receptor especfico del citoplasma. La DHT estimula el crecimiento del tubrculo genital y la fusin de los pliegues uretrales y de las protuberancias labioescrotales para formar el pene y el escroto. Por otra parte, inhibe el crecimiento del septum vesicovaginal y la diferenciacin de la vagina. Existe un perodo crtico para la accin andrognica sobre los genitales externos y despus de la semana 12 de gestacin no se produce la fusin de los pliegues labioescrotales, incluso con una estimulacin andrognica intensa, aunque puede inducirse el crecimiento del falo

PUBERTAD NORMAL

La pubertad es el perodo fisiolgico de la vida en el cual se adquiere la capacidad para la reproduccin. Es una etapa de maduracin entre la infancia y la edad adulta. Fisiolgicamente se limita al perodo comprendido entre el inicio del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y la maduracin sexual completa, caracterizada por la ovulacin normal en la hembra y la espermatognesis completa en el varn. Durante la pubertad se producen una serie de cambios fsicos, funcionales y de la conducta, que tienen una secuencia definida (cuadro 13.8).
Cambios fisiolgicos durante la pubertad

Los mecanismos que controlan el inicio de la pubertad no se conocen con exactitud, pero parecen localizarse en el eje hipotlamo-hipofisogonadal y/o las adrenales. Es probable que la adrenarquia, o aumento de los andrgenos adrenales al inicio de la pubertad, sea esencial en el desencadenamiento de los mecanismos que controlan la fisiologa de la pubertad en ambos sexos. Este aumento de los andrgenos tiene relacin con el peso corporal y es responsable del inicio de la maduracin puberal, que se expresa por la aceleracin del crecimiento, del desarrollo seo y por la maduracin del eje hipotlamo-hipofisogonadal. Aunque se puede detectar cierta pulsatilidad de las gonadotropinas durante toda Cuadro 13.8. Cambios durante la pubertad
Aumento de la talla, desarrollo del vello sexual, de las mamas, de la masa muscular, del tejido adiposo, del tejido linfoide, maduracin de los genitales externos e internos, cambios en las proporciones corporales y otros cambios Funcionales Desarrollo y maduracin del eje gonadal Conducta Cambios emocionales, de la personalidad y de la actitud ante la vida Fsicos

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la infancia si se usan tcnicas de radioinmunoensayo ultrasensibles, el primer cambio en la maduracin del eje gonadal es la aparicin de los pulsos de secrecin nocturna de LH durante el sueo. Posteriormente, los pulsos se extienden a todo el da y a la FSH. Estos cambios hormonales ocurren antes de que aparezca ningn signo clnico de pubertad. No se conoce con exactitud donde radica el generador de pulsos de la hormona liberadora de las gonadotropinas (Gn-RH), aunque se cree que se localiza en la eminencia media hipotalmica, prximo a los cuerpos mamilares. 53-57 Para ms datos ver el captulo de Fisiologa de la reproduccin en la mujer. La edad de inicio y la secuencia cronolgica de la pubertad tienen una gran variabilidad individual; aunque los eventos siguen un patrn definido y, por tanto, son predecibles. Se considera que la pubertad se inicia normalmente cuando comienza 2,5 desviaciones estndar (DS) dentro de la media de la poblacin normal de referencia. En la prctica, un lmite inferior de 8 aos en la nia y 9 aos en el nio; y un lmite superior hasta 13,5 aos en la hembra y 14 aos en el varn. El perodo puberal dura 2 a 6 aos y las nias inician la pubertad generalmente 1 a 2 aos antes que los varones. La secuencia con la cual van apareciendo los cambios puberales son ms constantes que la edad de comienzo de la pubertad y se valoran habitualmente segn los estados de Tanner. 3, 4, 21 La pubertad suele aparecer a los 10 a 11 aos en la nia y 11 a 12 aos en el nio, aunque existen diferencias geogrficas y socioculturales. La menarquia se presenta generalmente a los 12,3 a 13 aos, aunque puede variar entre los 9 y 17 aos de edad. Su aparicin depende de la interaccin de factores genticos y ambientales, como: el estado nutritivo; el nivel socioeconmico y cultural; el medio urbano y rural; la altura sobre el nivel del mar, y el entrenamiento fsico, entre otros factores. En sociedades desarrolladas, existe una tendencia al adelanto de unos 4 meses cada 10 aos en el inicio de la pubertad y de 3 a 4 meses por dcada en los ltimos 100 aos en la aparicin de la me-

narquia. Ello se atribuye a las mejoras de las condiciones de vida y a otros factores socioculturales, aunque esta tendencia se ha detenido en zonas muy desarrolladas de Inglaterra y Noruega. 3, 4, 21
Disminucin de la sensibilidad del feedback gonadal

La secrecin de las gonadotropinas es baja antes de la pubertad, pero la castracin prepuberal aumenta los niveles de gonadotropinas. Estos hallazgos sugieren que la retroalimentacin negativa que controla la secrecin de gonadotropinas es muy sensible en la infancia y que responde a las pequeas cantidades de hormonas sexuales circulantes. Durante mucho tiempo se consider que la pubertad estaba determinada por la aparicin de la secrecin hipofisaria de las gonadotropinas, con la resultante estimulacin gonadal. Pero se ha demostrado que el eje hipotlamo-hipofisogonadal funciona durante la infancia y que su maduracin se debe a una disminucin de la sensibilidad o aumento del umbral de inhibicin del eje, que requiere entonces mayores cantidades de estrgenos circulantes para inhibirse. Por tanto, el nivel de regulacin del feedback se sita a un nivel ms alto y se elevan los niveles de gonadotropinas y estrgenos circulantes que producen los cambios puberales. Wilson, 58 considera que la disminucin de la sensibilidad del feedback negativo del E2 durante la pubertad es inducida por accin del factor de crecimiento con accin similar a la insulina I (IGF-I).
Disminucin de la restriccin del eje gonadal

La limitacin que el SNC ejerce sobre la secrecin de gonadotropinas durante la infancia va reducindose durante la pubertad y la sensibilidad del feedback negativo del eje gonadal disminuye progresivamente. En las nias, aparece, adems, un nuevo mecanismo regulador de retroalimentacin positiva entre los estrgenos y las gonadotropinas, que

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es el responsable del pico secretor de LH y FSH que precede a la ovulacin. Aunque se reconoce la participacin del aumento del umbral hipotalmico del feedback gonadal durante la pubertad, en ciertas especies animales el factor principal desencadenante de la pubertad parece ser una disminucin de la amortiguacin o de la restriccin de la actividad del eje gonadal durante la infancia. Este mecanismo se ha demostrado en los primates superiores y en humanos. Por ello, los nios agonadales tienen niveles elevados de FSH y de LH al momento del nacimiento, pero ambas hormonas disminuyen poco despus de este y permanecen relativamente bajos hasta la edad de la pubertad, momento en que vuelven a subir hasta los niveles del adulto castrado. Los mecanismos que determinan esta restriccin del eje se desconocen, pero el fenmeno explica el largo perodo preadolescente en el humano, a diferencia de las ratas y las vacas. Si no existiera este factor de amortiguacin el hombre madurara durante los primeros aos de su vida, como sucede en diversas especies animales. Despus de un descenso inicial durante el primer mes de la vida, los niveles urinarios de LH se mantienen por debajo de 0,5 U/L hasta los 9 aos en la nia y por debajo de 1,0 U/L hasta los 11 aos en el nio; mientras que los niveles urinarios de FSH se mantienen por debajo de 3,0 U/L hasta los 10 aos en la nia y los 12 aos en el nio. Durante la pubertad los niveles de FSH y LH aumentan hasta alrededor de 5 U/L en el nio y 10 U/L en la nia. Ello representa un aumento de unas 2 a 3 veces los niveles de FSH en ambos sexos y de unas 5 y 20 veces los de LH en nios y nias, respectivamente. 59 En el perodo puberal, se alcanzan los niveles de hormonas gonadales propios del adulto y la administracin de Gn-RH produce una clara liberacin de LH y menos de FSH. La capacidad de secretar Gn-RH con una frecuencia y amplitud correctas se adquiere durante esta fase y es absolutamente necesaria para una funcin reproductora normal.

Aumento de la secrecin de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)

Se ha demostrado un aumento de la secrecin de Gn-RH durante la pubertad. En ratas y macacos rhesus, se ha hallado un aumento del factor de crecimiento transformante (TGF-), capaz de estimular la liberacin de Gn-RH durante la pubertad. La expresin del gen del TGF- en el hipotlamo aumenta durante el inicio de la pubertad normal y en las lesiones capaces de inducir precocidad sexual. Por otra parte, el bloqueo del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFr), que tambin media la accin del TGF-, demora el inicio de la pubertad. Estos hallazgos sugieren que el complejo TGF-/EGFr contribuye al proceso neuroendocrino que inicia la pubertad normal en el sexo femenino. 60
Secrecin de gonadotropinas inducida por el sueo

El primer cambio puberal en el eje gonadal es la aparicin de los picos secretorios de gonadotropinas asociados con el sueo. Este fenmeno es propio de los animales que duermen mucho tiempo, como los primates superiores y el hombre. Boyar y colaboradores, 61, 62 demostraron que antes de la pubertad la LH y la FSH tienen oscilaciones mnimas durante el da y la noche. Al final de la etapa I y durante las etapas II, III y IV de la pubertad, las concentraciones medias de LH aumentan y tienen amplias oscilaciones durante el sueo, para disminuir nuevamente sus niveles al despertar. Por su parte, los valores medios de FSH pueden aumentar ligeramente y tienen oscilaciones inconstantes. Una vez completada la maduracin sexual, los niveles medios de LH y FSH permanecen elevados y oscilando alrededor de sus valores medios durante las 24 h del da. 63 Los pulsos de liberacin nocturna de gonadotropinas determinan que los valores de LH plasmtica aumenten de 0,2 mU/mL en la nia prepuberal, hasta 3,0 mU/mL al final de la pubertad; mientras que la FSH aumenta rpidamente en las primeras etapas 19

de la pubertad de 0,1 mU/mL a 2,8 mU/mL y luego permanece relativamente constante. Por su parte, el pico nocturno de inhibina aumenta desde 151 ng/L en las nias prepuberales, hasta 432 ng/L al final de la pubertad. La secrecin nocturna de LH vara unas 100 veces entre sus valores mximos y mnimos en los tres primeros estadios puberales de Tanner y unas 10 veces en los estadios IV a V. Las oscilaciones de la FSH son menos evidentes, varan unas 16 veces en el estadio I de Tanner y 4 a 10 veces en los ltimos estadios puberales. Finalmente, los niveles de inhibina varan unas 4 veces en todos los estadios de la pubertad. Manasco y colaboradores,64 hallaron que la frecuencia de los pulsos nocturnos de LH aumenta significativamente durante la pubertad; que los valores de LH son similares en ambos sexos; que las nias tienen mayores niveles nocturnos de FSH, particularmente durante los estadios II a IV de Tanner; que los niveles de FSH e inhibina se mantienen constantes, y que los nios tienen valores de inhibina 1,5 veces mayores que las nias en cualquier estadio de la pubertad. En ratas, el neuropptido Y (NPY) es capaz de acelerar la pubertad y de aumentar el contenido de LH en la hipfisis y en el plasma despus de su administracin. Es probable que este neuropptido participe en los cambios neuroendocrinos que se producen durante el desarrollo puberal.65,66
Cambios de la respuesta hipofisaria a la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)

duracin. Estos cambios favorecen la respuesta gonadal a la LH, pero no se sabe si esta diferencia en la liberacin de FSH se debe a un cambio intrnseco de la hipfisis o si es mediada por las mayores concentraciones sanguneas de T, E 2 u otros esteroides gonadales, que modulan la respuesta hipofisaria.3,4,21
Cambios en la secrecin de hormona del crecimiento humana (hGH)

Con la pubertad aumenta el tamao de los picos de secrecin de hGH, ms en la hembra que en los varones, lo que determina un aumento de la concentracin plasmtica de esta hormona. Las diferencias en la secrecin de hGH relacionadas con el sexo dependen de las diferencias en las concentraciones de sexoesteroides y determinan el dimorfismo sexual del inicio de la etapa de crecimiento acelerado de la pubertad, ya que la fase de crecimiento rpido en la nia se anticipa a la del nio.67
Cambios en la concentracin del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I)

El aumento de la secrecin de gonadotropinas durante la pubertad es consecuencia del aumento de la secrecin de Gn-RH hipotalmico y de un aumento de la sensibilidad hipofisaria a su estmulo. Durante la pubertad se produce, adems, una respuesta hipofisaria diferente ante el estmulo de la Gn-RH, lo que constituye un factor ms en la maduracin sexual. En ratas inmaduras y humanos prepuberales, la Gn-RH causa una secrecin de FSH mucho mayor que despus de la ma20

Adems de la hGH, el DHEA-S y los esteroides gonadales aumentan los niveles de IGF-I. Las concentraciones de IGF-I aumentan paralelamente al incremento de los esteroides sexuales y se mantienen elevados por encima de los valores del adulto normal durante meses o aos, despus de haber alcanzado su pico puberal. Con posterioridad, disminuyen a valores propios del adulto normal. El IGF-I se considera uno de los ms importantes factores de crecimiento durante la pubertad y su concentracin se relaciona con la edad, la talla, el peso, el desarrollo de la pubertad, las hormonas tiroideas, las hormonas adrenales y con los sexoesteroides. Sus niveles plasmticos tienen una estrecha correlacin positiva durante la pubertad con la edad, la talla, el peso, el E2 y la T en ambos sexos; y tambin con el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) en el nio.68 Comparado con un sujeto de 20 a 30 aos, la concentracin de IGF-I es 59 % a los 60 aos, 43 % en hombres y 54 % en las

mujeres despus de los 70 aos y 29 % despus de los 90 aos. La disminucin de IGF-I en pacientes mayores que 60 aos de edad refleja el aumento del catabolismo en la vejez.68
Cambios en la secrecin de esteroides sexuales

Otros cambios

La produccin de T comienza alrededor de la sptima semana de gestacin en el embrin masculino y poco tiempo despus alcanza su mxima produccin, manteniendo niveles elevados hasta el final de la gestacin, momento en que descienden. Al momento del nacimiento, los niveles de T plasmtica son slo ligeramente mayores en los nios que en las nias. Poco despus del nacimiento sus niveles aumentan en los nios y permanecen elevados unos 3 meses, para caer a niveles muy bajos entre los 6 meses y el ao. Luego sus concentraciones permanecen bajas, ligeramente mayor en los nios, hasta el inicio de la pubertad. En la pubertad, los niveles de T comienzan a aumentar en los nios, alcanzando los niveles adultos alrededor de los 17 aos. Con posterioridad, sus niveles se mantienen constantes hasta los 40 aos de edad, momento en que comienzan a declinar aproximadamente 1,2 % por ao. Como quiera que los niveles de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG) aumentan 1,2 % por ao, es poca la disminucin de la T total hasta las ltimas dcadas de la vida. La accin del pico de T durante el primer ao de vida no est clara, pero se supone que participe en la activacin del eje gonadal, lo que garantizar su desarrollo normal en la pubertad. Por su parte, la mayora de los cambios somticos puberales son consecuencia de la secrecin de sexoesteroides.3,4,21
Cambios en la secrecin de leptina

La leptina del suero aumenta durante la infancia en ambos sexos, pero con la maduracin sexual durante la pubertad aumenta en las nias y disminuye en los nios. Estos hallazgos sugieren que la T suprime los niveles de leptina directamente o por medio de los cambios en la composicin corporal.69

Cambios fsicos. En el nio, el crecimiento caracterstico del pelo involucra cambios en el pelo del bigote, barba, reforzamiento del vello en el tronco, extremidades, perianal y la formacin del vello pubiano romboidal y del recesus temporal. Este crecimiento se inicia por accin de los andrgenos adrenales, pero es promovido posteriormente por los andrgenos testiculares. La laringe se desarrolla, las cuerdas vocales se engrosan y la voz se hace grave. Los testculos comienzan a crecer alrededor de los 11 a 12 aos de edad y completan su crecimiento en unos 5 aos. En la nia, los andrgenos adrenales promueven el desarrollo inicial del vello axilar y pubiano, pero con posterioridad no se producen los cambios pilosos y somticos dependientes de la secrecin de andrgenos gonadales. Los cambios fsicos producidos por los estrgenos determinan la silueta femenina adulta, con la distribucin caracterstica de la grasa corporal en las caderas y mamas. Acn. El acn durante la pubertad generalmente es comedoniano y de localizacin mediofacial. Debe ser tratado precozmente para evitar las cicatrices y el estrs psicolgico. 70 Talla y densidad sea. El incremento de la talla se disocia de la densidad sea en la pubertad. Esta disociacin es ms pronunciada en la columna vertebral y el cuello femoral y es ms evidente en las nias a los 11 a 12 aos de edad, coincidiendo con el perodo de mayor velocidad de crecimiento en la talla. Esto crea un dficit relativo de masa sea, que junto con la incoordinacin motora propia del adolescente puede explicar la tendencia a las fracturas en esta etapa.71 El crecimiento longitudinal acelerado se acompaa de un crecimiento de los msculos y del tejido conectivo, lo que explica la mayor retencin nitrogenada durante la pubertad. Los principales msculos andrgenos sensibles son los msculos de la regin pectoral y los hombros. El varn crece unos 8,7 cm en el primer ao, 6,5 cm durante el segundo ao puberal

21

y unos 7 a 12 cm en el ao de mayor velocidad de crecimiento. La hembra crece unos 7,5 cm el primer ao, 5,5 cm el segundo y 6 a 11 cm en el ao de mxima velocidad de crecimiento. No obstante, existen grandes variaciones individuales en estos parmetros. Cambios psicolgicos. Los patrones de conducta sexual en ambos sexos se refuerzan durante la pubertad y se establecen diferencias psicolgicas relacionadas con el gnero. As, las nias tienen ms probabilidad de cuadros depresivos despus del estado III de Tanner que los nios.72
Relacin del peso y la composicin corporal con la menarquia

El intervalo entre el inicio de la pubertad y la menarquia vara. Es mayor en las nias con inicio de la pubertad a los 9 aos (2,77 0,16 aos) y disminuye progresivamente hasta las que comienzan los cambios puberales a los 13 aos (0,65 0,09 aos). Es decir, mientras ms temprano comienzan los cambios puberales, ms tiempo demora la aparicin de la menarquia y ms dura la pubertad. El promedio entre el inicio del desarrollo mamario y la menarquia es de unos 2 aos.75
Estadios de la pubertad

Frisch y Revelle,73 hallaron que el peso crtico medio para la aparicin de la menarquia era de 47 Kg. Este peso era similar en nias con maduracin precoz o tarda. Calcularon que el porcentaje de tejido adiposo del organismo durante la menarquia era de 20 a 30 % y que esta proporcin era similar para todas las nias, cualquiera que fuese la edad de aparicin de la menarquia. Aunque no se conoce con exactitud la relacin de la pubertad con la composicin corporal, es posible que la relacin dependa de la sntesis de estrgenos en el tejido adiposo a partir de precursores esteroideos andrognicos. A pesar de lo dicho, es importante sealar que se trata de una tendencia y que existen grandes variaciones individuales en estos parmetros. Se considera que un peso alrededor de 48 a 50 Kg o alguna combinacin crtica entre el peso, el agua corporal y el tejido adiposo aumenta la insensibilidad del feedback gonadal, determina el incremento de la secrecin de gonadotropinas y, finalmente, la menarquia. Las nias obesas tienen la menarquia ms temprano, en contraste con las que practican deportes o ballet, las mal nutridas y las que sufren enfermedades crnicas. 21 Existe un dimorfismo de gnero en el gasto de energa antes de la adolescencia. Las nias entre 6,5 a 9,5 aos de edad tienen un gasto calrico total menor que los nios, lo que se explica por la marcada reduccin de su actividad fsica.74

Es necesario conocer con detalles los perodos del desarrollo puberal normal para poder identificar las caractersticas del desarrollo sexual precoz o retardado. Por otra parte, no se debe olvidar que los andrgenos adrenales son importantes en el desarrollo del vello femenino, mientras que los testiculares determinan las caractersticas del desarrollo piloso del varn. Las investigaciones realizadas por Marshall y Tanner, 76, 77 se aceptan universalmente como los patrones de las edades habituales de los eventos puberales en nios normales78 (cuadros 13.9, 13.10, 13.11 y 13.12), (Fig. 13.5 y 13.6). La pubertad se caracteriza por la aparicin de los caracteres sexuales secundarios y culmina con la adquisicin de la capacidad reproductora; con la menarquia y los ciclos ovulatorios normales en la hembra y la formacin de espermatozoides con capacidad fecundante en el varn. Los primeros signos de maduracin sexual son la aparicin del botn mamario en las nias y el aumento del volumen testicular en los nios. En la hembra, se produce un desarrollo progresivo de los labios mayores y menores, de las mamas, de la pilosidad axilar y pubiana y la acumulacin de grasa pelviana. En el varn, se desarrollan los testculos, el pene, la pilosidad facial, el receso temporal, las masas musculares y se produce el cambio caracterstico en la voz. Marshall y Tanner, 76,77 hallaron en nios ingleses que los genitales comienzan a desarrollarse entre los 9,5 a 13,8 aos de edad en 95 % de los sujetos (promedio

22

Cuadro 13.9. Etapas del crecimiento del vello pubiano en las nias
Etapas Descripcin Edad de inicio (aos) Promedio Rangos

1 2

Preadolescente. Vello pubiano similar al resto de la pared abdominal Escaso crecimiento de pelo largo, ligeramente pigmentado, suave y lacio o poco rizado. Aparece principalmente a lo largo de los labios mayores. Pelo mucho ms oscuro, disperso y rizado. Se extiende en forma poco abundante sobre la unin del pubis Vello de tipo adulto, aunque ocupa un rea menor que en el adulto normal. No se extiende hasta la superficie medial del muslo Vello adulto en cantidad y tipo. Distribuido como un tringulo invertido en forma femenina clsica. Extendido a la superficie medial de los muslos, pero no hacia arriba por la lnea alba, ni en ninguna parte por encima de la base del tringulo invertido 11,7 9,3 a 14,1

3 4 5

12,4 13 14,4

10,2 a 14,6 10,8 a 15.1 12,2 a 16,7

Datos segn Marshall WA and Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969; 44:291

Cuadro 13.10. Etapas del desarrollo mamario en las nias

Etapas Descripcin Edad de inicio (aos) Promedio Rangos

1 2 3 4 5

Preadolescente. Slo sobresale el pezn Etapa de botn mamario. Las mamas y el pezn se elevan como un pequeo bulto, agrandamiento del dimetro de las areolas Mayor agrandamiento de mamas y areolas, sin separacin de sus contornos Proyeccin de las areolas y pezones para formar una elevacin secundaria sobre el nivel de las mamas Etapa madura. Proyeccin de los pezones nicamente, las areolas vuelven al contorno general de las mamas 11,2 12,2 13,1 15,3 9 a 13,3 10 a 14,3 10,8 a 15,3 11,9 a 18,8

Datos segn Marshall WA and Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969; 44:291

23

Cuadro 13.11. Etapas del desarrollo genital en los varones

Etapas Descripcin Edad de inicio (aos) Promedio Rangos

1 2 3 4 5

Preadolescente. Testculos, escroto y pene tienen ms o menos el mismo tamao y proporcin que en la primera infancia Agrandamiento del escroto y los testculos. Cambios en la textura de la piel escrotal. Tambin hay cierto enrojecimiento de la piel escrotal. Largo testicular de 2 a 3,2 cm Crecimiento del pene. Al principio principalmente en longitud, pero con algn aumento del ancho. Contina el crecimiento de los testculos y el escroto. Largo testicular de 3,3 a 4 cm Mayor largo y ancho del pene, con desarrollo del glande. Mayor agrandamiento de los testculos y el escroto. Hay tambin mayor oscurecimiento de la piel escrotal. Largo testicular de 4,1 a 4,9 cm Genitales de tamao y forma adulta. No se produce nuevo agrandamiento despus de llegar a la etapa 5. Largo testicular > 5 cm

11,6 12,9 13,8 14,9

9,5 a 13,8 10,8 a 14,9 11,7 a 15,8 12,7 a 17,1

Datos tomados de Marshall WA and Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970; 45:13

Cuadro 13.12. Etapas del crecimiento del vello pubiano en los varones
Etapas Descripcin Edad de inicio (aos) Promedio Rangos

1 2 3 4 5

Preadolescente. Vello pubiano similar al resto de la pared abdominal Escaso crecimiento de pelo largo, ligeramente pigmentado, suave y lacio o ligeramente rizado. Localizado principalmente en la base del pene Considerablemente ms oscuro, spero y rizado. Se extiende en forma poco abundante sobre la unin del pubis El pelo es de tipo adulto, pero cubre un rea menor que en la mayora de los adultos. No hay extensin hasta la superficie medial de los muslos Adulto en cantidad y tipo, distribuido como un tringulo invertido de forma clsicamente femenina. Se extiende a la superficie medial de los muslos, pero no hacia arriba por la lnea alba, ni en ninguna parte sobre la base del tringulo invertido En alrededor de 80 % de los hombres el vello pubiano se extiende ms all de la forma triangular. Este vello pubiano ms extendido puede clasificarse como etapa 6 y no se alcanza generalmente antes de los 25 aos de edad, ms o menos

13,4 13,9 14,4 15,2

12,2 a 16,5 13 a 17,3

25

Datos tomados de Marshall WA and Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970; 45:13.

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Fig. 13.6. EstadIos del desarrollo del vello pubiano en las nias segn Marshall y Tanner.

Fig. 13.5. Estadios del desarrollo mamario en las nias segn Marshall y Tanner.

tiene relacin con el nmero de aos transcurridos despus de esta, pero no con el peso, la talla, ni con la edad cronolgica de la nia. Pueden observarse folculos en la ultrasonografa ovrica en 86 % de las nias prepuberales y en 99 % de las puberales. En las nias prepuberales los folculos pueden alcanzar hasta un dimetro de 8 mm.79
PRECOCIDAD ISOSEXUAL INCOMPLETA

11,6 0,9 aos), y llegan a la madurez entre los 12,7 a 17,1 aos de edad (promedio 14,9 1,1 aos). El vello pubiano llega al estado adulto a una edad promedio de 15,2 1,1 aos. En 95 % de las nias, los primeros cambios puberales aparecen entre los 8,5 y 13 aos de edad. El intervalo desde la aparicin del primer signo de la pubertad hasta la madurez total vara de 1,5 a 6 aos; y el intervalo entre el inicio del desarrollo mamario y la menarquia vara de 2,3 a 5,8 aos (promedio 2,3 0,1 aos). La menarquia se presenta a los 13,5 1,02 aos de edad.76,77 El crecimiento de los genitales internos comienza antes del inicio clnico de la pubertad y se prolonga hasta la tercera dcada de la vida. Mientras la mama se desarrolla del estadio I al V de Tanner, el ovario aumenta de 1,2 a 7,3 mL y el tero de 1,6 a 43 mL. El tero contina creciendo varios aos despus de la menarquia y su tamao

Pubarquia prematura

La pubarquia prematura es la aparicin de vello pubiano antes de los 8 aos de edad en la hembra y los 9 aos en el varn, sin otros signos de maduracin sexual. El vello axilar puede desarrollarse y acompaarse de acn y sudoracin de tipo adulto. La pubarquia prematura es una alteracin benigna del desarrollo puberal que eleva tempranamente a niveles puberales la concentracin de DHEA, DHEA-S y A, debida a una adrenarquia prematura o secrecin precoz de andrgenos adrenales. Estas alteraciones coinciden con el desarrollo de la zona reticular en la corteza suprarrenal y se producen antes de la maduracin puberal del eje gonadal.80 Los andrgenos testiculares se secretan en cantidades muy superiores a los adrenales

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y, en situaciones normales, son responsables del desarrollo final del vello axilar y pubiano del varn durante la pubertad normal. En nios hipogondicos, el desarrollo del vello pubiano y axilar depende de los andrgenos adrenales y estn menos desarrollados que en los nios normales. En las nias, los andrgenos suprarrenales son la fuente principal de la T sangunea y determinan el crecimiento del vello corporal. El mecanismo que controla la secrecin de los andrgenos adrenales es poco conocido. Se ha sealado la participacin de una hormona independiente de la ACTH que controla la secrecin de andrgenos adrenales, pero sta no se ha logrado identificar. 81 El incremento inicial de la velocidad de crecimiento se debe a la accin de los andrgenos adrenales sobre el cartlago de crecimiento, pues la secrecin de hGH en la pubarquia precoz es normal para la edad y no se observa el incremento en la amplitud de los pulsos de esta hormona, tpico de la pubertad normal. La adrenarquia prematura debe diferenciarse de las otras causas de pubarquia prematura. Su causa no se conoce con exactitud y se han propuesto varias hiptesis para explicarla82 (cuadro 13.13). La pubarquia prematura es considerada una variante fisiolgica parcial del desarrollo puberal normal en ambos sexos y suele presentarse entre los 3 a 8 aos de edad. Es Cuadro 13.13. Patogenia de la adrenarquia prematura
Activacin parcial y transitoria del eje gonadal con aumento de la secrecin de FSH Aumento transitorio de la concentracin de estrgenos producidos por quistes ovricos Aumento de la produccin adrenal de precursores estrognicos Aumento de la sensibilidad del folculo piloso a los andrgenos, pues en muchos casos los andrgenos son normales Ingestin de alimentos contaminados con estrgenos Exposicin a fitoestrgenos Uso de cosmticos con estrgenos e ingestin accidental de anticonceptivos hormonales

ms frecuente en las nias entre los 2 y 3 aos de edad y rara vez se presenta en el varn antes de los 6 aos. Puede haber una discreta aceleracin del ritmo de crecimiento y de la edad sea, en algunos casos sta puede llegar a ser mayor o igual que 2 aos de la edad cronolgica. La verdadera pubertad se produce a la edad habitual o ligeramente adelantada, por lo que no suele afectarse la talla adulta final. El desarrollo del vello pubiano no se acompaa de cambios puberales de los genitales, ni de aumento del tamao testicular en el nio. La aparicin de otros signos de virilizacin en la nia, como acn, piel grasa, hipertrofia del cltoris, talla y edad sea aumentada, junto con niveles muy elevados de DHEA y DHEA-S, sugiere que otra causa adrenal diferente de la adrenarquia es la responsable de la pubarquia precoz y del resto de los sntomas de virilizacin (Fig. 13.7). Es posible que algunos nios con pubarquia precoz tengan defectos enzimticos ligeros en la sntesis de los esteroides que expliquen el hiperandrogenismo, aunque no se conoce con exactitud la frecuencia de estas alteraciones. As, se han sealado defec-

Fig. 13.7. Pubarquia Precoz. Desarrollo sexual limitado al vello pubiano. Estadio II de Tanner. (Tomado de Gell R. Pubertad. En: Temas de Endocrinologa Infantil. R Gell Ed. Instituto Cubano del Libro. La Habana 1974:191).

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tos de la 3-HSD, 21-OH, 17,20 D y 17-OH en estos nios.83-88 La prueba de estimulacin con ACTH o con Gn-RH puede ser til para diferenciar los nios con adrenarquia de los que tienen un defecto enzimtico adrenal o HAC.89 La adrenarquia prematura puede acompaarse de un ligero hiperandrogenismo (HA) y algunas de estas nias pueden desarrollar, adems, insulinorresistencia (IR) y acantosis nigricans (AN), que son los elementos esenciales del sndrome de hiperandrogenismo insulinorresistencia y acantosis nigricans (sndrome HAIR-AN). 90-93 Por otra parte, es frecuente que se desarrolle ms tarde un sndrome de ovarios poliqusticos (SOP), lo que sugiere que en estos casos pueden existir defectos enzimticos adrenales ligeros o formas ligeras, sutiles o subclnicas de los diferentes tipos de HAC. Ello obliga a un seguimiento prolongado de estas nias para detectar alteraciones futuras en la funcin ovrica. La pubarquia precoz puede ser el primer signo de una pubertad precoz verdadera (PPV) y para diferenciarlas es necesario buscar la presencia de otros signos puberales, como el desarrollo mamario, del ovario y del tero en la nia y el aumento del volumen testicular en el nio. Adems, es necesario estudiar los niveles de esteroides sexuales y de gonadotropinas hipofisarias para precisar el grado de activacin del eje gonadal.
Telarquia prematura

Cuadro 13.14. Causas de telarquia prematura

Hipersecrecin de una hormona hipofisaria estimulante de la produccin de andrgenos adrenales, derivada de la proopiomelanocorticotropina. No demostrada Maduracin precoz de la zona reticular, que supone un descenso en la actividad de la 3hidroxiesteroide dehidrogenasa y un incremento de la 17,20-desmolasa Incremento de la conversin perifrica de precursores adrenales en T Aumento de la sensibilidad mamaria a los estrgenos endgenos

La telarquia prematura o telarquia precoz es el desarrollo del tejido glandular mamario antes de los 8 aos de edad en las nias, sin acompaarse de otros signos puberales. Suele ser espordica y ms frecuente en los 2 primeros aos de vida. No est clara su etiopatogenia, pero se han sealado distintas explicaciones (cuadro 13.14) y (Fig. 13.8). El desarrollo mamario puede ser unilateral o bilateral y simtrico o asimtrico. Las mamas generalmente no superan el estadio III de Tanner, no existen signos de hiperactividad estrognica en el frotis vaginal, la

Fig. 13.8. Telarquia prematura. Desarrollo sexual precoz limitado a las mamas. (Tomado de Gell R. Pubertad. En: Temas de Endocrinologa Infantil. R Gell Ed. Instituto Cubano del Libro. La Habana 1974:191

areola mamaria no se pigmenta y conserva su color sonrosado, la talla es normal y no se adelanta la edad sea. En 50 % de las nias puede haber una remisin espontnea y en 30 % la alteracin inicial permanece sin modificaciones hasta la pubertad. En otras ocasiones, el desarrollo mamario contina sin acompaarse de otros signos puberales; pero en 14 % de las pacientes la telarquia puede evolucionar hacia el desarrollo de la pubertad, con aceleracin de la edad sea, cierre epifisario precoz y afectacin de la talla final adulta esperada.94,95

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PUBERTAD PRECOZ

Se considera que la pubertad es precoz cuando los caracteres sexuales secundarios aparecen antes de los 8 aos de edad en la nia y antes de los 9 aos en el varn. Tambin se ha considerado como pubertad precoz la aparicin de la menarquia antes de los 9 aos en la nia. En la pubertad precoz, adems del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, se acelera la velocidad de crecimiento y la progresin de la edad sea propia de la pubertad, lo que afecta la talla adulta final por el cierre epifisario precoz. En contraste con el desarrollo somtico desproporcionado para la edad del nio, el paciente permanece psicolgicamente inmaduro. Es necesario diferenciar la pubertad precoz verdadera o central (PPV o PPC), en la que el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios se debe a la activacin del eje gonadal y la pubertad es completa, de la seudopubertad precoz o pubertad precoz perifrica (PPP), donde la pubertad no es completa y los cambios puberales se deben a la produccin autnoma de esteroides sexuales, independiente de la secrecin de gonadotropinas hipofisarias. Adems, debe tenerse en cuenta que el desarrollo sexual precoz puede ser isosexual o heterosexual, segn se corresponda o no con el fenotipo del paciente (cuadro 13.15). El desarrollo sexual precoz heterosexual feminiza al varn y masculiniza a la hembra. En realidad, produce un trastorno de la diferenciacin sexual, por lo que no lo analizaremos en este captulo. Por su parte, el desarrollo sexual precoz isosexual puede dividirse en tres grandes tipos: 1. Pubertad precoz central o pubertad precoz isosexual; 2. Pubertad precoz perifrica o seudopubertad precoz, y 3. Precocidad isosexual. La precocidad isosexual fue tratada con anterioridad. A continuacin consideraremos brevemente las caractersticas esenciales de las principales causas de pubertad precoz central y de pubertad precoz perifrica. 28

Cuadro 13.15. Tipos y causas de pubertad precoz Tipos

Producida por activacin precoz del eje gonadal Depende de la produccin autnoma de esteroides sexuales, independiente de las gonadotropinas hipofisarias Pubertad precoz Perifrica inicialmente, pero los esteroides sexuales mixta (PPM) maduran el hipotlamo y se hace dependiente de las gonadotropinas Pubertad precoz central (PPC) Pubertad precoz perifrica (PPP)

Causas
I. Pubertad precoz central A. Pubertad precoz idioptica B. Tumores del SNC Hamartoma hipotalmico Ependimomas Otros tumores hipotalmicos Gliomas Astrocitoma Germinoma C. Otros trastornos del SNC Meningoencefalitis Granulomas Abscesos cerebrales Quistes supraselares Hidrocefalia Irradiacin craneal Traumatismo craneal D. Otras Causas Pinealoma Hipotiroidismo primario Graves Basedow Neurofibromatosis tipo I Sndrome del nevo Esclerosis tuberosa epidrmico II. Pubertad precoz perifrica A. Sndrome de McCune-Albright B. Testotoxicosis C. Hiperplasia adrenal congnita D. Tumores productores de esteroides sexuales: suprarrenales, ovricos y testiculares E. Exceso de actividad aromatasa F. Tumores productores de gonadotropinas G. Sndrome de Russell-Silver H. Sexoesteroides exgenos I. Resistencia familiar a los glucocorticoides III. Pubertad precoz mixta Conversin de una pubertad perifrica en central

Pubertad precoz central o verdadera (PPC o PPV)

En la PPC o PPV los cambios puberales se producen por activacin del eje gonadal. De los pacientes, 90 % son del sexo femenino, lo que se atribuye a una mayor sensi-

bilidad hipofisaria en la hembra al estmulo pulstil de la Gn-RH. Es la causa ms frecuente de pubertad precoz en la nia. En 85 % de estas y en 35 % de los nios no se puede precisar su causa, diagnosticndose por exclusin una pubertad precoz idioptica (PPI). El desarrollo de las tcnicas imagenolgicas actuales ha permitido detectar un hamartoma del tuber cinereum en la tercera parte de estos pacientes y ha hecho menos frecuente el diagnstico de PPI. En 54 % de las nias con PPC los cambios puberales comienzan entre los 6 a 8 aos de edad, 28 % entre 2 y 6 aos y en 18 % entre 0 y 2 aos.3,4,21 La PPC, o pubertad precoz isosexual verdadera o completa, se caracteriza por la aparicin prematura de niveles elevados de E2 en las nias y de T en los nios, elevacin de la LH durante el sueo, aumento de la LH bioactiva y por el aumento de la respuesta de la LH a la Gn-RH. Ello los diferencia de los pacientes con PPP, que tienen una respuesta de LH atenuada o ausente. La PPC puede ser transitoria o no progresiva y los signos puberales pueden detenerse o remitir, para reaparecer y progresar normalmente a la edad adecuada. En otras pacientes, la pubertad progresa lentamente y la menarquia se produce 3 a 5 aos despus del inicio de los signos puberales, sin afectarse la talla final. Finalmente, en 40 % de las pacientes progresa rpidamente y la menarquia aparece 12 a 18 meses despus del debut de la pubertad. Estos nios tienen una aceleracin del crecimiento y una rpida maduracin sea, con cierre epifisario precoz, por lo que es necesario tratarlos para que no se afecte la talla adulta final. Son nios altos, pero adultos con talla reducida. A continuacin analizaremos brevemente algunas de las causas ms frecuente de PPC (Fig. 13.9).
Hamartoma hipotalmico

Fig. 13.9. Pubertad precoz verdadera idioptica. Desarrollo de las mamas y de los caracteres sexuales secundarios. (Tomado de Gell R. Pubertad. En: Temas de Endocrinologa Infantil. R Gell Ed. Instituto Cubano del Libro. La Habana 1974:191).

cin de gonadotropinas y de esteroides gonadales, con una rpida progresin de la pubertad. 96 La resonancia magntica nuclear (RMN) puede demostrar su presencia en aproximadamente la tercera parte de los nios con aparente PPI. 97
Sndrome del nevo epidrmico

Los hamartomas son tumores formados por tejido normal, pero situado anormalmente. El hamartoma hipotalmico funciona como un hipotlamo accesorio con produccin autnoma de Gn-RH, lo que estimula la secre-

Es un trastorno neurocutneo que se caracteriza por la presencia de lunares epidrmicos lineales y afectacin importante en el sistema nervioso, el esqueleto y oculares. Produce una serie de alteraciones multisistmicas en la piel, huesos, sistema nervioso central, ojos, riones, vasculares y en la simetra corporal. Ms raramente, puede producir raquitismo-vitamina D resistente y pubertad precoz.98-100

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Neurofibromatosis

La neurofibromatosis es el sndrome neuroectodrmico ms frecuente en la infancia. La neurofibromatosis tipo 1 enfermedad de Von Recklinghausen se caracteriza por los neurofibromas o schwannomas, que son tumores de los nervios perifricos formados por clulas de Schwann y fibroblastos. La presencia de 6 ms manchas de color caf con leche mayor que 1,5 cm es un criterio diagnstico importante de la neurofibromatosis. Pueden aparecer, adems, ndulos de Lisch (hamartoma del iris), lntigos axilares e inguinales, seudoartrosis de la tibia, hidrocefalia, escoliosis, baja talla, hipertensin arterial, epilepsia y retardo mental, entre otras alteraciones. La pubertad precoz puede ser una complicacin de la neurofibromatosis tipo 1 y cuando aparece se asocia con frecuencia a un glioma del nervio ptico101,102 (Fig.13.10). La neurofibromatosis tipo 2 se caracteriza por neurofibromas bilaterales del nervio acstico en 90 % de los pacientes genticamente afectados, predisposicin al desarrollo de meningiomas, gliomas y neurofibromas de los nervios craneales y espinales, y por la presencia de catarata juvenil subcapsular posterior. Son raras las manchas caf con leche y los neurofibromas mltiples perifricos. La neurofibromatosis tipo 2 tiende a ser progresiva en 63 % de los pacientes y tie-

ne una mayor frecuencia de hipertensin endocraneana, nistagmo, afectacin de los tractos y quiasma pticos; mientras que la neurofibromatosis tipo 1 es progresiva en 12 % de los pacientes, se asocia a pubertad precoz y afecta con mayor frecuencia el nervio ptico. 101, 103
Hipotiroidismo

Se han descrito casos de PPC asociada a hipotiroidismo primario severo y a bocio txico difuso o enfermedad de Graves Basedow. En el hipotiroidismo primario, se ha sealado que la TSH en exceso puede actuar como un inhibidor competitivo de la FSH en el receptor de esta hormona e inducir una respuesta mediada por el AMPc, aunque se requieren cantidades significativamente mayores de TSH que de FSH para dar una respuesta.104, 105 De alguna manera, no precisada con exactitud en la actualidad, el hipotiroidismo primario se acompaa de un aumento de la secrecin de gonadotropinas que incrementa la produccin de estrgenos ovricos. Adems, hay un aumento de la secrecin de PRL y puede haber galactorrea.
Pubertad precoz perifrica o seudopubertad precoz (PPP)

En la PPP, las alteraciones se deben a un aumento de esteroides sexuales gonadales o

Fig. 13.10. Neurofibromatosis tipo 1o enfermedad de Von Recklinghausen. Obsrvense los neurofibromas mltiples y la mancha color caf con leche, propios de esta enfermedad.

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adrenales, que inducen directamente el desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias, sin la activacin del eje gonadal. La secrecin de gonadotropinas est disminuida y las gnadas permanecen inmaduras. Sin embargo, en algunos pacientes se activa secundariamente el eje gonadal y se desarrolla una pubertad precoz mixta (PPM), debido a la maduracin hipotalmica inducida por la produccin autnoma de sexoesteroides adrenales o gonadales. La PPP puede ser isosexual o heterosexual. El exceso de andrgenos adrenales, gonadales o exgenos, produce una PPP isosexual en el nio y heterosexual con virilizacin en la nia. Por su parte, el exceso de estrgenos adrenales, gonadales o exgenos, produce una PPP isosexual en la hembra y heterosexual con feminizacin en el varn. A continuacin, analizaremos brevemente las principales causas de PPP isosexual.
Pubertad precoz independiente de las gonadotropinas en la hembra. Sndrome de McCune-Albright

ovario inicie la pubertad de forma autnoma, independiente del control de las gonadotropinas hipofisarias.3,4,21,106-108 Se ha demostrado una mutacin en la subunidad de las protenas G de las clulas afectadas, que cambia por otros aminocidos la arginina en la posicin 201 o la glutamina en la 227. Esto provoca una produccin exagerada y permanente de AMPc y una proliferacin clonal en las clulas de los tejidos ms afectados. En los adenomas hipofisarios, la alteracin provoca una superexpresin del gen hGH 1, convirtindose este en un oncogn dominante.106-108
Testotoxicosis o pubertad precoz familiar litada al varn

En el sndrome de McCune-Albright, junto a la displasia sea fibrosa poliostsica y las manchas cutneas de color caf con leche, se produce una PPP debida a una funcin ovrica prematura y autnoma. Por otra parte, el sndrome puede asociarse a adenomas productores de hGH y de PRL, hipertiroidismo, hipercortisolismo suprarrenal autnomo y a osteomalacia fosfatrica. Se acepta que la pubertad es de origen perifrico y de causa gentica no hereditaria. Recientemente se ha descrito una mutacin del gen regulador de la superfamilia de protenas que unen guanin nucletidos o protenas G, situadas en el lado citoplasmtico de la membrana celular y que median la respuesta entre el receptor de la membrana y el sistema efector intracelular. La mutacin provoca el crecimiento exagerado de las clulas afectadas, autonoma ovrica y el crecimiento anmalo del tejido fibroso en el hueso. Al parecer, la mutacin es capaz de producir un oncogn que determina que el

La testotoxicosis produce una PPP en el nio por activacin en los genes de los receptores de la LH/hCG, lo que estimula la actividad de las clulas de Leydig. Es un trastorno hereditario autosmico dominante, con actividad autnoma de las clulas de Leydig, produccin baja de gonadotropinas y respuesta disminuida de estas a la GnRH. 109,110 Se pens que la testotoxicosis se produca por una sustancia con accin similar a la LH, que induca la maduracin testicular, pero esta no se ha podido demostrar. Por el contrario, se han hallado mutaciones del gen que codifica el receptor de la LH, que determinan la sntesis de un receptor distinto, donde se ha sustituido un aminocido por otro en el sexto o en el segundo segmento de la protena transmembrana del receptor. La modificacin activa las protenas G estimuladoras y, en consecuencia, se produce hasta 7,5 veces ms cantidad de AMPc, lo que aumenta la produccin de T por el testculo.110-115
Hiperplasia adrenal congnita (HAC)

La HAC es la causa ms frecuente de PPP. Los trastornos de la esteroidognesis, como los defectos de la 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa (3-HSD), de la 21-hidroxilasa (21-OH) y de la 11-hidroxilasa (11-OH), determinan una hiperproduccin andrognica y son causas de PPP isosexual en

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el varn y heterosexual en la hembra. Es importante su identificacin para que no se afecte la talla adulta y evitar el hirsutismo, las alteraciones menstruales, la infertilidad y los ovarios poliqusticos que pueden desarrollarse en las nias con estos defectos enzimticos.116-119 Para ms detalles ver el captulo de Hiperandrogenismo.
Tumores adrenales y gonadales

debido a una produccin excesiva de estrgeno, una pubertad precoz isosexual y/o macromastia en las nias o una pubertad precoz heterosexual y/o ginecomastia en el nio.121
Tumores productores de gonadotropinas

Los tumores gonadales y adrenales productores de andrgenos producen una PPP isosexual en el varn y heterosexual en la hembra. Pueden diagnosticarse por el hiperandrogenismo progresivo y severo, por los niveles hormonales marcadamente elevados y por la demostracin de la tumoracin en los estudios apropiados. Los tumores productores de estrgenos son ms raros y pueden producir una PPP isosexual en la hembra y heterosexual en el varn. Quistes y tumores de ovarios secretores de estrgenos. Las nias con estas alteraciones se feminizan, como consecuencia del aumento de estrgenos, pero no se produce la ovulacin, ni se establecen las menstruaciones. Los quistes y tumores de ovarios secretores de estrgenos, particularmente los tumores de clulas de la granulosa-teca, son la causa ms frecuente de seudopubertad precoz isosexual en la hembra. Estos tumores se asocian con plipos intestinales y pigmentacin de las membranas mucosas en el sndrome de Peutz-Jeghers. Otros tumores ovricos que pueden secretar estrgenos, o precursores que pueden convertirse extraglandularmente en estrgenos, son los disgerminomas, teratomas, cistoadenomas y los carcinomas ovricos. Tumores adrenales productores de estrgenos. Raramente los tumores adrenales causan una seudopubertad precoz isosexual en la hembra, por aromatizacin perifrica de precursores estrognicos o por secrecin directa de estrgenos. 120
Exceso de actividad aromatasa

Los tumores productores de hCG (germinomas mediastinales, retroperitoneales, del sistema nervioso central y los hepatoblastomas), pueden producir una PPP con virilizacin en la hembra e isosexual en el varn. Tambin se ha descrito un paciente con un tumor adrenal productor de LH y pubertad precoz.122
Resistencia familiar a los glucocorticoides

El exceso de actividad aromatasa se expresa como una enfermedad hereditaria autosmica dominante y puede determinar,

Es una alteracin rara, debida a un defecto molecular en el gen del receptor de los glucocorticoides, que causa la resistencia al comprometer la funcin y/o concentracin del receptor en las clulas diana.123-125 La alteracin se caracteriza por una hiperproduccin de cortisol, en ausencia de estigmas del sndrome de Cushing. La resistencia perifrica al cortisol aumenta los niveles de ACTH circulante y, en consecuencia, los niveles de cortisol plasmtico. La ACTH en exceso estimula, adems, la secrecin de mineralocorticoides y andrgenos adrenales, lo que aumenta la retencin salina y provoca la virilizacin de la nia. El cuadro clnico vara desde el paciente asintomtico, hasta el paciente con distintos grados de fatiga crnica, hipertensin arterial, alcalosis hipopotasmica e hiperandrogenismo. En las nias, se produce una PPP heterosexual, con hiperandrogenismo, hirsutismo, acn, anovulacin, irregularidades menstruales e infertilidad. En el varn, se produce una PPP isosexual y puede producirse infertilidad, debido a la inhibicin de las gonadotropinas por el exceso de andrgenos adrenales. Estos pacientes pueden mejorar los sntomas y la precocidad sexual inhibiendo el eje adrenal con dexametasona. 123-125

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Sndrome de Russell-Silver

El sndrome de Russell-Silver, tambin conocido como asimetra congnita, se asocia con baja talla y puede producir feminizacin precoz. Este sndrome se caracteriza por mltiples alteraciones somticas. Es frecuente el retraso del crecimiento intrauterino, que contina durante la vida extrauterina, la asimetra corporal con hemiatrofia o hemihipertrofia, la desigualdad en la longitud de las extremidades y la clinodactilia con cortedad del quinto dedo de la mano. La facie es triangular y desproporcionada, con frente ancha y mentn afilado y pequeo.126
Estrgenos exgenos

no y puede haber una discreta aceleracin de la maduracin sea y del crecimiento, pero no contina el desarrollo puberal. En pacientes con PPP producida por tumores gonadales o suprarrenales productores de esteroides sexuales o con tumores productores de hCG, los niveles de FSH no estn elevados y, exceptuando los casos con tumores gonadales, la pequeez de las gnadas contrasta con el desarrollo puberal. Los defectos enzimticos adrenales pueden diagnosticarse mediante el estudio de la produccin de los diferentes metabolitos que participan en la esteroidognesis.
Estudios hormonales

Los medicamentos que contienen estrgenos por va oral o en cremas, o la ingestin de carne de animales que han sido tratados con estrgeno, puede producir una seudopubertad precoz isosexual en la hembra y heterosexual en el varn.
Pubertad precoz mixta (PPM)

Son pacientes que inicialmente tienen una PPP, pero la maduracin del eje gonadal inducida por la secrecin autnoma de hormonas sexuales, determina que madure el hipotlamo y se establezca secundariamente una PPC. En la HAC, puede controlarse la hiperproduccin de andrgenos con el tratamiento con glucocorticoides, pero la maduracin hipotalmica inducida por los andrgenos adrenales puede producir un PPC y, en este caso, continuar el desarrollo puberal.
Diagnstico de la pubertad precoz

Hay que distinguir la telarquia y la pubarquia prematura de la PPC y de la PPP. En la telarquia prematura, el agrandamiento unilateral o bilateral de las mamas se produce generalmente antes de los 2 aos de edad, no se acompaa de otros sntomas puberales y la alteracin puede desaparecer espontneamente en el curso de unos meses. Por su parte, la pubarquia prematura se limita a la aparicin aislada de vello pubia-

Gonadotropinas hipofisarias. La PPC se diferencia de la PPP por la maduracin del eje gonadal. En la PPC, los niveles de sexoesteroides son similares a la pubertad normal, los niveles de gonadotropinas y la relacin LH/FSH aumentan, hay respuesta de la LH a la estimulacin con Gn-RH. Antes de que se establezca la respuesta adulta de la LH al estmulo con Gn-RH, pueden hallarse los picos nocturnos de LH.127 Segn Neely y colaboradores,128 la medida de las concentraciones basales de gonadotropinas, con RIA de alta sensibilidad, puede ser ms til en el diagnstico de la PPC que sus valores despus de la estimulacin con Gn-RH. Los niveles de LH mayores que 0,1 U/L detectan la pubertad precoz con una sensibilidad de 94 y 88 % de especificidad; y los niveles mayores que 0,3 U/L tienen una especificidad de 100 %. Por su parte, los niveles de FSH estimulados con Gn-RH tienen poca variacin y no son tiles para el diagnstico; mientras que en 73,4 % de los pacientes estimulados con Gn-RH se produce un pico de 3 veces los valores prepuberales femeninos de LH (LH > 5 U/L). Hormonas esteroideas. Los sndromes virilizantes en la nia pueden ser producidos por tumores productores de hCG, tumores andrognicos ovricos o adrenales, HAC y por la administracin de andrgeno. En el nio, los tumores testiculares y la hiperplasia de las clulas de Leydig producen

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una PPP isoxexual. Estas alteraciones se caracterizan por la elevacin de T en la hembra y por el aumento inapropiado para la edad de esta hormona en el varn. Los tumores adrenales segregan principalmente A, DHEA y DHEA-S, que causan una elevacin marcada de los 17 cetosteroides urinarios. En pacientes con HAC, la administracin de glucocorticoides suprime los niveles elevados de andrgenos; pero no sucede as en los pacientes con tumores adrenales y testiculares. En 7 % de los pacientes con pubarquia prematura, puede hallarse un aumento de la 17-OHP durante la estimulacin con ACTH. Este hallazgo es caracterstico de la HAC por defecto de la 21-OH por lo que resulta de inters medir este metabolito en condiciones basales y durante la estimulacin con ACTH. En nias con adrenarquia precoz y sndrome de los ovarios poliqusticos (SOP), tambin puede hallarse una respuesta exagerada de la 17-OHPREG y 17-OHP a la ACTH, hallazgo caracterstico del dficit de la 3-HSD. 129 Lazar y colaboradores,130,131 hallaron tres patrones de respuesta adrenal a la ACTH en pacientes con PPC. En el 44,6 % hallaron una respuesta normal a la estimulacin con ACTH (17-OHPREG 24 nmol/L y relacin 17-OHPREG/17-OHP 7). En 44,6 % hallaron una respuesta exagerada propia del defecto de 3-HSD (17-OHPREG > 24 nmol/L y relacin 17-OHPREG/17-OHP 7). Finalmente, en 10,8 % restante, hallaron una respuesta no clsica del dficit de 3-HSD (17-OHPREG > 24 nmol/L y relacin 17-OHPREG/17-OHP > 7).
Estudios imagenolgicos

Resonancia magntica nuclear (RMN). La RMN es un mtodo seguro para el diagnstico y seguimiento de los pacientes con PPC.132 Robben y colaboradores,133 realizaron estudios imagenolgicos con RMN en 29 nias y 1 nio con PPC sin signos clnicos neurolgicos. Hallaron un aumento del tamao de la hipfisis en 13,3 %, hamartoma del tuber cinereum en 3 pacientes, y glioma del quiasma y tracto ptico en 1. Los estudios

contrastados con gadolinio no aportaron datos adicionales. Kornreich y colaboradores,134 en un estudio con RMN en nios con PPC, hallaron alteraciones en 40,9 % de estos. Ocho con hamartoma, 3 con prdida de parnquima, 2 con lesin en el hipotlamo y quiasma ptico, 2 con lesin del cuerpo calloso, y quiste supraselar, quiste pineal y esclerosis en 1 paciente, respectivamente. El hamartoma se presenta en la RMN como un tumor situado en el hipotlamo posterior entre los cuerpos mamilares y el tuber cinereum. Aparece como una imagen indistinguible de la sustancia gris en la secuencia del espn-eco con tiempo de relajacin corto (T1), e hiperintenso respecto a la sustancia gris en T2.133,134 Ecografa. El ultrasonido ginecolgico es de gran utilidad en las pacientes con pubertad precoz. El tero estimulado hormonalmente tiene un mayor incremento del tamao del cuerpo con relacin al cuello, de manera que la relacin dimetro anteroposterior del cuerpo uterino/dimetro anteroposterior del cuello uterino es mayor que 1. Por su parte, los ovarios tienen un volumen mayor que 1,2 mL y presentan imgenes compatibles con folculos ovricos. Estos datos son importantes pues en las pacientes con PPP las gnadas son inmaduras y no se observan las imgenes foliculares preovulatorias dependientes de la estimulacin gonadotrpica. Por otra parte, puede haber asimetra ovrica en nias con tumores de esta glndula.135,136 De las pacientes 83 % con PPC no tratadas tienen ovarios con apariencia poliqustica en el ultrasonido. Las tratadas con anlogos de la Gn-RH (Gn-RHa) tienen ovarios menores durante el tratamiento. Las que han dejado el tratamiento con Gn-RHa y hGH tienen un volumen ovrico de 6,98 1,72 mL, mayor que las que mantienen el tratamiento con agonistas slo, y mayor frecuencia de ovarios poliqusticos. El volumen ovrico en las pacientes con adrenarquia prematura es menor que las que tienen PPC no tratadas.135,136

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Otros estudios

Electroencefalograma. En cerca de la mitad de los pacientes con PPC, pueden demostrarse alteraciones en el electroencefalograma.3,4,21
Tratamiento de la pubertad precoz

El tratamiento de los pacientes con precocidad sexual depende de la causa. Es quirrgico en pacientes con tumores productores de gonadotropinas y en los tumores adrenales o gonadales productores de sexoesteroides. En la HAC, debe inhibirse la adrenal con glucocorticoides. En los nios con hiperplasia de las clulas de Leydig, debe bloquearse la accin andrognica con acetato de medroxiprogesterona, ketoconazol, espironolactona, flutamida, acetato de ciproterona o testolactona. Algunas pacientes con hamartoma hipotalmico de tipo pedunculados pueden ser tratadas quirrgicamente, pero los Gn-RHa controlan mejor la aceleracin del crecimiento y de la edad sea.137,138 Tambin ha sido utilizada con xito la radiociruga estereotxica en estos pacientes.139
Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa)

les secundarias al tercer mes de tratamiento, una disminucin evidente de la maduracin sea al final del primer ao y normaliza la velocidad de crecimiento al tercer ao de iniciado el tratamiento, lo que mejora el pronstico de la talla final. Su tolerancia es excelente y los efectos secundarios son discretos, por lo que el porcentaje de descontinuacin del tratamiento es muy bajo. Los principales efectos secundarios son las cefaleas en 8 % de los pacientes y las oleadas de calor en 12 %. Puede provocar sangramiento vaginal irregular en 28,5 % de las pacientes y debe advertirse esta posibilidad, aunque la mayora de los episodios se resuelven espontneamente.142 Durante el tratamiento con Gn-RHa la densidad sea se eleva segn la edad y de acuerdo con la edad sea que halla alcanzado el paciente.143 Su accin es reversible y la pubertad se reasume 3 a 9 meses despus de suspendido el medicamento.144 El tratamiento debe suspenderse a los 12 a 12,5 aosde edad, ya que al suspender los anlogos se produce un moderado aumento de la velocidad de crecimiento, la progresin de los caracteres sexuales es rpida y la menarquia aparece unos 18 meses despus.145,146
Otras medidas

La maduracin temprana del generador de pulsos de Gn-RH en la PPC determina un aumento de gonadotropinas, que repercute en la secrecin de esteroides gonadales, en el desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias, y en el aumento de la talla y el cierre epifisario precoz que afecta la talla adulta. Desde la introduccin del triptorelin o decapeptyl (D-Trp6-LH-RH), en 1986, se dispone de un medio eficaz para su tratamiento. Este Gn-RHa tiene una accin prolongada y se administra por va i.m. en dosis de 3,75 mg, cada 4 semanas o 50 a 100 mg/Kg/mes. Tambin se ha usado el leuprolide 140 a 300 mg/Kg/mes y preparados de accin corta de los Gn-RHa, que tienen el inconveniente de su administracin diaria.21,140,141 El tratamiento con Gn-RHa produce una rpida regresin de las caractersticas sexua-

Acetato de ciproterona y acetato de medroxiprogesterona. Para retrasar el desarrollo sexual, se ha utilizado el acetato de medroxiprogesterona de depsito en dosis de 100 a 300 mg i.m. cada 2 semanas y el acetato de ciproterona en dosis de 100 mg/m2/da por va oral. Sin embargo, el resultado es menos efectivo para evitar el crecimiento y maduracin sea. Hormona del crecimiento humana (hGH). Se ha utilizado la hGH asociada a los Gn-RHa en el tratamiento de la PPC, para mejorar el ritmo de crecimiento y la talla final de estos nios.147
RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO

La ausencia de los cambios puberales a la edad habitual es un motivo de consulta ms frecuente que el adelanto de los mismos

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y puede crear importantes problemas psicolgicos en el nio. Su causa ms frecuente es el retraso constitucional del crecimiento y desarrollo o retraso constitucional de la pubertad, que debe diferenciarse de las otras causas de retraso de la pubertad, como: los hipogonadismos hipogonadotropos e hipergonadotropos; la resistencia perifrica a los andrgenos; el hipotiroidismo; el sndrome de mala absorcin; el asma bronquial; las cardiopatas; la diabetes mellitus mal controlada, y las nefropatas crnicas, entre otras. Para ms detalles ver captulo de Hipogonadismo femenino. El diagnstico del retraso constitucional del crecimiento y desarrollo se establece cuando el varn tiene un volumen testicular menor que 4 mL a los 14 aos de edad o cuando la hembra no presenta el desarrollo mamario a los 13,2 aos. Adems, estos nios tienen: ausencia de los caracteres sexuales secundarios; retrasos en la edad; talla y edad sea; niveles normales de PRL; niveles prepuberales de E2 o T; y responden a la administracin de Gn-RH y hCG. Por otra parte, es frecuente que se hallen antecedentes de pubertad tarda en los padres y/o hermanos del paciente, y que no se detecte ninguna enfermedad que explique el retraso puberal en ellos. Al parecer, en estos nios se prolonga el estado prepuberal debido a una activacin retrasada del eje hipotlamo-hipofisogonadal. En algunos de ellos, la pubertad se inicia a los 16 aos y progresa rpidamente. En otros, la progresin es lenta y se prolonga ms all de los 20 aos. No obstante, el desarrollo suele iniciarse en los limites superiores de la normalidad a los 13, 5 aos en las hembras y 14 aos en los nios. El desarrollo de la pubertad suele evolucionar normalmente una vez iniciado, aunque concluye ms tarde. Habitualmente no se afecta la talla final, pero puede ser inferior a la esperada. 21, 148 En algunos nios, se ha detectado una secrecin de hGH insuficiente, ms evidente en su secrecin nocturna y en la respuesta a sus estmulos liberadores.149 La LH y la FSH suelen estar dentro del rango prepuberal, pero la primera tiene una respues36

ta normal al estmulo con Gn-RH y la segunda puede tener una respuesta de tipo prepuberal. La respuesta de la T al estmulo con hCG est disminuida.149,150 Debe establecerse el estadio puberal en estos nios, medirse los niveles de gonadotropinas y esteroides sexuales, registrarse la velocidad de crecimiento en un perodo mnimo de 3 meses, determinarse la edad sea y realizarse una ecografa plvica en la nia, para descartar las diferentes causas de retraso puberal. El retraso de la maduracin sea es un elemento importante para distinguir el retraso constitucional del desarrollo de la baja talla familiar, donde la edad sea est acorde con la edad cronolgica y ambas son mayores que la edad talla. En el retraso constitucional del desarrollo, el retraso de la talla est acorde con el de la edad sea y su desarrollo se relaciona ms con su edad sea que con la cronolgica. Los niveles de gonadotropinas y su respuesta a la Gn-RH permiten diferenciar fcilmente el retraso puberal del hipogonadismo hipergonadotropo, pero es ms difcil diferenciarlo de los hipogona-dismos hipogonadotropos en nias con edad sea menor que 11 aos y nios con edad sea menor que 12 aos (aproximadamente 14 aos de edad cronolgica) Jungmann y Trautermann,151 hallaron que los niveles de LH estimulados con Gn-RH mayor que 10 mU/mL permiten diferenciar el hipogonadismo hipogonadotrpico de la pubertad demorada constitucional con una sensibilidad de 82 % y una especificidad de 98 %. El pronstico del retraso constitucional del crecimiento y desarrollo es bueno, pues finalmente se alcanza la talla adulta esperada y una maduracin sexual completa. En los varones, valores de T alrededor de 20 ng/dL (6,9 nmol/L) sugieren que en unos 12 a15 meses el volumen testicular alcanzar unos 4 mL y se iniciar la pubertad. En nios ansiosos, deprimidos y muy preocupados, puede ser necesario inducir el inicio de la pubertad. 152 El enantato de testosterona en dosis de 33 a 50 mg/mes durante 20 meses, puede aumentar el crecimiento lineal (10,1 cm/ao), comparado con los no tratados (4,0 cm/ao). Los nios tratados con T

tienen menor desarrollo testicular durante los primeros 12 meses de tratamiento, pero con la pubertad el desarrollo testicular se incrementa y el volumen testicular es similar a los no tratados. Bergad y colaboradores, 153 consideran que este esquema acelera la velocidad de crecimiento sin afectar la talla final. La testosterona en dosis de 100 mg mensuales en forma intermitente y ciclos cortos, ha probado ser til sin afectar la talla adulta final, ni producir esterilidad. La oxandrolona, un derivado 17 alquilante de la T que no puede aromatizarse y convertirse en estrgeno, en dosis de 2,5 mg/da por va oral durante 3 meses, aumenta el ritmo de crecimiento en los nios con pubertad demorada (6,2 a 9,6 cm/ao), si se compara con los no tratados (3,8 cm/ao). El medicamento no afecta el hgado, los lpidos plasmticos, ni la concentracin de IGF-I.153,,154 Tambin se ha usado la fluoximesterona, andrgeno anablico que se diferencia de la oxandrolona por modificaciones en el anillo A de los esteroides. En dosis de 2,25 mg/da durante 6 a 60 meses puede mejorar la velocidad de crecimiento en los nios con pubertad demorada, sin afectar la talla final.155 En caso necesario, puede inducir la pubertad en las nias, con 10 mg/da de etinilestradiol o 0,3 mg/da de estrgenos conjugados en ciclos orales de 3 a 6 meses de duracin; o con cipionato de estradiol 1 a 2 mg/cada dos semanas por va i.m.156 Finalmente, tambin se han utilizado ciclos con hCG, Gn-RH e incluso hGH, para mejorar la velocidad de crecimiento e inducir la pubertad en estos nios.

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Captulo

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FISIOLOGA DE LA REPRODUCCIN EN LA MUJER

ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL OVARIO Folculo ovrico Folculo primordial. Folculo primario. Folculo preantral. Folculo antral. Folculo preovulatorio Cuerpo lteo Estroma ovrico y clulas hiliares BIOSNTESIS DE LOS ESTEROIDES OVRICOS Hiptesis de las dos clulas y dos gonadotropinas MADURACIN PUBERAL DEL EJE GONADAL CICLO MENSTRUAL NORMAL Fases del ciclo menstrual Fase folicular. Fase ovulatoria o periovulatoria. Fase ltea EJE HIPOTLAMO-HIPOFISOOVRICO Control endocrino del eje hipotlamohipofisoovrico Hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas hipofisaria (Gn-RH). Gonadotropinas hipofisarias. Hormonas ovricas Control autocrino y paracrino del eje hipotlamo-hipofisoovrico Factores de crecimiento y otras citocinas MADURACIN FOLICULAR Control endocrino de la maduracin folicular Secrecin de las gonadotropinas. Seleccin folicular Control autocrino y paracrino de la maduracin folicular Interleucinas (ILs). Factor de crecimiento transformante (TGF-). Factor de crecimiento y diferenciacin 9 (GDF-9). Factor de crecimiento con accin similar a la insulina I (IGF-I). Angiotensina II. Otros factores ATRESIA FOLICULAR MADURACIN DEL OVOCITO Mantenimiento de la detencin meitica Adenosinmonofosfato cclico (AMPc). Pptido inhibidor de la maduracin de los ovocitos (OMI). Hipoxantina Reanudacin de la meiosis Control endocrino de la meiosis. Control autocrino y paracrino de la meiosis OVULACIN Cambios biofsicos-mecnicos Cambios vasculares Control endocrino de la ovulacin Hormona foliculoestimulante (FSH). Hormona luteinizante (LH). Esteroides ovricos Control autocrino y paracrino de la ovulacin Activador del plasmingeno. Colagenasas. Prostaglandinas (PGs). Citocinas. Adenosinmonofosfato cclico (AMPc). Inhibidor de la maduracin del ovocito (OMI) y el inhibidor de la luteinizacin (LI). Factor activador de las plaquetas (PAF). Sistema renina angiotensina. Quininas. Histamina. Radicales libres o especies reactivas de oxgeno (ERO). Leucocitos. Otros factores CUERPO LTEO Control endocrino del cuerpo lteo Hormona luteinizante (LH). Hormona foliculoestimulante (FSH). Prolactina (PRL). Estrgenos. Progesterona (P) Control autocrino y paracrino del cuerpo lteo Macrfagos. Lipoprotenas de baja densidad (LDL). Factor de crecimiento con accin similar a la insulina I (IGF-I). Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Eicosanoides. Radicales libres o especies reactivas de oxgeno (ERO). Metaloproteinasas. Interfern g. Factor de permeabilidad vascular (FPV) y Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Otros factores TRANSPORTE DE LOS GAMETOS Transporte de los espermatozoides. Transporte del complejo cmulo-ovocito FERTILIZACIN Cambios morfolgicos Cambios bioqumicos Capacitacin espermtica. Reaccin acrosmica Principales acontecimientos del proceso de fertilizacin Penetracin de la corona radiante. Penetracin de la zona pelcida. Fusin de las membranas celulares del ovocito y del espermatozoide. Incorporacin del espermatozoide dentro del ovocito. Reaccin cortical y de zona. Reanudacin de la segunda divisin meitica. Activacin metablica del ovocito Control de la fertilizacin IMPLANTACIN EMBRIONARIA Fases de la Implantacin Perodo preimplantatorio. Perodo implantatorio Aspectos inmunolgicos de la implantacin Control endocrino de la implantacin Control autocrino y paracrino de la implantacin Citocinas. Prostaglandinas (PGs) EMBARAZO TEMPRANO Hormonas placentarias Hormonas proteicas y glucoproteicas. Hormonas esteroideas Protenas placentarias PARTO Maduracin fetal final Mecanismos de inicio del parto Hormonas esteroideas. Oxitocina. Prostaglandinas (PGs). Hormona placentaria Liberadora de corticotropina (CRH placentaria). Interleucinas (ILs). Participacin fetal en el Inicio del parto BIBLIOGRAFA

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El ovario cumple una funcin reproductiva y una funcin hormonal que se complementan armoniosamente para lograr la conservacin de la especie. La secrecin cclica de estrgenos por el ovario es el factor determinante de los otros eventos del ciclo ovrico. Para entender la fisiopatologa de los trastornos de la reproduccin es esencial conocer la fisiologa de la misma; desde los mecanismos que rigen la secrecin cclica de las hormonas que intervienen en ella, hasta los complejos mecanismos endocrinos, autocrinos y paracrinos que intervienen en la ovulacin, la fertilizacin y en la formacin de un endometrio capaz de permitir la implantacin y la supervivencia del embrin hasta el nacimiento.
ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL OVARIO

Folculo primordial

Es la etapa ms inmadura del folculo. Ms del 90 % de los folculos son primordiales y forman la reserva folicular durante la vida reproductiva. El folculo primordial est constituido por una sola capa de clulas aplanadas en forma de empalizada, separadas del tejido estromal que las rodea por una membrana basal. En su interior contiene un ovocito primario detenido en la profase de la primera divisin meitica.
Folculo primario

El ovario puede considerarse, desde el punto de vista de su produccin hormonal, constituido por tres glndulas diferentes: 1. El folculo ovrico, productor de estrgenos; 2. El cuerpo lteo, productor de progesterona, y 3. El estroma ovrico y las clulas hiliares, productores de andrgenos.
Folculo ovrico

El folculo primordial se convierte en primario cuando sus clulas aplanadas se hacen cuboidales. Esta diferenciacin morfolgica de las clulas de la granulosa es uno de los principales signos del reclutamiento folicular. A partir de este momento, las clulas de la granulosa comienzan a dividirse y el folculo primario sufre un proceso de crecimiento y transformaciones sucesivas hasta que logra alcanzar su madurez completa en la etapa de folculo preovulatorio, pasando previamente por las etapas de folculo preantral y de folculo antral.
Folculo preantral

Es la estructura ovrica que sufre ms cambios morfolgicos. Su desarrollo y maduracin es un proceso de cambios progresivos e irreversibles que, partiendo del folculo primordial, culmina con la ovulacin o la atresia. (Fig. 14.1).

Durante esta etapa las clulas cuboidales del folculo primario sufren divisiones sucesivas y forman mltiples capas de clulas granulosas alrededor del ovocito. Por otra parte, alrededor del ovocito se forma la

Fig. 14.1. Tipos de folculos ovricos. El folculo primordial tiene una sola capa de clulas aplanadas. El folculo primario y el preantral tienen varias capas de clulas cuboidales, pero carecen de cavidad. El folculo antral se caracteriza por el antro folicular y alcanza su mayor dimetro en la etapa de folculo preovulatorio.

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zona pelcida, constituida por una banda mucosa rica en glucoprotenas segregadas por el ovocito y que lo separa de las clulas cuboidales de la granulosa. Todas las estructuras foliculares por dentro de la membrana basal permanecen avasculares hasta despus de la ovulacin y la transferencia de nutrientes se produce por difusin. Las clulas de la granulosa emiten prolongaciones citoplasmticas que atraviesan la zona pelcida y contactan la membrana citoplasmtica del ovocito. Estos seudpodos sirven de vas de comunicacin, a travs de la zona pelcida, entre las clulas granulosas y el ovocito. (Fig. 14.2). A medida que el folculo se desarrolla, el tejido estromal comprimido va formando capas concntricas perifoliculares, con clulas de ncleos menos densos que el resto de las clulas del estroma. Esta capa de clulas estromales diferenciadas y orientadas en un slo sentido constituyen la teca. La parte adyacente a la lmina basal es la teca interna y la porcin que limita con el resto del estroma ovrico no diferenciado es la teca

externa. Algunas de las clulas de la teca interna aumentan de tamao, adquieren un aspecto redondeado o epitelioide y entre ellas aparecen capilares y espacios linfticos que terminan en la lmina basal. Entre las clulas de la granulosa se forman grietas que se llenan de lquido trasudado del plasma, que contiene productos secretorios de las clulas de la granulosa, incluidas las hormonas sexoesteroideas en concentraciones varias veces superiores a sus concentraciones en sangre. Estas grietas confluirn progresivamente hasta formar una cavidad nica o antro folicular.
Folculo antral

El antro folicular es la caracterstica esencial del folculo antral o folculo de Graaf. A medida que el folculo antral crece y aumenta su contenido de lquido folicular, el ovocito va ocupando una posicin excntrica o polar dentro del folculo y queda rodeado por una agrupacin de clulas de la granulosa. Esta prominencia excntrica se conoce con el nombre de cmulo ooforo. Las clulas

Fig. 14.2. Relacin de las clulas de la granulosa con el ovocito. Las clulas de la granulosa (G) emiten prolongaciones que atraviesan la zona pelcida (ZP), se interdigitan con las microvellosidades del ovocito y penetran en el citoplasma del ovocito (C) para llevar los nutrientes, hormonas y sustancias con accin paracrina. Tomado de Baker TG. Oogenesis and ovulation. In: Reproduction in Mammals. I Germinal Cells and Fertilization. CR Austin and RV Short (Eds). Cambridge University Press 1972:14.

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granulosas ms internas del cmulo estn separadas del vulo slo por la zona pelcida, adquieren una posicin radial y forman la corona radiante. La cavidad del antro folicular queda finalmente revestida por clulas estratificadas de la granulosa, que forman una capa continua y regular llamada membrana granulosa.
Folculo preovulatorio

Aunque el folculo sigue creciendo hasta el momento de la ovulacin, el ovocito detiene su crecimiento alrededor del momento de la formacin del antro. El folculo aumenta su dimetro 200 a 400 veces (desde 50 hasta 10 000 a 20 000 ), durante todo el proceso del desarrollo folicular; mientras que el ovocito aumenta slo unas 10 veces su tamao (desde 15 a 20 hasta 150 ). En la etapa preovulatoria, contina el desarro-

llo de las clulas de la granulosa y aparecen inclusiones lipdicas en su interior. En la teca, se forman zonas de vacuolizacin y hay un aumento marcado de su vascularizacin, lo que da al folculo preovulatorio una apariencia hipermica. El folculo de Graaf maduro ocupa todo el ancho de la corteza ovrica, penetra en la mdula y sobresale una pequea parte de este en la superficie libre del ovario. La teca folicular y la tnica albugnea del ovario se adelgazan en el estigma, o punto de prominencia del folculo en la superficie ovrica, lo que facilita la ruptura folicular y la extrusin ovular. (Fig. 14.3). Para que el ovocito sea liberado deben romperse: la monocapa de epitelio superficial; el tejido conectivo colgeno formado por la tnica albugnea y la teca externa, que contribuyen a la tensin de la pared folicular;

Fig. 14.3. Esquema del desarrollo folicular y formacin del cuerpo Lteo. Reproducido de Odell WD. El sistema reproductor en las mujeres. En: Endocrinologa. Tomo 3. LJ De Groot Ed. Cientfico-Tcnica. La Habana 1983:1861.

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la teca interna, que es una capa muy vascularizada que contiene fibrocitos bien diferenciados muy activos en la esteroidognesis, y las capas de clulas de la granulosa que recubren el antro folicular, que se encuentran separadas de la teca interna por la lmina basal. En el folculo preovulatorio, el antro distendido alcanza gran tamao, el vulo tiene su tamao mximo y est rodeado por una zona pelcida gruesa. Aparecen pequeos espacios irregulares llenos de lquido entre las clulas del cmulo ooforo, que debilitan su conexin con la membrana granulosa. Finalmente, se produce la tumefaccin preovulatoria del folculo, debida al aumento de la secrecin del lquido folicular y a una mayor distensibilidad de la pared folicular, que provocan la expansin final del mismo. En este instante, el folculo cubierto por la corteza adelgazada se rompe por la zona del estigma y el vulo se desprende del cmulo y sale rodeado por las clulas que forman la corona radiante a la cavidad peritoneal, junto con el lquido folicular.
Cuerpo lteo

El cuerpo lteo se forma por una serie de cambios morfolgicos y bioqumicos que sufren las clulas granulosas y tecales del folculo colapsado en respuesta al pico preovulatorio de hormona luteinizante (LH), que induce la ruptura folicular y la formacin del cuerpo lteo. Alcanza su madurez unos 7 das despus del pico de LH, momento en que tiene un dimetro de 1,5 a 2,0 cm y ha logrado la mayor produccin de progesterona (P). Poco antes de la ruptura del folculo, vasos capilares procedentes de la teca interna atraviesan la lmina basal y se inicia la vascularizacin del mismo. Despus de la ruptura y colapso del folculo, sus paredes se pliegan y la zona del estigma es cerrada por la fibrina. Las clulas de la teca penetran en el interior del folculo colapsado y se dispersan entre las clulas granulosas luteinizadas. Las clulas luteinizadas se disponen en cordones de mltiples capas y el cuerpo

lteo crece por hipertrofia de sus clulas y no por proliferacin de stas, pues es rara la presencia de mitosis. La luteinizacin folicular se caracteriza por un aumento del nmero de mitocondrias, el desarrollo del retculo endoplasmtico liso y del aparato de Golgi y por la aparicin de gotas lipdicas en el citoplasma, que refleja una gran actividad de la sntesis esteroidea. Del cuerpo lteo 30 % est formado por las clulas lteas que secretan esteroides y 70 % restante por clulas endoteliales, neutrfilos, fibroblastos y macrfagos que intervienen en la regulacin de su funcin. Las clulas lteas pueden ser grandes y pequeas. Las clulas grandes miden 22 a 35 mm, contienen grnulos secretorios que se liberan por exocitosis, estn relacionadas con la secrecin de P y es probable que se originen de las clulas de la granulosa. Por su parte, las clulas lteas pequeas se consideran derivadas de las clulas tecales y su citoplasma contiene numerosas gotas lipdicas, que estn prcticamente ausentes en las clulas lteas grandes. 2-4 Si no se produce la fertilizacin y la implantacin embrionaria, alrededor de 8 a 9 das despus de la ovulacin, el cuerpo lteo comienza a disminuir de tamao y las clulas de la granulosa pierden su disposicin ordenada, se vacuolizan y se hacen granulares. Finalmente, el cuerpo lteo es invadido por tejido conectivo, sufre un proceso de degeneracin hialina y en unos tres meses se transforma en cuerpo albicans.
Estroma ovrico y clulas hiliares

El estroma ovrico y las clulas hiliares, productores de andrgenos, pueden considerarse la tercera glndula ovrica. El estroma ovrico est formado por clulas conectivas similares a las de soporte en el resto de los tejidos y por las llamadas clulas intersticiales. Las clulas intersticiales son 8 o ms tipos de clulas morfolgicamente distintas, que se caracterizan por segregar hormonas sexoesteroideas y sufrir cambios morfolgicos en respuesta a la LH y a la gonadotropina corinica humana (hCG). Estos cambios son ms marcados

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durante el embarazo, debido a los niveles altos y prolongados de hCG. El hilio ovrico es una regin anatmica muy especial del ovario. Por ella transcurren los vasos sanguneos, linfticos y los nervios; pero las clulas hiliares, estructuralmente indistinguibles de las clulas de Leydig de los testculos, son los elementos productores de hormonas de esta regin. Estas clulas contienen cristales de Reinke al igual que las de Leydig, estn poco desarrolladas y son difciles de identificar en los ovarios prepuberales. En la mujer madura y posmenopusica, se observan agrupadas alrededor y a veces entre las fibras nerviosas amielnicas del hilio ovrico. La funcin fisiolgica de las clulas hiliares no se conoce con exactitud, pero una hiperplasia o cambios neoplsicos de estas clulas determina un hiperandrogenismo ovrico.
BIOSNTESIS DE LOS ESTEROIDES OVRICOS

Todos los esteroides son derivados del colesterol, que es un compuesto de 27 tomos de carbono (C27 ). El cuerpo lteo o cuerpo amarillo posee este color debido al almacenamiento del colesterol que toma de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) circulantes, que es el principal sustrato para la sntesis de la P ltea. La LDL se une a sus receptores en la membrana plasmtica de las clulas y pasa a su interior por un mecanismo de endocitosis, en el que interviene la protena reguladora aguda de la esteroidognesis (StAR).5 A partir del colesterol (C27), se forman los progestgenos (C21-esteroides), como la P, la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) y sus metabolitos precursores pregnenolona (PREG) y 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG), respectivamente. A partir de los C21-esteroides se forman los andrgenos o esteroides C19, como la dehidroepiandrosterona (DHEA), la androstenodiona (A), el androstanodiol (Adiol) y la testosterona (T). Finalmente, por aromatizacin de los andrgenos se forman los estrgenos, que son esteroides C18, como el 17-estradiol (E2) y la estrona (E1). La mayora de las enzimas que intervienen en la esteroidognesis pertenece al com-

plejo enzimtico de la citocromo P450 (CYP o P450c), entre ellas: el complejo enzimtico que escinde la cadena lateral del colesterol para formar la PREG (CYP11A1 o P450scc); el complejo enzimtico formado por la 17hidroxilasa/17,20-liasa o desmolasa (CYP17 o P450c17 ), que participa en los pasos metablicos que convierten la PREG en DHEA y la P en A, y, por ltimo, el complejo enzimtico aromatasa (P450arom o CYP19), que convierte la A en E1 y la T en E2 (Fig. 14.4). Se considera que el clivaje de la cadena lateral de 6 tomos de carbono del colesterol ocurre en las mitocondrias. Este proceso tiene pasos mltiples continuos sin liberacin de intermediarios hasta la formacin de pregnenolona y requiere como cofactor nicotinamida adeninonucletido en su forma fosfato reducida (NADPH). El complejo enzimtico 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa/4,5-isomerasa (3-HSD II), convierte los esteroides 5 (PREG, 17-OHPREG, DHEA y Adiol) en esteroides 4 (P, 17-OHP, A y T). Estas dos enzimas estn estrechamente unidas en el retculo endoplasmtico de la clula. La oxidacin requiere la presencia del cofactor nicotinamida adeninonucletido (NAD), que acepta el hidrgeno liberado de la posicin 3-hidroxilo, reaccin que es seguida por el cambio del doble enlace desde la posicin 5 a 4. La P sintetizada en el cuerpo lteo sirve de sustrato para la sntesis de andrgenos y estrgenos. 6 Su conversin en andrgenos requiere la accin del complejo enzimtico citocromo P450c17 o CYP17, formado por la 17-hidroxilasa, que convierte la PREG y P en 17-OHPREG y 17-OHP, y la 17,20-liasa o desmolasa, que escinde la cadena lateral de 2 carbonos de los C21-esteroides 17-hidroxilados convirtindolos en los C19-esteroides DHEA y A. La A es el principal andrgeno producido por el ovario, aunque este tambin forma pequeas cantidades de T y DHEA. Otra enzima que participa en la sntesis esteroidea es la 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa III (17-HSD III) o 17-cetosteroides 47

Fig. 14.4. Sntesis de los sexoesteroides. El colesterol por accin de la protena StAR penetra al interior de la mitocondria. El complejo enzimtico CYP11A1 (20,22-desmolasa o P450scc) convierte el colesterol en 5pregnenolona, que por accin del complejo enzimtico de la 3-HSD II y la 4,5-isomerasa se convierte en progesterona. El complejo de la CYP17 (P450 c17/17,20-liasa) convierte la 5-pregnenolona y la progesterona, por reacciones sucesivas en las que intervienen la 17-hidroxilasa y la 17,20-liasa o desmolasa, en DHEA y A. La 17-HSD III o 17-reductasa convierte la DHEA, A y E1 en Adiol, T y E2 , respectivamente. Finalmente, la CYP19 (aromatasa o P450arom) convierte la A en E1 y la T en E2. A: androstenodiona. Adiol: androstanodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11 : 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o aldosterona sintetasa. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-HSD II. Protena StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.

reductasa (17-R), que convierte la DHEA en Adiol, la A en T y la E1 en E2. Los lectores interesados en obtener ms detalles sobre el metabolismo de los sexoesteroides pueden revisar el captulo de Hiperandrogenismo en Endocrinologa en ginecologa II.

Hiptesis de las dos clulas y dos gonadotropinas

Aunque cada componente celular del folculo ovrico puede producir P, andrgenos y estrgenos, la sntesis de esteroides est compartimentalizada. La actividad aromatasa y

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la produccin de estrgenos es mucho mayor en las clulas de la granulosa, mientras que las clulas tecales, que carecen de receptores para la hormona foliculoestimulante (FSH), producen principalmente andrgenos. (Fig. 13.5). Segn la hiptesis de las dos clulas y dos gonadotropinas, existe un efecto cooperativo entre la LH y las clulas tecales que producen andrgenos; y entre la FSH y las clulas de la granulosa que utilizan estos andrgenos como sustratos para la sntesis de estrgenos. La teca expresa CYP17, CYP19, CYP11A1 y 3-HSD II; mientras que la granulosa expresa CYP19 y pequeos niveles de CYP11A1.6-12 La LH se une a su receptor especfico de la membrana de las clulas tecales e induce seales mediadas por la protena G que aumentan la transcripcin y traduccin de las enzimas CYP11A1 y CYP17, lo que aumenta la sntesis de A en el compartimiento tecal. La FSH, por un mecanismo similar en las clulas granulosas, induce la formacin de CYP19 que aromatiza los andrgenos y aumenta la produccin de E2. El aumento rpido de los receptores de la FSH durante la proliferacin de las clulas de la granulosa, incrementa la aromatizacin de los andrgenos producidos en el compartimiento tecal en crecimiento. Esta cooperacin de ambos compartimientos es necesaria para una produccin ms eficiente de E2 durante el pico ovulatorio de los estrgenos. 13,14 La teca interna parece ser el compartimiento prima-

rio de la esteroidognesis durante la etapa final preovulatoria y es probable que la secrecin de estrgenos preovulatorios est controlada por la accin de la CYP17 y de la CYP19 tecales y, adems, por la actividad de la CYP19 de la granulosa.6,13-18
MADURACIN PUBERAL DEL EJE GONADAL

La pubertad es un fenmeno complejo y variable en duracin y grado de progresin. Sin embargo, sigue un curso conocido y razonablemente predecible. El promedio de edad de aparicin de la menarquia es de 12,6 1,1 aos, con rangos de 9,1 a 16,1 aos, pero el establecimiento de ciclos ovulatorios regulares puede demorar 12 a 24 meses despus de la menarquia.17 En nias sanas, el peso corporal parece ser el factor que ms influencia la aparicin de la menarquia. La pubertad aparece ms temprano en nias con sobrepeso mayor que 30 % del peso corporal normal para su edad.19 Frisch y colaboradores, 20 consideran que 47 Kg es el peso crtico aproximado en el cual la proporcin corporal de tejido graso y el metabolismo actan como detonadores de los eventos que determinan la menarquia. El eje ovrico no permanece inactivo en el perodo prepuberal; por el contrario, funciona a un nivel muy bajo. 21 Durante la pubertad, se eleva el umbral de inhibicin hipotlamo-hipofisario para los estrgenos, el eje funciona con un punto de regulacin ms alto y son necesarios mayores niveles de estrgenos plasmticos para inhibir el eje,

Fig. 14.5. Hiptesis de las dos clulas-dos gonadotropinas. Las clulas tecales sintetizan andrgenos que son aromatizados por las clulas granulosas y convertidos en estrgenos. La actividad aromatasa es el paso limitante en la sntesis de los estrgenos. 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. A: androstenodiona. T: testosterona. E1: estrona. E2: estradiol.

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lo que permite la elevacin de los estrgenos plasmticos.22 La secrecin hipotalmica pulstil de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), es necesaria para los cambios que ocurren en la secrecin de las gonadotropinas durante la pubertad. En los pacientes con displasia olfatogenital, la administracin de Gn-RH en forma pulstil puede inducir la pubertad. Por otra parte, los anlogos de la Gn-RH (Gn-RHa), son capaces de abolir los pulsos de gonadotropinas y el desarrollo puberal normal.23-25 La maduracin puberal del eje gonadal sigue un patrn temporal caracterstico. El primer cambio es la elevacin de los niveles nocturnos de gonadotropinas, debido al aumento de la frecuencia y la amplitud de sus pulsos durante la fase de movimiento ocular rpido (REM) del sueo.26 A medida que se desarrolla la pubertad, se producen los picos diurnos en la secrecin de las gonadotropinas. En etapas posteriores de la maduracin del eje ovrico, se establece el patrn caracterstico de los ciclos menstruales ovulatorios. Para ms detalles sobre los cambios hormonales que se producen durante la pubertad normal ver el captulo de Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer.
CICLO MENSTRUAL NORMAL

bles en los aos siguientes a la menarquia y en los precedentes a la menopausia. Se producen importantes cambios morfolgicos y hormonales en el eje hipotlamo-hipofisoovrico y en los rganos del aparato reproductor durante el ciclo menstrual normal. Estos cambios son progresivos, sucesivos y dependientes entre s; y son tan marcados que permiten dividir el ciclo menstrual normal en las 3 fases siguientes:
Fase folicular Fase ovulatoria Fase luteal Fase folicular

Fases del ciclo menstrual

El objetivo esencial del ciclo menstrual es la maduracin y extrusin peridica de un vulo fertilizable; as como, la preparacin del endometrio para la implantacin del embrin y el mantenimiento del embarazo. Estos eventos se acompaan de profundos cambios orgnicos y funcionales que se repiten cada mes si no se produce el embarazo. El ciclo menstrual comienza el primer da de la menstruacin y termina el da anterior del inicio del siguiente sangrado menstrual. Es normal si dura 23 a 35 das, con un sangrado menstrual durante 2 a 5 das y si se produce la extrusin de un vulo fecundable. Los ciclos son ms regulares entre los 20 a 30 aos de edad y ms varia-

Comienza con el inicio de la menstruacin y termina 1 a 2 das antes del pico ovulatorio de LH. Es la fase ms variable del ciclo ovrico y la variacin de la duracin del ciclo generalmente depende de cambios en la duracin de esta fase. El evento hormonal determinante en esta etapa es la elevacin progresiva de los niveles de FSH en la fase folicular temprana, que comienza desde los das finales del ciclo precedente. Este estmulo inicial es esencial para que se produzca un ciclo ovrico normal y niveles inadecuados de FSH en este momento pueden ser responsables de un desarrollo folicular deficiente, lo que ocasionar trastornos de la ovulacin y de la fase luteal. Los niveles de E2 permanecen bajos en la fase folicular temprana; pero aproximadamente unos 8 das antes del pico de LH hay un aumento gradual del E2, que se acelera antes de la ovulacin hasta alcanzar sus niveles mximos preovulatorios el da antes del pico de LH. Antes de la ovulacin, hay una cada brusca de los niveles de E2, pero sus niveles vuelven a aumentar durante la fase luteal y alcanzan su acm en la mitad de la fase luteal, cuando se alcanza el mximo desarrollo del cuerpo lteo, alrededor del octavo da despus del pico de LH. Durante la fase ltea, el E2 mantiene valores en meseta, pero comienza a declinar en la fase luteal tarda y alcanza su nadir al comenzar la menstruacin en la fase folicular temprana. (Fig. 14.6).

50

Fig. 14.6. Esquema de la secrecin de estradiol durante el ciclo menstrual. Das segn el da del pico de LH = da 0.

Fase ovulatoria o periovulatoria

Es la fase ms convencional del ciclo menstrual. El evento central es el pico ovulatorio de LH y la consecuente ovulacin. Se extiende desde 1 a 2 das antes, hasta 1 a 2 das despus del pico ovulatorio de LH. En esta fase se produce la ruptura folicular y la extrusin del vulo. A medida que se acerca la ovulacin, se producen cambios mecnicos y vasculares que dan lugar a extravasacin de clulas sanguneas y edema del tejido folicular. Por otra parte, se liberan varios factores autocrinos/paracrinos que inducen la maduracin del ovocito y producen una disolucin del colgeno de la teca, de la matriz extracelular y de la tnica albugnea, lo que facilita la ruptura del folculo.27-30
Fase ltea

Comienza con la extrusin del vulo y dura normalmente un promedio de 14 das (rangos 11 a 16 das). Se caracteriza anatmicamente por la presencia del cuerpo lteo y funcionalmente por la produccin de P. Durante esta fase, se produce la luteinizacin de las clulas del folculo colapsado y un marcado incremento de la produccin de E2 y P, que inducen cambios caractersticos del endometrio y lo preparan para la implantacin del embrin. Si no ocurre el embarazo, se produce la lutelisis, caen los niveles de E2 y P, se produce la menstruacin y se inicia un nuevo ciclo ovrico.

A medida que transcurre la fase luteal, las clulas comienzan a presentar cambios morfolgicos y signos de regresin en ausencia de embarazo, como: desorganizacin y fragmentacin del retculo endoplsmico liso; alteracin de las mitocondrias; aumento de las gotas lipdicas ubicadas especialmente en la periferia de la clula, y prdida de las microvellosidades de la superficie de la clula. Finalmente, el cuerpo lteo se convierte en una estructura acelular de tejido fibroso conectivo. Esta cicatriz hialina se conoce como cuerpo albicans. Pueden detectarse pequeas concentraciones de P durante la fase folicular. Sus niveles aumentan ligeramente durante el pico ovulatorio y marcadamente con la formacin del cuerpo lteo despus de la ovulacin aumentan. Alcanzan sus valores mximos unos 5 a 8 das despus de la ovulacin y descienden nuevamente durante los 4 ltimos das de la fase luteal, momento en que se produce la regresin del cuerpo lteo. Si se produce el embarazo, el estmulo de la hCG mantiene el cuerpo lteo y la P con niveles similares a los de la fase ltea media (Fig. 14.7).
EJE HIPOTLAMO-HIPOFISOOVRICO

Cualquier trastorno en la secrecin hormonal o en los factores autocrinos y paracrinos que regulan el funcionamiento del eje hipotlamo-hipofisoovrico, en cualquier nivel del eje, puede alterar el ciclo menstrual y el proceso reproductivo. Por ello, es

51

Fig. 14.7. Esquema de la secrecin de progesterona durante el ciclo menstrual. Da del pico de LH = da 0.

sumamente importante conocer su control endocrino, autocrino y paracrino.

Control endocrino del eje hipotlamohipofisoovrico

Las hormonas ovricas junto con factores autocrinos y paracrinos modulan el desarrollo folicular y la liberacin de gonadotropinas a nivel hipotlamo-hipofisario. Aunque el hipotlamo es un rea integradora por excelencia, todo parece indicar que el ovario marca la pauta en la regulacin de su propio eje.

El control hormonal del ciclo menstrual es sumamente complejo. De hecho, el feedback o mecanismo de retroalimentacin del ovario es el ms complejo del organismo y muchos aspectos de su funcionamiento no se conocen con exactitud. Analizaremos globalmente el eje, para luego considerar con ms detalle cada uno de los factores que intervienen en l (Fig. 14.8). Las clulas de la granulosa preantrales sintetizan E2, P y cantidades limitadas de andrgenos. Por accin de la FSH, liberada

Fig. 14.8. Mecanismos de retroalimentacin del eje gonadal. E2: Estradiol. FSH: Hormona foliculoestimulante. Gn-RH: Hormona liberadora de gonadotropinas. LH: Hormona luteinizante. P: Progesterona.

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a su vez por la secrecin pulstil de la hormona hipotalmica liberadora de gonadotropina (Gn-RH), aumenta el nmero de los receptores para la propia FSH en las clulas de la granulosa y comienza la proliferacin celular y la produccin de estrgenos en estas clulas. Los estrgenos potencian el efecto de la FSH sobre sus propios receptores de las clulas de la granulosa y se produce un rpido incremento de stos, lo que hace an ms sensible a las clulas a la accin de la FSH. Con la maduracin del folculo, aumenta la secrecin de estrgenos e inhibina. Los primeros inhiben la secrecin de FSH y LH. La segunda tiene un efecto de retroalimentacin negativa sobre la secrecin de FSH. Cuando los niveles de estrgenos alcanzan los valores preovulatorios, tienen un efecto de feedback positivo en este momento e inducen pulsos ms rpidos y de mayor amplitud de Gn-RH, lo que provoca el pico ovulatorio de gonadotropinas y la ruptura folicular. Tras la ruptura del folculo se forma el cuerpo lteo y aumenta la secrecin de estrgenos y P, que inhiben la secrecin de gonadotropinas hipofisarias. Hacia el final de la fase ltea e inicio de la fase folicular del siguiente ciclo, se produce la lutelisis, caen los niveles de estrgenos y P, y aumenta la secrecin de FSH que inicia un nuevo ciclo menstrual. Luego de esta visin global del eje ovrico, consideraremos en las secciones siguientes cada uno de los elementos esenciales del mismo, tales como: el hipotlamo y las hormonas liberadoras de gonadotropinas hipofisarias (Gn-RH); la hipfisis y las gonadotropinas hipofisarias, y finalmente, el ovario y las hormonas ovricas esteroideas y glucoproteicas.
Hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas hipofisarias (Gn-RH)

La Gn-RH es un decapptido producido por las neuronas hipotalmicas peptidrgicas, localizadas principalmente en el ncleo arcuato del hipotlamo. Estas neuronas integran el estmulo neuronal que llega de los centros nerviosos superiores y las seales

hormonales del folculo en desarrollo. Sus proyecciones axonales alcanzan la eminencia media del hipotlamo mediobasal, o rea hipofisotrpica hipotalmica, donde liberan de forma pulstil su contenido en la red capilar de la circulacin portal hipotlamohipofisaria, que las transporta a la hipfisis anterior. Al parecer, los pulsos de liberacin de Gn-RH se generan en el ncleo arcuato, pues la secrecin de gonadotropinas desaparece tras su destruccin, pero no con su desconexin del hipotlamo medio basal. La liberacin en forma pulstil de GnRH es esencial para la secrecin de las gonadotropinas hipofisarias. Si se destruye el ncleo arcuato, no se restablece su liberacin si la Gn-RH se administra en forma continua o con pulsos poco frecuentes.31,32 La eminencia media hipotalmica puede ser el punto de accin de las hormonas, neurotransmisores y neuropptidos que controlan la liberacin de Gn-RH. La aplicacin local de E2 en el ncleo hipotalmico ventromedial estimula el pico de Gn-RH y esta accin de los estrgenos parece determinante en la generacin de los pulsos ovulatorios de Gn-RH.31 Las altas concentraciones de estrgenos aumentan la amplitud de los pulsos de secrecin de gonadotropinas y estimulan su liberacin interpulsos, lo que aumenta unas 40 veces sus concentraciones basales durante el pico ovulatorio de las gonadotropinas. 33-35 En la hipfisis, la Gn-RH se une a su receptor en las clulas gonadotropas, cuya densidad es regulada por los estrgenos, la P y la propia Gn-RH. En respuesta al estmulo pulstil de la Gn-RH hipotalmica, se produce una liberacin pulstil de LH y FSH en la hipfisis.25,36-38 Las clulas gonadotropas tienen tambin receptores de membrana para los estrgenos y la respuesta hipofisaria a la Gn-RH depende de la concentracin y del tiempo de exposicin al E2. Este tiene un efecto inhibidor sobre el hipotlamo y la hipfisis la mayor parte del ciclo menstrual. Sin embargo, cuando los estrgenos alcanzan valores preovulatorios tienen un efecto de retroalimentacin positiva, que induce el pico de 53

gonadotropinas responsable de la ovulacin. El efecto de retroalimentacin de la P tambin se ejerce a nivel hipotalmico y sobre la hipfisis. Esta hormona puede inhibir la liberacin de Gn-RH por accin hipotalmica y la secrecin de gonadotropinas por accin hipofisaria durante la fase luteal. El patrn secretorio de Gn-RH y de gonadotropinas cambia en las distintas fases del ciclo menstrual, dependiendo de diferentes mecanismos neuroendocrinos en los que interviene de forma determinante la integracin de seales neurosecretorias centrales y hormonales perifricas, originadas en las neuronas y los tejidos diana, respectivamente. Las aminas neurotransmisoras y los pptidos opiceos endgenos son los principales productos neurosecretorios que influyen en la liberacin de la Gn-RH. Aminas neurotransmisoras. Las neuronas bioaminrgicas o primera neurona neurosecretora, producen aminas con actividad biolgica y su funcin esencial es interrelacionar los estmulos externos con las neuronas peptidrgicas, o segunda neurona neurosecretora, que producen polipptidos hormonales hipotalmicos reguladores de la funcin hipofisaria. Las neuronas bioaminrgicas se clasifican segn el tipo de la amina biolgica que producen. Las vas bioaminrgicas conocidas son: la va noradrenrgica, neuronas productoras de norepinefrina o noradrenalina; la va adrenrgica, neuronas productoras de epinefrina o adrenalina; la va serotoninrgica, neuronas productoras de serotonina; la va gabargica, neuronas productoras de cido -aminobutrico (GABA); la va dopaminrgica, neuronas productoras de dopamina, y la va colinrgica, neuronas productoras de acetilcolina.39 De manera general, la norepinefrina estimula la liberacin de Gn-RH, mientras que el GABA y la serotonina la inhiben. La norepinefrina puede suprimir el efecto inhibidor ejercido por las neuronas gabargicas y parece ser el neurotransmisor responsable del pico de LH inducido por el efecto de feedback positivo del incremento preovulatorio de los estrgenos.40 54

Desde que Kamberi, 41 demostr que la inyeccin de dopamina en el tercer ventrculo aumentaba marcadamente la concentracin de Gn-RH en la sangre portal hipofisaria y la concentracin de LH en la sangre perifrica, se han realizado mltiples y contradictorias investigaciones para precisar su participacin en la liberacin de las gonadotropinas. Al parecer, existe una va inhibidora de la secrecin de Gn-RH formada por el sistema dopaminrgico tuberoinfundibular (TIDA), cuyas neuronas estn localizadas en el ncleo arcuato y sus axones se dirigen hacia la eminencia media, y otra estimuladora, que parte de la regin dorsal del hipotlamo medio basal.42-45 Pptidos opiceos endgenos. Las endorfinas son pequeos pptidos derivados de la -lipotropina y que tienen actividad similar a la morfina. La localizacin de receptores de los opiceos en las neuronas dopaminrgicas y la inhibicin de la liberacin de dopamina por las endorfinas, indican que los opiceos pueden elevar los niveles de PRL al disminuir la inhibicin tnica de esta hormona ejercida por la dopamina. La inyeccin intravenosa de -endorfina durante la fase folicular temprana eleva los niveles de PRL y puede condicionar un descenso de la concentracin de LH, dependiendo del tiempo de administracin. Independientemente de su modo de accin, las endorfinas tienen efectos adversos sobre el eje gonadal y pueden afectar la secrecin de las gonadotropinas directamente, inhibiendo la actividad de la Gn-RH, o indirectamente mediante la inhibicin de las neuronas noradrenrgicas o las dopaminrgicas. Los opiceos endgenos tal vez participen en la elevacin del umbral de regulacin del feedback gonadal, o gonadostato hipotalmico, que hace que se requieran mayores niveles de estrgeno para inhibir el eje. La elevacin del umbral de retroalimentacin negativa hace que se requieran mayores niveles de estrgeno circulante para inhibir el eje durante la pubertad y, en consecuencia, circulan mayores niveles de E2 que inducen el desarrollo puberal.46 El incremento de la actividad de los opiceos endgenos durante el estrs y el entre

namiento fsico puede causar una amenorrea hipotalmica, debido a la elevacin de los niveles de PRL y la inhibicin de las gonadotropinas. La naloxona, un bloqueador de los receptores celulares de los opiceos endgenos, aumenta los niveles de LH en plasma de los hombres y en el de las mujeres despus de la fase folicular temprana y durante la fase ltea. Se ha sealado que el efecto de los opiceos endgenos depende del nivel de E2, debido a que la naloxona no libera LH en el perodo prepuberal, en la menopusica, ni en la fase folicular temprana y por el hecho de que la administracin de estrgenos a la mujer menopusica restablece el efecto de la naloxona.43,45,46-48 Por otra parte, es posible que los opiceos endgenos medien el efecto inhibidor del eje hipotlamo-hipofisogonadal producido por el estrs, ya que la inyeccin intraventricular de naloxona puede bloquear la inhibicin de la liberacin de LH producida por la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Sin embargo, y en contradiccin con los hechos mencionados, algunos autores no hallan modificaciones en la liberacin de LH con el bloqueo crnico de los opiceos endgenos con naltrexona.48,49
Gonadotropinas hipofisarias

La FSH y la LH son hormonas glucoproteicas formadas por una cadena comn y una cadena especfica de cada hormona. Aunque la secrecin pulstil de Gn-RH es

esencial para una funcin hipofisaria normal, no est clara la importancia de la secrecin pulstil de gonadotropina sobre el funcionamiento de los ovarios. Los pulsos de secrecin de FSH son ms difciles de detectar que los de LH debido a su larga vida media y para evidenciarlos es necesaria una aproximacin matemtica. La secrecin pulstil de gonadotropinas vara con la edad, el sexo, el tipo de gonadotropina, las horas del da y con las fases del ciclo menstrual. Est presente en los recin nacidos y disminuye a niveles prcticamente indetectables durante el perodo prepuberal. La pulsatilidad de la secrecin de FSH es mayor que la de LH en las nias y, viceversa, en el varn. Los pulsos de gonadotropinas se producen cada 70 a 100 min durante la mayor parte del ciclo menstrual, aunque disminuyen hasta cada 3 a 4 h durante la parte media y final de la fase ltea. La amplitud del pulso es mxima durante el pico ovulatorio y mnima durante el final de la fase folicular. Los niveles crecientes de estrgenos disminuyen la amplitud de los pulsos de FSH al final de la fase folicular y los niveles elevados de P participan, en accin sinrgica con los estrgenos, en la reduccin de la frecuencia de los pulsos de gonadotropinas en la fase ltea. La secrecin pulstil de gonadotropinas provoca pulsos en la secrecin ovrica de E2 en la fase folicular, y de E2 y P en la fase luteal50,51 (Fig. 14.9).

Fig. 14.9. Esquema de la secrecin de FSH durante el ciclo menstrual. Da del pico de LH=da 0.

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Durante la fase folicular temprana, los pulsos de secrecin de LH aumentan su frecuencia debido a los niveles estrognicos bajos que estimulan la liberacin de Gn-RH. A medida que la fase folicular avanza y se elevan los niveles de estrgenos, disminuye la frecuencia de los pulsos de LH hasta alcanzar su nadir en la fase preovulatoria por efecto de feedback negativo. Durante el pico ovulatorio, la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH aumentan bruscamente por efecto de retroalimentacin positiva de los estrgenos. El feedback positivo de los estrgenos con las gonadotropinas se produce cuando los estrgenos alcanzan los niveles preovulatorios. Se produce en este momento un hecho excepcional en los mecanismos de retroalimentacin, que determina que los estrgenos estimulan, en lugar de inhibir, la frecuencia de los pulsos de Gn-RH y la liberacin de gonadotropinas. Por otra parte, los estrgenos modulan la respuesta hipofisaria y hacen que durante esta etapa se libere mayor cantidad de LH que de FSH ante el estmulo de la Gn-RH52 (Fig. 14.10). Los pulsos de gonadotropinas disminuyen durante la fase lutenica por accin hipotlamo-hipofisaria de los estrgenos y de la P; pero al final de la fase lutenica y en la fase folicular temprana, se produce un aumento de la liberacin de las gonadotropinas ante la cada brusca premenstrual de los estrgenos y la P.

El efecto inhibidor o estimulador de los estrgenos parece depender de la modulacin de la respuesta hipofisaria, ya que la frecuencia de los pulsos de Gn-RH es similar en la mujer normal y en la hipogondica. Se ha demostrado que el nmero de clulas productoras de LH aumenta hasta 90 % durante el pico ovulatorio, lo que duplica el 45 % hallado durante la fase folicular. 53, 54 Aunque la secrecin de ambas gonadotropinas es regulada por los niveles de GnRH y estrgenos, la liberacin de FSH parece estar modulada, adems, por factores ovricos inhibidores, como la inhibina y la folistatina; y por factores hipofisarios que actan de forma paracrina y/o autocrina, como la activina, los factores de crecimiento y otras citocinas. Es probable que la oxitocina participe facilitando la produccin del pico ovulatorio de gonadotropinas.55 La melatonina aumenta la amplitud de los pulsos, los niveles de LH y la respuesta de esta hormona al estmulo con Gn-RH durante la fase folicular, pero no sucede as cuando se administra en la fase luteal.56 Hay otras evidencias de que la FSH pueda tener un mecanismo de control central adicional independiente de la LH. En nios prepberes, la FSH tiene un perfil pulstil evidente y detectable, mientras que la LH es indetectable. Durante la pubertad, los niveles de LH aumentan y ambas gonadotropinas se segregan de forma sincrnica.

Fig. 14.10. Esquema de la secrecin de LH durante el ciclo menstrual. Da del pico de LH=da 0

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Cuando se administra un anlogo de la GnRH (Gn-RHa) a mujeres posmenopusicas se reducen los niveles plasmticos de LH y FSH, pero no disminuye la frecuencia de los pulsos de FSH, aunque es menor su amplitud.57 Por otra parte, la desconexin hipotalmica en ovejas ovariectomizadas produce un rpido descenso de los niveles plasmticos de LH, mientras que la FSH se sigue secretando. Por ltimo, la estimulacin de reas especficas del hipotlamo de las ratas induce la liberacin de FSH, pero no sucede as con la LH.58 Es posible que la liberacin de gonadotropinas tenga una regulacin mucho ms compleja, en la que participen factores perifricos que modulen la respuesta de la hipfisis. En este sentido, se ha hallado una sustancia producida por el timo capaz de aumentar la respuesta de las clulas hipofisarias al estmulo de la Gn-RH in vitro.59 Acciones de la hormona foliculoestimute (FSH). La FSH, en sinergismo con los estrgenos, induce el desarrollo de sus propios receptores en las clulas granulosas. Adems, induce el desarrollo de los receptores de la LH en las clulas granulosas de los folculos antrales grandes, mecanismo necesario para que contine el desarrollo folicular ante los niveles bajos de FSH existentes en estos momentos y para la respuesta ovulatoria de la LH.60,61 Por otra parte, aumenta la actividad aromatasa de las clulas de la granulosa; 62 y, por ltimo, induce receptores especficos de la prolactina (PRL), cuya importancia en la foliculognesis no se conoce an (cuadro 14.1). Cuadro 14.1. Principales acciones de la hormona foliculoestimulante
Induce el desarrollo de las clulas granulosas, en accin sinrgica con los estrgenos Induce la formacin de sus propios receptores en las clulas granulosas Induce los receptores para la LH en el folculo preantral Induce receptores para la PRL en el folculo Aumenta la actividad aromatasa folicular
LH: hormona luteinizante. PRL: prolactina.

Accin de la hormona luteinizante (LH). La LH estimula la actividad de la enzima colesterol esterasa, lo que aumenta la disponibilidad de colesterol para la sntesis de pregnenolona.63 Estimula la sntesis de andrgenos por las clulas tecales, precursores importantes en la sntesis de estrgenos.61 Permite la continuacin del crecimiento folicular, en momento en que los niveles de FSH son bajos. Induce la ovulacin y la formacin del cuerpo lteo y, finalmente, tiene accin luteotrpica (cuadro 14.2). La LH disminuye la concentracin de sus propios receptores, debido a que la internalizacin del complejo hormona/receptor disminuye la densidad de los receptores en la superficie celular (fenmeno de down regulation). La internalizacin del complejo hormona/receptor trae como consecuencia una refractariedad a la accin de la hormona, hasta el reciclaje y/o nueva sntesis de los receptores. El tiempo necesario para que reaparezcan los receptores de la LH en la membrana de las clulas del cuerpo lteo puede variar de 5 a 6 das, despus de una dosis elevada de LH o hCG. Estos hallazgos plantean la hiptesis de la necesidad de la reposicin de los receptores, o de receptores de repuestos, para garantizar la accin luteotrpica de la LH. Al parecer, existe un umbral de LH por debajo del cual no se producen andrgenos y, por tanto, no hay estrgenos en el folculo

Cuadro 14.2. Principales acciones de la hormona luteinizante

Aumenta la sntesis de colesterol Aumenta la produccin de andrgenos tecales Participa en el crecimiento folicular en accin sinrgica con la FSH Disminuye la concentracin de sus propios receptores en el cuerpo lteo Induce la ovulacin Induce la luteinizacin del folculo colapsado Tiene accin luteotrpica
FSH: hormona foliculoestimulante.

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lo. Schoot y colaboradores, 65 comunicaron una paciente con dficit aislado de gonadotropinas en la que la FSH recombinante humana produjo un desarrollo folicular normal, pero con incremento de E2 despreciable. Las mujeres con LH elevada tienen una produccin excesiva de andrgenos ovricos, lo que daa la maduracin del folculo y del ovocito. En estas mujeres, disminuye la tasa de embarazo y aumenta la de aborto.66, 67
Hormonas ovricas

Hormonas esteroideas. Se acepta que el E2 es necesario para el desarrollo folicular normal. Sin embargo, se ha hallado desarrollo folicular normal en una mujer con dficit de 17-hidroxilasa, a pesar de los bajos niveles de andrgenos y estrgenos. Por otra parte, en las mujeres con dficit de gonadotropinas, la estimulacin con FSH pura induce un crecimiento folicular normal, a pesar de permanecer bajos los niveles de E1 y A. 68-70 Estos hallazgos sugieren que el E2 no es indispensable para el crecimiento folicular, aunque tiene un importante efecto directo sobre el ovocito.71 La existencia de un umbral de LH para la produccin de andrgenos y su posterior aromatizacin para formar estrgenos est acorde con la hiptesis de las dos clulasdos gonadotropinas para la formacin adecuada de E2. Sin embargo, aparentemente la accin mitognica de la FSH no requiere niveles adecuados de E2. Es probable que la produccin normal de estrgenos sea importante slo para factores extraovricos, como el inicio del pico de LH y el desarrollo normal del endometrio y del moco cervical. Por efecto de retroalimentacin negativa, las gonadotropinas descienden en respuesta al incremento de los niveles de E 2. Los estrgenos tienen, adems, un efecto retroalimentador positivo que es esencial en la induccin del pico ovulatorio de gonadotropinas y en la regulacin del ciclo menstrual. El feedback positivo de los estrgenos es ms marcado sobre la LH que sobre la

FSH y requiere la presencia de niveles sostenidos de estrgenos, similares a las concentraciones preovulatorias de los mismos. No se conoce con exactitud el mecanismo por el cual los estrgenos producen el efecto de retroalimentacin positiva. Al parecer, actan aumentando la frecuencia de los pulsos hipotalmicos de Gn-RH y la secrecin interpulso de la misma. Adems, modulando la respuesta hipofisaria de manera que, en este momento, se libera mayor cantidad de LH que de FSH ante el estmulo de la Gn-RH. Por su parte, la P refuerza el efecto retroalimentador positivo de los estrgenos.33,72,73 Hormonas ovricas glucoproteicas. Adems de las hormonas esteroideas, el ovario produce otras hormonas que regulan la liberacin de gonadotropinas y varios factores con accin paracrina y/o autocrina que modulan la respuesta folicular al estmulo gonadotrpico. En las ratas y monos, se han aislado factores inhibidores de la secrecin de FSH, que han sido llamados: inhibina, gonadostatina, inhibina F y folistatina. A continuacin consideraremos las hormonas ovricas glucoproteicas ms conocidas. Inhibina. Es una hormona glucoproteica aislada en las gnadas, placenta, suprarrenales, hipfisis, hgado, bazo, cerebro y la mdula espinal. En el ovario, se produce en las clulas granulosas y tecales de los folculos activos, pero no en las de los folculos atrsicos. La hormona es un dmero formado por una subunidad comn y una unidad variable segn la dos formas moleculares de la hormona: la inhibina A y la inhibina B. Ambas subunidades estn unidas mediante puentes disulfricos. Tiene una accin endocrina sobre las clulas gonadotropas hipofisarias que inhibe la sntesis y liberacin de FSH, al parecer reduciendo el nmero de los receptores de Gn-RH. Por otra parte, tiene una accin autocrina/paracrina en el ovario que aumenta la accin de las gonadotropinas en la produccin de esteroides por las clulas de la granulosa y la teca74-79 (Fig. 14.11).

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Fig. 14.11. Acciones de las hormonas glucoproteicas ovricas en el eje gonadal. La inhibina inhibe la secrecin de FSH y estimula la sntesis de andrgenos tecales. La folistatina inhibe el desarrollo folicular y la activina lo estimula. Es posible que una activina hipofisaria estimule la liberacin de FSH.

La inhibina tiene una retroalimentacin negativa con la FSH y es posible que su secrecin sea uno de los mecanismos mediante los cuales el folculo dominante bloquea el desarrollo de los folculos menos desarrollados. Adems del control hormonal, la secrecin de inhibina es regulada por factores autocrinos y/o paracrinos. As, el factor de crecimiento epidrmico (EGF) inhibe la secrecin de inhibina inducida por la FSH, mientras que el polipptido intestinal vasoactivo (VIP) y el factor de crecimiento con accin similar a la insulina I (IGF-I) estimulan su secrecin.77,79 Los niveles plasmticos de inhibina son muy bajos en la fase folicular, pero tienen un aumento periovulatorio paralelo al pico de LH. Despus del pico de LH disminuyen, pero se produce un nuevo aumento de inhibina en la fase lutenica media, paralelamente a los niveles de P. El descenso de los niveles plasmticos de inhibina y el aumento de FSH en la fase lutenica tarda parecen ser las seales para el comienzo de los mecanismos foliculognicos del siguiente ciclo.78,80-86 Activina y Folistatina. La activina y la folistatina parecen tener una accin antagnica sobre la secrecin de FSH en la hipfisis y sobre el desarrollo del folculo a nivel ovrico.

La activina es un factor de crecimiento y diferenciacin que pertenece a la superfamilia del TGF-. Es un dmero de la subunidad de la inhibina producido en el ovario y en muchos tejidos de los mamferos y vertebrados inferiores, donde tiene funciones autocrina/paracrina reguladoras de una variedad de procesos fisiolgicos, incluida la reproduccin. Se piensa que una activina estimula la liberacin de Gn-RH en el hipotlamo. En la hipfisis, aumenta la secrecin de FSH y la expresin de los receptores de la Gn-RH. En el ovario, aumenta la produccin de inhibina por las clulas granulosas en respuesta a la FSH, regula la foliculognesis, la produccin de esteroides y la maduracin del ovocito. Es posible que la activina acte localmente favoreciendo el desarrollo y el mantenimiento del folculo estrognico normal y previniendo la luteinizacin prematura.84,87-89 La folistatina es una glucoprotena de cadena simple con una estructura diferente de la inhibina y aislada en varias formas moleculares en el fluido folicular. Se ha hallado en la sangre, pero se discute que pueda tener accin endocrina en la secrecin de gonadotropinas y que la gnada sea su fuente primaria. Se ha sealado que suprime la secrecin de FSH, in vitro e in vivo, que es una protena fijadora que se une con alta

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afinidad a la activina y neutraliza su accin, y que promueve la luteinizacin o la atresia folicular en el ovario.90, 91
Control autocrino y paracrino del eje hipotlamo-hipfisoovrico

Cuadro 14.3. Principales acciones de los factores de crecimiento en el eje gonadal

Factor de crecimiento con accin similar a la insulina I y II (IGF-I e IGF-II) Estimulan la divisin y diferenciacin celular Aumentan la sntesis de 35 AMPc Estimulan la sntesis de estrgenos, andrgenos y de progesterona Aumentan el nmero de los receptores para la LH Factor de crecimiento epidrmico (EGF) Estimula la divisin celular Aumenta la produccin de progesterona Estimula la maduracin del ovocito Inhibe la aromatizacin inducida por la FSH Factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) Posible accin en la diferenciacin de las clulas ovricas Es posible que acte en la maduracin del ovocito Inhibe la sntesis de estrgenos y andrgenos Disminuye los receptores para la LH en las clulas de la granulosa Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) (En ratas) Estimula la divisin de las clulas de la granulosa Favorece la formacin de receptores para la LH Favorece la sntesis de progesterona Su funcin en el ovario humano no est bien precisada
AMPc: adenosinmonofosfato cclico. FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante.

Adems de los mecanismos endocrinos de regulacin del eje ovrico y de las acciones locales de las hormonas glucoproteicas ovricas, en la regulacin del eje intervienen varios factores locales autocrinos y paracrinos que modulan la respuesta gonadal. Los ms conocidos son: los factores de crecimiento y las citocinas.92,93
Factores de crecimiento y otras citocinas

Factores de crecimiento con accin semejante a la insulina (IGFs) y sus protenas transportadoras (IGF-BP). El IGF-I y el IGFII se han hallado en casi todos los tejidos y clulas del organismo, tienen una potente accin estimuladora de la divisin y diferenciacin celular y son los factores de crecimiento implicados en el desarrollo folicular ms estudiados. 94 Los IGFs aceleran el ciclo mittico celular. En el ovario, aumentan la divisin y la diferenciacin celular, el nmero de receptores para la LH y la sntesis de 35 AMP cclico (AMPc), estrgenos, P y andrgenos95 (cuadro 14.3). El IGF-I, o somatomedina C, es un polipptido de origen y accin posnatal que induce el crecimiento longitudinal del hueso. Es producido principalmente en el hgado en respuesta a la accin de la hormona del crecimiento humana (hGH). Se ha sealado que la hGH puede estimular la formacin de estrgenos y la liberacin de IGF-I en las clulas de la granulosa de los mridos.96,97 El IGF-II se consider inicialmente un pptido de accin prenatal, pero se ha hallado en los rganos y clulas del adulto humano. Su produccin no depende de la hGH y no se almacena de forma especial en ningn rgano reservorio.94 El gen del IGF-I se expresa exclusivamente en el compartimiento teca-intersticial y en los ovocitos en fase de crecimiento. Es posible que el ovocito pueda producirlo pa-

ra iniciar o estimular la diferenciacin y divisin de las clulas de las granulosas. Por el contrario, el gen del IGF-II se halla en las clulas de la granulosa humana.98 La presencia separada de ambos factores de crecimiento les permite una accin autocrina y paracrina independiente, aunque coordinada, en ambos compartimientos celulares. Por tanto, la compartimentalizacin ovrica, parece que implica tambin dos factores de crecimiento, adems de dos clulas-dos gonadotropinas.

60

Las acciones biolgicas de los IGF son moduladas por seis protenas transportadoras (IGF-BP), que regulan la cantidad disponible de estos factores para unirse a sus receptores. Cada IGF puede unirse al receptor del IGF-I, al receptor de la IGF-II y a los receptores de la insulina. En el ovario, el IGF-II ejerce sus acciones a travs del receptor del IGF-I.95,98,99 El receptor de la insulina y el receptor de la IGF-I tienen estructuras similares. Ambos son glucoprotenas heterotetramricas con dos unidades extracelulares, donde se unen los ligandos, y dos subunidades intracitoplasmticas, con actividad tirosincinasa intrnseca que induce la sntesis de los mediadores intracelulares. 100 Esta homologa estructural permite que ambos receptores sean capaces de unir y mediar las acciones biolgicas de la insulina y del IGF-I. Ello explica la accin hormonal heterloga en la insulinorresistencia, donde la insulina en exceso se une al receptor del IGFI y aumenta la formacin de andrgenos, es decir, desencadena la accin mediada por este receptor.18,101,102 Se han detectado receptores de insulina en el ovocito, las clulas granulosas y tecales, las clulas luteinizadas y en las clulas del estroma, cuya expresin sufre notables cambios durante el desarrollo folicular y la atresia. La insulina incrementa la produccin de P por estimulo de la actividad de la CYP11A1 o P450scc y aumenta la captacin de glucosa por el folculo, lo que puede favorecer el desarrollo del folculo, la maduracin del ovocito, la ovulacin y la funcin de las clulas estromales. La alta concentracin de receptores insulnicos en las clulas tecales de los folculos atrsicos y en las clulas estromales alrededor del cuerpo albicans, puede reflejar una participacin de la insulina en la reconversin de las clulas tecales en estromales durante el proceso de remodelamiento ovrico.103,104 En las ratas hipofisectomizadas, la FSH y el dietilestilbestrol duplican la expresin del gen del receptor del IGF-I, pero no de los receptores del IGF-II, ni de la insulina. Por su parte, la P disminuye la expresin del gen del receptor del IGF-I y del IGF-II.

Al parecer, la FSH y los estrgenos inducen la divisin y diferenciacin de las clulas granulosas durante el desarrollo folicular y, al comenzar la produccin de P, se inhibe la expresin de estos genes para evitar el crecimiento infinito del folculo dominante.92 Factor de crecimiento epidrmico (EGF). El EGF es un pptido de aproximadamente 6 kd de peso molecular capaz de estimular la divisin celular. Estimula la maduracin de los ovocitos en la rata y en humanos.105, 106 Acta a travs de su receptor de membrana, que tiene actividad tirosincinasa e induce la divisin celular y la produccin de P. Por otro lado, el EGF inhibe la aromatizacin inducida por la FSH en las clulas de la granulosa y la produccin de E2. Se ha hallado en el endometrio humano y su concentracin aumenta en la fase folicular tarda y luteal, al parecer, relacionado con los niveles de E2.107,108 Su concentracin aumenta en el lquido folicular de pacientes con sndrome de ovarios poliqusticos (SOP) y es posible que impida la formacin de estrgenos por las clulas granulosas en estas pacientes.109 Factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF). Es un polipptido de 146 aminocidos con capacidad mitognica sobre las clulas derivadas del mesodermo y del neuroectodermo. Las clulas granulosas derivan de las clulas epiteliales celmicas, el estroma de clulas mesenquimales y los ovocitos de las clulas germinales primordiales, originadas de las clulas del endodermo del saco germinal que emigran a la cresta gonadal. Es posible que el FGF tenga acciones locales en la diferenciacin de las clulas del ovario y la maduracin del ovocito.110,111 Inhibe la sntesis de estrgenos y andrgenos, y la induccin de los receptores de la LH en las clulas de la granulosa de las ratas inmaduras.112 Factor de crecimiento transformante y (TGF- y TGF-). Los TGF son polippti dos de 50 aminocidos con tres puentes disulfricos que tienen gran homologa estructural y funcional con el EGF. De hecho, actan a travs del receptor de este factor. 61

El TGF- tiene mayor concentracin en los ovocitos de los folculos primordiales. En las clulas granulosas y tecales, aumenta a medida que crece el folculo y alcanza su mxima expresin en las clulas lutenicas en la mitad de la fase luteal. Al parecer, tiene accin paracrina mitognica en las clulas de la granulosa y de la teca e inhibe la formacin de estrgenos en las de la granulosa. 113-116 El TGF- es un pptido relacionado estructuralmente con la inhibina, activina, el factor mlleriano y otros pptidos hallados en diferentes especies animales. Es un homodmero de 25 kd de peso molecular, sintetizado en las clulas de los folculos en desarrollo, granuloso-luteales y en las clulas de la teca humana. Su concentracin aumenta durante el desarrollo folicular y puede tener acciones estimuladoras o inhibidora en el desarrollo folicular. 117, 118 En el ovario de los mridos, el TGF- influye en la divisin y diferenciacin celular del ovocito, estimula la formacin de estrgenos en las clulas de la granulosa e inhibe la sntesis de andrgenos en el complejo teca-intersticial. 92, 112, 119 Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Este factor es una protena dimrica de 30 kd unida por puentes disulfricos. Induce la divisin de las clulas de la granulosa, favorece la formacin de receptores para la LH y la sntesis de P en el ovario de la rata. Su funcin en el ovario humano no ha sido precisada.120,121 Otras citocinas. Las citocinas son glucoprotenas reguladoras de bajo peso molecular muy heterogneas, que modulan la divisin y diferenciacin de los linfocitos T y de mltiples lneas celulares del organismo e inducen la produccin de otras citocinas. Son producidas prcticamente en todos los tipos celulares del organismo y actan como seales intercelulares o paracrinas y/o intracelulares o autocrinas. Su efecto regulador local depende del ambiente hormonal y del resto de las citocinas presentes. Entre las citocinas se incluyen: las interleucinas 1 hasta la 15 (IL-1 hasta la IL-15); el factor de necrosis tumoral y (TFN- y TFN-); el interfern , y (IFN-, IFN- e

IFN-); el factor de inhibicin de la leucemia (LIF); el factor estimulante de la colonia de los granulocitos tipo 1 (CSF-1), y otras linfocinas segregadas por los linfocitos. A continuacin se analiza la participacin del sistema de la IL-1 en la regulacin del control autocrino/paracrino del eje gonadal. Interleucinas 1 (IL-1). El sistema de la IL-1 est formado por tres polipptidos relacionados estructuralmente: la IL-1; la IL-1, y el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra). La IL-1 y la IL-1 son polipptidos de 159 aminocidos y 153 aminocidos, respectivamente, formados a partir de la escisin de un polipptido precursor de 31 kd. El IL-1ra es un polipptido que compite con la IL-1 y la IL-1 y bloquea su accin en sus receptores celulares, se sintetiza en animales en estado de sepsis y puede proporcionar proteccin contra las manifestaciones patolgicas de las enfermedades provocadas por las IL-1.122-125 Existen dos receptores para las IL-1: el receptor de la interleucina 1 tipo I (IL-1r tI), que se encuentra principalmente en las clulas T, y el receptor de la interleucina 1 tipo II (IL-1r tII), hallado en los neutrfilos, clulas B y en las clulas de la mdula sea. Los monocitos pueden expresar ambos receptores y pueden cooperar en sus efectos. Los receptores son globulinas muy relacionadas y reconocen ambas formas de la IL-1; pero la IL-1 tiene mayor afinidad por el receptor tipo I, mientras que la IL-1 tiene mayor afinidad por el receptor tipo II. El IL-1ra se une receptor tipo I y se discute si tiene afinidad por el receptor tipo II.122-124,126 La IL-1 es producida por las neuronas centrales, las clulas gliales y por los macrfagos cerebrales. El hipotlamo y las neuronas del hipocampo contienen una alta densidad de IL-1r tI. Al parecer, la IL-1 acta a nivel central inhibiendo la produccin de Gn-RH y LH, con especificidad suficiente como para no influir sobre la secrecin de la FSH. La IL-1 puede aumentar la liberacin de PRL y hGH durante las reacciones inmunes agudas.126-128 En mujeres normales, generalmente los niveles de IL-1 no son detectables, excepto despus de la ovulacin o de un fuerte ejercicio.129 En pacientes

62

tes con quemaduras y sepsis, el incremento de la IL-1 en el plasma se asocia frecuentemente con niveles bajos de LH y de testosterona (cuadro 14.4). La accin de la IL-1 y la IL-1 en la produccin de E2 y P es discutida y parece depender de las condiciones experimentales, de las preparaciones empleadas, y del tiempo y las dosis utilizadas. 130 Las IL-1 tienen efectos antigonadotrpicos o esteroidognicos en el ovario humano y de otras especies, segn las condiciones experimentales. Inhiben la induccin de los receptores de la LH, producida por la FSH en las clulas de la granulosa, y es probable que estimule la Cuadro 14.4. Principales acciones de las citocinas en el eje gonadal
Interleucina-1 Inhibe la produccin de Gn-RH y selectivamente de LH Aumenta la prolactina y la hormona del crecimiento en las reacciones inmunes agudas Inhibe la induccin de receptores para la LH, provocada por la FSH en las clulas de la granulosa Estimula la produccin de progesterona por las clulas granulosas luteinizadas Disminuye la actividad del activador del plasmingeno y de la urocinasa en los cultivos de clulas tecales Aumenta la sntesis de prostaglandina E Aumenta la generacin de xido ntrico Factor de crecimiento transformante Tiene accin mitognica sobre las clulas granulosas y las tecales Inhibe la sntesis de estrgenos en las clulas de la granulosa Factor de crecimiento transformante Accin estimuladora e inhibidora del desarrollo folicular Influye en la divisin y diferenciacin del ovocito Estimula la sntesis de estrgenos en las clulas de la granulosa Inhibe la sntesis de andrgenos en el complejo teca-intersticial
FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. LH: hormona luteinizante.

produccin de P por las clulas de la granulosa luteinizadas. En los cultivos de clulas tecales, la IL-1 puede disminuir la actividad del activador del plasmingeno y de la urocinasa. Por otra parte, aumenta la sntesis de prostaglandina E (PGE) y la generacin de xido ntrico, factor involucrado en la ovulacin y la atresia folicular a travs de mecanismos de apoptosis.131-133 Por otra parte, los esteroides gonadales interactan con el sistema inmune regulando tambin la secrecin de IL-1. Los monocitos perifricos aislados durante la fase ltea tarda segregan mayor cantidad de IL-1 e IL-1 que los aislados durante la fase folicular. Los niveles bajos de E2 y P pueden estimular la actividad de IL-1 en los monocitos perifricos y en los macrfagos, y viceversa, los niveles altos de estas hormonas.x134-136
MADURACIN FOLICULAR

La maduracin del folculo desde su perodo preantral (< 2 mm), hasta alcanzar su tamao ovulatorio ( 20 mm), requiere tres ciclos menstruales ( 85 das). El desarrollo del folculo preantral temprano es independiente del estmulo gonadotrpico. La fase de crecimiento dependiente de las gonadotropinas comienza cuando el folculo antral es mayor que 2 mm, momento en que se hace sensible a la FSH y varios de ellos pueden ser reclutados por esta hormona para comenzar su desarrollo. A partir de este reclutamiento inicial, varios folculos comienzan a crecer, pero el folculo dominante se hace cada vez ms sensible a la accin de la FSH y LH hasta culminar con la ovulacin. 77, 137 El desarrollo del folculo es un proceso continuo e irreversible que culmina con la ruptura o la atresia del folculo. Habitualmente slo uno de los folculos alcanza su maduracin completa y 35 a 40 h despus del pico ovulatorio de LH se rompe liberndose el vulo. El resto de los folculos involuciona y es sustituido finalmente por tejido fibroso, formndose as, los cuerpos candicans en el tejido estromal ovrico.138.139

63

No se conoce con exactitud el mecanismo de seleccin del folculo dominante, pero parece determinante su mayor densidad de receptores de la FSH y la accin de factores intraovricos paracrinos y autocrinos que actan favoreciendo el desarrollo del folculo dominante y la involucin del resto de la cohorte folicular.
Control endocrino de la maduracin folicular

Cuadro 14.5. Control endocrino de la maduracin folicular

Hormona foliculoestimulante (FSH) Aumenta la concentracin de su propio receptor Aumenta la actividad aromatasa Induce la proliferacin de las clulas granulosas, y el crecimiento y la maduracin folicular Induce la maduracin del ovocito Hormona luteinizante (LH) Su elevacin prematura, disminuye la actividad mittica de las clulas de la granulosa Tiene accin sinrgica con la FSH y contribuye a la maduracin final del folculo en concentraciones bajas En concentraciones altas, afecta el desarrollo del folculo y del ovocito, y aumenta el porcentaje de aborto Estrgenos Aumentan el nmero de receptores de la FSH Junto con los niveles de FSH, participan en la seleccin del folculo dominante Tienen efecto de feedback negativo sobre la secrecin de FSH En concentraciones preovulatorias sostenidas, tienen un efecto de feedback positivo transitorio que induce el pico ovulatorio de gonadotropinas Andrgenos Modulan la accin de las gonadotropinas sobre las clulas de la granulosa, ampliando las seales posreceptor mediadas por el AMPc En concentraciones bajas, promueven su propia aromatizacin, la sntesis de estrgenos y el desarrollo folicular En concentraciones altas, inhiben el desarrollo folicular y la actividad aromatasa, producen cambios degenerativos en el ovocito e inducen la atresia folicular
AMPc: adenosinmonofosfato cclico

La sensibilidad del folculo a la FSH depende de la cantidad de receptores para esta hormona en las clulas de la granulosa. La FSH eleva la concentracin de su propio receptor y su presencia en cantidades adecuadas, junto con una relacin andrgenos/estrgenos baja, es esencial para la proliferacin de las clulas granulosas, la aromatizacin esteroidea, el crecimiento folicular continuo y la maduracin del ovocito (cuadro 14.5). Los andrgenos, en bajas concentraciones, promueven su propia aromatizacin y contribuyen a la formacin de estrgenos. Se unen a sus receptores y actan ampliando las seales posreceptor mediadas por el AMPc; de esta forma, potencian la accin de la FSH en las clulas de la granulosa. Las altas concentraciones de AMPc producidas por la LH en la fase folicular tarda, suprimen la proliferacin de las clulas de la granulosa y tienen efecto represor sobre algunos genes inducidos por la FSH, incluidos los que expresan actividad aromatasa.140 En primates, se ha logrado una maduracin completa del folculo administrando FSH pura y parece que no es necesaria la accin de la LH en esta etapa. Por el contrario, es posible que incluso tenga un efecto negativo sobre el ovocito y que afecte etapas posteriores del proceso reproductivo. 141 La LH no se encuentra normalmente en el lquido folicular hasta y despus del pico ovulatorio de gonadotropinas y, si se eleva prematuramente en el plasma y en el lquido antral, disminuye la actividad mittica en la granulosa. Lunenfeld,142 considera que la LH en pequeas concentraciones tiene

accin sinrgica con la FSH y contribuye a la maduracin final del folculo; pero que los niveles de LH mayores que 6 a 8 U/L, en la mitad o al final de la fase folicular, son perjudiciales para el desarrollo del ovocito y del folculo, y aumentan el porcentaje de abortos.

64

La FSH disminuye gradualmente hasta alcanzar su nadir antes del pico ovulatorio de gonadotropinas, por efecto del feedback negativo de los estrgenos. Los niveles de E2 tienen un incremento geomtrico rpido durante el perodo preovulatorio y alcanzan sus valores mximos 24 a 36 h antes de la ovulacin. Los niveles preovulatorios sostenidos de E2 son responsables del pico ovulatorio de gonadotropinas, por un efecto de retroalimentacin positivo y transitorio. El folculo dominante, con alta densidad de receptores de la LH, evoluciona hacia la luteinizacin y comienza la produccin de P desde 24 a 48 h antes de la ovulacin. Este aumento preovulatorio de P es significativo el da del pico de la LH, 12 a 24 h antes de la ovulacin.
Secrecin de las gonadotropinas hipofisarias

Aunque la FSH y LH se segregan de forma pulstil, es probable que acten en el ovario de forma continua segn sus concentraciones sanguneas medias y no segn los pulsos de estas hormonas.143 Las concentraciones de FSH son altas durante el final de la fase luteal precedente y el inicio de la fase folicular, pero disminuyen progresivamente hasta la mitad del ciclo. Las concentraciones de LH son relativamente bajas y prcticamente no cambian durante la primera mitad del ciclo. Durante el pico ovulatorio, se produce un marcado aumento de la secrecin de LH y FSH que dura unas 15 a 20 h; y la relacin LH/FSH es mayor que 1, en contraste con la fase folicular temprana que es menor que 1. Durante la fase ltea, la proporcin LH/FSH es aproximadamente igual a 1 y las concentraciones de LH y FSH caen a niveles ms bajos que durante la fase folicular, hasta concentraciones similares a las que se encuentran en las nias prepuberales.
Seleccin folicular

La interaccin entre los estrgenos y la FSH parece determinante en la seleccin del folculo dominante. El efecto de retroalimentacin negativa de los estrgenos en la liberacin de FSH parece hacer insuficiente

la cantidad disponible de esta hormona para los folculos menos desarrollados, lo que disminuye la actividad de la aromatasa y la produccin de estrgenos, aumenta la relacin andrgenos/estrgenos, interrumpe la proliferacin de la granulosa e induce cambios atrsicos irreversibles en los folculos con menos desarrollo. Aunque la retroalimentacin negativa de los estrgenos sobre la FSH inhibe el desarrollo de los folculos menos desarrollados, el folculo dominante seleccionado retiene su capacidad de respuesta y completa su desarrollo preovulatorio a pesar del descenso de los niveles de FSH. Es posible que la predisposicin de un ovocito para ovular puede tener lugar durante la ovognesis, pero investigaciones recientes sugieren que la seleccin del folculo depende de su estado de maduracin, del grado de estimulacin con FSH y de su regulacin por varios factores paracrinos y autocrinos.144 El reclutamiento folicular comienza durante la fase luteal tarda del ciclo anterior. En este momento, las clulas granulosas de los folculos mayores que 2 mm son significativamente ms sensibles a la FSH y hay concentraciones altas de esta hormona al disminuir la produccin de E2 y P durante la lutelisis. La administracin de estrgenos en esta etapa puede bloquear el incremento de FSH y el desarrollo folicular De acuerdo con la hiptesis del umbral y de la ventana de FSH, sta hormona estimula el crecimiento de un grupo de folculos capaces de responder a su estimulo.145, 146 Hiptesis del umbral y de la ventana de FSH. La cantidad de FSH liberada debe alcanzar cierta magnitud para inducir el desarrollo folicular final. Si este nivel crtico, o umbral de FSH, es sobrepasado, los folculos que hayan alcanzado el estado de maduracin dependiente de las gonadotropinas son estimulados y continan su desarrollo.147 La dosis umbral teraputica de gonadotropinas es bastante estable en mujeres normales y con amenorrea hipotalmica, pero vara significativamente en mujeres con SOP.148 Por otra parte, la fase precoz del desarrollo folicular se ha comparado con una puerta, 65

o ventana de FSH, a travs de la cual los folculos deben pasar, durante el momento preciso, para sobrevivir. Los folculos que alcanzan el estadio crucial de su desarrollo demasiado pronto o demasiado tarde evolucionan hacia la atresia. Durante el incremento premenstrual de la FSH, un nmero determinado de los folculos ms maduros es reclutado y rescatado de la atresia. Cuando el folculo tiene unos 10 mm de dimetro y descienden los niveles de FSH, slo un folculo es seleccionado debido a su mayor sensibilidad y por mecanismos de regulacin local. Este folculo dominante sigue creciendo y produciendo grandes cantidades de E2.149, 150 Varios de los protocolos actuales de induccin de la ovulacin se basan en los conceptos del umbral y de la ventana de FSH.151 Los protocolos de reduccin progresiva de la dosis de gonadotropinas, o step-down, administran al inicio una dosis alta de FSH y alcanzan de forma relativamente rpida el umbral de FSH. Una vez que se ha alcanzado el desarrollo de varios folculos, si no se incrementa la dosis de FSH, los niveles sanguneos de FSH por debajo del umbral de los folculos menos maduros determinan una pequea ventana que deja pocas posibilidades para que los otros folculos sigan creciendo.150,152 Los protocolos con incrementos sucesivos, o step-up, alcanzan el umbral de FSH incrementando de forma lenta la dosis de FSH administrada y cuando se observa la respuesta ovrica, la dosis se mantiene constante. Con este esquema es menos probable la hiperestimulacin ovrica, aunque sigue existiendo la posibilidad de desarrollo multifolicular. 153
Control autocrino y paracrino de la maduracin folicular

Interleucinas (ILs)

La IL-1 es un potente inhibidor de la diferenciacin del ovario e induce el proceso de apoptosis o muerte celular programada en las clulas de la granulosa. Inhibe la enzima CYP17 (17-hidroxilasa/17,20-liasa o desmolasa) y, en consecuencia, la sntesis de andrgenos y estrgenos en el ovario de la rata.156 El gen que codifica la IL-1 se expresa solo durante el perodo periovulatorio en el compartimiento teca-intersticial, lo que sugiere su participacin en la remodelacin ovrica durante la ovulacin. Por otro lado, es probable que su presencia en las clulas granulosas y granuloso-lutenicas module la sntesis de esteroides.130,157,158 La IL-8 es una citocina quimiotxica que participa en el reclutamiento y activacin de los neutrfilos, en la proliferacin celular y en la angiognesis. Como quiera que estos eventos son necesarios para la foliculognesis, la ovulacin y la formacin del cuerpo lteo; y que su secrecin es aumentada por la FSH y la LH en los cultivos de clulas granulosas, se ha comunicado que esta citocina puede estar involucrada en la modulacin de los eventos hormonales que regulan el desarrollo folicular y la ovulacin.159
Factor de crecimiento transformante (TGF-)

La FSH, adems de su accin hormonal sobre las clulas de la granulosa del ovario, induce la produccin de varios factores locales con efecto autocrino sobre las clulas de la granulosa y efectos paracrinos sobre las clulas vecinas.21,154,155 El cuadro 14.6 resume el control autocrino/paracrino de la maduracin folicular.

Esta citocina es una protena no glicada de 17 kd producida por los macrfagos activados, favorecedora del proceso inflamatorio, de la angiognesis y de la toxicidad celular, entre otras acciones. El factor de crecimiento transformante- (TGF-) es producido por las clulas granulosas y por las clulas epiteliales glandulares del endometrio. En el endometrio, induce la formacin de PGE2 y de prostaglandina F2 (PGF2). Por accin autocrina en las clulas de la granulosa humana, el TFN- inhibe la produccin de estrgenos y P, independientemente de la formacin de AMPc. Por otra parte, induce la formacin de andrgenos en el compartimiento teca-intersticial y aumenta la conversin de 25-hidroxicolesterol en pregnenolona en los folculos sanos y atrsicos.

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Cuadro 14.6. Control autocrino y paracrino de la maduracin folicular

Interleucina 1 (IL-1) Inhibe la diferenciacin ovrica Induce apoptosis de las clulas granulosas Inhibe la enzima CYP17 (17-hidroxilasa / 17,20-liasa), la sntesis de andrgenos y de estrgenos Es probable que participe en la remodelacin tisular del ovario durante la ovulacin Factor de crecimiento transformante (TGF-) Favorece los procesos inflamatorios, angiognicos y de toxicidad celular Induce la formacin de prostaglandina PGE2 y PGF2 en las clulas epiteliales del endometrio Inhibe la produccin de estrgenos y progesterona en las clulas granulosas Induce la formacin de andrgenos en el compartimiento teca-intersticial Aumenta la conversin de 25-hidroxicolesterol en pregnenolona Es probable que participe en el proceso de atresia folicular Factor de crecimiento y diferenciacin 9 (GDF-9) Parece esencial para el desarrollo del folculo en sus etapas tempranas y para la formacin de la capa de clulas tecales Factores de crecimiento con accin similar a la insulina I (IGF-I) Estimula la produccin de estradiol, progesterona y del activador del plasmingeno en las clulas de la granulosa, en accin sinrgica con las gonadotropinas Amplia la respuesta estimuladora del crecimiento de la FSH en las clulas de la granulosa Angiotensina II Induce la maduracin del ovocito, la ovulacin y la produccin de estradiol y prostaglandinas, en ovarios perfundidos de conejas Factor de crecimiento epidrmico (EGF) Ampla la respuesta estimuladora de la FSH en el crecimiento de las clulas de la granulosa Factor de crecimiento transformante (TGF-) y Factor de necrosis tumoral (TNF-) Disminuyen la respuesta estimuladora de la FSH sobre el crecimiento de las clulas de la granulosa Endotelina 1 (ET-1) Aumenta la proliferacin de las clulas de la granulosa

CYP17: enzima citocromo P450c17 / 17,20-liasa. FSH: hormona foliculoestimulante PGE2: prostaglandina E2. PGF2: prostaglandina F2 alfa.

Sus niveles son mayores en los folculos atrsicos, lo que sugiere su participacin en la atresia folicular.160,161
Factor de crecimiento y diferenciacin 9 (GDF-9)

por tanto, el desarrollo y la maduracin del folculo.162,163

Factores de crecimiento con accin similar a la insulina (IGFs)

Se ha aislado un factor de diferenciacin y crecimiento producido por el ovocito, denominado GDF-9 (del ingls GDF = growth differentiation factor), que pertenece a la superfamilia del TGF- y promueve el desarrollo del folculo preantral. El GDF-9 parece esencial para el desarrollo del folculo durante sus etapas tempranas y para la formacin de la capa de clulas tecales, que aportan el sustrato para la produccin de estrgenos por las clulas de la granulosa. Los hallazgos sugieren que el ovocito regula el funcionamiento de las clulas tecales y,

Los IGFs, sus protenas receptoras (IGFBP) y el sistema renina angiotensina han sido considerados factores paracrino importantes en el control de la foliculognesis y la ovulacin. La hGH parece sinergizar la accin de las gonadotropinas en el desarrollo folicular y la ovulacin, estimulando la produccin de IGF-I. El IGF-I, junto con las gonadotropinas, incrementa la actividad de las clulas de la granulosa en la produccin de E2, P y activador del plasmingeno. Las clulas granulosas tienen sitios especficos de unin para el IGF-I que modulan su accin. Por su parte, los sitios especficos de

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la IGF-BP3 neutralizan la accin de las gonadotropinas y del IGF-I, posiblemente por secuestro de los mismos.164
Angiotensina II

La angiotensina II puede inducir, en ovarios de conejos perfundidos y en ausencia de gonadotropinas, la maduracin del ovocito, la ovulacin y la produccin de E2 y PGs. El contenido intrafolicular de angiotensina II y la actividad de renina aumentan durante el proceso ovulatorio inducido por la administracin de hCG, lo que sugiere su participacin en el proceso de la ovulacin.165
Otros factores

folculos llega a ovular en cada ciclo menstrual. La poblacin de clulas germinales se reduce de seis a siete millones a los 5 meses de vida intrauterina, hasta unos dos millones al nacer y unas cien a doscientas mil al llegar la pubertad. La ovulacin de un slo vulo por mes requiere unos 400 ovocitos durante todo el perodo reproductivo de la mujer, el resto de stos muere durante el proceso de atresia. En otras palabras, la relacin entre los ovocitos seleccionados y los que sufren atresia es aproximadamente de 1:20 000. Los ndices de apoptosis son altos y los indicadores bioqumicos de actividad, bajos en los folculos atrsicos; y viceversa, en los folculos maduros.168,169
MADURACIN DEL OVOCITO

Es posible que las hormonas tiroideas, la insulina, el IGF-I y el EGF acten como agentes amplificadores de la FSH en el desarrollo de las clulas granulosas (upregulators); mientras que el TGF- y el TNF- actan atenuando la respuesta de las clulas de la granulosa a la accin de la FSH (down-regulators). Ms de 99 % de los folculos ovricos evolucionan hacia la atresia durante la vida reproductiva por el mecanismo de apoptosis celular y los factores locales participan de forma importante en este proceso.166 Recientemente, se ha sealado que la endotelina 1 (ET-1) puede aumentar la proliferacin de las clulas de la granulosa con un efecto dosis dependiente; al parecer, por un mecanismo mediado por los iones de Ca2+ intracelular.167
ATRESIA FOLICULAR

El folculo puede evolucionar hacia la atresia en cualquier etapa de su desarrollo si el desarrollo del mismo se detiene. El ovocito y las clulas del folculo que se hallan por dentro de la lmina basal mueren y son remplazadas por tejido fibroso. A diferencia de las clulas granulosas, las clulas tecales no mueren, sino que se desdiferencian y se reincorporan al estroma de clulas intersticiales. Antes de la menarquia, todos los folculos en desarrollo sufren el proceso de atresia, pero despus de ella, uno de los

La maduracin del ovocito es un complejo proceso interrumpido en el tiempo, pues se detiene en el momento del nacimiento y se reanuda durante la ovulacin. Esta caracterstica hace que la divisin del gameto femenino sea un proceso nico en la naturaleza.170 El ovocito inicia la meiosis durante la vida fetal y contina hasta detenerse en diacinesis en el estadio de diploteno de la primera profase meitica, justo antes o en el momento del nacimiento. Este estado se caracteriza porque las ttradas muestran quiasmas entre las cromtidas de cromosomas homlogos pareados y se produce un entrecruzamiento gentico. En la pubertad, justo antes de la ovulacin, el ovocito reasume su divisin, que concluye con la extrusin del primer cuerpo polar. Durante esta compleja etapa, se produce la condensacin de la cromatina, se disuelve la vescula germinal (VG), se forman los husos y se separan los cromosomas. Se forma as el ovocito secundario, que queda rodeado por las clulas de la granulosa del cmulo ooforo. Estos ovocitos completan la primera divisin meitica con la formacin del primer corpsculo polar e inician la segunda divisin meitica que se detiene en la etapa de metafase de la primera divisin meitica. Durante esta etapa,

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los cromosomas se disponen en el plano ecuatorial del huso y forman la placa ecuatorial, con los centrmeros unidos a las fibras del huso en espera de la separacin. La segunda divisin meitica se reasume durante la fertilizacin, al ser penetrado el vulo por el espermatozoide, y se completa con la expulsin del segundo cuerpo polar.
Mantenimiento de la detencin meitica

Adenosinmonofosfato cclico (AMPc)

El mecanismo por el cual se detiene la maduracin del ovocito no se conoce con exactitud, pero se reconocen diversos factores que detienen la meiosis del mismo. Si los ovocitos son apartados de sus folculos antrales, se reanuda espontneamente la meiosis. Este hallazgo permiti establecer la hiptesis de que el folculo produce factores que mantienen detenida la meiosis ovular (cuadro 14.7).
Pptido inhibidor de la maduracin de los ovocitos (OMI).

El OMI es un pptido capaz de inhibir la maduracin espontnea de los ovocitos y que se ha aislado en el lquido folicular de varias especies animales, incluida la humana. Aparentemente, es producido por las clulas de la granulosa y parece ejercer su accin no de forma directa sobre el ovocito, sino a travs de las clulas del cmulo. 176 Cuadro 14.7. Factores que mantienen detenida la meiosis ovular
Adenosinmonofosfato cclico (AMPc) Se produce en las clulas granulosas foliculares e inhibe la maduracin espontnea de los ovocitos aislados de estas clulas y la maduracin inducida por la LH en los ovocitos contenidos en sus cmulos Pptido inhibidor de la maduracin de los ovocitos (OMI) Es un pptido aislado en el lquido folicular que inhibe la meiosis ovular. Es posible que sea producido por las clulas de la granulosa Hipoxantina Eleva el AMPc hasta niveles que inhiben la fosfodiesterasa y la maduracin del ovocito
LH: hormona luteinizante.

Es probable que el AMPc sea el inhibidor fisiolgico que mantiene la meiosis detenida. La maduracin espontnea de los ovocitos separados de sus folculos puede bloquearse, de forma reversible, por el AMPc in vitro.171,172 El AMPc y los inhibidores de la fosfodiesterasa tambin pueden bloquear la maduracin inducida por la LH de los ovocitos rodeados por las clulas granulosas de sus cmulos.173,174 Por otra parte, los ovocitos posovulatorios contienen bajos niveles de AMPc, si se comparan con los ovocitos intrafoliculares maduros; Adems, la maduracin del ovocito in vitro es precedida por una brusca cada del AMPc intraovocitario y en los ovocitos que se mantienen en retencin meitica, por medio de un inhibidor de la fosfodiesterasa, no disminuye su contenido de AMPc. Sin embargo, otros estudios sealan que los ovocitos de la rata no tienen los niveles de AMPc necesarios para mantener el arresto meitico del ovocito.170 En la rata, las clulas del cmulo ooforo tienen proyecciones citoplasmticas que atraviesan la zona pelcida y contactan con el citoplasma del ovocito, u ooplasma. El AMPc producido por las clulas granulosas quizs sea transportado hasta el ovocito por estas comunicaciones intercelulares. 175 La hiptesis de que las clulas de la granulosa producen AMPc concuerda con el hecho de que los activadores de la adenilciclasa pueden demorar la maduracin de los ovocitos cultivados en su propio cmulo, pero no sucede as con los ovocitos separados de sus cmulos. El OMI se ha hallado tambin en preparaciones foliculares y los resultados de su presencia y actividad son contradictorios, pues varan en las diferentes especies. El lquido folicular porcino no afecta la maduracin del ovocito, mientras que su cocultivo con clulas de la granulosa inhibe la reanudacin de la meiosis. Por el contrario, en la vaca y en la oveja, las clulas de la granulosa no inhiben la maduracin de los ovocitos, pero el lquido folicular s tiene este efecto

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to. Otros autores no hallan actividad inhibidora en el lquido folicular, ni en las clulas granulosas bovinas o porcinas.170
Hipoxantina

Cuadro 14.8. Factores que intervienen en la reanudacin de la meiosis ovular

Control endocrino de la meiosis Hormona luteinizante (LH) El pico ovulatorio de LH produce niveles elevados de AMPc que inducen la reanudacin de la meiosis de los ovocitos. Hormona foliculoestimulante (FSH) La FSH puede inducir la reanudacin de la meiosis en los folculos antrales grandes y pequeos trasplantados. Acta en sinergismo con la LH Testosterona (T) Puede reducir el desarrollo y maduracin normal de los ovocitos Control autocrino y paracrino de la meiosis Adenosinmonofosfato cclico (AMPc) Niveles basales mantienen el arresto meitico y los niveles mayores inducidos por el pico de LH inducen la maduracin del ovocito. Factor promotor de la maduracin (FPM) Activa la divisin mittica y meitica celular. Aparece durante la ruptura de la vescula germinal, alcanza grandes niveles en la metafase y desaparece con la emisin del primer cuerpo polar. Vuelve a aumentar en la metafase hasta la fertilizacin. El AMPc inhibe la activacin del FPM Otros factores Gn-RH Reanuda la maduracin de los ovocitos de la rata por un mecanismo mediado por la activacin de la proteincinasa EGF, TGF- y el FGF Inducen la maduracin del ovocito por un mecanismo mediado por la actividad tirosincinasa
EGF: factor de crecimiento epidrmico. FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. TGF-: factor de crecimiento transformante alfa.

El lquido folicular porcino sinergiza dramticamente la accin supresora del AMPc sobre la maduracin de los ovocitos en los mridos. Al parecer, la hipoxantina es el principal elemento del lquido folicular responsable de este efecto. La adicin de hipoxantina al medio de cultivo inhibe la ruptura de la vescula germinal y mantiene niveles relativamente altos de AMPc en los ovocitos de la ratona. Todo parece indicar que la hipoxantina detiene la meiosis del ovocito al mantener niveles de AMPc que inhiben la actividad fosfodiesterasa.170
Reanudacin de la meiosis

El proceso de reanudacin de la meiosis del ovocito es complejo e incompletamente conocido, pero se acepta que en l intervienen la LH y una serie de factores autocrinos y paracrinos que lo inician y modulan, respectivamente (cuadro 14.8).
Control endocrino de la meiosis

Gonadotropinas. El pico ovulatorio de LH induce la reanudacin de la meiosis del ovocito. Al parecer, la cantidad de hormona necesaria para esta accin es menor que la que se necesita para inducir la ovulacin.170,177,178 Los ovocitos de ratas obtenidos antes del pico ovulatorio de LH se mantienen en estado de dictioteno, mientras que los cultivados despus del pico de gonadotropinas reanudan la meiosis. La FSH, la LH y la hCG pueden reanudar la meiosis de los ovocitos en los folculos de Graaf grandes trasplantados. En folculos antrales pequeos, con insuficientes receptores de la LH en las clulas de la granulosa, slo la FSH tiene este efecto. Sin embargo, es probable que en condiciones fisiolgicas ambas gonadotropinas intervengan en este proceso.179,180 Tras la administracin de hCG, la unin entre el ovocito y las clulas del cmulo disminuye

gradualmente. Los ovocitos incluidos en sus folculos inducidos a madurar con LH in vitro, se desconectan totalmente de las clulas del cmulo y esta desunin se correlaciona con la reanudacin de la meiosis. Si se bloquea la comunicacin en el complejo cmulo-ovocito con heptanol, se reducen las concentraciones intracitoplasmticas

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de AMPc y se promueve la maduracin del ovocito de rata incluidos en su folculo. Al parecer, la ruptura de las comunicaciones del complejo cmulo-ovocito puede ser la seal para la induccin de la maduracin del ovocito.170 Es posible que la LH interfiera las comunicaciones intercelulares del cmulo ooforo, tanto con el ovocito, como con el resto de las clulas granulosas. El resto de las clulas de la granulosa posiblemente es la mayor fuente de AMPc, mientras que las clulas del cmulo probablemente funcionen slo como canales para la transmisin de esta seal inhibidora. 181, 182 Testosterona (T). La T reduce la capacidad de los ovocitos para madurar y desarrollar un embrin normal. Si se incuban ovocitos de ratas con T se afecta su maduracin, pero esta puede favorecerse en los cocultivos con clulas de la granulosa. 183
Control autocrino y paracrino de la meiosis

Adenosinmonofosfato cclico (AMPc). Muchos de los agentes que inducen la reanudacin de la meiosis en los ovocitos incluidos en sus folculos in vitro, tambin estimulan la produccin de AMPc. Al parecer, el AMPc tiene una accin bifsica sobre la meiosis, que depende de su propia concentracin, del lugar de accin y de la accin sobre los otros factores reguladores locales. Los niveles basales de AMPc mantienen el arresto meitico; mientras que los niveles elevados, como los producidos por el pico de LH, inducen la maduracin del ovocito. Estas respuestas estn relacionadas, adems, con el lugar de accin del AMPc. Si el ovocito es la diana del AMPc, se inhibe su maduracin, pero cuando la LH estimula concentraciones mayores de AMPc en las clulas de la granulosa provoca la maduracin del ovocito.184 Factor promotor de la maduracin (FPM). Es un complejo proteico hallado en los ovocitos de diversas especies. Est formado por dos componentes: una serina/treonina cinasa de 34 kd que utiliza preferentemente la histona H1 como sustrato, y una ciclina de 45 kd.170

La accin reguladora del FPM en el comienzo de la fase M ha sido establecido por estudios en ovocitos de invertebrados, en huevos que reanudan la divisin meitica y en otras clulas que estn en mitosis. Todo parece indicar que la transicin de la fase G 2 a la M, tanto en clulas en divisin meiticas como mitticas, es regulada por el FPM. El FPM aparece al principio de la ruptura de la vescula germinal, alcanza grandes niveles en el momento de la metafase I y despus desaparece en el momento de la emisin del primer corpsculo polar. Posteriormente, reaparece durante la metafase II y se mantiene elevado hasta la fertilizacin.170 El AMPc inhibe la activacin del FPM. Los ovocitos de Xenopus reanudan la meiosis despus de la fusin con ovocitos en maduracin, pero no con ovocitos arrestados por el AMPc. Por otro lado, la fusin con ovocitos de ratn en la metafase II, induce la meiosis de los ovocitos detenidos en su maduracin por el AMPc, lo que sugiere que cuando el FPM citoplasmtico ha sido activado y ha inducido la transicin de ncleo a metafase II, el proceso ya no puede ser detenido por la accin del AMPc.170 Otros factores locales. La meiosis puede inducirse tambin por un mecanismo distinto al aumento de los niveles intrafoliculares de AMPc, en los ovocitos de la rata incluidos en sus folculos. La Gn-RH y sus anlogos reanudan la meiosis ovular por un mecanismo que parece mediado por activadores de la proteincinasa C. El EGF, TGF- y el FGF pueden inducir la maduracin del ovocito, posiblemente a travs de una actividad tirosincinasa.170
OVULACIN

El folculo induce su propia ruptura mediante la produccin de los niveles preovulatorios de E2, que por retroalimentacin positiva hacen que se produzca el pico ovulatorio de gonadotropinas. La LH comienza a elevarse 28 a 32 h antes de la ruptura del folculo y parece ser el indicador ms confiable de la ovulacin inminente. El folculo se rompe 10 a 12 h despus del nivel

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mximo de LH y 24 a 36 h despus de alcanzado el nivel mximo de E2. El pico de LH induce la reanudacin de la meiosis del ovocito, la luteinizacin de las clulas de la granulosa y la ruptura del folculo. La maduracin o expansin del cmulo ooforo y la ruptura de la pared folicular son esenciales para que el ovocito sea liberado del interior del folculo. Sin embargo, el proceso de la ovulacin es extraordinariamente complejo y en l intervienen una serie de cambios mecnicos, vasculares, hormonales, autocrinos y paracrinos, que analizaremos a continuacin.
Cambios biofsicos-mecnicos

Cuadro 14.9. Cambios mecnicos y vasculares durante la ovulacin

Cambios biofsicos-mecnicos Debilitamiento de la pared folicular y del estroma El aumento de la presin intrafolicular no parece determinante en la ruptura folicular Aumento de la elasticidad y la distensibilidad de la pared folicular Contraccin del folculo producida por las clulas perifoliculares Incremento de enzimas proteoltica inducida por la LH, que aumentan la distensibilidad de la pared folicular y degradan el colgeno de la teca y de la albugnea en la zona del estigma Cambios vasculares Disminuye la resistencia vascular perifrica Aumenta la permeabilidad vascular Incremento del flujo sanguneo ovrico y folicular Marcada hiperemia y edema folicular Antes de la ruptura folicular, se produce la apoptosis de las clulas endoteliales, con colapso vascular, hemorragia e isquemia folicular
LH: hormona luteinizante.

El debilitamiento de la pared del folculo y del estroma que lo sostiene son factores determinantes en la ruptura folicular. Durante mucho tiempo se consider que el aumento de la presin intrafolicular era indispensable para su ruptura; pero se ha demostrado que, a pesar del aumento marcado del volumen intrafolicular inducido por la LH, la ruptura folicular ocurre bajo una presin constante debido al aumento de la distensibilidad y elasticidad de la pared folicular a medida que se acerca la ovulacin. El hallazgo de clulas perifoliculares con actividad contrctil en varias especies animales, incluida la humana, sugiere que la contractilidad del folculo puede participar en su ruptura. En algunas especies animales, las contracciones ovricas pueden estimularse con serotonina, encefalinas, sustancia P, pptido intestinal vasoactivo (VIP) y con la administracin de -adrenrgicos. Por otro lado, los espasmolticos pueden impedir la ovulacin en el hmster. No obstante, la importancia fisiolgica de estos hechos en la ruptura folicular y la expulsin del complejo cmulo-ovocito es cuestionada y no est claramente definida (cuadro 14.9). La LH, a travs de la produccin de P y/ o AMPc, puede promover la actividad de enzimas proteolticas, lo que da lugar a la degradacin del colgeno de la pared folicular y a un aumento de su distensibilidad. La disociacin de las clulas de la granulosa y la degradacin del colgeno de

la teca y la tnica albugnea disminuyen la resistencia de la pared folicular. Estos cambios favorecen la distensin folicular y la formacin del estigma o sitio debilitado que se proyecta por encima de la superficie del ovario por donde ocurrir la ruptura folicular.170
Cambios vasculares

Durante el proceso de la ovulacin, disminuye la resistencia vascular perifrica y aumentan la permeabilidad vascular y el flujo sanguneo ovrico y folicular. Estos cambios producen una marcada hiperemia y edema folicular. Es probable que las variaciones en la microcirculacin folicular se module por las prostaglandinas (PGs), pues la indometacina, un inhibidor de las PGs, puede evitar la reduccin del flujo vascular folicular que se observa en algunas fases de la ovulacin en la oveja; y los inhibidores

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de la ciclooxigenasa y de la lipoxigenasa, enzimas que participan en la sntesis de los eicosanoides, impiden el aumento en la permeabilidad vascular inducido por la hCG en la rata.185 Se ha supuesto que un fenmeno de apoptosis de las clulas endoteliales sea el factor causante de la ovulacin. La apoptosis es un modo fisiolgico de muerte celular que ocurre en los tejidos en regresin y remodelacin. Este proceso se caracteriza por la fragmentacin nuclear y la disminucin del citoplasma celular. Un dao localizado de los vasos sanguneos tecales y la hemorragia e isquemia tisular resultantes pueden ser factores importantes en la inestabilidad y la ruptura del folculo. Se ha comprobado que el colapso vascular y la extravasacin de las clulas sanguneas preceden a la ruptura folicular.186
Control endocrino de la ovulacin Hormona foliculoestimulante (FSH)

Cuadro 14.10. Control endocrino de la ovulacin

Hormona foliculoestimulante (FSH) Induce los receptores para la LH en las clulas granulosas del folculo dominante Estimula la produccin del activador de plasmingeno El pico de FSH no es necesario para la maduracin final del complejo cmulo-ovocito Hormona luteinizante (LH) Es importante en el crecimiento y la maduracin final del folculo Activa los mecanismos que desencadenan la ovulacin y la formacin del cuerpo lteo Aumenta la produccin de los andrgenos tecales, que son aromatizados por las clulas granulosas Aumenta la produccin del activador del plasmingeno Aumenta la distensibilidad de la pared folicular Esteroides ovricos Los estrgenos inducen el pico ovulatorio de las gonadotropinas El aumento preovulatorio de la progesterona potencia el efecto de retroalimentacin positiva de los estrgenos y coordina la maduracin con la ruptura folicular La progesterona aumenta la distensibilidad de la pared folicular y parece mediar este efecto de la LH

El pico de LH se acompaa de un pico de FSH de menor magnitud y de una cada brusca de los niveles E2. La liberacin de la FSH depende del aumento preovulatorio de E2 y P, mientras que la cada de E2 est relacionada con la ruptura del folculo. La FSH induce la formacin de receptores para la LH en las clulas granulosas del folculo dominante. Estos receptores son esenciales para el desarrollo del folculo ante los bajos niveles de FSH en la fase folicular tarda, en la respuesta del folculo al pico de LH que activa los mecanismos que desencadenan la ovulacin, y para la formacin de un cuerpo lteo morfolgica y funcionalmente normal. Por otra parte, la produccin del activador del plasmingeno es ms sensible a la FSH, que al estmulo de la LH. Este activador convierte el plasmingeno en plasmina, enzima proteoltica que colabora en la desintegracin de la pared del folculo (cuadro 14.10). Es posible que el pico ovulatorio de FSH no sea necesario para la maduracin final del complejo cmulo-ovocito, ya que la administracin de FSH, junto con la hCG en la

induccin de la ovulacin, no tiene efecto en la maduracin del complejo cmulo-ovocito.87

Hormona luteinizante (LH)

La LH estimula la sntesis de andrgenos por las clulas tecales, que son aromatizados y convertidos en estrgenos por las clulas de la granulosa. El aumento continuo de la concentracin de E2 durante la fase folicular tarda sensibiliza la hipfisis a la accin de la Gn-RH y produce el pico ovulatorio de las gonadotropinas, por efecto de retroalimentacin positiva. Entre 16 a 24 h despus del pico de LH se produce la ovulacin. La LH es importante para la sntesis de los sustratos de la CYP19 o aromatasa, para la continuacin del crecimiento

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folicular ante los bajos niveles de FSH en la fase folicular tarda, para la distensibilidad de la pared folicular, la induccin de la ovulacin y para la formacin del cuerpo lteo.
Esteroides ovricos

este proceso. Consideraremos brevemente los factores autocrinos/paracrinos ms importantes y conocidos que interviene en la ovulacin (cuadro 14.11).
Activador del plasmingeno

El pequeo aumento preovulatorio de P potencia el feedback positivo del E2 en la induccin del pico ovulatorio de gonadotropinas. La accin de retroalimentacin positiva de la P depende del nivel plasmtico de estrgenos; y del momento y concentracin de la dosis de P administrada. Cuando se administra la P con niveles preovulatorios adecuados de estrgenos, facilita la respuesta de retroalimentacin positiva. Si se administra antes de que se produzca el estmulo adecuado de E2 o en grandes dosis, la P inhibe el pico ovulatorio de LH. Estos mecanismos coordinan la madurez del folculo preovulatorio con el pico ovulatorio de las gonadotropinas y hacen que este se produzca en el momento preciso.170 Por otra parte, la P puede aumentar la distensibilidad de la pared del folculo y es posible que medie este efecto propio de la LH, que no tiene la FSH, ni los estrgenos. El efecto de la LH sobre la pared folicular puede ser bloqueado por frmacos que bloquean la va metablica de la P, como la aminoglutetimida y la cianocetona, inhibicin que puede revertirse aadiendo P exgena.170 La mifepristona (RU-486), un antagonista del receptor de la P, puede bloquear parcialmente la ovulacin en ratonas maduras e inmaduras tratadas con hCG y en los ovarios perfundidos de ratas. Sin embargo, la accin de la P en la ruptura del folculo no se conoce con exactitud y existen diferencias en su accin en distintas especies de animales estudiadas.188-190
Control autocrino y paracrino de la ovulacin

El control local de la ovulacin ha sido motivo de intensos estudios en los ltimos aos. A pesar de ello, no se conocen con exactitud los mecanismos moduladores de

El activador del plasmingeno y el sistema de la colagenasa intersticial son los dos sistemas enzimticos proteolticos ms importantes en la ruptura folicular. El sistema activador del plasmingeno lo convierte el plasmingeno en plasmina, que activa la colagenasa e inicia el proceso proteoltico que culmina con la ruptura folicular. Las clulas de la granulosa, por accin sinrgica de la LH y los esteroides ovricos, secretan 80 a 90 % del activador del plasmingeno folicular. La teca folicular forma una barrera anatmica que impide la diseminacin del activador del plasmingeno en el estroma ovrico y limita su accin al folculo. Existen dos tipos de activadores del plasmingeno, cuya respuesta a las gonadotropinas puede variar en las distintas especies de mamferos: el tipo urocinasa, y el tipo hstico. En humanos, la estimulacin con gonadotropinas produce un aumento significativo del activador del plasmingeno hstico en las clulas de la granulosa y de la teca. Los sistemas activadores del plasmingeno son regulados por inhibidores especficos locales, como el inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1), que es capaz de inhibir ambos sistemas activadores del plasmingeno. La expresin del PAI1, por accin de la LH y hCG, alcanza su mxima concentracin a las 6 h en las clulas de la teca y a las 24 h en las clulas de la granulosa. Los inhibidores de las proteasas de la serina y los anticuerpos contra el activador del plasmingeno previenen la ovulacin en los ovarios de hmster y de la rata perfundidos in vitro. La inhibicin de la sntesis de esteroides bloquea la estimulacin del activador del plasmingeno producida por la LH, efecto que puede anularse con P, T y E2; pero no con la dihidrotestosterona (DHT), que no es aromatizable.191-196

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Cuadro 14.11. Control autocrino y paracrino de la ovulacin

Activadores del plasmingeno Son producidos en la granulosa por accin de la LH. Convierten el plasmingeno en plasmina, enzima que activa la colagenasa e inicia el proceso proteoltico que culmina con la ruptura folicular Colagenasas Degrada el colgeno folicular y de la albugnea en la zona del estigma. El ARNm de la colagenasa se expresa por accin de la LH en las clulas de la granulosa y en la teca interna de los folculos preovulatorios Prostaglandinas (PGs) Las gonadotropinas estimulan su produccin por las clulas granulosas. Las PGs de la serie E y F aumentan la liberacin de enzimas lisosomales que degradan la pared del folculo. Adems, la PGFs estimulan la contraccin de las fibras musculares lisas del ovario Citocinas La IL-1 induce la ovulacin. Es probable que acte por mecanismos mltiples, como: la sntesis de prostaglandinas; la produccin de activador del plasmingeno; la formacin de glucosaminoglicanos; la activacin de la colagenasa; el aumento de la permeabilidad vascular; la sntesis de cido hialurnico y proteoglicanos, y, directamente, por accin morfognica y citotxica celular Adenosinmonofosfato cclico (AMPc) Participa en la maduracin y reanudacin de la meiosis del ovocito y en la luteinizacin de las clulas de la granulosa. Incrementa la sntesis de progesterona Inhibidor de la maduracin del ovocito (OMI) e inhibidor de la luteinizacin (LI) Inhiben la maduracin prematura del ovocito y la luteinizacin de las clulas granulosas. Es posible que participen en el proceso de ovulacin-luteinizacin Factor activador de las plaquetas (PAF) Es un fosfolpido que parece participar en la formacin de ovocitos con mayor potencial de fertilizacin, de desarrollo in vitro y de implantacin. Sin embargo, disminuye la receptividad endometrial para la implantacin del embrin Sistema renina-angiotensina La prorrenina aumenta la sntesis proteica en las vas secretorias del tracto genital y es probable que intervenga directamente en la generacin de angiotensina. Es posible que la renina participe en la conversin de angiotensingeno en angiotensina en el ovario. La angiotensina induce la ovulacin en ovarios perfundidos de la ratona y tal vez participe en la regulacin de la esteroidognesis ovrica Quininas La bradiquinina puede inducir la ovulacin en los ovarios perfundidos de conejos y potencia la accin de la LH en los ovarios perfundidos de ratas Histamina Es posible que la histamina sea responsable de la reaccin hipermica ovrica producida por la LH Radicales libres o especies reactivas de oxgeno (ERO) Al parecer tienen un efecto inductor de la ruptura folicular Leucocitos Es posible que tengan una accin facilitadora de la ruptura folicular Otros El factor de permeabilidad vascular y crecimiento del endotelio vascular (FPV/VEGF) aumenta la permeabilidad de los vasos perifoliculares. Es posible que participe en la ovulacin y en la formacin y vascularizacin del cuerpo lteo El xido nitroso parece necesario para la ruptura folicular

IL-1: interleucina 1. LH: hormona luteinizante. PGE: prostaglandina E. PGF: prostaglandina F. ARNm: cido ribonucleico mensajero

Colagenasas No se ha podido aislar la colagenasa del ovario, pues se libera en forma de una cimoprotena que se adhiere firmemente a su sustrato. Sin embargo, se supone su existencia debido a los grandes cambios que ocurren en el perodo ovulatorio en el colgeno folicular y en las fibras colgenas de la albugnea en la zona del estigma. Adems, se ha demostrado que luego del pico ovulatorio de LH se produce una degradacin significativa del colgeno ovrico y folicular; y de la expresin del ARNm de la colagena-

sa intersticial en las clulas de la granulosa y de la teca interna de los folculos preovulatorios.170 Las metaloproteinasas son colagenasas reguladas localmente por inhibidores especficos del suero y de los tejidos. Se ha identificado un inhibidor de las metaloproteinasas en las clulas de la teca, que aumenta marcadamente 9 h despus de la estimulacin con hCG en los folculos preovulatorios y antrales. En la granulosa se encuentra slo en folculos preovulatorios tras la estimulacin con hCG.197,198

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La LH parece estimular la expresin ovrica de las colagenasas y del activador de plasmingeno hstico, junto con sus respectivos inhibidores. Es probable que estos inhibidores protejan los folculos antrales pequeos contra la actividad proteoltica de los folculos ovulatorios, lo que permite su desarrollo en ciclos ulteriores.199,200
Prostaglandinas (PGs)

Ambas gonadotropinas estimulan la produccin de PGs por las clulas de la granulosa. Es probable que las PGs de las series F y E participen en la ruptura del folculo. Al parecer, las PGs modulan la actividad colagenoltica del ovario desencadenada por el pico de LH. 201 La inhibicin de la sntesis de las PGs obstaculiza la ruptura folicular inducida por la LH, sin afectar su maduracin ni la luteinizacin, y suprime la expresin del ARNm de la colagenasa inducida por la hCG en el intersticio ovrico.170 Aunque se desconoce el mecanismo exacto mediante el cual las PGs inducen la ruptura del folculo, es probable que estas participen en la liberacin de enzimas lisosomales que degradan su pared. Adems, las PGFs estimulan las contracciones de las fibras musculares lisas ovricas y es posible que participen en la extrusin del complejo cmulo-ovocito. La administracin de PGE2 a las ratas y de PGF2 a las monas rhesus, revierte el efecto bloqueador de la ovulacin de la indometacina.201,202
Citocinas

localmente dentro de la bolsa periovrica, inhibe la ovulacin en ratas inmaduras tratadas con gonadotropinas y en los ovarios perfundidos in vitro. Es probable que la IL-1 acte directamente por accin morfognica y citotxica sobre las clulas ovricas e indirectamente modulando otros procesos implicados en la ovulacin, como: la biosntesis de prostaglandinas; la formacin de glucosaminoglicanos; la activacin de las colagenasas; la produccin del activador del plasmingeno; el aumento de la permeabilidad vascular, y la biosntesis de proteoglicanos y cido hialurnico. El IL-1ra inhibe la expansin del cmulo ooforo, lo que posibilita su desprendimiento de las clulas de la granulosa mural.201,203-210 La IL-1 estimula la sntesis de cido hialurnico y de proteoglicanos en los cultivos de clulas ovricas. Es probable que participe en la sntesis preovulatoria de los proteoglicanos en el folculo y en la inhibicin de la expansin del cmulo ooforo, que son procesos imprescindibles para la separacin del cmulo de las clulas granulosas murales y la liberacin del vulo maduro.156, 204, 206-208
Adenosinmonofosfato cclico (AMPc)

El ovario produce varias citocinas durante el perodo preovulatorio, como: la IL-1; la IL-6; el factor estimulante de la colonia de los granulocitos y de los macrfagos (CSF/CSFM), y el factor de necrosis tumoral (TNF-). Se ha descrito un aumento de IL-1, inmediatamente antes de la ovulacin, inducido por la LH en el compartimiento teca-intersticial de los ovarios de ratas y de humanos. La IL-1 puede inducir la ovulacin en el ovario perfundido de la rata y de la coneja. El antagonista del receptor de la IL tipo 1 (IL-1ra), administrado

La LH aumenta la concentracin de AMPc en el folculo preovulatorio, que sirve de mediador para la reanudacin de la meiosis, la maduracin del ovocito y la luteinizacin de las clulas granulosas. La elevacin de los niveles de AMPc aumenta la produccin de P por las clulas granulosas luteinizadas, accin por la cual es posible que participe en los mecanismos ovulatorios.140,160,161,170-175
Inhibidor de la maduracin del ovocito (OMI) y el inhibidor de la luteinizacin (LI)

El OMI y el LI son inhibidores no esteroideos que se encuentran en el lquido folicular e impiden la maduracin prematura del ovocito y la luteinizacin de las clulas granulosas. Es posible que ambos inhibidores participen en el proceso de ovulacinluteinizacin.170,176

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Factor activador de las plaquetas (PAF)

El PAF es un fosfolpido con potente accin biolgica sobre las plaquetas y los leucocitos que produce cambios marcados en la permeabilidad vascular, la presin arterial, y la funcin cardaca y pulmonar. Se ha detectado en el lquido folicular de mujeres tratadas con fertilizacin in vitro y transferencia de embriones (FIV-ET), en las que se halla una disminucin de su concentracin tras la administracin de hCG. En folculos ovinos, aumenta su produccin tras el pico de LH. No se conoce con exactitud el mecanismo de accin del PAF, pero puede producir ovocitos con mayor potencial de fertilizacin, de desarrollo in vitro y de implantacin. Sin embargo, tiene un efecto negativo que disminuye la receptividad endometrial para la implantacin del embrin.209,210
Sistema renina-angiotensina

el angiotensingeno se convierta en angiotensina II en el ovario. La angiotensina-II puede inducir la ovulacin en el ovario perfundido de la ratona y la saralasina, un antagonista de la angiotensina-II, puede bloquear la ovulacin en 50 % de las ratas tratadas con hCG; efecto que es revertido por la administracin de angiotensina-II.213,214 La inhibicin de la enzima convertidora con captopril puede aumentar los niveles de E2 y disminuir los niveles de P en la fase luteal de mujeres estimuladas con inductores de la ovulacin, por lo que se ha sugerido que la angiotensina-II participa en la regulacin de la esteroidognesis ovrica.215
Quininas

No se conoce con exactitud la participacin del sistema renina-angiotensina en la fisiologa del ovario. La prorrenina puede sintetizarse en los tejidos uteroplacentarios y probablemente en las clulas mesenquimales. Aumenta en el plasma con el pico de LH, o tras la estimulacin con hCG, y su liberacin es seguida por un aumento de la sntesis proteica en las vas secretorias del tracto genital. El ARNm de la prorrenina aumenta por accin de la relaxina, endotelina, hCG, epinefrina, norepinefrina y los eicosanoides. Por el contrario, disminuye por seales negativas generadas por la angiotensina, las endotoxinas y otras citocinas, como la IL-1 y TNF-.211,212 Es posible que la prorrenina participe directamente en la generacin de angiotensina en los tejidos uteroplacentarios, pues su conversin en renina es escasa en estos tejidos. Los pptidos angiotensinas tienen efecto trfico en el tejido vascular y no vascular; y es probable que la prorrenina, por accin autocrina, paracrina y/o endocrina, sea una seal para el crecimiento normal del feto y la placenta.211,212 Se ha logrado detectar actividad de renina en el lquido folicular y es posible que

Las quininas producen vasodilatacin local e incrementan la permeabilidad vascular. Se ha encontrado actividad generadora de quinina y bradiquinina en el ovario. Esta ltima puede provocar la ovulacin en los ovarios perfundidos de conejos y potencia la accin de la LH en los ovarios perfundidos de ratas, efectos que pueden evitarse con antagonistas de la bradiquinina.170
Histamina

La histamina puede producir una reaccin hipermica en el ovario similar a la producida por LH y los antihistamnicos pueden bloquear la accin hipermica de la LH. Sin embargo, deben aclararse muchos mecanismos para conocer la importancia fisiolgica de estos hechos. 170
Radicales libres o especies reactivas de oxgeno (ERO)

Son molculas que tienen tomos con electrones no pareados en sus rbitas externas, lo que las hace inestables y altamente reactivas. Entre las especies reactivas de oxgeno (ERO), se incluyen: el oxgeno singlete; el anin superxido; el perxido de hidrgeno (H2O2), y el radical hidroxilo. En el ovario, particularmente en el cuerpo lteo, existen condiciones favorables para los procesos oxidativos, pues en la esteroidognesis se originan hidroxiperxidos

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esteroideos con propiedades oxgeno reactivas y los macrfagos y neutrfilos activados producen tambin estos compuestos. Las ERO producen una oxidacin no enzimtica de los cidos grasos poliinsaturados que forman parte de la estructura de los fosfolpidos de la membrana celular. Las clulas disponen de mecanismos que las protegen de este efecto oxidativo, entre ellos: las vitaminas A, E y C; las enzimas antioxidantes, como la superxido dismutasa, la glutatin peroxidasa y la catalasa, y los metabolitos reductores, como el glutatin. La superxido dismutasa y la catalasa disminuyen el nmero de folculos ovulatorios y aumentan el tiempo entre la estimulacin con gonadotropinas y la ruptura del folculo en el ovario perfundido del conejo. Adems, la superxido dismutasa disminuye el nmero de ovocitos obtenidos en ratas inmaduras estimuladas con gonadotropinas. Estos resultados indican un efecto inductor de la ruptura del folculo de los radicales con oxgeno libre.216,217
Leucocitos

los leucocitos perifricos con ciclofosfamida, o de los neutrfilos con vinblastina, no afecta la ruptura del folculo en ratonas inmaduras tratadas con gonadotropina de suero de yeguas preadas (PMS) y hCG.170,186,201,218
Otros factores

En diferentes especies de animales, se ha demostrado la migracin hacia el lquido folicular de neutrfilos, eosinfilos, mastocitos y de macrfagos; y la extravasacin de numerosas plaquetas que se adhieren al endotelio vascular daado. Estos cambios son similares a la respuesta inflamatoria producida en cualquier tejido. Los macrfagos, adems de su bien conocida funcin fagoctica, producen H2O2, citocinas, factores angiognicos, interleucinas y factores de crecimiento, que intervienen en la proliferacin vascular, estimulan la secrecin de P y participan en la lutelisis. La estimulacin de la ovulacin con hCG aumenta selectivamente el nmero de macrfagos y granulocitos neutrfilos en la regin medular y en la teca de los folculos ovulatorios. Si se adicionan leucocitos al medio, aumenta el nmero de folculos ovulatorios en los ovarios perfundidos de ratas estimuladas con LH. Estos hechos indican una accin facilitadora de los leucocitos en la ruptura folicular, ya que la reduccin de

El factor de permeabilidad y crecimiento del endotelio vascular (FPV/VEGF) es un agente mitognico de las clulas endoteliales y un potente estimulador de la permeabilidad vascular. Aumenta en ovarios de ratas 1 a 4 h despus de la administracin de hCG y su incremento coincide con el aumento marcado de la permeabilidad de los capilares que rodean al folculo, lo que produce edema local. Es posible que el FPV/VEGF participe de forma importante en la ovulacin y en la formacin y vascularizacin del cuerpo lteo.219 El xido nitroso (ON) se reconoce actualmente como un mediador paracrino principal de varios procesos biolgicos, que incluyen la funcin vascular y la inflamacin. Tiene una participacin importante en la ovulacin y en las funciones endometriales, como la receptividad, la implantacin y la menstruacin.220 La aminoguanidina y otros inhibidores de la enzima nitrgeno sintetasa (ONS) bloquean la ovulacin inducida por la hCG en el ovario de la rata; pero cuando se administran junto con nitroprusiato de sodio, un generador de ON, no se produce el efecto bloqueador de la ovulacin de los inhibidores de la ONS. Estos hallazgos sugieren que el sistema del ON/ONS es necesario para la ruptura folicular.221
CUERPO LTEO

El cuerpo lteo se forma a partir de las clulas granulosas y tecales del folculo colapsado. Si no se produce el embarazo, las clulas epiteliales del cuerpo lteo degeneran y son sustituidas finalmente por tejido conectivo fibroso avascular y acelular. Esta estructura es llamada cuerpo albicans y se acumula en la porcin medular del ovario.

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La P es la principal hormona secretada por el cuerpo lteo; pero este produce, adems: andrgenos; estrgenos; PGs, y tambin hormonas peptdicas, como la relaxina, la oxitocina y la inhibina. 222 La vida y la funcin del cuerpo lteo son reguladas por la accin coordinada de hormonas hipofisarias, ovricas y de varios factores con accin local autocrina y paracrina.
Control endocrino del cuerpo lteo

Las gonadotropinas hipofisarias y las hormonas esteroideas ovricas tienen una participacin esencial en el funcionamiento del cuerpo lteo normal (cuadro 14.12).
Hormona luteinizante (LH)

Las clulas lteas, particularmente las pequeas, tienen receptores de membrana para la LH/hCG. La LH activa la adenilciCuadro 14.12. Control endocrino del cuerpo lteo
Hormona Luteinizante (LH) Estimula la adenilciclasa y la sntesis de AMPc y progesterona en el tejido lteo Hormona Foliculoestimulante (FSH) No participa en esteroidognesis del cuerpo lteo; pero es esencial para la maduracin preovulatoria del folculo, lo que garantiza la formacin de un cuerpo lteo normal Prolactina Tienen potente accin luteotrpica en la rata, pero no se ha demostrado este efecto en el humano Estrgenos Es posible que tengan un efecto luteoltico local, que disminuyan la secrecin de progesterona por su accin sobre los pulsos secretorio de LH y que tengan un efecto competitivo de la 3-HSD en el cuerpo lteo Progesterona Tiene una accin central que inhibe la liberacin de gonadotropinas y afecta la foliculognesis y un efecto local luteotrpico que favorece la funcin del cuerpo lteo
AMPc: adenosinmonofosfato cclico. 3-HSD: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa

clasa y la produccin de AMPc in vitro, lo que aumenta significativamente la produccin de P en el tejido de la fase luteal intermedia, pero no en el obtenido al inicio de la fase luteal. La produccin de AMPc y P depende de la edad del tejido luteal y la ausencia de respuesta del tejido lteo de la fase inicial puede ser consecuencia de la desensibilizacin de los receptores de la LH que es inducida por el pico ovulatorio de esta hormona (down regulation).170 Los pulsos de LH son ms frecuentes y amplios durante el pico preovulatorio de E2. Despus de la ovulacin, disminuye progresivamente la frecuencia de los pulsos de LH, con un incremento de su amplitud. Los pulsos de LH se corresponden con pulsos de P en la fase ltea intermedia, pero no en la fase inicial, lo que sugiere una refractariedad del cuerpo lteo inicial al estmulo de LH/hCG. Sin embargo, en la fase ltea intermedia, algunos pulsos de LH no se corresponden con pulsos de P, lo que plantea una regulacin multifactorial compleja de la secrecin de P ltea. Por otra parte, la LH no parece necesaria para el mantenimiento del cuerpo lteo en algunas especies animales.223-225
Hormona foliculoestimulante (FSH)

La regulacin de la esteroidognesis es diferente en el cuerpo lteo y en el folculo preovulatorio. La FSH no participa en la esteroidognesis del cuerpo lteo humano, ni modifica la sntesis de E2 en los cultivos de clulas lteas. 170 No obstante, son necesarias cantidades adecuadas de FSH para un desarrollo folicular normal durante la fase folicular, lo que permite la formacin de un cuerpo lteo normal. Los niveles bajos de E2 durante la fase preovulatoria, generalmente determinan la formacin de un cuerpo lteo anormal.
Prolactina (PRL)

La PRL tiene una potente accin luteotrpica en la rata, pero no se conoce con exactitud su accin en el cuerpo lteo humano. La bromocriptina no modifica la sntesis de P, ni la duracin de la fase ltea en

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mujeres normales. Por otra parte, se puede lograr la ovulacin y el embarazo con la administracin pulstil de Gn-RH en mujeres hiperprolactinmicas. Al parecer, la infertilidad en la hiperprolactinemia depende de los cambios en la pulsatilidad de la LH y no de un efecto directo de la PRL en la esteroidognesis ltea.
Estrgenos

Control autocrino y paracrino del cuerpo lteo

No se han podido detectar receptores del E2 en las clulas del cuerpo lteo, ni caracterizar el efecto biolgico de los estrgenos en la funcin del cuerpo lteo humano. La administracin intraltea de E2 induce la lutelisis y por va intramuscular disminuye la sntesis de P. Es posible que los estrgenos participen en los mecanismos locales que regulan la vida del cuerpo lteo; y que su accin sobre la secrecin de P sea mediada por cambios en la pulsatilidad de LH y no por accin directa sobre el cuerpo lteo. Se ha hallado recientemente que el E2 inhibe la sntesis basal de P y la provocada por la estimulacin con hCG en las clulas lteas temprana y media; pero que aumenta la produccin de P inducida por la hCG en las clulas de la fase luteal tarda. Se detect, adems, un aumento de la concentracin de PREG en el cultivo, lo que sugiere una disminucin de la oxidacin de esta hormona y una accin directa de tipo competitiva del E2 sobre el sistema enzimtico de la 3-HSD.226-228
Progesterona (P)

Para que se forme un cuerpo lteo morfolgica y funcionalmente normal es imprescindible un desarrollo folicular normal durante la fase folicular del ciclo menstrual. El dficit de FSH durante la fase folicular determina concentraciones preovulatorias bajas de E2, una baja produccin de P durante la fase ltea y una disminucin de la masa celular del cuerpo lteo. En la fisiologa del cuerpo lteo, adems de los factores hormonales mencionados, intervienen una serie de factores locales con accin paracrina y autocrina que modulan su funcionamiento (cuadro 14.13). En la figura 13.12 se muestra la relacin entre los diferentes factores que participan en la regulacin del cuerpo lteo.
Macrfagos

Los niveles de P se elevan de forma aguda despus de la ovulacin y alcanzan su acm 8 das despus del pico de LH. La P, por accin local, inhibe la aromatizacin esteroidea y retarda la foliculognesis que depende de los estrgenos. Por accin central, inhibe la liberacin de las gonadotropinas, lo que impide el crecimiento de los folculos antrales no seleccionados. Por otra parte, la P tiene una accin autocrina que favorece la funcin del cuerpo lteo. El bloqueo de su sntesis con trilostane, un inhibidor especfico de la 3-HSD, disminuye los niveles de P y acorta la vida del cuerpo lteo.229, 230

Los macrfagos se localizan en los espacios pericapilares y entre las clulas lteas. Emiten prolongaciones de la membrana plasmtica que rodean las clulas lteas y posibilitan la comunicacin entre ellas. Por otra parte, producen diversas sustancias que actan localmente modulando la funcin del cuerpo lteo y fagocitan los desechos celulares de la regresin ltea. El nmero de macrfagos y de fibroblastos aumenta progresivamente durante la fase ltea y alcanza su mayor concentracin en la fase ltea intermedia y tarda, respectivamente.231, 232
Lipoprotenas de baja densidad (LDL)

La sntesis de P por el cuerpo lteo depende de las LDL plasmticas que aportan el colesterol necesario para la esteroidognesis. La disponibilidad de LDL-colesterol en la granulosa avascular es un factor limitante de la sntesis de P en el folculo preovulatorio. Despus de la ovulacin, la neovascularizacin que se produce en el cuerpo lteo permite que la LDL-colesterol llegue a la granulosa luteinizada y se utilice en la sntesis de P.

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Cuadro 14.13. Control autocrino y paracrino del cuerpo lteo

Macrfagos Fagocitan los desechos celulares de la regresin ltea y producen diversas sustancias que modulan localmente la funcin del cuerpo lteo Lipoprotenas de baja densidad (LDL) Su disponibilidad es un paso limitante en la sntesis de P. La neovascularizacin del cuerpo lteo permite que lleguen las LDL desde la circulacin perifrica para la sntesis de esteroides Factor de crecimiento con accin similar a la insulina I (IGF-I) Accin reguladora local en la proliferacin y diferenciacin celular, y en la esteroidognesis. Estimula el complejo CYP19 y aumenta la produccin de E2 y P en el cuerpo lteo Factor de crecimiento epidrmico (EGF) Es probable que participe en la esteroidognesis del cuerpo lteo Prostaglandinas (PGs) La PGF2 tiene efecto luteoltico y aumenta la produccin de oxitocina, lo que disminuye la sntesis de P por el cuerpo lteo. La PGE tienen accin luteotrpica y estimula la sntesis de P Radicales libres o especies reactivas de oxgeno (ERO) Provocan la prdida de los receptores de las gonadotropinas en las clulas lteas, disminuyen la transcripcin de la seal del receptor, interfieren la incorporacin de colesterol al interior de las mitocondrias y disminuyen la esteroidognesis. El H2 O2 en concentraciones bajas puede estimular la sntesis de P Metaloproteinasas Participan en la remodelacin hstica. El inhibidor de la metaloproteinasa se expresa en las clulas granuloso-luteales, pero no se conoce con exactitud su accin fisiolgica Interfern (INF- ) Disminuye la sntesis de E1, E2 y P por las clulas granulosas luteinizadas. Estimula la produccin de PGs que pudieran mediar su accin Factor de permeabilidad vascular y de crecimiento del endotelial vascular (FPV/VEGF) Accin mitognica sobre las clulas endoteliales, favorece la angiognesis necesaria para la formacin del cuerpo lteo y aumenta la permeabilidad capilar. Es probable que participe en la formacin del tejido conectivo del estroma ovrico durante la formacin del cuerpo albicans Otros factores La IL-1 y el TFN- disminuyen la produccin de P por el cuerpo lteo y estimulan la produccin de PGs. Es posible que la inhibina y la activina participen en la regulacin local del cuerpo lteo, adems de modular el desarrollo folicular y la secrecin de FSH

CYP19 o P450arom: aromatasa. E1: estrona. E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. H2O2: agua oxigenada. IL: interleucina. P: progesterona. PGE: prostaglandina E. PGF2: prostaglandina F2. TNF-: factor de necrosis tumoral .

Factor de crecimiento con accin similar a la insulina I (IGF-I)

El IGF-I, o somatomedina C, presente en la sangre es sintetizado en el hgado por accin de la hGH. Diversos rganos, entre ellos el tero y los ovarios, expresan el ARNm de este factor. En los ovarios, el IGF-I tiene una accin reguladora local en la proliferacin y diferenciacin celular. Adems, participa en el control de la esteroidognesis durante el desarrollo folicular, momento en que tiene un efecto sinrgico con la LH

en la produccin de andrgenos por las clulas tecales. El cuerpo lteo es un sitio de produccin y accin del IGF-I. Las clulas del cuerpo lteo poseen receptores con alta afinidad para el IGF-I y la vena ovrica ipsilateral tiene niveles de IGF-I significativamente mayores que la vena contralateral al ovario que tiene el cuerpo lteo. En el cuerpo lteo, el IGF-I estimula de forma significativa la produccin basal de E2 y de P, pero no de andrgenos, lo que sugiere que acta sobre el complejo enzimtico CYP19 o aromatasa. 81

Figura 13.12. Regulacin del cuerpo lteo. Los macrfagos y las clulas lteas producen una serie de sustancias que por accin autocrina y paracrina modulan el funcionamiento del cuerpo lteo. Tomado de: Devoto L y Vega M. Regulacin endocrina, paracrina y autocrina del cuerpo lteo humano. En: J Remohi, C Simn, A Pellicer y F Bonilla-Musoles Eds. Reproduccin Humana. McGraw-Hill/Interamericana de Espaa 1996:51.

Todo parece indicar que la produccin de P y E2 por el cuerpo lteo est controlada por la accin sinrgica de la LH y el IGF-I, mientras que la de andrgenos es controlada preferentemente por la LH.233
Factor de crecimiento epidrmico (EGF)

El cuerpo lteo tiene receptores para el EGF durante el ciclo menstrual, pero stos no se hallan presentes en el cuerpo lteo atrsico, ni en el estroma ovrico. Estos hallazgos indican que el EGF participa en la esteroidognesis del cuerpo lteo.234
Eicosanoides

Los eicosanoides son cidos grasos poliinsaturados e hidroxilados de 20 tomos de carbono, derivados de los cidos grasos esenciales. Entre ellos se incluyen los leucotrienos, los tromboxanos y las PGs, que tienen accin moduladora autocrina/paracrina en la ovulacin y la lutelisis. Prostaglandinas (PGs). Las clulas granulosas, tecales y lteas sintetizan PGs.

En numerosas especies de mamferos no primates, la PGF2 tiene una accin decisiva en el proceso de lutelisis, mientras que la PGE2 tiene una accin luteotrpica y estimuladora de la sntesis de P. No se conocen con exactitud los mecanismos de accin de la PGF2 en el cuerpo lteo, pero se ha sealado un efecto sobre el flujo sanguneo, sobre el nmero de receptores de la LH, en el metabolismo de la P y un efecto citotxico directo.235-238 En ovinos, la PGF2 aumenta la concentracin de oxitocina en la vena del ovario que posee el cuerpo lteo. Las clulas lteas grandes tienen receptores de alta afinidad para la PGF2 y quizs sean las clulas diana de su efecto luteoltico. Es probable que la accin de la PGF2 sea mediada a travs de la produccin de oxitocina por las clulas lteas grandes y que esta hormona, por efecto paracrino, disminuya la produccin de P por las clulas lteas pequeas. 238 Por el contrario, los sitios de unin para la LH han sido detectados fundamentalmente en las clulas lteas pequeas de di-

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versas especies, incluyendo la humana. Es probable que estas clulas medien el efecto luteotrpico de la LH a travs de un mecanismo dependiente del AMPc.238
Radicales libres o especies reactivas de oxgeno (ERO)

La lutelisis est directamente relacionada con un aumento de las ERO. Estos radicales libres producen una peroxidacin de los lpidos de las membranas plasmticas de las clulas lteas, con prdida de los receptores de las gonadotropinas, una disminucin de la transcripcin de la seal hacia el compartimiento intracelular y, por tanto, disminuye la sntesis de esteroides durante la regresin ltea. 239 En ratas, durante la lutelisis se producen cantidades de H2O2 capaces de modificar las funciones celulares. Es posible que el H2O2 afecte la sntesis de esteroides en distintos niveles, debido a que desacopla el receptor de la LH/hCG de los otros componentes del sistema efector de la respuesta hormonal, bloquea la sntesis de P dependiente del AMPc, y, adems, interfiere el transporte de colesterol hacia el interior de las mitocondrias. Sin embargo, concentraciones bajas de H2O2 estimulan significativamente la sntesis de P, lo que sugiere una accin moduladora del H2O2 sobre la esteroidognesis, especialmente en las clulas de la fase ltea media.238,240-242
Metaloproteinasas

la hCG en cultivos de clulas granulosas luteinizadas, sin afectar la viabilidad de las mismas. Es posible que este efecto pueda ser un regulador importante de la esteroidognesis del cuerpo lteo. Por otra parte, estimula la sntesis de PGs y su efecto tal vez sea mediado por la accin de estos eicosanoides.232,244,245
Factor de permeabilidad vascular y factor de crecimiento del endotelio vascular (FPV /VEGF)

Las clulas endoteliales que recubren los espacios vasculares aumentan desde el inicio hasta la mitad de la fase ltea, seguido de una disminucin considerable de estas clulas en la fase ltea tarda.246 El FPV/VEGF es una citocina que induce la angiognesis, aumenta la permeabilidad de los vasos capilares y tiene accin mitognica sobre las clulas endoteliales. Se ha encontrado en las clulas granulosas y tecales de las etapas finales del desarrollo folicular y despus de la ovulacin en las clulas granulosas luteinizadas de varias especies animales, incluida la humana. Se considera responsable del aumento de la permeabilidad de los vasos tecales, y de la angiognesis que ocurre en la pared del folculo en desarrollo y durante la formacin del cuerpo lteo. Es probable que participe tambin en la formacin del tejido conectivo del estroma durante la formacin del cuerpo albicans.246-248
Otros factores

El sistema de las metaloproteinasas y sus inhibidores hsticos se han implicado en los procesos de la remodelacin hstica, incluidos los cambios durante la lutelisis. El inhibidor hstico de la metaloproteinasa-I es una protena que se expresa en las clulas granuloso-luteales, pero no sufre cambios durante la fase luteal y se discute su participacin en la inhibicin de la lutelisis durante el embarazo y la regulacin de la esteroidognesis.197,243
Interfern (INF-)

La IL-1 y el TFN- disminuyen la produccin de P en el cuerpo lteo estimulado con LH, estimulan la produccin de PGs y participan en la apoptosis celular que se produce durante la lutelisis.232,244,249 La inhibina y activina parecen participar en la regulacin local del cuerpo lteo, adems de su conocida participacin en la modulacin del desarrollo folicular y la secrecin de FSH.250
TRANSPORTE DE LOS GAMETOS

El interfern disminuye la produccin de E1, E2 y la produccin de P inducida por

Para que se produzca la fertilizacin, los espermatozoides deben ser transportados desde la vagina hasta la porcin distal de la

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trompa de Falopio y el ovocito desde la cavidad peritoneal. El tracto genital femenino est formado por clulas musculares y un epitelio glandular ciliado, que favorecen el transporte y la supervivencia de los gametos y del embrin.
Transporte de los espermatozoides

Los espermatozoides eyaculados en la vagina deben ser transportados hasta el sitio de la fertilizacin en las trompas. El pH cido de la vagina es un medio hostil para el espermatozoide y para sobrevivir este debe alcanzar las secreciones cervicales y el interior del cuello uterino, donde el medio ligeramente alcalino del mucus cervical favorece su supervivencia y la estructura del mucus le permite atravesar el canal endocervical para alcanzar las criptas endocervicales y la cavidad endometrial. El cuello uterino cumple tres funciones en el transporte de los espermatozoides: 1. Transporte rpido de los espermatozoides hacia la cavidad uterina; 2. Almacenamiento de los espermatozoides en las criptas cervicales, donde hallan condiciones favorables para su supervivencia, y 3. Transporte lento y prolongado hacia la cavidad uterina de los espermatozoides almacenados en las criptas endocervicales. Unos 5 a 15 min despus de eyaculados, pueden detectarse espermatozoides mviles en las trompas de Falopio. Este hallazgo no puede explicarse por el automovimiento del espermatozoide, pues este recorre slo 0.1 a 3 mm/min, y es evidente que es transportado por la succin originada por las contracciones uterinas durante el orgasmo y por los movimientos del tracto genital femenino. El transporte rpido de los espermatozoides no es indispensable para que se

produzca la fertilizacin, pues la inseminacin tiene buena tasa de fertilidad sin que se produzca el orgasmo. Por otra parte, los espermatozoides se almacenan en las criptas endocervicales, desde donde son liberados de forma lenta y continua hacia la cavidad uterina para alcanzar las trompas de Falopio. En este transporte ms lento de los espermatozoides, tiene mayor importancia la propia movilidad del espermatozoide, que permite que puedan producirse embarazos con relaciones sexuales hasta seis das antes de la ovulacin. Sin embargo, cuando los espermatozoides tienen ms de 3 das de eyaculados, el porcentaje de embarazo disminuye hasta 6 %251 (Fig. 14.13). Las propiedades fsico-qumicas y la estructura molecular del mucus cervical son determinantes para la penetracin del canal cervical por los espermatozoides. El mucus es un hidrogel con interesantes propiedades reolgicas formado por agua y slidos, con componentes de baja y alta viscosidad. Puede contener hasta 98 % de agua en el momento de mayor accin estrognica y menor viscosidad. La fraccin de alta viscosidad est formada, en el momento de mayor accin estrognica, por molculas de mucina que se dirigen, como cordones o cabellos largos y paralelos, desde las criptas endocervicales hasta el orificio cervical externo. Estas micelas de material mucoso se entrelazan entre s y forman las paredes de conductos que guan a los espermatozoides hacia las criptas endocervicales y la cavidad uterina (Fig. 14.14). La fraccin de baja viscosidad est formada por protenas solubles no mucnicas, sales, carbohidratos y agua. Esta fraccin flu-

Fig. 14.13. Transporte lento de los espermatozoides. Los espermatozoides se almacenan en las criptas endocervicales y son liberados de forma lenta y continua hacia la cavidad uterina. Modificado de Hafez y Kanagawa. In: Hafez y Evans (Eds). Human Reproduction, Conception and Contraception. 1973.

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Fig. 14.14. Tipos de mucus cervical. El mucus de tipo estrognico (A) tiene una estructura micelar que favorece el paso del espermatozoide. El mucus progestacional (B) tiene una estructura micelar desorganizada que impide el paso del espermatozoide. Reproducido de Odeblad E. The physics of the cervical mucus. Acta Obstet Gynecol 1968: 47 Suppl 1:59.

ye como un ro entre las micelas de mucina que se fijan a las criptas endocervicales. Esta estructura del mucus cervical permite pasar al tracto genital superior solo a los espermatozoides normales con buena movilidad. Los estrgenos segregados durante la fase folicular aumentan la secrecin de las glndulas endocervicales y facilitan el paso de los espermatozoides. El mucus estrognico es abundante, claro, filante, con gran arborizacin, con mayor contenido de sales y de agua, y con menor contenido celular. Los progestgenos, por el contrario, forman un mucus escaso, viscoso, denso y con una estructura micelar desorganizada, que se convierte en una barrera impenetrable para los espermatozoides. El transporte de los espermatozoides en la cavidad uterina y en las trompas de Falopio es menos conocido que su transporte cervical. Se acepta que los estrgenos aumentan, mientras que la P disminuye la motilidad uterina, pero es menos conocido el efecto de los esteroides sobre el transporte de los espermatozoides en las trompas.252,,253 Coincidiendo con las contracciones uterinas, se produce una eyeccin peridica en las trompas, que se inicia en la unin tero-

tubaria. Durante la ovulacin, es probable que las contracciones peristlticas y el posible aumento de los movimientos ciliares en las trompas faciliten el transporte de los espermatozoides. Por ultrasonografa se han observado movimientos verticales dirigidos del crvix al fundus y movimientos horizontales a nivel del fundus. Es probable que estos movimientos puedan crear un flujo de secreciones cervicales y endometriales que transporte los espermatozoides desde el canal cervical hasta las trompas de Falopio.254 Recientemente, se ha comunicado que el epitelio de la trompa se polariza y crea sitios de unin para los espermatozoides. Esta unin es ms intensa en el istmo y determina que este acte como un reservorio funcional de espermatozoides. Los estrgenos no parecen involucrados en esta interaccin entre el epitelio tubario y los espermatozoides.255 Ziskind y colaboradores,256 comunicaron que el cultivo de los espermatozoides con clulas epiteliales humanas de las trompas de Falopio no aumentaba su movilidad, pero s su capacidad de unirse a la zona pelcida.
Transporte del complejo cmulo-ovocito

El gameto femenino carece de medios de locomocin y despus de la ovulacin el complejo cmulo-ovocito debe ser recogido de la cavidad peritoneal y transportado hasta el sitio de la fertilizacin en la trompa. El complejo cmulo-ovocito es liberado directamente en la cavidad peritoneal y desde all pasa al interior de las trompas gracias a la actividad muscular de estas y al movimiento de los cilios de la porcin fimbriada, que se mueven hacia delante y atrs sobre la superficie del ovario y crean un flujo hacia el interior de las trompas. La adhesividad de las clulas de la granulosa es necesaria para la captura del complejo cmulo-ovocito, pues los cilios no pueden mover los ovocitos desprovistos de sus cmulos. Los movimientos peristlticos, antiperistlticos, segmentarios y pendulares de las trompas de Falopio, parecen ms importantes 85

que los ciliares en el transporte del ovocito y el cigoto. En la mayora de los mamferos, la fertilizacin ocurre en la porcin distal de la trompa y el cigoto formado pasa a la porcin ampollar, donde permanece unos 3 das y luego es transportado a la cavidad uterina para su implantacin. Aunque no se ha demostrado la existencia de un esfnter anatmico, el istmo de la trompa tal vez pueda funcionar como un esfnter fisiolgico. Los estrgenos estimulan la actividad muscular y ciliar para la recoleccin del vulo. El aumento preovulatorio de E2 aumenta la sntesis PGF2, lo que aumenta la movilidad de las trompas. La P, por el contrario, disminuye la respuesta a la PGF2 y aumenta la respuesta a la PGE1, lo que disminuye la actividad muscular de las trompas. Las fimbrias permanecen inactivas cuando las concentraciones de estrgenos son inadecuadas; pero si son adecuadas, aumentan su actividad y la administracin P puede incrementar 20 % el ritmo del movimiento ciliar. El fluido de las trompas crea un medio ambiente adecuado para la supervivencia de los gametos y el embrin. Contiene componentes activos con efectos reguladores del proceso de fertilizacin y en la diferenciacin del embrin.257 Este fluido es rico en lactato y piruvato, necesarios para el desarrollo del cigoto y en bicarbonato, que ayuda a la dispersin de las clulas de la corona radiante, facilita la fertilizacin y parece estimular la formacin de seudpodos en las clulas de la granulosa de la corona radiante, que atraviesan la zona pelcida y sirven de vas de comunicacin entre estas clulas y el ovocito.258,259 La accin mecnica de la trompa de Falopio sobre el complejo cmulo-ovocito ayuda a la remocin gradual de las clulas granulosas de la corona radiante. De manera que, unas 24 h despus de la administracin de la hCG, el ovocito est rodeado por unas 25 clulas, de unas 140 clulas que tena 12 a 18 h despus de la administracin de esta hormona.260

FERTILIZACIN

La fertilizacin o fecundacin es el proceso en virtud del cual se fusionan el gameto masculino y femenino para originar un nuevo ser cualitativamente diferente, nico e irrepetible. Esta fusin ocurre en la regin ampollar de la trompa de Falopio y para que la misma se produzca son necesarios varios acontecimientos esenciales que posibilitan el proceso de fertilizacin, como: la penetracin de la corona radiante y de la zona pelcida por el espermatozoide; la fusin de las membranas celulares del ovocito y del espermatozoide; la incorporacin del espermatozoide dentro del ovocito; la reaccin cortical y de zona; el completamiento de la segunda divisin meitica del ovocito con la extrusin del segundo cuerpo polar y la activacin metablica del ovocito en reposo, que implica varios acontecimientos relacionados con la embriognesis temprana, como la descondensacin del ncleo espermtico y de los cromosomas de la madre para formar los proncleos respectivos y la migracin citoplasmtica de los proncleos para ponerse en aposicin.261-264 A continuacin consideraremos los principales acontecimientos del proceso de fertilizacin y los mecanismos de control de la misma, pero previamente se analizan los cambios morfolgicos y bioqumicos que se producen durante la fertilizacin (cuadro 14.14).
Cambios morfolgicos

Las contracciones uterinas durante el orgasmo aspiran el semen eyaculado en la vagina y los espermatozoides alcanzan rpidamente las trompas de Falopio, ayudados por estas contracciones y por el movimiento de las trompas. Adems de estos hechos mecnicos y de la propia movilidad espermtica, para que los espermatozoides puedan fecundar el vulo es necesario que se produzcan cambios morfolgicos en su cabeza, en los que participan los procesos de capacitacin y reaccin acrosmica de los mismos.262,263 Desde su formacin en los testculos y durante su paso por el epiddimo, se produce

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Cuadro 14.14. Cambios mecnicos y bioqumicos durante el proceso de fertilizacin

Cambios morfolgicos Se compacta la cromatina de los espermatozoides, que ocupa un volumen nuclear mnimo y facilita la penetracin ovular Cambios bioqumicos Capacitacin espermtica Se activan enzimas proteolticas que permiten al espermatozoide atravesar la corona radiante y la zona pelcida Reaccin acrosmica Se producen cambios morfolgicos que dan lugar a la formacin del acrosoma. Por un proceso de exocitosis se liberan enzimas acrosomales con accin proteoltica que permiten al espermatozoide atravesar las envolturas del ovocito

de la misma se incrementa notablemente el consumo de oxgeno por los espermatozoides.265 Durante la capacitacin, se produce una compleja reorientacin y modificacin de las molculas de la membrana del espermatozoide que modifican sus caractersticas, aumenta la actividad enzimtica y se produce una hiperactividad del espermatozoide. En el proceso, la membrana plasmtica que recubre la regin acrosmica del espermatozoide pierde una capa de glucoprotenas, se eliminan protenas citoplasmticas y se activan una serie de enzimas proteolticas, que permiten al espermatozoide abrirse paso a travs de la corona radiante y la zona pelcida.266-268
Reaccin acrosmica

ce una reorganizacin de la cromatina del espermatozoide, que se empaqueta en un volumen nuclear mnimo y facilita el paso del espermatozoide al interior del ovocito. Esta compactacin de la cromatina se debe a la sustitucin de las histonas de su estructura por protaminas y a la formacin de puentes disulfricos entre los grupos sulfhdrico de las molculas de protamina.
Cambios bioqumicos

En los mamferos, incluido el hombre, los espermatozoides al ser eyaculados son incapaces de fecundar al ovocito y deben sufrir previamente una serie de cambios morfolgicos y metablicos. Estos cambios se producen durante los procesos de capacitacin y reaccin acrosmica del espermatozoide.
Capacitacin espermtica

La capacitacin es un complejo proceso que prepara al espermatozoide para interactuar especficamente con el ovocito, lo que le permite penetrar las envolturas del vulo y los hace sensibles a los estmulos que inducen la reaccin acrosmica antes de la fertilizacin. La capacitacin puede ocurrir fisiolgicamente en la vagina, el tero, o en las trompas, dura unas 4 a 7 h y despus

La reaccin acrosmica es un proceso de exocitosis que permite utilizar la maquinaria enzimtica del espermatozoide para la penetracin de la zona pelcida. Se produce en las cercanas del ovocito, por accin de sustancias derivadas de las clulas de la zona pelcida.269 270 El acrosoma es un grnulo de secrecin en forma de casquete que cubre la parte anterior del ncleo del espermatozoide. Contiene enzimas que permiten la progresin del espermatozoide a travs de las cubiertas del ovocito y que probablemente faciliten la fusin de los gametos. Durante la reaccin acrosmica, se activan sitios receptores enzimticos en la superficie del espermatozoide y se producen cambios morfolgicos que fusionan en numerosos puntos la membrana plasmtica y la membrana acrosmica externa, lo que facilita la liberacin del contenido del acrosoma. Se liberan as, enzimas como la hialuronidasa, necesaria para atravesar la corona radiante, y enzimas proteolticas del tipo de la tripsina y zona lisina, que ayudan al espermatozoide a atravesar la zona pelcida263 (Fig. 14.15). Los mecanismos moleculares que intervienen en la reaccin acrosmica y la capacitacin espermtica implican modificaciones del calcio intracelular y de otros iones, transferencia de lpidos, remodelacin de los

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Fig. 14.15. Reaccin acrosmica. espermatozoides capacitados antes (A), durante (B) y despus (C) de la reaccin acrosmica. Acp: regin de la cabeza acrosomal; act: regin del cuello acrosomal; ia: membrana acrosomal interna; oa: membrana acrosomal externa; pc: regin postnuclear; sp: membrana plasmtica del espermatozoide. Reproducido de Yanagimachi R y Noda YD. Am J Anat 1970; 128:429.

los fosfolpidos de la membrana del espermatozoide, cambios en la fosforilacin de las protenas y la accin especfica de las protenas SNARE (del ingles = soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachattachmentprotein receptor), que intervienen en la fusin de la membrana plasmtica de la cabeza del espermatozoide con la parte externa de la membrana del acrosoma.266,267,271,272 La P puede inducir la reaccin acrosmica en los espermatozoides de mamferos in vitro, mientras que el colesterol es el mayor inhibidor de esta reaccin.273,274
Principales acontecimientos del proceso de fertilizacin

llegan al sitio de la fertilizacin en la regin ampollar de la trompa uterina. Slo un espermatozoide es necesario para la fertilizacin, los dems ayudan al espermatozoide fecundante a atravesar la corona radiante. La movilidad de las trompas, la accin de la hialuronidasa y de otras enzimas producidas por el espermatozoide y la mucosa tubaria, son importantes en la dispersin de las clulas granulosas de la corona radiante.275
Penetracin de la zona pelcida

La fertilizacin es un proceso sumamente complejo en el cual pueden considerarse tres fases principales: 1. La penetracin de la corona radiante; 2. La penetracin de la zona pelcida, y 3. La fusin de las membranas celulares del ovocito y del espermatozoide. Una vez que se ha producido la incorporacin del espermatozoide dentro del ovocito, se producen tres respuestas importantes en el ovocito: 1. La reaccin cortical y de zona; 2. La reanudacin de la segunda divisin meitica, y 3. La activacin metablica del ovocito (cuadro 14.15).
Penetracin de la corona radiante

De los 200 a 300 millones de espermatozoides eyaculados solo de 300 a 500 millones

Una vez que el espermatozoide alcanza la zona pelcida, se fija a ella y la atraviesa con rapidez. La interaccin del espermatozoide con la protena ZP3 de la zona pelcida es seguida por la liberacin de varias enzimas acrosmicas proteolticas y de otros constituyentes del espermatozoide, que facilitan la penetracin de la zona y exponen las molculas del segmento ecuatorial del espermatozoide, lo que posibilita la unin de la membrana espermtica con la membrana del ovocito. Al ponerse en contacto la cabeza del espermatozoide con el ovocito, se liberan sustancias que alteran las propiedades de la zona pelcida. Esta reaccin de zona inactiva los sitios receptores de los espermatozoides e impide la polispermia o fertilizacin del vulo por varios espermatozoides.266,276 Las glucoprotenas ZP1-3 forman parte de la zona pelcida del vulo humano. La

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Cuadro 14.15. Principales acontecimientos del proceso de fertilizacin

Penetracin de la corona radiante La movilidad de las trompas, la hialuronidasa acrosomal y otras enzimas tubarias y espermticas ayudan a la dispersin de las clulas de la granulosa y facilitan el paso del espermatozoide Penetracin de la zona pelcida Enzimas proteolticas ayudan al espermatozoide en la penetracin de la zona pelcida. Una vez que el espermatozoide contacta con el ovocito, se produce la reaccin de zona que bloquea los sitios receptores e impide la polispermia Fusin de las membranas celulares del ovocito y espermatozoide La membrana del ovocito y del espermatozoide se fusionan al ponerse en contacto los gametos. Es probable que glucoprotenas de la superficie de los gametos participen en el proceso de adhesin de los mismos Incorporacin del espermatozoide dentro del ovocito La cabeza y la cola del espermatozoide penetran en el citoplasma del ovocito e inducen en ste la reaccin cortical y de zona, la reanudacin de la segunda divisin meitica y la activacin metablica del ovocito Reaccin cortical y de zona El ovocito libera grnulos corticales que contienen sustancias que eliminan los sitios receptores para los espermatozoides en la zona pelcida y evitan la polispermia Reanudacin de la segunda divisin meitica Se elimina el segundo cuerpo polar y se forma el ovocito definitivo con 23 cromosomas (22 + X), que origina el proncleo femenino Activacin metablica del ovocito Se desprende la cola del espermatozoide y se forma el proncleo masculino. Cada proncleo duplica su ADN, se produce la divisin mittica, se forman las cromtidas, se divide la clula, se restablece el nmero diploide de cromosomas, se forma el genoma del nuevo individuo y se inicia la segmentacin del cigoto. El Ca2+ parece actuar como segundo mensajero en el proceso de activacin del ovocito
ADN: cido desoxirribonucleico

ZP3 acta como un receptor primario de los espermatozoides e induce la reaccin acrosmica. Al parecer, el espermatozoide se une a oligosacridos presentes en dos residuos de serina, localizados cerca del grupo carboxilo terminal del polipptido. Los cambios de estos oligosacridos pudieran ser responsables de la unin especie especfica del espermatozoide y el vulo. 275, 277, 278
Fusin de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide

Al ponerse en contacto ambos gametos, se fusionan la membrana plasmtica del ovocito y la membrana de la parte posterior de la cabeza del espermatozoide, ya que la de la porcin anterior de esta membrana se pierde durante la reaccin acrosmica. Glucoprotenas integrantes de la superficie de los gametos tal vez participen en los mecanismos de adhesin de los mismos. 279 Al ponerse en contacto el espermatozoide con la membrana del ovocito, se ponen en accin un grupo especfico de molculas de ambos gametos, del tipo de las integrinas y desintegrinas, que permiten la fusin de la membrana de los dos gametos y la activacin del ovocito fertilizado. 276
Incorporacin del espermatozoide dentro del ovocito

En el ser humano, la cabeza y la cola del espermatozoide penetran en el citoplasma del ovocito y queda sobre la superficie de ste la membrana plasmtica del espermatozoide. Al penetrar el espermatozoide en el ovocito se producen tres respuestas importantes en ste: 1. La reaccin cortical y de zona; 2. La reanudacin de la segunda divisin meitica, y 3. La activacin metablica del ovocito.
Reaccin cortical y de zona

Debido a la liberacin de los grnulos corticales por el ovocito, la zona pelcida modifica su estructura y composicin y se suprimen los sitios receptores para los espermatozoides, lo que impide la polispermia.280

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Los grnulos corticales se localizan en el citoplasma del ovocito y sus membranas se fusionan con la membrana plasmtica del ovocito en respuesta a la unin de los gametos. Las proteasas liberadas por exocitosis de los grnulos corticales son responsables de los cambios de las glucoprotenas de la zona pelcida. No est claro si la membrana del ovocito humano tambin se modifica y limita el paso de nuevos espermatozoides durante la reaccin cortical, ya que los espermatozoides introducidos en el espacio entre la zona pelcida y la membrana celular del ovocito, y los que se ponen en contacto con ovocitos desprovistos de su zona pelcida, penetran al interior del ovocito.263,279-282
Reanudacin de la segunda divisin meitica

El ovocito completa su segunda divisin meitica inmediatamente despus de la penetracin del espermatozoide. Una de las clulas resultantes, el segundo cuerpo polar, casi no recibe citoplasma. La otra forma el ovocito definitivo que contiene los 23 cromosomas (22 + X) y que origina el proncleo femenino.283
Activacin metablica del ovocito

en dos partes. De esta forma, se determina el sexo del nuevo individuo segn el espermatozoide posea un cromosoma Y o X, se restablece el nmero diploide de cromosomas, se origina un genoma diferente con la mitad de los cromosomas del padre y de la madre y se inicia la segmentacin del cigoto. El mecanismo de activacin metablica ovocitaria no se conoce en su totalidad. Se ha comunicado que su activacin se produce por accin del espermatozoide y el Ca2+ sobre la membrana plasmtica del ovocito, que inducen la liberacin de un factor en el citoplasma del ovocito. El calcio acta como un segundo mensajero esencial en el control de este proceso. Se ha hallado que despus de la fertilizacin o de la activacin de los ovocitos de la rata por enfriamiento, se producen uno o varios aumentos bruscos y oscilantes del Ca2+ intracelular, que probablemente participen en los mecanismos de activacin del ovocito.284,285
Control de la fertilizacin

La activacin metablica del ovocito determina una serie de fenmenos celulares y moleculares relacionados con las primeras etapas de la embriognesis. Al acercarse el espermatozoide al proncleo femenino, la cola se desprende y degenera, mientras que su ncleo se hincha y forma el proncleo masculino. Aumenta la sntesis de ADN y cada proncleo duplica su ADN. Con posterioridad, los cromosomas se disponen en huso y se produce una divisin mittica normal en la que los 23 cromosomas de la madre y los 23 paternos duplicados se dividen longitudinalmente formando las cromtidas hermanas, que contienen el nmero normal de cromosomas y la cantidad normal de ADN de las clulas. Las cromtidas formadas se dirigen hacia los polos y, al mismo tiempo, aparece un surco en el citoplasma que se profundiza y lo divide gradualmente

En el control de la fertilizacin participan una serie de mecanismos que facilitan el encuentro de los gametos y evitan la polispermia. Sin embargo, no se ha descubierto ninguna sustancia producida por el ovocito con actividad quimiotxica que atraiga los espermatozoides humanos. La reaccin acrosmica se induce al producirse el contacto de los espermatozoides con la zona pelcida y se produce por accin conjunta de la P secretada por las clulas del cmulo y las glucoprotenas de la zona pelcida. En la reaccin acrosmica, se pierde la membrana plasmtica del acrosoma, que porta sitios de adherencia a la zona pelcida, y se liberan enzimas acrosmicas que facilitan la penetracin del espermatozoide a travs de la zona pelcida. Al perderse la membrana plasmtica del espermatozoide, quedan expuestos los denominados sitios secundarios de unin a la zona pelcida. El ms conocido de estos sitios es la acrosina, una protena que tiene actividad proteasa y una afinidad de unin semejante a la lectina para los residuos de

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L-fucosa y los grupos sacridos de las glucoprotenas de la zona pelcida cargados negativamente. El espermatozoide desencadena la reaccin cortical en el ovocito despus de atravesar la zona pelcida, lo que modifica la actividad proteoltica de la zona pelcida y evita la penetracin de otros espermatozoides. En el ratn, esta modificacin implica un cambio de la molcula ZP3 a una forma que ya no es capaz de reconocer al espermatozoide, pero no se sabe si este efecto se debe primariamente a una modificacin de los sitios de reconocimiento o a un endurecimiento mecnico de los elementos componentes de la zona pelcida. 284, 344, 286 La unin del espermatozoide y el ovocito es especfica de la especie y se controla por sitios de reconocimiento complementarios, localizados en la membrana plasmtica de la parte anterior de la cabeza del espermatozoide y por el lado oligosacrido de la ZP3, una glucoprotena de la zona pelcida. Es probable que los sitios de reconocimiento del espermatozoide y la zona pelcida sean mltiples y parece que involucran protenas de unin, residuos de L-fucosa y D-manosa de las glucoprotenas de la zona pelcida, por un mecanismo semejante a la lectina o por una interaccin enzimasustrato en la que participa una enzima -D-manoxidasa espermatozoide especfica.284,285,287
IMPLANTACION EMBRIONARIA

clulas trofoblsticas invaden el epitelio y el estroma endometrial subyacente con la ayuda de enzimas proteolticas. Comienza as una intima relacin fisiolgica entre madre y feto, indispensable para el desarrollo de la gestacin y el parto.288,289 La primera divisin mittica tiene lugar unas 30 h despus de la fertilizacin y da lugar a un cigoto bicelular. Los clivajes ulteriores se producen a mayor velocidad y las clulas resultantes son cada vez menores. As, el cigoto tiene 4 clulas alrededor de las 40 h, alcanza el estado de mrula a las 50 a 60 h y el de blstula 3 a 4 das despus de la fertilizacin (Fig. 14.16). El blastocito llega a la cavidad uterina alrededor del cuarto da despus de la o v ulacin y comienza a desarrollarse excntricamente. En los das 5 a 6, aparecen prolongaciones en las clulas del blastocito cercanas al endometrio, que atraviesan la zona pelcida y lo adhieren a este. La zona pelcida acaba por desaparecer y el embrin en expansin se implanta en el endometrio. La parte de la blstula que atraves la zona pelcida y la adhiri al endometrio se convertir en el trofoblasto y las clulas ms interna, o masa celular interna, originarn el embrin.290 El perodo de tiempo en que es posible la implantacin se denomina ventana de implantacin y vara en cada especie animal. En mujeres, se extiende desde el da 6 hasta el da 10 despus de la ovulacin; es decir, los das 20 a 24 del ciclo

La implantacin es un proceso altamente coordinado que implica la participacin del endometrio receptivo y del embrin. Si ocurre la fertilizacin, aumenta la actividad de las glndulas endometriales, las arterias se hacen tortuosas y forman un lecho capilar denso, y el endometrio se edematiza apreciablemente para permitir la implantacin. La implantacin se produce generalmente al final de la primera semana de la vida embrionaria y en el endometrio que recubre la pared posterior o anterior del cuerpo uterino. Durante la implantacin el blastocito establece una estrecha interaccin con endometrio, un paso necesario para que el embrin contine su desarrollo. Las

Fig. 14.16. Embrin de 8 clulas.

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menstrual.290, 291 El endometrio expresa una gran variedad de protenas durante el ciclo menstrual, muchas de las cuales aparecen coincidentemente durante la ventana de implantacin y caracterizan este perodo. Por tal motivo, cuando el blastocito entra en la cavidad uterina se inicia un complejo sistema de seales que se basa en la interaccin local de molculas que permiten la adhesin del embrin, como las citocinas que controlan la expresin de protenas de adhesin y antiadhesin. Adems, estas protenas mediadoras funcionan como mensajeros qumicos que son reconocidos por el embrin y que facilitan su crecimiento y diferenciacin.291,292
Fases de la implantacin

Cuadro 14.16. Fases de la implantacin embrionaria

Perodo preimplantatorio Preparacin del endometrio Epitelio luminal. Aumenta el contenido del IL-1r que participa en la implantacin Epitelio glandular. Aumenta la secrecin de las glndulas uterinas y hay un cambio cualitativo de su secrecin. Es probable que la protena placentaria-14 acte como un inmunosupresor Clulas del estroma. Se produce la decidualizacin del estroma y sus clulas comienzan la produccin de progesterona. El estroma produce la protena placentaria-12, pero no se ha precisado su participacin en la implantacin Compartimiento vascular. Aumenta la permeabilidad vascular en el sitio de la invasin Preparacin del blastocito Luego del estadio de mrula se forma el blastocito, que es una masa esfrica de clulas con una cavidad central llena de lquido (el blastocele) rodeada de dos capas de clulas. La capa externa (el trofoblasto) forma ms tarde la placenta y la capa interna (el embrioblasto) forma posteriormente el embrin. La implantacin ocurre habitualmente durante la fase de blastocito, aproximadamente el octavo da despus de la fertilizacin. El blastocito rompe la zona pelcida y adquiere la capacidad para adherirse al endometrio Perodo implantatorio Aposicin y orientacin El blastocito alcanza el sitio de implantacin en un tercio superior de la cara posterior o anterior del cuerpo uterino y el disco embrionario se orienta hacia la zona donde se producir la penetracin del trofoblasto Adhesin del blastocito Se remueve la membrana basal del epitelio luminal y se forman uniones intercelulares laxas entre ste y el trofoblasto invasor, lo que permite la adhesin del blastocito Invasin En humanos, el trofoblasto desplaza y sustituye las clulas epiteliales, invade la membrana basal y llega hasta el estroma. Este proceso de invasin se produce por la accin de proteasas y sus inhibidores especficos que son producidos por la decidua y el embrin IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la insulina I. IL-1r: receptor de la interleucina 1.

El embrin contina su divisin despus de la fertilizacin y llega a la cavidad uterina en estado de mrula 4 a 5 das despus de la ovulacin. En este momento, el endometrio ha sufrido una serie de cambios que hacen posible su implantacin. Por tanto, existe un perodo preimplantatorio en el cual el embrin flota libremente en la cavidad uterina y un perodo implantatorio en el cual se fija al endometrio (cuadro 14.16).
Perodo preimplantatorio

Preparacin del endometrio. El endometrio sufre grandes transformaciones desde el comienzo del ciclo menstrual hasta el establecimiento de la gestacin. Prolifera durante la fase folicular por accin de los estrgenos y sufre cambios secretorios durante la fase luteal por accin de la P. Los cambios secretorios se caracterizan por: disminucin progresiva de la mitosis; aparicin de vacuolas basales ricas en glucgeno; edema del estroma; reaccin decidual, e infiltracin leucocitaria. Durante el perodo preimplantatorio se producen modificaciones endometriales que permiten la implantacin del blastocito. Estas modificaciones afectan los cuatro componentes bsicos del endometrio: el epitelio luminal o superficial; el epitelio glandular; el estroma, y el compartimiento vascular.

Epitelio luminal o superficial. Es el lugar de contacto entre el blastocisto y el endometrio. El IL-1r aumenta en estas clulas durante el perodo preimplantatorio y participa en la implantacin.

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Epitelio glandular. La secrecin de las glndulas uterinas sufre un cambio cualitativo y cuantitativo antes de la implantacin. Es probable que la protena placentaria-14 (PP-14), la protena ms importante producida por el endometrio en este perodo, acte de forma paracrina como un agente inmunosupresor. 290 Clulas del estroma. A partir del cuarto da despus de la ovulacin, las clulas del estroma endometrial comienzan a producir protena placentaria-12 (PP-12) o protena transportadora del IGF-I (IGFI-BP), cuyo efecto fisiolgico en la implantacin es desconocido. La decidualizacin del estroma se inicia a partir del dcimo da posovulatorio y con ella las clulas del estroma crecen y comienzan la produccin P. Este proceso ocurre fisiolgicamente, con o sin la implantacin del embrin.291 Compartimiento vascular. En roedores, la primera respuesta del endometrio al blastocito es un aumento de la permeabilidad capilar en el lugar donde se producir la invasin. Esta reaccin capilar se observa 24 h antes del contacto real de ambas estructuras y se debe a la produccin local de PGE2 y PGF2 por las clulas epiteliales y del estroma endometrial. La inyeccin de indometacina, un bloqueador de las PGs, puede bloquear la implantacin en estos animales. Preparacin del blastocito. Los canales de comunicacin y las uniones que existen entre las clulas del embrin tienen gran importancia en el mantenimiento de la compactacin y la diferenciacin normal de ste durante el perodo preimplantatorio. 293 Para que el blastocito pueda implantarse es necesario que se desarrolle, rompa la zona pelcida y que se site en aposicin en el perodo implantatorio. Desarrollo del blastocito. Luego de cuatro o cinco divisiones del vulo fertilizado se alcanza el estado de mrula con 16 a 32 clulas, en forma de una masa slida y esfrica de clulas. Las clulas externas de la mrula desarrollan una polaridad citoplasmtica y de membrana diferente en las regiones apicales y basolaterales. La capa de clulas externas polarizadas forma el trofoblasto, que es el primer tejido epitelial del embrin,

que originar las membranas extraembrinicas y la placenta y que tiene importantes funciones de transporte. En contraste, la capa de clulas internas permanece sin polarizarse y forma la masa celular interna o embrioblasto, que originar posteriormente el embrin. La formacin del blastocele, o cavidad del blastocito, requiere sellar la permeabilidad de las clulas superficiales de la mrula y el movimiento de fluidos al espacio entre las clulas internas. La capa de clulas externas transporta Na + al interior del blastocito, creando un gradiente de iones que mueve lquido al espacio intercelular y crea una cavidad interna en el blastocito. El blastocele es esencial para la diferenciacin de las lneas celulares del embrin y la formacin de la gstrula, o estadio embrionario precoz formado por la invaginacin de la blstula. La gstrula, en forma de copa, consta de una capa externa de ectodermo y de una capa interna de mesentodermo, que posteriormente se diferencia en mesodermo y endodermo. Ruptura de la zona pelcida o hatching. El blastocito es capaz de romper la zona pelcida in vitro, lo que indica que no es indispensable la participacin del endometrio en este proceso. Sin embargo, la ruptura in vitro se retrasa al menos un da comparado con la ruptura de la zona pelcida intratero. Despus de la ruptura de la zona pelcida, el blastocito debe adquirir la capacidad de adherirse al endometrio para poder implantarse.
Perodo implantatorio

La implantacin consta esencialmente de tres fases consecutivas, denominadas: aposicin; adhesin, e invasin. En la aposicin, el blastocito se sita de una forma especial y en una zona determinada del tero. La adhesin requiere del contacto directo entre el epitelio luminal y el trofoectodermo del blastocito. Por su parte, la invasin es la penetracin del trofoblasto embrionario en el endometrio materno (Fig. 14.17). Aposicin y orientacin. El blastocito humano mide 300 a 400 mm y an no se ha 93

Fig. 14.17. Etapas tempranas de la implantacin embrionaria. Despus de romper la zona pelcida el blastocisto se orienta con la masa celular interna hacia el endometrio. El posicionamiento y orientacin garantizan que el trofoectodermo polar se site de frente al sitio de implantacin en los primates. Luego de adherido y fijado el blastocisto, se produce la penetracin e invasin del sincitiotrofoblasto hasta contactar con los vasos sanguneos. Reproducido de Lopata A. Blastocyst Development and Implantation. Course V Human Conception From Oocyte to Blastocyst and Implantation. Thirty-First Annual Postgraduate Program. San Francisco, California 1998:101.

implantado en la cavidad uterina alrededor del sexto da posovulatorio. En la fase de aposicin y orientacin, el blastocito se posiciona habitualmente en el tercio superior de la cara posterior o anterior del cuerpo uterino. El disco embrionario se orienta hacia la zona en que se va a desarrollar el trofoblasto invasor. En este sitio se localizar posteriormente la placenta. Adhesin del blastocito. El contacto directo entre el epitelio luminal endometrial y el trofoectodermo del blastocito se establece en esta etapa, proceso que dura segn la especie desde segundos hasta 24 h. Se producen interdigitaciones de las microvellosidades y se forman uniones intercelulares laxas que permiten la adherencia entre el trofoblasto y el epitelio. La membrana basal del epitelio luminal uterino es removida; y la lamilina y el colgeno tipo IV del estroma disminuyen por accin de las clulas deciduales, lo que facilita la implantacin del embrin.294 El mecanismo por el cual el trofoblasto y el epitelio endometrial se adhieren es desconocido. Se ha descrito la accin de glucoprotenas situadas en la superficie de estas estructuras que ayudan la adhesividad, como las integrinas y la fibronectina, y la accin del factor estimulante de la colonia de granulocitos 1 (CSF-1) y del factor inhibidor de la leucemia (LIF). 295 Invasin. Es la penetracin del trofoblasto embrionario en el endometrio materno.

En la placentacin epiteliocorial, caracterstica del cerdo, la penetracin se limita al epitelio. En la placentacin hemocorial, propia de los mamferos incluido el hombre, la penetracin alcanza el estroma y la sangre materna est en contacto directo con el trofoblasto embrionario en el espacio intervelloso. En humanos y roedores, se produce una implantacin por desplazamiento, en la cual las clulas trofoblsticas desplazan, disocian y sustituyen las clulas epiteliales, e invaden la membrana basal y el estroma subyacente. La placentacin hemocorial es similar a la invasin de los tumores malignos, pero el proceso es autolimitado y controlado por el tero y el trofoblasto. Si el autocontrol se rompe, la invasin incontrolada del trofoblasto da lugar al coriocarcinoma290 (Fig. 14.18). La invasin se produce por la accin de proteasas, que son inhibidas por inhibidores especficos producidos por la decidua y el embrin, lo que limita la capacidad de invasin del trofoblasto. Tres sistemas enzimticos son responsables del proceso de invasin: 1. El sistema del activador del plasmingeno-urocinasa (uPA) y del inhibidor del activador del plasmingeno-1 (PAI-1); 2. El sistema de metaloproteinasas (estromalisina y colagenasa tipo IV) y de los inhibidores hsticos de las metaloproteinasas (TIMP); y 3. Protena relacionada con el receptor que elimina los complejos proteasa/inhibidor (cuadro 14.18).

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Fig. 14.18. Invasin del trofoblasto. ST sincitiotrofoblasto. Reproducido de Lopata A. Blastocyst Development and Implantation. Course V Human Conception From Oocyte to Blastocyst and Implantation. Thirty-First Annual Postgraduate Pro-gram. San Francisco, Califor-nia 1998:101.

Cuadro 14.18. Sistemas enzimticos que participan en el proceso de invasin

1. Sistema del activador del plasmingenourocinasa (uPA) y del inhibidor del activador del plasmingeno-1 (PAI-1). El uPA crea un efecto proteoltico en el frente de avance del trofoblasto. Sistema de metaloproteinasas (estromalisina y colagenasa tipo IV) y de los inhibidores hsticos de las metaloproteinasas (TIMP). Ambas metaloproteinasas son producidas por el trofoblasto y son esenciales para la degradacin de la matriz extracelular localizada entre las clulas del estroma. Protena relacionada con el receptor que elimina los complejos proteasa/inhibidor. Este receptor se expresa durante la invasin, coincidiendo con la produccin de uPA y PAI-1, y su funcin es capturar, internalizar y reciclar los complejos inactivos de uPA/PAI-1. En animales con mutacin en el gen que codifica esta protena, no se realiza la funcin de limpieza y reciclamiento de los complejos proteasa/inhibidor y no se produce la invasin, ni la implantacin.296

2.

3.

Aspectos inmunolgicos de la implantacin

La madre no rechaza al embrin a pesar de conservar su respuesta inmunolgica y de

ser gentica e inmunolgicamente diferente a este. Ello se explica por mecanismos del trofoblasto que evitan la vigilancia inmunolgica materna, como son: 1. La ausencia de antgenos de trasplante clsicos, y 2. La presencia de un mismo receptor para ligandos producidos por el endometrio materno y el trofoblasto embrionario. Los antgenos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC = del ingls major histocompatibility complex) estn presentes en todas las clulas y de ellos depende su identidad inmunolgica. En el hombre, estos antgenos fueron descubiertos en los leucocitos y por eso se les denomin antgeno leucocitario humano (HLA = del ingls human leukocyte antigens). El sistema gentico que codifica este tipo de antgeno est situado cerca del centrmero en el brazo corto del cromosoma 6. El MHC est compuesto por una serie de protenas situadas en la superficie externa de la membrana celular, que permiten la identificacin de las molculas propias y las extraas. Las molculas del MHC de clase I (HLA-A, B y C), normalmente colaboran con el sistema inmune en la discriminacin entre las clulas sanas y las precancerosas o infectadas por virus. Las molculas clase II (HLA-DR, DQ y DP), reconocen las protenas extraas.

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Los antgenos del MHC son responsables de la activacin de los linfocitos T, F y de la cascada inmunolgica contra antgenos extraos. Su funcin es combinarse con pptidos que han sido procesados por las clulas presentadoras de antgenos, para formar complejos que puedan ser reconocido por las clulas T. Por otra parte, son imprescindibles para la cooperacin celular, pues dos clulas no pueden colaborar en una respuesta inmune eficaz si no poseen en su membrana idnticos antgenos de histocompatibilidad. El trofoblasto que se encuentra entre la madre y el embrin durante todo el embarazo carece de los antgenos de trasplante habituales y slo expresa un nuevo tipo de antgeno denominado HLA-G, que no produce rechazo inmunolgico. De esta manera, la madre no reconoce la presencia inmunolgica del embrin y no lo ataca.290,297,298 El segundo mecanismo es la existencia del mismo receptor, para un mismo ligando producido en la decidua y el trofoblasto. Este es el caso del IL-1r tI que se localiza en el sincitiotrofoblasto en la interfase maternofetal y que su ligando, la IL-1, es producido por el citotrofoblasto y las clulas deciduales. De esta forma, la misma protena producida por el embrin y el endometrio va a activar un nico receptor, situado justo entre ellos.290
Control endocrino de la implantacin

Cuadro 2.18. Control endocrino de la implantacin

El blastocito produce hCG, que tiene accin luteotrpica y aumenta la sntesis de progesterona y estrgenos Es posible que el aumento preovulatorio de progesterona participe en la implantacin La relaxina aumenta la sntesis proteica y el crecimiento de las clulas del estroma endometrial en la rata. Es probable que participe en la decidualizacin de las clulas estromales y en la adhesin y penetracin del trofoblasto en el estroma La GH favorece el desarrollo de los embriones de ratn por accin directa o mediada por los IGFs
hCG: gonadotropina corinica humana. GH: hormona de crecimiento. IGFs: factores de crecimiento con accin similar a la insulina

El blastocito no est aislado desde el punto de vista hormonal. Se comunica con el cuerpo lteo y estimula la produccin de la P y los estrgenos necesarios para mantener la gestacin, hasta que la placenta asume finalmente esta funcin. La hCG es el factor luteotrpico ms importante en la especie humana. Es una glucoprotena con una cadena comn al resto de las hormonas glucoproteicas y una cadena que le confiere su especificidad. Se produce en el sincitiotrofoblasto, se detecta en el plasma 8 a 10 das despus del pico de LH, alcanza su nivel mximo en la dcima semana de gestacin y se reduce con posterioridad (cuadro 14.18).

Se ha sealado que el aumento preovulatorio de P es necesario para la ovulacin y la implantacin del blastocito, pero la administracin de mifepristona puede inhibir o demorar la ovulacin sin afectar la receptividad del endometrio.299 Estudios en ratas, han encontrado que la relaxina aumenta marcadamente la sntesis proteica, la expresin de lamilina en las clulas del estroma endometrial y, en accin sinrgica con las hormonas esteroideas, promueve el crecimiento de las clulas del estroma endometrial. La lamilina se considera un marcador de la decidualizacin de las clulas del estroma en ratones y es necesaria para la adhesin y la penetracin del trofoblasto en el estroma. Por otro lado, se ha comunicado que la GH tiene un efecto favorable en el desarrollo de los embriones de ratn, que tal vez se deba a una accin local directa o mediada por IGFs. 300
Control autocrino y paracrino de la implantacin

En la implantacin intervienen una serie de factores con accin local autocrina/paracrina, que son necesarios para el desarrollo exitoso del proceso. Los factores ms estudiados son las citocinas y las PGs (cuadro 14.19).

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Cuadro 14.19. Control autocrino/paracrino de la implantacin

Citocinas La interleucina (IL-1). Induce la formacin de su propio receptor en el estroma endometrial y la unin con su propio receptor favorece la implantacin del embrin Factor estimulante de la colonia de granulocitos tipo-1 (CSF-1). Estimula la proliferacin y diferenciacin de los fagocitos mononucleares y promueve la fijacin del blastocito Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Participa en la implantacin del blastocito Factor de crecimiento transformante y (TGF y TGF-). El TGF- limita la accin de las proteasas y la accin invasora del citotrofoblasto. El TGF- regula el crecimiento y diferenciacin de las clulas endometriales y participa en la implantacin Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Participa en el crecimiento y diferenciacin de las clulas epiteliales endometriales y facilita la implantacin Endotelina 1. Es probable que participe en la regulacin paracrina del endometrio y del embrin durante la implantacin y el embarazo temprano Prostaglandinas (PGs) Es posible que la PGF2 participe en la implantacin del blastocito
PGF2: prostaglandina F2 alfa.

mingeno (uPA) y de otras enzimas que tienen una accin determinante durante la invasin del endometrio por el trofoblasto. La P es un potente inhibidor del LIF, mientras que los estrgenos son inhibidores potentes de este factor. La P, adems, induce la sntesis de ON en la decidua, que promueve la vasodilatacin local y la quiescencia uterina.
Citocinas

Es poco conocida la integracin de los complejos eventos paracrinos que participan en la implantacin. Sunder y Lenton,301 consideran que la deteccin de integrinas endometriales marca el inicio de la fase receptiva del endometrio. Estas integrinas pueden ser activadas por el sistema de la IL-1. La IL-1 producidas por el blastocito puede inducir la expresin de VEGF, que promueve la angiognesis y la expresin de las integrinas en el endometrio. Por otra parte, el sistema de la IL-1 dispara la expresin de IFN- por los linfocitos. Los linfocitos asesinos interactan con el trofoblasto invasor para generar el factor inhibidor de la leucemia (LIF), que a su vez induce la expresin de la urocinasa activadora del plas-

Sistema de la interleucina-1. La IL-1 y la IL-1 se han detectado en los macrfagos endometriales, las clulas endoteliales, los ovocitos y en el embrin preimplantatorio. El ARNm del receptor tipo I de la interleucina-1 (IL-1r tI) se expresa en las clulas epiteliales del endometrio humano durante todo el ciclo menstrual y alcanza sus niveles mximos durante la fase ltea. El bloqueo del IL-1r tI con su antagonista (IL-1ra) impide la implantacin en el ratn y al parecer su accin no es por efecto txico, pues no afecta el desarrollo embrionario precoz o tardo in vitro.290 Se ha propuesto que la unin de la IL-1 al IL-1r tI es un paso necesario en la implantacin y que es necesaria la presencia de abundante IL-1r tI por todo el epitelio luminal para que pueda iniciarse una interaccin apropiada donde quiera que el embrin se fije. Una vez que el embrin se ha fijado, su propia secrecin de IL-1 induce la formacin de IL-1r tI en el estroma circundante y facilita la implantacin. La concentracin de ARNm de la IL-1 aumenta en el blastocito adherido, lo que supone una participacin importante de la misma en la implantacin.290,302-304 Factor estimulante de la colonia de granulocitos Tipo-1 (CSF-1). El CSF-1 es una glucoprotena que estimula la proliferacin y diferenciacin de los fagocitos mononucleares. En el tero, es producido por el epitelio uterino y su sntesis parece estar regulada por la accin sinrgica del E2 y la P. Las clulas dianas son el embrin y el endometrio, donde se une a su receptor (CSF-1r), presente en la decidua y en el trofoblasto, y promueve la fijacin del blastocito.290

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Los ratones osteopetrticos, con ausencia total de CSF-1 en el tero y la placenta, tienen ms bajo porcentaje de implantacin y de viabilidad fetal; situacin que puede revertirse con la administracin de CSF-1 exgeno. Por el contrario, otros autores han demostrado que la administracin de CSF-1 a ratones normales, durante el perodo preimplantatorio, inhibe la implantacin y reduce la supervivencia del feto. Estas discrepancias pueden estar relacionadas con el momento de su administracin y/o con diferencias en su concentracin.305 Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Es un polipptido que regula la proliferacin y diferenciacin de clulas de la lnea hematopoytica, embrionaria, neuronal, endotelial y osteoblstica in vitro. Se expresa en el tero grvido y el blastocito durante el perodo periimplantatorio. En humanos, se ha hallado por tcnicas inmunohistoqumicas en el epitelio y el estroma uterino. Su concentracin aumenta significativamente en la mitad de la fase luteal y durante la implantacin, lo que sugiere su participacin en este proceso pues no parece participa en el desarrollo del blastocito. En ratones transgnicos sin el gen del LIF, los blastocitos no se implantan y no se desarrollan, efecto que puede ser revertido con la administracin de LIF exgeno.304-308 Factor de crecimiento transformante y (TGF- y TGF-). Factor de crecimiento epidrmico (EGF). El TGF- es producido por las clulas deciduales uterinas y se activa por la plasmina generada por accin de la uPA trofoblstica. Limita la accin de las proteasas y es capaz de transformar el citotrofoblasto invasor en sincitiotrofoblasto no invasor. De esta forma, el tero modula la accin invasiva del trofoblasto. El TGF- se ha hallado durante la fase proliferativa en las clulas epiteliales de la superficie endometrial. Su concentracin disminuye y alcanza su nadir en la mitad de la fase secretoria, pero vuelve a aumentar cuando el embrin se halla en la cavidad uterina en la fase secretoria tarda, lo que sugiere su participacin en la implantacin del blastocito y la proliferacin del trofoblasto. Su accin es similar a la del EGF

que, en sinergismo con los estrgenos y la P, puede regular el crecimiento y diferenciacin de las clulas epiteliales endometriales para facilitar la implantacin.309-311 Endotelina-1. La endotelina-1 se ha hallado en el tero, principalmente en el epitelio de la cavidad endometrial, el epitelio glandular, en los vasos sanguneos y en el miometrio; y se han detectado sitios receptores para esta citocina en el endometrio y en el miometrio. La endotelina 1 es producida principalmente por las clulas del epitelio endometrial y en pequeas cantidades por las clulas del estroma y del embrin. Aumenta en el perodo implantatorio y es probable que participe en la regulacin paracrina del endometrio y del embrin durante la implantacin y el embarazo temprano.312
Prostaglandinas (PGs)

El endometrio produce PGF2, alcanzando sus valores mximos en la mitad de la fase luteal y los mnimos en el momento de la ovulacin. Es posible que el efecto antiimplantatorio de la mifepristona se deba en parte a la inhibicin de la secrecin de esta PG, que parece participar en la implantacin del blastocito.290,313
EMBARAZO TEMPRANO

La funcin ms importante de la placenta es el intercambio de nutrientes, gases y otros productos entre el feto y la madre. Es asombrosa la capacidad de sntesis de la placenta, pues es capaz de liberar en la circulacin materna hormonas glucoproteicas, proteicas y esteroideas. El conjunto de hormonas placentarias es prcticamente similar a la suma de la produccin hormonal de los ovarios, las adrenales, la hipfisis y el hipotlamo. Hacia el final del embarazo la placenta produce diariamente alrededor de 20 mg de E 2, 50 a 100 mg de estriol (E3), 250 a 600 mg de P, 1 a 2 mg de aldosterona y 3 a 12 mg de desoxicorticosterona (DOC). Produce adems, renina, angiotensingeno, angiotensina-II, lactgeno placentario humano (hPL), hCG, hormona adrenocorticotrpica corinica (ACTH corinica), tirotropina co-

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rinica humana (hCT), somatostatina, GnRH, hormona liberadora de hormona tiroestimulante corinica (TRH corinica), inhibina y activina.314-316 Como si fuera poca su produccin hormonal, la placenta sintetiza tambin una gran variedad de protenas no hormonales, enzimas, citocinas e interfern , entre otras sustancias. A pesar de su amplia capacidad de sntesis hormonal y proteica, la placenta no tiene todo el equipamiento enzimtico para llevar a cabo una esteroidognesis completa y utiliza el colesterol plasmtico para la sntesis de P y los compuestos C19-esteroides producidos por las glndulas adrenales maternas y fetales para la sntesis de los estrgenos. Por otra parte, las secreciones hormonales de la placenta no son especficas de sta, ya que son producidos tambin por varias glndulas y tejidos del organismo. Por ltimo, las hormonas placentarias no son reguladas por los mecanismos de retroalimentacin propios de otras glndulas endocrinas, sino que parecen depender del peso de la placenta, de la edad gestacional y de la madurez fetoplacentaria.
Hormonas placentarias Hormonas proteicas y glucoproteicas

Las hormonas placentarias son secretadas por el sincitiotrofoblasto en el espacio intervelloso placentario, desde donde pasan principalmente a la circulacin materna. El control de la secrecin placentaria y sus efectos sobre el feto son pocos conocidos. Gonadotropina corinica humana (hCG). Es una glucoprotena producida por el sincitiotrofoblasto con una cadena similar en todas las hormonas glucoproteicas y una cadena que es bioqumica e inmunolgicamente especfica de cada hormona. Su accin fundamental es luteotrpica y se discute si puede estimular al testculo fetal en el perodo previo a la produccin de LH por la hipfisis fetal. Se detecta en el suero de la madre entre 7 y 12 das despus de la ovulacin en los ciclos grvidos, momento en que el trofoblasto invade al endometrio durante el perodo de implantacin embrionaria.

Alcanza sus valores mximos (60-100 U/L) entre las 9 a 12 semanas de embarazo y luego cae a niveles entre 12 a 28 U/L a las 16 a 30 sem. Al final del embarazo tiene una segunda subida gradual hasta unas 45 U/L. Los valores menores que 10 U/L hacen probable el aborto y los mayores que 500 U/L son caractersticos de la mola hidatiforme.301 Lactgeno placentario humano (hPL). El hPL es un polipptido de 190 aminocidos secretado por el sincitiotrofoblasto, con estructura y accin similar a la PRL y la hGH. Es secretada en mayor cantidad por la placenta en la fase final del embarazo, momento en que alcanza alrededor de 1 g diario. Tiene una accin antagnica de la insulina, participa en la regulacin de la glucemia materna y se considera responsable del efecto diabetgeno del embarazo. Al igual que el resto de las hormonas placentarias, se desconoce el mecanismo que regula su produccin y secrecin.164,317 Otras hormonas proteicas placentarias. La tirotropina corinica humana (hCT) se ha aislado en los extractos de placenta y aunque no es idntica a la tirotropina hipofisaria (TSH), su componente principal tiene una estructura similar a la TSH bovina. No est clara su accin fisiolgica, pero se ha hallado elevada en el embarazo molar y quizs sea responsable de la hiperestimulacin del tiroides materno en estas pacientes. En los extractos de placenta, se han hallado compuestos con actividad ACTH, Gn-RH y TRH pero no se han precisado an sus posibles acciones fisiolgicas. Yamaguchi y colaboradores,316,318 hallaron recientemente la primera evidencia de mecanismos de regulacin de la secrecin hormonal placentaria. En la ratona, estos autores demostraron que la activina puede inhibir la secrecin de lactgeno placentario (mPL) y de hormona liberadora de hormona del crecimiento (mGH-RH). La inhibina, por el contrario y tambin en contradiccin con su denominacin, tiene un efecto estimulador de la secrecin de estas hormonas. La folistatina, que se une a la activina y bloquea su actividad biolgica, bloquea tambin su efecto inhibidor. Todo parece indicar que la activina, la inhibina y la folistatina participan 99

en la regulacin de la secrecin de estas hormonas placentarias. El xido nitroso tiene una participacin importante en los sistemas de seales intercelulares, aunque sus mecanismos de accin son variables. Se ha hallado que el xido nitroso disminuye la secrecin de CRH y de otras hormonas peptdicas en los cultivos de clulas de placenta y en la placenta perfundida. Su accin parece depender de la inhibicin de la exocitosis, sin que se afecte la sntesis de estas hormonas.319
Hormonas esteroideas

La contribucin de las suprarrenales, los ovarios, el hgado materno y de la unidad fetoplacentaria a las concentraciones esteroideas maternas vara de acuerdo con la edad gestacional. El trofoblasto comienza a producir cantidades cada vez mayores de estrgenos desde la cuarta semana de embarazo, hasta convertirse en la principal fuente de estos esteroides en la sangre materna y fetal hacia el final del primer trimestre. La esteroidognesis placentaria es nica en el organismo, pues la placenta es una glndula endocrina con esteroidognesis incompleta debido a los dficit enzimticos que tiene y usa los metabolitos de la madre y el feto para la sntesis de estrgenos. La placenta tiene dficit de 17-hidroxilasa y no convierte los C21 en C19-esteroides. Por tanto, no puede utilizar la P para la sntesis de estrgenos y la aromatizacin se hace a partir de compuestos andrognicos C19, como la A, la DHEA y la T. Por otra parte, la placenta tiene gran actividad sulfatasa formando E2 y la E1 a partir del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S); y el estriol (E 3), por aromatizacin del sulfato de 1 6 -hidroxidehidroepiandrosterona (16-OHDHEA-S) (Fig. 14.19). La corteza suprarrenal fetal tiene un dficit del complejo enzimtico 3-HSD 4,5-isomerasa y produce compuestos esteroides sulfoconjugados C21 5, como el sulfato de PREG y el sulfato de 17-OHPREG; y principalmente compuestos C19 5 sulfatados, como el DHEA-S y el 16-OHDHEA-S, que sirven como precursores de la esteroidog-

nesis placentaria. La adrenal materna es tambin una fuente importante de DHEA-S. El hgado fetal es la fuente principal de colesterol para la sntesis de la adrenal fetal, mientras que el hgado materno es la principal fuente de colesterol para la produccin placentaria de P. La placenta tiene el equipamiento enzimtico necesario para producir P a partir del colesterol materno. La concentracin de P refleja la funcin ltea durante las primeras 5 a 6 semanas de embarazo; a partir de este momento, la produccin ltea y placentaria hasta la semana 12 y slo la produccin placentaria desde la semana 12 hasta el final del embarazo. El hgado fetal convierte el DHEA-S en 16-OHDHEA-S y favorece la sntesis de E3, de manera tal que esta hormona se haya en una proporcin de 10:1 en relacin con la concentracin E1 y E2 durante el embarazo; a diferencia de la mujer normal no embarazada cuya proporcin es de 1:1. La E1 y el E2 se originan casi exclusivamente en el ovario de la madre durante las primeras 5 a 6 semanas del embarazo. Con posterioridad, la placenta sintetiza estas hormonas utilizando el DHEA-S de la madre y el feto. De esta manera, la placenta se convierte en la fuente principal del E2 circulante a partir del primer trimestre. Por otra parte, la placenta forma E3 no conjugado a partir del 16-OHDHEA-S, que se forma a del DHEA-S secretado por la adrenal fetal. Ello determina que la produccin placentaria de E3 dependa de la esteroidognesis de la adrenal del feto y que refleje la presencia de un feto vivo. La muerte fetal, en cualquier momento del segundo o tercer trimestre del embarazo, produce una llamativa cada de la concentracin de E 3 no conjugado, aproximadamente 1 a 2 h despus de la muerte del feto.
Protenas placentarias

El trofoblasto placentario produce mltiples protenas que pasan a la circulacin materna a partir de las 12 semanas de gestacin. El trofoblasto est en contacto directo con la circulacin materna a travs del espacio intervelloso; pero no sucede as con

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Fig. 14.19. Sntesis de estrgenos por la unidad fetoplacentaria. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. 16-OHDHEA-S: sulfato de 16-hidroxidehidroepiandrosterona. E1: estrona. E 2: estradiol. E3: estriol.

la sangre del feto, de la cual est separado por la membrana basal y el endotelio de los capilares fetales. Estas caractersticas histolgicas facilitan que las protenas placentarias se secreten casi exclusivamente hacia la sangre materna y que sus niveles sean unas 10 a 100 veces mayores en la madre que en el feto e intermedios en el lquido amnitico. El trofoblasto tiene dos capas: una externa de sincitiotrofoblasto y una interna de citotrofoblasto. Aunque ambos tejidos pueden sintetizar prcticamente todos los productos placentarios, se cree que la fuente de la mayora de las protenas placentarias es el sincitiotrofoblasto, mientras que las hormonas liberadoras, la inhibina, la relaxina,

la hCG y el hPL son secretadas principalmente por el citotrofoblasto. Las protenas placentarias actan casi exclusivamente por va sistmica sobre la madre, modificando su organismo para garantizar un desarrollo adecuado del embrin y el feto. Localmente, parecen mantener el medio ambiente y garantizar las funciones de intercambio placentario. Al igual que las hormonas placentarias, tampoco se conocen los mecanismos que controlan la produccin de estas protenas. No obstante, todo parece indicar que sus niveles en la sangre materna depende de su concentracin en el espacio intervelloso y del flujo sanguneo en este espacio; y que la capacidad de sntesis proteica de la placenta est directamente relacionada con la masa total de trofoblasto.

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PARTO

El parto entre las 34 a 40 semanas produce generalmente un feto maduro. El feto prematuro tiene mayor frecuencia de daos fsicos y mentales permanentes que el recin nacido de peso normal y la mortalidad en el recin nacido est estrechamente relacionada con la prematuridad. Las principales complicaciones de la prematuridad son los traumas obsttricos y el sndrome de distrs respiratorio. En el parto intervienen eventos hormonales en la madre y en el feto que son determinantes en la maduracin final del feto y en los mecanismos de inicio del parto.
Maduracin fetal final

mentacin animal. El inicio del parto parece depender de una serie de eventos que ocurren coordinadamente en el feto, la madre y en la placenta. En la produccin de estos eventos, se ha invocado la participacin de la P, los estrgenos, la oxitocina, la PGs, el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal fetal y de varias citocinas (cuadro 14.20). Cuadro 19.20. Mecanismos del parto
Maduracin fetal final Aumenta el cortisol y la cortisona en la sangre fetal, que inducen la produccin de agente surfactante pulmonar y aumentan los depsitos de glucgeno en el hgado, los msculos y el corazn fetal Mecanismos de inicio del parto Progesterona. Disminuye la sensibilidad uterina a los agentes inductores del parto Estrgenos. Inducen los receptores de la oxitocina y preparan el miometrio para el parto Oxitocina. Parece tener mayor participacin durante el perodo expulsivo del parto, aumentando la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas. Es posible que por accin local pueda aumentar el calcio intracelular y estimular las contracciones uterinas Inositol fosfato. Aumenta la concentracin de calcio libre intracelular Endotelina-1. Es producida por el endometrio y la decidua por accin de la oxitocina y parece estimular las contracciones uterinas para reducir el sangramiento durante y despus de la expulsin de la placenta Prostaglandinas. Aumentan la expresin de los receptores de la oxitocina, estimulan las contracciones uterinas e intervienen en la maduracin cervical. Modulan el flujo de calcio intracelular y sincronizan las contracciones miometrales con la oxitocina Hormona placentaria liberadora de corticotropina (CRH placentaria). Es probable que acte como un disparador de los mecanismos del parto. La protena transportadora de la CRH disminuye al final del embarazo y aumenta la accin biolgica de la hormona, coincidiendo con el comienzo del parto. Produce vasodilatacin en la circulacin fetoplacentaria, induce la formacin de sus propios receptores en la placenta y tiene una accin autorreguladora autocrina/paracrina Interleucina-8. Aumenta en los segmentos uterinos inferiores durante el parto y es posible que participe en la dilatacin del cuello uterino durante el parto El cortisol fetal estimula la actividad de las enzimas placentarias que participan en la sntesis de estrgenos

El agente surfactante es una lipoprotena producida por el pulmn fetal que despus del nacimiento disminuye la tensin superficial en los alveolos y previene el colapso de los mismos. La hipoxia resultante del colapso alveolar puede producir lesiones pulmonares permanentes hemorragia y/o dao cerebral, y en casos severos hasta la muerte del neonato. Durante las semanas 34 a 36 de la gestacin, el cortisol y la cortisona aumentan marcadamente en la sangre fetal, debido posiblemente a una mayor sensibilidad de la suprarrenal fetal a la ACTH. Ello trae como consecuencia un aumento de la produccin del agente surfactante pulmonar y del almacenamiento de glucgeno en el hgado, los msculos y el corazn fetal. El aumento de agente surfactante pulmonar previene la atelectasia primaria y los problemas respiratorios que se suelen presentar en el recin nacido cuando este agente es deficitario. Por su parte, el almacenamiento de glucgeno prepara al feto para resistir la hipoxemia durante el parto y para mantener niveles adecuados de glucosa durante las primeras horas de vida extrauterina.
MECANISMOS DE INICIO DEL PARTO

Los mecanismos por el cual se inicia el parto son hipotticos, conocidos parcialmente y en ocasiones basados en la experi-

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Hormonas esteroideas

La P disminuye la sensibilidad uterina a los agentes inductores del parto. Si se inhibe la accin de los progestgenos, no se induce la labor del parto inmediatamente, pero aumenta la sensibilidad del miometrio a los agentes que inducen su contraccin. Los estrgenos inducen los receptores de oxitocina y preparan el miometrio para el parto. Su accin puede considerarse uno de los primeros eventos en la preparacin del parto.320
Oxitocina

miometrales, en la modulacin del flujo del calcio intracelular y sincronizan las contracciones miometrales con la oxitocina.321,322
Hormona placentaria liberadora de corticotropina (CRH placentaria)

Aunque la infusin de oxitocina es capaz de inducir el parto en el embarazo a trmino, se discute mucho la participacin fisiolgica de esta hormona neurohipofisaria en el desencadenamiento del trabajo de parto y parece tener mayor participacin aumentando la intensidad y la frecuencia de las contracciones uterinas durante el perodo expulsivo. Segn Neulen,320 la oxitocina puede desencadenar una serie de procesos autocrinos/paracrinos que aumentan el calcio libre intracelular, lo que estimula directa e indirectamente las contracciones uterinas. En la cascada de eventos provocados por esta hormona intervienen: las PGs, que aumentan la expresin de los receptores de la oxitocina inducida por los estrgenos; el inositol fosfato, que aumenta la concentracin de calcio libre intracelular, y la endotelina-1, producida por el endometrio y la decidua por accin de la oxitocina, que parece tener una importante participacin estimulando las contracciones del tero para reducir el sangramiento durante y despus de la expulsin de la placenta, cuando los niveles de oxitocina han descendido.320
Prostaglandinas (PGs)

Las PGs tienen un efecto estimulador de las contracciones miometrales y participan en la maduracin cervical. Es posible que las PGs sean una va final comn de los mecanismos que inician el parto, ya que participan en la regulacin de las contracciones

La hormona placentaria liberadora de corticotropina (CRH placentaria) se considera un marcador del inicio del parto. Hacia el final del embarazo se produce un descenso de la protena transportadora de CRH, lo que determina un aumento de la disponibilidad de CRH que coincide con el inicio del parto. Ello sugiere que esta hormona placentaria puede actuar como un disparador de los mecanismos de inicio del parto.323 Por otra parte, la CRH produce vasodilatacin en la circulacin fetoplacentaria humana. Adems, se han hallado sitios receptores de la CRH en la placenta, similares a los hallados en la hipfisis y el miometrio, cuya densidad se relaciona con la concentracin de la propia hormona, lo que sugiere que la CRH regula la concentracin de su propio receptor y que tiene una accin autorreguladora local autocrina y/o paracrina.324 Se ha sugerido que existe un eje CRHACTH-PGs en la placenta y la decidua; y que es posible que este eje tenga una importante accin en la regulacin local del flujo uteroplacentario y en el inicio de la labor de parto. Las infecciones o las citocinas pueden estimular la liberacin de CRH en el parto pretrmino, lo que implica un proceso inmunoneuroendocrinolgico en estos casos. Por otra parte, el aumento de la sntesis de PGs, o la disminucin de la actividad de su dehidrogenasa en las membranas fetales, puede aumentar la actividad miometral y desencadenar el inicio del parto.325 Para ms detalles ver el captulo de Endocrinologa de la gestacin en el libro Endocrinologa en ginecologa I. Existe un efecto contrarregulador entre el TGF- y los esteroides adrenales en la matriz extracelular de la placenta y las membranas fetales, que modula la expresin de las protenas relacionadas con el

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mantenimiento del embarazo y/o el inicio del parto. El TGF- aumenta la expresin de fibronectina oncofetal, principal protena sintetizada por la matriz extracelular de la placenta, mientras que la dexametasona disminuye su expresin.326
Interleucinas (ILs)

Es probable que las interleucinas participen en los mecanismos del parto. Se ha descrito un aumento de IL-8 en los segmentos uterinos inferiores durante el parto, que quizs participe en la dilatacin del cuello uterino durante el parto.327,328
Participacin fetal en el inicio del parto

El feto participa tambin en los mecanismos del parto, pues los fetos humanos y de otras especies con anomalas cerebrales e hipoplasia adrenal, tienen demoras en el inicio del trabajo de parto y gestaciones prolongadas. En muchas especies de animales, se considera importante la participacin de la corteza cerebral, de la hipfisis y de las adrenales en el desencadenamiento del parto. En la oveja, la hipofisectoma, o la seccin del tallo de la hipfisis en la madre, y la adrenalectoma en el feto, prolongan el embarazo. Por el contrario, la infusin de ACTH o de glucocorticoides adelanta el trabajo de parto. El cortisol fetal aumenta la actividad de la 17-hidroxilasa, de la 17,20-liasa o desmolasa y del complejo aromatasa, enzimas placentarias que intervienen en la sntesis de estrgenos a partir de la P. Estos mecanismos favorecen la cascada hormonal preparto, aumentando la sntesis de estrgenos a partir de la P que, en consecuencia, disminuye su concentracin. Es probable que el aumento de estrgenos pueda a su vez aumentar la sntesis uterina de PGs, que iniciaran finalmente el trabajo de parto.329 Cuando se conozca con exactitud el metabolismo de los sexoesteroides en el embarazo a trmino, llegar a comprenderse la participacin de los estrgenos y de la P en el desencadenamiento del parto. El inicio del parto es precedido por una cada de los niveles de P en muchos mamferos, pero ello

no se ha demostrado en la mujer. No obstante, s se ha demostrado en el miometrio a trmino una disminucin de la capacidad de fijar P, comparado con el miometrio de mujeres no embarazadas. Los estrgenos estimulan el recambio y la sntesis de los fosfolpidos, aumentan la incorporacin de cido araquidnico a los mismos, estimulan la sntesis de PGs y el nmero de lisosomas en las clulas endometriales. Por su parte, las PGE2 y la PGF2 aumentan las contracciones uterinas en cualquier momento del embarazo y se han detectado altas concentraciones de PGs en el lquido amnitico y la sangre materna durante el trabajo de parto. Es obvio que los mecanismos que controlan el inicio del parto no se conocen con exactitud y que es necesario desarrollar la tecnologa necesaria para poder investigar los mecanismos de muchos aspectos de este complejo proceso, desconocidos hasta el momento.
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Captulo

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CONTROL ENDOCRINO, AUTOCRINO Y PARACRINO DE LA ESPERMATOGNESIS

CICLO DE LA ESPERMATOGNESIS Etapas de la espermatognesis Espermatocitognesis o mitosis Meiosis Espermiognesis ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL TESTCULO Tbulos seminferos Funciones de la barrera hematotesticular Funciones de las clulas de Sertoli Tejido intersticial FUNCIONES DEL TESTCULO FISIOLOGA DE LA FUNCIN TESTICULAR Eje hipotlamo-hipofisotesticular Hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) Hormonas hipofisarias Hormonas testiculares CONTROL DE LA ESPERMATOGNESIS Control hormonal de la espermatognesis Hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante testosterona Inhibina Prolactina Estrgenos y receptor estrognico Progesterona Hormonas tiroideas Control autocrino/paracrino de la espermatogenesis Protena ligadora de andrgenos Factores de crecimiento y citocinas generales Hormonas con accin local y factores de crecimientos especficos de la espermatognesis Factores de transcripcin gentica en la espermatognesis Elemento modulatorio de la respuesta del AMPc Polipptido activador de la adenilciclasa pituitaria. Otros agentes que participan en la espermatognesis cido retinoico Conexinas Integrinas Calcio Cinc P R O C E S O S B I O L G I C O S I M P O R TA N T E S DURANTE LA ESPERMATOGNESIS Cambios lipdicos de la membrana plasmtica del espermatozoide Peroxidacin de los lpidos de la membrana celular Apoptosis de las clulas germinales BIBLIOGRAFA

En el captulo de Fisiologa de la reproduccin en la mujer se analizan los aspectos esenciales de la ovognesis. Para completar el estudio de la gametognesis, en este captulo se estudian los mecanismos de control de la espermatognesis. La espermatognesis es el proceso de diferenciacin estructural y funcional de las espermatogonias para formar los espermatozoides. La espermatognesis es un proceso continuo que se inicia en la pubertad, y que tiene por finalidad la formacin de una estructura capaz de proteger y transportar el material gentico del espermatozoide hasta el sitio de su unin con el material gentico contenido en el vulo. Las espermatogonias son las clulas madres, a partir de las cuales se forman los espermatocitos primarios. El espermatocito

primario sufre la primera divisin meitica para producir dos espermatocitos secundarios, cada uno de los cuales contienen 23 cromosomas con su cido desoxirribonucleico (ADN) en estado duplicado. Estas clulas sufren la segunda divisin meitica y originan cada una de ellas dos espermtidas con la mitad del ADN y 23 cromosomas nicos. Finalmente, las espermtidas sufren un proceso de maduracin para formar los espermatozoides maduros.1-3 Durante el acto sexual, unos trescientos millones de espermatozoides pueden ser eyaculados en la vagina, pero no ms de 30 % tiene la potencialidad para sobrevivir y slo centenas de miles llegan al encuentro con el vulo. Los espermatozoides producidos por el testculo ya han completado su meiosis y se han preparado para entregar su informacin

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cin gentica al vulo. Durante su viaje, desde la vagina a la trompa de Falopio, estas clulas experimentan una serie de cambios estructurales y funcionales que las capacitan para la fecundacin y les permiten transportar los cromosomas hasta el interior del vulo. No obstante, el espermatozoide es un ser vivo cuya identidad gentica es la misma desde que sale del testculo hasta que se encuentra en el interior del vulo y forma el proncleo masculino.4
CICLO DE LA ESPERMATOGNESIS

Cuadro 15.1. Etapas de la espermatognesis

Espermatocitognesis o Mitosis Meiosis Las posibilidades de la espermatognesis aumentan con la divisin mittica Produce las clulas madres y los espermatocitos primarios Duplicacin celular con cambios en el material gentico, por medio de dos divisiones celulares que reducen el nmero de cromosomas de un estado diploide a haploide. Origina las espermtidas que son clulas haploides Diferenciacin de la espermtida esfrica a madura, que es finalmente liberada a la luz del tbulo seminfero como espermatozoides Se forma una superestructura que proteja la informacin gentica de daos externos y a la vez garantiza la energa necesaria para su transporte hasta el sitio de la fecundacin

El ciclo de la espermatognesis, desde el comienzo de la diferenciacin del espermatocito hasta la formacin de un espermatozoide mvil, requiere aproximadamente unos 70 das. Adems, se necesitan alrededor de 12 a 21 das para el transporte de los espermatozoides desde el epiddimo hasta el conducto eyaculatorio. En este transporte, intervienen el movimiento activo de los espermatozoides, los movimientos peristlticos de las vas seminales y la corriente del fluido espermtico. Durante el pasaje a travs del epiddimo, se evidencia la maduracin del espermatozoide por la prdida del citoplasma sobrante de la espermtida, las modificaciones estructurales de la cromatina nuclear, de la cola del espermatozoide y por el desarrollo de una capacidad mvil sostenida de esta clula. La adquisicin final de la capacidad fecundante del espermatozoide se completa en las vas genitales femeninas.
Etapas de la espermatognesis

Espermiognesis

El ciclo de la espermatognesis implica tres procesos importantes: 1. Espermatocitognesis o mitosis; 2. Meiosis, y 3. Espermiognesis. Las principales caractersticas de estos procesos se muestran en el cuadro 15.1.4,5
Espermatocitognesis o mitosis

La gonadognesis es el prembulo de la espermatognesis y comienza desde los 24 das de la vida embrionaria. En esta fecha, las clulas germinales primordiales estn localizadas en el endodermo dorsal del saco vitelino, junto a la evaginacin alantoica.

Desde este sitio, y aumentado su nmero por mitosis, migran durante la cuarta y quinta semanas de la vida intrauterina a la pared del intestino posterior. Posteriormente, a travs del mesenterio dorsal, migran hasta la gnada primordial en la cresta urogenital. Durante el segundo mes de vida embrionaria y despus de la migracin de las clulas germinales al testculo, la cantidad de clulas germinales es de 3 . 106 por cada gnada. Estas clulas permanecen quiescentes durante la niez y no se diferencian hasta la pubertad. En este momento, por divisiones mitticas sucesivas originan las espermatogonias, que alcanzan cifras de alrededor de 6 . 106 millones en cada testculo. Posteriormente, las espermatogonias por una serie de divisiones mitticas dan lugar a los espermatocitos primarios, que forman diariamente unos 2 . 106 millones de espermatozoides desde la pubertad hasta etapas avanzadas de la vida.5,6

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Estas divisiones mitticas sucesivas determinan que de cada espermatogonia se formen 16 espermatocitos primarios, que a su vez entran en meiosis y de cada uno de ellos se originan 4 espermtidas. Las espermtidas, por un proceso de maduracin y metamorfosis, se diferencian en espermatozoides. Esto significa que por cada espermatogonia se originan 64 espermatozoides, lo que aumenta extraordinariamente las posibilidades de la espermatognesis. Estados de la mitosis. La mitosis es la divisin de una clula para originar dos clulas hijas idnticas. Es un proceso fundamental en la formacin y mantenimiento de los tejidos. En la vida de la clula se pueden distinguir cinco estados: interfase; profase; metafase; anafase, y telofase (Fig. 15.1). Interfase. Es el perodo en el cual la clula no est en proceso de divisin. Comprende los perodos G-1, S y G-2. Durante el perodo S se replica el ADN, de manera que en el perodo G-2 se ha duplicado el nmero de cromosomas que haba en el perodo G-1.1,7 Profase. La clula se prepara para la divisin en la profase. Este perodo comienza con la condensacin de los cromosomas que se hacen visible y durante el mismo se intercambia el material gentico entre las cromtidas hermanas, se divide el centriolo

y sus partes migran hacia polos opuestos de la clula. Metafase. Durante la metafase los cromosomas migran hacia la zona ecuatorial de la clula y alcanzan su mximo estado de contraccin. Se desarrollan microtbulos que unen el centrmero de cada cromosoma con los centriolos. Anafase. La anafase se caracteriza por la divisin de los centrmeros, la separacin de las cromtidas y la formacin de los cromosomas hijos que migran hacia los polos de la clula. Telofase. La telofase se inicia en el momento en que los cromosomas hijos han alcanzado cada polo celular. Los cromosomas se desenrollan, la membrana nuclear vuelve a su estado inicial, el citoplasma se divide y termina la formacin de las dos clulas hijas con una constitucin gentica idntica a la clula madre.
Meiosis

La meiosis o divisin reduccional es la divisin del nmero diploide de cromosomas de la clula germinal para originar cuatro clulas haploides, de forma que cada gameto tiene un miembro de cada par de cromosomas. A diferencia de la mitosis, es una duplicacin celular con cambios en el material gentico e implica dos divisiones celulares

Fig. 15.1. Etapas de la divisin mittica. A: Los cromosomas se hacen visibles, los centrolos se dividen y se dirigen hacia los polos de la clula. B: Los cromosomas migran hacia la zona ecuatorial. C: Se separan las cromtidas y los cromosomas hijos migran hacia los polos de la clula. D: Los cromosomas hijos alcanzan los polos de la clula. E. Se completa la divisin celular.

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que reducen el nmero de cromosomas del espermatocito primario y forman las espermtides (Fig. 15.2). La divisin meitica slo ocurre en las clulas germinales y permite que se restaure el nmero diploide de cromosomas al unirse los gametos durante la fertilizacin. En la pubertad: se produce sntesis de ADN y se forma una clula germinal tetraploide, los cromosomas se hacen ms gruesos, se desemparejan y luego muestran una separacin a lo largo de su eje longitudinal, excepto en el centrmero. Se produce un entrecruzamiento gentico entre los cromosomas homlogos en esta etapa y posteriormente se produce una divisin meitica que origina dos espermatocitos secundarios, cada uno de los cuales contiene slo 23 cromosomas. Los espermatocitos secundarios dan origen a las espermtidas por una segunda divisin meitica. Esta ltima divisin es en realidad una mitosis, ya que las clulas hijas son producidas por una separacin longitudinal de los dos filamentos de las cromtidas, sin que se altere el nmero haploide de 23 cromosomas.5

Durante la meiosis, se producen dos divisiones sucesivas, la primera y la segunda divisiones meiticas, pero el ADN se replica slo antes de la primera divisin. Ello determina que al inicio de la divisin meitica cada clula germinal contiene el doble de la cantidad normal de ADN (4n) y cada uno de los 46 cromosomas es una estructura doble.5 Primera divisin meitica. La profase de la primera divisin meitica consta de cinco estadios, conocidos como: leptoteno, cigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis. El leptoteno se inicia con la condensacin de los cromosomas y la aparicin de un patrn de bandas, similar al observado durante la mitosis. Durante el proceso se forman dos cromtidas, por lo que cada bivalente es en realidad una ttrada de cuatro hebras. El cigoteno es la segunda fase de la primera profase meitica de la gametognesis en la cual se produce la sinapsis de los cromosomas homlogos. En la fase de paquiteno los pares de cromosomas homlogos constituyen ttradas. Los pares bivalentes se acortan y engruesan y se entrelazan entre s, de modo

Fig. 15.2. Divisin meitica. A y B. En la primera divisin se replica el ADN y cada par de cromosomas tiene 4 cromtidas (4n ADN). C y D. Durante la formacin del quiasma se produce el intercambio gentico entre las cromtidas recombinantes. E y F. En la anafase se separan los cromosomas y cada clula hija tiene 23 cromosomas con un par de cromtidas (2n ADN). G. La segunda divisin meitica es similar a la mitosis, se dividen los cromosomas por el centrmero y las cromtidas hijas se dirigen a los polos. Las clulas formadas son haploides (1n ADN).

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que resultan visibles cuatro cromtidas. En el diploteno los bivalentes se separan, pero las dos cromtidas de cada cromosoma continan unidas por el centrmero. Durante la separacin se forman puntos de contacto donde se intercambia material gentico entre los cromosomas homlogos y la estructura formada recuerda una X, por lo que se denomina quiasma. Este proceso se conoce con el nombre de recombinacin meitica y las cromtidas que intercambian el material gentico se denominan cromtidas recombinantes. La diacinesis es la fase final de la primera profase meitica en la gametognesis, en la que los cromosomas tienen una contraccin mxima y estn listos para separarse.1,3,7 En la metafase comienza la desaparicin de la membrana nuclear y los cromosomas se movilizan hacia el ecuador celular. En la anafase, los cromosomas se separan y se dirigen hacia ambos polos celulares. El citoplasma se divide y cada clula formada tiene 23 cromosomas, cada uno de los cuales tiene un par de cromtidas. Terminada la primera divisin meitica cada clula hija contiene un miembro de cada par de cromosoma, de modo que tiene 23 cromosomas de estructura doble. Dado que cada cromosoma sigue siendo una estructura doble, excepto en el centrmero, la cantidad de ADN de cada clula hija es igual a la de la clula somtica normal (2n). Segunda divisin meitica. La segunda divisin meitica se produce tras la primera sin que exista perodo de interfase entre ambas. En muchos aspectos es similar a la mitosis, pero no hay reduplicacin del ADN. Como en la mitosis, los centrmeros se dividen y las cromtidas hermanas se dirigen hacia los polos opuestos. A diferencia de la mitosis y la primera divisin meitica, la cantidad de ADN en las clulas neoformadas es la mitad de la que posee la clula somtica normal y las clulas hijas son haploides (1n). La meiosis es un proceso biolgico nico y responsable de dos procesos en apariencia contradictorios, la conservacin de las caractersticas de la especie y la diversidad entre los miembros de una misma es-

pecie debido a la recombinacin gentica (cuadro 15.2).

Espermiognesis

La espermiognesis es la diferenciacin de la espermtida esfrica en espermtida madura, la cual es liberada despus de un proceso de maduracin como espermatozoide en la luz del tbulo seminfero.5 Las espermtidas no sufren nuevas divisiones celulares, sino un proceso de metamorfosis y maduracin que las transforma en espermatozoides. Durante el proceso de diferenciacin de la espermtida para formar el espermatozoide se producen 4 cambios fundamentales: 1. Formacin del acrosoma, que ocupa la mitad del volumen nuclear; 2. Condensacin del ncleo; 3. Formacin del cuello, pieza intermedia y cola, y 4. Eliminacin de la mayor parte del citoplasma. Este proceso de diferenciacin consiste en una reorganizacin muy compleja y coordinada del ncleo y del citoplasma. Se desarrolla el flagelo, la cromatina se hace cada vez ms densa y el ncleo ocupa una posicin excntrica, adyacente al polo craneal de la espermtida. El ncleo queda separado del polo craneal de la espermtida por una vacuola que contiene el aparato de Golgi, que se cree es esencial para la penetracin de la zona pelcida del vulo. Mientras transcurre este proceso, la espermtida se afina cada vez ms y se forman las difeCuadro 15.2. Finalidades de la divisin meitica
Primera divisin meitica Permitir a los miembros del par de cromosomas homlogos el intercambio de material gentico (recombinacin gentica), lo que origina un individuo con un genoma irrepetible Segunda divisin meitica Brindar a cada clula germinativa un nmero haploide de cromosomas y la mitad de la cantidad de ADN que posee la clula somtica normal. Esto permite restablecer el nmero de cromosomas normales durante la fusin de los gametos

119

rentes partes del espermatozoide: cabeza, cuerpo y cola (Fig. 3.3).

ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL TESTCULO

El testculo est formado por dos unidades funcionales: 1. Los tbulos seminferos, que tienen el aspecto de circunvoluciones en-

clavadas en la matriz de tejido conectivo y que producen y transportan los espermatozoides hacia las vas seminales, y 2. El tejido intersticial, que contiene las clulas de Leydig que tienen el equipamiento enzimtico necesario para la sntesis de los andrgenos, adems de los vasos sanguneos y linfticos.
Tbulos seminferos

Fig. 15.3. Conversin del espermatocito a espermtida y luego a espermatozoide.

Los tbulos seminferos estn formados por las clulas germinales y las clulas de Sertoli. Las clulas de Sertoli y las espermatogonias son las nicas clulas que descansan sobre la lmina basal, ya que el resto de las clulas germinales lo hacen sobre las clulas de Sertoli. A su vez, las clulas de Sertoli se unen entre s en su porcin basal y forman una barrera hematotesticular, que se desarrolla justamente antes del comienzo de la espermatognesis en la pubertad (Fig. 15.4). La membrana basal, o tnica propia de los tbulos seminferos humanos, se compone de fibras colgenas, clulas mioides contrctiles y fibroblastos, contenidos todos en una matriz de mucopolisacridos. En el hombre, a diferencia de la mayora de las especies, las clulas mioides no forman una capa celular continua conectadas por uniones desmosomales. La espermatognesis tiene lugar en el epitelio de los tbulos seminferos y los espermatozoides formados son transportados a travs del lumen del tbulo seminfero hasta el epiddimo, donde completan su maduracin y son almacenados.

Fig. 15.4. Testculo y tbulos seminferos.

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Funciones de la barrera hematotesticular

La base anatmica de la barrera hematotesticular son los complejos de uniones Sertoli-Sertoli, que dividen el epitelio germinal en un compartimiento basal y otro adluminal. El compartimiento basal contiene las clulas de Leydig, el tejido que rodea los tbulos seminferos y la porcin externa de los tbulos seminferos, que contienen las espermatogonias. El compartimiento adluminal comprende las capas de los tbulos seminferos que contienen el resto de las clulas germinales, a partir de los espermatocitos primarios. La barrera hematotesticular tiene una permeabilidad limitada para las macromolculas, similar a otras barreras epiteliales. Una posible funcin de la barrera hematotesticular es proporcionar un medio interno nico en el que se pueda producir la maduracin y desarrollo del espermatozoide; y resulta significativo el hecho de que las clulas germinales que permanecen fuera de la barrera hematotesticular se dividen por mitosis y las internas lo hacen por meiosis.
Funciones de las clulas de Sertoli

mentos residuales; la nutricin de las clulas germinales en desarrollo; la produccin de protenas nicas que forman parte de un fluido rico en bicarbonato y potasio, secretado a la luz del tbulo seminfero y cuya funcin es impulsar los espermatozoides por estos conductos hasta el epiddimo; la funcin intermediaria de la accin hormonal del testculo; la sntesis de estradiol (E2), a partir de precursores andrognicos; la secrecin por accin de la FSH de una protena ligadora de andrgenos (ABP), y la secrecin de inhibina.8
Tejido intersticial

Las clulas de Sertoli tapizan la membrana basal de los tbulos seminferos y son los nicos elementos no germinales dentro de este. En su extremo basal, su citoplasma est en contacto con la membrana basal de los tbulos seminferos y se une por complejo de uniones con el citoplasma de otras clulas de Sertoli. Este complejo de uniones Sertoli-Sertoli constituye la base fsica de la barrera hematotesticular y de la permeabilidad selectiva de esta. No se conoce an el mecanismo por el cual las espermatogonias atraviesan la barrera hematotesticular y comienzan la espermatognesis. En sus porciones ms internas, el citoplasma de las clulas de Sertoli emite prolongaciones o ramificaciones, como las ramas de un rbol, entre cuyos espacios o lagunas se hallan las clulas germinales. Las clulas de Sertoli realizan tareas importantes como son: la fagocitosis de las clulas germinales daadas y de otros ele-

El tejido intersticial contiene las clulas de Leydig, principales clulas con funcin endocrina del testculo y las encargadas de la produccin de testosterona (T). Es propio de estas clulas la presencia de cristaloides de Reinke en su citoplasma, expresin del almacenamiento de T, aunque es poco probable que en las clulas de Leydig se produzca un almacenamiento significativo de T. Las clulas de Leydig se caracterizan por la acumulacin de lpidos en su citoplasma, que sirven como reservorio para la sntesis de esteroides. Los lpidos almacenados estn formados principalmente por colesterol esterificado, derivado de las lipoprotenas circulantes y del colesterol sintetizado en el retculo endoplasmtico de la propia clula de Sertoli.
FUNCIONES DEL TESTCULO

El testculo como glndula tiene dos funciones principales: 1. La secrecin de andrgenos hacia el torrente circulatorio, y 2. La espermatognesis.5 Anatmicamente ambas funciones del testculo estn compartimentalizadas. La sntesis de andrgenos se produce en las clulas de Leydig y la gametognesis en los tbulos seminferos. La adenohipfisis participa en el control de ambas funciones con la secrecin de hormonas foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). A su vez, estas hormonas son reguladas por la secrecin hipotalmica de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH).4

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FISIOLOGA DE LA FUNCIN TESTICULAR

Eje hipotlamo-hipofisotesticular

La unidad hipotlamo-hipofisaria ejerce un doble control de la funcin testicular mediante la secrecin de las gonadotropinas hipofisarias. As, la LH estimula la produccin de sexoesteroides por las clulas de Leydig y la FSH la produccin de espermatozoides por los tbulos seminferos (Fig. 15.5.
Hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)

El hipotlamo est unido a la hipfisis por el sistema de vasos portales, que lleva las hormonas del rea hipofisotrpica hipotalmica a la hipfisis anterior. Tambin se conecta a la hipfisis por vas neurales, que llevan la vasopresina y la oxitocina producidas en los ncleos suprapticos y paraventriculares a la hipfisis posterior. El sistema de vasos portales es el mecanismo por el cual las hormonas liberadoras hipotalmicas alcanzan la hipfisis anterior y controlan la liberacin de las hormonas trpicas hipofisarias hacia la circulacin general, incluidas las gonadotropinas. La hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), tambin llamada hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), es un decapptido ampliamente

distribuido en el sistema nervioso central y en otros tejidos. No obstante, es producida principalmente por las neuronas peptidrgicas contenidas en el rea preptica y la regin basal medial del hipotlamo, particularmente en el ncleo arcuato, y se desconoce su accin fisiolgica en los otros tejidos. Estas neuronas peptidrgicas son a su vez influidas por otras neuronas corticales, cuyos axones terminan en las reas descritas y que producen dopamina, endorfinas, catecolaminas y otras aminas bigenas, por lo que son conocidas como las primeras neurona neurosecretoras o neuronas bioaminrgicas. La Gn-RH se une con gran afinidad a sus receptores en la membrana plasmtica de las clulas gonadotropas de la hipfisis, donde estimula la liberacin de LH y FSH por un mecanismo independiente del AMPc y que involucra al calcio y al fosfoinositol. La cantidad de gonadotropinas liberadas por accin de la Gn-RH depende de la edad y del medio ambiente hormonal. Su liberacin es mayor durante los primeros meses de la vida y declina con posterioridad hasta la pubertad, momento en que la liberacin de gonadotropinas alcanza los niveles normales del adulto. Una frecuencia lenta de los pulsos de secrecin de Gn-RH favorece la liberacin de FSH, mientras que los pulsos frecuentes favorecen la liberacin de LH. Por otra parte, antes de la pubertad, la

Fig. 15.5. Representacin esquemtica del feedback testicular. La Gn-RH acta sobre la hipfisis estimulando la liberacin de FSH y LH por las clulas gonadotropas hipofisarias. La LH estimula la produccin de T, que a su vez inhibe la liberacin de LH. La FSH estimula directamente la espermatognesis y tiene un efecto cooperativo con la LH en la sntesis de T, lo que favorece la espermatognesis. La FSH tambin acta sobre las clulas de Sertoli aumentando la produccin de inhibina, que tiene un efecto retroalimentador negativo sobre la secrecin de FSH. La hipfisis es el principal sitio de accin del efecto inhibitorios de las hormonas testiculares. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante. C: colesterol. T: testosterona.

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secrecin de FSH en respuesta a la Gn-RH es mayor que la de LH.9 La liberacin episdica de Gn-RH en el sistema de vasos portales hipofisarios determina una liberacin, tambin episdica, de gonadotropinas hipofisarias. En el hombre, se producen as unos 8 a 14 pulsos de liberacin de gonadotropinas en las 24 h.9
Hormonas hipofisarias

Hormonas testiculares

La FSH y la LH son hormonas glucoproteicas formadas por una cadena similar en todas las hormonas glucoproteicas y una cadena especfica de cada una de ellas. Ambas cadenas son necesarias para la accin biolgica de la hormona.
Hormona luteinizante

La LH se une con gran afinidad a sus receptores en la membrana plasmtica de las clulas de Leydig y estimula la formacin de AMPc que activa la proteincinasa, lo que estimula la sntesis de las enzimas que participan en la esteroidognesis. La secrecin de LH es controlada por el efecto de retroalimentacin negativa de los esteroides gonadales sobre el hipotlamo y la hipfisis. Tanto la T como el E2 pueden inhibir la secrecin de LH y se ha demostrado la existencia de enzimas aromatasas en el hipotlamo y la hipfisis, aunque se piensa que ambas hormonas tienen un mecanismo accin independiente.9 Hormona foliculoestimulante. La FSH acta primariamente sobre el epitelio de los tbulos seminferos. Se une a sus receptores de membrana en las clulas de Sertoli y aumenta la actividad del AMPc y de la proteincinasa AMPc dependiente, lo que estimula la sntesis de protenas y ARN. Como consecuencia de su accin, se produce un aumento de la protena transportadora de andrgenos y de la aromatasa que convierte la T en E2. Por otra parte, la FSH acta indirectamente en la esteroidognesis induciendo la maduracin de las clulas de Leydig y aumentando el nmero de los receptores para la LH en estas clulas.

Testosterona. La T, o sus metabolitos, acta sobre el hipotlamo y disminuye la frecuencia de los pulsos de liberacin de GnRH. La T tiene tambin un efecto inhibidor directo sobre la hipfisis en la liberacin de LH. Ello se demuestra en pacientes con dficit de Gn-RH, en los que es menor liberacin de LH durante la estimulacin con Gn-RH si se administra simultneamente T.9 Se ha sugerido que la relacin T/E2 tiene una accin selectiva en la liberacin de FSH en algunas circunstancias. En las ratas castradas a las que se administran cantidades suprafisiolgicas de T y cantidades fisiolgicas de E2, la FSH se eleva hasta los valores propios de los animales castrados, pero la LH se mantiene en rangos normales.9 Inhibina. La retroalimentacin negativa de la secrecin de FSH implica hormonas gonadales esteroideas y peptdicas. La inhibina secretada por las clulas de Sertoli es el pptido gonadal inhibidor de la secrecin de FSH. Tambin es producida por el ovario y ha sido purificada del fluido folicular bovino y porcino. Al parecer, tanto la FSH como los andrgenos son necesarios para una produccin normal de inhibina.9,10 La inhibina es una glucoprotena heterodmera con una subunidad de 20 kd y una subunidad de 15 kd. Dado que la unidad tiene dos formas moleculares, existen dos formas de la hormona: la inhibina A, y la inhibina B. La secuencia de aminocidos de la inhibina es similar a la del factor de crecimiento transformante (TGF-) y a la de la hormona antimlleriana (AMH). El dmero que se forma con la subunidad pequea de la inhibina estimula la liberacin de FSH y ha sido llamado activina, en contraposicin con la inhibina que inhibe la secrecin de FSH. La folistatina es una protena hipofisaria capaz de unir e inactivar la activina.9
CONTROL DE LA ESPERMATOGNESIS

La espermatognesis es un proceso complejo controlado por las hormonas gonadotrpicas hipofisarias y las hormonas esteroideas

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deas gonadales. Pero, adems del control hormonal, intervienen tambin una serie de factores autocrinos/paracrinos que son esenciales para que se produzca normalmente. Revisaremos brevemente los aspectos esenciales del control hormonal y del control autocrino/paracrino de la espermatognesis.
Control hormonal de la espermatognesis Hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante

La FSH y la LH son necesarias para la espermatognesis, pero los efectos de esta ltima son mediados por la T. En consecuencia, slo la FSH y la T actan directamente sobre el epitelio del tbulo seminfero4,5,6,8,11 (Fig. 15.6). En pacientes con dficit selectivo de FSH, se ha demostrado que en el momento de la pubertad para la iniciacin de la espermatognesis se requiere de la FSH y de la T, pero luego slo es necesaria la T para mantener el proceso.11 Por otra parte, si por alguna razn la espermatognesis se detiene, entonces se requiere nuevamente de la FSH y de la T para reiniciarla.6,12,13 La accin de la FSH comienza con la unin a sus receptores en la membrana citoplasmtica de la clula de Sertoli. Esta unin

estimula a la adenilciclasa y despus al adenosina-5-monofosfato cclico (AMPc), lo que desencadena un proceso de fosforilacin de protenas que determinan una gran variedad de procesos metablicos en la clula de Sertoli, tales como: sntesis de cido ribonucleico (RNA) y de cido desoxirribo nucleico (ADN) secrecin proteica; conversin de T en E2, y otras actividades celulares.4,6,14 En otras palabras, por medio de factores autocrinos y paracrinos secretados por las clulas de Sertoli, la FSH estimula la proliferacin y diferenciacin de las espermatogonias hasta espermtidas elongadas15 (cuadro 15.3). Las clulas de Sertoli tienen receptores citoplasmticos y nucleares para la T, los que tambin median la accin paracrina/ autocrina de esta hormona. Se cree que la accin de la T mediada por estos receptores es necesaria para la formacin de las espermatogonias y para la segunda divisin meitica que origina las espermtidas.14 El complejo hormona/receptor acta sobre el ncleo y aumenta la expresin de genes que participan en los procesos de diferenciacin celular. De esta forma, la principal accin paracrina de la T es facilitar la maduracin de la espermtida redonda a elongada durante la espermatognesis; aunTestosterona

Fig. 15.6. Modelo de accin de la hormona foliculoestimulante, luteinizante y testosterona en las clulas de Leydig y Sertoli. Ver texto.

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Cuadro 15.3. Acciones de la hormona foliculoestimulante y luteinizante en la espermatognesis

Hormona foliculoestimulante Acta directamente sobre las clulas de Sertoli, estimula su mitosis y es responsable del aumento de su nmero y maduracin durante la pubertad Se une a sus receptores de membrana de las clulas de Sertoli, estimula la adenilciclasa, aumenta el AMPc, activa las cinasas y aumenta la fosforilacin de protenas Es indispensable para la iniciacin, pero no para el mantenimiento de la espermatognesis Estimula la proliferacin y la diferenciacin de las espermatogonias hasta espermtidas elongadas, a travs de factores autocrinos/paracrinos segregados por las clulas de Sertoli Participa en el desarrollo de la espermtida Regula los receptores de la LH y la sntesis de T en las clulas de Leydig Aumenta la actividad de la aromatasa y la protena transportadora de T Hormona luteinizante Acta indirectamente a travs de las clulas de Leydig y la produccin de T La administracin de hCG es capaz de mantener por s sola la espermatognesis
AMPc: adenosina-5-monofosfato cclico. hCG: gonadotropina corinica humana. LH: hormona luteinizante. T: testosterona

Cuadro 15.4. Acciones de la testosterona en la espermatognesis

La principal accin de la T es facilitar la transformacin de la espermtida redonda a elongada durante la espermiognesis (accin paracrina) La espermtida elongada tiene receptores especficos para la T, que ejerce entonces una accin endocrina sobre esta clula Las clulas de Sertoli, de Leydig y las clulas mioides tienen receptores citoplasmticos y nucleares para la T (accin endocrina) El complejo hormona/receptor acta sobre el ncleo y aumenta la expresin de genes que participan en los procesos de diferenciacin celular Controla la secrecin de inhibina Es necesaria para la meiosis La ausencia de T induce la apoptosis de las clulas germinales Los ratones quimricos con feminizacin testicular tienen semen frtil cuando las clulas de Sertoli poseen receptores para la T
T: testosterona

Prolactina

que su accin contina despus, ya que existen receptores para la T en la espermtida elongada. En el cuadro 15.4 se resumen las principales acciones de la T en el control de la espermatognesis.12-15
Inhibina

La prolactina (PRL) por s misma ejerce muy poco efecto sobre la funcin reproductora masculina, pero potencia significativamente el efecto de la LH sobre las clulas de Leydig. Se ha sealado que puede controlar el transporte de lipoprotenas en estas clulas, asegurando de esta manera un suministro constante del colesterol necesario para la esteroidognesis.18-22
Estrgenos y receptor estrognico

La inhibina secretada por las clulas de Sertoli es responsable del feedback negativo de la FSH, bien por accin directa sobre la adenohipfisis o inhibiendo la liberacin de Gn-RH. Pero la inhibina tambin tiene una accin autocrina/paracrina en la diferenciacin de las clulas germinales durante la espermatognesis.8,16 ,17

Se ha localizado una banda proteica de 65 kd en la cola del espermatozoide, que contiene un receptor similar al receptor estrognico hallado en otras clulas humanas. Se considera que el complejo estrgeno/receptor acta como un segundo mensajero expresndose a travs del genoma y que es responsable de los cambios espermticos en el tracto genital femenino, que producen un aumento de la actividad flagelar, metablica y de la capacidad del espermatozoide de penetrar el vulo.23

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Progesterona

Se ha hallado un receptor no genmico de la progesterona (P) en la membrana plasmtica del espermatozoide. Dicho receptor se localiza en una banda de 54 y 57 kd de la membrana celular, pero no se ha podido demostrar en el citoplasma. Este receptor parece participar en la induccin de la reaccin acrosmica producida por la P. 24
Hormonas tiroideas

permatozoide e induce la divisin celular. La produccin de ABP, in vivo e in vitro, puede inducirse y mantenerse con FSH y, en ausencia de esta hormona, puede inducirse y mantenerse su produccin con la administracin de T4,6,27 (Fig. 15.6).
Factores de crecimiento y citocinas generales

Las clulas de Sertoli tienen tambin receptores para la liotironina. Esta hormona tiene una influencia directa y crtica en la proliferacin y maduracin de las clulas de Sertoli en las etapas tempranas de su desarrollo.25
Control autocrino/paracrino de la espermatognesis

La modulacin de los efectos celulares de las hormonas que participan en la espermatognesis se realiza por medio de factores autocrinos/paracrinos producidos por las clulas de Sertoli y por las clulas peritubulares. En la mitosis y la meiosis, intervienen factores de crecimiento y citocinas. Sin embargo, en la espermiognesis, los mecanismos autocrinos/paracrinos son menos conocidos.4,26 A continuacin, se analiza brevemente la accin de la protena transportadora de andrgenos, de los factores de crecimiento y citocinas generales que tambin tienen accin en otros tejidos del organismo, de los factores de crecimiento que son especficos de la espermatognesis y, finalmente, la accin de otros factores que participan en la espermatognesis.
Protena ligadora de andrgenos

La protena ligadora de andrgenos o ABP, es una protena similar a la globulina que transporta la T en la sangre (TeBG). La ABP testicular es producida por las clulas de Sertoli bajo el estmulo de la FSH, se une a la T y la transporta a las clulas germinales, donde existe otra protena ligadora de andrgenos que la traslada al ncleo del es-

Son varios los factores de crecimiento y citocinas que tienen acciones generales en otros tejidos y que participan igualmente en la espermatognesis17,26-38 (Fig. 15.7 y cuadro 15.5). Factor de necrosis tumoral (TNF). El TNF es secretado por los macrfagos y las clulas germinales y tiene varias acciones sobre las clulas de Leydig, las clulas de Sertoli y sobre el espermatozoide.29,39 Es probable que el TNF tenga una accin moduladora hormonal e inmunomoduladora, relacionadas con otros factores endocrinos, autocrinos y paracrinos; y que de cierta forma controle y ajuste por mecanismos de retroalimentacin el funcionamiento de una serie de procesos. Factores de crecimiento con accin similar a la insulina (IGFs). Los IGFs son producidos por las clulas de Sertoli. El IGF-I se produce en las clulas de Sertoli por accin de la FSH y la T, y participa en la estimulacin de las ltimas etapas de la espermatognesis. Por su parte, el IGF-II se une a un receptor multifuncional manosa 6 fos- fato catin independiente y, de esta forma, activa genes especficos en el ncleo celular que aumentan la sntesis de ARNm y modulan la expresin gentica de las clulas germinales.26,27,37 Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Es una citocina producida en muchos tejidos del organismo. Promueve la proliferacin celular, regula la diferenciacin hstica y modula la organognesis. La clula de Leydig es la fuente principal de EGF en el testculo, aunque tambin es producido por las clulas germinales. Se han hallado receptores para el factor de crecimiento epidrmico (EGFr) en las clulas de Sertoli y en las clulas germinales,

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Fig. 15.7. Factores autocrinos y paracrinos de la espermatognesis. EGF: factor de crecimiento epidrmico. FGF: factor de crecimiento fibroblstico. IGF-I: factor de crecimiento con accin insulnica I. IGF-II: Factor de crecimiento con accin insulnica II. LIF: factor inhibidor de la leucemia. MIP-1: protena inflamatoria de los macrfagos 1. MPF: factor promotor de la maduracin. NGF-: factor de crecimiento neural . SCF: factor de crecimiento de clulas madres. TGF-: factor de crecimiento transformante . TNF: factor de necrosis tumoral. Ver texto.

con excepcin del espermatozoide. El EGFr aumentan significativamente en la hipoespermatognesis, en el arresto de la espermatognesis y en el sndrome de solo clulas de Sertoli, condiciones que se asocian con un aumento de los niveles de FSH. Estos hechos sugieren que el EGF participa en el crecimiento y diferenciacin de las clulas germinales durante la espermatognesis y que la FSH modula la expresin de sus receptores.26,35,36,40 Factor de crecimiento neural (NGF-). Es producido por las espermtidas y se han detectado receptores de baja afinidad para este factor en la membrana de las clulas de Sertoli, en las espermtidas redondas y en los espermatocitos. Es posible que el NGF- participe en la modulacin que tienen las espermtidas sobre la funcin de las clulas de Sertoli.31,37 Este factor estimula la sntesis de ADN en el espermatocito, se expresa en todas las etapas del ciclo de la espermatognesis en la rata y los andrgenos estimulan la sntesis de sus receptores en las clulas de Sertoli.9

Factor de crecimiento de clulas madres (SCF). Al SCF tambin se le ha sealado participacin en la espermatognesis. No se sabe con certeza si los receptores del SCF son receptores de membrana y/o citoplasmticos, ya que se han encontrado receptores de membrana y receptores solubles. Es posible que su mecanismo de accin sea similar al de la insulina, con un receptor de membrana y luego su internalizacin para ejercer acciones especficas citoplasmticas. Su concentracin en el plasma seminal est directamente relacionada con la concentracin espermtica y se ha sealado su posible participacin en la espermatognesis y una probable interaccin de este factor con la T.41,42 El SCF est presente en las clulas de Sertoli y se han detectado receptores para este factor en el espermatocito primario. Los ratones con mutaciones que afectan la expresin de los genes de este factor tienen una espermatognesis deficiente.9,41,42 Factor promotor de la maduracin (MPF). Desempea una funcin importante

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Cuadro 15.5. Factores de crecimiento y citocinas generales que participan en la espermatognesis

Factor de necrosis tumoral (TNF). Inhibe la sntesis de T por las clulas de Leydig y la de inhibina por las clulas de Sertoli (accin endocrina antihormonal). Aumenta la expresin de factores de crecimiento por las clulas de Sertoli y de receptores del factor de crecimiento fibroblstico (accin autocrina/paracrina). Aumenta la produccin de dehidrogenasa lctica y lactato (accin en el metabolismo energtico). Protege los espermatozoides contra la respuesta inmune, de conexiones con el sistema inmune (accin inmunolgica) Factor de crecimiento similar a la insulina y (IGF- e IGF-). El IGF- participa en la estimulacin de las ltimas etapas de la espermatognesis. El IGF- activa genes especficos en el ncleo celular que aumentan la sntesis de ARNm y modulan la expresin gentica de las clulas germinales Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Es posible que el EGF participe en el crecimiento y diferenciacin de las clulas germinales durante la espermatognesis y que la FSH modula la expresin de sus receptores Factor de crecimiento neural (NGF-). Es producido por las espermtidas, estimula la sntesis de ADN en el espermatocito y es posible que participe en la modulacin de las clulas de Sertoli Factor de crecimiento de clulas madres (SCF). Su concentracin seminal est directamente relacionada con la concentracin espermtica y se ha sealado su participacin en la espermatognesis Factor promotor de la maduracin (MPF). Desempea una funcin importante en la divisin meitica del espermatocito Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Es producido principalmente por las clulas peritubulares y modula la actividad de las espermatogonias Factor de crecimiento transformante (TGF-). Estimula la sntesis de ADN en el espermatocito en accin sinrgica con la activina y antagonizando la accin de la inhibina Factor de crecimiento fibroblstico (FGF). Participa en las primeras etapas de la espermatognesis. Aumenta la produccin de transferrina, caracterstica propia de la clula de Sertoli diferenciada y producida por accin de la FSH Factor peritubular modificador de la funcin de las clulas de Sertoli (P-modS). Promueve la diferenciacin de varias funciones en las clulas de Sertoli; tales como, la produccin de transferrina e inhibina Protena inflamatoria de los macrfagos 1 (MIP-1). Es un regulador local de la produccin de ADN en los procesos de mitosis y meiosis que se efectan en el transcurso de la espermatognesis. Aumenta la sntesis de ADN en la espermatogonia primitiva y la inhibe en etapas ms avanzadas Interleucinas. La interleucina 1 estimula la sntesis de ADN en las espermatogonias

ADN: cido desoxirribonucleico. FSH: hormona foliculoestimulante. ARNm: cido ribonucleico mensajero.

en la divisin meitica del espermatocito. Esta funcin se realiza a travs de la cadena o unidad cataltica de dicho factor, durante el perodo paquiteno de la meiosis. Es curioso que esta accin solo tiene lugar en el espermatocito y no en la espermtida posmeitica.32,43 Factor inhibidor de la leucemia (LIF). El LIF es producido principalmente por las clulas peritubulares. Acta de forma similar al TNF, pero a diferencia de este factor modula la actividad de las espermatogonias.29,30,31 Factor de crecimiento transformante (TGF-). El TGF- estimula la sntesis de

ADN en el espermatocito. Esta accin la realiza de forma sinrgica con la activina y antagonizando la accin de la inhibina. Se ha comunicado recientemente que el TGF- puede tener una participacin importante en la regulacin de los mecanismos bioqumicos que intervienen en la formacin de las uniones celulares Sertoli-Sertoli y en la barrera hematotesticular.16,29,44 Factor de crecimiento fibroblstico (FGF). Participa en las primeras etapas de la espermatognesis. Aumenta la produccin de transferrina, caracterstica propia de la clula de Sertoli diferenciada y producida por accin de la FSH.28,39

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Factor peritubular modificador de la funcin de las clulas de sertoli (P-modS). Es un factor producido por accin de los andrgenos sobre las clulas peritubulares mioides. Promueve la diferenciacin de varias funciones en las clulas de Sertoli; tales como, la produccin de transferrina e inhibina.9,45 Protena inflamatoria de los macrfagos 1 (MIP-1). Adems de ser una protena inflamatoria de los macrfagos, este polipptido es un regulador local de la sntesis de ADN en los procesos de mitosis y meiosis que se efectan durante la espermatognesis. Tambin es un regulador del desarrollo de las clulas germinales, pero al contrario del TGF- aumenta la sntesis de ADN en la espermatogonia primitiva y la inhibe en etapas ms avanzadas.28,33 Interleucinas (IL). Se ha demostrado la presencia de las interleucinas 1 y 6 en las clulas de Sertoli y en las clulas germinales. Estas interleucinas participan en la espermatognesis durante la replicacin meitica del ADN. La interleucina-1 es un factor de proliferacin de las espermatogonias y se produce en grandes cantidades en el testculo humano y de la rata.26,28 La interleucina 1 estimula la sntesis de ADN en las espermatogonias y su concentracin se correlaciona con la sntesis de ADN por estas clulas.9
Hormonas con accin local y factores de crecimiento especficos de la espermatognesis

Cuadro 15.6. Hormonas con accin local y factores de crecimiento especficos de la espermatognesis
Activina. Participa en la diferenciacin de la espermatogonia a espermatocito, estimulando la sntesis de ADN en estas clulas Inhibina. La inhibina A tiene un efecto autocrino/paracrino que inhibe la sntesis de ADN durante la espermatognesis Hormona Antimlleriana (AMH). Parece tener tambin una accin autocrina/paracrina durante la espermatognesis, pues se han encontrado sus receptores en las clulas de Sertoli Factor de crecimiento especfico de las clulas de Sertoli (SCSGF). Posiblemente este factor acte en la coordinacin de los diferentes mecanismos endocrinos, autocrinos y paracrinos que participan en la espermatognesis
ADN: cido desoxirribonucleico.

Activina. La activina es producida por la clula de Sertoli y acta localmente como un regulador de la meiosis. Participa en la diferenciacin de la espermatogonia a espermatocito, estimulando la sntesis de ADN en estas clulas26,46 (cuadro 15.6). Inhibina. La inhibina tiene una accin endocrina que inhibe la liberacin de FSH por un mecanismo de retroalimentacin negativa a nivel hipotalmico e hipofisario.16,18 Pero esta hormona tiene tambin un efecto autocrino/paracrino, mediado por la inhibina A, que inhibe la sntesis de ADN durante la espermatognesis.8,16,17

Hormona antimlleriana (AMH). Esta hormona, adems de inducir la degeneracin de los conductos de Mller durante la diferenciacin sexual embrionaria, parece tener tambin una accin autocrina/paracrina durante la espermatognesis, pues se han encontrado receptores para la AMH en las clulas de Sertoli.47,48 Factor de crecimiento especfico de las clulas de Sertoli (SCSGF). Las clulas de Sertoli secretan un factor de crecimiento propio de estas clulas y que est muy relacionado con las clulas peritubulares, que de cierta forma estimulan su secrecin a travs de un mecanismo o factor an no conocido. Su produccin es estimulada por la FSH y la T, y es posible que el SCSGF participe en la regulacin de estas hormonas. Este factor tal vez sea un punto de unin entre los diferentes mecanismos endocrinos, autocrinos y paracrinos que participan en la espermatognesis.26,47,49
Factores de transcripcin gentica en la espermatognesis

Adems de los factores descritos, existen una serie de factores que participan en los procesos de transcripcin gentica que

129

se producen durante la espermatognesis15,50-52 (cuadro 15.7).

Elemento modulatorio de la respuesta del AMPc (CREM).

Polipptido activador de la adenilciclasa pituitaria (PACAP)

El elemento modulatorio de la respuesta del AMPc o CREM es una protena que se acumula en grandes cantidades durante la espermiognesis. Se ha aislado en humanos y en ratones; y se ha demostrado la existencia de una protena ligadora de l (CREB). Los ratones portadores de una delecin homocigtica del gen del CREM padecen de un bloqueo en la espermatognesis, que se detiene en la etapa de espermtida redonda.9,53,54 El CREM acta, como su nombre indica, modulando la accin del AMPc en las clulas posmeiticas, despus que este segundo mensajero se produce por accin de la FSH. Estos elementos modulatorios activan genes especficos en las clulas germinales haploides, cuya accin no se conoce, pero est presente slo en las clulas germinales haploides, su ausencia acelera la apoptosis de estas clulas y su presencia es necesaria para el desarrollo de la espermtida en los ratones.15,53-58 Cuadro 15.7. Factores de transcripcin gentica en la espermatognesis
CREM Se detecta en las clulas postmeiticas por accin de la FSH. Activa genes especficos de las clulas germinales haploides. Su ausencia impide la expresin de los genes mencionados y acelera la apoptosis de las clulas germinales haploides PACAP El ARNm de este polipptido se expresa en las clulas germinales. Tiene accin autocrina/paracrina sobre las clulas de Sertoli y las clulas germinales haploides
CREM: elemento modulatorio de la respuesta del adenosina-5-monofosfato cclico. FSH: hormona foliculoestimulante. ARNm: cido ribonucleico mensajero. PACAP: polipptido activador de la adenilciclasa pituitaria

El ARNm de este polipptido se expresa en la espermtida redonda y en las clulas germinales en desarrollo. Es posible que el PACAP sea un factor regulador autocrino y/o paracrino de las clulas de Sertoli y de las clulas germinales. En las clulas germinales, quizs acte en la etapa final de la actividad de los genes de las clulas haploides.59-61
Otras agentes que participan en la espermatognesis

Adems de las hormonas, factores de crecimiento, citocinas generales y especficas y la accin de los genes, existen otros agentes que participan en la espermatognesis y que describiremos brevemente a continuacin.9,26
cido retinoico

El dficit de vitamina A produce un arresto del desarrollo de las clulas germinales, efecto que puede ser revertido con la administracin de cido retinoico. Se han hallado receptores del cido retinoico en las clulas de Sertoli y en las clulas germinales, cuya densidad cambia durante la espermatognesis y cuya sntesis aumenta con la administracin de cido retinoico. 9
Conexinas

Las conexinas se asocian a la diferenciacin de las clulas germinales y se cree que su accin est relacionada con el mecanismo de comunicacin clula-clula y con la funcin de barrera de las clulas de Sertoli. 62
Integrinas

Las integrinas son protenas que enlazan el exterior de la clula con su interior. Son molculas heterodimricas implicadas en los estados de la clula y en la adhesin clula-clula. Las integrinas 1-6, al igual que las conexinas, participan en la formacin de la estructura de especializacin citoplasmtica que permite la comunicacin

130

Sertoli-Sertoli y Sertoli-espermtida elongada. Su secrecin depende de la accin de la FSH.63

Calcio

El Ca2+ participa en el aumento de los ionoporos celulares, lo que tiene relacin con la reaccin acrosmica y la capacidad de fertilizacin de los espermatozoides.64
Cinc

lo que produce una anisometra en la polarizacin fluorescente.66-68 Todas estas modificaciones determinan una disminucin de la relacin colesterol/fosfolpidos en la membrana espermtica. No se conoce con exactitud la causa de estas modificaciones, pero es probable que en ella intervengan factores autocrinos/paracrinos que favorezcan los procesos enzimticos que las producen.
Peroxidacin de los lpidos de la membrana celular

El cinc es un estabilizador de la membrana celular. Tiene un efecto antioxidante que disminuye las cantidades de anticuerpos antiespermatozoides y del TNF. En contrario, aumenta las cantidades de la IL-4.65 Se ha sealado que modula la motilidad del espermatozoide y que el aumento de su concentracin disminuye la movilidad de los espermatozoides.66
PROCESOS BIOLGICOS IMPORTANTES DURANTE LA ESPERMATOGNESIS

Otros procesos biolgicos importantes que se ha de tener en consideracin en la espermatognesis son: 1. Los cambios lipdicos de membrana plasmtica del espermatozoide; 2. La peroxidacin de los lpidos de la membrana celular, y 3. La apoptosis de las clulas germinales.
Cambios lipdicos de la membrana plasmtica del espermatozoide

Durante el paso del espermatozoide por el epiddimo se incorporan lpidos a la estructura de su membrana, particularmente fosfatidilcolina y cidos grasos insaturados. Estos cambios se relacionan con un aumento de la actividad flagelar y de la movilidad del espermatozoide. Simultneamente, se produce una disminucin de la fosfatidil serina, de la fosfatidiletanolamida y de la esfingomielina, lo que hace suponer que estos ltimos compuestos qumicos tienen una relacin inversa con la movilidad del espermatozoide. Por otra parte, la distribucin de los cidos grasos se modifica, con predominio de los insaturados en la cola y de los saturados en la cabeza del espermatozoide,

En contraposicin con los cambios lipdicos de la membrana celular del espermatozoide, los radicales que generan oxgeno tienen un efecto deletreo sobre la funcin espermtica, especialmente sobre la movilidad del espermatozoide. El oxgeno generado produce peroxidacin de los lpidos de la membrana celular y puede fragmentar el ADN y el ARN del espermatozoide, favoreciendo as la apoptosis de estas clulas. Estos radicales se incrementan en el semen ante la presencia de leucocitos y de espermatozoides con exceso de citoplasma residual.50,66,68,69 Por otra parte, se han descrito mecanismos antioxidantes que protegen contra la apoptosis, incluso cuando los agentes desencadenantes de sta no son oxidativos. As, la N-acetil-L-cisteina (NAC), por ejemplo, inhibe la apoptosis en los cultivos de clulas germinales, lo que puede tener implicaciones teraputicas. En general, la mayora de las clulas germinales degeneran por un proceso de apoptosis bajo control endocrino, autocrino y/o paracrino, aunque los mecanismos de estos procesos son an desconocidos.4,12,68-71
Apoptosis de las clulas germinales

La apoptosis, o muerte celular programada, puede apreciarse en diversas etapas de la espermatognesis, como: en las espermatogonias durante el pico de la meiosis; en el espermatocito durante el perodo preleptoteno, leptoteno, paquiteno y la metafase I, y en la espermtida durante todo el proceso de su maduracin. Por tanto, este

131

fenmeno de muerte celular programada puede apreciarse durante casi toda la espermatognesis y es un mecanismo ms de control y regulacin en el cual, de forma indirecta, se produce un proceso de seleccin que determina que solo los espermatozoides ms aptos tengan la oportunidad de fecundacin.4,12,68,72
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Captulo

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TUMORES HIPOTLAMO-HIPOFISARIOS
NEUROINMUNOMODULACIN Y PSICONEUROINMUNOLOGA ALTERACIONES EN LOS TUMORES HIPOTLAMOHIPOFISARIOS Alteraciones hipotalmicas Alteraciones neuroendocrinas Alteraciones neurolgicas, neurovegetativas y neuropsiquitricas Produccin ectpica de hormonas Sndromes hipotalmicos peridicos TUMORES HIPOTALMICOS Craneofaringioma Germinoma Hamartoma TUMORES HIPOFISARIOS Concepto y Frecuencia Clasificacin Cuadro Clnico Diagnstico Criterios clnicos Criterios hormonales Criterios radiolgicos Criterios inmunohistoqumicos Tratamiento Quirrgico Radiante Mdico BIBLIOGRAFA

Los tumores hipotlamo-hipofisarios pueden sospecharse por los sntomas de los excesos o las deficiencias hormonales, por defectos en los campos visuales o por alteraciones en los estudios imagenolgicos. La ntima relacin entre el hipotlamo y la hipfisis aconseja el anlisis conjunto de sus alteraciones, aunque las enfermedades hipotalmicas pueden presentarse slo con alteraciones hipotalmicas o acompaadas de sntomas de hipofuncin o de hiperfuncin hipofisaria. Las lesiones hipotalmicas no son accesibles a la exploracin clnica, ni puede intentarse habitualmente su diagnstico patolgico. Por lo tanto, la interpretacin de la sintomatologa es esencial en el diagnstico correcto. Por otra parte, no puede hacerse un anlisis adecuado de los tumores hipofisarios sin tener en cuenta las otras tumoraciones que se originan en el hipotlamo y las alteraciones que estas producen.

NEUROINMUNOMODULACIN Y PSICONEUROINMUNOLOGA

Por mucho tiempo se pens que el sistema inmunolgico funcionaba relativamente independiente. Sin embargo, se ha demostrado que interacta con otros sistemas del organismo y que junto al sistema nervioso central y las glndulas endocrinas participa en los mecanismos de adaptacin y en el mantenimiento de la homeostasis y la integridad corporal. La existencia de hormonas neuropeptdicas y receptores hormonales en las clulas endocrinas, nerviosas y en los linfocitos, sugiere que entre el sistema inmune, el sistema nervioso y las glndulas endocrinas existen influencias recprocas que modulan sus funciones. En presencia de protenas extraas, de bacterias o de virus, las clulas inmunocompetentes son capaces de producir una gran variedad de productos peptdicos, para secuestrar e inactivar estos elementos

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invasores. Las inmunoglobulinas y las linfocinas, o citocinas segregadas por el linfocito, tienen una importante participacin en la reaccin defensiva del organismo. Las citocinas pueden producirse tambin por las clulas nerviosas y las endocrinas, y es probable que tengan una accin autocrina/ paracrina en estos tejidos. Por otra parte, las citocinas, adems de estimular la proliferacin, la diferenciacin y la actividad de otros linfocitos, actan en el metabolismo de las protenas y de los lpidos, y tienen efectos modulatorios nerviosos y neuroendocrinos. Las citocinas participan en la proliferacin y la diferenciacin de las clulas nerviosas durante su desarrollo y maduracin, inducen el sueo, disminuyen la ingestin de alimentos y producen fiebre por accin hipotalmica.1,2 La interrelacin del sistema inmune y neuroendocrino ha desarrollado el campo de la neuroinmunoendocrinologa, creando el concepto de que no slo el sistema neuroendocrino acta sobre el sistema inmune, sino que este es un rgano neuroendocrino capaz de producir hormonas, neuropptidos y citocinas que actan sobre el sistema neuroendocrino. La psiconeuroinmunologa estudia la relacin entre la psiquis, el sistema inmune y el endocrino. Son conocidos los cambios que producen el estrs y la depresin en el sistema endocrino. Estas situaciones pueden afectar tambin la respuesta inmune, alterar la resistencia a las infecciones o a las neoplasias y desencadenar enfermedades endocrinas autoinmune, como la enfermedad de Graves Basedow, la diabetes mellitus insulinodependiente, el hipotiroidismo primario y otras. Los mecanismos patognicos de estas enfermedades no se conocen totalmente, pero quizs participen las hormonas esteroideas adrenales, las catecolaminas u otras hormonas tmicas reguladoras de los linfocitos.1-3 La interrelacin moduladora entre el sistema neuroendocrino, el sistema inmune y la psiquis, ha abierto nuevos horizontes en el campo de la neuroendocrinologa y, por tanto, de las alteraciones hipotlamo-hipofisarias.

ALTERACIONES EN LOS TUMORES HIPOTLAMO-HIPOFISARIOS

Alteraciones hipotalmicas

El hipotlamo es una estructura nerviosa muy compleja que recibe mltiples aferencias nerviosas de varias zonas enceflicas, como el tallo cerebral y el lbulo temporal. Es, adems, un importante rgano neuroendocrino que controla y equilibra importantes funciones neuroendocrinas, neurovegetativas y neuropsiquitricas. Por tanto, los tumores hipotalmicos pueden presentar sntomas hormonales, neurolgicos, autonmicos y psquicos; adems de disregulaciones del sueo, de la conducta y del estado emocional. Las alteraciones que pueden presentar los tumores hipotalmicos pueden ser: 1. Neuroendocrinas 2. Neurolgicas 3. Neurovegetativas y neuropsiquitricas 4. Produccin hormonal ectpica
Alteraciones neuroendocrinas

Pueden producirse alteraciones en el eje gonadal, tiroideo, adrenal, de la hormona del crecimiento humana (hGH), de la prolactina (PRL) y de la vasopresina (ADH). Alteraciones en el eje hipotlamo-hipofisogonadal. Pueden presentarse manifestaciones clnicas neuroendocrinas de hiperfuncin, como la pubertad precoz; o de hipofuncin, como el hipogonadismo secundario. La pubertad precoz isosexual completa es la alteracin hipotalmica mejor reconocida por el clnico y obliga a descartar un dao orgnico del hipotlamo, ello es particularmente cierto en el varn. 4-5 Ver el captulo de Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer. El hipogonadismo secundario es consecuencia de alteraciones en la regin hipotlamo-hipofisaria y se sospecha, segn la etapa de la vida, por la ausencia, la detencin o la regresin de los caracteres sexuales secundarios, por la amenorrea, la disminucin de la libido y la disfuncin sexual.6 Es posible que el hipogonadismo

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secundario se encuentre enmascarado por el cuadro clnico de otros dficits hormonales, que puede llegar hasta el hipopituitarismo completo o panhipopituitarismo. 7 El hipopituitarismo selectivo o parcial es ms frecuente en los daos congnitos o funcionales que en los tumorales. El hipogonadismo secundario o hipogonadotrpico se caracteriza por los bajos niveles de gonadotropinas y de hormonas esteroideas sexuales. En pacientes con dao hipotalmico aislado, se conserva la respuesta hipofisaria a la estimulacin con la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH o LH-RH). No obstante, no siempre es posible identificar el sitio del dao pues la respuesta de la hipfisis depende tambin de la dosis de Gn-RH utilizada durante la prueba, del grado de afectacin hipofisaria que pueda causar la lesin del hipotlamo y de su tiempo de evolucin. Alteraciones en el eje hipotlamo-hipofisotiroideo. El dao hipotalmico puede ocasionar un cuadro clnico de insuficiencia tiroidea indiferenciable del hipotiroidismo secundario por lesin hipofisaria. El origen hipotalmico puede sospecharse por la presencia de otros sntomas hipotalmicos y por los niveles disminuidos de hormona tirotrpica (TSH), que se elevan tras la administracin de la hormona liberadora de tirotropina (TRH).8 La hiperfuncin tiroidea producida por una tumoracin hipotalmica productora de TRH no ha sido descrita.9 Alteraciones del eje hipotlamo-hipofisoadrenal. En la enfermedad de Cushing existe una hipersecrecin de hormona adrenocorticotrpica (ACTH), producida por un adenoma hipofisario de clulas corticotrpicas. Por otra parte, es evidente que se producen trastornos en el hipotlamo que determinan que se necesiten mayores niveles de cortisol (Cs) plasmtico para contrarregular la secrecin de ACTH. Es por ello que estos pacientes no se inhiben con 2 mg de dexametasona (dxm), como ocurre en el individuo normal. Sin embargo, se inhiben con 8 mg de dxm, a diferencia del paciente con adenoma adrenal productor de Cs que no se inhibe con estas dosis de dxm.

10, 11 Es posible tambin que un exceso de hormona liberadora de corticotropina (CRH), producida o provocada por un tumor hipotalmico, ocasione una hipersecrecin de ACTH (Fig. 16.1 a y b).

Fig. 16.1 a. Paciente con enfermedad de Cushing producida por adenoma hipofisario secretor de ACTH. Cara de luna y obesidad faciotroncular y rizomlica.

Fig. 16.1 b. Estras cutneas en un paciente con enfermedad de Cushing.

137

Los tumores hipotalmicos pueden producir tambin una insuficiencia adrenal secundaria por dficit de ACTH. Este dficit puede ser aislado, pero habitualmente forma parte de un cuadro ms generalizado de hipopituitarismo.12 Alteraciones de la hormona del crecimiento (hGH). El dficit de hGH produce un enanismo en el nio. En el adulto no se afecta la talla y su dficit queda enmascarado por otros sntomas de hipopituitarismo, aunque puede ser sospechado ante la presencia de hipoglucemia y comprobado por estudios hormonales. La hipersecrecin de hGH ocasiona gigantismo en el nio y acromegalia en el adulto. En la mayora de los casos, la hipersecrecin hormonal se debe a un adenoma hipofisario productor de hGH, pero puede ser consecuencia de una excesiva secrecin de hormona liberadora de somatotropina (hGH-RH), hipotalmica o ectpica. Tambin se ha descrito liberacin de hGH por tumores hipotalmicos con ausencia o pocas manifestaciones clnicas.13,14 Alteraciones de la prolactina (PRL). La hiperprolactinemia con o sin galactorrea es un sntoma orientador de afectacin del hipotlamo. La PRL tiene un control hipotalmico inhibitorio tnico, sin haber demostrado controles de retroalimentacin por seales emitidas desde los rganos perifricos. Su sntesis y secrecin est normalmente restringida a la hipfisis anterior, el endometrio decidual y el corion. La produccin ectpica de PRL es excepcional, pero se ha descrito en carcinomas broncognicos, nefrocarcinomas, por una lnea celular linfoblastoide y por la pared de un quiste dermoide del ovario.15,16 La hiperprolactinemia puede presentarse en mujeres con ciclos menstruales regulares, con fase luteal insuficiente, con oligomenorrea o amenorrea y con infertilidad. En 28 % de las pacientes con hiperprolactinemia se detecta galactorrea al examen fsico. De las pacientes con amenorrea secundaria 13 a 28 % y hasta el 75 % de las pacientes con galactorrea y amenorrea secundaria tienen hiperprolactinemia.17 138

La galactorrea, los trastornos menstruales, la infertilidad y la disfuncin sexual son caractersticas de los prolactinomas, pero pueden presentarse en cualquier tipo de tumor hipofisario o hipotalmico. En el prolactinoma y otros tumores mixtos productores de PRL, la hiperprolactinemia es producida por la propia clula galactotrpica tumoral. En los otros tipos de tumores hipofisarios, en los tumores hipotalmicos e incluso en el sndrome de la silla turca vaca, la hiperprolactinemia es producida por las clulas galactotrpicas normales y es consecuencia del dao hipotalmico o de la desconexin funcional hipotlamo-hipofisaria que impide la accin de los factores hipotalmicos inhibidores de la secrecin de PRL (PIF). 18-22 La hiposecrecin de PRL no ha sido descrita y no se ha caracterizado el cuadro clnico del dficit de esta hormona. Alteraciones en la secrecin de la vasopresina u hormona antidiurtica (ADH). La diabetes inspida vasopresn sensible (DIVS) es el sndrome hipotalmico ms conocido y su presencia es de gran valor para el diagnstico de la localizacin hipotalmica de la lesin.23,24 Es la segunda alteracin hipotalmica en frecuencia en caso de dao hipotalmico, superada slo por los trastornos del eje gonadal, pero su aparicin es tarda en los tumores hipotalmicos de crecimiento lento, ya que se deben afectar los ncleos suprapticos y paraventriculares donde se produce la ADH. El sndrome de secrecin inadecuada de ADH se produce por la liberacin exagerada de esta hormona sin el estmulo normal para su liberacin. Se ha descrito asociado a enfermedades pulmonares, carcinoma bronquial, ciruga intracraneal, tumores enceflicos e hipotalmicos, meningitis, accidentes vasculares enceflicos, mixedema, anestesia, estrs, posoperatorio y durante el uso de diurticos tiazdicos y de clorpropamida. El cuadro clnico que se produce es el de una intoxicacin hdrica con hiponatremia. La hiponatremia crnica puede cursar asintomtica u oligosintomtica, pero la aguda produce edema cerebral, somnolencia, con-

vulsiones y coma. Cuando las concentraciones de sodio son menores de 120 mmol/L, puede producirse la muerte en 50 % de los casos. 25
Alteraciones neurolgicas, neurovegetativas y neuropsiquitricas

El hipotlamo tiene una localizacin anatmica privilegiada y cumple una funcin integradora nica en el organismo. Ello permite explicar la amplia gama de sntomas que producen sus lesiones, que son capaces de solapar alteraciones neuroendocrinas con sntomas neurolgicos, neurovegetativos y neuropsiquitricos. Aunque es posible identificar el rea hipotalmica afectada segn la sintomatologa existente, las alteraciones hipotalmicas no suelen presentar un cuadro clnico que permita su localizacin, pues el hipotlamo es un rea muy pequea y los tumores hipotalmicos pueden crecer muy lentamente sin producir grandes trastornos neurovegetativos, ni neuropsiquitricos. Es la combinacin solapada de trastornos neuroendocrinos, neurolgicos, neurovegetativos y neuropsiquitricos la que tiene gran utilidad en el diagnstico de una lesin hipotalmica. De manera general, las alteraciones neurovegetativas y neuropsiquitricas se deben a la prdida de la funcin moduladora o reguladora del hipotlamo y se caracterizan, dependiendo del rea hipotalmica lesionada, por el exceso, el defecto o la disregulacin de la funcin afectada. Alteraciones neurolgicas. Los sntomas oculares son las manifestaciones neurolgicas ms importantes del sndrome hipotalmico. Entre ellos se incluyen: disminucin de la agudeza visual; visin nublada; defectos en el campo visual, como la hemianopsia bitemporal y la reduccin concntrica; edema y atrofia del nervio ptico; parlisis de los nervios oculomotores III, IV y VI; diplopa; nistagmus; arreflexia de la pupila; paresia o parlisis en la convergencia y la acomodacin, y la parlisis para dirigir la mirada hacia arriba o hacia abajo. Pueden presentarse tambin alteraciones

piramidales, espasticidad, ataxia, sncopes, vrtigos, temblor intencional, parlisis de los nervios intracraneales no oculares, tinnitus, hipertensin endocraneana, cefalea y vmitos. En ocasiones se producen sndromes especficos, como el sndrome de Parinaud frecuente en el pinealoma y caracterizado por la parlisis en la mirada hacia arriba, la arreflexia pupilar a la luz, la parlisis en la convergencia ocular y el aumento de la base de sustentacin. El llamado sndrome de la cabeza bamboleante, asociado a sntomas hipotalmicos e hidrocefalia en el nio, puede producirse por las lesiones qusticas del III ventrculo. 26 Alteraciones neurovegetativas. Pueden presentarse: edema pulmonar de tipo neurgeno; arritmias cardacas; trastornos esfinterianos con incontinencia vesical; trastornos de la termorregulacin, como la hipertermia, la hipotermia, la poiquilotermia y las fluctuaciones inexplicables de la temperatura; trastornos vasomotores; acrocianosis, y trastornos de la sudoracin. Alteraciones neuropsiquitricas. Se caracterizan por trastornos en la ingestin de los alimentos, como la bulimia o hiperfagia, la anorexia y la afagia. Alteraciones de la ingestin de los lquidos, como la polidipsia, la adipsia y la hipernatremia esencial. Modificaciones del ritmo del sueo y de la conciencia: somnolencia; inversin del ritmo del sueo; hipocinesia; mutismo acintico, y coma. Alteraciones de las funciones psquicas: prdida de la capacidad de concentracin, de aprendizaje y de la memoria reciente. Alteraciones de la conducta: estados emocionales anormales con crisis de llanto o de risa; conducta violenta o pasional; alucinaciones , y sexualidad excesiva que puede convertirlos en individuos socialmente peligrosos.27,28
Produccin ectpica de hormonas

En ocasiones, los tumores hipotalmicos producen hormonas que no se producen normalmente en el hipotlamo, como ocurre en el germinoma y el teratoma hipotalmico, que pueden producir gonadotropina corinica

139

humana (hCG) y algunos de ellos melatonina.

Sndromes hipotalmicos peridicos

Los sntomas hipotalmicos pueden presentarse clnicamente como sndromes de aparicin peridica en la llamada epilepsia dienceflica, caracterizada por rubor, taquicardia, hipertensin arterial, salivacin, sudoracin y trastornos de la regulacin trmica. En el sndrome de Kleine Levine, se presentan episodios de somnolencia, hiperfagia e hiperactividad sexual en los adolescentes varones. Por ltimo, en el sndrome de Wolf, se presentan episodios recurrentes de hipertermia, vmitos, prdida de peso e hipercortisolemia. En el cuadro 16.1 se relacionan los sntomas hipotalmicos ms frecuentes, segn la serie clsica de Bauer.29
TUMORES HIPOTALMICOS

ringioma, el germinoma, el hamartoma y el astrocitoma son los tumores hipotalmicos ms frecuentes. En el cuadro 16.2 se relacionan los distintos tipos de tumores del hipotlamo.
Craneofaringioma

Muchos tumores considerados hipotalmicos son en realidad tumores de las estructuras vecinas, que afectan al hipotlamo debido a su ntima relacin. Su cuadro clnico y el pronstico dependen en gran medida del dao hipotalmico que producen. El craneofaCuadro 16.1. Sntomas ms frecuentes de las enfermedades hipotalmicas Sntomas
Pubertad precoz Diabetes inspida Trastornos psquicos Hipogonadismo Somnolencia Obesidad Disregulacin trmica Emaciacin Convulsiones (crisis autonmicas) Trastornos esfinterianos Bulimia Anorexia Dishidrosis

Casos
24 21 21 19 18 15 13 11 9 5 5 4 4

Es un tumor derivado de los restos de las clulas epiteliales escamosas embrionarias del conducto craneofarngeo o bolsa de Rathke, de la cual se origina la hipfisis anterior. Generalmente es un tumor de localizacin supraselar o intraselar, encapsulado, y con componente slido y qustico.30 Es el tumor intracraneal no glial ms frecuente en los nios, con una frecuencia de 5 a 10 % del total de los tumores intracraneales en esta edad. Su crecimiento es lento lo que determina que 25 % de los craneofaringiomas se diagnostiquen por encima de los 40 aos de edad. Con frecuencia tienen calcificaciones en su interior y, en ocasiones, tienen aspecto de un quiste con paredes calcificadas. El tumor sufre procesos degenerativos, formndose en su interior cavidades qusticas que se llenan de un lquido oleoso de color marrn oscuro y con un elevado contenido de colesterol. El craneofaringioma, al igual que otros tipos de tumores de la regin paraselar, puede producir alteraciones neurolgicas, neuroendocrinas, neurovegetativas, y neuropsiquitricas. Los dficit de hGH y gonadotropinas son las alteraciones hormonales ms frecuentes, seguidos por los dficit de TSH y ACTH.31 La diabetes inspida es de gran valor para la localizacin hipotalmica de la lesin, aunque es de aparicin tarda y se presenta en Cuadro 16.2. Tumores hipotalmicos
Craneofaringioma Germinoma Hamartoma Hemangioendotelioma Neurofibroma Meduloblastoma Astrocitoma Plasmocitoma Glioma Sarcoma Meningioma Angioma Cordoma Lipoma Osteoma Ependimoma Ganglioneuroma Infundibuloma

Segn Bauer HG. Endocrine and other clinical manifestations of hypothalamic disease: A survey of 60 cases with autopsies. J Clin Endocrinol Metab 1954; 14:13-31

140

menos de 25 % de los casos. Presentan trastornos visuales 60 % de los nios y hasta 80 % de los adultos Por su localizacin supraselar y el tamao que pueden alcanzar, el craneofaringioma es capaz de producir una hidrocefalia obstructiva con cefalea, nuseas, vmitos y papiledema. 32 Pueden producirse trastornos termorregulatorios, del balance hidroelectroltico, de la conducta, somnolencia y trastornos intelectuales. Desde la introduccin de la tomografa axial computadorizada (TAC) y la resonancia magntica nuclear (RMN), se ha facilitado extraordinariamente el diagnstico radiolgico del craneofaringioma. La demostracin de una tumoracin supraselar qustica o parcialmente qustica, con calcificaciones en su interior o en su cpsula, permite hacer el diagnstico. La tumoracin puede extenderse hacia abajo ocupando la silla turca y deformarla, afinando y erosionando sus paredes y el dorso selar. Al extenderse hacia arriba dentro del III ventrculo, puede obliterar el agujero de Monro y provocar una hidrocefalia obstructiva (Fig. 16.2). La ciruga es el tratamiento de eleccin del craneofaringioma. La craneotoma frontal o frontotemporal son las vas de acceso ms usadas. Si se logra hacer una reseccin

total, el paciente puede curar, pero en las resecciones subtotales se producen recidivas a largo plazo en 75 % de los pacientes. 33, 34 En los pacientes con grandes masas residuales o con recidivas tumorales, puede utilizarse terapia radiante externa o implantes radioactivos intracavitario por ciruga estereotxica que pueden lesionar el epitelio de la cpsula tumoral lo que disminuye la formacin de lquido y el tamao del quiste en 80 % de los casos.35-38 Se ha utilizado tambin la radiociruga estereotxica en craneofaringiomas, con mejores resultados en pacientes con tumores monoqusticos que previamente son tratados con bleomicina intracavitaria para controlar el crecimiento tumoral, para sensibilizar el tumor a la radioterapia y para demorar la utilizacin de tcnicas ms peligrosas, como la ciruga o la radioterapia en nios.39-41
Germinoma

Fig. 16.2. Tomografa axial computadorizada. craneofaringioma qustico con los bordes calcificados en la imagen superior y totalmente calcificado en la imagen inferior.

El germinoma supraselar, tambin llamado pinealoma ectpico y teratoma atpico, es un tumor hipotalmico muy infiltrativo que rara vez se presenta por encima de los 30 aos de edad. Es un teratoma derivado de clulas germinales, que por su estructura recuerda los tbulos seminferos del testculo. El tumor puede localizarse tambin en los testculos, mediastino y en la glndula pineal.42,43 Su diagnstico preoperatorio es importante, ya que tiene un alto ndice de mortalidad quirrgica debido a su naturaleza infiltrativa. Puede estar extendido a otras reas intracraneales e invadir la silla turca, el III ventrculo y la glndula pineal. Puede metastizar en el pulmn, en el hgado y en la piel. Estos hechos, unido a su gran radiosensibilidad, hacen que la radioterapia sea el tratamiento de eleccin del germinoma. En el cuadro clnico, son frecuentes los trastornos visuales, el retardo del crecimiento, el hipogonadismo hipogonadotropo y la diabetes inspida. La asociacin de estas alteraciones con un sndrome de hipertensin endocraneana produce una masa supraselar detectada en la TAC o en la RMN, que

141

puede extenderse a la silla turca y al III ventrculo, es muy sugestiva de la existencia de un germinoma hipotalmico42, 44 (Fig. 16.3). Algunos germinomas son capaces de producir -hCG y su deteccin en la sangre o en el lquido cefalorraqudeo es de gran valor en el diagnstico. En el lquido cefalorraqudeo puede hallarse, adems, -fetoprotena, protenas sricas y clulas malignas. Dado el alto riesgo quirrgico, en casos con sospecha de germinoma, puede intentarse la biopsia por ciruga estereotxica para confirmar el diagnstico.45-48 La radioterapia es el tratamiento de eleccin. La cobaltoterapia externa con dosis pequeas de 6 gray (Gy) puede reducir el tamao de la tumoracin en unas 2 semanas, en cuyo caso puede completarse la dosis total de unos 40 a 60 Gy (4 000-6 000 rad), administrada en unas 5 a 6 semanas, o en su lugar utilizar la radiociruga estereotxica. 49-51 La quimioterapia con ciclofosfamida, que puede combinarse con etopsido, vinblastina, bleomicina y cisplatino, puede lograr remisiones o puede usarse para intentar reducir la dosis de radioterapia. En nuestra experiencia hemos logrado remisiones con implantes de Itrio radioactivo por ciruga estereotxica. En caso de hidrocefalia, est indicada la ciruga derivativa y el tratamiento sustitutivo hormonal en pacientes con dficit hormonales.52-55

Hamartoma

El hamartoma hipotalmico en realidad es un cmulo de tejido nervioso normal, pero localizado en un sitio anormal. Se presenta como un ndulo encapsulado de tejido nervioso localizado en el hipotlamo posterior, entre el cuerpo mamilar y el tuber cinereum, que crece entre los pednculos cerebrales y penetra en el espacio cisternal. En ocasiones se hallan pequeos ndulos hamartomatosos asintomticos en las necropsias. El tumor puede permanecer asintomtico y no es necesario extirparlo, pero otras veces puede producir severos cambios neurolgicos. El hamartoma puede producir un cuadro clnico de precocidad sexual en ambos sexos, convulsiones y ataques de risa. Se ha sealado que la precocidad sexual se debe a la produccin de Gn-RH por el hamartoma, que prcticamente funciona como un hipotlamo accesorio autnomo, aunque conectado por terminaciones nerviosas peptidrgicas a la eminencia media hipotalmica. Se han utilizado los Gn-RHa en el tratamiento de la pubertad precoz. El tratamiento del tumor es quirrgico y se ha utilizado tambin la radioterapia y la radiociruga.56-63
TUMORES HIPOFISARIOS

Fig. 16.3. Tomografa axial computadorizada de una paciente con disgerminoma hipotalmico. Corte coronal que muestra una tumoracin de densidad heterognea en regin paraselar y selar.

Los tumores hipofisarios (TH) han sido motivos de intensos estudios en los ltimos aos. Su diagnstico precoz es necesario, debido a su localizacin intracraneal y su cercana a estructuras nerviosas importantes. Constituyen ms de 10 % de las neoplasias intracraneales y son responsables de trastornos neuroendocrinolgicos y neurooftalmolgicos frecuentes en la prctica mdica diaria.64-69 La radiologa es uno de los elementos fun damentales en el diagnstico de las tumoraciones de la regin selar y paraselar. A los estudios radiolgicos del crneo se aadieron en los ltimos aos la TAC y la RMN, que han desplazado los mtodos invasivos tradicionales, como la arteriografa carotdea y la neumoencefalografa.70-73 Estas tcnicas

142

contribuyen a confirmar los diagnsticos de localizacin que sugiere la clnica, muestran la forma y direccin en que crece la tumoracin, las alteraciones que sta ocasiona sobre las estructuras seas de la regin selar, y sobre el sistema vascular y ventricular en las cercanas de dicha regin. Si bien las tcnicas radiolgicas modernas contribuyen al diagnstico precoz e incidental de los TH, el radioinmunoanlisis (RIA) resulta un elemento indispensable para el diagnstico etiolgico de estos tumores y del grado de la afectacin hipotlamo-hipofisaria.74-76 La introduccin de la microciruga hipofisaria por va transesfenoidal cambi radicalmente el pronstico del tratamiento quirrgico de los TH, ya que es menos invasiva, tiene menos riesgos quirrgicos y permite extirpar el adenoma conservando el tejido hipofisario normal.77-79 El desarrollo de las tcnicas anatomopatolgicas inmunohistoqumicas y de la necroscopia electrnica, entre otras tcnicas, ha contribuido a la comprensin y a una mejor correlacin de los hallazgos clnicos, bioqumicos y anatomopatolgicos.80-84 Por otra parte, ha permitido clasificar mejor estos tumores.85,86 La introduccin de las tecnologas antes expuestas ha impactado el diagnstico y tratamiento de los TH.87 De hecho, pueden convertirse en los tumores intracraneales ms frecuentes, si tenemos en cuenta que en 3,2 a 27 % de las autopsias se halla un microadenoma hipofisario.88, 89 Estos hechos obligan a buscar con urgencia criterios diagnsticos y teraputicos adecuados. Varios tipos de tumores pueden presentarse en la regin selar, unos son benignos y de crecimiento lento, pero otros son malignos e invaden con mayor rapidez las estructuras vecinas. Consideraremos slo los adenomas hipofisarios, que son los tumores selares ms frecuentes.
Concepto y frecuencia

cimiento expansivo muy lento, la mayora es de localizacin intraselar, aunque algunos tumores tienen un crecimiento ms rpido, se extienden fuera de la silla turca, invaden las estructuras vecinas y producen sntomas compresivos locales. Pueden sintetizar varios tipos de hormonas, daar la produccin hormonal de las clulas hipofisarias normales, daar el hipotlamo o desconectarlo funcionalmente de la hipfisis y alterar por estos mecanismos la secrecin hormonal. Los adenomas hipofisarios son tumores muy frecuentes, representan 10 a 15 % del total de los tumores intracraneales y son detectados en 3,2 a 27 % de las autopsias.64,65,87,89 Los adenomas productores de PRL y los de clulas nulas, no funcionantes o indiferenciados son los adenomas hipofisarios ms frecuentes, aunque su frecuencia puede variar segn la edad y el sexo de las series estudiadas. Mindermann y Wilson,90 encontraron que el adenoma productor de ACTH era el tumor hipofisario ms frecuente antes de la pubertad y que el prolactinoma era el ms frecuente durante y despus de la pubertad.91
Clasificacin

Los adenomas hipofisarios son tumores originados y constituidos por clulas de la adenohipfisis. Son tumores benignos de cre-

Se han hecho varias clasificaciones de los adenomas hipofisarios teniendo en cuenta: su afinidad por los colorantes plasmticos; el tamao; el patrn de crecimiento; la actividad endocrina; el aspecto histolgico; la produccin y el almacenamiento hormonal; las caractersticas de la microscopia electrnica; la granularidad del citoplasma; la composicin celular, y segn su citognesis. En el cuadro 16.3 se muestran algunas de las clasificaciones ms importantes. Es evidente que la existencia de varias clasificaciones refleja la parcialidad e insuficiencia de las mismas. La ms usada es la clasificacin de Landholt, modificada por Horvath y Kovacs, basada en elementos histolgicos, inmunohistoqumicos y de la microscopia electrnica.80-86 En el cuadro 16.4 se muestra la clasificacin antes mencionada. Los mtodos de coloracin y microscopia ptica tradicionales son sustituidos en

143

Cuadro 16.3. Clasificacin de los adenomas hipofisarios segn distintos parmetros

1. Afinidad tintorial Acidfilo Basfilo Cromfobo 2. Tamao Microadenoma < 10 mm Macroadenoma > 10 mm 3. Composicin celular Monomorfo Polimorfo 4. Patrn de crecimiento Intrahipofisario Intraselar Difuso Invasivo 5. Microscopia electrnica Somatotropo Lactotropo Mamosomatotropo Corticotropo Tirotropo Gonadotropo Adenoma de clulas nulas Oncoctico No oncoctico Mixto No clasificable 6. Granularidad del citoplasma Densamente granulado Pobremente granulado 7. Citognesis De clulas hipofisarias Metastsico De precursor no identificable Desconocido

Cuadro 16.4. Clasificacin de Landholt de los adenomas hipofisarios

Adenoma de clulas somatotropas Adenoma clulas corticotropas Densamente granulado Pobremente granulado Subtipo 1. ACTH Silente Subtipo 2. ACTH, POMC Subtipo 3. ACTH, POMC, hGH, PRL y hormonas glucoproteicas Adenoma de clulas lactotropas Densamente granulado Pobremente granulado Adenoma mamosomatotropo Adenoma tirotropo Adenoma mixto Clulas somato y lactotropas Otros Adenoma gonadotropo Adenoma acidfilo clulas madres Adenoma de clulas nulas o indiferenciadas No oncoctico Oncoctico Adenoma plurihormonal
ACTH: hormona adrenocorticotrpica. POMC: proopiomelanocorticotropina. hGH: hormona del crecimiento humana. PRL: prolactina.

la actualidad por los mtodos inmunohistoqumicos y de necroscopia electrnica, ya que no es posible explicar con estas tcnicas tradicionales el hecho de que un tumor cromfobo puede acompaarse de un cuadro de hiperfuncin hormonal; y que un tumor no secretor pueda comportarse como acidfilo en la microscopa ptica con tcnica de coloracin cido/bsica. Por otra parte, un adenoma basfilo puede acompaarse de un cuadro clnico de acromegalia y no de un sndrome de Cushing, como es de esperar.64-66,87,88,90,92

Las tcnicas inmunohistoqumicas y de necroscopia electrnica permiten explicar muchas de estas discrepancias y una correlacin ms adecuada entre los hallazgos clnicos hormonales y anatomopatolgicos. Los adenomas secretores de hGH, PRL y ACTH pueden ser densos o pobremente granulados. Los primeros son menos secretantes, tienden a presentar un cuadro clnico ms ligero y, debido al gran cmulo de grnulos citoplasmticos, la inmunohistoqumica es fuertemente positiva y tienen una gran afinidad por los colorantes cidos. Por el contrario, los pobremente granulados suelen ser ms secretores, su cuadro clnico es ms intenso y, debido al menor nmero de grnulos citoplasmticos, la inmunohistoqumica es dbil y pueden comportarse como cromfobos con los mtodos de coloracin tradicionales.93-97 El oncocitoma es un tumor no secretor que se comporta acidfilo con tincin cido-bsica,

144

bsica, pero el estudio inmunohistoqumico es negativo. Esta aparente discrepancia se explica por que sus clulas tienen una gran cantidad de mitocondrias que se tien con colorantes cidos, pero al no tener las mitocondrias contenido hormonal el estudio inmunohistoqumico es negativo.92,97-101 Las determinaciones hormonales son normales, aunque pueden producir un ligero aumento de PRL por desconexin hipotalmica. De manera general, los estudios inmunohistoqumicos se corresponden con el cuadro clnico hormonal en 63 a 87 % de los casos.97,102 Pero existen discordancias entre los hallazgos clnicos y los estudios inmunohistoqumicos, que es posible explicar por:
Material bipsico escaso o poco representativo. Artefactos producidos por el trauma quirrgico. Dificultad para reconocer en fragmentos pequeos el lmite entre el adenoma y el tejido vecino, y para diferenciar la hiperplasia del adenoma. Presencia de poblaciones celulares mixtas en un mismo tumor o de clulas de la adenohipfisis normal englobadas en el interior del tumor. Disociacin entre la produccin y la secrecin hormonal. Por otra parte, la secrecin hormonal puede ser intermitente, de baja intensidad o sin actividad biolgica, por lo que algunos casos, con disociacin entre los hallazgos clnicos, hormonales y anatomopatolgicos, slo pueden ser aclarados con pruebas hormonales dinmicas, RIA de alta sensibilidad o de cadenas hormonales, y estudios morfolgicos e inmunohistoqumicos especiales. Segn Saeger,100,102 es necesario realizar estudios ultraestructurales y demostrar en cultivos de tejidos la existencia de distintos tipos celulares, para confirmar el diagnstico de una tumoracin hipofisaria mixta.

cia de actividad biolgica de la hormona producida, por alteraciones en los mecanismos postranscripcionales durante la sntesis de la hormona o en los mecanismos de secrecin y por degradacin in situ de la hormona liberada. Se ha comunicado tambin la existencia en un mismo paciente de ms de un adenoma hipofisario con diferentes tipos histolgicos.88,92,103-109 Los adenomas hipofisarios no funcionantes han sido llamados tambin adenomas cromfobos, indiferenciados, de clulas precursoras, fetales, embrionarios y no secretores. En la actualidad, se utiliza con frecuencia la denominacin de adenomas de clulas nulas que, adems de expresar su inactividad funcional, refleja tambin la imposibilidad morfolgica, citoqumica y ultraestructural de precisar su origen.110 Algunos investigadores incluyen dentro de los adenomas de clulas nulas, adems de las variedades oncoctica y no oncoctica, a las tres variedades de adenomas corticotrpicos silentes. 85,111-114 En ocasiones, los adenomas no funcionantes contienen grnulos secretorios y, con tcnicas adecuadas, pueden identificarse subunidades de hormonas glucoproteicas en el tejido tumoral y en la sangre. Por las razones expuestas, resulta obvio que la clasificacin final de un tumor hipofisario depender de las posibilidades tecnolgicas disponibles y que no existe an una clasificacin satisfactoria de los adenomas hipofisarios.110,115
Cuadro clnico

En ocasiones, los pacientes con inmunohistoqumica compatible con adenoma secretor no tienen manifestaciones clnicas, ni valores hormonales elevados en sangre. Estas discrepancias se explican por la ausen-

Los TH pueden presentarse a cualquier edad y sexo, pero son ms frecuentes en la cuarta y quinta dcada de la vida, con un franco predominio en el sexo femenino. En el cuadro 16.5, se muestran los grupos etreos en una serie de 94 pacientes con adenomas hipofisarios estudiados por el autor. La cefalea, la galactorrea, los trastornos visuales, las alteraciones menstruales y el crecimiento acral son los motivos de consulta ms frecuentes en nuestros pacientes. En el cuadro 16.6 se resumen los sntomas 145

Cuadro 16.5. Edad de presentacin de los adenomas hipofisarios

Edad (aos) < 20 20-29 30-39 40-49 50-59 > 60 Total
Hung S. 1986

Casos No. 7 22 31 22 6 6 94

% 7,6 23,4 33,0 23,4 6,3 6,3 100,0

Cuadro 16.6. Sntomas ms frecuentes de los adenomas hipofisario Sntomas

Cefalea Obesidad Galactorrea Dolores seos Hipertensin arterial Disminucin de la libido Trastornos visuales Crecimiento acral Hirsutismo Amenorrea secundaria Bocio
Hung S. 1986

Casos No.
71 47 45 37 34 29 27 25 14 9 9

75,5 50,0 47,8 39,3 36,1 30,8 28,7 26,5 14,8 9,5 9,5

ms frecuentes en nuestra serie. El cuadro clnico de los tumores hipofisarios, al igual que el de los tumores hipotalmicos, es sugerente de una alteracin hipofisaria por la presencia asociada de trastornos endocrinos, neurooftalmolgicos e hipotalmicos. Los sntomas endocrinos dependen de la hipersecrecin hormonal no controlada caracterstica del tumor, o de la hiposecrecin hormonal que puede producirse al ser daadas las clulas hipofisarias normales por el proceso expansivo tumoral. El hipotlamo puede alterarse por lesin directa producida por el tumor, o por una desconexin funcional hipotlamo-hipofisaria, produ-

cindose as las manifestaciones clnicas dependientes del sndrome hipotalmico. Los tumores productores de PRL producen un cuadro clnico en el que la galactorrea, la amenorrea y la infertilidad son elementos esenciales. La hipersecrecin de hGH produce acromegalia en el adulto y gigantismo en el nio. El tumor productor de gonadotropinas es muy poco frecuente, suele segregar cadenas alfa o beta carentes de actividad biolgica y, por tanto, producen generalmente un cuadro clnico de hipogonadismo. El tumor productor de TSH es poco frecuente, ocasiona un cuadro de hiperfuncin tiroidea con TSH aumentada, a diferencia de la enfermedad de Graves Basedow que tiene niveles bajos de TSH. La cefalea es un sntoma comn y motivo de consulta frecuente en los TH. Puede tener cualquier caracterstica, pero en su forma ms tpica es de moderada intensidad, intermitente, y de localizacin frontal y/o retroorbitaria. Se produce por la compresin de las estructuras vasculares y menngeas por el tumor y/o por mecanismos de hipertensin local intraselar al desarrollarse el adenoma en una cavidad cerrada. Es posible que se aada adems un componente tensional al conocer el paciente que tiene una tumoracin intracraneal. La galactorrea, los trastornos menstruales, la infertilidad y la disfuncin sexual son caractersticas de los prolactinomas, pero pueden producirse en cualquier tipo de TH, al afectarse la clula hipofisaria normal por la expansin tumoral o por la desconexin funcional de la hipfisis del hipotlamo. Los valores de prolactina mayores que 100 ng/mL son considerados como un criterio para el diagnstico del prolactinoma.116-118 Los cambios morfolgicos, funcionales y metablicos que producen los adenomas productores de ACTH y hGH son esenciales en su diagnstico y pueden enmascarar otros sntomas neurolgicos y neurooftalmolgicos, no dependientes de la hipersecrecin hormonal. Ello es particularmente vlido en los adenomas productores de ACTH, que generalmente son microadenomas.

146

Los adenomas de clulas nulas, cuando crecen lo suficiente y afectan ms de 75 % del tejido hipofisario normal, pueden producir defectos parciales o totales de las hormonas trficas hipofisarias. Cuando se acompaan de alteraciones neurooftalmolgicas quiasmticas y/o de sndrome hipotalmico, son de gran valor estos hallazgos en el diagnstico de una lesin orgnica de la regin selar. La gran mayora de los sndromes quiasmticos son consecuencia de la compresin extrnseca del quiasma por tumores hipofisarios, craneofaringiomas, meningiomas y, con menos frecuencia, por otros tumores regionales.67,68,119-123 La afectacin quiasmtica ms tpica de los TH es la hemianopsia o la cuadrantanopsia bitemporal, aunque pueden producirse otros tipos de alteraciones en los campos visuales dependiendo de la direccin del crecimiento tumoral y de la situacin, en relacin con la silla turca, ante o pospuesta del quiasma ptico. La evolucin lenta y la asimetra son habituales en el dao visual que producen los adenomas hipofisarios, de manera que un ojo puede tener una reduccin marcada del campo visual, con afectacin de la agudeza visual, y el otro slo ligeros defectos campimtricos . Al inicio slo se afecta la visin perifrica, lo que le ocasiona al paciente una dificultad para percatarse de los objetos que se le aproximan lateralmente o le adelantan (Fig. 16.4). Los microadenomas no suelen producir alteraciones quiasmticas por su limitacin intraselar. No obstante, pueden producir lesiones pericampimtricas ligeras, como las reducciones o cadas parciales de las ispteras ms internas, que es posible se produzcan por afectacin del flujo axonal del quiasma ptico por la elevacin del diafragma selar, debida a la hipertensin intraselar que se produce al desarrollarse el tumor en una cavidad cerrada como la silla turca.79,124-132 Con frecuencia los pacientes refieren visin borrosa o neblinosa o como si miraran a travs de un cristal empaado. Por ltimo, no podemos olvidar que el cuadro clnico de un TH hipofisario puede estar formando parte del cuadro ms gene-

Fig. 16.4. Alteraciones de los campos visuales en los adenomas hipofisarios. La afectacin de los campos externos en forma de cuadrantanopsia o hemianopsia y la reduccin concntrica son las alteraciones ms tpicas de los macroadenomas hipofisarios. Los microadenomas producen con frecuencia cada de las ispteras.

ral de una neoplasia endocrina mltiple tipo I (MEN-I), o sndrome de Wermer, en el cual el adenoma hipofisario se asocia a otros elementos esenciales del sndrome, como el hiperparatiroidismo por hiperplasia o adenoma de las paratiroides y el tumor de los islotes pancreticos.133-137
Diagnstico

El diagnstico de un TH hipofisario puede plantearse ante la presencia asociada de alteraciones hipofisarias, neurooftalmolgicas e hipotalmicas. Los microadenomas no funcionantes son oligosintomticos y su diagnstico slo puede hacerse con un alto ndice de sospecha o es un hallazgo incidental en muchos pacientes.138-140

147

El diagnstico debe basarse en criterios clnicos, hormonales, imagenolgicos e inmunohistoqumicos, que deben ser evaluados conjuntamente. En nuestra prctica clnica diaria, consideramos que un paciente tiene un adenoma hipofisario cuando cumple como mnimo con 3 de los 4 criterios mencionados.
Criterios clnicos

mona perifrica. En estos pacientes, el tratamiento de remplazo con la hormona deficitaria puede hacer desaparecer la imagen radiolgica seudotumoral, quedando en su lugar una imagen hipodensa en la tomografa computadorizada, debida a la formacin de una silla turca vaca secundaria.145-147
Criterios hormonales

Las manifestaciones clnicas de acromegalia, hiperprolactinemia, Cushing e hiperfuncin tiroidea son elementos esenciales para el adenoma secretor de hGH, PRL, ACTH y TSH, respectivamente. Los adenomas mixtos pueden combinar sntomas de hiperfuncin de las hormonas liberadas, como el mamosomatotropo, el ms frecuente de ellos, que combina manifestaciones clnicas de acromegalia y de hiperprolactinemia.80,141 El adenoma secretor de gonadotropinas es de muy rara presentacin y puede segregar cadenas alfa o beta de las hormonas glucoproteicas sin actividad biolgica, por lo que origina un cuadro clnico de disfuncin gonadal o de hipogonadismo.142,143 Los macroadenomas de clulas nulas pueden producir hiperprolactinemia por desconexin o dao hipotalmico, asociada a sntomas de hipofuncin hipofisaria parcial o total, al daarse las clulas hipofisarias normales por el proceso expansivo tumoral. Adems de las alteraciones endocrinas, pueden aparecer sntomas neurolgicos, como la cefalea y los trastornos visuales que son los ms frecuentes. Los microadenomas no funcionantes por lo general son oligosintomticos y su cuadro clnico queda generalmente limitado a la cefalea, la visin borrosa o empaada y/o a la galactorrea.83,106,110,111,144 En los pacientes con hipogonadismo o hipotiroidismo de larga evolucin, pueden detectarse imgenes con caractersticas tumorales en los estudios tomogrficos computadorizados. En la actualidad, se considera que se trata de una hiperplasia de las clulas hipofisotrpicas correspondientes al faltar el efecto contrarregulador de la hor-

Estos criterios se basan en las concentraciones hormonales en condiciones basales y durante pruebas dinmicas especficas. El adenoma productor de hGH se diagnostica por concentraciones de hGH mayores que 10 ng/mL en condiciones basales y mayores que 2 ng/mL, durante la prueba de tolerancia a la glucosa por va oral, lo que demuestra que la hormona no se inhibe con la sobrecarga de glucosa.148-150 El prolactinoma se caracteriza por valores de PRL mayores que 100 ng/mL. Los valores mayores que 300 ng/mL son propios de un macroadenoma productor de PRL. Las pruebas dinmicas son menos confiables por la frecuencia de falsos positivos y falsos negativos. En general, las pruebas dinmicas de liberacin de PRL no aumentan su secrecin en los casos con prolactinomas, lo que los diferencia de la hiperprolactinemia funcional. 151-155 Para ms detalles ver el captulo de Prolactina y reproduccin en Endocrinologa en ginecologa I. El adenoma corticotropo se caracteriza por elevacin de la ACTH en sangre y del Cs total y libre en la sangre y/o en la orina. El ritmo circadiano del Cs plasmtico est roto, lo que determina que la cada nocturna de este sea menor que 50 % del valor matinal. La prueba de inhibicin adrenal con 2 mg de dxm no logra inhibir esta glndula, pero con 8 mg se consigue una reduccin mayor que 50 % de los valores basales de Cs o valores absolutos de esta hormona menores que 140 nmol/L. En ocasiones, es necesario elevar las dosis de dxm a 16, 32 64 mg antes de concluir que no se inhibe la adrenal y que se trata de un adenoma adrenal productor de Cs. La dosificacin de los gradientes de ACTH en los senos petrosos inferiores y en la sangre venosa perifrica es til en la diferenciacin

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del adenoma productor de ACTH y el sndrome de Cushing por produccin ectpica de ACTH. 92, 156-160 El adenoma tirotropo se caracteriza por el aumento de la concentracin de TSH y hormonas tiroideas. Estos parmetros lo diferencian del bocio txico difuso o enfermedad de Graves Basedow, donde la TSH est caractersticamente suprimida hasta valores menores que 2,5 mU/L, debido al exceso de hormonas tiroideas.161,162 En el adenoma gonadotropo, las concentraciones de gonadotropinas pueden ser bajas, normales o altas. Con frecuencia producen subunidades alfa de las hormonas glucoproteicas o subunidades beta de la FSH, de la LH o de la hCG.143,163,164 El adenoma mixto tiene elevacin en la sangre de ms de una hormona hipofisaria trfica.165,166 Por ltimo, el adenoma de clulas nulas puede tener concentraciones normales de hormonas hipofisarias, pero estas pueden estar disminuidas cuando se afecta ms de 75 % de la capacidad funcional de la glndula hipofisaria. En algunos pacientes, puede producirse hiperprolactinemia por dao hipotalmico o por desconexin funcional de la hipfisis del hipotlamo. En estos pacientes, generalmente los valores de PRL son menores que 100 ng/mL.167-170
Criterios radiolgicos

Fig. 16.5. Rayos X de crneo simple en una paciente con macroadenoma hipofisario. Obsrvese el agrandamiento de la silla turca, la porosis de las apfisis clinoides y de las paredes de la silla turca

El aumento del dimetro de la silla turca es un signo de gran valor para el diagnstico de un TH, aunque puede producirse tambin en la silla turca vaca (STV).74,171-174 En esta ltima,, el agrandamiento es ms simtrico y sus paredes aunque afinadas pueden estar por lo dems intactas. Los signos indirectos de TH, como la asimetra en el agrandamiento selar, la porosis de las clinoides, la fractura, la excavacin, hundimiento o el doble contorno de sus paredes o del suelo, son hallazgos radiolgicos propios, aunque no exclusivos de los TH175,176 (Fig. 16.5). La TAC y la RMN han sustituido los mtodos invasivos tradicionales, como la ventriculografa y la angiografa. La RMN es el mtodo ms prctico para examinar la re-

gin selar pues son ms fciles de realizar los cortes sagitales y coronales que son necesarios para demostrar la relacin del tumor con las vas pticas y no se producen los artefactos que originan los dientes y los huesos de la base del crneo en la TAC. Adems, la RMN no es un mtodo radiante como la TAC y permite una mejor caracterizacin hstica.177-179 La hipfisis tiene una densidad similar al cerebro, los senos cavernosos y a la duramadre, en la TAC, por lo que no puede diferenciarse fcilmente de estas estructuras selares. Se delimita mejor en su parte superior, que es delineada por la cisterna supraquiasmtica, mostrndose en los cortes coronales como una estructura plana o con ligera concavidad inferior, aunque puede ser ligeramente convexa en las mujeres jvenes.70,180-184 Su altura mxima es de unos 5 a 7 mm y las alturas mayores de 9 mm se consideran anormales. En ocasiones, el tallo puede visualizarse en la lnea media rodeado de una zona hipodensa, correspondiente a la cisterna supraselar, con ligero levantamiento en el lugar donde se inserta a la glndula.145 En las reconstrucciones sagitales de la TAC se observa la silla turca llena por tejido hipofisario, ligeramente ms denso que el tejido

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cerebral, y separado del hipotlamo por la cisterna supraquiasmtica de baja densidad. El corte axial es de menor utilidad que los cortes coronales y sagitales, los planos intraselares muestran la hipfisis con una densidad similar al cerebro y los cortes supraselares permiten visualizar la zona hipodensa hexagonal de la cisterna supraselar. Los microadenomas se ven mejor en la TAC despus de administrar una dosis alta de contraste intravenoso. Su densidad depende en gran medida del tiempo transcurrido despus de inyectado el contraste. La hipfisis normal capta y libera ms rpidamente el contraste que el adenoma, de modo que en los estudios tardos, es probable que ms adenomas pueden ser hiperdensos.74,145,180 En la TAC dinmica, es de gran valor la visualizacin de una zona hipofisaria hipodensa en 60 % de los casos, pero que se comporta con densidad variable y diferente a la hipfisis normal. Valenta,145 estudi la TAC de 170 pacientes con alteraciones endocrinas y hall 49 adenomas hiperdensos, 20 hipodensos y 12 isodensos. El microadenoma hiperdenso aparece despus de la inyeccin del contraste como una zona con densidad cercana a las 50 unidades Huntfield (UH), homognea y rodeada de un halo hipodenso. El microadenoma hipodenso aparece como una zona de menor densidad que el resto del tejido hipofisario y puede estar rodeado de un halo de mayor densidad. El microadenoma isodenso no se distingue de la hipfisis normal en la TAC y slo puede ser diagnosticado por signos indirectos como: un dimetro vertical mayor de 7 mm; la superficie superior de la hipfisis convexa en lugar de plana o cncava; el afinamiento o excavacin focal del piso de la silla turca, y el desplazamiento lateral del tallo hipofisario74,145,176,177,180 (Fig. 16.6). Los hallazgos de los estudios imagenolgicos no deben ser interpretados aisladamente, pues pueden cometerse serios errores. Resultan aleccionadores los hallazgos de Burrow y colaboradores,84 en 120 autopsias de personas sin evidencias de enfermedades hipofisarias. Estos investigadores

Fig. 16.6. Tomografa axial computadorizada. Corte sagital donde se observa una imagen intrahipofisaria hipodensa en la parte posterior de la hipfisis, propia de un microadenoma hipofisario. La zona est delimitada por un halo hiperdenso. En la parte superior puede delimitarse el tallo hipofisario rodeado de una zona hipodensa y desplazado frontalmente junto con el resto del tejido hipofisario normal.

res hallaron un microadenoma hipofisario en 32 cadveres (27 %), 41 % de estos productor de PRL. La TAC fue positiva en 6 de estos 32 sujetos fallecidos (19 %), pero tambin fue positiva en 21 sujetos sin microadenomas en las necropsias. Slo en 61 % de los casos concordaron los hallazgos tomogrficos y anatomopatolgicos. Las posibilidades de error fueron menores cuando los microadenomas eran mayores que 4 mm. Imgenes hipodensas indiferenciables de un microadenoma hipofisario pueden producirse por quistes coloides, aracnoideos, neuroepiteliales, y de los restos de la bolsa de Rathke; as como, por infartos, por abscesos y por metstasis hipofisarias, y tambin por artefactos producidos por el estudio imagenolgico.181-184 Zonas hiperdensas intrahipofisarias pueden presentarse en personas normales por tortuosidades de las cartidas en su trayecto por el seno cavernoso, por comunicantes intraselares entre las cartidas y por los vasos venosos portales hipofisarios. Los macroadenomas se comportan como zonas mayores que 10 mm de dimetro, de densidad similar o ligeramente superior al tejido cerebral. Son frecuentes las reas con densidad disminuida en su interior, en relacin con cambios degenerativos o necrticos de la tumoracin. Una imagen de hipodensidad central con bordes de densidad aumentada es tpica de un infarto tumoral.145,185,186 La hemorragia intratumoral se comporta inicialmente como una lesin hiperdensa

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que puede extenderse hacia el espacio subaracnoideo y, con posterioridad, como una zona hipodensa dentro del rea del tumor. Los tumores qusticos aparecen como una zona hipodensa rodeada de una cpsula hiperdensa, con el tallo hipofisario por fuera de la zona hipodensa. Estas caractersticas los diferencian de la silla turca vaca, donde el tallo puede verse en el interior de la zona hipodensa, originando as el llamado signo del infundbulo que es propio de la STV. Presentan calcificaciones 5 % de los macroadenomas que siguen el contorno de la cpsula o son de forma granular. Los macroadenomas pueden extenderse hacia arriba y ocupar la cisterna supraselar y el III ventrculo; expandirse en direccin anterior o posterior; extenderse lateralmente hacia los senos cavernosos; o hacia abajo, proyectndose en el seno esfenoidal, donde pueden erosionar el piso de la silla turca y producir una rinorrea.187 Es necesario diferenciar los macroadenomas hipofisarios gigantes de los otros tumores de la regin paraselar. La expansin infraselar, la ausencia de calcificaciones y la presencia de quistes con baja seal en las imgenes T1 de la RMN favorecen el diagnstico de un adenoma hipofisario173 (Fig. 16.7 a y b).

Fig. 16.7 b. Resonancia magntica nuclear en corte coronal de la misma paciente. Imagen hiperintensa proyectada en la lnea media en la regin de la hipfisis.

En la RMN, el tamao, la morfologa y la apariencia de la imagen de la hipfisis son similares a la observada en la TAC. La hipfisis normal tiene una intensidad similar al tallo cerebral y esta no aumenta con tcnica de T 2. Por el contrario, el tejido tumoral se observa como una zona hipointensa o hiperintensa con tcnicas de T 1 y se produce un aumento de su intensidad con tcnica de T 2, lo que es de gran utilidad en su diagnstico. En pacientes con macroadenomas, es importante detectar el lbulo anterior de la hipfisis, lo que puede lograrse en 30 % de los estudios no contrastados y hasta en 80 % de los estudios contrastados. La hipfisis puede estar desplazada al espacio supraselar en 53 % de los estudios y deformada en 74 %. Si la glndula normal se interpone entre el seno cavernoso y el adenoma (signo del anillo) es posible que no haya infiltracin del seno cavernoso. Despus de la operacin, la hipfisis desciende en 63 % de los pacientes y se expande en 54 %.177
Criterios inmunohistoqumicos

Fig. 16.7 a. Resonancia magntica nuclear en corte sagital de un macroadenoma hipofisario. Imagen hiperintensa proyectada a partir de la regin infundibular.

Estos criterios estn basados en las caractersticas histolgicas, inmunohistoqumicas y de microscopia electrnica y se apoyan en la clasificacin de los adenomas hipofisarios de Landholt, modificada por Horvath y Kovacs.65,99,102,104,111,125

151

Tratamiento

El tratamiento puede ser quirrgico, radiante o mdico.

Quirrgico

La ciruga es el tratamiento de eleccin de los macroadenomas, sobre todo cuando hay afectacin de los campos visuales. En muchos pacientes, no puede lograrse la extirpacin total del tumor, se producen recidivas o no mejora la hipersecrecin hormonal, y es necesario combinar la ciruga con el tratamiento radiante y/o mdico. La microciruga hipofisaria por la va transesfenoidal es la va ms indicada en la actualidad. La va transcraneal, generalmente transfrontal, est indicada en casos con gran expansin supraselar, con angulaciones en la tumoracin y con un gran dao visual. En los ltimos aos se ha introducido la microciruga endoscpica con buenos resultados en el tratamiento de los tumores de la regin selar y paraselar.91,187-191 La microciruga hipofisaria por va transesfenoidal puede curar de 70 a 90 % de los pacientes con microadenomas productores de PRL, de hGH y de ACTH. Es el tratamiento de eleccin de la acromegalia y de la enfermedad de Cushing, pero desafortunadamente no se logra la curacin en todos los casos.93,192-196 En los pacientes con enfermedad de Cushing, que no mejoran tras el primer intento de adenomectoma, est indicada una segunda intervencin para realizar una hipofisectoma total. Por la posibilidad de producir un panhipopituitarismo que esta segunda intervencin conlleva, preferimos resolver el hipercortisolismo con una adrenalectoma bilateral, en particular, en aquellas personas jvenes que desean tener hijos. Otros autores han utilizado la cobaltoterapia hipofisaria externa en dosis de 30 a 50 Gy en pacientes con enfermedad de Cushing que no mejoran con la ciruga. En los acromeglicos que no curan con la ciruga, es habitual utilizar la cobaltoterapia externa convencional. Marazuela y colaboradores,195 hallaron en 35 pacientes con adenomas hipofisarios operados por ciruga transesfenoidal que

28 % puede normalizar la visin y 67 % la mejora. De 24 pacientes con funcin hipofisaria afectada, 11 (46 %) mejoraron sus alteraciones despus de la ciruga. El hallazgo de niveles normales o ligeramente elevados de PRL, la elevacin de la TSH despus de la estimulacin con TRH, o de LH despus de la estimulacin con Gn-RH, tenan valor predictivo de buen pronstico para la recuperacin hipofisaria despus de la intervencin quirrgica.
Radiante

La cobaltoterapia externa hipofisaria es la tcnica radiante ms utilizada para tratar de controlar el crecimiento tumoral en casos con un remanente tumoral de gran tamao despus de la ciruga o con recidivas tumorales y en los que no se logra controlar la hiperfuncin hormonal con la ciruga. La mejora hormonal es ms lenta que en la ciruga y puede demorar algunos aos. Ha sido ms empleada en los acromeglicos, donde puede demorar de 5 a 7 aos para alcanzar su efecto teraputico mximo y en ocasiones puede demorar ms de 10 aos para normalizar los niveles de hGH. La dosis total habitual es de 30 a 60 Gy, fraccionada en dosis diarias de 2 Gy, en 5 a 6 semanas.197-202 Zaugg y colaboradores, 83 utilizaron la cobaltoterapia externa en dosis total de 40 a 45 Gy, con dosis fraccionadas de 1,8 a 2,25 Gy, en el tratamiento de 89 pacientes con macroadenomas hipofisarios invasivos. La supervivencia total a los 10 aos fue de 88,1 % (90,3 % en los tratados con ciruga y radiacin y de 100 % en los que solamente fueron irradiados). Los factores que influyeron en el pronstico de supervivencia fueron el tipo de adenoma, la presencia de alteraciones visuales al momento del diagnstico, la expansin supraselar y los valores hormonales iniciales. La infiltracin de la duramadre basal o del seno esfenoidal por el adenoma no influy en el pronstico. Slo un paciente fue irradiado en dos ocasiones y cuatro desarrollaron complicaciones visuales tardas. La frecuencia de hipopituitarismo despus del tratamiento combinado fue de 36 %.

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El tratamiento con aceleracin de protones no ha sido tan satisfactorio como se esperaba y el costo de los equipos es muy elevado, lo que ha limitado su utilizacin. Las complicaciones que se producen no difieren mucho de las de la cobaltoterapia La implantacin intrahipofisaria de istopos radioactivos como el Itrio, oro, fsforo y estroncio ha tenido un uso ms limitado. Puede producir meningitis y rinorrea. Nosotros hemos utilizado la implantacin de Itrio por ciruga estereotxica en algunos casos de tumores hipotalmicos e hipofisarios. Los resultados han sido satisfactorios en los germinomas, en los acromeglicos y en los pacientes con restos tumorales despus de la ciruga. Igualmente utilizamos la implantacin de fsforo radioactivo con resultados satisfactorios en los pacientes con craneofaringiomas.203, 204 La radiociruga estereotxica y la radioterapia estereotxica fraccionada pueden controlar el crecimiento tumoral en 91,1 % de los pacientes. La primera normaliza la hipersecrecin hormonal en 33 % de los pacientes en un perodo de 8,5 meses y la segunda en 54 % en un perodo de 18 meses. El 72,2 % de los pacientes tratados con radiociruga y hasta 100 % de los tratados con radiociruga estereotxica en dosis fraccionada, se mantenan sin efectos secundarios adversos sobre el sistema nervioso central luego de un perodo de seguimiento de tres aos.205-210
Mdico

Es el tratamiento de eleccin en los pacientes con prolactinomas. Se han usado varios agonistas dopaminrgicos en el tratamiento de los TH. El mesilato de bromocriptina ha sido el ms utilizado y las dosis medias de 5 a 10 mg generalmente son efectivas para controlar los sntomas debidos a la hiperprolactinemia. Acta sobre el sistema retculo endoplasmtico rugoso, el aparato de Golgi, y el ncleo y nucleolos de la clula tumoral secretora de PRL. Disminuye el volumen citoplasmtico y la actividad mittica de las clulas tumorales, con reduccin gradual de la masa tumoral en 40 a 80 %

de los casos.113,153-156 Puede ser efectivo incluso en prolactinomas invasivos, reduciendo el tamao del tumor y facilitando la intervencin quirrgica. Su principal inconveniente es la reaparicin de los sntomas al suspender el medicamento. Recientemente se han introducido otros agonistas dopaminrgicos muy prometedores.190,214-222 Para ms detalles ver captulos de Inductores de la ovulacin y Prolactina y reproduccin en Endocrinologa en ginecologa I. Los derivados sintticos de accin prolongada de la somatostatina se han utilizado en la acromegalia. Su indicacin ms precisa en los pacientes acromeglicos parece ser antes de la intervencin quirrgica, para tratar de reducir el tamao de la tumoracin y mejorar su sintomatologa antes de la operacin.223, 224 Los agonistas dopaminrgicos se han utilizado tambin en pacientes con adenomas hipofisarios no funcionantes con resultados pocos alentadores.225 En el caso del microadenoma hipofisario no funcionante, para muchos considerado un incidentaloma que no precisa de un tratamiento especfico, est indicado el tratamiento de los sntomas como la cefalea y la hiperprolactinemia, la observacin con campimetra cada 6 a 12 meses y estudio con RMN o TAC cada 2 a 4 aos. Hasta el momento no hemos visto crecer ningn microadenoma hasta convertirse en macroadenoma en ms de 20 aos de seguimiento; aunque se ha comunicado el hecho en la literatura. Finalmente, el tratamiento hormonal sustitutivo especfico est indicado en pacientes con dficit hormonal.76
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Captulo

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EVALUACIN DE LA PAREJA INFRTIL

EVALUACIN DEL HOMBRE INFRTIL Historia clnica Tipos de infertilidad Duracin de la infertilidad involuntaria Investigaciones y tratamientos previos Antecedentes que pueden afectar la fertilidad Funcin sexual y eyaculatoria Examen fsico Examen fsico general Examen fsico regional y por aparatos Investigaciones Complementarias Anlisis de semen Espermocultivo Anticuerpos antiespermatozoides Investigaciones adicionales Clasificacin diagnstica de la infertilidad en el hombre EVALUACIN DE LA MUJER INFRTIL Historia clnica Historia de la fertilidad Investigaciones y tratamientos previos Antecedentes que pueden afectar la fertilidad Historia menstrual y ovulatoria Historia coital Examen fsico Examen fsico general Examen fsico regional y por aparatos Investigaciones complementarias Estudio gentico Estudios hormonales Estudio de la ovulacin Estudios de la permeabilidad tubaria Pruebas de penetracin espermtica Clasificacin diagnstica de la infertilidad en la mujer BIBLIOGRAFA

Cada da aumenta el reconocimiento de la infertilidad como un problema de salud mundial y se calcula que 8,5 a 35 % de las parejas pueden tener problemas con la fertilidad en algn momento de su vida reproductiva. La prevalencia y las causas de infertilidad varan en diferentes regiones del mundo, debido a las diferencias en su desarrollo social, en la educacin sexual, en el uso de mtodos anticonceptivos y en la disponibilidad de medios diagnsticos, entre otras causas.1-4 En los Estados Unidos de Norteamrica, 42 % de los 6,7106 mujeres con problemas de infertilidad en el ao 1995 recibieron servicios por infertilidad; 60 % asesora, 50 % realizacin de pruebas diagnsticas, 44 % ayuda mdica para prevenir el aborto y 35 % utilizaron medicamentos para inducir la ovulacin. 5 Con frecuencia se responsabiliza a la mujer de la infertilidad y esta acude sola a consulta. Esta conducta es errnea, pues la infertilidad debe considerarse un prob l e m a de la pareja y esta debe ser vista junta, siempre que sea posible. No obstante, puede apro160

vecharse la oportunidad para tomar datos que la mujer puede desear mantener en privado, como embarazos previos, enfermedades de transmisin sexual (ETS) y otros. Es inaceptable la atencin aislada de uno de los miembros de la pareja, ya que aproximadamente un tercio de las parejas tiene afectada la mujer, en un tercio el hombre y en el tercio restante estn afectados ambos miembros de la pareja. Por tanto, ms de la mitad de los miembros de la pareja puede tener deficiencia en la fertilidad, independientemente de su sexo. Por otra parte, en 10 a 26 % de las parejas no se halla la causa de infertilidad y 35 % de los pacientes tiene ms de una causa de la misma.2,3,6-8 La investigacin del hombre es ms fcil, ms econmica y menos molesta que la de la mujer. Por tal motivo, algunas de las investigaciones molestas en la mujer, como la histerosalpingografa y/o laparoscopia, pueden diferirse para momentos ms oportunos si se hallan alteraciones en el esposo que pueden responder al tratamiento mdico.

EVALUACIN DEL HOMBRE INFRTIL

La evaluacin de la infertilidad requiere una historia clnica detallada, un examen fsico cuidadoso y un manejo adecuado de los procedimientos diagnsticos.
Historia clnica

cientes son ms frecuentes las causas adquiridas de infertilidad y los trastornos menos severos de la espermatognesis. Aproximadamente, 67 a 71 % de las parejas tienen infertilidad primaria y 29 a 33 % secundaria.1,4,6,9 El concepto de esterilidad implica una incapacidad definitiva para la fecundacin.6
Duracin de la infertilidad involuntaria

Una historia clnica adecuada permite hacer el diagnstico en 25 % de las parejas infrtiles. La historia clnica debe recoger cuidadosamente los aspectos relacionados con el tipo de infertilidad, la duracin del perodo involuntario de infertilidad, los tratamientos e investigaciones previas por infertilidad, los antecedentes de enfermedades, alteraciones, medicamentos e intervenciones quirrgicas que puedan afectar la fertilidad, entre otros aspectos. Debe prestarse especial atencin a las infecciones genitales, urinarias y gonadales; en especial a las ETS y a las afecciones testiculares, de la funcin sexual y de la eyaculacin. Se recomienda utilizar un modelo de historia clnica impreso que recoja estos aspectos para no olvidar ningn dato y sistematizar la evaluacin de la pareja. Los cuestionarios llenados por el propio paciente pueden ser tiles en pacientes con alto nivel educacional, pero son menos tiles y poco confiables en pacientes con bajo nivel cultural. 2
Tipos de infertilidad

La duracin de la infertilidad involuntaria es el nmero de meses que la pareja ha tenido relaciones sexuales sin usar ningn mtodo anticonceptivo y sin lograr embarazo. Tiene gran valor pues las parejas que tienen ms de 3 aos de infertilidad involun taria tienen peor pronstico, menos embarazos espontneos y mayores posibilidades de tener problemas ms severos que las parejas con menos de 3 aos de infertilidad involuntaria. Adems, mientras mayor sea el tiempo transcurrido desde el ltimo embarazo, mayor es la probabilidad de que exista una causa adquirida de infertilidad en la pareja.2
Investigaciones y tratamientos previos

La infertilidad se define como el estado en el cual la pareja deseosa de tener un hijo no puede concebir despus de 12 meses de coito sin proteccin. Se calcula que aproximadamente 90 % de la pareja puede lograr la concepcin en este intervalo de tiempo. 4 La infertilidad se considera primaria si nunca se ha producido un embarazo. En ella son ms probables en el esposo las anomalas congnitas de las vas seminales y los trastornos severos de la espermatognesis. La infertilidad es secundaria cuando se ha logrado el embarazo con anterioridad, independientemente de su resultado, y no se logra el mismo despus de 12 meses de relaciones sexuales sin proteccin. En estos pa-

Es evidente la necesidad de conocer detalladamente las investigaciones realizadas para evitar las repeticiones innecesarias de procedimientos invasivos, como la biopsia testicular. Los tratamientos previos con pobres resultados, si fueron realizados correctamente, empeoran el pronstico del paciente.
Antecedentes que pueden afectar la fertilidad

Hbitos txicos. Adems de su efecto txico general y heptico, es probable que el consumo excesivo de alcohol pueda interferir la espermatognesis y la funcin sexual a travs de la inhibicin de la sntesis de testosterona (T).10,11 El efecto del tabaco sobre la fertilidad ha sido ms estudiado en la mujer que en el hombre. Se ha hallado una disminucin de la concentracin de espermatozoides en individuos fumadores, pero no de forma constante y en ocasiones no significativa. Es

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posible que el efecto adverso del hbito de fumar sobre la espermatognesis est relacionado con otro factor del tabaco diferente de la nicotina o que est relacionado con el consumo frecuente de alcohol y de alucingeno en los fumadores.2,10,12-13 Se ha comunicado afectacin de la fertilidad en los fumadores de marihuana y en adictos a las drogas opiceas, pero estos suelen tener una mala salud general y es difcil precisar si el dao es un efecto directo de las drogas o se debe al mal estado general del paciente.2,11 Enfermedades sistmicas. La diabetes mellitus, las neuropatas perifricas y las lesiones neurolgicas, particularmente de la mdula espinal, pueden producir disfuncin erctil y trastornos de la eyaculacin, como la eyaculacin retrgrada. En estos pacientes la espermatognesis puede estar conservada y puede lograrse embarazo con tcnicas apropiadas de reproduccin asistida (RA). En la displasia fibroqustica del pncreas puede producirse un sndrome de inmovilidad de los cilios, trastornos secretorios del epiddimo y 97 a 98 % de los hombres afectados puede tener una agenesia de los vasos deferentes.11,14-16 El sndrome de los cilios inmviles es un defecto autosmico recesivo caracterizado por la inmovilidad o pobre movilidad de los cilios de las vas respiratorias y del espermatozoide, lo que favorece las infecciones respiratorias e impide la fertilizacin del vulo por el espermatozoide. Las anomalas estructurales que afectan la movilidad de los cilios pueden definirse por microscopia electrnica. El sndrome de Kartagener es un subgrupo del sndrome de los cilios inmviles, asociado con situs inverso, sinusitis crnica y bronquiectasia. Sin embargo, es ms frecuente ver la asociacin en los pacientes infrtiles de fibrosis qustica del pncreas e infecciones recurrentes torcicas y de los senos nasales, conocida como sndrome de Young, que la forma ms compleja o sndrome de Kartagener caracterizado por el situs inverso.11

La tuberculosis puede producir epididimitis, prostatitis y afectar el trnsito de los espermatozoides.14 Otras alteraciones sistmicas, como la insuficiencia renal, heptica y trastornos metablicos pueden tambin afectar la fertilidad. Fiebre elevada. La fiebre ms de 38 0C puede afectar la espermatognesis de forma transitoria. Las alteraciones son reversibles, pero la recuperacin completa puede demorar ms de 6 meses. Por tanto, para evaluar un espermograma siempre hay que considerar cualquier causa de hipertermia en los ltimos 6 meses. Debe anotarse la causa de la fiebre, su duracin y el tratamiento impuesto.11 Tratamientos mdicos. Algunos procedimientos teraputicos pueden afectar temporal o definitivamente la espermatognesis. La terapia anticancerosa y la irradiacin de la regin genital pueden daar definitivamente la espermatognesis y es conveniente guardar semen congelado antes de utilizar estas medidas.17 Si se identifica algn medicamento que puede afectar la fertilidad debe valorarse la interrupcin de su administracin o su sustitucin por otro similar sin efectos desfavorables sobre la funcin sexual o la calidad del semen (cuadro 17.1). Antecedente de ciruga. Debe anotarse el tipo de operacin, la fecha y las complicaciones posoperatorias. Las operaciones por varicocele, testculos no descendidos o torsin testicular deben anotarse de forma separada. 2 En pacientes operados por testes no descendidos, particularmente en los de situacin abdominal o inguinal, debe insistirse en el auto examen peridico de los testculos por el riesgo de malignizacin de las gnadas disgenticas.11 Las intervenciones con anestesia general pueden deprimir temporalmente la fertilidad. La vasectoma es la causa ms frecuente de azoospermia en los lugares que utilizan este mtodo anticonceptivo. La prostatectoma, la reseccin del cuello vesical, la ciruga uretral y la simpatectoma lumbar pueden producir eyaculacin retrgrada y afectar la fertilidad.

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Cuadro 17.1. Medicamentos que afectan la fertilidad en el hombre

Medicamento Accin

Quimioterapia cncer Dao irreversible de la espermatognesis Niradozole y colchici- Deprimen temporalmente la fertilidad. Acna cin txica directa sobre la espermatognesis Hormonas: Altas dosis Interfieren el feedback de corticoides, andr- hormonal, disminuyen genos, antiandrge- la liberacin de las gonos, progestgenos, nadotropinas, la funcin estrgenos y Gn-RHa testicular y la espermatognesis. Sus efectos son generalmente reversibles Espironolactona y ci- Inhibicin competitiva de los andrgenos en el metidina receptor Nitrofurantoina y sul- Pueden afectar la calidad del semen por acfasalazina cin txica directa
Gn-RHa: anlogo de la hormona liberara de gonadotropinas. Modificado de: Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Male partner. In: WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows Eds. WHO, University Press, Cambridge 1993:1-34.

La reparacin uretral puede originar un segmento flcido de la uretra, donde se almacena orina que contamina y/o afecta el eyaculado. La ciruga de la regin inguinal o escrotal puede seccionar los vasos deferentes o provocar una obstruccin parcial o completa de los mismos, con reaccin inmunolgica y produccin de anticuerpos antiespermatozoides.11 Infecciones urinarias. Deben anotarse la frecuencia y el tratamiento de los episodios de disuria, uretritis, piuria, hematuria y otras alteraciones urinarias, pues las infecciones urinarias mal tratadas se asocian a infecciones de las glndulas sexuales accesorias. Enfermedades de transmisin sexual (ETS). Son importantes los antecedentes de sfilis, gonorrea, Chlamydia trachomatis y

otras ETS, como el granuloma venreo, infecciones por micoplasma y la uretritis inespecfica, que pueden afectar la fertilidad de varias formas( cuadro 17.2). Se anotar el nmero de episodios, el tratamiento y los meses transcurridos desde la ltima infeccin. En estos pacientes es ms probable el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y debe manipularse el semen con mucho cuidado. Epididimitis. En la orquitis hay inflamacin del testculo con dolor escrotal severo y generalizado. Por el contrario, en la epididimitis crnica el dolor es recurrente y localizado en el epiddimo. Se considera que la Chlamydia trachomatis es la causa ms frecuente de epididimitis, pero es difcil conocer su frecuencia real pues el microorganismo no crece en los medios de cultivos, requiere mtodos de diagnsticos especiales y es muy probable su subregistro. 2, 18 Orquitis urliana. La orquitis urliana clsica es producida por el virus de la parotiditis, pero puede producirse orquitis por Herpes virus o por Coxsackie. Si la orquitis urliana se produce despus de la pubertad puede afectarse definitivamente la fertilidad o demorar hasta 2 aos su recuperacin. La orquitis urliana prepuberal, al igual que la parotiditis sin orquitis, generalmente no daa la fertilidad. 2 Trauma testicular. La infertilidad debida a traumatismo testicular bilateral es rara. Los traumas testiculares severos cuando rompen la barrera hematotesticular pueden iniciar la produccin de anticuerpos antiespermatozoides, lo que aade un componente inmunolgico al dao seminal. Los traumas que se acompaan de hematoma escrotal, hematospermia o hematuria son Cuadro 17.2. Formas de afectacin de la fertilidad en el hombre por las enfermedades de transmisin sexual (ETS)
Lesin inflamatoria del epiddimo con azoospermia obstructiva Estimulacin de la produccin de anticuerpos antiespermatozoides Causan uretritis, estrechez uretral y trastornos eyaculatorios

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importantes y deben registrarse. La atrofia testicular que se produce despus de un traumatismo indica un dao gonadal severo. Torsin testicular. Es una causa infrecuente de infertilidad. Se sospecha en nios y adolescentes que desarrollan un aumento de volumen agudo y doloroso del testculo. La torsin del cordn espermtico puede provocar un espasmo vascular con hipoxia en el testculo contralateral, pero la infertilidad puede ser prevenida si se opera al paciente dentro de las primeras 6 horas de establecidos los sntomas.19,20 Historia de varicocele. El antecedente de varicocele requiere un registro detallado del tratamiento mdico y/o quirrgico utilizado, de la fecha, de las complicaciones del tratamiento y del resultado de las investigaciones indicadas para valorar sus resultados. Se acepta que el varicocele puede estar presente en 5 a 20 % de la poblacin masculina y se discute si es una causa importante de infertilidad. Se ha relacionado con la fertilidad por su mayor frecuencia en hombres infrtiles, comparados con los controles frtiles. Existen buenas evidencias de que el varicocele puede afectar la funcin testicular, pero son discutibles las evidencias de que su tratamiento pueda aumentar la calidad del semen y mejorar la fertilidad.11,21-23 Algunos autores recomiendan no considerar al varicocele como la causa de la anormalidad del semen si las alteraciones del espermograma persisten 2 o ms aos despus de la correccin quirrgica del mismo.2 Testculos mal descendidos. Los testculos no descendidos pueden asociarse con infertilidad y se ha sealado que tienen mayor riesgo de cambios malignos, particularmente los testculos intraabdominales. De los testes no descendidos 76,5 % puede descender espontneamente durante el primer ao de vida y slo 1,1 % requiere tratamiento quirrgico. El tratamiento antes de la pubertad puede prevenir la infertilidad, pero es posible que no modifique los riesgos de malignidad.2,24,25 Ectopia testicular. Los testes ectpicos estn situados fuera de la va de su descen-

so normal. El sitio ms comn de localizacin es el canal inguinal superficial, aunque pueden hallarse en la regin pbica o femoral. Criptorquidia. Los testes criptorqudicos pueden estar en cualquier parte de su va normal de descenso entre la pared abdominal posterior y el anillo inguinal externo. La espermatognesis puede afectarse debido a la posicin anmala del teste, aunque puede existir una disgenesia de la rete testis, que parece ser primaria y no consecuencia de una maduracin incompleta del sistema ductal espermtico intratesticular.26 Los testes intraabdominales se diferencian de la anorquia por los resultados de los estudios hormonales, que permiten precisar si existe o no la gnada. Los estudios imagenolgicos, cuando logran localizar la gnada, descartan la anorquia, pero en viceversa no aseguran el diagnstico de anorquia. Testes retrctiles. En realidad son testes que permanecen normalmente en los escrotos, pero cuando se estimula el reflejo cremasteriano se retraen hasta el anillo inguinal externo. Su efecto sobre la fertilidad es debatido. Caucci y colaboradores,27 estudiaron 38 jvenes con testes retrctiles tratados prepuberalmente con orquiopexia y/o gonadotropina corinica humana (hCG). Los autores hallaron que 21 % de estos jvenes tena un espermograma normal, 13 % azoospermia y 66 % oligoastenozoospermia con cambios estructurales sugerentes de maduracin alterada y un nmero elevado de espermatozoides con formas atpicas en el espermograma. Adems, en 7 adultos con testes retrctiles, 2 tenan semen normal, 3 oligoastenozoospermia y 2 azoospermia. Los autores consideran que el teste retrctil prepuberal, con consistencia blanda y tamao del testculo disminuido, tiene un alto riesgo de infertilidad en la edad adulta y es necesario tratarlo. Agentes medioambientales y ocupacionales. El calor excesivo puede deprimir la espermatognesis y, por tanto, es aconsejable evitar la exposicin prolongada a temperaturas elevadas. Durante los meses del verano puede producirse una disminucin

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significativa del nmero de espermatozoides en el eyaculado, lo que quizs afecte la fertilidad. 28 Se ha comunicado que la exposicin excesiva a radares, pesticidas, herbicidas y metales pesados (plomo, cadmio, mercurio, aluminio), puede reducir la fertilidad.2,29,30 Es probable que factores ocupacionales y la exposicin a qumicos medioambientales, incluida la exposicin intratero o durante la infancia a compuestos con actividad estrognica, estn relacionados con la disminucin de la cantidad y calidad de los espermatozoides, y el aumento de la frecuencia de cncer testicular observada en algunos pases.31
Funcin sexual y eyaculatoria

Examen fsico Examen fsico general

La infertilidad puede ser debida a dificultad en la eyaculacin o en las relaciones sexuales en 2 % de las parejas. Cuando existe un dao neurolgico evidente su diagnstico se facilita, pero en caso contrario es ms difcil su diagnstico y se requieren investigaciones adicionales para precisar su causa. 2 La actividad sexual puede considerarse adecuada si el pene permite la cpula, hay eyaculacin dentro de la vagina y la frecuencia del coito es mayor que 3 veces en el mes. S la frecuencia del coito es menor o igual que 2 veces por mes es inadecuada y puede ser un factor que participe en la infertilidad de la pareja. No obstante, algunas parejas practican el coito dirigido y concentran sus relaciones sexuales en el perodo frtil y esta frecuencia coital no debe considerarse inadecuada en ellas. La aneyaculacin, la eyaculacin retrgrada y la eyaculacin fuera de la vagina por eyaculacin precoz o por hipospadia son causas de infertilidad por trastornos en la eyaculacin. La infertilidad de causa psicolgica es infrecuente; sin embargo, son habituales los problemas psicolgicos en la pareja despus de perodos prolongados de investigacin y tratamiento. Estos trastornos deben tratarse adecuadamente, pues pueden producirse disfunciones sexuales y eyaculatorias.

Deben buscarse anormalidades en el examen fsico que puedan estar relacionadas con enfermedades crnicas que puedan afectar la fertilidad, como los estigmas de insuficiencia heptica, enfermedades respiratorias, adenopatas y otras. La talla y el peso pueden dar informacin sobre posibles enfermedades endocrinas o sistmicas. El desarrollo sexual habitualmente se valora segn los estados descritos por Tanner.2,11 Para ms detalles ver captulo de Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer. El sobrepeso excesivo se ha asociado con un volumen testicular disminuido y dificultad en la espermatognesis.2 La brazada mayor o igual que 6 cm que la talla y la distancia pubis planta (PP) mayor o igual que 6 cm que el vrtex pubis (VP), son caractersticas antropomtricas propias de los pacientes con hipogonadismo prepuberal. Deben buscarse otros signos que indican niveles bajos de andrgenos, como el pobre desarrollo de los genitales, de las caractersticas sexuales secundarias y de las masas musculares, la voz aguda, la disminucin del pelo corporal, de la libido, de la frecuencia del afeitado y de la actividad sexual, entre otros.9,11,32
Examen fsico regional y por aparatos

La presencia de anosmia o hiposmia sugiere la existencia de un sndrome de Kallmann, una forma clnica poco frecuente de hipogonadismo hipogonadotrpico familiar. La presencia de ginecomastia debe hacer pensar en un sndrome de Klinefelter y la presencia de galactorrea en la existencia de un adenoma hipofisario productor de prolactina (PRL), con frecuencia macroprolactinoma en el hombre. Examen inguinal. Las cicatrices quirrgicas por hernias inguinales o testculos mal descendidos inducen a pensar en un posible dao de los conductos deferentes. Otras veces las cicatrices son consecuencias de infecciones, como el linfogranuloma venreo o la tuberculosis ganglionar. Debe anotarse la presencia de ganglios inguinales aumentados de tamao.

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Ginecomastia. La ginecomastia es un hallazgo frecuente durante la pubertad en nios normales y ocasionalmente puede persistir despus de la pubertad. Sin embargo, su presencia en un hombre infrtil obliga a descartar el sndrome de Klinefelter, aunque puede ser consecuencia de exposicin a los estrgenos, la espironolactona o los digitlicos, entre otras causas. Los tumores feminizantes, adrenales o testiculares, son causas menos frecuentes de ginecomastia. 33-35 Examen del pene. Las cicatrices del pene pueden producir estenosis uretral y disfuncin eyaculatoria. La hipospadia y la epispadia pueden producir disfuncin eyaculatoria si el semen eyaculado es depositado fuera de la vagina. Las placas producidas por la enfermedad de Peyronie pueden deformar el pene durante la ereccin y dificultar las relaciones sexuales. Cualquier ulceracin o secrecin en el meato uretral debe ser anotada e investigada la presencia de una ETS. Examen de los testculos. Los testculos deben examinarse en privado y con temperatura ambiente de 20 a 22 0C. Temperaturas inferiores pueden contraer el escroto y hacer ms difcil la palpacin. Posicin. La posicin de los testes se precisa con el paciente de pie. Normalmente se sitan verticalmente dentro de los escrotos, en la parte inferior y con el epiddimo hacia atrs o hacia la lnea media. Los testes en posicin horizontal son ms propensos a la torsin y debe valorarse su fijacin si hay historia de dolor testicular intermitente, el volumen de los testculos est disminuido y la concentracin espermtica es baja. Las anormalidades en la localizacin de los testculos deben ser categorizadas (cuadro 17.3). En el sndrome de escrotos vacos, debe precisarse si se trata de una criptorquidia, ectopia o una anorquia testicular. En la primera el teste est situado en la ruta de su descenso normal, en la ectopia fuera de esta ruta y en la anorquia se confirma su ausencia por la falta de respuesta hormonal ante el estmulo con hCG. 166

Cuadro 17.3. Localizacin anormal de los testculos

Alta en el escroto: situado en el cuello escrotal Inguinal: situado dentro del canal inguinal Ectpico: situado fuera de la ruta de su descenso normal, generalmente en el saco inguinal superficial y ms raramente femoral o suprapbico No palpable: ausente o intraabdominal

Volumen. El paciente debe estar acostado pues puede provocarse un sncope durante su examen. Para explorar el volumen se retiene el testculo entre los dedos ndice y medio, se estira la piel del escroto sobre el testculo y se compara este con la muestra de volumen similar en el orquidmetro de Prader. Si hay hidrocele puede hacerse una falsa estimacin del tamao testicular. El volumen del testculo depende principalmente de la masa de los tbulos seminferos y se relaciona con la talla del individuo, aunque tiene variaciones tnicas. Por otra parte, el volumen testicular total, o suma del volumen de ambos testculos, se relaciona estrechamente con el conteo espermtico del eyaculado. El microorquidismo, o volumen testicular mayor o igual que 12 mL, sugiere un dao en el epitelio de los tbulos seminferos. El sndrome de Klinefelter, los testes mal descendido, el varicocele, y las atrofias secundarias e idiopticas del testculo son las causas ms frecuentes de microorquidismo.36 Los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrpico tienen testes pequeos, generalmente entre 5 y 12 mL y los testes menores o iguales que 3 mL son propios del sndrome de Klinefelter.2,37 En los pacientes con azoospermia y volumen testicular normal, es muy probable la existencia de una oclusin o agenesia de las vas seminales. El tumor produce un aumento de tamao irregular del testculo. El macroorquidismo, o aumento de tamao mayor o igual que 25 mL bilateral y regular de los testculos, puede hallarse en hombres normales y con sndrome del cromosoma X frgil, que se caracteriza en el varn afectado

por retraso mental, cara alargada, orejas grandes y aladas y macroorquidismo.2,38 Consistencia. Se estima presionando ligeramente el testculo. El teste normal tiene una consistencia similar a la goma de caucho. Los testculos blandos generalmente reflejan una disminucin de la espermatognesis. Los blandos y pequeos son caractersticos del hipogonadismo hipogonadotrpico. Los testculos duros con volumen normal o aumentado sugieren la existencia de un tumor testicular, mientras que los duros y pequeos son propios del sndrome de Klinefelter.39-41 Examen del epiddimo. El epiddimo normal es blando, de contornos regulares y si se palpa con cuidado no es doloroso. Debe precisarse si se palpa el epiddimo, si es doloroso y si permanece cerca, encima, debajo o detrs del testculo. Adems, si existe algn quiste, induracin, reas nodulares u otra anormalidad y si sta se halla en la cabeza, el cuerpo o la cola del epiddimo. Los ndulos dolorosos sugieren una epididimitis o un granuloma del epiddimo. Los ndulos por Chlamydia trachomatis se hallan en la cabeza del epiddimo; a diferencia de los que son producidos por Neisseria gonorrhoeae, Escherechia coli, Proteus, Klebsiella o blastomicosis, que se localizan generalmente en la porcin caudal del epiddimo.2,42 La tuberculosis epididimaria y los tumores adenomatosos del epiddimo pueden producir un aumento indoloro del epiddimo. La vasectoma puede producir un granuloma espermtico en la regin caudal. Pueden palparse quistes que pueden o no causar obstruccin del conducto. El carcinoma primario del epiddimo es un tumor raro que puede limitarse al epiddimo o extenderse al cordn espermtico o al testculo subyacente y acompaarse de hidrocele. 43 Examen de los vasos deferentes. Los vasos deferentes normalmente se palpan como estructuras tubulares finas que se desplazan entre los dedos del examinador. Es ms probable su ausencia en pacientes con eyaculado disminuido, azoospermia y volumen testicular normal. La ausencia unilateral

de los vasos deferentes es rara y puede asociarse a agenesia renal ipsilateral. Si estn presentes los vasos deferentes debe registrarse si son normales o estn engrosados, son nodulares o son dolorosos, lo que induce a pensar en procesos inflamatorios y en una causa obstructiva de la azoospermia. En 6 a 14 % de los hombres puede hallarse una azoospermia obstructiva y en 50 % de stos puede hallarse una ausencia congnita de los vasos deferentes. 43 La ausencia congnita bilateral de los vasos deferentes puede ser responsable de 1 a 2 % de los casos de infertilidad masculina y de al menos 6 % de los casos de azoospermia obstructiva.44 Las otras causas de azoospermia obstructiva incluyen infeccin tuberculosa, gonoccica o de otro tipo, traumas de los vasos deferentes o del epiddimo distal y la vasectoma.43 Aumento de volumen del escroto. El aumento de volumen del escroto puede ser slido o qustico. Puede ser doloroso en la torsin testicular, la orquitis y la hemorragia dentro de un tumor; y no doloroso en los tumores testiculares. Se discute si el hidrocele puede afectar la fertilidad y no debe olvidarse que en ocasiones es una reaccin ante un tumor testicular. Las hernias congnitas pueden asociarse con testes mal descendidos o de volumen reducido, o con una alteracin en la calidad del semen, y es posible que participen en la infertilidad en estos pacientes. Varicocele. El varicocele se busca por inspeccin y palpacin del escroto, mientras el paciente permanece de pie en un cuarto con una temperatura adecuada para evitar la contraccin del escroto. Segn su severidad, el varicocele se clasifica en 3 grados: grado 1, cuando solo se halla una sensacin de impulso al palpar la vena durante la maniobra de Valsalva; grado 2, si la dilatacin venosa es palpable, y grado 3, cuando la dilatacin de la vena es lo suficientemente grande para ser visible (cuadro 17.4). La relacin entre el varicocele y la fertilidad es muy discutida, ya que el varicocele puede hallarse en 5 a 20 % de la poblacin masculina. No obstante, el varicocele se relaciona con una disminucin del volumen

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Cuadro 17.4. Clasificacin de la insuficiencia venosa espermtica segn su intensidad

Subclnica No se detecta clnicamente la dilatacin, pero puede detectarse la insuficiencia de los vasos venosos espermticos por termografa o ultrasonografa Grado I La dilatacin venosa no es visible y slo palpa un reflujo durante la maniobra de Valsalva Grado II La distensin venosa intraescrotal no es visible, pero se palpa con facilidad Grado III Los plexos venosos distendidos son visibles como protuberancias vermiformes en la piel del escroto y se palpan fcilmente

testicular, anormalidades del semen, afectacin de la funcin de las clulas de Leydig y est presente en 20 a 40 % de los hombres infrtiles.11,45-47 Adems, los hombres con varicocele tienen mayor frecuencia de infeccin de las glndulas accesorias, alteraciones del epiddimo y anticuerpos antiespermatozoides. Por otra parte, la correccin del varicocele puede causar un embarazo espontneo en 48 % de las parejas en 30 meses de seguimiento; y puede mejorar las alteraciones del semen y los resultados de las tcnicas de RA (inseminacin intrauterina, FIV-ET e ICSI).48-51 Yoshida y colaboradores, 52 consideran que la correccin quirrgica del varicocele tiene mejor pronstico para la fertilidad cuando el volumen combinado de los testculos es al menos de 30 mL y la FSH srica es menor que 11,7 mU/mL. Desde el punto de vista prctico, el varicocele debe aceptarse como causa de la infertilidad slo si se acompaa de alteraciones en el espermograma; pero no debe olvidarse que el varicocele es una alteracin progresiva y que es la principal causa de infertilidad remediable en el hombre.2,53 Tacto rectal. En los pacientes con historia o sntomas de alteraciones urinarias o seminales que indiquen la posibilidad de una enfermedad de las glndulas sexuales

accesorias, debe realizarse un examen sistemtico de la prstata desde la regin craneal a la caudal y desde la regin lateral a la media. La prstata normal es blanda, regular, no dolorosa a la presin ligera y la prominencia central se identifica con facilidad. El aumento de volumen con consistencia ptrea sugiere un proceso maligno, pero las neoplasias de la prstata son poco frecuentes en la edad que los hombres consultan por infertilidad. El aumento de volumen blando y doloroso de la prstata es propio de los procesos inflamatorios. Las vesculas seminales no se palpan normalmente y cuando se palpan o son dolorosas indican un proceso inflamatorio. La inflamacin de las vesculas seminales generalmente se acompaa de prostatitis. Las alteraciones anatmicas de las vesculas seminales se detectan mejor por ecografa con un transductor rectal.
Investigaciones complementarias Anlisis de semen

Es imprescindible realizar por lo menos un anlisis de semen. Generalmente se utilizan los procedimientos recomendados y los valores estandarizados por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) para el espermograma54 (cuadro 17.5). Es importante garantizar una recogida adecuada de la muestra del semen. La muestra debe ser fresca, recogida en un contenedor plstico estril y debe mantenerse con una temperatura similar a la del cuerpo si es transportada. Se recomienda un perodo de abstinencia de 2 a 3 das antes de la coleccin, largos perodos de abstinencia pueden alterar los parmetros seminales y no ayudan a su interpretacin.11 Es importante determinar si no se ha perdido una parte del eyaculado, en especial la primera fraccin que contiene la mayor concentracin de espermatozoides. Si el anlisis de semen es normal no es necesario repetirlo. En pacientes con varicocele, es aconsejable realizar un chequeo peridico del semen, pues este puede mostrar oscilaciones y deterioro evolutivo,

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Cuadro 17.5. Valores normales del espermograma

Prueba Estndar Volumen pH Concentracin espermtica Cantidad total de espermatozoides Movilidad Valor 2 mL 7,2-8,0 20 106 espermatozoides/mL 40 106 espermatozoides por eyaculado 50 % con progresin hacia delante (categoras a y b) 25 % con progresin rpida (categora a) dentro de los 60 min del eyaculado

Cuadro 17.6. Nomenclatura de las alteraciones seminales

Normozoospermia Eyaculado normal Oligozoospermia Concentracin espermtica < 20 x 106/mL Astenozoospermia < 50 % de los espermatozoides con movimientos progresivos (a y b) < 25 % de los espermatozoides con movimiento a Teratozoospermia < 30 % de los espermatozoides con morfologa normal Oligoastenoterato- Cuando la concentracin, zoospermia la movilidad y la morfologa estn afectadas. Pueden combinarse slo dos de estas tres alteraciones Azoospermia Ausencia de espermatozoides en el eyaculado Aspermia Ausencia de eyaculado
Tipos de movilidad. a: movimiento progresivo rpido. b: movimiento progresivo lento. c: movilidad no progresiva. d: inmvil.

30 % con formas normales Viabilidad 75 % vivos Leucocitos < 1 106/mL Prueba Inmuno- < 20 % de los espermatozoibeat des con partculas adheridas Prueba MAR < 10 % de los espermatozoides con partculas adheridas Opcionales - g l u c o s i d a s a 20 mU por eyaculado (neutral) Cinc (total) 2,4 mmol por eyaculado cido ctrico (to- 52 mmol por eyaculado tal) Fosfatasa cida 200 U por eyaculado (total) Fructosa (total) 13 mol por eyaculado Morfologa
Tipos de movilidad. a: movimiento progresivo rpido. b: movimiento progresivo lento. c: movilidad no progresiva. d: inmvil.

principalmente en la cantidad, morfologa y movilidad de los espermatozoides. Si el semen es anormal debe repetirse su estudio y si su resultado difiere mucho del primero es recomendable realizar una tercera investigacin con un intervalo de tiempo mayor, al menos con tres semanas de separacin. El semen se clasifica de acuerdo con el resultado de la muestra menos afectada o de mayor calificacin. La mejor calificacin posible del semen anormal es el semen con anticuerpo y la peor es la aspermia. 2, 11 (cuadro 17.6 y anexo 1).

Se ha discutido mucho el valor del estudio convencional del semen en el pronstico de la fertilidad del hombre. Generalmente se asume que los espermatozoides con movimientos rpidos son fertilizantes, pero algunos autores consideran que la posibilidad de fertilizar de los espermatozoides con movilidad lenta, lineal o no lineal, puede ser superior y se ha comunicado que cuando la concentracin de espermatozoides con movilidad b es menor de 5 106 /mL no se produce el embarazo.55,56 La movilidad lineal rpida se asocia con movimientos laterales de poca amplitud de la cabeza; y estos movimientos con una disminucin del porcentaje de ovocitos fertilizados y poca penetracin espermtica del mucus cervical. Por otra parte, una velocidad espermtica muy rpida puede asociarse con una longevidad disminuida de los espermatozoides, por agotamiento rpido del ATP intracelular y de las fuentes de energa. En general, los parmetros del estudio convencional de semen se han usado para estimar la fertilidad potencial en el hombre y las decisiones teraputicas que se toman

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con la mujer son influidas por los resultados del espermograma. Sin embargo, ninguno de los parmetros convencionales parece tener una influencia determinante en las probabilidades de concepcin de la pareja y son poco tiles para estimar el potencial de fertilidad de los espermatozoides.55,56
Espermocultivo

Las infecciones genitales sintomticas se reconocen con facilidad y se eliminan con el tratamiento adecuado. El tratamiento con antibitico de la prostatitis y de la prstatovesculo-epididimitis tiene un efecto beneficioso sobre los parmetros seminales y puede producir embarazos espontneos en 40 % de las parejas, lo que se ha explicado por la reduccin de las especies reactivas de oxgeno, debido a la disminucin de agentes prooxidantes microbianos y/o leucocitarios.57,58 Otro significado parece tener el semen con bacterias en un individuo asintomtico, pues se ha hallado una pobre relacin entre las alteraciones del espermograma y los grmenes aerobios y anaerobios hallados en el espermocultivo. Por tal motivo, se considera poco til el espermocultivo rutinario en la infertilidad.59
Anticuerpos antiespermatozoides

pruebas pueden usarse para detectar directamente inmunoglobulinas adheridas a los espermatozoides o para detectar indirectamente inmunoglobulinas que se unen a los espermatozoides en los distintos fluidos reproductivos. Las pruebas inmunolgicas se hacen con espermatozoides mviles, pues su fijacin puede desnaturalizar los antgenos de superficie o permeabilizar los espermatozoides y exponer antgenos intracelulares no relacionados con los que se buscan en la prueba.60,63-65 Las pruebas inmunolgicas determinan el tipo de inmunoglobulina, el porcentaje de espermatozoides con anticuerpos y la regin del espermatozoide en que est adherido el anticuerpo. La inmunoglobulina G (IgG), la inmunoglobulina A (IgA) y la inmunoglobulina M (IgM), son desiguales estructuralmente, actan con el complemento de forma distinta y causan diferentes alteraciones en la funcin espermtica. La IgG y la IgA actan sobre la cabeza y la cola del espermatozoide, mientras que la IgM acta sobre la punta de la cola. Los anticuerpos con accin directa sobre la cola afectan la traslacin de los espermatozoides, mientras que los que tienen accin directa sobre la cabeza afectan la interaccin entre los gametos 60,66 (cuadro 17.7). Cuadro 17.7. Accin de los anticuerpos antiespermatozoides
Accin Globulina

Se considera que los anticuerpos antiespermatozoides no son una causa absoluta de infertilidad, aunque su presencia en las secreciones del aparato reproductor puede comprometer la fertilidad y reducir las probabilidades de embarazo. Es probable que el factor inmunolgico participe en la infertilidad en 4 a 8 % de los hombres infrtiles y en 10 a 20 % de las parejas con infertilidad inexplicada.60-62 Debe sospecharse la presencia de anticuerpos antiespermatozoides en pacientes con prueba poscoital anormal, aglutinacin y/o movilidad espermtica reducida. En la actualidad se dispone de varios tipos de investigaciones para detectar inmunoglobulinas en la superficie de los espermatozoides mviles como: la reaccin de antiglobulinas mixta (MAR); las antiglobulinas radiomarcadas y la prueba o test Inmunobeat (IBT). Estas

Transporte esperm- Todo los tipos de anticuerpos pueden inhibirlo. tico La IgA parece la ms importante en la inhibicin de la penetracin espermtica del mucus cervical Capacitacin esper- La IgG y la IgM interfiemtica y reaccin ren la capacitacin y reaccin acrosmica de los acrosmica espermatozoides Interaccin entre los La IgG e IgM interfieren la capacidad de los espergametos matozoides para fertilizar el vulo
IgA: inmunoglobulina A. IgG: inmunoglobulina G. IgM: inmunoglobulina M.

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Es difcil precisar la participacin de los anticuerpos antiespermatozoides en la infertilidad, pero en el suero de 19 % de los hombres, 20,4 % de las mujeres y 32,8 % de las parejas infrtiles pueden hallarse anticuerpos aglutinantes y/o inmobilizadores de los espermatozoides. En 52 % de los pacientes con inmunoglobulinas en el suero estas se hallan presentes tambin en el semen y estos pacientes tienen una concentracin y movilidad espermtica disminuidas significativamente . Por otra parte, en 32 % de los hombres con varicocele palpable y en 1 a 4 % de los hombres sin varicocele pueden detectarse inmunoglobulinas adheridas a los espermatozoides.67,68 Finalmente, 77 % de los hombres con oligozoospermia idioptica puede tener anticuerpos contra otros tejidos del organismo y en 75 % de las biopsias testiculares de estos pacientes se detectan depsitos de IgG y de componentes del complemento III. 61 Antgenos localizados en diferentes compartimientos de la cabeza de los espermatozoides pueden participar en la interaccin del espermatozoide y el vulo. Recientemente se han aislado dos protenas de zona en la membrana de los espermatozoides de hombres infrtiles que son reconocidas por anticuerpos especficos. La protena antignica P36 se localiza principalmente en el segmento ecuatorial de la cabeza del espermatozoide y se une a anticuerpos anti-P36 que disminuyen la capacidad de unin y penetracin de los espermatozoides humanos a los ovocitos de hmster desprovistos de la zona pelcida. Por su parte, la protena P18 tiene una localizacin ms difusa en el acrosoma y zonas posacrosomales; y se une a anticuerpos anti-P18 que disminuyen la capacidad de penetracin de los espermatozoides, sin afectar significativamente su unin a la membrana del ovocito. 69
Investigaciones adicionales

Termografa escrotral. Est indicada en pacientes con espermograma anormal para descartar el varicocele subclnico. El paciente debe permanecer desvestido en una habitacin cuya temperatura no exceda los

22 oC, alrededor de cinco minutos para permitir que se equilibren la temperatura de la piel del escroto y la ambiental. Con el paciente de pie se trae el escroto hacia delante y se coloca sobre la piel, encima del plexo pampiniforme, una tira con cristal liquido sensible que cambia de color y refleja la temperatura de la piel del escroto subyacente. 2 La temperatura de la piel escrotal normalmente es menor que 33 oC. En caso de insuficiencia venosa espermtica, se produce un flujo retrgrado que llena los plexos pampiniforme y eleva la temperatura de la piel del escroto situada encima del plexo a valores mayor que 33 oC. Pueden producirse falsos positivos si se eleva la temperatura por inflamacin de la piel o de las estructuras del interior del escroto. Si la termografa escrotal es negativa es muy probable que no exista una insuficiencia venosa espermtica. Tambin existen procedimientos que pueden medir la temperatura intraescrotal. En pacientes con insuficiencia de la vena espermtica, la temperatura intraescrotal aumenta cuando el paciente se pone de pie, mientras que tiende a disminuir en los individuos sin reflujo de la vena espermtica. 70 Doppler testicular. Se indica para descartar el varicocele subclnico en pacientes con alteraciones del espermograma. Su alteracin refleja una etapa ms avanzada de la insuficiencia venosa espermtica que la termografa. Con el paciente acostado o de pie, segn criterio de cada investigador, se localiza la arteria en el cordn espermtico y se ordena al paciente que realice una maniobra de Valsalva, soplando con la boca abierta contra sus manos y sin permitir que el aire se escape. Durante la maniobra de Valsalva, las pulsaciones de la arteria testicular pueden disminuir, pero no hay reflujo de sangre y cuando sta cesa puede haber un flujo venoso. En los pacientes con varicocele, se produce un reflujo venoso durante la maniobra de Valsalva y un intenso flujo venoso al cesar la maniobra de Valsalva. En nuestro medio, consideramos la prueba positiva si con la maniobra de Valsalva se observa una ampliacin de la seal Doppler

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en la vena espermtica y se clasifica la insuficiencia venosa en IV grados (cuadro 17.8. Fig. 17.1 y 17.2). El ultrasonido (US) Doppler requiere experiencia del examinador y una adecuada cooperacin del paciente. Pueden producirse falsos positivos por contraccin y relajacin del msculo cremaster y falsos negativos por una insuficiente presin torcica durante la maniobra de Valsalva. Ultrasonido Doppler color. Existen discrepancias sobre la utilidad del ultrasonido Doppler color en el diagnstico del varicocele. Con el criterio diagnstico habitual, que acepta un dimetro venoso mayor o igual que 3 mm para diagnosticar el varicocele, se ha logrado una sensibilidad de 53 % y una especificidad de 91 %. Algunos autores, 71 utilizan una escala de 0 a 3 puntos para valorar el dimetro venoso mximo, la suma de los dimetros de las venas espermticas y los cambios del flujo venoso durante la maniobra de Valsalva. Aceptan como criterio diagnstico de varicocele un punteo total de 4 puntos y tienen una sensibilidad de 93 % y una especificidad de 85 %, comparado con el examen fsico. Con este sistema de punteo detectan 100 % de los varicoceles moderados y grandes, mientras que solo 68 % de estos cuando utilizan el criterio diagnstico tradicional (Fig. 17.3).

Fig. 17.2. Reflujo venoso durante la maniobra de Valsalva de unos 2 s de duracin. Compatible con insuficiencia venosa espermtica grado ++.

Fig. 17.3. Doppler color en un paciente con insuficiencia venosa espermtica del lado izquierdo. Las flechas sealan la dilatacin venosa.

Cuadro 17.8. Grados de la insuficiencia venosa espermtica segn ultrasonido doppler testicular
Grado I Cuando el reflujo venoso dura < 2 segundos Grado II Cuando el reflujo venoso dura 2-3 segundos Grado III Cuando el reflujo venoso dura > 3 segundo Reflujo venoso espontneo que se intensifica al realizar la maniobra

Figura 17.1. Paciente con reflujo venoso prolongado de relativamente baja velocidad negativa de insuficiencia venosa espermtica.

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Estudio imagenolgico de la regin hipotlamo-hipofisaria. En los pacientes con dficit de gonadotropinas hipofisarias, debe obtenerse una imagen de la regin selar y paraselar por resonancia magntica nuclear (RMN) y/o tomografa axial computadorizada (TAC). En estos pacientes, pueden ser necesarios estudios hormonales adicionales para conocer el estado de la funcin hipofisaria, como la prueba de estimulacin con hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), sensibilidad a la insulina y la prueba de estimulacin con hormona liberadora de tirotropina (TRH), entre otras.72 Biopsia testicular. El tejido testicular para biopsia debe ser fijado en solucin de Bouin o Steive, pues el formaldehdo altera la estructura normal del testculo. Con fines diagnsticos, se recomienda clasificar los hallazgos de la biopsia testicular 2 (cuadro 17.9). La biopsia testicular est indicada en los pacientes que se sospecha una azoospermia obstructiva, por la azoospermia, el volumen testicular normal y la concentracin de FSH normal. Debe realizarse cuando se disponga de mtodos adecuados de microciruga u otro mtodo de reproduccin asistida (RA) para tratarlos. Algunos cirujanos prefieren evitar la biopsia testicular por temor a afectar los resultados de la microciruga y se les debe consultar previamente.2 Las tcnicas de RA actuales, en especial la inyeccin intracitoplasmtica de un espermatozoide (ICSI), han cambiado definitivamente las prcticas en androloga y han hecho posible la paternidad biolgica en situaciones impensables con anterioridad. Por Cuadro 17.9. Clasificacin de las alteraciones de la biopsia testicular
Espermatozoides Espermatognesis completa en la mayora de los tbulos presentes seminferos Espermatozoides La espermatognesis es incompleta, debido al arresto ausentes de las clulas germinales en la etapa de espermatogonia, espermtide o espermatocito

otra parte, han impulsado el desarrollo de pruebas especializadas para investigar la capacidad fertilizante de los espermatozoides y han hecho ms precisas las investigaciones morfolgicas de los espermatozoides y de la biopsia testicular.73,74 Cuando la azoospermia se acompaa de testculos disminuidos de tamao y concentracin de FSH srica elevada, como en el sndrome de slo clulas de Sertoli o la hialinizacin de los tbulos seminferos, refleja una afectacin severa de los tbulos seminferos y no est indicada la biopsia testicular. Estudios genticos. El cariotipo debe indicarse en pacientes con azoospermia u oligozoospermia severa. La alteracin gentica ms comn es el sndrome de Klinefelter, que se caracteriza en la forma clsica del sndrome por el cariotipo 47,XXY, los testes pequeos y duros, la ginecomastia y la azoospermia. El sndrome de Kallmann se produce por una mutacin de los genes KAL1, que determina un fallo en la migracin de las neuronas olfatoria hasta el hipotlamo y se caracteriza por la presencia de anosmia en un paciente con un hipogonadismo hipogonadotrpico. Recientemente se han descrito pacientes con oligozoospermia o azoospermia asociada a microdeleciones del brazo largo cromosoma Y (Yq-). Estas alteraciones pueden hallarse en 18 % de los pacientes azoosprmicos idiopticos, en 14 % de los oligozoosprmicos severos idiopticos, en 11 % de los azoosprmicos y en 4 % de los oligozoosprmicos.11,75,76 Algunos autores han hallado delecin de la subregin de los AZF (AZF = del ingles azoospermia factor) en 6,9 % de los pacientes azoosprmicos u oligozoosprmicos severos con fallo idioptico de los tbulos seminferos; y de los genes DAZ (del ingls deleted in azoospermia), principales genes testiculares AZF del cromosoma Y, en 10 % de los pacientes azoosprmicos.77-79 Determinaciones hormonales. En el hombre infrtil, las determinaciones hormonales son electivas y menos necesarias que en la mujer.

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Hormona foliculoestimulante (FSH). Su determinacin es de poca utilidad en los pacientes con azoospermia u oligozoospermia en los que se conozca la causa de la infertilidad. Su elevacin en pacientes con volumen testicular disminuido sugiere un dao severo de la espermatognesis y permite diferenciar los hipogonadismos primarios o hipergonadotropos de los secundarios, que tienen valores disminuidos o normales de FSH y dao orgnico o funcional hipotlamo-hipofisario. En pacientes azoosprmicos con FSH y volumen testicular normal, debe descartarse una ausencia u obstruccin de las vas seminales. Hormona luteinizante (LH). Los pacientes hipogondicos se reconocen habitualmente por los niveles disminuidos de T y los cambios de la FSH srica, ms que por las alteraciones de la LH. Sin embargo, las determinaciones de LH son esenciales para el diagnstico del sndrome de resistencia o insensibilidad perifrica a los andrgenos. Este sndrome se sospecha en hombres con azoospermia u oligozoospermia que tienen valores de LH y T aumentados, disminucin de la dihidrotestosterona (DHT) y un aumento de la relacin T/DHT. El estradiol srico (E2) tambin est aumentado en estos pacientes. Estas alteraciones hormonales se hacen ms evidentes durante la estimulacin testicular con hCG. Los pacientes con la forma completa del sndrome, o Sndrome de Reifenstein, tienen diferentes grados de hipogonadismo, ginecomastia e hipospadia. Las formas parciales o ligeras de la resistencia perifrica a los andrgenos producen oligozoospermia o azoospermia, sin las alteraciones somticas descritas en el sndrome completo. 80, 81 Testosterona. Es indispensable para el diagnstico del hipogonadismo, particularmente en los que la FSH no est elevada. En estos pacientes, niveles bajos de T indican un hipogonadismo secundario de origen hipotalmico o hipofisario, normo o hipogonadotrpico, y debe hacerse un estudio imagenolgico de la regin selar y paraselar. En hipogondicos primarios o hipergonadotrpicos, la determinacin de T no aade ningn elemento adicional al diagnstico y bas-

ta con detectar la elevacin de la FSH. Debe medirse la T en pacientes con disfuncin erctil, pues esta puede ser consecuencia de un hipogonadismo. Prolactina (PRL). La PRL puede elevarse por el uso de medicamentos, entre los que se incluyen: haloperidol, butirofenonas, fenotiazinas, imipramina, amitriptilina, clomipramina, morfina, herona, reserpina, alfametildopa, sulpirida, metoclopramida, domperidona, cimetidina, verapamilo y los anticonceptivos, entre otros. El estrs, incluso el de la venipuntura, puede elevar temporalmente los valores de PRL. Para evitar el efecto de la venipuntura se ha recomendado utilizar un catter para tomar 3 a 4 muestras de sangre con 15 min de intervalo y determinar la PRL en una mezcla alicuota de la sangre de las muestras, promediar sus diferentes valores o aceptar el valor menor. 9, 72,82 Si la PRL est elevada debe repetirse su determinacin y si permanece elevada se recomienda investigar la funcin tiroidea, ya que su aumento puede ser producido por un hipotiroidismo subclnico. En caso de hiperprolactinemia con sospecha de disfuncin o fallo hipotlamo-hipofisario, como el hipogonadismo con FSH baja o normal y la disfuncin sexual, debe obtenerse una imagen de la silla turca buscando una lesin ocupativa de espacio de la regin selar o paraselar. Los valores de PRL mayor o igual que 100 a 200 ng/mL son propios de los adenomas hipofisarios productores de PRL. Cuando estos valores alcanzan niveles mayores o igual que 300 ng/mL es muy probable que el tumor sea un macroprolactinoma o adenoma hipofisario secretor de PRL mayor que 10 mm de dimetro. La hiperprolactinemia menor que 100 ng/mL sugiere una causa funcional de la misma.9,72,82 La galactorrea es menos frecuente en el hombre an en presencia de un adenoma productor de PRL, que tiende a ser de mayor tamao y con menos sntomas que en la mujer.72,82 Otras determinaciones hormonales. La determinacin de E2 puede ser necesaria para descartar un tumor adrenal o testicular productor de estrgenos en hombres con ginecomastia. La disminucin de la DHT y

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de la relacin T/DHT son tiles en el diagnstico de la resistencia perifrica a los andrgenos. Orina posorgasmo. Si se produce el orgasmo pero no hay eyaculacin o el eyaculado es muy pequeo, debe considerarse la posibilidad de una eyaculacin retrgrada total o parcial. En este caso, debe recogerse la orina posorgasmo despus del acto sexual o de la masturbacin. Si sta tiene un aspecto opalescente o nebuloso y contiene muchos espermatozoides, apoya el diagnstico de eyaculacin retrgrada y debe investigarse la posibilidad de una neuropata autonmica en un paciente con diabetes mellitus, esclerosis mltiple o con el antecedente de ciruga del cuello vesical. Es importante precisar si la muestra colectada contiene espermatozoides mviles que puedan ser utilizados en una inseminacin. Otras investigaciones de laboratorio. Adems del hemograma, la eritrosedimentacin, la serologa y la orina, pueden ser necesarias otras pruebas orientadas por el cuadro clnico del paciente para detectar posibles enfermedades sistmicas que afectan la fertilidad. Deben realizarse pruebas para identificar el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) si lo sugieren los elementos de la historia clnica y del examen fsico. Si la orina sugiere infeccin o contiene cantidades significativas de bacterias es preciso su identificacin por tcnicas de cultivo o marcadores bioqumicos. Si se dispone de ellas, estn indicadas la determinacin de IgG e IgM especficas para Chlamydia trachomatis, que demuestran contacto con el microorganismo; o antgenos contra Chlamydia en la primera orina de la maana o en muestras de exudados o fluidos del tracto genital, que demuestran indirectamente su presencia. Algunos autores han hallado anticuerpos IgG e IgM para citomegalovirus en 13,5 % de los hombres infrtiles e identificado el virus por tcnicas de ADN en el semen de 2 de 70 pacientes infrtiles. 83 Si se sospecha una infeccin genital, puede obtenerse fluido prosttico por masaje suave de la prstata durante el examen rectal y examinarlo en un microscopio de fase

o hacer un extendido teido con Giemsa. La presencia de espermatozoides es comn y no se considera patolgica. El fluido prosttico normal contiene menor de 5 leucocitos por campo de alto poder de resolucin (400 X). Se considera anormal si aparecen ms de 10 leucocitos por campo de 400 X, junto con bandas de mucus y clulas prostticas posiblemente degeneradas. La presencia de 5 a 10 leucocitos por campo sin bandas mucosas tiene un significado dudoso. Si no obtiene fluido prosttico despus del masaje de la prstata, se recogen los primeros 10 mL de la emisin de orina despus del mismo para anlisis bacteriolgico y citolgico. Se considera anormal si se hallan en el sedimento urinario ms de 5 leucocitos y/o 3 ms clulas rojas por campo de 400 X.2
Clasificacin diagnstica de la infertilidad en el hombre

Segn la clasificacin del semen, la historia clnica y el examen fsico el paciente se incluye en una categora diagnstica, segn la clasificacin utilizada por la OMS, 2 u otra46 (cuadro 17.10, anexo 2 y anexo 3).
EVALUACIN DE LA MUJER INFRTIL

Si la mujer acude sola a la consulta es conveniente interrogar los aspectos que puedan resultar engorrosos en presencia del marido, pero es indispensable que el hombre asista y participe en la investigacin de la infertilidad desde los primeros momentos.
Historia Clnica

Las investigaciones se inician despus de un ao de intentos infructuosos de la pareja para lograr el embarazo. En pacientes con amenorrea primaria o secundaria, es razonable comenzar las investigaciones al acudir a la consulta pues es muy probable que existan problemas ovulatorios importantes. En pacientes de edad avanzada, pueden comenzarse los estudios despus de 6 meses de coito no protegido sin lograr el embarazo, an cuando no cumplan el criterio de infertilidad.13 175

Cuadro 17.10. Categoras diagnsticas de la infertilidad masculina

1. Disfuncin sexual y/o eyaculatoria 2. Causa inmunolgica 3. Causa no demostrable 4. Anormalidad aislada del plasma seminal 5. Causa yatrgena 6. Causa sistmica 7. Anomalas congnitas 8. Dao testicular adquirido 9. Varicocele 10. Infeccin de las glndulas accesorias masculinas 11. Causa endocrina 12. Oligozoospermia idioptica 13. Astenozoospermia idioptica 14. Teratozoospermia idioptica 15. Azoospermia obstructiva 16. Azoospermia idioptica
Tomado de: Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Male partner. In: WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows Eds. University Press. Cambridge 1993:1-34.

La edad de la paciente es significativa, pues la fertilidad de la pareja disminuye con el aumento de la edad de ambos miembros. La fertilidad de la mujer mayor que 35 aos es significativamente menor que la de menos edad. Pueden lograr el embarazo 75 % de las mujeres menores de 25 aos luego de seis ciclos menstruales de coito no protegido, mientras que solo 25 % lo logra cuando la edad es mayor que 35 aos.13 Adems, en 44 % de las pacientes con infertilidad inexplicada y en 36 % con otras causas de infertilidad la edad de la mujer es mayor que 30 aos. Por otra parte, las parejas con infertilidad inexplicada ms de 3 aos de duracin tienen peor pronstico para lograr el embarazo y cada ao adicional en la duracin de la infertilidad lo empeora 9 %.7
Historia de la fertilidad

Tipo de infertilidad. Debe precisarse si la mujer nunca ha embarazado (infertilidad primaria), o si ha estado embarazada con anterioridad aunque sea con otra pareja y no lo logra despus de un ao de relaciones sexuales sin proteccin (infertilidad secundaria).

Embarazos y partos. El nmero de hijos durante el matrimonio actual o en matrimonios anteriores es trascendente en las motivaciones de las parejas para continuar el estudio de la infertilidad. En 64 % de las parejas con infertilidad primaria se concluyen las investigaciones, pero el porcentaje es menor en las parejas con infertilidad secundaria.84 Es importante recoger detalles de los embarazos y partos, como sepsis, sangramientos, nacimientos viables y prematuridad. Las complicaciones posparto o posaborto del ltimo embarazo son importantes, pues aumentan el riesgo de oclusin tubaria bilateral. El nacimiento se considera viable si el parto se produce despus de la semana 20 de gestacin, a partir del comienzo del ltimo perodo menstrual, o el recin nacido pesa ms de 500 g. Abortos. El aborto espontneo es la prdida del embarazo antes de completar la semana 20 de gestacin o de un feto menor de 500 g. Para aceptar que se ha producido el aborto, es necesario haber demostrado el embarazo por mtodo bioqumico, ultrasonogrfico y/o comprobar el aborto por examen macroscpico o estudio histolgico. Se registran las manipulaciones quirrgicas y las complicaciones, particularmente las infecciones plvicas. Si el aborto es provocado, se precisa el mtodo utilizado para inducirlo. Pueden presentarse inflamaciones plvicas en 10 a 20 % de los abortos inducidos. El riesgo de oclusin tubaria bilateral aumenta dos veces despus de un aborto y hasta tres veces despus de tres o ms abortos. El riesgo de enfermedad plvica inflamatoria (EPI) despus de un aborto es 3 a 6 veces mayor en mujeres con infecciones cervicales por Chlamydia trachomatis.84 Por otra parte, los legrados pueden causar adherencias de la cavidad uterina o sndrome de Asherman. Las adherencias de la cavidad y/o del cuello uterino pueden producir abortos e infertilidad y deben ser tratadas. El tratamiento de las adherencias por histeroscopia puede lograr embarazo a trmino en 71 % de las abortadoras por esta causa y en 63 % de las mujeres infrtiles

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por igual motivo, con 37 % de los embarazos viables. 85 Embarazo ectpico. Es importante saber si la ciruga fue conservadora y si el ovario fue afectado. Debe tenerse muy presente que 10 a 30 % de los embarazos puede ser ectpico, que 15 a 50 % de las pacientes puede ser incapaz de concebir con posterioridad y que en pacientes con antecedente del mismo aumenta 40 veces el riesgo de un nuevo embarazo ectpico. 86 Embarazo molar. Es necesario conocer los detalles del diagnstico, del tratamiento y de la evolucin de las determinaciones de hCG urinaria, plasmtica u otros procedimientos utilizados en el diagnstico y evolucin del embarazo molar. 87,88 El seguimiento con hCG se realiza habitualmente hasta 2 aos despus de la evacuacin de la mola hidatiforme y no se aconseja un nuevo embarazo hasta 1 ao despus de normalizados los niveles de hCG. Duracin de la infertilidad. Es el nmero de meses consecutivos con relaciones sexuales sin proteccin y sin lograr embarazo. Se descuentan los meses de separacin o abstinencia y los meses en que la pareja ha usado mtodos anticonceptivos. Aproximadamente 10 % de las parejas puede lograr el embarazo mientras se realizan las investigaciones por infertilidad, lo que es ms probable en las parejas ms jvenes y con menos tiempo de duracin de la infertilidad. El embarazo espontneo es poco probable cuando la duracin de la infertilidad es mayor o igual que 3 aos y es necesario el tratamiento de estas parejas para aumentar las posibilidades de embarazo. 72, 84, 89 Uso de anticonceptivos. Es importante conocer el mtodo anticonceptivo utilizado por la pareja. Los dispositivos intrauterinos (DIU) aumentan 2,6 veces el riesgo de infertilidad tubaria y 4 a 5 veces el riesgo de EPI cuando se implantan posparto. En el 3,8 a 5,2 % de las mujeres que usan DIU se producen signos de EPI y necesitan que se les retire el DIU. Los DIU con cobre parecen tener menos riesgos de oclusin tubaria que los otros dispositivos. 90 Los anticonceptivos hormonales orales o inyectables pueden producir amenorrea

pospldora o demorar el restablecimiento de la ovulacin despus de cesar su administracin. Sin embargo, es posible que los anticonceptivos orales tengan un efecto protector contra la EPI, debido al espesamiento del mucus cervical que forma una barrera protectora. Se calcula que 1 a 2 % de las mujeres en edad reproductiva padecen una EPI, su frecuencia es de 0,91 % en las que usan anticonceptivos orales, 1,39 % en las que usan mtodos de barrera y 3,8 a 5,2 % en las que usan DIU.90 No obstante, estos datos deben analizarse con cautela pues el diagnstico de inflamacin plvica es clnico y es ms probable que se haga si la paciente con dolores abdominales usa un DIU. Por otra parte, es posible que los anticonceptivos orales no protejan contra las salpingitis no gonoccica, como la producida por Chlamydia trachomatis. Al parecer, el nmero de parejas sexuales y las ETS parecen factores ms importantes en la oclusin de las trompas que el uso de DIU.90
Investigaciones y tratamientos previos

Es importante conocer el resultado de las investigaciones y el tratamiento previo para evitar repeticiones innecesarias. No obstante, es recomendable reconsiderar el diagnstico de la infertilidad de la pareja si no se logra el embarazo luego de 3 ciclos de tratamiento con gonadotropinas. Algunos medicamentos pueden afectar temporal o definitivamente la ovulacin. Los citostticos y la irradiacin abdominal pueden daar definitivamente los ovarios. Los citostticos ms usados en la edad en que se consulta por infertilidad son los utilizados para el tratamiento de los linfomas. Los esteroides sexuales afectan la fertilidad durante su utilizacin y puede demorarse el restablecimiento de la ovulacin al suspenderlos. Es importante registrar el uso de drogas que puedan producir hiperprolactinemia y el uso actual de cualquier otro medicamento (cuadro 17.11).
Antecedentes que pueden afectar la fertilidad

Enfermedades sistmicas. Las enfermedades sistmicas pueden afectar la ovula177

Cuadro 17.11. Algunas drogas que pueden afectar la fertilidad en la mujer

Los citostticos pueden causar amenorrea y anovulacin reversible o definitiva Los estrgenos, los antiSexoesteroides conceptivos hormonales y los progestgenos pueden afectar el mucus cervical, la ovulacin y la implantacin Las fenotizinas como la Neurolpticos clorpromazina y las butirofenonas como el haloperidol, bloquean el efecto de la dopamina endgena y producen hiperprolactinemia Los antidepresivos tricAntidepresivos clicos y los inhibidores de la monoamino oxidasa producen hiperprolactinemia La reserpina y la metilAntihipertensivos dopa pueden producir hiperprolactinemia Medicamentos usados La metoclopramida, el en el tratamiento de domperidona y la cimesntomas gastrointesti- tidina pueden producir hiperprolactinemia nales Terapia citotxica
Tomado de Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, et al. Female partner. In: WHO manual for the standardi-zed investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows, Eds. WHO, Cambridge University Press 1993:40.

cin por el deterioro general que producen. La tuberculosis y otras granulomatosis pueden daar las trompas y afectar directamente la fertilidad. La diabetes mellitus insulinodependiente o tipo 1 (DMT1) puede afectar la liberacin de Gn-RH y producir amenorrea hipotalmica. Lo mismo sucede en la anorexia nerviosa y en las mujeres con entrenamiento fsico excesivo.91 La diabetes mellitus y las enfermedades tiroideas controladas no afectan habitualmente la fertilidad.
84

Ciruga. La ciruga abdominal e hipofisaria pueden daar la fertilidad. La apendiceptoma es la ciruga abdominal ms

frecuente en la mujer infrtil y puede hallarse como antecedente en 11,7 % de estas pacientes. En 15 % de las mujeres apendiceptomizadas se producen complicaciones sugestivas de peritonitis. Adems, las pacientes con antecedentes de apendiceptoma tienen mayor frecuencia de oclusin tubaria bilateral y adherencias pelvianas que las pacientes sin el antecedente. 84 No obstante, otros autores, 92 no hallan un mayor riesgo de infertilidad en pacientes con antecedentes de apendicitis, incluso con perforacin del apndice. La ciruga hipofisaria puede daar la regin hipotlamo-hipofisaria y producir un hipogonadismo secundario o hipogonadotrpico, lo que obliga a tratar a la paciente con dosis elevadas de gonadotropinas para lograr el embarazo. Las operaciones ginecolgicas producen adherencias pelvianas y aumentan la posibilidad de alteraciones de las trompas.3,72,93-95 Enfermedad plvica inflamatoria (EPI). En 11,7 % de las pacientes con infertilidad se recoge el antecedente de EPI en la historia clnica. En estas pacientes son ms frecuentes todas las alteraciones de las trompas y las adherencias de la pelvis y los ovarios. Adems, el riesgo de embarazo ectpico puede aumentar unas 10 veces despus de una salpingitis aguda.84 Las pacientes con antecedente de EPI tienen menos embarazos espontneos antes de concluir los estudios por infertilidad (6,3 %) que las que no tienen el antecedente (12,8 %), pero ms que las pacientes con infertilidad de causa no precisada (3 %). Al parecer, la frecuencia de infertilidad en pacientes con antecedente de EPI est directamente relacionada con la severidad de los cambios inflamatorios hallados en la laparoscopia. 6, 84 Enfermedades de transmisin sexual (ETS). El dato puede ser negado por el miembro de la pareja en presencia del otro y para que sea confiable debe recogerse en privado. Si la ETS se acompaa de leucorrea deben anotarse sus caractersticas e investigar la misma, incluyendo pruebas para Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae.

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En un estudio multinacional de infertilidad de la OMS, 3,7 % de las mujeres reconoci la existencia de ETS. Aproximadamente la mitad era causada por Neisseria gonorrhoeae y la otra mitad era inespecfica o de origen desconocido, aunque es posible que en muchos pacientes sea debida a Chlamydia trachomatis.84 La incidencia de Chlamydia trachomatis ha aumentado dramticamente en los ltimos aos y ha sobrepasado a la gonorrea como la mayor causa de EPI en Europa y Amrica del Norte. El aumento refleja una mejora de los mtodos de diagnstico, pero tambin un aumento absoluto de los casos. Actualmente en los pases escandinavos, 90 % de los casos de ETS son debidos a Chlamydia trachomatis y 10 % a Neisseria gonorrhoeae. En 25 % de las mujeres infrtiles con alteraciones de las trompas no se recoge el antecedente de ETS y en 69,2 % de las pacientes con infertilidad tubaria no se recoge el antecedente de EPI aguda; pero en 15 % de los cultivos de tejido endometrial y de las trompas obtenidos de pacientes operados por infertilidad tubaria, se ha demostrado infeccin por Chlamydia trachomatis y se considera que este organismo parsito intracelular es una causa importante de infertilidad tubaria.6,96-99 La deteccin del plsmido de ADN por reaccin de cadena de polimerasa es un mtodo estandarizado en la actualidad para el diagnstico de la Chlamydia trachomatis, aunque ninguna prueba tiene exactitud diagnstica aisladamente. La mayor sensibilidad y especificidad en los estudios para Chlamydia trachomatis parece obtenerse con los ensayos siguientes: inclusin de fluorescencia total (100 % de sensibilidad y 80,6 % de especificidad); IgM por microinmunofluorescencia (78,6 % de sensibilidad y 93,6 % de especificidad), e inmunoensayo enzimtico de protena 60 con choque de calor (42,9 % de sensibilidad y 100 % de especificidad).100 La presencia de inmunoglobulinas especficas para Chlamydia en el suero es ms frecuente en mujeres infrtiles que en las frtiles. En 11,9 % de las mujeres infrtiles se halla IgG y en 8,9 % IgA especficas para

Chlamydia, pero se discute su efecto sobre la fertilidad y su influencia en los resultados de las tcnicas de RA.18,101,102 Secrecin mamaria. La secrecin mamaria sanguinolenta obliga a descartar una enfermedad orgnica del tejido o los conductos mamarios. La galactorrea se confirma demostrando la presencia de glbulos de grasa en el examen microscpico de la secrecin. Aproximadamente 10 % de las mujeres infrtiles tiene galactorrea, pero solo 20 % de estas tiene hiperprolactinemia. La galactorrea y la hiperprolactinemia obligan a descartar una alteracin selar o paraselar, pues son signos importantes de alteracin hipotlamo-hipofisaria orgnica o funcional.3,72,84,103 Otros factores que pueden afectar la fertilidad. Algunas normas ticas y religiosas dificultan el diagnstico y tratamiento de la infertilidad, pues regulan las relaciones sexuales y prohiben la masturbacin y las tcnicas de RA. En estos pacientes, la muestra para analizar el semen se recoge despus del acto sexual con condones especiales que no afecten los espermatozoides. La imposibilidad de utilizar las tcnicas de RA es obvia. Se ha estudiado ms la accin de los factores txicos ambientales y ocupacionales sobre la espermatognesis, el embrin y el feto que sobre la fertilidad de la mujer. Los estudios sobre sus efectos en la infertilidad femenina han sido epidemiolgicos y son poco tiles para precisar las causas de la infertilidad. No obstante, se han sealado varios agentes txicos capaces de producir trastornos menstruales y afectar por este mecanismo la fertilidad84,104,105 (cuadro 17.12). Ejercicio. Est bien establecido que el entrenamiento fsico intenso puede producir anovulacin y oligomenorrea o amenorrea, alteraciones frecuentes en las bailarinas profesionales y en las corredoras de largas distancias. Estas mujeres habitualmente tienen niveles disminuidos de FSH, LH y E2, lo que sugiere una causa hipotalmica de la alteracin.106 Algunos autores consideran que los cambios de peso, ms que el ejercicio, son

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Cuadro 17.12. Productos que pueden causar trastornos menstruales

Colorantes orgnicos Colorantes de anilina Solventes: benceno, tolueno y xileno Petrleo e hidrocarbonos clorados Barnices de silicona orgnica Aceite mineral, lubricantes y fibras de poliamida Urea, formaldehdo, tricloroetileno, estirene Oxido etilnico y mercurio inorgnico
Modificado de Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, et al. Female partner. In: WHO manual for the stan-dardized investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows, Eds. WHO, Cambridge University Press 1993:40.

Historia menstrual y ovulatoria

necesarios para la produccin de los trastornos menstruales.13 Tabaco. Aunque se han identificado ms de 60 productos mutagnicos en el tabaco que posiblemente afecten la fertilidad, los hallazgos son contradictorios y no se ha precisado con exactitud el efecto del tabaco en la fertilidad femenina. Se ha descrito que las mujeres fumadoras son ms propensas a la prematuridad, que tienen menores niveles de estrgenos durante el embarazo y menopausia ms temprano, y que la fertilidad disminuye con el aumento del nmero de cigarrillos debido a una merma de la actividad aromatasa de las clulas de la granulosa.107,108 Es posible que el cigarrillo afecte el peristaltismo de las trompas de Falopio y adicionalmente al sistema inmune, por lo que toda paciente que pretenda embarazar debe ser estimulada para que abandone el hbito de fumar.13 Alcohol y otras drogas. Es posible que el alcohol afecte la fertilidad por sus efectos txicos generales. Sin embargo, con frecuencia su consumo se asocia con malos hbitos nutricionales y con el uso excesivo de tabaco, caf y drogas, por lo que es difcil individualizar su efecto. El uso de herona, en cantidad suficiente, puede alterar el patrn menstrual y suprimir la ovulacin, efecto que puede persistir despus de suprimir el consumo de la droga.108,109

Debe registrarse la edad de la menarquia, que suele aparecer entre los 9 y 16 aos de edad. Se considera que la menarquia es tarda si no se ha tenido la menstruacin despus de los 16 aos de edad. Si, adems, la nia no ha presentado los cambios puberales en las mamas, en el frotis vaginal o el vello pubiano, que suelen aparecer antes de la menarquia, debe considerarse que tiene una amenorrea primaria. En 50 % de las pacientes con amenorrea primaria puede hallarse un dao ovrico primario. El hipogonadismo primario o secundario y los defectos en el desarrollo de los gonaductos o de los genitales externos son ms probables en las pacientes con amenorrea primaria.89,95,110 Es preciso recordar que las pacientes con agenesia mlleriana presentan una amenorrea primaria con buen desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, lo que permite excluir las otras causas de amenorrea primaria. Debe anotarse el primer da del ltimo perodo menstrual y tener en cuenta el primer da del ciclo en que se realizan las investigaciones, para poder interpretar sus resultados. Se anota el promedio de duracin de los ciclos y la cantidad del flujo menstrual. El ciclo menstrual es regular si dura 25 a 35 das. Si la duracin del ciclo est fuera de los lmites sealados, existe un patrn menstrual anormal y se anota el ciclo ms corto y el ms largo de los ltimos seis meses. La paciente se clasifica de acuerdo con su categora menstrual (cuadro 17.13). Se registra la presencia o ausencia de dismenorrea, su naturaleza y su severidad. La ausencia de dolor o el dolor mnimo es normal, pero la dismenorrea marcada puede ser signo de inflamacin pelviana o de endometriosis.
Historia coital

El momento en que se realiza el coito vaginal es ms importante para la reproduccin que la frecuencia absoluta del mismo. Por tanto, es importante saber si la pareja conoce el perodo frtil y lo toma en cuenta para orientar su actividad sexual. La frecuencia

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Cuadro 17.13. Categoras diagnsticas de los trastornos menstruales

Menstruaciones regulares: si el ciclo menstrual dura entre 25 y 35 das Amenorrea primaria: si no se ha producido la menarquia a los 16 aos de edad Oligomenorrea: si el sangramiento espontneo se produce entre 36 das y 6 meses Amenorrea secundaria: ausencia de la menstruacin > de 6 meses, en mujeres que haban menstruado previamente Polimenorrea: si el ciclo dura menos de 25 das Menstruaciones irregulares: Cuando no se puede incluir en ninguno de los patrones mencionados

Examen fsico Examen fsico general

Peso y talla. Se anota el peso, la talla y se calcula el ndice de masa corporal de la paciente, segn la frmula: P IMC = 2 T
IMC = ndice de masa corporal P = peso en Kg T2 = talla al cuadrado expresada en metro

del coito se considera adecuada si la pareja realiza el coito ms de dos veces al mes durante el perodo frtil y los ciclos son regulares. Si la pareja no utiliza un esquema en sus relaciones sexuales, la frecuencia del coito debe ser 2 o ms veces por semana para considerarla adecuada. La pareja puede orientar su actividad sexual por el mtodo de Billings, la curva de temperatura basal, el seguimiento de los niveles urinarios de LH o por otros mtodos. No obstante, algunos de estos mtodos son costosos y en general someten a presin psicolgica las relaciones sexuales de la pareja, pueden producir disfuncin sexual y no deben usarse por perodos prolongados. La dispareunia puede contribuir a disminuir la frecuencia de las relaciones sexuales. La dispareunia superficial puede ser causada por una vulvovaginitis; mientras que el dolor profundo durante el coito es propio de las alteraciones pelvianas, como las EPI y la endometriosis. Debe investigarse el uso de lubricantes vaginales que pueden afectar la viabilidad de los espermatozoides. La pareja infrtil est sometida a una gran presin psicolgica, el coito planificado y dirigido en los das de la ovulacin puede disminuir el estmulo sexual y la lubricacin vaginal; y, si la paciente no est informada, puede recurrir al uso de lubricantes vaginales para mejorar sus relaciones sexuales.

La obesidad se define comnmente como el aumento del IMC mayor que 30. Un IMC menor que 19 sugiere la existencia de una anorexia nerviosa o un hipogonadismo hipogonadotrpico. 13 La obesidad de causa endocrina es poco frecuente. Sin embargo, la obesidad determina una serie de trastornos en la secrecin de las gonadotropinas y en el metabolismo de los andrgenos, los estrgenos, la globulina transportadora de sexoesteroides, la glucosa y de la insulina, que pueden participar en la gnesis de los trastornos ovulatorios y menstruales que se presentan frecuentemente en las mujeres obesas. 111, 112 El peso absoluto de la paciente se relaciona con trastornos ovulatorios, pero existen diferencias en las distintas regiones geogrficas. La oligomenorrea anovulatoria es ms comn en mujeres con bajo peso en todas las reas geogrficas. En pases desarrollados, 24 % de las pacientes tienen reglas regulares a pesar del sobrepeso, pero 35 % de las pacientes con trastornos ovulatorios tienen sobrepeso. En algunas reas del Mediterrneo Oriental 74 % de las mujeres tiene sobrepeso corporal; sin embargo, la frecuencia de sobrepeso es similar en el grupo con trastorno ovulatorio y con ovulacin normal.84 Los cambios en el peso corporal parecen ms importantes que el peso absoluto de la paciente. Un aumento o disminucin del peso corporal de la paciente igual o mayor que 10 % en los ltimos aos, se asocia a trastornos de la ovulacin y de los patrones menstruales; particularmente oligomenorrea y amenorrea secundaria. Una reduccin de pesomayor que 10 a 15 % puede normalizar las menstruaciones en

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pacientes obesas con trastornos menstruales, aunque no est clara la cantidad de peso que debe perderse para normalizar las menstruaciones. Por el contrario, una prdida de peso mayor que 13 % del peso corporal ideal puede causar amenorrea en la mayora de las mujeres y las reducciones de peso mayor o igual que 10 % pueden producir insuficiencia luteal, ciclos anovulatorios y amenorrea en pacientes obesas con reglas normales; incluso aunque el peso corporal no caiga por debajo del peso ideal. En todo caso, la mujer puede quedar embarazada sin tratamiento adicional una vez normalizado el peso corporal.111 Los cambios que ocurren en el ciclo menstrual y en la ovulacin por las variaciones en el peso corporal son producidos por alteraciones en la liberacin de la LH. Las dietas vegetarianas afectan ms el ciclo menstrual que las dietas no vegetarianas, an cuando causen igual reduccin de peso.112,113 Las pacientes obesas tienen un aumento de la produccin andrognica y una disminucin de la concentracin de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG). Estos cambios aumentan la concentracin de T libre, pero tambin su aclaramiento plasmtico, lo que puede explicar el hecho de que no se haya podido demostrar una relacin consistente entre el peso corporal y el aumento de los niveles de andrgenos en las pacientes hirsutas.114 Green y colaboradores,115 hallaron relacin entre los trastornos menstruales y el bajo o el sobrepeso corporal excesivo en pacientes nulparas, pero no en mujeres que haban embarazado con anterioridad. Los autores hallaron que las nulparas con un peso menor o igual que 85 % del peso ideal para la talla tenan 4,7 veces ms riesgo de infertilidad por disfuncin ovulatoria y 2,1 veces ms riesgo cuando tenan un sobrepeso mayor o igual que 120 % del peso ideal para la talla. Estos autores estiman que 6 % de las disfunciones ovulatorias en mujeres con infertilidad primaria se producen por bajo peso excesivo y otro porcentaje similar por sobrepeso excesivo. Pelo corporal. La distribucin del pelo corporal tiene una gran variacin tnica y familiar. El hirsutismo generalmente se va182

lora segn el ndice de Ferriman y Gallwey, que cuantifica nueve regiones corporales en una escala de 0 a 4 puntos. Si se alcanza un punteo de 10 puntos es muy probable la existencia de un hiperandrogenismo adrenal, ovrico o mixto y la paciente debe ser investigada. Por su parte, el vello pubiano debe ser valorado segn los estados de Tanner. Para ms detalles revisar los captulos de Hiperandrogenismo y de Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer. Antropometra. La antropometra con una distancia PP mayor o igual que 6 cm que el VP y la brazada mayor o igual que 6 cm que la talla es caracterstica de pacientes con hipogonadismo prepuberal.95,116,117 El dimetro biacromial mayor o igual que 6 cm que el dimetro bitrocantreo es un signo de virilizacin de las proporciones corporales y es propio de las pacientes con hiperandrogenismo.118-120 En pacientes con amenorrea primaria, deben buscarse los signos propios de la disgenesia gonadal turneriana y sus variantes, como: cuello alado, epicanto, cubitus valgus y teletelia, entre otros. La talla normal en un paciente con fenotipo femenino y amenorrea primaria, sugiere el diagnstico de una disgenesia gonadal pura, un dficit selectivo de gonadotropinas, o de un sndrome de resistencia completa a los andrgenos, tambin conocido como sndrome de Morris o feminizacin testicular. Para ms detalles ver los captulos de Hipogonadismo femenino en Endocrinologa en ginecologa I y de Amenorrea y anovulacin crnica en este volumen.
Examen fsico regional y por aparatos

Examen de las mamas. El desarrollo mamario se valora segn el ndice de Tanner. Deben examinarse las caractersticas de las areolas y los pezones. Se busca la presencia de galactorrea, que se confirma en el microscopio por la presencia de glbulos de grasa. Adems, deben considerarse y descartarse otras enfermedades orgnicas de la mama. La hipoplasia mamaria es un signo de hipoestrogenismo en pacientes con amenorrea primaria, pero en pacientes con ciclos regulares lo ms probable es que refleje un trastorno constitucional.

Examen abdominal. Se confirma la presencia de cicatrices de intervenciones o investigaciones abdominales realizadas con anterioridad y se busca la presencia de organomegalia o ascitis, propias de algunas enfermedades sistmicas; as como, las estras cutneas vinosas en los flancos y axilas propias del sndrome de Cushing. Debe examinarse cuidadosamente el abdomen inferior en busca de tumoraciones pelvianas originadas en el ovario, el tero y ms raramente en las trompas. Examen de los genitales externos y de la pelvis. En los genitales externos se precisan las caractersticas anatmicas de la vulva y se registran las secreciones y la inflamacin de la misma. El agrandamiento del cltoris mayor que 1 cm o un dimetro del glande mayor que 1 cm son signos de virilizacin. En las pacientes con amenorrea primaria, debe descartarse el himen imperforado y la ausencia de vagina, pero estos hallazgos son raros en la consulta de infertilidad pues generalmente estas pacientes acuden antes a otras consultas por amenorrea primaria o por problemas en el coito.13, 84 En la vagina, deben registrarse las caractersticas de sus pliegues, la presencia de secreciones y la existencia de tabiques. En los estados de deficiencia estrognica, los pliegues vaginales son aplanados y plidos, y las secreciones vaginales escasas. El cuello es examinado y se precisan sus contornos, su tamao, la presencia de laceraciones, las caractersticas del epitelio (ectocervical, endocervical o atpico) y las caractersticas de las secreciones cervicales segn la etapa del ciclo menstrual. Finalmente, se toma una muestra para estudio citolgico, a menos que tenga un resultado negativo en los ltimos dos aos. Si hay dudas de infeccin o cualquier secrecin purulenta, debe tomarse una muestra para cultivo y examen microbiolgico adecuado. Se precisa el tamao, la consistencia, la posicin y la movilidad del tero en el tacto vaginal. Normalmente el tero es mvil, no doloroso y en la mayora de las mujeres est situado en anteversin. Puede ser difcil su palpacin en caso de obesidad o retroversin uterina o hallarse aumentado de ta-

mao en el embarazo, multiparidad, adenomiomas y miomas uterinos. El tero est en retroversin en 15 % de las mujeres, pero puede ser antevertido presionndolo por medio del fondo de saco posterior. Si est fijo en retroversin, debe pensarse en la existencia de adherencias uterinas consecuencias de una EPI o de una endometriosis. Si el tero es doloroso, puede estar activa la alteracin y es aconsejable realizar la laparoscopia para precisar la causa e imponer un tratamiento adecuado.84 Por ltimo, se palpan los anejos del tero. Se intenta palpar los ovarios o cualquier masa pelviana por medio de fondo de saco. Los ovarios normales generalmente no son palpables, excepto en mujeres delgadas y relajadas. Cuando son palpables se anota su tamao, situacin y otras caractersticas. Puede hallarse un engrosamiento del ligamento tero-sacro en las pacientes con endometriosis del mismo. Examen fsico por aparatos. Deben buscarse alteraciones cardiovasculares, respiratorias, gastrointestinales, urolgicas y especialmente endocrinolgicas, que puedan afectar la fertilidad. Si se constata hipertensin arterial debe investigarse y tratarse la paciente con drogas que no afecten la reproduccin, antes de comenzar el tratamiento de la infertilidad.119
Investigaciones complementarias

Se indican las investigaciones de laboratorio necesarias para aclarar los hallazgos de la historia clnica y descartar diversas alteraciones, tales como: anemia; diabetes mellitus, y problemas renales y hepticos, entre otros. En el hemograma, se precisa la hemoglobina, la eritrosedimentacin y el conteo de leucocitos. En la orina, la presencia de glucosa, protena, hemates, leucocitos y bacteria. Se recomienda investigar la presencia de anticuerpos antirrubeola y vacunar a la paciente antes de que ocurra si es necesario.84 Debe investigarse el estado de la ovulacin, la permeabilidad de las trompas y la penetracin espermtica en el mucus cervical en toda paciente infrtil. La prioridad y el mtodo para investigar estos factores de

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penden de los hallazgos de la historia, del examen fsico y de las posibilidades diagnsticas. En pacientes con historia de EPI, es ms prioritaria la laparoscopia que en las que tienen amenorrea secundaria, que necesitan mayores investigaciones hormonales. No obstante, en pacientes con oclusin tubaria bilateral debe conocerse su estado ovulatorio y en mujeres con trastornos ovulatorios debe precisarse el estado de las trompas.
Estudio gentico

Tienen 40 % de las pacientes con amenorrea primaria una disgenesia gonadal y el cariotipo es indispensable para su diagnstico. Se recomienda extirpar las gnadas disgenticas si se halla un cromosoma Y en el cariotipo, debido a la elevada frecuencia de degeneracin gonadal maligna en estas mujeres. En el resto de las pacientes con amenorrea primaria y en pacientes con amenorrea secundaria, debe investigarse la existencia de una falla ovrica primaria, un hipogonadismo normo o hipogonadotrpico o una disfuncin hipotlamo hipofisaria (DHH), con o sin sndrome de ovarios poliqusticos (SOP). Las pacientes con oligomenorrea tienen DHH con mayor frecuencia. Para ms detalles ver captulo de Amenorrea y anovulacin crnica.
Estudios hormonales

Determinacin de hormona foliculoestimulante (FSH) y de hormona luteinizante (LH) en la fase folicular temprana. La determinacin de la FSH y la LH en la fase folicular temprana (entre los das 3 y 5 del ciclo menstrual), la relacin LH/FSH o la relacin FSH/LH son tiles en el diagnstico de la causa de la infertilidad. Estas investigaciones pueden orientar en la posible respuesta de la paciente a los inductores de la ovulacin, en la seleccin de la tcnica de RA ms conveniente para la paciente y en las posibilidades de embarazo. Las pacientes con hipogonadismo hipogonadotrpico tienen valores de FSH y LH disminuidos y es de poca utilidad la relacin entre estas hormonas. Por el con-

trario, las pacientes con hipogonadismo hipergonadotrpico generalmente tienen valores de FSH mayores que 40 mU/mL, con mayor elevacin de FSH que de LH, lo que disminuye la relacin LH/FSH a valores menores que 1; o, en clculo inverso si se prefiere, eleva la relacin FSH/LH a valores mayores que 1. La elevacin de la LH y la relacin LH/ FSH mayor que 2,5 a 3, el da 3 del ciclo menstrual, es propia de las pacientes con SOP. Estas pacientes tienen mayor frecuencia de respuesta ovrica multifolicular ( 12 folculos con niveles de E2 generalmente elevado), menor porcentaje de embarazo y mayor riesgo de aborto. 121 Se considera que las mujeres que ovulan y muestran valores de FSH elevados entre los das 2 a 4 del ciclo menstrual, tienen una falla ovrica oculto o falla ovrica primaria debido a un estado perimenopusico, lo que disminuye sus posibilidades de embarazo. Los valores de FSH en fase folicular temprana reflejan mejor el estado funcional del ovario que la edad cronolgica de la paciente; adems, son el mejor parmetro para el pronstico de la respuesta a los esquemas inductores de la ovulacin y de los resultados de las tcnicas de RA, como la fertilizacin in vitro con transferencia de embriones (FIV-ET) (cuadro 17.14). Las pacientes con FSH mayor que 20 mU/mL tienen menores niveles de P en la fase ltea, un desarrollo folicular ms lento, un folculo dominante de menor tamao y desarrollan folculos secundarios en el 42 % de los Cuadro 17.14. Valor predictivo de embarazo y aborto en la tcnica de fertilizacin in vitro de la FSH basal el da 3 del ciclo menstrual
FSH < 15 mU/mL 15-24,9 mU/mL 25 mU/mL Embarazo % x ciclo 24,0 13,6 10,7 Aborto % 29,2 31,8 66,6

FSH: hormona foliculoestimulante. Datos tomados de Scott RT, Toner JP, Muasher SJ, et al. Folliclestimu-lating hormone levels on cycle day 3 are predictive of in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 1989; 51:651.

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ciclos; a diferencia de las mujeres normales que desarrollan folculos secundarios en 14 % de los ciclos. El nivel de E2 es normal, posiblemente debido al exceso de FSH y al desarrollo multifolicular. Por otra parte, 58 % de las pacientes con FSH elevada tienen anticuerpos contra glndulas endocrinas, incluidos los ovarios.121-129 Prolactina. La PRL debe medirse en toda mujer infrtil. La muestra de sangre no debe tomarse despus del examen de la mama o del examen plvico pues puede estimularse su liberacin. Tampoco temprano en la maana, pues el final del pico de la elevacin nocturna de PRL puede falsear los resultados. S el nivel de PRL est elevado, se repite nuevamente el anlisis dentro de 1 mes. Puede ser til tomar 3 a 4 muestras con un catter para evitar el estrs de las punciones repetidas, que pueden elevar los niveles de PRL, y aceptar el valor ms bajo.84 Valores repetidamente elevados de PRL obligan a realizar un estudio imagenolgico de la regin hipotlamo-hipofisaria para descartar una tumoracin selar o paraselar; as como de la funcin tiroidea, pues la hiperprolactinemia puede ser consecuencia de un hipotiroidismo. En 23 % de las pacientes con amenorrea secundaria y en 10 a 20 % de las mujeres con defectos en la fase luteal se detecta una hiperprolactinemia ligera (20 a 40 ng/mL). Los valores de PRL mayores que 100 a 2 00 ng/ mL son propios del prolactinoma, mientras que los mayores que 300 ng/mL son caractersticos de los macroprolactinomas. Todo parece indicar que son necesarios niveles normales de PRL para la formacin de un cuerpo lteo adecuado, pues los valores de P en la fase ltea disminuyen en caso de hiperprolactinemia o si se reducen los valores normales de PRL con agonistas dopaminrgicos.130 Puede producirse una elevacin de la prolactina por diversas causas, como los adenomas hipofisarios, donde la PRL es producida por la propia clula tumoral; y los tumores hipotalmicos (craneofaringioma, glioma, pinealoma y hamartoma, entre otros), traumas, procesos infiltrativos, infecciones y las lesiones por irradiacin o vasculares que daan el hipotlamo e impiden que

la dopamina se forme o llegue a la hipfisis. El uso de medicamentos que elevan la PRL es la causa ms frecuente de hiperprolactinemia, los ms usados son: haloperidol, fenotiazinas, butirofenonas, imipramina, amitriptilina, clomipramina, reserpina, alfametildopa, clonidina, verapamilo, morfina, herona, metoclopramida, sulpirida, domperidona, cimetidina, anticonceptivos. En el hipotiroidismo, la enfermedad de Addison y en la enfermedad de Cushing, la galactorrea se debe a un aumento de factores liberadores de PRL; mientras que en la cirrosis heptica y en la insuficiencia renal crnica hay una disminucin de la degradacin de la PRL. El estmulo mecnica de la mama, la mastitis y los traumatismos, la ciruga y el herpes zoster del trax, desencadenan un mecanismo irritativo nervioso reflejo que asciende por los nervios torcicos, afecta la liberacin de factores hipotalmicos que regulan la liberacin de PRL y puede producir hiperprolactinemia. Existen causas ms raras de hiperprolactinemia, como algunos tumores bronquiales y renales, donde la PRL se produce fuera de la hipfisis. En la mola hidatiforme y en el coriocarcinoma de la placenta, la galactorrea se debe a un aumento del lactgeno placentario, hormona placentaria con accin similar a la prolactina. Para ms detalles ver captulo de Prolactina y reproduccin en Endocrinologa en ginecologa I. Estudio tiroideo. Debe estudiarse la funcin tiroidea en pacientes con hiperprolactinemia y oligomenorrea o polimenorrea, ya que pueden asociarse a hiper o hipotiroidismo y requieren tratamiento adecuado. En mujeres con ciclos ovulatorios regulares, son raras las alteraciones tiroideas y es poco til el estudio rutinario de la funcin tiroidea.131 Estradiol. Las muestras de sangre u orina para E2 se toman generalmente entre los das 21 a 23 del ciclo en las pacientes con menstruaciones o en cualquier momento en caso de amenorrea. Las determinaciones de E2 en la fase folicular temprana (tercer da del ciclo) tambin se han utilizado para el diagnstico de falla ovrica oculta. 185

La prueba de sangramiento provocado con P refleja indirectamente los niveles de estrgenos en pacientes con amenorrea. La prueba se realiza administrando 100 mg de progesterona intramuscular dos das seguidos o en su lugar 15 mg diarios de acetato de medroxiprogesterona o noretistestosterona durante 5 das. Si se produce sangramiento vaginal en la semana siguiente a la administracin del medicamento, la prueba se considera positiva y sugiere una cantidad adecuada de estrgenos circulantes, capaz de inducir la proliferacin del endometrio. Si la prueba es negativa, indica niveles inadecuados de estrgenos endgenos, una alteracin del endometrio o una alteracin uterina anatmica que impide la salida del flujo menstrual.95 Debe hacerse una prueba de sangramiento uterino provocado con estrgenos y progestgenos si la prueba de P es negativa. Para ello pueden usarse 100 mg de estradiol o etinilestradiol diarios durante 21 das, asociados a acetato de medroxiprogesterona 10 a15 mg diarios los ltimos 7 a 10 das del ciclo de tratamiento. Si la prueba es negativa con P, pero positiva con estrgenos y progestgenos, indica que los niveles de estrgenos endgenos son inadecuados para producir una proliferacin adecuada del endometrio. Si la paciente no sangra con estrgenos y progestgenos, no existe endometrio o su respuesta est afectada por una metropata, existe una sinequia de la cavidad o del cuello uterino u otra alteracin anatmica del tero, la vagina o la vulva que impide la salida del flujo menstrual. Las lesiones del endometrio y las sinequias de la cavidad y del cuello uterino son frecuentes en pacientes con amenorrea secundaria despus de un legrado uterino. Por el contrario, las alteraciones anatmicas de la vulva, la vagina o del tero, son ms probables en pacientes con amenorrea primaria.95 Si los niveles de estrgenos son bajos y/o no se produce sangramiento con progestgenos, debe medirse la FSH plasmtica. Los valores de FSH generalmente son mayores o iguales que 50 mU/mL en pacientes con hipogonadismo primario, a diferencias de las pacientes con hipogonadismo secundario que tienen niveles bajos o normales

de FSH. Las pacientes hipogondicas habitualmente tienen concentraciones de E2 menor que 100 pmol/L. En pacientes con estrgenos bajos, FSH alta y amenorrea primaria, debe indicarse un cariotipo para descartar la posibilidad de disgenesia gonadal; pero si las pacientes con estas caractersticas tienen una amenorrea secundaria, son ms probables las causas adquiridas de hipogonadismo primario. Para ms detalles ver captulo de Amenorrea y anovulacin crnica. Los niveles de E2 en la fase folicular temprana parecen menos precisos en el pronstico de los resultados de las tcnicas de RA que los valores de FSH medidos en la misma fase.127,132 Los resultados de la FIV-ET son peores si el da tres del ciclo menstrual los niveles de E 2 son mayores o iguales que 80 pg/mL (296 pmol/L), que cuando estos son menores que 80 pg/mL (18,5 % vs 0,4 % de los ciclos cancelados y 14,8 % vs 38,9 % de embarazos por ciclos). Cuando los valores de E 2 alcanzan valores mayores que 100 pg/mL (370 pmol/L), 33,3 % de los ciclos son cancelados y no se producen embarazos.132 Progesterona. La P es el mtodo de referencia ms usado para investigar la ovulacin y debe medirse su concentracin en toda paciente infrtil. Alcanza niveles significativos despus de la ovulacin y la luteinizacin del folculo, aunque puede haber luteinizacin sin ruptura del mismo. Los niveles ovulatorios normales de P pueden variar de 6,6 a 31,7 nmol/L (2,2-10 ng/mL), de acuerdo con los mtodos, criterios, objetivos y requerimientos de sensibilidad y especificidad que utilizan diferentes autores en el diagnstico de la ovulacin y la insuficiencia luteal.130, 133-136 Para ms detalles ver el captulo de Mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin en Endocrinologa en ginecologa I. La mayora de los autores acepta que los niveles plasmticos o sricos de P mayores o iguales que 15 o 18 nmol/L (5 o 5,6 ng/mL), entre los das 20 a 24 de un ciclo menstrual de 28 das, son valores ovulatorios normales. En pacientes con ciclos de mayor duracin, la elevacin de la P es ms tarda y para detectar este aumento es necesario medirla dos veces por semana desde el da

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14 del ciclo hasta la prxima menstruacin. Si la P es anovulatoria, pero otros parmetros sugieren la presencia de ovulacin, debe repetirse esta en ciclos posteriores para aclarar la situacin. Se ha tratado de precisar la correlacin de los valores de P y el endometrio fuera de fase mayor o igual que 2 das; es decir, el criterio establecido por Noyes para el diagnstico de insuficiencia luteal en la biopsia endometrial.137,138 Los resultados de estos estudios son poco satisfactorios, pues los valores de P de 21 nmol/L (6,6 ng/mL) son los que mejor se relacionan con el endometrio en fase, aunque slo en 40 % de las muestras. Algunos investigadores consideran que los valores ovulatorios de P menores que 10 ng/mL (31 nmol/L) son propios de la insuficiencia luteal. Otros, por el contrario, consideran que es un error diagnosticar insuficiencia luteal con una determinacin aislada de P y que es mejor considerar que existe una insuficiencia luteal cuando la suma de tres determinaciones de P es menor que 30 ng/mL (93 nmol/L). Las muestras para estas determinaciones deben tomarse entre los das 5 a 9 despus de la ovulacin y en dos ciclos espontneos.137,138 Son evidentes las molestias, el costo y el tiempo invertido para investigar las alteraciones cualitativas de la ovulacin, que pueden ser muy ligeras y variar mes a mes en la propia mujer; y, por otra parte, se presentan tambin en mujeres frtiles. Por otra parte, estas alteraciones se solucionan satisfactoriamente con el uso adecuado de los esquemas actuales para inducir la ovulacin. Por tanto, parece justificado, desde el punto de vista prctico y de los propsitos de la pareja, invertir el tiempo y los recursos en el tratamiento ms que en el diagnstico de las alteraciones cualitativas de la ovulacin. Algunos autores han sealado que los niveles de P mayores o iguales que 1,1 ng/mL (3,41 nmol/L), medidos el da 10 del ciclo de una prueba de reserva ovrica con citrato de clomifeno, indican una baja reserva ovrica. Con estas condiciones, 59 % de estos ciclos necesitan mayor cantidad de hMG, tienen menos folculos maduros y menor

pico estrognico. En contraste, solo 10,6 % de los ciclos tienen estos resultados cuando los niveles de P son menores que 1,1 ng/mL.139 Andrgenos plasmticos. El hiperandrogenismo es una alteracin muy compleja, en la que puede existir un aumento de la secrecin de los andrgenos ovricos y/o adrenales, alteraciones en el transporte, la conversin o el aclaramiento de los andrgenos, y/o un aumento de la sensibilidad de los tejidos perifricos a su accin. Para conocer la fuente de los andrgenos plasmticos, pueden ser necesarios procedimientos diagnsticos muy sofisticados y que no estn al alcance de todas las instituciones. Por otra parte, algunos de estos mtodos son muy costosos, laboriosos, invasivos e imprecisos.140-143 Generalmente se determina ms de uno de los andrgenos siguientes: T, DHT, dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), androstenodiona (A) y androstenodiol (Adiol).142-145 La DHEA y DHEA-S son andrgenos esencialmente secretados por las glndulas adrenales, mientras que el resto de los andrgenos puede ser secretado por las adrenales y las gnadas.117,118 Una elevacin de la T mayor que 200 ng/dL sugiere la existencia de un tumor ovrico o adrenal; mientras que una elevacin del DHEA-S mayor que 700 mg/dL sugiere una neoplasia adrenal o una hiperplasia adrenal congnita, aunque en el hiperandrogenismo ovrico puede hallarse una elevacin de esta hormona.13 Si la fuente de andrgenos es adrenal debe investigarse la existencia de una hiperplasia adrenal congnita, un tumor adrenal o un sndrome de Cushing. Por el contrario, si la fuente es ovrica debe descartarse la existencia de un SOP, una hipertecosis estromal ovrica o un tumor ovrico funcional. No obstante, el metabolismo de los andrgenos es sumamente complejo y, adems de su secrecin adrenal y ovrica, una parte significativa de stos se produce por conversin perifrica a partir de los estrgenos.111,142,146 Adems, un aumento de la fraccin andrognica libre o de la sensibilidad hstica a su accin puede producir

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manifestaciones clnicas de hiperandrogenismo con niveles de andrgenos totales normales. Para ms detalles acerca del metabolismo de los andrgenos y su efecto sobre la fertilidad ver el captulo de Hiperandrogenismo.
Estudio de la ovulacin

Cuadro17.15. Procedimientos ms usados para investigar la ovulacin

1. Ciclos menstruales regulares 2. Sntomas de ovulacin Tensin premenstrual Dolor intermenstrual o Mittelschmerz Cambios del mucus cervical en la mitad del ciclo menstrual 3. Temperatura basal corporal 4. Determinacin de progesterona 5. Determinacin del pico ovulatorio de LH 6. Ultrasonografa folicular 7. Biopsia endometrial

Se considera que 10 a 25 % de las mujeres infrtiles tiene trastornos ovulatorios.13,84 La oligomenorrea y la amenorrea primaria o secundaria son los trastornos menstruales ms frecuentes en estas pacientes. La determinacin de P se utiliza habitualmente como mtodo de referencia para evaluar el resto de los mtodos de deteccin de la ovulacin, como: la temperatura corporal basal, la determinacin del pico ovulatorio de LH, el ultrasonido (US) y la biopsia endometrial, entre otros. Es recomendable utilizar ms de un mtodo para investigar la ovulacin y considerar ovulatorio el ciclo cuando dos o ms de los mtodos usados coincidan en sealar la presencia de ovulacin. La combinacin del US folicular, la curva de temperatura basal (CTB) y la determinacin de P en la fase luteal es una excelente combinacin para investigar la ovulacin. Para ms detalles ver el captulo de Mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin en Endocrinologa en ginecologa I. La investigacin de la ovulacin es compleja y para ello se utilizan algunos datos tomados en la historia clnica, as como, las investigaciones especficas ms usadas para detectarla(cuadro17.15). Ciclos menstruales regulares. Es probable que la paciente sea ovuladora si sus ciclos menstruales son regulares (ciclos menstruales entre 25 y 35 das, con un sangrado menstrual que dura entre 2 y 7 das), muestra un aumento de la filancia del mucus en la mitad del ciclo y tiene sensacin de distensin mamaria premenstrual. 13, 84 Se ha calculado que 98 % de las mujeres las menstruaciones indican la existencia de ovulacin si el sangramiento es regular (sangra el mismo nmero de das 2 das), cclico (intervalo menstrual dura el mismo nmero de das 2 das) y es prede-

cible por los sntomas de tensin premenstrual. 13 Sntomas de ovulacin. Mastalgia premenstrual. Es un aumento de la sensibilidad del tejido mamario que se produce por la proliferacin del tejido glandular y la retencin de lquido por las mamas. Se produce por la accin de la P y se acompaa de un aumento de la sensibilidad de los pezones y de las areolas. 13 Presencia de dolor intermenstrual (Mittelschmerz). La pequea hemorragia de la ovulacin y el lquido folicular vertido pueden producir una mnima irritacin peritoneal y la mujer sentir un dolor en la pelvis punzante y fugaz en la mitad del ciclo menstrual. Este dolor se presenta en 32 % de las mujeres ovuladoras y puede coincidir en su localizacin con el lugar de la ovulacin. A pesar de ser clsicamente aceptado como un sntoma ovulatorio, puede presentarse en el perodo posovulatorio en 39 % de las mujeres que presentan dolor intermenstrual.147,148 Estas variaciones en su presentacin se explican porque puede producirse dolor en la mitad del ciclo menstrual por distensin de la cpsula ovrica, producida por la expansin del folculo antes de su ruptura; por el sangramiento durante la ovulacin que irrita el peritoneo, y por sangramiento dentro del folculo despus de la ovulacin que estira la cpsula ovrica.13 Cambios del mucus cervical en la mitad del ciclo menstrual. Algunas mujeres pueden notar los cambios que se producen en el mucus

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cus cervical en la mitad del ciclo menstrual. Durante el perodo frtil, el mucus escaso, grueso y viscoso del perodo preovulatorio se torna claro, filante y lubrica la vagina y la vulva. Este perodo se extiende desde el primer da de aparicin de las secreciones cervicales y/o la sensacin de suavidad en el orificio vaginal, hasta 4 das despus del da de mxima secrecin cervical o de desaparecer la sensacin de suavidad de la vagina. El da siguiente al de mayor humedad, o el ltimo da de textura suave de la vagina, indican la proximidad de la ovulacin. Estos sntomas desaparecen 1 a 3 das despus de la ruptura folicular y, por tanto, indican que se ha producido la ovulacin.13,149-152 Temperatura basal corporal. La temperatura basal aumenta entre 0,3 a 0,5 0C durante la fase luteal por accin de la P sobre el hipotlamo.13 La CTB es un mtodo sencillo, prctico y muy econmico para detectar la ovulacin. Se considera que hay ovulacin normal si la grfica es bifsica, con un aumento sostenido, brusco, progresivo o por etapas mayor o igual que 0,5 0C, y dura ms de 11 das. La fase luteal dura normalmente 14 a 16 das y si se prolonga ms de 20 das, con temperatura elevada sostenida, es muy probable el embarazo. Por el contrario, si la fase luteal tiene una duracin menor o igual que 11 das o la

elevacin de la temperatura es menor que 0,5 oC, es probable la existencia de una insuficiencia luteal severa130,153 (Fig. 17.4). En 3 a 12 % de los ciclos ovulatorios, la CTB puede ser monofsica y, en contrario, puede ser ovulatoria en 6,8 % de los ciclos anovulatorios segn otros parmetros usados para investigar la ovulacin. 150, 154 Es posible que la temperatura corporal sea ms influida por la relacin P/E2 que por los valores absolutos de P. Ello tal vez explique la discrepancia de niveles ovulatorios de P y CTB basal monofsica, en ciclos con relacin P/E2 baja por elevarse los valores de E2.155 Se han usado diversos parmetros en la CTB para precisar el da exacto de la ovulacin, tales como: el punto ms bajo dentro de los tres das previos al aumento evidente de temperatura; el nadir o punto ms bajo de la fase de ascenso, y el primer da de ascenso. En realidad, estos parmetros pueden variar en su relacin con el pico de LH y son difciles de interpretar si no se dispone de la curva completa. La temperatura basal puede adelantarse 1 a 2 das respecto al pico de LH en 20,6 % de los ciclos, coincide con el pico en 18,8 % y se eleva 1 a 2 das despus del pico de LH en 45 % de los ciclos.156

Fig.17.4. Curva de Temperatura basal. La fase luteal dura normalmente 14-16 das. Si se mantiene elevada > 20 das es probable el embarazo. La duracin 11 das y/o elevacin < 0,5 C es criterio de insuficiencia luteal.

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En relacin con la forma del ascenso ovulatorio de la temperatura, este puede ser rpido con meseta regular en 24,1 % de los ciclos; y con meseta irregular en 61,8 %. Por el contrario, la temperatura puede elevarse progresivamente o en forma de escalera, con meseta regular, en 5,3 %. Por ltimo, el ascenso puede ser irregular en 21,2 % de los ciclos. 156 Determinacin de progesterona. La P se analiz previamente en este captulo junto con el resto de las determinaciones hormonales. Generalmente se asume que el pico de P srica el da 21 del ciclo debe ser mayor que 30 ng/mL, que tres valores de P medidos en das alternos durante la fase luteal media deben ser mayores que 15 ng/mL y que la elevacin de la P mayor que 30 ng/mL es una evidencia de ovulacin; aunque ello no garantiza que el vulo haya sido liberado, pues en la denominada ovulacin centrpeta y en el folculo luteinizado no roto (LUF) el vulo queda atrapado dentro del folculo. 11 Si la menstruacin es irregular es recomendable medirla en ms de 3 ciclos, con o sin la utilizacin de otros parmetros adicionales para investigar la ovulacin, antes de definir el estado de la ovulacin (cuadro 17.16). Determinacin del pico ovulatorio de LH. Cuando se logra identificar el pico ovulatorio de LH es el parmetro ms til y preciso para predecir la ovulacin. Las determinaciones sricas de LH pueden identificar la ovulacin en 89 % de los ciclos ovulatorios, con una especificidad del 100 % cuando se investiga con procedimientos apropiados.157 El pico plasmtico o urinario de LH se produce aproximadamente 36 horas antes de la ovulacin, que ocurre habitualmente el da del pico de LH + 1. En la prctica, puede considerarse que se ha proCuadro17.16. Categoras del estado ovulatorio
1. Consistentemente ovulatorio 2. Consistentemente no ovulatorio 3. Inconsistente. Cuando en ciclos diferentes dos o ms de las pruebas utilizadas no concuerdan dentro del mismo ciclo

ducido el pico ovulatorio de LH cuando los valores sricos de esta hormona son mayores o igual que 50 mU/mL; o cuando se produce un incremento mayor o igual que 5 veces del valor promedio de tres determinaciones basales preovulatorias. 148, 156 En la actualidad se dispone de tiras reactivas que pueden identificar el pico ovulatorio de LH urinaria con una exactitud superior a 86 %. Para ello el paciente debe examinar su orina a la misma hora todos los das, comenzando 2 a 3 das antes de la fecha esperada de la ovulacin. Un cambio de coloracin predice la ovulacin con 12 a 24 h de anticipacin. Estas tcnicas son particularmente tiles para establecer el momento de la inseminacin, pero desafortunadamente son costosas.13 Ultrasonografa. La ultrasonografa es un mtodo excelente y muy prctico para investigar la ovulacin y diagnosticar alteraciones morfolgicas del cuerpo uterino, como el tero doble. 158 Los estudios seriados con sondas ultrasnicas vaginales han hecho de la ultrasonografa folicular un mtodo rpido y fcil para medir el crecimiento y determinar la ruptura de los mismos. El US transvaginal permite valorar la dinmica del desarrollo folicular como ningn otro mtodo de deteccin y prediccin de la ovulacin. 159, 160 El folculo preovulatorio crece unos 2 a 3 mm por da y alcanza en el momento de la ovulacin un tamao de 17 a 25 mm . 11 Se considera que la foliculognesis es normal cuando el folculo dominante alcanza un dimetro mayor o igual que 18 mm, con desaparicin o disminucin de su tamao dos das despus del pico de LH. Este cambio morfolgico se considera consecuencia de la ruptura folicular y la ovulacin. Otros signos ultrasonogrficos indirectos de ovulacin incluyen: la prdida de la definicin de la pared folicular; la presencia de lquido en el fondo del saco de Douglas, y la aparicin de ecogenicidad en el folculo13,161 (cuadro 17.17). El US informa, adems, las caractersticas de la maduracin del endometrio, que son importantes para la implantacin del embrin. Un endometrio de 9 mm de grosor en el momento de la ovulacin se considera ideal para que se produzca el embarazo,

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Cuadro 17.17. Criterios ultrasonogrficos de dinmica folicular anormal

Ruptura de un folculo de tamao anormal, < 17 mm o > 24 mm, generalmente pequeo Luteinizacin sin ruptura del folculo (LUF). Disminuye el tamao del folculo, los lmites del folculo se hacen imprecisos y aparecen ecos en el interior del mismo El folculo se rompe despus de un patrn de crecimiento anormal ( < de 1 mm por da durante 3 das o una detencin del crecimiento por 2 das antes de la ruptura)

del folculo que ocurre despus de su ruptura, pero sta puede ocurrir sin liberacin del vulo como es el caso del LUF. La presencia de un endometrio fuera de fase mayor o igual que 2 das es un criterio de insuficiencia luteal. Para ms detalles ver el captulo de Mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin en Endocrinologa en ginecologa I.
Estudio de la permeabilidad tubaria

mientras que un endometrio menor que 6 mm se asocia con un bajo porcentaje de embarazo y un endometriomayor que 13 mm se asocia a un aumento de los abortos espontneos.13 Por otra parte, las pacientes con endometrio trilaminar tienen mayor porcentaje de embarazos (21 % de los ciclos), que las pacientes con endometrio de tipo homogneo (8 % de los ciclos).162 Por ltimo, comparada con la histeroscopia en el estudio de las alteraciones uterinas, la ultrasonografa transvaginal puede detectar 99 % de los miomas submucosos y 89 % de los plipos endometriales, con una sensibilidad de 94 a 96 % y especificidad de 53 a 89 % en el estudio de las alteraciones uterinas. 163 El porcentaje de embarazo puede disminuir significativamente en pacientes con fibromas intramurales y submucosos, an cuando no deformen la cavidad uterina. Los fibromas mayores que 5 cm, independientemente de su localizacin, merecen una valoracin particular, tomando en cuenta la historia reproductiva.164 Healy,165 encontr que en las tcnicas de RA el porcentaje de embarazo por transferencia era de 34,1 % en pacientes con fibromas subserosos, 16,4 % en fibromas intramurales, 10 % en fibromas submucosos y 30,1 % en pacientes que no tenan fibromas. Biopsia endometrial. La biopsia endometrial es una investigacin opcional. Para facilitar y mejorar su interpretacin es necesario tomar una muestra de P el mismo da de la biopsia. La presencia de un endometrio secretorio confirma la luteinizacin

La permeabilidad de las trompas se investiga generalmente por histerosalpingografa (HSG) o por laparoscopia contrastada; aunque puede investigarse tambin por histeroscopia, salpingosonografa, histerosalpingogammagrafa y faloscopia. La laparoscopia y la histerosalpingografa son estudios que complementan sus resultados y no se excluyen en su indicacin. Histerosalpingografa. La HSG es un estudio integral de la infertilidad femenina. Permite una visualizacin indirecta de la cavidad uterina, de las trompas y de las adherencias peritubarias. Su principal desventaja es su incapacidad para definir las lesiones perianexiales, pues no permite visualizar los ovarios, las fimbrias, las adherencias tubrica o periovrica, ni la endometriosis. Para su realizacin se introduce un contraste radiopaco que delimita la cavidad uterina, seguida de la luz de las trompas que cuando son permeables permiten la salida de contraste hacia la cavidad peritoneal. La inyeccin del contraste se realiza bajo control radiogrfico o ultrasonogrfico y se graban las imgenes ms representativas.166 La HSG est contraindicada en pacientes con infeccin e hipersensibilidad pelviana y las principales complicaciones incluyen: alergia al yodo, infeccin plvica, embolizacin y formacin de granuloma, particularmente con el contraste oleoso. 13 La HSG es til en el diagnstico de las anomalas congnitas mllerianas y las alteraciones anatmicas adquiridas de la cavidad uterina, como: fibromas submucosos, plipos de la mucosa y las adherencias intrauterinas. Identifica el sitio de oclusin de las trompas y, en cierta medida, refleja la intensidad del dao por el dimetro de las

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trompas. Puede visualizar las distorsiones de las trompas producidas por el hidroslpinx y las lesiones ovricas expansivas; as como, las adherencias plvicas por el aspecto localizado del contraste (Fig.17.5). En 29 % de las infrtiles con HSG normal, puede producirse el embarazo despus de realizada la investigacin. Las posibilidades son cuatro veces mayores durante el trimestre siguiente a la realizacin de la prueba. Se ha sealado que esta accin teraputica de la HSG es mayor con contrastes liposolubles, pero puede obtenerse tambin con contrastes hidrosolubles.167 La placa tomada 1 hora despus de la inyeccin del contraste oleoso, aunque delimita menos las adherencias pelvianas que la de 24 horas, evita que la paciente acuda nuevamente a la consulta para precisar la demora en la salida de contraste. Las adherencias perianexiales se sospechan por el aspecto localizado del contraste en la cavidad abdominal, aunque en 71 % de los estudios se producen falsos negativos y no se detectan las adherencias peritubarias halladas en la laparoscopia, que es el mejor mtodo para investigar las adherencias pelvianas.168-170 La HSG puede coincidir con la laparoscopia en el estudio de la permeabilidad tubaria en 56 a 89 % de los estudios, pero tiene 20 a 28 % de falsos negativos de permeabilidad de las trompas. Los falsos negativos se producen por espasmo de la trompa; aun-

que pueden influir factores relacionados con la tcnica, como la viscosidad del contraste y las diferencias individuales en la resistencia al pase del mismo por las trompas.169,171 En 10 a 20 % de las HSG realizadas en pacientes infrtiles, se halla una oclusin tubaria proximal; pero es difcil diferenciar si se trata de una oclusin real o de un espasmo del cuerno uterino. La cateterizacin de la trompa por histeroscopia o la realizacin de una salpingografa ostial selectiva permiten demostrar que la trompa es permeable en 84 % de estas pacientes y tienen mejores resultados que la repeticin de la HSG o la laparoscopia con espasmolticos. En 33 % de las pacientes con oclusin tubaria proximal, la trompa puede estar bloqueada por un material amorfo que puede ser removido por la cateterizacin o por la inyeccin del contraste directamente en las trompas.172,173 Finalmente, combinada con procederes de recanalizacin de las trompas, la salpingografa selectiva puede permeabilizar las trompas en 71 a 92 % de las pacientes, con un promedio de 30 % de embarazos.174,175 En la mayora de las pacientes con sndrome de Asherman, se detecta el antecedente de aborto con legrado y, en 75 % de las pacientes con adherencias uterinas moderadas o severas, hay hipomenorrea o amenorrea. El diagnstico de adherencia de la cavidad uterina puede sospecharse si

Fig. 17.5. Histerosalpingografa que muestra cuerpo uterino doble en una paciente infrtil.

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se halla un defecto de lleno de contorno rasgado e irregular, aunque en muchas ocasiones la HSG puede ser normal en pacientes con grandes adherencias halladas en la histeroscopia.84 Laparoscopia. La laparoscopia ofrece una visualizacin directa de las alteraciones de la cavidad peritoneal. La endometriosis y las adherencias plvicas pueden sospecharse por la historia clnica o por la HSG, pero slo pueden ser confirmadas por laparoscopia o laparotoma.176,177 Los resultados de la permeabilidad tubaria en la laparoscopia pueden coincidir con la HSG en 62,5 % de las pacientes.84,178 Los hallazgos de la laparoscopia deben ser convenientemente registrados en un informe adecuado. El tero debe ser examinado para descartar lesiones congnitas o adquiridas. Se registran las alteraciones de la forma y tamao del tero, la presencia, densidad y posicin de las adherencias, y la presencia de fibromas, con detalles de su tamao y localizacin. El fibroma puede alterar los movimientos espontneos normales del tero y la fertilidad, alteraciones que pueden normalizarse tras la miomectoma.179 Las trompas se registran por separado y se describen con detalles sus anormalidades. Se especifica la posicin de cualquier estrechamiento, nodularidad, dilatacin o lesiones de endometriosis. Se anotan los quistes de las fimbrias y cualquier adherencia se describe antes de inyectar el contraste. Es posible que el hidroslpinx afecte la implantacin del embrin en las tcnicas de RA, pues parece tener un efecto adverso sobre la receptividad endometrial y/o el embrin. 180,181 Los ovarios se describen separadamente si se pueden visualizar. Se anota el tamao del cuerpo lteo si existe. De acuerdo con su movilidad, el ovario se registra como normal, fijo o excesivamente mvil. Las lesiones de endometriosis generalmente se gradan segn la clasificacin de la Sociedad Americana de Fertilidad: se valoran con 1 punto si son menor que 1 cm; con 2 puntos si miden entre 1 y 3 cm, y con 3 puntos sin son mayor que 3 cm o se detecta la ruptura de

un endometrioma.84,177 Para ms detalles revisar el captulo de Endometriosis en Endocrinologa en ginecologa I. En la cavidad peritoneal, se anota la presencia y caractersticas de cualquier fluido en el fondo de saco de Douglas y la presencia de otras alteraciones en la superficie peritoneal, como las lesiones de endometriosis. Los sntomas ms frecuentes de la endometriosis plvica son: dismenorrea (91,8 %); infertilidad (79,7 %); dolores plvicos (70,9 %); irregularidades menstruales (46,3 %); dispareunia (21,8 %), y dificultad al defecar (12,8 %).182 No obstante, el diagnstico de endometriosis slo puede ser confirmado por laparoscopia o laparotoma y pueden hallarse lesiones de endometriosis en la laparos-copia de pacientes infrtiles sin otros sntomas que sugieran su presencia. Para investigar la permeabilidad de las trompas durante la laparoscopia, se inyecta una solucin diluida de azul de metileno a travs del cuello uterino. Si la trompa es permeable se observa cuando sale el azul de metileno a la cavidad peritoneal. Puede observarse una demora en el llenado y la salida del contraste de las trompas cuando hay estenosis en las trompas o cuando las fimbrias estn afectadas pero no hay oclusin. El contraste no pasa a las trompas cuando hay una oclusin intramural o en la regin del cuerno de la trompa. Cuando hay contraste en las trompas, pero no sale a la cavidad peritoneal, se describe el lugar de la oclusin y la extensin de la trompa dilatada. En caso de oclusin en la regin de las fimbrias, se distiende toda la trompa.84,178 La laparoscopia puede mostrar alteraciones plvicas en 57,7 % de las mujeres infrtiles aparentemente normales. Las lesiones halladas con mayor frecuencia son: la endometriosis (27 %); las adherencias plvicas (20,8 %), y la EPI ligera (6,2 %). El tratamiento apropiado de estas alteraciones mejora el pronstico de la infertilidad y puede lograr el embarazo en 42,5 % de estas mujeres, comparado con 12,3 % de embarazo en grupos similares no tratados.183 Por ltimo, la paciente puede ser clasificada en cuatro categoras diagnsticas de

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acuerdo con los hallazgos laparoscpico.84 (cuadro 17.18). Histerosalpingosonografa e histerosalpingogammagrafa. La investigacin de la permeabilidad de las trompas administrando aire o suero fisiolgico por va vaginal bajo control con US transvaginal es un mtodo econmico, prctico y efectivo para investigar la cavidad uterina y el estado de las trompas. La histerosalpingosonografa puede coincidir con la laparoscopia en 79,4 a 92,8 % de los estudios en el diagnstico de la permeabilidad tubaria, con 85,7 % de sensibilidad y 77,2 % de especifidad.184-186 Comparada con la histeroscopia operatoria, la histerosonografa puede clasificar correctamente las lesiones en 52 % de las pacientes; efectividad inferior a la HSG (60 %), o la propia histeroscopia ambulatoria (75 %).187 La histerosalpingogammagrafa ha sido menos utilizada y sus hallazgos se correlacionan menos que la salpingosonografa con la laparoscopia y la histerosalpingografa.87 Histeroscopia. La histeroscopia es un procedimiento excelente para evaluar las caractersticas del cuello y de la cavidad uterina. Es ms til que la HSG en el diagnstico de las lesiones que se proyectan en la cavidad uterina y en el canal cervical, ya que ms de 60 % de las alteraciones de la cavidad uterina pueden no ser detectadas por la HSG.11 Sin embargo, la histeroscopia permite la visualizacin directa de estas lesiones, como: adherencias; tabiques; plipos; miomas submucosos; hiperplasia del endometrio; carcinoma endometrial, y membrana del ostium tubario, entre otras alteraciones.188-195 Por su parte, la HSG es ms til que la histeroscopia en el diagnstico de las anoCuadro 17.18. Categoras diagnsticas definidas por los hallazgos de la laparoscopia
1. Adherencias pelvianas 2. Anomalas congnitas 3. Anormalidad ovrica adquirida 4. Anormalidad adquirida de las trompas o del tero, incluidos los fibromas y la endometriosis

malas congnitas o adquiridas que dividen la cavidad uterina y precisa mejor el estado de las trompas. Los hallazgos de la histeroscopia y la HSG pueden coincidir en 74,8 % de las pacientes, pero sta puede tener 11,7 % de falsos positivos y 13,3 % de falsos negativos.196 Faloscopia. La faloscopia permite explorar las caractersticas del interior de las trompas de Falopio y puede superar las limitaciones de la laparoscopia y la HSG, pues la trompa parcialmente obstruida es informada permeable a pesar de la existencia de alteraciones en su interior que pueden impedir el embarazo. La faloscopia identifica claramente el tipo y el sitio de la lesin tubaria. Adems, permite tratar alteraciones ligeras de la trompa. Por tanto, la tcnica tiene importantes implicaciones diagnsticas y teraputicas en pacientes con alteraciones de las trompas de Falopio.13 Schmidt y colaboradores,197 hallaron que 52 % de las pacientes con una morfologa endotubaria normal en la faloscopia puede quedar embarazada, 80 % de las sometidas a microciruga e incluso 100 % de las tratadas con inseminacin; mientras que slo 30 % de las pacientes con alteraciones endotubarias en ambas trompas logra quedar embarazada.
Pruebas de penetracin espermtica

Se ha calculado que en 10 a 30 % de las parejas est afectada la fertilidad por interaccin anormal entre los espermatozoides y el mucus cervical, aunque no se conoce con exactitud la frecuencia de infertilidad por esta causa.6 Prueba poscoital. Es una prueba muy controvertida, pero con un sitio propio en la investigacin de la pareja infrtil. Aunque su anormalidad no es una causa indiscutible de infertilidad, puede contribuir a la misma. Algunos autores toman la muestra de mucus para la prueba 2 a 8 h despus del coito, otros prefieren su realizacin 10 a 16 h despus. En general, se recomienda que cada laboratorio tome la muestra en un tiempo estandarizado, entre 9 a 24 h despus del coito. Varios son los argumentos para utilizar

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intervalos de tiempos mayores en la prueba poscoital. Las pruebas tardas reflejan mejor la capacidad de supervivencia de los espermatozoides en el mucus cervical. De manera que una prueba normal realizada poco tiempo despus del coito puede ser anormal si se realiza con un intervalo de tiempo mayor y puede perderse as esta informacin si la prueba se realiza precozmente198 (cuadro 17.19). Para realizar la prueba se coloca un espculo sin lubricacin y se toma una muestra del mucus del canal endocervical y otra del fondo de saco posterior de la vagina, con jeringuilla de tuberculina, una pipeta o con un catter adecuado. Cada muestra de mucus se coloca en una lmina portaobjeto, se cubre con una lmina cubreobjeto y es examinada en el microscopio. La muestra vaginal slo es til para confirmar si el semen fue depositado en la vagina, pues los espermatozoides mueren por el pH cido de la vagina unas dos horas despus de ser eyaculados. El nmero de espermatozoides en la muestra cervical depende del tiempo transcurrido despus del coito. As, dos o tres horas despus del coiCuadro 17.19. Argumentos para aumentar el tiempo para realizar la prueba poscoital
En condiciones normales, los espermatozoides obtenidos del mucus cervical 48 h de la relacin sexual tienen pocos cambios en la movilidad, pueden penetrar la zona pelcida y se fusionan con ovocitos de hmster desprovistos de la zona pelcida Es posible que el ovocito slo sea fertilizable un perodo de tiempo < 24 h, de manera que un intervalo de tiempo de 10-16 h parece ser adecuado Si se realiza la prueba con un intervalo de tiempo corto, se pierde la oportunidad de identificar algunas causas potencialmente tratables de infertilidad Es posible que aumenten las posibilidades de concepcin cuando los espermatozoides puedan sobrevivir > de 24 h en el mucus cervical

to hay gran acumulacin de espermatozoides en la parte inferior del canal cervical, pero esta disminuye en funcin del tiempo. Por tanto, se recomienda que la concentracin de espermatozoides se exprese en unidades estandarizadas (No espermatozoides/mm3), que se grade la movilidad y concentracin de los espermatozoides por campo de alta resolucin (400 X), y que se estandaricen los parmetros de la prueba poscoital segn los valores recomendados por la OMS2 (cuadro 17.20). Para interpretar la prueba es necesario que se haya realizado en el momento apropiado del ciclo y que el espermograma sea normal. La presencia de un nmero adecuado de espermatozoides mviles en el mucus descarta al factor cervical como causa de infertilidad. Si no se observan espermatozoides en la muestra cervical y se comprueba que el semen fue depositado en la vagina, es probable que la prueba se haya realizado en un momento muy temprano o muy tarde del ciclo, que la produccin hormonal del folculo fue insuficiente o que el cuello no responde al estimulo hormonal. Para aclarar estas dudas es conveniente repetir la prueba despus de administrar, en la fase folicular temprana, 80 a 100 mg de etinilestradiol durante 7 das. Se evala nuevamente la respuesta cervical y la penetracin espermtica con estas condiciones. La Cuadro 17.20. Interpretacin de la prueba poscoital segn los valores estandarizados por la OMS
Normal > 50 espermatozoides por campo de 400 X, con movilidad a y b (> 2500 espermatozoides/mm3)

Satisfactorio 20 espermatozoides por campo de 400 X, con movilidad a ( 1000 espermatozoides/mm3) Disminuida < 10 espermatozoides por campo o anormal de 400 X, particularmente si la movilidad es b (< 500 espermatozoides/mm3)
Movilidad del espermatozoide. a: movilidad progresiva rpida. b: movilidad lenta. c: movilidad no progresiva. d: espermatozoide inmvil.

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ausencia de respuesta del cuello a los estrgenos indica una lesin cervical orgnica; pero si la respuesta cervical y la prueba poscoital se normalizan con la administracin de estrgenos, es probable que la prueba poscoital inicial fue realizada en un momento inadecuado del ciclo o que hubo una baja produccin hormonal en dicho ciclo y, por tanto, debe repetirse la prueba sin la administracin de estrgenos. Algunos investigadores consideran que para ganar en especificidad slo debe considerarse anormal la prueba poscoital cuando se halla menos de 1 espermatozoide mvil por campo de alta resolucin.199 Las pacientes con anticuerpos antiespermatozoides en el mucus cervical y prueba poscoital anormal tienen resultados similares con la inseminacin intrauterina que pacientes sin estas alteraciones, lo que indica la accin inmovilizadora de los espermatozoides de estos anticuerpos es local y que su efecto negativo se evita con la inseminacin intrauterina.200-202 Prueba de penetracin espermtica in vitro. Se han usado varias pruebas in vitro para evaluar la capacidad de los espermatozoides para interactuar con el mucus cervical humano, bovino e incluso con un gel de poliacrilamida. Algunos consideran que las pruebas in vitro pueden ser tiles para investigar la capacidad fertilizante de los espermatozoides y que tienen mayor valor que la prueba poscoital en el pronstico de la fertilidad.203,204 Eggert-Kruse y colaboradores,205 estandarizaron una prueba de penetracin espermtica in vitro en la que administran a la paciente 80 mg de etinilestradiol durante 7 das antes de tomar la muestra de mucus para la prueba de penetracin. Valoran en una escala de 0 a 3 puntos la distancia recorrida, la densidad y la movilidad de los espermatozoides y consideran que la prueba es normal cuando alcanza un valor mayor o igual que 7 puntos (cuadro 17.21). La prueba poscoital, las pruebas de penetracin in vitro y la prueba de fertilizacin de los ovocitos desprovistos de su zona pelcida se usan para evaluar la capacidad fertilizante de los espermatozoides y las pro-

Cuadro 17.21. Interpretacin de la prueba de penetracin del mucus cervical in vitro segn Eggert-Kruse y colaboradores PUNTOS
0 Distancia migra- < 15 cin espermtica (mm) Densidad esper- 9 mtica (N o por campo 100x) Grado movilidad In (2 y 6 horas despus) 1 2 3 45 100 MP 15-29 30-44 10-49 50-99 MS ML

Segn Eggert-Kruse W, Leinhos G, Gerhard I, et al. Prognostic value of in vitro sperm penetration into hormonally standardized human cervical mucus. Fertil Steril 1989; 51:317. In: inmvil. MS: movilidad in situ temblorosa. ML: movilidad lenta hacia delante. MP: movilidad altamente propulsiva. Inadecuado 0-6 puntos. Adecuado: 7 puntos.

babilidades de embarazo de la pareja. Las parejas con buena penetracin espermtica tienen 29 % de embarazos en los 6 meses siguientes a la realizacin de la prueba, mientras que slo 2,3 % logra el embarazo si la penetracin espermtica es mala.206,207
Clasificacin diagnstica de la infertilidad en la mujer

Es frecuente que la mujer tenga ms de una causa de infertilidad y sera un gran error tratar la anovulacin y olvidar la permeabilidad de las trompas, pues ignorar uno de los factores causante de infertilidad en cualquier miembro de la pareja puede dar al traste con todos los esfuerzos. La frecuencia de infertilidad de causa no precisada vara segn el protocolo de investigacin y el criterio utilizado por cada autor. En 10 a 26 % de las parejas estudiadas no se encuentra la causa de la infertilidad. 2, 6, 7 Para concluir la infertilidad como idioptica, de causa no demostrable o inexplicable es necesario que el factor masculino, la ovulacin, la permeabilidad tubaria y la laparoscopia sean normales. Aproximadamente en el 74,6 % de las parejas infrtiles se producen cambios en el

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estado anmico, como ansiedad o depresin; y en el 49,2 % disfuncin sexual, como disminucin de la libido, anorgasmia o impotencia. Estas alteraciones pueden repercutir desfavorablemente sobre la fertilidad y la estabilidad de la pareja.208 Una vez concluidos los estudios, la paciente debe ser incluida en una categora diagnstica y clasificada convenientemente. Para ello pueden usarse los criterios y las categoras diagnsticas recomendados por la OMS (cuadro 17.22 y Anexo 4), la categora diagnstica teraputica de la OMS (anexo 5) u otra clasificacin (cuadro 17.23). Segn los criterios de la OMS no debe diagnosticarse la infertilidad de causa no demostrable si no se ha realizado la laparoscopia, ya que slo la laparoscopia y la laparotoma permiten descartar con seguridad la endometriosis y las adherencias pelvianas. 84 Desde el punto de vista prctico, si se ha decidido utilizar una tcnica de RA para tratar la infertilidad de la pareja, no es Cuadro 17.22. Categoras diagnsticas de la infertilidad femenina
1. Disfuncin sexual 2. Hiperprolactinemia 3. Lesin orgnica de la regin hipotlamohipofisaria 4. Amenorrea con FSH elevada 5. Amenorrea con estrgenos endgenos adecuados 6. Amenorrea con estrgenos endgenos bajos 7. Oligomenorrea 8. Menstruaciones y/o ovulacin irregular 9. Anovulacin con ciclos regulares 10. Anormalidades congnitas 11. Oclusin tubrica bilateral 12. Adherencias plvicas 13. Endometriosis 14. Lesiones cervicales o uterinas adquirida 15. Lesiones tubarias adquiridas 16. Lesiones ovrica adquirida 17. Tuberculosis genital 18. Causas yatrgena 19. Causas sistmicas 20. Diagnstico no establecido (sin laparoscopia) 21. Prueba postcoital anormal 22. Causa no demostrable

necesario emplear tiempo, recursos y dinero en el estudio de los trastornos cualitativos de la ovulacin en pacientes con menstruaciones regulares, pues estos trastornos son resueltos con los protocolos actuales para inducir la ovulacin. Cuadro 17.23. Clasificacin de la infertilidad femenina segn la causa
1. Factor cervical 1. Anatmico Estenosis Hipoplasia Erosiones Plipos Desgarro Infecciones. 2. Mucus cervical anormal De mala calidad De poca cantidad 3. Prueba postcoital anormal con mucus cervical normal Tcnica defectuosa del coito Factor vaginal Oligozoospermia Poco volumen seminal Espermatozoides inmovilizados Fibromas Anomalas congnitas Estenosis Tabiques Prolapso Relajacin del suelo perineal Infecciones Fibroma submucoso Sinequias uterinas Plipos Cuerpo extrao Infecciones Obstrucciones Alteraciones de la movilidad Endometriosis Tuberculosis Adherencias peritubricas Endometriosis Tuberculosis Anticuerpos antiespermatozoides

2. Factor uterino 3.Factor vulvovaginal

4. Factor endometrial

5. Factor tubrico

6. Factor peritoneal

7. Factor inmunolgico 8. Factor psicolgico

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ANEXO 1 CLASIFICACIN PARA ESTANDARIZAR LOS HALLAZGOS DEL SEMEN SEGN OMS

1. Anticuerpos antiespermatozoides

Prueba MAR o immunobeat: >10 % de los espermatozoides mviles recubiertos de anticuerpos

2. Semen normal: esperma- Espermatozoides tozoides y plasma seminal Concentracin: veinte millones/mL normales Movilidad: 25 % movilidad a, > 50 % movilidad a + b. Morfologa: 30 % de formas normales en la cabeza Prueba MAR/IB: 10 % de los espermatozoides mviles recubiertos por anticuerpos y no hay aglutinacin. Plasma seminal Volumen: 2,0 mL Aspecto y consistencia: normal pH: entre 7,2 y 7,8 inclusive Bioqumica: normal Leucocitos: < un milln/mL Cultivo negativo: < 1 000 bacterias/mL 3. Espermatozoides norma- Espermatozoides les con aglutinacin o Como en el semen normal plasma seminal anorAglutinacin mal o leucocitos Plasma seminal Volumen: < 2,0 mL Apariencia y consistencia: anormal pH: < 7,2 o >7,8 Bioqumica: anormal Leucocitos: > 1 000 000/mL Cultivo: positivo > 1 000 bacterias/mL 4. Teratozoospermia Espermatozoides Concentracin: 20 000 000/mL Movilidad: 25 % movilidad a Morfologa: < 30 % con formas normales de la cabeza Espermatozoides Concentracin: 20 000 000/mL Movilidad: < 25 % movilidad a Espermatozoides Concentracin: < 20 000 000/mL Espermatozoides Concentracin: = 0,0 000 000/mL Plasma seminal Volumen: > 0,0 mL 8. Aspermia Plasma seminal Volumen: = 0,0 mL

5. Astenozoospermia

6. Oligozoospermia 7. Azoospermia

Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Male partner. In: WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows Eds. WHO, University Press, Cambridge 1993:1-34. IB: inmunobeat. MAR: reaccin de aglutinacin mixta. Movilidad a: movimiento progresivo rpido. Movilidad b: movimiento progresivo lento.

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ANEXO 2 CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LAS CATEGORAS DE LA INFERTILIDAD MASCULINA DE LA OMS

1. Disfuncin sexual y/o eyaculatoria

2. Causa inmunolgica

Ms de 10 % de los espermatozoides se recubren con anticuerpos en al menos una de las muestras de semen. El diagnstico debe confirmarse por pruebas adicionales. Se requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria adecuada Espermatozoides cubiertos de anticuerpos El semen es normal al igual que la funcin eyaculatoria y sexual. Se requiere: Funcin sexual y eyaculatoria adecuada Semen normal

Disfuncin sexual. Causa fsica o psicosexual de ereccin inadecuada y/o inadecuada frecuencia del coito. Trastorno eyaculatorio. No ocurre la eyaculacin (aneyaculacin) o se produce fuera de la vagina debido a una causa anatmica o funcional, como la hipospadia. Eyaculacin retrgrada. El semen no es eyaculado fuera del cuerpo, sino dentro de la vejiga urinaria. El paciente tiene una aspermia y la orina posorgasmo contiene espermatozoides

3. Causa no demostrable

4. Alteracin aislada del Espermatozoides normales, pero anormalidad en las caractersticas plasma seminal fsicas, bioqumicas o en la composicin bacteriolgica del plasma seminal, o aumento de leucocitos, o aglutinacin con pruebas de immunobeat o MAR negativas. El paciente no debe tener criterio de infeccin de las glndulas accesorias masculinas o de otra alteracin. No se conoce con exactitud la importancia de las alteraciones aisladas del plasma seminal en la infertilidad. El diagnstico requiere: Adecuada funcin sexual y eyaculatoria Espermatozoides normales Plasma seminal anormal, o aglutinacin, o leucocitos 5. Causa yatrgena Se diagnosticar cuando la anormalidad de los espermatozoides se considere debida a una causa mdica o quirrgica. El diagnstico requiere: Funcin sexual y eyaculatoria normal Espermatozoides anormales Historia de tratamiento mdico con posible efecto adverso sobre la fertilidad Y/o historia de ciruga con posible efecto adverso sobre la fertilidad. 6. Causa sistmica Se diagnostica si la anormalidad del espermograma se considera relacionada con una enfermedad sistmica, y/o consumo excesivo de alcohol, y/o abuso de drogas, y/o factores medio ambientales, y/o fiebre elevada reciente; o si el sujeto tiene un sndrome de inmovilidad ciliar (astenozoospermia con menos de 10 % de movilidad progresiva y una historia de enfermedad respiratoria crnica del tracto respiratorio superior). El diagnstico requiere: Funcin sexual y eyaculatoria adecuada Espermatozoides anormales Historia de enfermedad sistmica
MAR: reaccin de aglutinacin mixta.

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ANEXO 2. CONTINUACIN

Y/o fiebre elevada en los ltimos seis meses Y/o factores medio ocupacionales y/o ambientales Y/o consumo excesivo de alcohol Y/o abuso de drogas Historia o evidencia clnica de testculos mal descendido, cariotipo 7. Anomalas congnitas anormal y azoospermia debida a agenesia de las vesculas seminales y/o de los vasos deferente. El diagnstico requiere: Funcin sexual y eyaculatoria normal Espermatozoides anormales Historia de testculos mal descendidos Y/o ambos testculos palpables situados anormalmente Y/o teste no palpable en ausencia de historia de dao testicular Y ausencia de antecedente de ciruga (orquiectoma) O azoospermia con volumen testicular normal Y volumen del eyaculado < 2 mL y pH 7 o vasos deferentes no palpables en ambos lados O cariotipo anormal Se diagnostica cuando se considera que las alteraciones espermti8. Dao testicular adquirido cas son debidas a parotiditis con orquitis u otra alteracin que pueda causar dao testicular, reduciendo el volumen testicular a < 15 mL, o uno o ambos testculos no palpables. El diagnstico requiere: Funcin sexual y eyaculatoria adecuada Espermatozoides anormales Historia de alteracin que pueda causar dao testicular Al menos un teste con volumen < 15 mL o no palpable O historia de enfermedad con orquitis y parotiditis que pueda causar dao testicular. La infertilidad por varicocele se diagnostica si ste se asocia con 9. Varicocele alteraciones del semen que puedan ser consideradas la causa de la infertilidad. Si el semen es normal, el varicocele no debe ser considerado como una causa de infertilidad y el sujeto debe clasificarse como de causa no demostrable. El diagnstico requiere: Funcin sexual y eyaculatoria normal Espermatozoides anormales Varicocele presente, tanto palpable como subclnico Se diagnostica si el paciente tiene oligozoospermia, astenozoos10. Infeccin de las glndu- permia o teratozoospermia y llena los criterios siguientes: las accesorias masculinas A. Historia y examen fsico: Historia de infeccin urinaria Y/o epididimitis Y/o enfermedad de transmisin sexual Y/o engrosamiento o inflamacin del epiddimo Y/o engrosamiento de los vasos deferentes Y/o examen rectal anormal

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ANEXO 2. CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LAS CATEGORAS DE LA INFERTILIDAD MASCULINA DE LA OMS. CONTINUACIN

11. Causa endocrina

12. Oligozoospermia idioptica

13. Astenozoospermia idioptica

14. Teratozoospermia idioptica

B. Fluido prosttico: Fluido prosttico y/o la orina anormal despus del masaje prosttico C. Signos del eyaculado: Leucocitos > 1 000 000/mL Cultivo con crecimiento significativo de bacterias patgenas Apariencia, y/o viscosidad, y/o pH, y/o bioqumica del plasma seminal anormal Cualquiera de las combinaciones siguientes puede presentarse: Historia o signos fsicos con signos de prostatitis O historia o signos fsicos con signos del eyaculado O signos prostticos con signos del eyaculado O al menos dos signos del eyaculado en cada eyaculado Pueden combinarse: Uno de A y uno de B O uno de A y uno de C O uno de B y uno de C O dos de C en cada eyaculado Los pacientes con causa endocrina de infertilidad pueden presentar signos de hipogonadismo, pero el diagnstico se hace en pacientes con FSH srica no elevada y bajos niveles de T plasmtica o valores de PRL elevados repetidamente. Investigaciones posteriores deben hacerse para precisa la causa (campos visuales, imagen de la silla turca y pruebas de Gn-RH y de TRH). De acuerdo con esta clasificacin, los pacientes con hipogonadismo primario son incluidos en otras categoras diagnsticas. El diagnstico requiere: Funcin sexual y eyaculatoria adecuada Espermatozoides anormales Bajos niveles de T en plasma con FSH srica no elevada Y/O PRL elevada repetidamente Se plantea cuando la concentracin espermtica es < 20 000 000/mL, pero > 0,0 000 000/mL. El diagnstico requiere: Funcin sexual y eyaculatoria normal Espermograma con oligozoospermia Ausencia de otro diagnstico La concentracin de espermatozoides es normal pero existe una baja movilidad de los mismos (< 25 % de los espermatozoides con progresin lineal rpida). Se requiere: Funcin sexual y eyaculatoria adecuada Espermatozoides anormales, slo con astenozoospermia Ausencia de otro diagnstico Requiere concentracin y movilidad normal pero una morfologa baja (< 50 % con formas normales de la cabeza). El diagnstico requiere: Funcin sexual y eyaculatoria normal Espermatozoides anormales, slo con teratozoospermia Ningn otro diagnstico aplicable

FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. PRL: prolactina. T: testosterona. TRH: hormona liberadora de hormona tirotrpica.

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ANEXO 2. CONTINUACIN

15. Azoospermia obstructiva

Se diagnostica si hay azoospermia en el semen y la biopsia testicular revela una espermatognesis completa en la mayora de los tbulos seminferos. Dado que la biopsia testicular se realiza slo en pacientes con volumen testicular normal y FSH normal, estas condiciones tambin son necesarias para su diagnstico. Se requiere: Funcin sexual y eyaculatoria adecuada Azoospermia Espermatozoides presentes en la biopsia testicular Volumen testicular 30 mL FSH plasmtica normal Ausencia de ningn otro diagnstico 16. Azoospermia idioptica Se diagnostica cuando el sujeto tiene una azoospermia que no se puede precisar su origen y no se realiza la biopsia, ya que no hay criterios para su indicacin pues el paciente tiene un volumen testicular disminuido o una FSH elevada. Tambin se diagnostica si se realiz la biopsia y no se hallaron espermatozoides en los tbulos seminferos. El diagnstico requiere: Funcin sexual y eyaculatoria adecuada Azoospermia FSH elevada en suero Volumen testicular total < 30 mL Espermatozoides ausentes en la biopsia testicular Ningn otro diagnstico aplicable

Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Male partner. In: WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows Eds. WHO, University Press, Cambridge 1993:1-34. FSH: hormona foliculoestimulante.

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ANEXO 3 CLASIFICACIN DIAGNSTICA DE LA INFERTILIDAD MASCULINA

1. Sndrome de escrotos vacos: Criptorquidia Ectopia testicular Anorquia 2. Trastornos de la espermatognesis: a. Aislados: Accin de agentes fsicos (temperaturas extremas, radiaciones y electricidad de muy alta frecuencia) Accin de agentes qumicos (alcohol, tabaco, pesticidas, bencina, plomo y xido de carbono) Orquitis (virales, bacterianas y traumticas) Varicocele Alteraciones endocrinas (hipertiroidismo, hipotiroidismo, sndrome de Cushing, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, hiperplasia adrenal congnita y otras causas de sndrome adrenogenital) Anomalas cromosmicas y genticas (sndrome de Klinefelter, sndrome YY, alteraciones estructurales de los autosomas, alteraciones estructurales del cromosoma Y, distrofia miotnica de Steinert y sndrome de Noonan) Otros factores (desnutricin, dficit vitamnico, reacciones alrgicas severas, trastornos psiquitricos, estrs emocional y medicamentos) b. Asociados a insuficiencia andrognica: Atrofia testicular (orquitis, torsin testicular, dao vascular quirrgico e idioptica) Anomalas cromosmicas y genticas (en algunos pacientes el trastorno de la espermatognesis puede asociarse a dficit andrognico de grado variable, ms frecuente en el sndrome de Klinefelter) Hipogonadismo hipogonadotrpico (por lesin hipotalmica y/o hipofisaria) 3. Alteraciones de las vas seminales (obstruccin o agenesia del epiddimo, vasos deferentes, vesculas seminales o de los conductos eyaculadores, hipospadia y epispadia). 4. Trastornos autoinmunes (anticuerpos antiespermatozoides). 5. Disfuncin sexual (frecuencia del coito inadecuada, disfuncin erctil o eyaculatoria y eyaculacin retrgrada). 6. Infertilidad idioptica (no se demuestra ninguna causa de infertilidad).
Modificado de Padrn RS. Diagnstico y tratamiento de la infertilidad masculina. En: Temas de reproduccin masculina y diferenciacin sexual. RS Padrn Ed. Editorial Cientfico Tcnica, La Habana 1990:64

209

ANEXO 4 CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LAS CATEGORAS DE LA INFERTILIDAD FEMENINA DE LA OMS

1. Disfuncin sexual

2. Hiperprolactinemia 3. Lesin orgnica de la regin hipotlamohipofisaria 4. Amenorrea con FSH elevada 5. Amenorrea con niveles de estrgenos endgenos adecuados

6. Amenorrea con niveles de estrgenos endgenos bajos

7. Oligomenorrea

8. Reglas y/o ovulacin irregular

9. Anovulacin con ciclos regulares

Se diagnostica cuando existe una baja frecuencia de coitos ( de 2 por mes) sin conocimiento del perodo frtil del ciclo menstrual. El diagnstico se establece tambin en caso de himen intacto o imperforado. Paciente con valores elevados repetidos de PRL en el suero, sin lesin demostrable en la regin hipotlamo-hipofisaria, ni hipotiroidismo. Pacientes con silla turca anormal. La lesin puede ser un tumor en la regin hipotlamo hipofisaria, sea de la glndula hipofisaria, incluido el prolactinoma, o una lesin externa a la hipfisis que produce su compresin, como un meningioma o un craneofaringioma. Paciente con amenorrea primaria o secundaria y FSH elevada, lo que indica una falla ovrica primaria. Se incluyen en este grupo las pacientes con cariotipo normal. Pacientes con amenorrea primaria o secundaria y los requisitos siguientes: Ausencia de: historia de tratamiento mdico; de enfermedades sistmicas; de factores medio ambientales y ocupacionales; de consumo excesivo de alcohol o drogas, y niveles de PRL normales Sangramiento con la administracin de P Si no se realiza la prueba de P: Cantidad de E2 normal Pacientes con amenorrea primaria o secundaria y los requisitos siguientes: Ausencia de: historia de tratamiento mdico; de enfermedades sistmicas; de factores medio ambientales y ocupacionales; de consumo excesivo de alcohol o drogas, y niveles de PRL normales. No sangran con P Si no se realiza la prueba de P: Niveles de E2 bajos FSH normal Funcin tiroidea normal Se diagnostica si las menstruaciones se producen con intervalo > de 36 das y < de 6 meses y la paciente no tiene ninguna otra categora diagnstica. Las pacientes con sospecha de poliquistosis ovrica se clasifican de acuerdo con su patrn menstrual, ya que con frecuencia no existe criterio diagnstico concluyente para este sndrome. Su diagnstico requiere: Categora menstrual irregular O si es regular o polimenorreica, pero tiene una ovulacin inconsistente. O si la categora menstrual es polimenorreica con categora consistentemente ovulatoria Requiere menstruaciones regulares o polimenorrea con estado consistentemente anovulatorio.

E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. P: progesterona. PRL: prolactina.

210

ANEXO 4.CONTINUACIN

10. Anomalas cong- Incluye las pacientes con alteraciones en el cariotipo y las que tienen nitas anormalidad en los genitales internos detectadas durante el examen plvico, la HSG o la laparoscopia. 11. Oclusin tubrica Se diagnostica cuando la HSG o la laparoscopia demuestran que ambas bilateral trompas de Falopio estn ocluidas. 12. Adherencias Las adherencias pueden ser sugeridas por la HSG, pero deben ser demosplvicas tradas por laparoscopia para su diagnstico. 13. Endometriosis El diagnstico de endometriosis debe confirmarse por laparoscopia y se clasifica la misma segn la clasificacin de la Sociedad Americana de Fertilidad. 14. Lesiones uterinas o Las lesiones uterinas pueden ser producidas por infecciones o legrados; o cervicales adquiri- distorsiones uterinas producidas por cesrea o miomectoma. Las lesiodas nes cervicales adquiridas pueden ser producidas por electrocauterizacin, biopsia, conizacin o amputacin del cuello uterino. El diagnstico requiere: Los genitales internos muestran anomalas adquiridas O se demuestra anomala adquirida de la cavidad uterina O la laparoscopia muestre anomala uterina adquirida. 15. Lesin de la trom- Incluye la oclusin unilateral de la trompa y otras alteraciones de las pa adquirida trompas sin oclusin, diagnosticadas por HSG o laparoscopia. 16. Lesin ovrica Aunque pueden sospecharse durante el tacto vaginal o el ultrasonido, Adauirida deben ser confirmadas por la laparoscopia. Incluyen los quistes de ovarios y los ovarios poliqusticos. 17. Tuberculosis geni- Se acepta el diagnstico cuando es confirmado por inoculacin al cobayo; tal o por cultivo de tejido endometrial obtenido por biopsia, o del fluido menstrual. 18. Causas Se incluyen las pacientes que consumen medicamentos que pueden proyatrognicas ducir trastornos ovulatorios. El diagnstico requiere: El estado ovulatorio debe ser consistentemente anovulatorio o inconsistente Historia positiva de tratamiento mdico. 19. Causas sistmicas Su diagnstico requiere: Funcin tiroidea anormal, hipotiroidismo o hipertiroidismo O si el estado ovulatorio es consistentemente anovulatorio o inconsistente y hay una enfermedad sistmica O existen factores ambientales y ocupacionales que pueden afectar la fertilidad O consumo excesivo de alcohol o drogas 20. Diagnstico no es- Se establece cuando todas las investigaciones son normales, pero no se tablecido. (La lapa- ha realizado la laparoscopia. Requiere: roscopia no realiFrecuencia del coito adecuada zada) Menstruaciones regulares Consistentemente ovulatoria
HSG: histerosalpingografa. PRL: prolactina.

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ANEXO 4 CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LAS CATEGORAS DE LA INFERTILIDAD FEMENINA DE LA OMS. CONTINUACIN

Niveles normales de PRL Genitales internos normales Cavidad uterina normal Ambas trompas permeables No realizada la laparoscopia 21. Prueba poscoital Slo debe diagnosticarse si no se ha detectado ninguna anormalidad en el anormal hombre o en la mujer y requiere: Frecuencia del coito adecuada Menstruaciones regulares Consistentemente ovulatoria Niveles normales de PRL Genitales internos normales Cavidad uterina normal Ambas trompas permeables Laparoscopia normal Que el diagnstico en el hombre sea de causa no demostrable Prueba poscoital anormal 22. Causa no demos- Si no se ha podido demostrar la causa de la infertilidad. Requiere: trable Frecuencia del coito adecuada Menstruaciones regulares Consistentemente ovulatoria Niveles normales de PRL Genitales internos normales Cavidad uterina normal Ambas trompas permeables Laparoscopia normal Que el diagnstico en el hombre sea de causa no demostrable Prueba poscoital normal
Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Female Partner. In: WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows Eds. WHO, University Press, Cambridge 1993:1-34. PRL: prolactina.

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ANEXO 5 CLASIFICACIN TERAPUTICA DE LA INFERTILIDAD FEMENINA SEGN LA ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SALUD

Grupo I. Fallo hipotlamo-hipofisario

Mujeres amenorreicas con poca o ninguna evidencia de produccin estrognica, niveles de PRL no elevados, niveles de gonadotropinas bajos o no detectables y sin lesin ocupativa en la regin hipotlamo hipofisaria.

Grupo II. Disfuncin hipotlamo-hipofisaria Mujeres con una variedad de trastornos de su ciclo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anovulatorios o amenorrea), con produccin estrognica evidente y niveles de PRL no elevados. Los niveles de gonadotropinas varan. Grupo III. Falla ovrica Mujeres amenorreicas, sin signos de produccin estrognica ovrica y niveles de FSH elevados

Grupo IV. Alteraciones congnitas o adquiri- Mujeres amenorreicas que no presentan sangradas del tracto genital do vaginal despus de cursos repetidos de administracin de estrgenos. Grupo V. Pacientes hiperprolactinmicas con Mujeres con una variedad de trastornos de su cilesin ocupativa de espacio en la regin clo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anohipotlamo-hipofisaria vulatorios o amenorrea), con niveles de PRL elevados y evidencia de lesin ocupativa de espacio en la regin hipotlamo-hipofisaria Grupo VI. Pacientes hiperprolactinmicas sin Mujeres con una variedad de trastornos de su cilesin ocupativa de espacio en la regin clo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anovulatorios o amenorrea), con evidencia de produchipotlamo-hipofisaria cin estrognica ovrica, niveles de PRL elevados y sin lesin ocupativa de espacio en la regin hipotlamo-hipofisaria Grupo VII. Mujeres amenorreicas con lesin Mujeres amenorreicas con poca o ninguna evidenocupativa de espacio en la regin cia de produccin estrognica ovrica, niveles de hipotlamo-hipofisaria PRL no elevados, niveles de gonadotropinas bajos o no detectables y lesin ocupativa de espacio detectada en la regin hipotlamo-hipofisaria.
Lunenfeld B, Barzelatto J and Spieler J. Design of studies for the assessment of drugs and hormones used in the treatment of endocrine form of female infertility. In: Regulation of Human Fertility. Proceedings of a Symposium on Advances in Fertility Regulation. E Diczfalusy and A Diczfalusy (Eds.). Bogtrykkeriet Forum. Scriptor Copenhagen 1977:135.FSH: hormona foliculoestimulante. PRL: prolactina.

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Captulo

18

BIOTICA DE LA REPRODUCCIN
ASPECTOS GENERALES DE LA BIOTICA DE LA REPRODUCCIN Etapas del desarrollo prenatal Perodo embrionario preimplantatorio Perodo embrionario posimplantatorio Perodo fetal Estatuto tico del embrin humano Argumentos que niegan la condicin humana del embrin Argumentos que apoyan la condicin humana del embrin ASPECTOS TICOS BSICOS DE LA REPRODUCCIN Efecto abortivo Efectos secundarios Efectos esterilizantes tica y valores humanos de la planificacin familiar natural Crecimiento de la poblacin mundial Eficacia de los mtodos contraceptivos Eficacia terica Eficacia prctica o eficacia clnica DIAGNSTICO PRENATAL Tcnicas de diagnstico prenatal Ecografa Biopsia de vellosidades coriales Amniocentesis Fetoscopia Diagnstico preimplantatorio Deteccin de protenas fetoplacentarias Biotica del diagnstico prenatal EL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO Biotica del proyecto del genoma humano TERAPIA GNICA Biotica de la terapia gnica CONTRACEPCIN Regulacin natural de la fertilidad Mtodo del calendario o mtodo de Ogino Knaus Mtodo de la temperatura basal Mtodo del mucus cervical o mtodo de Billings Mtodo ciclotrmico Mtodos sintotrmicos Mtodo de la lactancia Coitos interruptos Anticonceptivos hormonales Anticonceptivos hormonales esteroideos Anticonceptivos hormonales no esteroideos Dispositivo intrauterino (DIU) Mtodos de barrera Antifertilizantes fsicos Antifertilizantes qumicos o espermicidas Antifertilizantes inmunolgicos Mtodos inmunolgicos Esterilizacin Mtodos quirrgicos de esterilizacin Mtodos qumicos de esterilizacin Biotica de la contracepcin El derecho a la vida El derecho a la salud El derecho a la dignidad humana ABORTO Aborto quirrgico Aborto qumico Biotica del aborto provocado REPRODUCCIN ASISTIDA Tcnicas de reproduccin asistida Biotica de la reproduccin asistida Microciruga tubrica Donacin de gametos y embriones Fecundacin posmortem Madre soltera Madre subrogada Fertilizacin in vitro Transferencia intratubrica de gametos Congelacin de embriones Reduccin embrionaria Identidad sexual y seleccin prenatal de sexos Trasplante de rganos fetales Investigacin y experimentacin con fetos y embriones Partenognesis y clonacin BIBLIOGRAFA

La tica es la ciencia que estudia el origen, la estructura, la esencia y las regularidades del desarrollo histrico de la moral. Como ciencia filosfica ha estado tradicionalmente dedicada al anlisis cientfico de los procesos, relaciones y comportamiento moral de los hombres en la sociedad; as como, a inves-

tigar, fundamentar y valorar tcnicamente el sistema de ideales, valores, cualidades, principios y normas morales de la sociedad. La Biotica estudia de forma sistemtica la conducta humana en las Ciencias Biolgicas y Mdicas, a la luz de los valores y los principios morales. En el sector biomdico,

214

es la bsqueda del conjunto de exigencias de respeto y de promocin de la vida y de la persona humana. La Biotica busca solucionar los dilemas desde una perspectiva asumible por el conjunto de la poblacin. Su funcin, adems de construir cdigos de conducta, es formar profesionales conscientes y capaces de encarar las decisiones que deben tomar.1 El respeto a la vida humana y el principio de la autodeterminacin de la persona son los dos principios fundamentales que rigen la Biotica. La conducta tica de una persona estar condicionada por sus valores, creencias y por la manera de entender al hombre, la vida y la medicina.1,2 La Deontologa es la doctrina de la tica que establece la conducta moral o las obligaciones que conlleva. Los principios ticos que rigen la actividad mdica se han interpretado como deontologismo; es decir, como la afirmacin de una serie de normativas que guan esta actividad. El deontologismo puede crear conflictos ticos insolubles si se trata de aplicar hasta el final. As, por ejemplo, un principio tico obliga a hacer bien al paciente, mientras que otro principio tico obliga a no engaarle. El mdico que engaa para curar, no est queriendo engaar, sino curar; y no existen conflictos ticos sino en la mente de quienes ven de un modo legalista estos principios. La reflexin tica es una reflexin sobre la conveniencia de los fines y de las acciones que el hombre emprende, a diferencia de la reflexin tcnica que trata de averiguar qu medios conducen de modo ms eficaz al fin propuesto. En la prctica mdica, es habitual el manejo de ambos modos de reflexin y constantemente nos preguntamos si debemos intentar esto o aquello, o cul es el medio ms eficaz para tratar esta o aquella enfermedad.3,4
ASPECTOS GENERALES DE LA BIOTICA DE LA REPRODUCCIN

La sexualidad se define como el conjunto de los atributos fsicos, funcionales y psicolgicos expresados por la identidad del propio sexo y el comportamiento sexual, estn relacionados o no con los rganos se-

xuales o con la procreacin. En otras palabras, es la suma de las caractersticas biolgicas, psicolgicas y espirituales que hacen que el ser humano se manifieste como hombre o como mujer. La sexualidad en el ser humano no manifiesta la caracterstica de obligatoriedad inevitable propia de otras especies animales, sino que es guiada por la inteligencia y la voluntad y deja una amplia zona de actuacin a la libertad personal. El sexo es la clasificacin en macho o hembra basada en diversos criterios, entre ellos las caractersticas anatmicas y cromosmicas. Es una facultad del ser humano, integrada en el conjunto de sus otras facultades, y su uso requiere una perspectiva equilibrada en el contexto de toda la personalidad humana.5 El ser humano est estructuralmente organizado para que su inteligencia encauce de manera adecuada su impulso sexual y no tiene, a diferencia de los animales, un instinto condicionado inexorablemente hacia la reproduccin. No hay duda que la relacin sexual es importante, pues colabora en la comunicacin interpersonal. Por tanto, es imprescindible cultivar esta comunicacin a todos los niveles de relacin y no debe olvidarse que el acto sexual tiene funcin unitiva, procreativa y recreativa. La disociacin de estas tres funciones, propia de los mtodos contraceptivos y de las tcnicas de reproduccin asistida (TRAs o ARTs del ingls Assisted Reproductive Technology), ha originado una verdadera revolucin sexual y ha creado numerosos dilemas morales y ticos. 6 Los neologismos introducidos en la Obstetricia, la Ginecologa y la Embriologa pueden tergiversar los trminos usados tradicionalmente. Algunos autores han hecho de la concepcin un sinnimo de la anidacin o implantacin del blastocito, y la distinguen de la fertilizacin o penetracin del espermatozoide en el interior del vulo. Por otra parte, el trmino preembrin se ha utilizado para designar al embrin antes de su implantacin, lo que implica la existencia de un perodo prehumano del desarrollo embrionario, lo priva de su condicin humana en esta etapa y trata de suprimir el posible conflicto moral que surge de traba-

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jar con ellos.7,8 Decir lo que se piensa es la caracterstica esencial de la veracidad. Los neologismos, cuando son utilizados de forma intencionada para eludir matices que pueden ocasionar algn contratiempo poltico, econmico o profesional, pueden convertirse en mentiras, en falacias terminolgicas.7,8 El desarrollo de un ser vivo tiene lugar de manera continua desde la fecundacin hasta la muerte. El desarrollo prenatal se ha dividido en un perodo embrionario y un perodo fetal. Durante la primera semana, o perodo embrionario preimplantatorio, el embrin flota dentro del tero de la madre. A continuacin viene el perodo embrionario posimplantatorio, en el que el embrin adquiere la forma exterior que caracteriza la especie humana; y que se extiende desde el momento de la implantacin del embrin hasta el final del segundo mes. El perodo fetal se extiende desde el tercer mes hasta el nacimiento y es una fase de crecimiento y de maduracin en el cual el embrin adquiere la forma definitiva del recin nacido (Fig. 18.1).
Etapas del desarrollo prenatal

Perodo embrionario preimplantatorio

Desde un punto de vista prctico y para facilitar su comprensin, el desarrollo prenatal puede dividirse en tres periodos: 1. Perodo embrionario preimplantatorio; 2. Perodo embrionario posimplantatorio, y 3. Perodo fetal.

Despus de la penetracin espermtica, el vulo completa la segunda divisin meitica y elimina la mitad de los cromosomas, que forma as el segundo cuerpo polar en el exterior del embrin.9 Aparecen entonces, los dos proncleos que contienen la mitad de la informacin gentica del vulo y del espermatozoide. Con posterioridad, los proncleos se unen para formar el genoma de un nuevo individuo y aproximadamente 30 h despus de la fecundacin se produce la primera divisin celular. A continuacin y con intervalos de 12 h, tienen lugar la segunda y tercera divisin celular. El embrin alcanza el estado de mrula y tiene de doce a diecisis clulas idnticas o blastmeras al final del tercer da. Luego las clulas continan dividindose, se compactan y se alcanza el estado de blastocito, en cuya pared destaca un ensanchamiento llamado botn embrionario o masa celular interna. Finalmente, entre el 5 a 10 da despus de la ovulacin, el embrin se implanta en el tero10,11 (Fig. 18.2). Para ms detalles ver el captulo de Endocrinologa del cuerpo lteo y de la implantacin embrionaria en Endocrinologa en ginecologa I.
Perodo embrionario posimplantatorio

Durante el perodo de implantacin o anidacin, el embrin establece una comunicacin

Fig. 18.1. Etapas del desarrollo prenatal. El desarrollo intrauterino se ha divido en dos grandes perodos: el perodo embrionario, y el perodo fetal. El perodo embrionario comprende a su vez el perodo embrionario preimplantatorio (primera semana) y el perodo posimplantatorio (desde la implantacin hasta el final del segundo mes). Por su parte, el periodo fetal se extiende desde el tercer mes hasta el nacimiento.

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Estatuto tico del embrin humano

Fig. 18.2. Embrin preimplantatorio. Durante la primera semana del desarrollo embrionario el embrin flota en la cavidad uterina. Finalmente el polo embrionario se orienta hacia el sitio de implantacin en el endometrio.

directa con su madre a travs de la placenta para poder ser alimentado. Se va formando el cuerpo del feto a partir del botn embrionario en el perodo posimplan-tatorio y el da 14 aparece la lnea primitiva, lo que permite conocer dnde estar la cabeza y dnde las piernas del embrin. A continuacin, se inicia la formacin del sistema nervioso central, encargado de coordinar el desarrollo progresivo de todo el organismo (Fig. 18.3).
Perodo fetal

Comienza alrededor de la novena semana de embarazo, cuando el embrin ha alcanzado una talla de 3 cm, y se extiende hasta el nacimiento. Es un perodo de diferenciacin, crecimiento y maduracin de todo el cuerpo.

Del reconocimiento o la negacin de la condicin humana del embrin depender la conducta frente a l. Los que niegan al embrin la condicin humana en determinadas etapas de su desarrollo, asumen que sta se adquiere despus de una etapa concreta, convirtindose en un ser humano a partir de ese momento. Previo a este momento, no le dan una valoracin de ser humano al embrin. En el mejor de los casos, lo consideran un ser humano en potencia, al igual que los gametos, aunque estos necesitan unirse para formar un individuo. Los que reconocen la condicin humana del embrin consideran que este es un individuo de la especie humana, que es un ser humano y que es una persona humana. El embrin, a diferencia de los gametos, en condiciones favorables, se desarrolla de forma autnoma hasta formar un nuevo individuo gracias al programa gentico de desarrollo contenido en su genoma. El nuevo genoma contenido en el embrin se forma en el momento de la fecundacin, es nico, irrepetible y propio de la especie humana.12, 17 El trato dado al embrin humano ser tico en la misma medida en que se considere a este una persona humana desde el momento de la fecundacin, pues el ser humano debe ser respetado y tratado como persona desde el instante de su concepcin y se le deben reconocer los mismos derechos

Fig. 18.3. Embrin humano donde se destaca la lnea primitiva. Su aparicin es un evento importante en el desarrollo embrionario.

217

de la persona, principalmente el derecho a la vida.12,13,18,19

Argumentos que niegan la condicin humana del embrin

Cuadro 18.1. Etapa del desarrollo en que el embrin alcanza la condicin humana segn diferentes autores
1. Cuando se forma la estra primitiva, da 15-16 del desarrollo embrionario. Antes de este momento, el embrin es un amasijo de clulas sin forma ni condicin humana 2. Cuando el embrin es incapaz de dividirse para formar gemelos o de fusionarse con otro embrin para formar quimeras, a partir del da 14 del desarrollo embrionario. El hecho de dividirse o fusionarse con otro embrin para formar nuevos individuos niega su individualidad, o condicin de individuo de la especie 3. Cuando aparece la vida cerebral, durante la octava semana de gestacin. Antes de este momento, el embrin carece de actividad cortical superior, caracterstica importante de la vida humana 4. Cuando adquiere la capacidad de autonoma con relacin a la madre. Mientras dependa del cuerpo de la madre para mantenerse vivo, no puede considerarse al embrin un ser humano

Para muchos autores el embrin no es un individuo de la especie humana en determinadas etapas de su desarrollo, pues no ha adquirido la condicin por la que pueda ser considerado como tal. Los argumentos que ms se utilizan para negar la condicin humana del embrin son: 1. La vida es un continuo, y 2. Estado preembrionario o de preembrin La vida es un continuo. La vida es algo continuo y est presente en los gametos desde su origen ms remoto. Por tanto, la fecundacin, aunque es un paso importante, slo es un paso ms en la formacin del individuo y la vida no se inicia en este momento. Estado preembrionario o de preembrin. Como embrin se define generalmente cualquier organismo en sus fases precoces de desarrollo; o en humanos, como el estadio del desarrollo prenatal desde el momento de la implantacin del huevo fecundado, dos semanas despus de la concepcin, hasta el final de la sptima u octava semanas. Los defensores del estado preembrionario consideran que se produce algn evento en el desarrollo del embrin a partir del cual el preembrin adquiere la condicin de embrin, de ser humano y de persona. En consecuencia, se niega al embrin la condicin de persona en determinadas etapas de su desarrollo y se le cosifica dndole una valoracin de cosa o de ser humano en potencia. El momento en que alcanza el embrin su condicin humana vara segn la consideracin de diferentes autores (cuadro 18.1).
Argumentos que apoyan la condicin humana del embrin

El embrin tiene caractersticas que no posee ninguna otra clula del organismo. Su genoma tiene grabado todo el programa de desarrollo de un nuevo individuo con caractersticas corporales y psicolgicas irre-

petibles. Aunque el embrin necesita del organismo de la madre para su desarrollo, este se lleva a cabo con independencia del organismo de esta y siguiendo su propio programa, como lo demuestran los embriones creados por FIV. La dependencia del organismo materno no niega la autonoma del embrin, pues el desarrollo es un proceso continuo en el que el individuo adquiere diferentes capacidades y se hace cada vez ms independiente. A continuacin se resumen los argumentos que apoyan la condicin humana del embrin, como son: 1. La coordinacin; 2. La continuidad; 3. La autonoma, y 4. La individualidad. Coordinacin. La informacin contenida en el genoma del embrin dirige su propio desarrollo desde dentro. Esta informacin controla las actividades moleculares y celulares que ocurren en el embrin y en el medio ambiente que le rodea. Continuidad. El desarrollo embrionario es un proceso continuo y, si en algn momento se interrumpe, se produce la muerte. El embrin no es un ser humano en potencia,

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pues el desarrollo humano pasa por distintas fases en las que la fase superior no niega la precedente, sino que la presupone y contiene en un nivel superior. Autonoma. Desde la fecundacin, se origina un individuo diferente de la madre y del padre. El embrin tiene un desarrollo independiente y hasta que no se fija en el tero est situado fuera del cuerpo de la madre. El organismo de la madre no modifica el control interno del desarrollo del embrin, ni su diferenciacin. El embrin es un ser organizado que acta obligado a seguir un plan gentico de desarrollo somtico preestablecido en su genoma y, despus de la fecundacin, emprende la divisin y la diferenciacin celular de manera autnoma, incluso fuera del cuerpo de la madre. Individualidad. Despus del da 14 del desarrollo embrionario, no pueden formarse gemelos.3,5 La divisin del embrin para formar gemelos puede producirse de forma natural o artificial. El embrin puede formar gemelos de forma natural por divisin en el estado de dos o cuatro clulas, por formacin de dos lneas primitivas en el disco embrionario, y, con mayores probabilidades, por formacin de dos botones embrionarios en el blastocito. La divisibilidad del embrin no niega su individualidad y no debe confundirse la divisibilidad con la individualidad de los embriones, pues los gemelos, aunque son genticamente iguales, son dos individuos distintos. En resumen, los que apoyan el criterio de la condicin humana del embrin creen que este es un ser vivo y que tiene una existencia propia dirigida por la informacin contenida en su genoma. Dado que el embrin contiene un genoma humano, es un ser vivo que pertenece a la especie humana y formar, en condiciones propicias, un nuevo individuo de la especia humana y no de ninguna otra especie. El hombre es hombre desde su origen, si se le define por su naturaleza y por su constitucin genmica. Slo si se le define por su morfologa, por sus funciones, por sus actos o por alguna otra propiedad o caracterstica, se puede establecer un criterio para considerar que en determinadas condiciones o momentos algu-

nos individuos humanos no seran hombres o personas.13,18,19,20 Adems, y con independencia de cmo se conteste la pregunta del comienzo de la vida humana, el mero hecho de pertenecer a la especie humana y de poseer el embrin un potencial intrnseco para convertirse en un ser humano lo hace merecedor de respeto y proteccin.21 En nuestros das, la tica y el Derecho enfrentan realidades nuevas que pueden modificar la esencia misma del hombre y deben prepararse, con urgencia, para responder adecuadamente al reto. Por su parte, el cientfico se enfrenta al dilema de actuar respetando la vida y la dignidad del hombre, al mismo tiempo que puede ser tentado por la posibilidad de cambiar su propia especie.22-24
ASPECTOS TICOS BSICOS DE LA REPRODUCCIN

El desarrollo de los mtodos de regulacin de la fertilidad fue estimulado por el crecimiento de la poblacin mundial, que se duplic de 1,7 109a 3,3 109 de habitantes entre los aos 1950 a 1980.25 Las TRAs y la contracepcin han producido una verdadera revolucin sexual, pues han hecho posible separar la funcin unitiva, procreativa y recreativa del acto sexual. Con la aplicacin de la contracepcin, la incidencia de abortos y de enfermedades de transmisin sexual creci en todos los pases, pues tiende a crear una conducta sexual promiscua al predominar en el acto sexual la bsqueda de la satisfaccin del deseo.26,27 Existen mtodos naturales y mtodos artificiales de regulacin de la fertilidad.26,28 Los naturales son verdaderos mtodos de regulacin de la fertilidad, pues consisten en observaciones de eventos que ocurren durante el ciclo menstrual que permiten conocer el perodo frtil y la pareja se abstiene de relaciones sexuales esos das si desea evitar el embarazo, o viceversa en caso contrario. Los artificiales son mtodos contraceptivos mecnicos o qumicos que impiden el embarazo. Los mtodos contraceptivos tienen una escalada desde la contracepcin a la esteri-

219

lizacin. Los problemas ticos de su utilizacin dependen de las consecuencias de su uso, pues, muchos de ellos tienen en realidad un efecto antiimplantatorio o abortivo y son capaces de daar la salud y la capacidad reproductora de la persona que los usa. Por tal motivo, cuando se utiliza un mtodo contraceptivo, el paciente debe tener una informacin adecuada de sus efectos abortivos, de sus efectos secundarios y de sus posibilidades esterilizantes. Cualquier mtodo contraceptivo puede producir efectos psicolgicos indeseables, pues crean en la pareja una dependencia de ellos para tener seguridad en sus relaciones sexuales y, en mayor o menor medida, pueden producir depresin y frigidez. En la valoracin tica de la contracepcin hay que tener en cuenta los aspectos siguientes: 1. Los efectos abortivos; 2. Los efectos secundarios; 3. Los efectos esterilizantes a largo plazo; 4. La tica y valores humanos de la planificacin familiar natural, y 5. El crecimiento de la poblacin mundial.
Efectos abortivos

informar sobre todo posible efecto esterilizador del mtodo contraceptivo, ya que algunos de ellos pueden afectar la fertilidad despus de su uso.
tica y valores humanos de la planificacin familiar natural

Los mtodos naturales de regulacin de la fertilidad se fundamentan en el conocimiento de la reproduccin humana, respetan su funcionamiento natural y, por tanto, los valores de la vida, la salud y la dignidad humana. Su uso es una verdadera regulacin de la procreacin, ya que la pareja puede utilizarlos para tener o para evitar los hijos.
Crecimiento de la poblacin mundial

Si no se informa el efecto abortivo de un contraceptivo, se viola el derecho a la libertad de conciencia y de informacin de las parejas que lo utilizan y del personal sanitario que los indica. Por tanto, los productores deben informar adecuadamente de sus productos para permitir a los dems la posibilidad de ejercer su libertad de conciencia.29,30
Efectos secundarios

La densidad de poblacin no es necesariamente causa de miseria y pobreza, si se consideran las posibilidades de produccin de alimentos y el potencial de desarrollo de los recursos y las tecnologas. La aplicacin de mtodos contraceptivos no puede desconocer las tradiciones y creencias de los pueblos. En este sentido, debe tenerse en cuenta que los mtodos naturales de regulacin de la fertilidad pueden ser aceptados por la mayora de las culturas y que la mayor dificultad para ser promovidos es la deficiencia en la educacin sanitaria de la poblacin.
Eficacia de los mtodos contraceptivos

El derecho a la salud exige ser informado de todo efecto secundario que pueda lesionarla y no utilizar medidas contraceptivas que puedan afectarla. La salud y la capacidad reproductora de la mujer pueden afectarse severamente por efectos secundarios de algunos contraceptivos y, por tanto, estos deben ser informados adecuadamente.
Efectos esterilizantes

Para valorar la efectividad de un mtodo contraceptivo debe tenerse en cuenta: 1. La eficacia terica, y 2. La eficacia prctica o eficacia clnica.
Eficacia terica

La pareja tiene derecho a fundar una familia y decidir el nmero y distanciamiento de los nacimientos, por lo que se les debe

La eficacia terica, tambin llamada eficacia del mtodo o eficacia biolgica, valora la accin antifecundante de un mtodo contraceptivo teniendo en cuenta slo los embarazos ocurridos a pesar de utilizar el mtodo adecuada y regularmente. La eficacia prctica no toma en cuenta los embarazos debidos a errores cometidos por el usuario.31,32

220

Eficacia prctica o eficacia clnica

La eficacia prctica contabiliza los embarazos por fallos del mtodo y los debidos a negligencias o errores del usuario, tales como: incumplimiento consciente de las reglas; fallos en la enseanza del mtodo; errores al interpretar las indicaciones de la fertilidad, y errores al aplicar las reglas del mtodo utilizado. La esterilizacin y los anticonceptivos hormonales inyectables tienen pocas diferencias en su eficacia terica y prctica. Sin embargo, los mtodos donde la educacin y el aprendizaje de su uso son importantes, como los mtodos naturales de regulacin de la fertilidad (MNRFs), tienen diferencias mayores. Desde el punto de vista tico no debe ocultarse al usuario de algn mtodo contraceptivo la eficacia prctica del mismo; pues esta, independientemente de la causa del fallo, es obtenida de la aplicacin del mtodo en las condiciones de la vida diaria.32 Para calcular la eficacia de los mtodos contraceptivos, se utiliza el ndice de Pearl (IP), que calcula el nmero de embarazos no planificados que sucederan en un grupo de 100 mujeres utilizando el mtodo durante un ao.33 IP =
No. de embarazos no planificados . 1200 No. de meses de exposicin

nstico prenatal; 2. El proyecto del genoma humano; 3. La terapia gnica. 4. La contracepcin; 5. El aborto, y 6. La reproduccin asistida.
DIAGNSTICO PRENATAL

El diagnstico prenatal permite conocer algunas anomalas fetales antes del nacimiento y tratarlas, cuando sea posible, antes que hayan producido daos irreparables.34-37 Debe indicarse en casos con riesgos de anomalas fetales y se emplea cada da ms en las parejas tratadas con TRA (cuadro 18.2).
Tcnicas de diagnstico prenatal

Describiremos brevemente las principales tcnicas utilizadas en el diagnstico prenatal.

Ecografa

Es una tcnica inocua, aunque se limita al diagnstico de las anomalas morfolgicas fetales. La ecocardiografa y el Doppler color son de gran utilidad para el diagnstico de las cardiopatas congnitas, pues permiten estudiar las malformaciones y el flujo sanguneo.
Biopsia de vellosidades coriales

Permite determinar el cariotipo, realizar anlisis bioqumico y la secuenciacin del Cuadro 18.2. Indicaciones del diagnstico prenatal
Embarazadas > de 35 aos de edad Parejas con un hijo anterior portador de una alteracin cromosmica estructural o numrica Parejas con un hijo anterior portador de una enfermedad metablica grave Historia familiar de malformaciones congnitas Exposicin a agentes teratgenos durante el primer trimestre de gestacin Historia anterior de abortos o mortinatos repetidos Polihidramnios y oligoamnios Crecimiento fetal retardado Ansiedad materna

En realidad, en el ao se producen 13 ciclos menstruales en condiciones normales; por tal motivo, se ha creado el ndice de Pearl modificado que multiplica el nmero de embarazos por 1 300 en lugar de 1 200. El ndice de Pearl puede estar sesgado por la experiencia de los usuarios, es mayor en los que llevan poco tiempo y menor en los que tienen ms experiencias con el mtodo contraceptivo. Aunque es imposible su separacin en la prctica mdica diaria, con fines didcticos y para facilitar su anlisis, consideraremos por separado los aspectos bioticos de algunos temas de la reproduccin o muy relacionados con esta, como son: 1. El diag-

221

ADN. Se realiza por va transcervical en la semana 8 o 9 , o por va transabdominal a las 10 u 11 semanas. La biopsia de las vellosidades coriales evita la ansiedad de la larga espera de otros medios diagnsticos que requieren esperar hasta cerca del quinto mes del embarazo para su realizacin.
Amniocentesis

Biotica del diagnstico prenatal El diagnstico prenatal no plantea problemas ticos si respeta la vida e integridad del embrin o feto y si se realiza con vistas a su proteccin o curacin. Crea un problema tico si lo que se pretende con posterioridad es la realizacin de un aborto. Es necesario que los mtodos que se utilicen salvaguarden la vida y la integridad del embrin y la madre, sin exponerlos a riesgos desproporcionados. Adems, para su realizacin es necesario obtener el consentimiento informado de los padres. Es muy debatida su utilizacin con fines eugensicos y de seleccin prenatal del sexo. El diagnstico preimplantatorio no est prohibido en ninguno de los pases que han legislado o tienen lineamientos sobre su utilizacin y cada da son ms los centros y pases involucrados en su realizacin.44 En realidad, es un diagnstico pregravdico, pues la mujer no esta embarazada y slo lo estar si es transferido el vulo y logra implantarse en el tero. Su realizacin es muy controlada y son muy debatidos los aspectos de la confidencialidad del procedimiento, y la posibilidad de su utilizacin con fines eugensicos y de seleccin prenatal del sexo.6
EL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO

Es una puncin por va transabdominal de la cavidad uterina, que se realiza entre las 14 a 16 semanas de gestacin para obtener lquido amnitico. Aunque la puncin implica riesgos fetales y maternos, el anlisis del lquido amnitico permite un diagnstico preciso de las anomalas cromosmicas y metablicas.38
Fetoscopia

Es de uso limitado por su invasividad y riesgo de aborto. No obstante, permite diagnosticar anomalas fetales y realizar operaciones intrauterinas del feto, cada da ms complejas.
Diagnstico preimplantatorio

Es la realizacin de un cariotipo en las blastmeras o en los cuerpos polares de embriones obtenidos por tcnicas de FIV. Los embriones son congelados y son transferidos con posterioridad si el cariotipo es normal 39-42
Deteccin de protenas fetoplacentarias

La determinacin de -fetoprotena se realiza entre las 8 y 10 semanas de la gestacin. Es la tcnica de uso ms extendido en el diagnstico prenatal. Fue introducida como una prueba de deteccin de los defectos abiertos del tubo neural, donde sus niveles se hallan elevados. Sin embargo, su concentracin puede disminuir en la trisoma 18 y la trisoma 21 o sndrome de Down. La valoracin de la disminucin de la -fetoprotena, los niveles elevados de hCG y el descenso de los niveles de estriol en la semana 16 de la gestacin, permite diagnosticar hasta dos tercios de los pacientes con sndrome de Down.43

El proyecto del genoma humano trata de organizar la informacin obtenida y desarrollar las tecnologas necesarias para poder realizar el mapa gentico de los 100 000 genes que se ha calculado componen el genoma humano. El proyecto hace los mapas fsicos de todos los cromosomas para localizar, hacer accesible y determinar la secuencia completa de los 6 000 000 000 de nucleopptidos que componen todo el ADN del genoma humano. Tambin considera las consecuencias ticas, legales y sociales de su realizacin.45 El conocimiento del genoma de una persona puede tener implicaciones negativas si al ponerse en evidencia algn defecto y el individuo es discriminado social y laboralmente. Por otra parte, las tecnologas

222

actuales permiten insertar en el genoma de un organismo genes de otros organismos o producidos artificialmente. Por tanto, estas tecnologas, adems de manipular la esencia misma del hombre y de la vida, pueden crear una nueva era preventiva de la medicina. Por estos motivos, el uso correcto de estas tecnologas provoca una profunda y justificada preocupacin en la sociedad, pues crean la posibilidad de poder alterar el patrimonio gentico del ser humano y caer en mtodos inadecuados de seleccin de los individuos por nacer.46-49
Biotica del proyecto del genoma humano

dad humana, a la identidad personal de cada individuo, a la naturaleza biolgica comn de todos los hombres, a la igualdad absoluta en la dignidad de todos y cada uno de los seres humanos, y, adems, no discriminando a nadie por motivos biolgicos. La prevencin de enfermedades genticas implica muchas veces la eliminacin del individuo enfermo. La terapia gnica puede cambiar esta situacin y hacer posible la curacin del individuo en el periodo embrionario, antes de que la alteracin gentica haya producido daos irreparables.55
TERAPIA GNICA

Es innegable el valor del conocimiento que aportar el proyecto del genoma humano; no obstante, se han sealado crticas a su realizacin. La principal crtica es su realizacin en forma global e indiscriminada, sin tener en cuenta prioridades para los genes que se conoce producen enfermedades. Se piensa que el gasto es enorme y que se estudiarn genes en zonas que no tienen posibilidad de codificar su informacin por estar localizados en zonas silentes. Por tales motivos se ha propuesto que la cartografa y secuenciacin est centrado en los genes que se necesiten para profundizar en otras investigaciones, en los genes que permitan mejorar los productos biotecnolgicos y en los que fueran susceptibles de terapia gnica.50 Los conocimientos cientficos deben ser utilizados para servir a la dignidad, la integridad y el progreso del ser humano y nadie puede dificultar su adquisicin. No se puede prescindir de la investigacin en seres humanos, pero es necesario que en el riesgo asumido se respete la vida y la integridad fsica del individuo, y que exista una proporcin entre los riesgos y los beneficios a obtener. Por tanto, el investigador no debe olvidar que la finalidad de la ciencia es el servicio al hombre y la bsqueda de la verdad, que la vida es el valor ms alto al cual deben subordinarse todos los dems valores, y que debe prevaler la persona sobre las cosas y la tica sobre la tcnica.51-54 El genoma humano se debe manipular respetando el derecho a la vida, a la digni-

La terapia gnica ha sido definida como la introduccin de genes activos en clulas de individuos que padecen enfermedades metablicas. Tambin como la produccin in vivo de una sustancia til para la curacin de enfermedades humanas, mediante la introduccin de un gen o de clulas modificadas genticamente. 53 Es un proceso que consiste en la inyeccin de genes presuntamente sanos en la corriente sangunea de un paciente, para curar o tratar una enfermedad hereditaria o un trastorno similar. Para ello se extrae la sangre del paciente y se separan y cultivan sus leucocitos en el laboratorio. Los genes normales de un voluntario se insertan en virus capaces de transferir el gen normal a los cromosomas de los leucocitos del paciente. Finalmente, los leucocitos con los genes normales se inyectan en el torrente sanguneo del enfermo. El tratamiento de las enfermedades genticas puede realizarse contrarrestando los efectos producidos por el gen anormal o sustituyendo el gen enfermo por un gen sano. El primero trata de evitar los daos rectificando alguna alteracin metablica que produce el gen anormal. El segundo, o terapia gnica propiamente dicha, aade el gen sano al genoma de la clula enferma, o sustituye el gen enfermo por el sano. Para ello se requiere que se conozca el gen sano, y que este pueda ser aislado y transferido a clulas somticas o germinales que permitan que se exprese. El problema de la insercin de genes es que no permite controlar el lugar donde

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se integra el material gentico introducido. De hecho, la integracin se asocia con frecuencia a deleciones, translocaciones y duplicaciones del material gentico del receptor. Adems, no se descarta que la introduccin del nuevo gen anule la funcin del locus donde se inserte, de modo que existe la posibilidad de que el tratamiento de una enfermedad produzca trastornos impredecibles.
Biotica de la terapia gnica

La terapia gnica en clulas somticas puede curar al individuo enfermo, pero la enfermedad contina trasmitindose a su descendencia. Para que pueda realizarse la terapia gnica es necesario obtener clulas del individuo enfermo, introducir los genes sanos en dichas clulas, seleccionar las clulas que logren expresar el gen y transferir estas clulas al enfermo. Las clulas a tratar deben ser capaces de proliferar in vitro y de regenerar el tejido de origen. La terapia gnica no tiene grandes problemas ticos, como no sean el cuidado de la integridad del individuo y un desarrollo aceptable de la tcnica que permita una relacin riesgo beneficio razonable. La terapia gnica realizada en clulas germinales puede curar al individuo y su descendencia, pues crea individuos nuevos genticamente sanos. La creacin de organismos transgnicos ha sido de gran utilidad en la experimentacin gentica y en la creacin de animales con caractersticas especiales, como mayor produccin de carne, de leche, o para la obtencin de rganos para trasplante, entre otras caractersticas. La aplicacin de la transgnesis en humanos ha sido limitada por razones tcnicas, mdicas y ticas obvias, pues no trata de curar un organismo enfermo, sino de crear un nuevo organismo. Por ello, la terapia gnica en gametos est formalmente prohibida en seres humanos. La manipulacin gentica a travs de la ingeniera gentica permitir sustituir genes anormales por otros normales y solucionar muchas enfermedades hereditarias desde las primeras etapas de formacin de los cigotos.53 Estos procedimientos mejorarn la 224

valoracin tica del diagnstico prenatal, que en gran nmero de casos su fin es el aborto provocado. La terapia gnica supone la manipulacin del genoma e incide en la identidad personal. El peligro es que ocurra manipulacin sin terapia, como ocurre al seleccionar caracteres genticos para lograr individuos mejores dotados fsica o intelectualmente. La modificacin con fines teraputicos de las clulas somticas no tiene consecuencias en la descendencia. Sin embargo, manipular las clulas sexuales significa alterar la herencia gentica y ello obliga a la sociedad a una profunda reflexin tica. El ser humano tiene derecho a recibir informacin adecuada sobre las modalidades, necesidades, resultados, tiempo de curacin esperado, efectos adversos y las posibles contraindicaciones de todos los procedimientos que deban practicarse sobre su salud psicofsica. Adems, tiene el derecho de expresar un consentimiento debidamente informado. La humanidad tiene el deber tico y moral de discutir estos problemas para buscar soluciones justas y aceptables; y la Biojurdica se enfrenta al deber de crear legislaciones que se adelanten, por primera vez en su historia, al desarrollo de la ciencia. La posibilidad de manipular la vida en sus inicios provoca una profunda reflexin sobre el uso de las tcnicas biotecnolgicas y las TRAs actuales. Por tal motivo, algunos autores proponen la aceptacin y la defensa de derechos biolgicos para salvaguardar el futuro biolgico de la humanidad53 (cuadro 18.3).
CONTRACEPCIN

La introduccin de los mtodos contraceptivos ha sido un elemento esencial en la revolucin sexual que se ha producido en los ltimos aos y que ha disociado la sexualidad de la reproduccin. La definicin de salud por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) como el perfecto estado de bienestar fsico, psquico y social, ha influido notablemente en el llamado derecho a toda costa de la mujer al hijo. Adems, la introduccin de los

Cuadro 18.3. Derechos humanos biolgicos

1. El derecho a la vida 2. El derecho a nacer 3. El derecho a gozar de salud fsica y psquica 4. El derecho de gozar de integridad fsica y psquica 5. El derecho al mantenimiento y preservacin de los vnculos paternofiliales y fraternales 6. El derecho de ser concebido, gestado, parido y criado dentro de una familia basada en la unin de varn y mujer, y en su defecto, ser adoptado en las mismas condiciones 7. El derecho de disfrutar del primer medio ambiente humano natural, el seno materno 8. El derecho de ser tratado en condiciones de igualdad 9. El derecho a la intimidad

cimiento por la mujer de los signos y sntomas que ocurren durante las fases frtiles e infrtiles del ciclo menstrual. En caso de querer evitar un embarazo, la pareja se abstiene de relaciones sexuales durante los das frtiles; y viceversa, en caso contrario.57 La experiencia con los MNRFs demuestra que cuando son utilizados correctamente y la pareja est motivada se puede llegar a eficacias e ndices de continuidad de uso comparables a los mtodos artificiales ms efectivos, independientemente del nivel cultural de los usuarios.58-61 Existen varios MNRFs, analizaremos brevemente los ms utilizados.
Mtodo del calendario o mtodo de Ogino-Knaus

anticonceptivos hormonales cambi la concepcin de medicamento y al significado clsico de sustancia que aplicada convenientemente al organismo es capaz de prevenir, curar, diagnosticar, o paliar un proceso patolgico, se le aade en la actualidad el concepto ambiguo de modificar una funcin. En realidad, la contracepcin no obedece a una indicacin teraputica, sino a una prctica sanitaria que cuando se utilizan frmacos hormonales bloquea el funcionamiento de un rgano sano y puede afectar la salud. Por otra parte, algunos anticonceptivos hormonales pueden tener un efecto abortivo, accin que los aleja del primer deber de las Ciencias Biomdicas: la defensa de la vida desde su inicio.56 La contracepcin ha creado los mayores problemas morales, ticos, jurdicos y sociales de la reproduccin. Por la complejidad del tema consideraremos por separado: la planificacin familiar natural; los anticonceptivos hormonales; los dispositivos intrauterinos; los mtodos de barrera; los mtodos inmunolgicos, y la esterilizacin.
Regulacin natural de la fertilidad

Los MNRFs se definen por la OMS como tcnicas para buscar o evitar embarazos mediante la adaptacin de la sexualidad de la pareja, basada en la observacin y recono-

Ogino en 1930 y Knaus en 1933 establecieron de forma independiente procedimientos para calcular el perodo frtil de la mujer. En realidad, estos procedimientos son clculos basados en ciclos previos de la mujer y, aunque su utilidad es limitada y se est abandonando su uso en la actualidad, son muy tiles asociados a otros MNRFs.60,62,63 El mtodo del calendario por ser un clculo probabilstico es menos eficaz que los mtodos naturales basados en la observacin de los indicadores de la fertilidad, aunque muchos de los fallos imputados al mtodo de Ogino-Knaus son debidos a su uso incorrecto. Por otra parte, la irregularidad de los ciclos menstruales es un inconveniente, pues afecta los clculos, aumenta el nmero de das en que se ha de tener abstinencia y hace impracticable el mtodo. El clculo del perodo frtil es posible por existir 3 hechos importantes en la fisiologa reproductiva: 1. La ovulacin generalmente ocurre 14 das antes del primer da de la prxima menstruacin y las variaciones de la duracin del ciclo menstrual dependen de las variaciones de la fase folicular; 2. Los espermatozoides permanecen viables 48 a 72 h en la cavidad uterina, y 3. El vulo no fertilizado sobrevive 12 a 24 horas. Para utilizar el mtodo de Ogino-Knaus es necesario registrar la duracin de los ciclos menstruales durante 6 , preferentemente,

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12 ciclos. El primer da del perodo frtil se calcula restando 18 a 20 das al ciclo menstrual ms corto y para calcular el ltimo da de dicho perodo se restan 10 a 11 das al ciclo ms largo.32,64 La mujer debe abstenerse de relaciones sexuales durante todo el perodo frtil. La principal dificultad del mtodo es la irregularidad de los ciclos menstruales, que pueden variar normalmente entre 25 a 35 das. Con el mtodo se producen tasas de embarazos de 14,4 a 47 por 100 aos/mujer.
Mtodo de la temperatura basal

El mtodo de la temperatura basal se basa en la identificacin de la elevacin de esta temperatura producida por la accin termognica de la progesterona (P) en la fase luteal. El aumento de la temperatura corporal basal es pequeo (0,2-0,5 0C) y se produce en forma brusca, progresiva o por etapas. A veces este aumento es precedido por una cada de la temperatura en la curva de temperatura basal (CTB). La temperatura corporal basal debe tomarse en la boca, rec-

tal, o vaginal, durante 5 min antes de levantarse de la cama, a la misma hora de la maana y a partir del quinto da del ciclo menstrual hasta la prxima menstruacin. Las mujeres que trabajan de noche deben tomarse la temperatura despus del mayor descanso posible y sealar el cambio de horario. La temperatura basal puede aumentar cuando se mide una hora despus de despertarse, cuando la mujer se levanta varias veces durante la noche y cuando se bebe alcohol, se ingiere una cena copiosa, o ambas cosas a la vez. Por el contrario, puede disminuir si no se ha cenado la noche anterior y si se toma la temperatura una hora ms temprano de lo habitual. En la CTB deben analizarse la fase preovulatoria y la fase posovulatoria. En la primera, se debe identificar el nivel bajo; y en la segunda, el nivel alto y la fase infrtil posovulatoria. Se puede utilizar la tcnica de los 6 puntos o calcular la lnea bsica para identificar los niveles de la CTB. Mientras que para reconocer la fase infrtil posovulatoria se pueden hacer clculos y, adems, auxiliarse con los signos de fertilidad del mucus cervical o del cuello uterino (Fig. 18.4).

Fig. 18.4. Grfico de la temperatura corporal basal. Se trazan en la grfica las lneas que separa el nivel bajo o fase folicular del nivel alto o fase luteal.

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El nivel bajo de la CTB puede obtenerse trazando una lnea horizontal encima del punto ms alto de los 6 ltimos puntos bajos; o calculando la media de estos puntos y trazando una lnea a este nivel. El nivel alto puede identificarse como los puntos de temperatura basal corporal encima de la lnea del nivel bajo; o como los ltimos 6 puntos en la CTB. Puede tambin trazarse una vertical en la lnea del nivel bajo, para separar los 6 ltimos puntos bajos de los puntos altos, y el nivel alto estar en la cuadrcula superior derecha. La fase infrtil posovulatoria comienza el tercer da del nivel alto de la CTB, aproximadamente tres das despus del pico de hormona luteinizante (LH). En caso de querer evitar un embarazo, utilizando exclusivamente la CTB, las parejas deben limitar las relaciones sexuales a la fase infrtil posovulatoria; es decir, despus de 3 das del ascenso trmico hasta la menstruacin.65 66 En la figura 18.5 se seala la duracin del perodo frtil y los perodos infrtiles del ciclo menstrual. Para ms detalles ver captulo de Fisiologa de la reproduccin en la mujer. La CTB bifsica generalmente es indicadora de ovulacin, pero no es un mtodo muy seguro pues puede ser bifsica sin que haya ovulacin en caso de folculo luteinizado no roto (LUF) y de ovulacin centrpeta o atrapamiento ovular. Adems, pequeos aumentos de P pueden ser suficientes para elevar la temperatura basal, por lo que son inexactas las valoraciones de la fun-

cin luteal con la CTB. Por otra parte, puede haber ovulacin con ciclos monofsicos en la CTB.65,67-70 A pesar de que la CTB es un indicador til de la ovulacin y tiene una correlacin aceptable con otros mtodos hormonales y ultrasonogrficos de deteccin de la ovulacin, en la prctica slo es til como un mtodo de deteccin o de diagnstico posovulatorio de la ovulacin. Es difcil establecer el da exacto de la ovulacin en la CTB. No obstante, se han utilizado diversos parmetros para precisar el da de la ovulacin, como el punto ms bajo o nadir de la fase de ascenso, el primer da de ascenso, y el punto ms bajo dentro de los tres das previos al aumento evidente. El mtodo de la temperatura basal tiene una eficacia similar a los anticonceptivos hormonales, pero su principal inconveniente es el requerimiento de un perodo relativamente largo de abstinencia, pues las relaciones sexuales sin riesgo se limitan a aproximadamente 10 das posovulatorios en cada ciclo. Su utilizacin como nico indicador de fertilidad suele limitarse a usuarios de mtodos naturales que buscan una eficacia mxima, a costa de un perodo de abstinencia largo.32
Mtodo del mucus cervical o mtodo de billings

En 1953, J. Billings estableci que durante el ciclo menstrual era comn observar distintos tipos de mucus. Demostr que las

Fig. 18.5. Perodos de fertilidad en el ciclo menstrual. El perodo frtil del ciclo menstrual se extiende desde 5 das antes, hasta 3 das despus de la ovulacin.

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mujeres podan identificar su fase frtil y sugiri un patrn caracterstico de los tipos de mucus, con un periodo preovulatorio y posovulatorio infrtil, lo que permiti disminuir los das de abstinencia. Posteriormente se demostr que las variaciones del mucus cervical se relacionaban con las variaciones hormonales durante el ciclo menstrual.71-74 El mtodo de Billings se basa en la identificacin del perodo frtil por la observacin de los cambios cclicos que se producen en la apariencia y filancia de las secreciones cervicales; y en las sensaciones de sequedad, humedad o suavidad que estas secreciones producen en el orificio vaginal externo.75 Para poder utilizar el mtodo de Billings, la mujer debe aprender a diferenciar el perodo frtil de los perodos infrtiles preovulatorio y posovulatorio. La secrecin de las glndulas cervicales aumenta por accin de los estrgenos y en el perodo frtil la mujer siente humedad y sensacin de suavidad en la vagina. Algunas mujeres nunca perciben ningn tipo de mucus cervical, pero la sensacin de suavidad puede ayudarlas a identificar el perodo frtil. El da siguiente al de mayor humedad, o el ltimo da de textura suave de la vagina, indican la proximidad de la ovulacin. El perodo frtil del ciclo menstrual se extiende desde el primer da que aparecen las secreciones cervicales o la sensacin de suavidad de la vagina, hasta 4 das despus del da mximo de la secrecin cervical o de desaparecer la sensacin de suavidad de la vagina. Por tanto, la mujer debe abstenerse de relaciones sexuales en estos das si no desea embarazar; y, viceversa, en caso contrario.56,60,76-78 El mtodo de Billings tiene un ndice de Pearl modificado de 2,8 por cien/aos mujer, y un fallo prctico global de 22,3 %. Los embarazos que se producen pueden estar relacionados con fallas del mtodo o de la enseanza del mismo, con la exposicin consciente del paciente y por causas no determinadas.58
Mtodo ciclotrmico

tacin de la CTB, de la forma descrita con anterioridad. Este mtodo es menos utilizado que los mtodos sintotrmicos que analizaremos a continuacin.65
Mtodos sintotrmicos

El mtodo ciclotrmico combina el mtodo de Ogino-Knaus para calcular el perodo frtil y controla estos clculos por la interpre228

Los mtodos sintotrmicos utilizan ms de un parmetro dependiente de los sntomas o los cambios relacionados con la ovulacin que se producen durante el ciclo menstrual. Estos mtodos generalmente combinan la CTB, los clculos de OginoKnaus y los cambios del mucus cervical. Pueden usarse, adems, la valoracin del estado del cuello uterino, los sangramientos coincidentes con la ovulacin, el dolor medio menstrual o Mittelschmerz, la sensacin de tensin de las mamas, la aparicin de edemas y los cambios de conducta. Se calcula el inicio del perodo frtil restando 20 das al ciclo menstrual ms corto en 1 ao o restndole 8 das al da de elevacin ms temprana de la temperatura en los registros de las CTB en un ao. El mtodo verifica el clculo por la sensacin de sequedad en los genitales y por la ausencia de cambios del crvix.32,79-82 Si empieza el mucus o un cambio en el crvix en los das calculados como infrtiles, indican que se est en un perodo frtil y se comienza la abstinencia. La combinacin del clculo de Ogino y los das de sequedad genital, segn el mtodo de Billings, se conoce tambin con el nombre de Ogino seco. La autopalpacin cervical puede utilizarse tambin como un medio de confirmacin del clculo realizado. Esta debe realizarse con las manos limpias de preferencia en horarios nocturnos y comenzando despus de la menstruacin. La mujer en bipedestacin y con un pie sobre una silla introduce los dedos ndice y medio en su vagina para examinar el cuello uterino. El examen puede ser realizado por el esposo mientras la mujer permanece en decbito supino y con los pies pegados a las nalgas. La palpacin del crvix no se utiliza como mtodo exclusivo para detectar la ovulacin, sino como un complemento de la temperatura basal y de la observacin del mucus por el mtodo de Billings. Debe palparse

palparse la consistencia del cuello y precisarse su altura, el ngulo que forma con la pared vaginal y las caractersticas del orificio cervical externo. En el perodo frtil, el cuello es blando como el lbulo de la oreja y se eleva 2 a 3 cm durante unos 6 das, lo que hace ms difcil su palpacin. Adems, tiende a alinearse con relacin a la vagina y el orificio externo se abre. Fuera del perodo frtil, el crvix es duro como la nariz, es ms accesible a la palpacin, se inclina sobre la pared de la vagina y el orificio externo est cerrado. El mucus se puede hallar en el crvix un da antes que en la vagina, y presionar este entre los dedos ndice y medio para obtener una muestra de mucus. La autopalpacin del crvix tiene una buena correlacin con los otros parmetros de deteccin de la ovulacin. El dolor medio menstrual puede hallarse en 32 % de las mujeres y en ocasiones su localizacin puede coincidir con el lugar de la ovulacin.80 La observacin de varios indicadores de fertilidad aumenta la eficacia y aceptabilidad de los MNRFs. La eficacia prctica de los mtodos sintotrmicos vara entre 2,4 y 7,6 aos/mujer. El mtodo sintotrmico tiene una eficacia comparable a mtodos como la pldora o el dispositivo intrauterino (DIU) en diferentes pases europeos.32,60,81,83
Mtodo de la lactancia

en el 80 % de las mujeres antes de que aparezca el primer perodo menstrual.87,88 Su efectividad depende de la frecuencia y continuidad de la lactancia, pero desaparece con el restablecimiento de las menstruaciones.
Coitos interruptos

Es un mtodo con grandes repercusiones psicolgicas. Puede usarse combinado con otros MNRFs para aumentar su eficacia si se tienen relaciones sexuales durante el perodo frtil.
Anticonceptivos hormonales

La hiperprolactinemia fisiolgica de la lactancia inhibe la liberacin de hormonas gonadotrpicas y no se produce la ovulacin. Por tanto, la mujer tiene una amenorrea secundaria fisiolgica y es infrtil durante este perodo. El patrn normal de mucus cervical no se produce durante la lactancia y su reaparicin indica el restablecimiento de la fertilidad. Es difcil reconocer el patrn bsico de infertilidad en este perodo, ya que el mucus cervical es escaso, de aspecto lechoso y sin los cambios cclicos caractersticos.84-86 Aunque la lactancia es un mtodo natural de regulacin de la fertilidad que no tiene contradicciones desde el punto de vista tico y es aceptado en muchas culturas que no aceptan las relaciones sexuales durante la lactancia, tiene el inconveniente que puede producirse la ovulacin

Los anticonceptivos hormonales han tenido una evolucin terminolgica muy interesante. Inicialmente fueron llamados anovulatorios y esta era su principal accin. La reduccin de la dosis de estrgenos, para evitar las complicaciones de su uso, determin que su principal mecanismo de accin fuera impedir la anidacin y no la ovulacin. Por tal motivo, fueron llamados anticonceptivos y ms tarde contraceptivos, tratando de adaptar su nombre a la realidad de su accin. Sin embargo, esta terminologa enmascara su efecto abortivo.89 Los anticonceptivos hormonales pueden ser derivados de sustancias esteroideas y no esteroideas. Los esteroideos alteran el ciclo reproductor femenino y las caractersticas del endometrio, y tienen un efecto anovulatorio y/o antiimplantatorio en la mujer. En el hombre, inhiben la espermatognesis, aunque la contracepcin hormonal es menos efectiva y menos utilizada en el hombre que en la mujer por sus efectos secundarios. Los anticonceptivos no esteroideos tienen efectos abortivos, en muchas ocasiones directos.90
Anticonceptivos hormonales esteroideos

Los anticonceptivos esteroideos son mezclas de estrgenos y progestgenos que administradas en forma secuencial o combinada afectan el proceso reproductivo. Estn compuestos por estrgenos sintticos, etinilestradiol o mestranol, administrados por va oral. El progestgeno vara segn el

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producto, los ms utilizados son: noretindrone; acetato de noretindrone; el noretinodrel; diacetato de etinodiol; norgestrel o levonorgestrel; gestodene, y desogestrel, entre otros. Los anticonceptivos esteroideos son eficaces y cmodos, pero son los anticonceptivos con mayores riesgos para la salud. Su eficacia es de 95 a 99,8 por 100 mujeres /aos.26 Tipos de anticonceptivos esteroideos. Existen diversas formas de administracin y varios tipos de anticonceptivos hormonales esteroideos, tales como: 1. Secuenciales; 2. Combinados; 3. Simples; 4. Bifsicos; 5. Trifsicos; 6. Minipldoras; 7. Tricclicos; 8. Pldoras del da siguiente o contracepcin poscoital, y 9. De depsito o de accin prolongada. Secuenciales. Utilizan estrgeno en la primera mitad del ciclo y una mezcla de estrgeno y progestgeno en la segunda mitad. Combinados. Contienen una mezcla de estrgeno y progestgeno durante todo el ciclo. Simples. Slo contienen progestgeno y se ingieren de forma constante. No permiten el desarrollo del endometrio, por lo que no se produce la menstruacin durante su uso. Bifsicos. Son anticonceptivos combinados que en la fase progestacional, ltimos 11 das del ciclo, tienen una dosis mayor de progestgeno. Trifsicos. Anticonceptivos combinados en los que la dosis de estrgeno se incrementa progresivamente cada siete das y vara tres veces durante el ciclo de tratamiento. Minipldoras. Pueden ser simples, combinadas o secuenciales. Su caracterstica esencial es la baja dosis de estrgeno, generalmente 30 a 35 mg. Tricclicos. Con pautas y menstruaciones al interrumpir el tratamiento cada tres meses. Pldoras del da siguiente o contracepcin poscoital. Son pldoras abortivas, esteroideas y no esteroideas, que buscan impedir la implantacin del embrin despus del contacto sexual. La contracepcin poscoital, o pldora del da siguiente, tiene indicacin cuando la mujer no desea embarazar y ha

tenido relacin sexual sin proteccin en los das frtiles. La contracepcin poscoital se debe utilizar dentro de las 72 h siguientes a la relacin sexual y exige dosis elevadas de esteroides que no se deben administrar ms de una vez al mes por sus efectos secundarios. Para ello se administran dentro de las 72 h siguientes a la relacin sexual 50 a 100 mg de etinilestradiol o 0,5 a 1 mg de norgestrel. La combinacin de 50 mg de etinilestradiol y 50 mg de norgestrel es igualmente efectiva, en dosis de dos tabletas dentro de las 72 h siguiente a la relacin sexual y 2 tabletas ms 12 h despus de la primera dosis. La dosis elevada de estrgeno puede producir nuseas, vmitos, trastornos menstruales y malformaciones en el feto en caso de que el embrin quede vivo.91-93 Accin prolongada o de depsito. Los anticonceptivos esteroideos de accin prolongada fueron desarrollados como una alternativa a los orales. Los anticonceptivos de depsito espesan el mucus cervical y bloquean el paso del espermatozoide, impiden la implantacin del embrin y demoran el transporte ovular y embrionario. La ovulacin puede ser inhibida, pero este efecto no es constante. Algunos anticonceptivos de depsito contienen estrgeno y progestgeno de larga duracin, otros slo progestgenos de accin prolongada. Los anticonceptivos esteroideos de depsito se han clasificado en: 1. Inyectables; 2. Implantables; 3. Anillos vaginales, y 4. Dispositivos intrauterinos liberadores de esteroides.93 Los anticonceptivos de accin prolongada inyectables ms utilizados son el acetato de medroxiprogesterona, en dosis de 150 mg intramuscular (i.m.) cada 3 meses; y el enantato de noretindrone, en dosis de 200 mg i.m. cada 2 meses, durante 6 meses, y luego cada 3 meses. El acetato de medroxiprogesterona es el ms utilizado. Produce amenorrea, sangramiento irregular, fertilidad disminuida los 2 aos siguientes a su descontinuacin y se le ha sealado un posible efecto tumoral sobre las mamas.94,95 Los anticonceptivos de depsito implantables son cpsulas silcticas que contienen microcristales de un progestgeno, o una

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combinacin de estrgenos ms un progestgeno de liberacin retardada. La cpsula es implantada a travs de una pequea incisin en la piel del antebrazo, inguinal o gltea. El ms usado es el norplant, que tiene 6 cpsulas de silicona con un total de 36 mg de levonorgestrel, que se van liberando lentamente durante 5 aos. El norplant altera la estructura y el trofismo del endometrio; y, por tanto, tiene accin antiimplantatoria y abortiva. Produce amenorrea y sangramiento irregular; y puede fallar por enquistamiento de la cpsula.96-98 Los anillos vaginales son estructuras silcticas que contienen progestgenos, y raramente una mezcla de estos y estrgeno. El anillo es fijado como un diafragma en la vagina durante 3 semanas, es retirado para permitir la menstruacin e instalado nuevamente despus de esta. Sus principales problemas son: su difcil manipulacin; su expulsin con frecuencia; la produccin de vaginitis; las molestias durante el coito, y la provocacin de sangramiento uterino irregular.93,99 Los dispositivos intrauterinos liberadores de esteroides tienen un progestgeno adherido con el objetivo de disminuir la cantidad del sangrado menstrual y el sangramiento intermenstrual. Sus principales inconvenientes son el sangramiento irregular y la necesidad de remplazarlos con mayor frecuencia, cada 1 a 5 aos dependiendo del tipo de dispositivo.93 Mecanismo de accin de los anticonceptivos esteroideos. Los anticonceptivos esteroideos pueden actuar simultneamente en diferentes sitios, pero los que tienen menores dosis de estrgenos tienen ms probabilidades de actuar nicamente por su efecto endometrial impidiendo la implantacin del embrin. Tiene efecto anticonceptivo a diferentes niveles, tales como: 1. Hipotlamo-hipofisario; 2. Ovrico; 3. Trompas de Falopio; 4. Endometrio, y 5. Mucus cervical. Hipotalmico-Hipofisario. Inhiben o bloquean la liberacin de hormona foliculoestimulante (FSH), de hormona luteinizante (LH) y el pico ovulatorio de LH. Estos efectos estn relacionados con la dosis y el tiempo de administracin de los estrgenos. El

efecto antiovulatorio disminuye en los anticonceptivos que contienen dosis bajas de estrgenos.90,100-102 Ovrico. Inhiben el desarrollo folicular, la ovulacin, y la secrecin de estrgenos y P. La edad de presentacin de la menopausia no se altera con su uso.103 Trompas de falopio. Los estrgenos producen hipermovilidad y los progestgenos hipomovilidad de las trompas. La movilidad de las trompas es importante en el transporte de los gametos y del embrin. Por otra parte, si el embrin llega a la cavidad uterina desfasado con la maduracin del endometrio se dificulta su implantacin y es eliminado. Endometrio. Los anticonceptivos esteroideos no permiten la formacin de un endometrio adecuado para la anidacin. Sin una cantidad apropiada de estrgenos no prolifera el endometrio y si no hay una cantidad propicia de P, en forma y momento oportuno, no se formar un endometrio secretor capaz de permitir la implantacin del embrin. Los anticonceptivos esteroideos producen atrofia de las glndulas del endometrio, provocan una reaccin seudodecidual del estroma endometrial e inducen la formacin de vacuolas subnucleares en las clulas endoteliales del endometrio.104 Mucus cervical. Los estrgenos mejoran las propiedades del mucus cervical al producir un mucus abundante, con gran contenido acuoso, filante y con arborizacin ramificadas. Por el contrario, los progestgenos producen un mucus escaso, viscoso y amorfo que no permite el paso de los espermatozoides. Efectos secundarios de los anticonceptivos esteroideos. Los efectos secundarios dependen mucho del tipo de anticonceptivo, de la dosis de estrgeno que contienen y de la persona que los utiliza. Los anticonceptivos con dosis mnimas de estrgeno (20 a 25 mg), y menos de 1 mg de progestgeno, tienen menos efectos secundarios. Sin embargo, estas dosis mnimas aumentan las probabilidades de actuar exclusivamente por un mecanismo antiimplantatorio y disminuyen su efecto antiovulatorio. 231

Los anticonceptivos hormonales tienen efectos metablicos y se ha sealado que aumentan el riesgo potencial de enfermedad isqumica del miocardio, enfermedad tromboemblica, hipertensin arterial, accidente vascular enceflico, intolerancia a los carbohidratos y algunos tipos de neoplasias. Por otra parte, se les han sealado otros efectos secundarios potenciales, como: aumento de la frecuencia de colecistitis y colelitiasis; cloasma; dispepsia; molestias mamarias; aumento de peso; cambios psicolgicos; cambios en la libido; amenorrea durante su uso, o al suspender el tratamiento (amenorrea pospldora); sangramiento irregular, y galactorrea.93 Por el riesgo de complicaciones, no deben utilizarse los anticonceptivos esteroideos sin un examen mdico previo, sin control peridico, en mujeres mayores de 35 aos de edad y en mujeres que fuman ms de 10 cigarrillos diarios. Adems, para evitar la atresia folicular, es recomendable hacer pausas de un mes, cada tres meses. Su uso est contraindicado de forma absoluta en: mujeres con neoplasia estrgeno dependiente sospechada o conocida; antecedente o presencia de tromboflebitis o enfermedad tromboemblica; antecedente o presencia de enfermedad arterial coronaria o accidente vascular enceflico; adenoma o enfermedad activa del hgado; sangramiento vaginal sin diagnstico, y presencia o sospecha de embarazo. Su contraindicacin es relativa en pacientes con: cefalea severa o migraa; epilepsia; glaucoma; hipertensin arterial; obesidad; diabetes mellitus; pigmentacin cutnea; litiasis de la vescula; anemia drepanoctica; alteraciones de la coagulacin; ciruga electiva; frula o trauma en la pierna; hiperlipoproteinemia; historia familiar de tumores malignos, y mioma uterino. Por ltimo, algunos autores no recomiendan su uso en pacientes con alteraciones en la menstruacin, tales como: oligomenorrea; amenorrea; hipomenorrea; ciclos irregulares, y ciclos cortos.26,93,105-113 232

Anticonceptivos hormonales no esteroideos

Los anticonceptivos no esteroideos, con accin contraceptiva propiamente dicha, son los anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa), pues actan sobre liberacin de FSH y LH. El resto de los anticonceptivos no esteroideos son en realidad abortivos qumicos. La liberacin pulstil de Gn-RH, cada 60 a 90 min, es indispensable para el funcionamiento normal del eje ovrico. Su administracin no pulstil, luego de un perodo inicial de estimulacin de las gonadotropinas hipofisarias (efecto de encendido o flare-up), inhibe la liberacin de estas hormonas por un efecto de desensibilizacin o down regulation. La administracin no pulstil de los Gn-RHa tiene un efecto luteoltico y puede producir insuficiencia luteal, adems de su efecto anovulatorio. Los Gn-RHa se han utilizado como anticonceptivos en dosis de 400 a 600 mg diarios durante 1 ao, por va i.m. o intranasal. Sus principales efectos secundarios dependen del hipoestrogenismo, pues su administracin no pulstil durante largo tiempo induce un hipogonadismo hipogonadotrpico reversible. Para evitar el hipogonadismo y mantener el efecto contraceptivo induciendo una insuficiencia luteal, se han utilizado 50 mg i.m. diarios durante los 3 primeros das del ciclo, 50 a 100 mg i.m. el da probable de la ovulacin, o igual dosis los primeros 6 a 8 das de la fase luteal. En realidad, el efecto de esta ltima forma de administracin es antiimplantatorio y, en consecuencia, abortivo.114-116
Dispositivo intrauterino (DIU)

Los DIUs fueron utilizados en la antigedad, pero la era moderna de estos dispositivos comenz con la introduccin de los anillos intrauterinos. Estos dispositivos son estructuras de formas diversas, que se introducen en la cavidad uterina con el fin de alterar la fisiologa del tero y las trompas de Falopio para evitar el embarazo. Deben colocarse en el momento de la menstruacin, para no preocuparse de la posibilidad

de embarazo y por ser ms fcil su insercin en este momento. Generalmente son construidos con material plstico inerte, pero pueden ser de acero o de plata. Pueden revestirse de cobre o contener un progestgeno para aumentar su eficacia, o sulfato de Bario para facilitar su localizacin. Los revestidos de cobre producen un sangramiento menor, tienen menor porcentaje de expulsin y provocan menos dolor. Por su parte, los DIUs revestidos de P reducen el sangramiento menstrual y la dismenorrea. La principal desventaja de los DIUs modificados es que los de cobre deben ser retirados cada 3 aos y los de P todos los aos. Los DIUs se utilizan sobre todo en mujeres que han tenido algn hijo, porque se facilita su implantacin. Son recomendables en mujeres fumadoras y en las mayores de 35 aos. Estn contraindicados en mujeres con trastornos menstruales y en caso de expulsiones repetidas del dispositivo. Son contraindicaciones relativas para el uso de los DIUs la infeccin plvica reciente, la endometriosis, el leiomioma, el antecedente de embarazo ectpico y la enfermedad cardiaca valvular. La eficacia de los DIUs es de 1,5 a 4 por 100 aos/mujer y son eficaces entre 2 a 4 aos, luego es recomendable sustituirlos. 117, 118 Los DIUs producen en el endometrio una reaccin inflamatoria, inducen una maduracin endometrial precoz que impide la implantacin del embrin y tienen un efecto antidecidual. Adems, estos dispositivos alteran el pH uterino, aumentan las contracciones uterinas y se ha sealado tambin un aumento de la produccin de prolactina (PRL) con su uso. Los DIUs que contienen cobre tienen mayor efecto inflamatorio y, adems, una accin espermicida. Finalmente, los que contienen P desfasan la maduracin del endometrio. 119, 120 En general, los DIUs tienen menos efectos secundarios que los anticonceptivos hormonales, pero pueden causar dolor pelviano, infeccin o inflamacin ginecolgica, metrorragia, hipermenorrea, perforacin uterina, embarazo ectpico y esterilidad. En mujeres sin embarazo previo, el uso de DIU

aumenta 20 % la probabilidad de esterilidad, duplica la de oclusin tubaria y aumenta la posibilidad de embarazo ectpico al retirarlos.26,96,121
Mtodos de barrera

Los mtodos de barrera se hallan entre los mtodos ms antiguos, sencillos y de mayor utilizacin en el control de la natalidad. Originalmente eran mtodos fsicos que impedan la fertilizacin, pero en la actualidad existen mtodos de barrera fsicos, qumicos e inmunolgicos.122,123
Antifertilizantes fsicos

Los antifertilizantes fsicos impiden la penetracin de los espermatozoides en el tero. Los ms usados son el condn, el diafragma vaginal, la cpula cervical y la esponja vaginal. Estos mtodos pueden fallar debido al uso incorrecto y por la mala calidad o caducidad del producto. Los efectos secundarios son las irritaciones debidas a la alergia, las infecciones y las alteraciones emocionales. El condn o preservativo es prcticamente inocuo, aunque puede afectar la sexualidad. Su eficacia depende de la calidad del producto y vara de 87 a 95 %. Asociado a espermicidas, su eficacia es de 96 a 97 %, ndice inferior a los anticonceptivos hormonales y al mtodo de Billings. El preservativo no evita la transmisin del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en 15 a 30 % de los casos y puede ser peligroso el exceso de confianza en l. El diafragma vaginal es el mtodo de barrera femenino ms utilizado. Su eficacia es de 2,4 a 17 por 100 aos/mujer y depende del tipo, tamao y uso apropiado del dispositivo. Se recomienda llenar su cpula con espermicida antes de su insercin y dejarlo instalado 6 o ms horas despus del contacto sexual. La cpula cervical recubre el cuello uterino y debe usarse asociada a un espermicida. Su efectividad y efectos secundarios son similares al diafragma. La esponja vaginal es menos utilizada que los mtodos mencionados con anterioridad.

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Antifertilizantes qumicos o espermicidas

Mtodos quirrgicos de esterilizacin

Son cremas, geles, espumas, vulos, esponjas y aerosoles que se colocan en la vagina. Contienen una sustancia inerte que impide el paso de los espermatozoides y un espermicida que mata los espermatozoides, como el cloruro de benzalconio y el octocynol o nonoxynol-9. Su ndice de eficacia es bajo, 29 por 100 mujeres/ aos y su mayor uso es asociado a los antifertilizantes fsicos. Pueden producir hipersensibilidad, escozor vaginal e irritacin uretral.
Antifertilizantes inmunolgicos

Son preparados que contienen anticuerpos especficos contra los espermatozoides. No se han comercializado por su elevado costo.
Mtodos inmunolgicos

Se han ensayado varios mtodos inmunolgicos para regular la fertilidad, el ms conocido es la vacuna contra la gonadotropina corinica (hCG).124,125 Las hormonas naturales no son antignicas y para producir una vacuna es necesario unir la hormona a otras protenas antignicas, como la albmina o el toxoide tetnico, para inducir la produccin de anticuerpos. Con estos procedimientos se ha logrado producir anticuerpos contra la Gn-RH, la LH, la zona pelcida y contra la hCG. La hCG es necesaria durante los primeros meses del embarazo y si se utilizan vacunas contra ella se interrumpe el mismo. Por tanto, la vacuna contra la hCG, ms que un mtodo contraceptivo, en realidad es un mtodo inmunolgico de aborto qumico.96
Esterilizacin

La esterilizacin es la intervencin o procedimiento que incapacita a una persona para tener hijos. Su utilizacin ha aumentado en las ltimas dcadas por la mejora de las tcnicas quirrgicas y la insatisfaccin con los otros mtodos de contracepcin. La esterilizacin puede lograrse por mtodos quirrgicos y por mtodos qumicos.

La ligadura simple o combinada con la reseccin parcial de las trompas de Falopio, por diversos procedimientos quirrgicos, produce una esterilidad permanente con 100 % de eficacia cuando se realiza correctamente. El procedimiento puede realizarse por laparotoma, minilaparotoma o por laparoscopia. Por va laparoscpica se aplican o combinan varios procedimientos, como la electrofulguracin con fulguradores uni o bipolares, la reseccin de segmentos de las trompas, y la aplicacin de grapas de diferentes materiales o de anillos silcticos. La fertilidad puede restablecerse con tcnicas de microciruga, dependiendo de la tcnica que se haya utilizado. Las principales complicaciones de la esterilizacin quirrgica son las complicaciones anestsicas, las infecciones, la rotura tubaria, las hemorragias y las lesiones del intestino o de la vejiga. La laparoscopia incluye, adems, las complicaciones propias del neumoperitoneo, como el enfisema subcutneo, la inyeccin intraintestinal o intravascular de aire y la perforacin de asas intestinales o de un vaso. Por otra parte, la cauterizacin puede producir quemaduras de las asas intestinales.126 La histerectoma y la electrocauterizacin del orificio interno de la trompa por histeroscopia se incluyen dentro de los procedimientos quirrgicos de esterilizacin, pero son menos utilizados. La histerectoma puede estar indicada para esterilizar la paciente en caso de otras patologas uterinas, como leiomioma, prolapso uterino, metrorragia, incontinencia urinaria, dolores pelvianos y carcinomas cervicales o endometriales. La fulguracin del orificio tubario interno tiene un elevado porcentaje de fallos por fulguracin incompleta.
Mtodos qumicos de esterilizacin

Se han empleado varios productos para realizar la esterilizacin qumica. El ms utilizado es la quinacrina, que se inyecta en el tero cerca del orificio tubario interno. Adems, existen compuestos polmeros de silicona, derivados acrlicos y otros, que se

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inyectan en la unin uterotubaria y que se solidifican con posterioridad obstruyendo las trompas. Por otra parte, existen dispositivos slidos de silicona, acrlico, polietileno, dacrn, tefln y de cermica, que se implantan en el tero o en la parte fmbrica de las trompas, para obstruirlas y provocar una esterilidad que es reversible al retirar el dispositivo.127,128
Biotica de la contracepcin

La revolucin sexual ha contribuido a una mayor informacin sobre la sexualidad, pero puede reducir la relacin sexual a una experiencia recreativa y anular sus funciones unitiva y procreativa. Es importante la aceptacin por la pareja de la responsabilidad de una posible procreacin, aunque esta no sea deseada. En muchas culturas, la relacin sexual es ticamente legtima dentro del matrimonio o en uniones similares, fuera de ese contexto no existe todava una comunin de amor y de vida; y los copulantes no estn en condiciones de asumir plenamente la responsabilidad de la posible procreacin.129 Procrear hijos significa amarlos en el seno de una familia. Por eso es importante que la sociedad haga mayores esfuerzos para mejorar la calidad de la vida familiar. Es necesario ofrecer una adecuada educacin sexual, tanto prematrimonial como matrimonial, que no se limite a una informacin cientfica sobre el tema de la sexualidad y la fecundidad, sino que sea una slida formacin tica que oriente a los esposos en su misin procreativa. As, la pareja podr decidir adecuadamente cuantos y en que momento tendrn sus hijos; y cuando y que mtodo seleccionarn para evitarlos.129 Los esposos a la hora de seleccionar un mtodo contraceptivo deben comparar la eficacia, el costo y la facilidad de aplicacin de los diversos mtodos. Por otra parte, deben evaluar aspectos ticos relacionados con el derecho a la vida, a la salud y a ladignidad humana.
El Derecho a la vida

derechos y valores humanos. El valor de la vida comienza desde la fecundacin y, a partir de este momento, debe ser reconocido y respetado por los otros seres humanos. Por tal motivo, es necesario aclarar a la pareja cules mtodos de planificacin familiar atentan contra la vida del concebido. En las tcnicas de contracepcin y las TRAs, se producen abortos que pasan inadvertidos, pues no son reconocidos, o las situaciones en que se producen no tienen el dramatismo que normalmente tiene el aborto provocado tradicional. Desde el punto de vista tico no dejan de ser abortos.96,130,131 Algunos contraceptivos son abortivos y destruyen directamente al concebido dentro del tero, otros lo hacen indirectamente impidiendo su implantacin. La mifepristona o RU-486 tiene claros efectos abortivos y no es propiamente un anticonceptivo. Otros anticonceptivos hormonales orales, inyectables e implantables, tienen un efecto abortivo indirecto y producen abortos precoces, no evidentes, solapados, microabortos, subclnicos o como quieran llamarse. Los DIUs tienen accin esencialmente antiimplantatoria y abortiva. Desde el punto de vista tico, el aborto y todos los mtodos abortivos son rechazables, dado el valor fundamental de la vida humana desde su concepcin. Nadie tiene derecho a destruir injustificadamente la vida de otro ser humano. El aborto slo estara justificado en situaciones excepcionales, cuando otro valor de igual o superior orden a la vida del concebido est gravemente amenazado y no exista otro medio para salvarlo que el sacrificio del feto.129
El Derecho a la salud

El derecho a la vida es el principal derecho del ser humano, y la base de los otros

El derecho a la salud de la pareja y del concebido debe tenerse en cuenta para decidir cualquier mtodo contraceptivo. Para ello, deben analizarse, con objetividad y honestidad, los efectos nocivos para la salud de los diversos mtodos contraceptivos. Es importante la reversibilidad o no de los efectos secundarios de los diferentes mtodos. La esterilizacin quirrgica generalmente es irreversible, aunque en algunos mtodos se

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puede recuperar la fertilidad con tcnicas de microciruga. Los mtodos hormonales orales, inyectables e implantables son normalmente reversibles.129 Si se acepta el valor de la salud humana, deben rechazarse los mtodos de planificacin en la misma medida en que sean nocivos a la salud de la pareja y del concebido. Estn ticamente legitimados, a pesar de los posibles riesgos para la salud, para salvaguardar valores iguales o superiores. Por ello, no se justifica la esterilizacin sin valorar sus consecuencias para la salud.
El derecho a la dignidad humana

El derecho a la dignidad humana es importante a la hora de decidir la utilizacin de un mtodo de planificacin familiar. Toda relacin sexual impuesta lesiona la libertad de la persona y no es tico utilizar mtodos que la lesionen. El coito interrupto, los mtodos de barrera, el diafragma, las cremas, los espermicidas y el preservativo tienen problemas ticos menores, aunque el respeto a la dignidad humana rechaza tambin estos mtodos contranaturales. Desde el punto de vista tico, la anulacin de la dimensin procreativa del acto sexual lo reduce a sus dimensiones unitiva y recreativa. Esto puede lesionar incluso la propia funcin unitiva del acto sexual y reducirlo slo a la dimensin recreativa, o de placer, rompiendo as la naturalidad del propio acto sexual. Por tanto, la relacin sexual puede llegar a banalizarse, convertirse en un acto rutinario e incluso abusivo, con lo que pierde su dignidad natural. Por ello, los mtodos contraceptivos son desaconsejables en la misma medida que lesionan la dimensin unitiva o amorosa del acto sexual. En este sentido, los mtodos naturales de planificacin familiar son los que menos lesionan la naturalidad del acto sexual.129 El aprendizaje de los MNRFs es un proceso educativo donde la pareja se responsabiliza de la regulacin de su fertilidad y donde el mdico no es imprescindible. Estas caractersticas, adems de su inocuidad, reversibilidad y bajo costo econmico, ha-

cen que estos mtodos sean recomendables para las grandes masas de poblacin.5 La mayor dificultad para conseguir una mayor difusin de esta inocua metodologa radica en las deficiencias de la educacin sanitaria de la poblacin.29 Los MNRFs pueden utilizarse para evitar la fertilidad o para promoverla. Estos mtodos respetan la salud de la mujer y el hombre, sus valores ticos, culturales y religiosos, estn exentos de efectos abortivos, de efectos secundarios y al espaciar los embarazos disminuyen la mortalidad infantil. Adems, pueden ensearse a cualquiera y no son una carga econmica para los usuarios. La planificacin natural se centra en la mujer y la dignifica, pues esta no queda reducida a un mero objeto de placer. Marido y mujer participan en las decisiones sobre la procreacin a travs del dilogo y el amor recproco, fortalecindose as el matrimonio y la familia.
ABORTO

El aborto es la terminacin espontnea o inducida del embarazo antes de que el feto haya alcanzado el desarrollo suficiente como para poder vivir despus de su nacimiento. El aborto provocado es el proceder que ha sido ms debatido y legislado entre los problemas ticos de la reproduccin. Sin embargo, parece imposible lograr una solucin moral, tica y justa, aceptable para el total de la sociedad. El aborto inducido puede ser realizado por mtodos quirrgicos y por mtodos qumicos. La eleccin del mtodo depende del tiempo de embarazo, de s se desea o no la esterilizacin y de las enfermedades uterinas asociadas.
Aborto quirrgico

El aborto quirrgico puede realizarse por aspiracin o succin durante las primeras semanas de embarazo. Durante el segundo trimestre puede realizarse con curetaje y/o frceps; y cuando est indicado por histerostoma, o con histerectoma. La reduccin embrionaria, en caso de embarazos mltiples en las TRAs, es una tcnica que elimina los embriones sobrantes por puncin

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de la cavidad uterina guiada bajo control ultrasonogrfico.

Aborto qumico

Cuadro 18.4. Mecanismo de accin de los abortivos qumicos

Estrgenos Incrementan la motilidad uterina y tubaria Progestgenos Disminuyen la motilidad uterina y tubaria. Tienen efecto antiimplantatorio Prostaglandi- Producen lutelisis e incremennas tan la motilidad uterina Oximetolona Produce regresin del cuerpo lteo Aminogluteti- Bloquea la esteroidognesis mida impidiendo el paso de colesterol a pregnenolona Vacuna anti Bloquea la accin de la hCG y hCG con ello su accin luteotrpica Mifepristona Daa el endotelio vascular, aumenta la produccin de prostaglandinas, bloquea la actividad secretoria del endometrio y facilita su descamacin, aumenta la contractilidad uterina y relaja el cuello uterino
hCG: gonadotropina corinica humana

Los procedimientos para producir un aborto qumico o no quirrgico son variables. Algunos se utilizan para evitar la implantacin y producir el aborto, otros provocan la expulsin del embrin despus de implantado. En ocasiones su efecto abortivo precoz no tiene el dramatismo que tienen los mtodos abortivos quirrgicos tradicionales, pero eso no niega su efecto abortivo. De manera general, en el primer trimestre, se utilizan pldoras abortivas como la mifepristona. En el segundo trimestre, el aborto puede ser inducido por instilaciones uterinas de glucosa, rivanol, manitol, prostaglandina F 2 (PGF 2), solucin salina hipertnica o solucin de urea hipertnica. Los supositorios vaginales de prostaglandina E2 (PGE2) son tiles para completar la expulsin de los fetos muertos por encima de las 28 semanas. Las complicaciones principales del aborto qumico son la hemorragia, la retencin de restos fetales o placentarios, las infecciones y el dao del cuello uterino.132 El mecanismo de accin de los abortivos qumicos depende de su composicin. Muchos de estos productos son analizados en otras partes de este captulo y otros no son muy utilizados, por lo que slo consideraremos en este momento las prostaglandinas (PGs) y la mifepristona96 (cuadro 18.4). Prostaglandinas. La PGE2 y la PGF2 aumentan la contractilidad uterina y se utilizan como abortivos qumicos. El misoprostol fue incluido en el arsenal farmacolgico por sus propiedades beneficiosas en el tratamiento de la lcera pptica, pero en realidad se usa como abortivo en varios pases. 132 Mifepristona. La mifepristona es la pldora abortiva ms utilizada. Es un producto sinttico 19-noresteroide que bloquea el receptor de la P y de los glucocorticoides. Su administracin despus de la implantacin daa el endotelio vascular, incrementa la produccin de PGs, bloquea la actividad secretoria e involuciona y descama el

endometrio, aumenta la contractilidad del miometrio y relaja el crvix. Estas acciones provocan un desprendimiento placentario, afectan la produccin de hCG e inducen la regresin del cuerpo lteo. La mifepristona es efectiva antes de cumplirse 6 semanas de atraso de la menstruacin, cuando an no se han elevado mucho los niveles de P. Cuando se administra dentro de los 10 primeros das de atraso de la menstruacin, provoca el aborto en 85 % de los casos. Despus de los 49 das de embarazo, la produccin de P no puede ser ya antagonizada por la droga. Las PGs potencian el efecto antiimplantatorio de la mifepristona y ayudan a expulsar el embrin al aumentar las contracciones uterinas, pero tambin pueden aumentar la duracin de la hemorragia, la intensidad de los dolores abdominales y los riesgos de complicaciones cardiovasculares en cardipatas y fumadoras.26,133-136 El esquema ms comn de administracin utiliza una dosis total de 600 mg de mifepristona en cuatro das y 36 a 48 h despus

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de su administracin, cuando el miometrio se ha sensibilizado, administra una pequea dosis de PG en forma de inyeccin o de vulo vaginal para favorecer la expulsin del embrin. El embrin es expulsado 24 a 48 h despus de la administracin de la mifepristona. Despus de dos semanas, es necesario comprobar mediante ecografa si se ha producido el aborto y la expulsin del embrin. La mifepristona provoca el aborto en 85 % de los casos, pero en 20 % de ellos no se produce la expulsin y se requiere el aspirado quirrgico. La asociacin con PG aumenta la posibilidad de inducir el aborto hasta 3 semanas despus de la falta de menstruacin y hasta 96 % su eficacia abortiva, con 86 % de expulsin del embrin. El tratamiento puede provocar dolores abdominales intensos, vmitos, intolerancias digestivas y cansancio. En 4 a 5 % de las pacientes, se producen hemorragias intensas y prolongadas que pueden requerir intervencin quirrgica o transfusin sangunea. El aborto qumico es la gran alternativa actual al aborto quirrgico. El aborto se produce en unas pocas horas, es barato, no requiere intervencin quirrgica y es privado. Su generalizacin puede banalizar el aborto, que queda reducido al mbito de la decisin personal de la mujer, y se hace de una forma privada y sin necesidad de indicacin mdica.
Biotica del aborto provocado

El trmino aborto tiene una significacin desagradable. Por tal motivo, se han creado neologismos, como interrupcin del embarazo, regulacin menstrual y extraccin menstrual, que tratan de evitar la connotacin desagradable del trmino. Por tanto, se puede inferir de estos trminos que el aborto provocado no es matar una persona, sino impedir que un embrin consume su desarrollo o la normalizacin de un proceso fisiolgico alterado. Por este camino se llega a la cosificacin del embrin y se favorece la aceptacin de su eliminacin.88 Antes de tomar cualquier decisin, debe advertirse a la mujer que puede producirse un sndrome posaborto y que el aborto puede afectar seriamente la relacin con la

pareja y con el resto de los hijos. El sndrome posaborto produce al inicio desaliento, mal humor y tristeza. El estado siguiente es de depresin, con un sentimiento grande de culpabilidad y deseos de reparacin. Pueden presentarse angustias y pesadillas en las que aparecen nios. Varios aos despus, puede presentarse todava la llamada depresin de aniversario, recordndose pormenores de ese da en la fecha relacionada con el aborto. Por otra parte, las mujeres que abortan generalmente son personas que tienen una gran necesidad de afecto, apoyo y atencin. Son mujeres con dificultad para sostener relaciones afectivas estables y el porcentaje de separacin es elevado en ellas.137 El aborto est despenalizado por diversas razones en muchas legislaciones. El aborto eugensico se autoriza por anomalas en el feto. Desde el punto de vista tico, el valor de una persona no puede establecerse con criterios econmicos o utilitarios y no se puede aceptar la eliminacin de seres humanos considerados inferiores. El aborto tico que autoriza el aborto en caso de violacin de la mujer, es ticamente injusto pues condena de muerte a la criatura inocente e indefensa por un delito cometido por otro. El aborto por indicacin social, para evitar un empeoramiento de la situacin socioeconmica de la madre o de la sociedad, convierte al individuo y al estado en jueces que pueden decidir arbitrariamente la vida del concebido no nacido.138,139 Por ltimo, en algunos pases, se autoriza el aborto por simple deseo de la mujer. La mujer busca en el aborto la solucin de sus problemas; sin embargo, un embarazo no deseado no es necesariamente un nio no deseado y es un deber social buscar alternativas que permitan darle solucin al conflicto de los derechos del embrin y de la madre. El embarazo no deseado crea un conflicto de derechos entre la mujer embarazada y el hijo por nacer. El derecho de una mujer a elegir es importante, pero no es el nico y est limitado por el derecho a la vida de su propio hijo. Ante el dilema tico del aborto provocado existen dos posiciones incompatibles. Una considera el aborto como derecho de la

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mujer, propietaria de su cuerpo. La otra defiende la vida del no nacido como un ser distinto, aunque necesariamente dependiente de su madre. El aborto no es una cuestin de moral, sino de derechos. Los que defienden el derecho de la mujer a elegir, le niegan el derecho a la vida al hijo y a la sociedad el deber de defender la vida de sus miembros ms dbiles.140,141 Desde el punto de vista tico, el aborto est justificado cuando otro valor de igual o superior orden a la vida del concebido est gravemente amenazado y no exista otro medio para salvarlo que el sacrificio del feto.129 Por tanto, prevalece el derecho del embrin a la vida, sobre el derecho de la mujer a disponer de su cuerpo, pues el embrin no es parte de su cuerpo.137,142 Por otra parte, la legalizacin del aborto no resuelve el problema tico, pues no manda ni autoriza los abortos, simplemente no los castiga en algunos casos. Adems, aunque una mayora pueda imponer una ley, ello no resuelve el problema moral, ni el dilema tico, ni el problema de la justicia o injusticia de dicha ley.143
REPRODUCCIN ASISTIDA

la Inseminacin Artificial (IA); la Donacin de Gametos; la Fertilizacin in Vitro y Transferencia Embrionaria (FIV-ET); la Transferencia Intratubaria de Gametos (GIFT), y la Inyeccin Intracitoplasmtica de Espermatozoides (ICSI) (cuadro 18.5).
Biotica de la reproduccin asistida

Las TRAs han creado varios problemas ticos relacionados con varios aspectos (cuadro 18.6). Desde el punto de vista tico, las TRAs pueden lesionar la dignidad del hijo en varios aspectos, que dependen de la tcnica que se utilice y que pueden ser resumidos en los aspectos siguientes:149 1. El hijo es fruto de un proceso tcnico de produccin en el que intervienen varias personas. En las tcnicas de FIV, los embriones son manipulados, seleccionados, transferidos, donados y congelados, bajo un estricto control de calidad para garantizar los resultados. De hecho, entre los problemas mdicolegales creados estn la demanda por impericia tcnica del equipo mdico y el rechazo de un hijo anormal por la pareja.150,151 Cuadro 18.5. Principales tcnicas de reproduccin asistida
Inseminacin artificial (IA): Homloga (IAH) y con semen de donante (IAD) Donacin de gametos Fertilizacin in vitro y transferencia de embriones (FIV-ET) Transferencia intratubrica de gametos (gift) Inyeccin intracitoplasmtica del espermatozoide (ICSI) Transferencia intratubrica de embriones (TET) Transferencia intratubrica de ovocitos en fase de proncleos (PROST) Transferencia intratubrica de cigotos (ZIFT) Diseccin parcial de la zona pelcida (PZD) Insercin de espermatozoides en la subzona pelcida (SUZI) Hatching asistido (AH) o agujero asistido en la zona pelcida

La sustitucin de la forma natural de procreacin no es slo una variacin en esta, sino un cambio esencial de la realidad: la procreacin sin la sexualidad. La utilizacin de las TRAs es la nica posibilidad para lograr el embarazo en muchas parejas. Adems, los deseos de descendencia de la pareja son comprensibles, legtimos y loables, aunque no deben convertirse en una necesidad de carcter imperativo que predomine sobre cualquier otro inters. La reivindicacin de un posible derecho a procrear debera encontrar sus lmites en el respeto a la vida, la integridad y la dignidad del ser engendrado. El hijo no podr, en ningn caso, convertirse en un deseo a cualquier costo de los padres. 144-148
Tcnicas de reproduccin asistida

Las TRAs solucionan con procedimientos especiales las dificultades que tiene la pareja para concebir. Las ms utilizadas son:

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Cuadro 18.6. Problemas ticos de las tcnicas de reproduccin asistida

La desproteccin en que queda sumido el embrin. La tcnica est en funcin de los deseos de los padres y permite al hombre accionar sobre el embrin y decidir su destino La cosificacin del embrin. Para mejorar los resultados se obtiene un nmero excesivo de embriones, los mejores son transferidos y el resto es desechado, congelado o utilizado con fines investigativos o experimentales. La cosificacin destruye el estatuto de persona o ser humano que tiene el embrin desde la fecundacin y crea nuevos conceptos, como el de preembrin, que los priva de su condicin humana, facilita el actuar sobre ellos y permite tratarlos como una cosa Las prdidas de embriones. En la FIV, solo 5 % de los embriones obtenidos llegan a nacer El inicio de un control de calidad en las primeras fases del desarrollo embrionario, que es la eugenesia ms eficaz que se haya conocido hasta la fecha. Adems, el diagnstico preimplantatorio conlleva en muchos casos la eliminacin del embrin enfermo La posibilidad de congelacin, investigacin y experimentacin con los embriones humanos sobrantes, lo que implica la prdida de la mayora de ellos. El embrin, fuera de su medio natural, queda a merced de las habilidades y deseos de los hombres La disociacin de la sexualidad de la reproduccin y la ruptura de su unin natural
FIV: fertilizacin in vitro.

2. La dignidad del hijo exige un padre y una madre. Esta exigencia no es respetada en las tcnicas heterlogas, pues al acudir a los donantes la paternidad y la maternidad pueden ser ejercidas por varias personas con ttulos diversos. Adems, el anonimato del donante niega al hijo el derecho de conocer a su padre biolgico. En ocasiones, las TRAs se utilizan en mujeres solteras o viudas, privando as al hijo intencionadamente de un padre. Los mismos motivos que lle-

van al rechazo de las tcnicas heterlogas son los que se tienen en cuenta para rechazar la maternidad de sustitucin: es una falta contra las obligaciones del amor materno; ofende la dignidad y el derecho del hijo a ser concebido, gestado, trado al mundo y educado por sus propios padres; instaura un detrimento de la familia, pues crea una divisin entre los elementos fsicos, psquicos y morales que la constituyen, y, finalmente, degrada a la mujer que alquila su tero. 3. La dignidad del hijo exige el respeto y proteccin a la vida desde su comienzo. Un nmero elevado de embriones se somete con frecuencia a un riesgo alto e innecesario de muerte. Tambin se producen abortos debido a los embarazos mltiples y la reduccin embrionaria. La muerte de esos embriones son debidas a un procedimiento humano y no la consecuencia de un proceso natural. Los embriones sacrificados para obtener el nacimiento de un nio concebido in vitro suponen la explotacin de la vida humana para satisfacer el deseo de otros.152,153 La experimentacin con embriones sobrantes, o que son producidos para ese fin, significa usar material humano para la experimentacin con dao para la vida y no se considera tica su realizacin, aunque sea con fines nobles, como lo es el progreso de la ciencia. Segn Aznar,154 las TRAs merecen una valoracin tica individual y dependiente de la manipulacin que hagan del acto procreador, de la paternidad y de la vida de los embriones. De acuerdo con l, pueden dividirse en: 1. Tcnicas que manipulan el acto procreador; 2. Tcnicas que manipulan el acto procreador y la paternidad, y 3. Tcnicas que manipulan la vida de los embriones (cuadro 18.7). 1. Tcnicas que manipulan el acto procreador. La inseminacin artificial con semen del esposo u homloga (IAH) solo manipula el acto procreador en la obtencin del semen y en su propia realizacin. Si se acepta el criterio moral que sustenta que la vida humana tiene tal dignidad que nicamente merece iniciarse como consecuencia de un acto de amor entre dos personas y de la entrega total que se da en el acto sexual,

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Cuadro 18.7. Clasificacin de las tcnicas de reproduccin asistida segn manipulacin de la procreacin, paternidad y la vida
Manipulan el acto de procreacin Manipulan procreacin y paternidad Manipulan la vida de los embriones Inseminacin artificial homloga Inseminacin artificial heterloga FIV-ET, ICSI y otras tcnicas de reproduccin asistida

Tomado de Aznar J: Reflexiones ticas sobre la procreacin artificial. Cuadernos de Biotica 1990; 1:40. FIV-ET: fertilizacin in vitro y transferencia de embriones. ICSI: inyeccin intracitoplasmtica del espermatozoide.

la tcnica podr enjuiciarse ticamente. Si estos criterios no se admiten, no ser posible hacer un juicio tico desfavorable de la IAH. 2. Tcnicas que manipulan el acto procreador y la paternidad. En la inseminacin artificial heterloga (IAH), se manipula el acto procreador y tambin la paternidad al usar el semen de un donante. Este hecho es contrario a la unin y dignidad de los esposos y lesiona tambin la dignidad del hijo que exige una verdadera filiacin. Por otra parte, hay que valorar los posibles efectos negativos en el desarrollo de la personalidad del nio y en las relaciones de la propia pareja. El mismo argumento es vlido en caso de donacin de vulos. Pero con el vulo donado se aplican, adems, TRAs que manipulan la vida de los embriones. 3. Tcnicas que manipulan la vida de los embriones. Las tcnicas ms representativas son la FIV-ET y la ICSI. En el caso de que se transfieran todos los vulos fecundados, el riesgo de aborto es elevado y disminuyen sus expectativas de vida. Si se originan embriones sobrantes y son congelados, las perspectivas de vida para estos son todava menores. Si no son transferidos ni congelados, su destino es la destruccin o servir de material biolgico para experimentacin mdica. La posibilidad de manipular la creacin de las TRAs ha aumentado el temor en muchas sociedades y ha originado legislaciones reguladoras de las mismas en varios pa-

ses. En este sentido, algunos pases tienen legislaciones reguladoras, otros tienen lineamientos voluntarios que los mdicos e instituciones siguen y en otros no existe ningn tipo de regulacin. El problema es difcil, pues ninguna ley lograr evitar que los individuos inescrupulosos hagan cosas inescrupulosas. Por otra parte, las diferencias entre las regulaciones legislativas en diferentes pases, algunas de ellas poco realistas, ha determinado la situacin paradjica de que la eleccin de la TRA dependa del pas y ha generado un floreciente turismo procreativo.44 Luego de la valoracin general de algunos aspectos ticos de las TRAs, consideraremos brevemente aspectos ticos particulares de estas tcnicas; y algunos problemas y dilemas ticos que ellas originan, o que estn muy relacionados con la reproduccin.
Microciruga tubaria

La infertilidad de causa tubaria puede ser responsable de 20 % de los casos de infertilidad femenina. La microciruga permite intervenir quirrgicamente las trompas y tiene xito en 65 % de los casos, solucionando definitivamente la infertilidad en la mujer, a diferencia de la FIV. Sus resultados dependen de la edad de la mujer, de la causa y localizacin de la obstruccin y del estado de los ovarios. La microciruga de la zona media y la retunelizacin por ligadura, si no se han extirpado las trompas, son las que tienen mejores resultados con 80 % de xitos. La ciruga de la zona externa de la trompa puede ser exitosa en 40 % de las pacientes. Estos resultados de la microciruga tubaria son superiores a 20 % de resultados positivos que generalmente ofrece la FIV. Por otra parte, la microciruga puede curar la infertilidad y no tiene los problemas ticos de la FIV.14
Donacin de gametos y embriones

La donacin de gametos se considera en caso infertilidad absoluta, masculina o femenina, o para evitar la transmisin de una enfermedad gentica seria. La donacin de embriones es la nica alternativa en el caso

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de que ambos miembros de la pareja tengan una causa absoluta de infertilidad. En la donacin de vulos y espermatozoides se defiende el anonimato del donante, pues este no tiene intencin directa de procrear; aunque sin lugar a dudas sabe que sus gametos sern utilizados con este fin.23,154-159 Los padres que utilizan la donacin de gametos hacen prevalecer el derecho al hijo sobre otros derechos del concebido. La donacin de gametos viola la identidad gentica de la descendencia y altera las relaciones personales y familiares. Por otra parte, puede producir traumas en el hijo al conocer este su verdadera identidad biolgica o negrsele el acceso a la identidad de su padre biolgico. En algunas constituciones, el hijo tiene derecho, con mayores o menores limitaciones, a conocer la identidad del donante. La donacin es un acto altruista y dignificador, pero en muchas ocasiones la donacin de gametos como tal no existe pues el donante cobra y la pareja paga por los gametos; y el mdico media entre la oferta y la demanda. La venta de gametos est explcitamente prohibida en muchas constituciones y no se recomienda en los lineamientos de varias instituciones.44,155,160 La mayora de las legislaciones autorizan la donacin de espermatozoides y otros como Austria, Irlanda, Japn, Noruega y Suecia no la autorizan para FIV-ET. Egipto, Jordania, Arabia Saudita y Turqua prohben la donacin de espermatozoides. La donacin de ovocitos es permitida en varios pases, pero no se autoriza o esta prohibida en Austria, Egipto, Alemania, Irlanda, Japn, Jordania, Noruega, Arabia Saudita, Suecia y Turqua.44 Los argumentos en contra de la donacin de embriones se basan en los efectos negativos para el nio y la sociedad, y son similares a los de la donacin de gametos. Los argumentos que la defienden se apoyan en el hecho de que es preferible a la adopcin y que es la nica solucin en determinadas parejas. En todos los pases en que se prctica la donacin de embriones, se requiere el consentimiento informado de los donantes y de los receptores. Varios pases auto-

rizan la donacin de embriones. Los pases que la prohben son: Alemania, Austria, Dinamarca, Egipto, Irlanda, Japn, Jordania, Noruega, Arabia Saudita, Suecia y Turqua.44
Fecundacin posmortem

La fecundacin posmortem tiene varios problemas morales, ticos y legales. En ocasiones, la viuda desea tener un hijo de su esposo fallecido y puede encontrarse con el hecho paradjico de que no puede legalmente tener acceso al semen de su esposo fallecido, pero s al de un donante annimo. Esta paradoja legal tiene sus explicaciones, pero tambin sus implicaciones. La inseminacin con semen de donante priva al hijo de padre referencial.161 La paternidad referencial tiene actualmente dos versiones. La normal corresponde al hijo de una pareja cuyo padre ha fallecido. El hijo no goza de su presencia fsica, pero s de su presencia referencial y de los derechos civiles derivados de la relacin paternofilial, pues tiene la nacionalidad paterna, lleva sus apellidos y es su heredero. La segunda versin se da en la fecundacin posmortem. El hijo tendr conocimiento de la identidad de su padre, pero se le priva legalmente de los derechos derivados de la relacin paternofilial. En la fecundacin posmorten, la viuda se enfrenta a la terrible paradoja legal de que puede engendrar al hijo de un desconocido, pero no al de su propio marido. El hijo, por su parte, se enfrenta a la paradoja de que la sociedad prefiere privarlo de un padre referencial y, por tanto, niega sus derechos paternofiliales, y su derecho a la identidad personal y a la familia. Por otra parte, le expone a graves peligros en la formacin de su personalidad. Es cierta la posibilidad de fraude o error por parte de la viuda, que puede estar embarazada de otro hombre y pedir ser inseminada con el semen del esposo fallecido, o que se le implante un embrin procedente del difunto marido, para beneficiarse social o patrimonialmente. Ante la duda hay dos alternativas posibles: 1. Someter al hijo luego de nacido a pruebas que demuestren

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su filiacin, y 2. Negar a la viuda su acceso al semen o al embrin originado con el semen del marido. Las pruebas de filiacin slo pueden llevarse a cabo si se dispone de datos del fallecido que puedan verificarse en el hijo. Si no se dispone de estos datos, habr que negar a la viuda el acceso al material genesaco del marido. Esta conducta resuelve el problema legal, pero no la contradiccin de negar a la viuda su acceso al semen del marido fallecido y permitir que lo tenga al semen de un donante. El problema lograra resolverse si en las clnicas de reproduccin asistida se le preguntara en vida al marido su voluntad y se le exigieran los anlisis necesarios para poder establecer la filiacin del hijo concebido despus de su fallecimiento. Por otra parte, es injusto negar al hijo posmortem el derecho a la filiacin paterna.6 La fecundacin posmorten viola el derecho a la identidad personal, si como tal entendemos: el derecho a ser uno mismo; a que sean respetados todos y cada uno de los elementos bsicos y constitutivos del individuo; el derecho al curso ininterrumpido de la trayectoria germinal; a que la informacin gentica sea transmitida continuadamente a travs de los cromosomas de una generacin a otra, y a que la informacin histrica y cultural no se vea truncada por la ocultacin y el secreto.161-164
Madre soltera

con su identidad filogentica y que constituye una base fundamental para estructurar su identidad personal y su propia personalidad. Por tanto, el hijo tiene el derecho de asumir o negar, seguir o evitar, y aprobar o rechazar, el temperamento o condicin de quien le diera la vida.161 La mayora de las legislaciones y lineamientos en diferentes pases recomiendan la aplicacin de las TRAs a parejas heterosexuales, legalmente casadas o en unin estable. Algunos pases permiten su aplicacin a la mujer soltera (Israel, Finlandia, Espaa y el Reino Unido).44
Madre subrogada

En ocasiones, mujeres solteras, incluso vrgenes, solicitan quedar embarazadas con semen de un donante, reclamando con ello el derecho al hijo e ignorando los derechos de este. Esta conducta viola el derecho a la familia del hijo y lo priva del padre referencial. El padre referencial es el padre gentico que no est fsicamente presente en la vida de su hijo, pero que se conoce su identidad.161 El padre o la madre referencial engendra un hijo y fsicamente desaparece de su existencia, pero no referencialmente pues se conoce su identidad, su vida y su personalidad. El hijo, a partir de la imagen de su progenitor, crea un vnculo que lo conecta

Subrogar es sustituir o poner una persona o cosa en lugar de otra. La subrogacin en la FIV es definida como la transferencia de un embrin concebido con los gametos procedentes de ambos miembros de una pareja en el tero de otra mujer, la cual est obligada despus del parto a entregar el nio a la pareja. En la subrogacin median, en muchas ocasiones, intereses econmicos, y ello crea considerables problemas morales y ticos. Con este proceder, se viola el derecho a la identidad familiar y a disfrutar del primer medio ambiente materno natural. Cuando intervienen intereses econmicos, se establecen relaciones esclavistas y serviles, pues se pretende que ciertas mujeres gesten hijos para otras que no puedan o no quieren hacerlo. El nio se gesta en un tero diferente del de aquella que lo recibir y puede sufrir un trauma por interrumpirse el desarrollo de los afectos prenatales que establece con la mujer portadora. Por otra parte, pueden crearse problemas legales al negarse la portadora a entregar el hijo o negarse la pareja a recibirlo. El alquiler de tero se condena explcitamente en muchas constituciones 144 La mayora de los pases no realizan la subrogacin por estar prohibida o por problemas culturales o religiosos. En Europa slo se prctica en el Reino Unido e Israel. Los pases en los que se permite o se practica la subrogacin son: Argentina, Australia, Blgica, Brasil, Canad, Finlandia, Gre-

243

cia, Hungra, Holanda, Israel, India, Sudfrica, Reino Unido y USA.44

Fertilizacin in vitro

La FIV-ET es un proceso complejo que consta de las etapas siguientes: 1. Tratamiento hormonal. Su objetivo es producir una hiperestimulacin ovrica controlada, lo que permite obtener varios ovocitos; 2. Puncin de los folculos. Los oocitos pueden ser extrados por laparoscopia o ultrasonografa, aunque la ultrasonografa transvaginal es el procedimiento ms utilizado en la actualidad; 3. Fase de fertilizacin. El vulo y los espermatozoides se mantienen incubados en medios de cultivos y recipientes especiales para que se produzca la fertilizacin y se inicien las primeras etapas del desarrollo embrionario; 4. Transferencia de embriones. El embrin se transfiere mediante un catter al tero, generalmente por va transvaginal y en fase de embrin de 2 a 8 clulas o de blastocito, y 5. Fase de embarazo. Para asegurar el xito del tratamiento se obtienen ms embriones de los que son transferidos. Se seleccionan y transfieren los mejores y el resto, si existen los medios, es congelado para ser usado en la pareja en un nuevo ciclo, donado a otras parejas o donado con fines investigativos. La pareja habitualmente da su consentimiento informado sobre el destino de los embriones sobrantes. Desde el punto de vista legal, la pareja no puede autorizar la destruccin de los embriones, pues la mayora de las constituciones establece el derecho a la vida desde el momento de la concepcin. ticamente, adems del elevado nmero de embriones perdidos, se crea el problema del derecho de los hijos para indagar el destino de sus hermanos. Por otra parte, en los individuos que nacen despus de una congelacin se altera su edad gentica, su tiempo, su espacio, su desarrollo psicofsico, y su lugar en el mundo y en la historia, por nacer en el momento en que se lo permitieron y no en el momento de su concepcin. Adems, el destino de los embriones obtenidos por FIV

depende de la voluntad humana y pueden ser transferidos al tero materno previo control de calidad, congelados, donados a otras parejas, utilizados para la experimentacin o simplemente destruidos.22,55,165
Transferencia intratubaria de gametos

La transferencia intratubaria de gametos (GIFT) ha tenido menos detractores que la FIV-ET, pues al transferir los gametos a los trompas la fertilizacin se produce en esta; es decir, en el medio ambiente natural normal. Slo tiene valoracin tica negativa si se acepta el principio de que la vida tiene tal dignidad que slo debe ser concebida durante la entrega total de dos personas durante el acto sexual.
Congelacin de embriones

La congelacin de embriones ha permitido aumentar la eficacia de las punciones foliculares al permitir transferir los embriones supernumerarios en ciclos posteriores. Desde el punto de vista tico, la congelacin de embriones detiene el proceso de desarrollo al que tiene derecho todo ser humano vivo, priva al embrin de la acogida de la madre, lo expone a graves riesgos de muerte o dao y lo deja en una situacin susceptible de nuevas lesiones y manipulaciones. Nadie es dueo de la vida de un ser humano. Por tanto, nadie tiene derecho a interrumpir el proceso vital.51 Ms de la mitad de los embriones mueren al ser descongelados, otros sufrirn los efectos mutgenos de la radiacin de fondo o sern desechados por haber pasado un tiempo prolongado sin definicin de su destino. Congelar una persona no es tratarla con dignidad y cosificarla como parte de un contrato de donacin es una aberracin jurdica. Permitir que los padres biolgicos de un nio firmen un consentimiento informado para congelar a sus hijos, donarlos como cosas o entregarlos para investigacin es, ticamente, inaceptable. A pesar de sus implicaciones ticas, ninguna legislacin o lineamiento en ningn pas prohibe la congelacin de embriones. De hecho, su realizacin est permitida en

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todos los pases con legislaciones o lineamientos sobre este aspecto y se usa en 85,7 % de los pases que no han regulado su utilizacin.44 Es obvio que ha prevalecido el criterio de permitir a la pareja tener la oportunidad de lograr el embarazo en ciclos ulteriores sin la necesidad de someterse a una nueva hiperestimulacin ovrica controlada y a la puncin folicular; adems de posibilitar el diagnstico preimplantatorio de las enfermedades genticas. La congelacin de espermatozoides es permitida y se utiliza en la mayora de los pases; a diferencia de la congelacin de ovocitos que no est permitida o no se usa en los pases que han legislado o tienen lineamientos sobre su utilizacin.44
Reduccin embrionaria

Identidad sexual y seleccin prenatal de sexos

La deteccin en el embrin de enfermedades ligadas al sexo es una investigacin ticamente correcta, pues permite prevenir la enfermedad o sus consecuencias. Los problemas ticos surgen cuando el fin de la tcnica es la provocacin de un aborto y cuando esta implica riesgos desproporcionados para la vida e integridad del embrin, como la obtencin de blastmeras a travs de un agujero de la zona pelcida en un embrin de tres das. En la actualidad, los gametos pueden ser manipulados para determinar el sexo del ser que ser concebido. Tambin puede determinarse el sexo del embrin cambiando blastmeras para invertir su sexo. En ambos casos se est violando el derecho a la identidad sexual gentica.
Trasplante de rganos fetales

En las TRAs pueden producirse embarazos gemelares en 20 a 25 % de estos y de tres o ms fetos en 4 a 7 % de los embarazos. Los embarazos mltiples se producen por el exceso de embriones transferidos y es posible prevenirlos o limitarlos disminuyendo el nmero de embriones transferidos. El embarazo mltiple aumenta la frecuencia de complicaciones maternas, y la morbilidad y mortalidad perinatal. Para evitar estas complicaciones, se utiliza la tcnica de reduccin embrionaria en los embarazos de tres o ms fetos, que son reducidos a dos fetos. La reduccin del embarazo de gemelos, o de una gestacin mayor, a una gestacin sencilla solo est indicada por razones mdicas.44 La tcnica de reduccin embrionaria tiene 10 % de riesgo de prdida total del embarazo. Las legislaciones y lineamientos de algunos pases permiten la reduccin embrionaria, otros no lo permiten o no la mencionan. Generalmente la tcnica se prctica en los pases que tienen legalizado el aborto.44 La tcnica de reduccin embrionaria elimina intratero el exceso de embriones, sin interrumpir el desarrollo de los dems y desde el punto de vista moral y tico tiene las mismas implicaciones que el aborto provocado.166

Pueden surgir problemas ticos cuando se utiliza tejido fetal para trasplante. Si ste se realiza con material obtenido de un aborto espontneo no se crean problemas ticos, es equivalente al trasplante con rganos de cadver. Pero si el trasplante se realiza a partir de abortos inducidos, el problema tico vara, pues significa la eliminacin de un individuo en las fases iniciales de su vida para obtener rganos para un receptor.
Investigacin y experimentacin con fetos y embriones

Pastor-Garca,50 distingue tres tipos de intervenciones del investigador sobre el concebido no nacido: 1. Con intencin de tipo diagnstica; 2. Con intencin teraputica, y 3. De pura investigacin biomdica. Intervencin diagnstica. Si la investigacin se realiza con vistas a la custodia o curacin y si respeta la vida e integridad del embrin o feto, no plantea grandes problemas ticos. Es necesario que los mtodos que se utilicen salvaguarden la vida y la integridad del embrin y la madre, sin exponerlos a riesgos desproporcionados. Para su realizacin se requerir el consentimiento

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informado de los padres y ser indebido ticamente el uso de esta intervencin si lo que se pretende con posterioridad es la realizacin de un aborto. Intervencin teraputica. Es permisible siempre que se respete la integridad y vida del embrin y no se les expone a riesgos desproporcionados.18,167 La finalidad de la intervencin teraputica tiene que ser la curacin, mejora o supervivencia del embrin o del feto. Para hacerla se requerir el consentimiento libre e informado de los padres. En situaciones extremas, para salvarlo de la muerte, pueden experimentarse nuevas formas de terapias sobre el embrin o feto aunque su eficacia no sea completamente segura, siempre y cuando no existan o por haber fallado formas ms eficaces y/o seguras de terapias. Investigacin biomdica. La investigacin sobre el embrin o feto ser ilcita si causa dao a la vida e integridad de estos o de la madre, o no existe consentimiento informado de los padres. La experimentacin con embriones no debe ser aceptada si no es teraputica. En la experimentacin, el consentimiento informado no puede ser otorgado por los padres desde el punto de vista tico, pues el riesgo de la experimentacin supone frecuentemente un dao de la integridad fsica y la vida de los embriones. La utilizacin de embriones para la experimentacin est explcitamente prohibida en muchas legislaciones. Sin embargo, la legalizacin de su uso se debate en la actualidad en muchos pases.44,168-171 Recientemente en el Reino Unido se autoriz la investigacin con embriones humanos bajo licencia de la Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA) cuando el uso de embriones sea esencial para la investigacin de uno o ms de los aspectos sealados en el cuadro 18.8.44
Partenognesis y clonacin

Cuadro 18.8. Requisitos de la Human Fertilisation and Embryology Authority para autorizar la investigacin con embriones
Promocin del avance en el tratamiento de la infertilidad Aumento del conocimiento acerca de las causas de enfermedades congnitas Aumento del conocimiento acerca de las causas de aborto Desarrollo de tcnicas ms efectivas de contracepcin Desarrollo de mtodos para detectar la presencia de genes o anomalas cromosmicas en los embriones antes de la implantacin
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En la partenognesis, se crea un nuevo individuo sin el aporte gentico masculino

por medio de la estimulacin qumica o trmica de un vulo, el nuevo individuo originado ser de sexo femenino y estril. En la clonacin, se crea un nuevo individuo implantando el material gentico del individuo que se desea reproducir en clulas totipotenciales de otro individuo, capaces de originar un nuevo individuo con las caractersticas genticas que se le han insertado. Ambos procedimientos alteran la identidad gentica y biolgica del concebido y crean el justificado temor de un uso inadecuado de estas tcnicas con fines eugensicos, para controlar el crecimiento demogrfico o crear individuos con determinadas caractersticas. La creacin de nuevos individuos con fines eugensicos es condenada ticamente y est explcitamente prohibida en muchas constituciones. La clonacin, la transgenia, la partenognesis y otras tcnicas de ingeniera gentica utilizadas, que puedan modificar el patrimonio gentico del hombre o del resto de las especies y crear una nueva generacin de seres mutantes, obligan a la humanidad a una profunda reflexin tica sobre su futuro.172 En la actualidad, ningn pas practica ni autoriza la clonacin reproductiva humana y varios pases han establecido legislaciones que prohben su realizacin. En otros pases, est prohibida por lineamientos elaborados y aceptados por sociedades y

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centros que tienen relacin con las TRAs.44 Sin embargo, recientemente fue realizada la primera clonacin reproductiva en humanos y la humanidad est ya enfrentada al desafo del debate de su identidad gentica y a la realidad de la obligacin de legislar sobre estas tcnicas, para que en todo caso sus fines no sean inmorales, ilegales o ticamente inaceptables. Es posible que la clonacin, ms que ninguna otra TRA, altere totalmente la percepcin social de la reproduccin en estos primeros aos del nuevo milenio.6,172-175
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Captulo
METABOLISMO DE LOS ANDRGENOS Sntesis de los sexoesteroides Tasa de secrecin de los andrgenos transporte plasmtico de la testosterona Tasa de conversin perifrica y tasa de produccin de los andrgenos Metabolismo perifrico y excrecin de los andrgenos Conversin en otros andrgenos Conversin en dihidrotestosterona Aromatizacin y conversin en estrgenos Catabolismo y excrecin de los andrgenos TIPOS DE PELOS Pelo de tipo velloso Pelo de tipo terminal CONCEPTOS Hipertricosis Hirsutismo Virilizacin Hiperandrogenismo ALTERACIONES HORMONALES EN EL HIPERANDROGENISMO Patrones hormonales en el hiperandrogenismo CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO Causas de hiperandrogenismo adrenal Tumores adrenales virilizantes Hiperplasia adrenal congnita (HAC) Hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF) Causas de hiperandrogenismo ovrico tumores ovricos poliquistosis ovrica hipertecosis estromal ovrica (HEO) hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF) Causas de hiperandrogenismo mixto Dficit de 3-HSD II Cambios poliqusticos en los ovarios inducido por el hiperandrogenismo adrenal Bloqueo enzimtico adrenal inducido por el hiperandrogenismo ovrico Presencia anormal de enzimas adrenales en los Ovarios Causas iatrognicas de hiperandrogenismo Causas hipofisarias de hiperandrogenismo alteraciones en el metabolismo perifrico de los andrgenos Aumento de la sensibilidad perifrica a los andrgenos Hiperandrogenismo asintomtico PATOGENIA DEL HIPERANDROGENISMO Aumento de la tasa de secrecin de los andrgenos (rs) Aumento de la secrecin de los andrgenos ovricos

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HIPERANDROGENISMO
Aumento de la secrecin de los andrgenos adrenales Aumento de la secrecin de los andrgenos adrenales y ovricos Aumento de la tasa de conversin de los andrgenos (rc) Alteraciones en la tasa de aclaramiento metablico de los andrgenos (mcr) CUADRO CLNICO DEL HIPERANDROGENISMO Hirsutismo Virilizacin Infertilidad Obesidad Acantosis nigricans Trastornos menstruales Acn Alopecia andrognica Galactorrea Intolerancia a los carbohidratos Otros sntomas asociados DIAGNSTICO DEL HIPERANDROGENISMO Comprobacin de niveles elevados de andrgenos Medida de los andrgenos en sangre, orina o saliva Medida de la tasa de produccin de andrgenos (rp) y de los andrgenos en la sangre venosa adrenal y ovrica Diagnstico de la fuente del hiperandrogenismo Pruebas dinmicas adrenales Pruebas dinmicas ovricas Medida de los andrgenos en la sangre venosa adrenal y ovrica Medida de la tasa de conversin de los andrgenos Diagnstico de la causa del hiperandrogenismo Estudios imagenolgicos Laparoscopia Biopsia ovrica Otros estudios Proceder diagnstico en el hiperandrogenismo TRATAMIENTO DEL HIPERANDROGENISMO Tratamiento preventivo higienodiettico y cosmtico Tratamiento de la causa y de los principales sntomas Ciruga Dieta y ejercicios fsicos Agentes supresivos adrenales y ovricos Bloqueadores andrognicos Inductores de la ovulacin Insulinosensibilizadores BIBLIOGRAFA

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El exceso de actividad hormonal andrognica en la mujer es un motivo de consulta frecuente en la prctica endocrinolgica y ginecolgica. La definicin original de andrgeno entenda como tal a la hormona que era capaz de devolver el comportamiento masculino al animal castrado. Esta accin compete slo a la testosterona (T) y a la dihidrotestosterona (DHT) en condiciones normales, aunque en cantidades suprafisiolgicas otros precursores andrognicos pueden ejercerla. El aumento de cualquiera de estas hormonas o de sus precursores se manifiesta en la mujer con una serie de sntomas que conforman el cuadro clnico del hiperandrogenismo, en el cual el hirsutismo, la infertilidad y la obesidad son los sntomas ms importantes.1,2 En el cuadro 19.1 se muestran las principales hormonas y prohormonas andrognicas. La distribucin del pelo corporal en la mujer es muy variable y depende de factores tnicos, de la edad y de la sensibilidad del folculo piloso a la accin andrognica. As, las mujeres caucasianas de cabello oscuro tienden a ser hirsutas; mientras que las de raza amarilla, indoamericana y negra tienden a ser lampias. La respuesta habitual de la mujer hirsuta es la preocupacin y la ansiedad en grado variable, lo que puede apartarla de su vida normal tratando de ocultar su defecto. Estos trastornos emocionales son importantes y deben ser atendidos, pero no debemos olvidar que el hiperandrogenismo no es slo un problema esttico, sino un problema de salud mucho ms serio y complejo por el alto riesgo de insulinorresistencia, dislipiCuadro 19.1. Hormonas y prohormonas andrognicas
HORMONAS Testosterona (T) Dihidrotestosterona (DHT) PROHORMONAS Androstenodiona (A) Dehidroepiandrosterona (DHEA) Sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) Androstenodiol (Adiol)

demia, carcinoma endometrial, trombosis intravascular y trastornos coronarios, entre otros.3-5 Por su repercusin esttica, la trascendencia para la salud y para mejorar el pronstico vital de estas mujeres, es necesario un diagnstico precoz y un tratamiento adecuado y enrgico del hiperandrogenismo.
METABOLISMO DE LOS ANDRGENOS

Los principales pasos de la esteroidognesis son similares en las glndulas endocrinas capaces de producir hormonas esteroideas, como las gnadas y las glndulas suprarrenales. A continuacin, consideraremos brevemente algunos aspectos esenciales en el metabolismo de los andrgenos, que son indispensables para la comprensin del hiperandrogenismo.
Sntesis de los sexoesteroides

Se denominan andrgenos los compuestos esteroideos que son capaces de unirse estrechamente al receptor para andrgenos del citoplasma de las clulas de la prstata, inducen el crecimiento de esta y de la vescula seminal, y causan retencin de nitrgeno, crecimiento de la barba y otros signos de virilizacin.5 La T, DHT y el androstenodiol (Adiol) son los principales compuestos andrognicos. Otros compuestos secretados por las glndulas endocrinas productoras de esteroides, como la androstenodiona (A) y la dehidroepiandrosterona (DHEA), tienen accin andrognica dbil y su accin se ejerce a travs de su transformacin en T y DHT, por lo que ms que andrgenos deben ser considerados prohormonas, precursores o esteroides preandrgenos. Sin embargo, estos criterios son relativos, ya que si se tiene en cuenta que la DHT es el esteroide que acta a nivel del folculo piloso, los dems andrgenos son prohormonas en este tejido, incluso la T. El ovario normal sintetiza y secreta estrgenos, progesterona (P) y andrgenos, en forma muy regulada y sincronizada por la accin de las gonadotropinas hipofisarias. El colesterol contenido en el citoplasma de

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la clula es incorporado al interior de las mitocondrias por accin de la protena reguladora aguda de la esteroidognesis (StAR). En el interior de las mitocondrias, el colesterol sufre hidroxilaciones sucesivas en los carbonos 20 y 22; y por accin de la CYP11A1, P450scc o 20-22 desmolasa (20-22 D) pierde la mayor parte de su cadena lateral y se origina la 5-pregnenolona (PREG) 6 (Fig. 19.1).

La PREG por accin de la 17-hidroxilasa (17-OH), CYP17 o P450c17, junto con la accin del complejo enzimtico formado por la 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa (3-HSD II), HSD3B2 o 3-HSD II y la 4,5-isomerasa se transforma en 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG) y 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), sucesivamente. La P, formada por accin sobre la PREG del complejo enzimtico 3-HSD II y la 4,5-isomerasa

Fig. 19.1. Sntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11 : 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o andrgeno sintetasa. CYP17 o P450c17 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450 c21: 21OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3HSD II. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.

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es el compuesto clave para la sntesis del resto de los esteroides. A partir de ella se forman los mineralocorticoides, los glucocorticoides y los sexocorticoides. En la sntesis de los sexocorticoides, son determinantes las acciones de hidroxilasas, reductasas y desmolasas que actan en la posicin del carbono 17. La P se transforma en 17-OHP y la PREG en 17-OHPREG por accin de la CYP17 17-OH. Se produce entonces la prdida de la cadena lateral por accin de la 17,20-liasa o desmolasa (17,20-L o 17,20-D), enzima que tambin forma parte del complejo de la CYP17 o P450c17 Sucesivas reacciones de oxidacin transforman los C21-esteroides, 17-OHPREG y 17-OHP, en C19-esteroides, DHEA y A, respectivamente. La DHEA y la A por accin de la 17-HSD III o 17-reductasa se transforman en Adiol y T, respectivamente. Finalmente, el Adiol se transforma en T por accin de la 3-HSD II y la isomerasa. En la sntesis de los estrgenos, opera un complejo de enzimas aromatizantes y reacciones de oxidacin y reduccin que convierten los C 19 -esteroides neutros en C19-esteroides fenlicos. Es decir, los andrgenos aromatizables T y A, en estradiol (E2) y estrona (E1), respectivamente. El E2 es capaz de convertirse en E ; y viceversa, por reac1 ciones de oxidacin y reduccin, respectivamente. El paso limitante en la sntesis de los sexoesteroides es la transformacin del colesterol en PREG. La ACTH en la adrenal y la LH en las gnadas, regulan la esteroidognesis aumentando la formacin de las enzimas que rompen la cadena lateral del colesterol.7
TASA DE SECRECIN DE LOS ANDRGENOS

Fig.19.2. Secrecin glandular de los andrgenos. A: androstenodiona. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. T: testosterona.

Fig. 19.3. Secrecin adrenal y ovrica de andrgenos. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. DHT: dihidrotestosterona. T: testosterona. * : cantidad pequea secretada por una o ambas glndulas. Ver texto.

Los andrgenos son secretados por las glndulas suprarrenales y los ovarios. La cantidad de hormona liberada por la glndula en la circulacin, por unidad de tiempo, se conoce como la tasa de secrecin de dicha hormona (RS) (Fig. 19.2 y 19.3). Los principales andrgenos secretados por las adrenales son el sulfato de DHEA (DHEA-S), la DHEA y la A. Secreta, adems,

pequeas cantidades de Adiol y de T. El DHEA-S se forma por la accin de una sulfotransferasa esteroidea que toma el grupo sulfato del 3 fosfoadenosin 5 fosfosulfato. 8, 9 Por su parte, los ovarios secretan A y pequeas cantidades de DHT, Adiol, T, DHEA y DHEA-S.10,11 La A y la DHEA son secretadas por ambas glndulas. La A de origen adrenal tiene variaciones circadianas similares al cortisol (Cs), mientras que la de origen ovrico duplica sus valores en los das periovulatorios

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y tiene un segundo pico cuando se establece la actividad secretoria del cuerpo lteo. Aunque la T y el Adiol son secretadas en pequeas cantidades por ambas glndulas, la mayor parte de estas hormonas proviene de la conversin perifrica de la A y de la DHEA, respectivamente. La DHEA y el DHEA-S son producidas principalmente por las adrenales, aunque los ovarios las secretan en mnimas cantidades. La forma DHEA-S se transforma en la periferia en DHEA, que es el precursor inmediato de la A y del Adiol. Por su parte, la DHT se secreta en pequeas cantidades por los ovarios, pero la mayor parte de la DHT plasmtica se forma por conversin perifrica de la T y A.

En la mujer, la concentracin plasmtica de T es 10 a 20 veces ms baja que en el hombre y aproximadamente 5 a 25 % de esta proviene de los ovarios, 50 a 70 % se origina de la conversin perifrica de precursores andrognicos, principalmente de la A, y el resto proviene de las glndulas suprarrenales10-13 (Fig. 19.4). Los principales pasos del metabolismo de los andrgenos en el tejido perifrico se presentan en la figura 19.5. En el captulo de Fisiologa de la reproduccin en la mujer pueden hallarse datos adicionales sobre la participacin de las gonadotropinas hipofisarias en la sntesis de las hormonas sexuales en el ovario.

Fig.19.4. Origen de la T plasmtica. Aproximadamente 50 % de la T plasmtica proviene de la conversin perifrica de la androstenodiona, 10 % es de origen ovrico y 40 % restante es de origen adrenal.

Fig.19.5. Metabolismo de los andrgenos. La tasa de produccin de testosterona (RP) depende de la cantidad de hormona secretada por la adrenal y el ovario (RS), ms la tasa de conversin (RC) o cantidad de precursores andrognicos que son convertidos en testosterona en el tejido perifrico (RP = RS + RC). La concentracin plasmtica de testosterona (CP) es directamente proporcional a su RP e inversamente proporcional a su MCR (CP = RP/ MCR). 17-Cs: 17 cetosteroides. T: testosterona.

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Transporte plasmtico de la testosterona

Los esteroides sexuales se unen a protenas plasmticas, principalmente a la albmina y a la globulina transportadora de hormonas sexoesteroideas (SBG o SeBG), para ser transportadas y ejercer sus efectos en los rganos dianas. La SBG, tambin conocida como globulina transportadora de testosterona (TBG), es una protena con poca capacidad, pero con gran afinidad por los sexoesteroides, como el E2, la E1, la T y la DHT. Se considera que la alta afinidad de la SBG por la T la convierte en un reservorio de esta hormona y limita la cantidad de T libre o biolgicamente activa, que representa slo 1 % de la T total en la mujer.14-16 La SBG aumenta su concentracin con la administracin de estrgenos, en la pubertad, el embarazo, el hipertiroidismo, la cirrosis heptica y en el hipogonadismo masculino. Por el contrario, sus niveles disminuyen con la administracin de andrgenos, en el hipotiroidismo y en la edad avanzada. La accin ms importante de la SBG parece ser la formacin de un reservorio hormonal que regula la concentracin de la hormona libre e impide que por su liposolubilidad la hormona penetre libremente en las clulas adiposas donde es metabolizada.
Tasa de conversin perifrica y tasa de produccin de los andrgenos

Con excepcin de la DHT y la T, las dems hormonas andrognicas secretadas por la adrenal y el ovario son en realidad prohormonas y necesitan transformarse en los rganos diana para ejercer su accin. Por otra parte, se produce un complejo proceso de interconversin perifrica entre los precursores andrognicos entre s y con los estrgenos, transformaciones que son determinantes en la produccin y concentracin de los sexoesteroides. En ocasiones, la mayor parte de la concentracin de una hormona resulta de la conversin perifrica a partir de sus precursores y no de su secrecin glandular.

La A, DHEA y DHEA-S tienen accin andrognica dbil y un origen predominantemente adrenal. Estas hormonas precursoras son transformadas en T y ciertamente la mayor parte de la T presente en el plasma es producto de esta conversin.17-19 Por otra parte, la T puede ser reducida a DHT para ejercer sus acciones biolgicas, puede convertirse en A y contribuir a la concentracin plasmtica de esta hormona o puede ser aromatizada para formar estrgenos. Esta interconversin perifrica de los sexoesteroides, tasa de conversin o rate de conversin (RC), determina que unas hormonas participen en la produccin de otras, de manera reversible, lo que hace muy complejo el metabolismo de los esteroides sexuales.10-12,17-19 La tasa o rate de secrecin (RS) refleja la cantidad de hormona que es secretada en la circulacin por la glndula por unidad de tiempo, mientras que la tasa o rate de conversin (RC) refleja la cantidad de una hormona que es transformada en otra. Por su parte, la tasa o rate de produccin (RP) refleja la cantidad total de hormona nueva que entra a la circulacin por unidad de tiempo y es el resultado de la suma del RS y el RC. 5, 6, 20 Cuando las hormonas proceden exclusivamente de la secrecin glandular el RS y el RP son iguales, pero en el caso de los andrgenos el RP es mayor que el RS, pues se le suma el RC (RP = RS + RC). La velocidad de aclaramiento de los andrgenos, tasa o rate de aclaramiento metablico de los andrgenos (MCR = del ingls metabolic clearance rate), es el volumen de sangre depurada irreversiblemente de la hormona por unidad de tiempo. Una cierta cantidad de esteroides se elimina del plasma al circular la sangre por el rgano diana, lo que permite calcular el MCR como el producto del flujo sanguneo del rgano y la extraccin (MCR = flujo x extraccin). El MCR vara con el sexo y en los diferentes tejidos. Por ello, la extraccin heptica de T es de 40 % en la mujer y de 50 a 68 % en el hombre, mientras que la de A es de 80 a 90 % en ambos sexos. En otras palabras, el MCR de la T es casi 2 veces ms elevado en el hombre, mientras que el de A es similar

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en ambos sexos. Adems, 70 % del aclaramiento de T se lleva a cabo en el hgado y 30 % restante en sitios extrahepticos.5,6,20-22 Por el contrario, el aclaramiento extraheptico de DHT es mucho mayor que el de la T, lo que obedece a la mayor participacin de los tejidos perifricos en el metabolismo de esta hormona.23,24 La concentracin sangunea de los esteroides sexuales depende de una serie de factores muy complejos y no totalmente conocidos, entre los cuales el RP y el MCR son esenciales. La concentracin plasmtica de la hormona (CP) es directamente proporcional a su RP e inversamente proporcional a su MCR y puede calcularse con la frmula siguiente: RP = MCR x CP( cuadro 19.2). Cuadro 19.2. Factores que influyen en la concentracin plasmtica de andrgenos
Tasa o rate de produccin (RP) Tasa o rate de secrecin (RS) Tasa o rate de conversin (RC) Tasa o rate de aclaramiento metablico (MCR) Protenas transportadoras plasmticas: albmina y globulina transportadora de sexoesteroides (SBG) Fluctuaciones circadianas Fluctuaciones da a da Fluctuaciones cclicas mensuales Peso corporal y masa de tejido adiposo Relacin estrgeno/andrgeno Variaciones individuales de la secrecin Posible influencia de la prolactina
Modificado de Mas J. Hirsutismo. En: Temas de reproduccin femenina. RS Padrn, Ed. Editorial Cientfico-Tcnica. La Habana 1990:155.

Metabolismo perifrico y excrecin de los andrgenos

La T y los precursores andrognicos que penetran en el interior de las clulas son en realidad prohormonas que tienen 4 destinos diferentes:
1. Convertirse en otros andrgenos. 2. Convertirse en DHT, que es la hormona biolgicamente activa. 3. Aromatizarse y convertirse en estrgenos. 4. Catabolizarse formando compuestos ms hidrosolubles que son excretados. Conversin en otros andrgenos

Los aspectos esenciales de la interconversin andrognica fueron considerados con anterioridad. No debe olvidarse que la mayor parte de la A y que casi la totalidad de la DHEA y del DHEA-S es de origen adrenal, que estos precursores pueden metabolizarse y convertirse en T en el tejido perifrico y que la mayor parte de la T plasmtica procede de esta conversin. Estos procesos reversibles son tan complejos que determinan que 8 % de la T plasmtica se convierta en A y que 5 % de esta hormona se convierta en T.25 En la figura 19.6 se sealan los principales pasos de la conversin en el tejido perifrico.
Conversin en dihidrotestosterona

Este proceso ocurre en diversos tejidos, como la prstata, las vesculas seminales, los epiddimos, la piel y en el SNC. La conversin

Figura 19.6. Conversin perifrica de los andrgenos. Proviene 15 % de la T plasmtica de la conversin de la DHEA y 50 a 70 % de la A. Por su parte, 15 % de la DHT proviene de la conversin de la T y 85 % de la conversin de la A. A: androstenodiona. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHT: dihidrotestosterona. T: testosterona.

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de T en DHT se debe a la accin de la 5reductasa (5-R), que introduce un tomo de hidrgeno en el plano a del carbono 5 de la T. Esta reaccin es irreversible y determinante en el metabolismo y accin perifrica de los andrgenos, ya que la DHT es la hormona activa biolgicamente 26-28 (Fig. 19.7). Las hormonas esteroideas cruzan la membrana citoplasmtica para ejercer su accin biolgica y se unen a una protena transportadora en el citoplasma celular que las traslada al ncleo. En el ncleo, se unen a una subunidad receptora de la cromatina nuclear y actan sobre el ADN induciendo la transcripcin en el ARN mensajero (ARNm) de los genes especficos involucrados en la accin de las hormonas esteroideas. Por su parte, el ARNm formado se replica en el ARN de transferencia y este aumenta la sntesis de protenas que contienen la informacin transcripta del ADN. El aumento de la sntesis de protenas es responsable del crecimiento celular y de las acciones biolgicas de las hormonas esteroideas29-32 (Fig. 19.8). Para ms detalles de los mecanismos de accin de las hormonas esteroideas ver el captulo de Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica en Endocrinologa en ginecologa I.
Aromatizacin y conversin en estrgenos

sntesis de los sexoesteroides de este captulo. El tejido adiposo tiene una participacin muy activa en estos procesos. El peso corporal, la edad, la funcin heptica, el fallo cardaco y la disfuncin tiroidea influyen notablemente en la aromatizacin de los andrgenos plasmticos.33,34 En una mujer con funcin ovrica normal, la mayor parte del E2 es directamente secretada por los ovarios y muy poca o ninguna cantidad proviene de la conversin perifrica de la T. Por el contrario, la mayor parte de la E1 proviene de la conversin perifrica de la A; y, en menor medida, de la conversin del E2 y la secrecin ovrica directa.34 Es convertida en E1, 1 % de la A secretada principalmente en el tejido adiposo. Esta conversin aumenta en la mujer obesa.6,34,35 La E1 tiene un efecto estrognico dbil, pero el aumento de su produccin por conversin perifrica puede explicar los trastornos del eje hipotlamo-hipfisoovrico que se producen en la obesidad y tambin el sangramiento que a veces se produce en las mujeres menopusicas obesas.
Catabolismo y excrecin de los andrgenos

Los principales pasos del proceso de aromatizacin se analizaron en la seccin de

Cerca de 0,3 % de la T plasmtica se aromatiza para formar E2 por accin del complejo de enzimas aromatizantes y 68 % es reducida a DHT por accin de la 5-R. Ambos metabolitos formados son hormonas biolgicamente activas. 40 % de los andrgenos

Fig. 19.7. Metabolismo intracelular de los andrgenos. La DHEA y la A son convertidas en T en el tejido perifrico. La T es reducida a DHT, que es la hormona andrognica con actividad biolgica. Finalmente, la DHT es reducida a DHT-R y es eliminada. 17-HSD: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II. 5-R: 5-reductasa. A: androstenodiona. D: dehidrogenasa. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHT: dihidrotestosterona. DHT-R: dihidrotestosterona reducida. HSD: hidroxiesteroide dehidrogenasa.

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Fig.19.8. Mecanismos de accin de las hormonas esteroideas. Las hormonas esteroideas debido a su liposolubilidad atraviesan la membrana plasmtica y se unen a un receptor citoplasmtico. El complejo hormona receptor acta sobre el ncleo e induce la sntesis de ARNm que dirige la sntesis de enzimas y otras protenas con accin autocrina/paracrina que tienen distintas acciones sobre las clulas.

genos se transforma en compuestos 17-cetosteroides (17-Cs), por accin del complejo enzimtico CYP17. Los 17 Cs, principalmente la androsterona y la etiocolanolona, son andrgenos muy dbiles que son eliminados por la orina. 60 % de los andrgenos restantes es hidroxilado o sufre un proceso de conjugacin, principalmente con el cido glucurnico. Se transforman as en compuestos polares dioles, trioles y glucuronoconjugados, que son metabolitos hidrosolubles fcilmente eliminables por la orina.21,25,35,36 La DHT puede catabolizarse formando compuestos 17-Cs o sufrir procesos de hidroxilacin o conjugacin, convirtindose en catabolitos eliminables por la orina. En la figura19.9 se resume el origen predominante de los principales andrgenos plasmticos.

TIPOS DE PELOS

En el cuerpo humano existen 2 tipos de pelos, cuya distribucin establece el patrn de pelo corporal de cada individuo. Ellos son: 1. Pelo de tipo velloso, y 2. Pelo terminal (cuadro 19.3). Cuadro 19.3. Tipos anatmicos de pelo
TIPOS DE PELO VELLOSO TERMINAL Longitud Grosor Mdula Pigmentos < 2 cm Fino No Poco o ninguno > 2 cm Grueso Si Mayor cantidad

Modificado de Lipsett MB. Hipertricosis. In: Endocrinologa. Tomo III. DeGroot LJ, Ed. Editorial Cientfico Tcnica, La Habana, 1983:1954.

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Fig.19.9. Origen de los andrgenos plasmticos. La DHEA y el DHEA-S son esencialmente productos de la secrecin adrenal. La T y la DHT son secretadas por el ovario, pero la mayor parte de estas hormona proviene de la conversin perifrica de la A. El Adiol es segregado por las adrenales, pero su mayor fraccin procede de la conversin en el tejido perifrico de la DHEA y el DHEA-S. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: dehidroepiandrosterona sulfato. DHT: dihidrotestosterona. T: testosterona.

Pelo de tipo velloso

Es un pelo fino, sin pigmentos o poco pigmentado, sin mdula en su estructura y menor que de 2 cm de longitud.
Pelo de Tipo Terminal

Es un pelo grueso, con mdula, mayor cantidad de pigmentos y de mayor longitud. El folculo piloso puede producir ambos tipos de pelos, pero una vez que se ha desarrollado el pelo terminal contina la produccin de este. El ciclo de crecimiento piloso comprende 3 fases, cuya duracin es variable en las diferentes partes del cuerpo y estn muy influidas por las hormonas. Las hormonas andrognicas estimulan el epitelio germinal del folculo piloso, aumentan el nmero y tamao de las clulas de la papila folicular, engruesan el pelo y aceleran su crecimiento. Durante la fase de proliferacin o anagnica del ciclo de crecimiento del pelo, predomina la formacin de este. En la fase de regresin o catagnica, predomina la cada; y en la fase de reposo o telognica, se mantiene el pelo sin proliferar. El pelo del cuero cabelludo tiene 3 a 4 ciclos completos durante toda la vida y al igual que el de la barba est habitualmente en fase anagnica, mientras que el pelo del resto del cuerpo est la mayor parte del tiempo en fase telognica.33,37 Los estrgenos, la tiroxina y la P estimulan el crecimiento del pelo al inicio de la fase anagnica.33,38 Los andrgenos tienen dos efectos contradictorios sobre el crecimiento

del pelo, segn su dependencia andrognica. El primero estimula el crecimiento del pelo, acortando la fase telognica y/o aumentando la fase anagnica, en el pubis, axilas, barba, mejillas, parte anterior del cuello, lnea alba, antebrazos, piernas, muslos, trax, abdomen y brazos, en orden de preferencia.20 Por el contrario, el segundo inhibe la fase anagnica y favorece la cada del pelo en el cuero cabelludo. En el cuadro 19.4 se clasifican los pelos segn dependencia hormonal.5 La mayor parte del pelo corporal depende del estmulo de los andrgenos para su crecimiento. El vello axilar y el pubiano dependen de la T y no necesitan actividad 5-R para su crecimiento. En el resto de las reas corporales, con excepcin de las pestaas y cejas, el vello corporal precisa de la DHT para su crecimiento y transformacin en pelo. El vello pubiano horizontal es caracterstico de la mujer normal, a diferencia del vello sagital, romboidal y disperso que son debidos a la accin andrognica sobre el vello de la parte superior del pubis. El vello pubiano disperso refleja habitualmente un hiperandrogenismo severo. Es oportuno aclarar que los andrgenos no aumentan el nmero de los folculos pilosos, que el nmero de estos se mantiene constante desde el nacimiento y que los andrgenos al actuar sobre sus receptores en los folculos pilosos sensibles a su efecto aceleran el crecimiento de estos, aumentan el

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Cuadro 19.4. Tipos de pelo segn su dependencia hormonal

1. Pelo no sexual (no dependen de las hormonas andrognicas) Cuero cabelludo (su regresin depende de los andrgenos) Antebrazos Piernas Cejas Pestaas 2. Pelo ambisexual (dependen de bajos niveles de andrgenos) Tringulo pubiano inferior Brazos Axilas Muslos 3. Pelo sexual (dependen de niveles masculinos de andrgenos) Tringulo pubiano superior Tronco Barba Fosas nasales Mejillas Orejas
Eik Nes KB. Biosynthesis and secretion of testicular steroids. In: Handbook of Physiology. Vol V. Hamilton DW and Greep RO, Eds. Williams and Wilkins, Baltimore 1975; 95.

andrgeno dependiente y de tipo masculino en la mujer.

Virilizacin

La virilizacin es el cuadro clnico ms severo del hiperandrogenismo donde, adems del hirsutismo, se producen alteraciones de los genitales externos y de los caracteres sexuales secundarios que adquieren una apariencia masculina.
Hiperandrogenismo

El hiperandrogenismo es una alteracin hormonal caracterizada por un aumento de la produccin y/o accin andrognica, lo que se expresa clnicamente por diferentes grados de hirsutismo, oligomenorrea o amenorrea, infertilidad, obesidad, irregularidades menstruales, atrofia mamaria, acn, voz grave, hipertrofia del cltoris y otros signos de virilizacin.
ALTERACIONES HORMONALES EN EL HIPERANDROGENISMO

el dimetro folicular y pueden convertir el vello en pelo terminal. Por tanto, el hirsutismo es un problema cualitativo del folculo piloso, ya que ambos sexos tienen folculos en las mismas reas, aunque no el mismo tipo de pelo.36,38-40
CONCEPTOS

Consideramos de inters la definicin de los conceptos de hipertricosis, hirsutismo, virilizacin e hiperandrogenismo.

Hipertricosis

Es el aumento de pelos en sitios de crecimiento habitual, no andrognicos. No es una expresin de hiperandrogenismo.

Hirsutismo

Es el crecimiento excesivo de pelo en sitios no habituales en la mujer. Es un vello

El hiperandrogenismo es una alteracin sumamente compleja en la que pueden o no estar involucrados un aumento de la secrecin de andrgenos ovricos y adrenales, alteraciones en el transporte, conversin y aclaramiento plasmtico de los andrgenos, y un aumento de la sensibilidad perifrica a estos. En su origen multifactorial intervienen cinco estructuras importantes: la unidad hipotlamo hipofisaria; el ovario; la adrenal; el tejido adiposo, y el pncreas. La complejidad metablica de los andrgenos es tal que condiciona que el primer problema a resolver en el hiperandrogenismo sea precisar el origen del exceso hormonal, a diferencia de otras hiperproducciones esteroideas, como el hipercortisolismo y el hiperaldosteronismo. Para alcanzar este objetivo pueden ser necesarios medios de diagnstico sofisticados que no estn al alcance de todos, son costosos, laboriosos y en ocasiones muy invasivos e inseguros.10,11,18,41-44 A diferencia del hipercortisolismo que implica la elevacin de una hormona, el concepto de hiperandrogenismo implica la

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posibilidad de elevacin de una o varias hormonas. Este concepto es importante, ya que las posibilidades diagnsticas aumentan en la misma medida en que aumentan las posibilidades de las determinaciones hormonales. Las hormonas ms frecuentemente investigadas en el hiperandrogenismo son la T, la DHT, la A, la DHEA, el DHEA-S y el Adiol. Puede determinarse tambin sus productos de excrecin urinaria, como los 17-Cs y los derivados glucurnicos.42,45,46 La DHT y la T son andrgenos potentes, pero contribuyen poco a la formacin de los 17-Cs urinarios. Por el contrario, la A, DHEA y el DHEA-S son andrgenos dbiles, pero con mayor contribucin a los 17-Cs. De manera que, adems de cuantitativo, el hiperandrogenismo es un problema cualitativo, ya que pueden existir sntomas muy severos con poca elevacin de los 17-Cs urinarios y viceversa.10,11,19,47 Los andrgenos adrenales se producen en la zona reticular de la corteza suprarrenal, aunque tambin se han detectado cantidades importantes de DHEA-S, T y DHT en la zona fascicular.42 La determinacin de DHEA y DHEA-S es importante, pues son andrgenos esencialmente secretados por las glndulas adrenales; mientras que el resto de los andrgenos puede ser secretado por la adrenal y la gnada.19,47 La produccin de andrgenos adrenales es estimulada por la hormona adrenocorticotrpica hipofisaria (ACTH), aunque tambin se ha considerado que la prolactina (PRL) es un factor estimulante de dicha produccin.48 Los estrgenos son capaces de aumentar los niveles plasmticos de DHEA-S de origen adrenal, por mecanismos no conocidos. 49 Por ultimo, se ha sugerido la existencia de una hormona hipofisaria diferente de la ACTH que estimula la produccin de andrgenos adrenales, pero no se ha logrado comprobar su existencia.42,50,51 Los andrgenos ovricos son producidos en las clulas tecales, las clulas intersticiales del estroma, las clulas hiliares y en menor cantidad en las clulas de la granulosa. Su produccin es estimulada por las gona-

dotropinas, principalmente por la hormona luteinizante (LH). 52 Adems de la secrecin adrenal y ovrica de andrgenos, una parte significativa de estos se origina por conversin perifrica a partir de los estrgenos. La piel, el tejido adiposo, el hgado y los pulmones son los tejidos perifricos donde se efecta esta conversin. 42, 52-54 La mayor parte de los andrgenos plasmticos circula unida a la albmina y la SBG. Slo una pequea fraccin est libre, pero es la que tiene la accin biolgica y la que mejor se relaciona con la intensidad del cuadro clnico. La P, los andrgenos y los glucocorticoides disminuyen la concentracin de SBG y, en consecuencia, aumentan la fraccin de andrgeno libre. Por el contrario, los estrgenos, el embarazo y el hipertiroidismo aumentan la SBG y disminuyen los andrgenos libres. Un aumento de la fraccin andrognica libre, o un aumento de la sensibilidad de los tejidos diana a los andrgenos, es capaz de producir manifestaciones clnicas de hiperandrogenismo, a pesar de las concentraciones normales de los andrgenos totales.
Patrones hormonales en el hiperandrogenismo

Varias alteraciones pueden producir el exceso hormonal en el hiperandrogenismo. No obstante, siempre es til conocer los patrones hormonales que pueden sugerir la existencia de una causa especfica del mismo (cuadro 19.5). Los tumores adrenales virilizantes producen principalmente DHEA y DHEA-S, metabolitos que se elevan marcadamente y llegan a constituir ms de 10 % de los 17-Cs urinarios en estos pacientes. Sin embargo, algunos tumores adrenales secretan primariamente T y no elevan los 17-Cs.55,56 La elevacin del Cs es esencial en el diagnstico del sndrome de Cushing. La elevacin simultnea de andrgenos sugiere una causa adrenal tumoral del sndrome.44,57,58 Los defectos enzimticos adrenales tienen un patrn esteroideo que permite diferen-

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Cuadro 19.5. Patrones hormonales del hiperandrogenismo

DIAGNSTICO Tumor adrenal Sndrome de Cushing Hiperplasia adrenal congnita 21-OH o CYP21 11-OH o CYP11B1 3-HSD II o HSD3B2 HORMONAS DHEA, DHEA-S, T Cs, DHEA, DHEA-S 17-OHP, T, A T, 11-desoxicortisol 17-OHPREG, DHEA, DHEA-S, T T A, T, LH/FSH Normal

Cuadro 19.6. Causas de hiperandrogenismo

1. Adrenales Tumores adrenales virilizantes Hiperplasia adrenal congnita Dficit de 21-OH o CYP21 Dficit de 11-OH o CYP11B1 Dficit de 3-HSD II o HSD3B2 Hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF) 2. Ovricas Tumores ovricos Poliquistosis ovrica Hipertecosis estromal ovrica (HEO) Hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF) 3. Mixtas Hiperandrogenismo adrenal y ovrico 4. Iatrognicas Uso de andrgenos y derivados andrognicos 5. Hipofisarias Enfermedad de Cushing Acromegalia Hiperprolactinemia 6. Alteraciones en el metabolismo perifrico de los andrgenos. Disminucin de la SBG Aumento de la conversin perifrica 7. Aumento de la sensibilidad perifrica a los andrgenos 8. Hiperandrogenismo asintomtico
3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II.11-OH: 11-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa. SBG: globulina transportadora de sexoesteroides.

Tumor ovario

Poliquistosis ovrica Aumento 5-reductasa

3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II. 11-OH: 11-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa. A androstenodiona. Cs. Cortisol. DHEA dehidroepiandrosterona. DHEA-S dehidroepiandrosterona sulfato. FSH. Hormona foliculoestimulante. LH hormona luteinizante. 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. 17-OHPREG: 17 hidroxipregnenolona. T-testosterona.

ciarlos. El dficit de 21-hidroxilasa (21-OH) produce un incremento marcado de 17-OHP, con discreta elevacin de la T y la A. El dficit de 11-hidroxilasa (11-OH) incrementa la T y el 11-desoxicortisol. Finalmente, el dficit de 3-HSD II eleva la 17-OHPREG, la DHEA y el DHEA-S.59-61 Los tumores ovricos virilizantes se caracterizan habitualmente por los niveles elevados de T.62,63 En el sndrome de los ovarios poliqusticos (SOP), se ha descrito un dficit de 3-HSD II y en la aromatizacin esteroidea, capaces de aumentar la A y T. No obstante, las alteraciones en la liberacin de las gonadotropinas y el aumento de la relacin LH/FSH caracterizan mejor este sndrome.41,64-67 Por ltimo, se ha sealado un aumento de la actividad de la 5reductasa en algunas pacientes hirsutas, lo que incrementa la sntesis de DHT y explica las manifestaciones clnica de hiperandrogenismo con niveles normales de T y A plasmtica.68-70
CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO

Causas de hiperandrogenismo adrenal

Las causas del hiperandrogenismo son mltiples. Las causa ovricas, las adrenales y las mixtas son las ms frecuentes (cuadro 19.6).

La causa del hiperandrogenismo es muy evidente en los tumores adrenales. Por el contrario, en la hiperplasia adrenal congnita (HAC) se requieren estudios ms sofisticados para su diagnstico. Finalmente, en algunas pacientes no se puede precisar ninguna alteracin especfica que explique el hiperandrogenismo adrenal, por lo que son consideradas portadoras de un hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF). Los andrgenos adrenales pueden inducir alteraciones en la secrecin de las gonadotropinas, lo que trae como consecuencia una mala maduracin folicular y un aumento de la secrecin de andrgenos por estos folculos inmaduros. Se cierra as un crculo

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vicioso en el eje gonadal al afectar los andrgenos ovricos la liberacin de gonadotropinas. Por tanto, un hiperandrogenismo adrenal puede originar un hiperandrogenismo mixto, con participacin ovrica y afectacin de la liberacin de gonadotropinas. Una vez iniciada la alteracin ovrica, puede seguir un curso independiente y persistir aunque haya cesado la alteracin adrenal.
Tumores adrenales virilizantes

Los tumores adrenales virilizantes son habitualmente de mayor tamao que los productores de Cs y de aldosterona. La DHEA y el DHEA-S son los principales andrgenos secretados por los tumores virilizantes, lo que unido a su demostracin por mtodos imagenolgicos son elementos fundamentales en su diagnstico. Los tumores capaces de producir T producen tambin DHEA-S en niveles que oscilan entre 3 a 5 g/mL. 71-73 Adems, los adenomas y carcinomas adrenales pueden producir cualquiera de los esteroides producidos normalmente por las adrenales. Por lo tanto, deben buscarse sntomas de exceso de gluco, mineralo y sexo corticoides.71 En pacientes con sndrome de Cushing, la existencia de hiperandrogenismo sugiere la presencia de un adenoma o carcinoma adrenal como causa del mismo. El inicio sbito y la progresin rpida de los sntomas sugieren una causa tumoral adrenal u ovrica del hiperandrogenismo.42,74 En la HAC, los sntomas pueden presentarse al nacer, pero en las formas ligeras de este sndrome los sntomas comienzan en el perodo peripuberal y tienen una progresin lenta. Los estudios imagenolgicos y las pruebas hormonales son esenciales para diferenciar la HAC de los tumores adrenales.
Hiperplasia adrenal congnita (HAC)

Algunos tipos de HAC pueden aumentar la secrecin de andrgenos adrenales, como los dficit de 21-OH, 11-OH y 3-HSD II. El dficit de 21-OH, CYP21 o P450c21 es la forma ms comn y mejor co-

nocida de los defectos enzimticos adrenales virilizantes. Produce un marcado incremento de 17-OHP y en menor medida de A y T. Por su parte, el defecto de 11-OH, CYP11B1 o P450c11 se caracteriza por el aumento de 11-desoxicortisol y de T. Finalmente, el dficit de la 3-HSD II o HSD3B2 aumenta los niveles de 17-OHPREG, DHEA y DHEA-S. Los dficit enzimticos adrenales virilizantes se sospechan en la nia por la presencia de genitales ambiguos al momento de nacer. Sin embargo, en las formas clnicas de la HAC llamadas ligeras, atenuadas, del adulto o de debut tardo, el defecto es ligero y el hiperandrogenismo slo se hace evidente en el perodo peripuberal o con posterioridad.42,74,75 Se ha calculado que aproximadamente 5 a 20 % de las pacientes con hiperandrogenismo y SOP tiene formas atenuadas de alguno de los defectos enzimticos adrenales.71,76 El diagnstico preciso del defecto enzimtico adrenal requiere determinaciones y pruebas especiales. Los niveles de 17OHP mayores que 8 ng/mL son propios de la HAC. Niveles menores de esta hormona requieren la realizacin de la prueba de estimulacin con ACTH, en la que su incremento con la prueba permite diferenciar la HAC del SOP.20,71 La 17-OHP se eleva en los defectos de 21-OH y 11-OH, pero la elevacin del 11-desoxicortisol es propia del defecto de la 11-OH. Las pacientes con defecto de 3-HSD II tienen niveles elevados de DHEA y DHEA-S, y niveles normales o bajos de T. Sin embargo, slo la medida de metabolitos 5 y 4, con predominio de estos ltimos, entre ellos la 17-OHPREG y el Adiol, permite hacer el diagnstico con certeza.20,46,66,71, 77,78 Meer y colaboradores,79 consideran que el defecto de 3-HSD II es ms frecuente de lo que se ha estimado, pues en 32 pacientes hirsutas confirmaron el diagnstico en 4 y en otras 4 pacientes lo consideraron probable. Estos autores utilizaron los 4 criterios de Pang para el diagnstico del dficit parcial de 3-HSD II. Consideraron probable el diagnstico si existan tres criterios, lo descartaban con menos de tres y consideraron

265

positivo el diagnstico cuando estaban presentes los 4 criterios a los 60 min de una estimulacin con ACTH (cuadro 19.7).
Hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF)

Tumores ovricos

Se ha calculado que la adrenal contribuye al hiperandrogenismo en 74 a 83 % de las pacientes, aisladamente o en combinacin con el ovario. 42 En muchas de estas pacientes, no se puede demostrar una tumoracin o defecto enzimtico adrenal responsable del hiperandrogenismo, pero la dexametasona (dxm) es capaz de disminuir considerablemente los niveles plasmticos y la excrecin urinaria de andrgenos. Adems, las biopsias adrenales han hallado un engrosamiento de la zona reticular y fascicular en estas pacientes.42,80,81 Por tanto, y aunque las causas de este hiperandrogenismo no se conocen con exactitud, se han agrupado estas pacientes bajo la denominacin de hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF). Para explicar el HAF se ha sugerido la existencia de defectos enzimticos ligeros no detectables con los mtodos usados en la actualidad, aumento de la secrecin de ACTH por estrs, e incluso la estimulacin adrenal por la PRL,48 o por una hormona estimuladora especfica de la secrecin de andrgenos adrenales.42,51
Causas de hiperandrogenismo ovrico

El hiperandrogenismo ovrico se caracteriza por un aumento de los niveles plasmticos de T. En los tumores ovricos, este aumento puede ser marcado, con niveles de DHEA-S normales, lo que los diferencia de los tumores adrenales. Cuadro19.7. Criterios de Pang para el diagnstico del dficit de 3-HSD II
17-OHPREG > 17,5 ng/mL DHEA > 20 ng/mL 17-OHPREG/17-OHP > 9 17-OHPREG/Cs > 53
3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa. 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. 17-OHPREG: 17-hidroxipregnenolona. Cs: cortisol. DHEA: dehidroepiandrosterona.

Muchos tumores ovricos pueden producir manifestaciones endocrinas debidas a la secrecin hormonal de la propia clula neoplsica. Por otra parte, los tumores no funcionantes y los quistes ovricos pueden producir un hiperandrogenismo por actividad reactiva de las clulas estromales no tumorales subyacentes.71 El arrenoblastoma o tumor de clulas de Sertoli-Leydig, los tumores de clulas granulosa, estromales, lipoideas, hiliares, germinales o disgerminoma, el tumor mixto de clulas germinales y gonadales o gonadoblastoma mixto, y el tumor de restos adrenales, son los tumores ovricos que ms frecuentemente producen hiperandrogenismo.82 Los tumores ovricos pueden palparse generalmente como masas unilaterales en el examen ginecolgico o detectarse en investigaciones imagenolgicas. A diferencia de los tumores adrenales que raramente producen niveles significativos de T, los tumores ovricos producen T como andrgeno dominante en ms de 84 % de las pacientes. Por lo general, la elevacin de la T es marcada y cuando es mayor que 200 ng/mL es muy sugestiva de un tumor ovrico.42,71,83,84 En la edad posmenopusica, los tumores ovricos pueden ser pequeos, los niveles de T no son tan elevados, el sangrado uterino puede ser el nico sntoma y la androgenizacin puede ser ligera.71
Poliquistosis ovrica

La interrelacin de las diferentes alteraciones endocrinolgicas del SOP es motivo de intensos estudios en la actualidad.4,39,45,8588 El SOP es la causa ms comn de hiperandrogenismo ovrico y abarca un amplio espectro de pacientes, que vara desde pacientes sin alteraciones histolgicas de los ovarios, hasta el cuadro clsico descrito por Stein y Leventhal con ovarios poliqusticos.4,18,46,54,85,89 A pesar de haber sido descrito por Stein y Leventhal como un sndrome dado por irregularidades menstruales, caractersticamente amenorrea, historia de esterilidad, hirsutismo y menos

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consistentemente retardo en el desarrollo mamario y obesidad.46 Es probable que cualquier combinacin de sntomas sea poco til para una definicin clnica rigurosa, dada la gran variabilidad de la frecuencia de los mismos. cambios anatmicos hallados en el Los SOP incluyen agrandamiento ovrico, ausencia de cuerpo lteo, formacin de quistes foliculares de 1 a15 mm de dimetro, color blanco nacarado por engrosamiento de la tnica albugnea, telangiectasia capsular e hipertecosis estromal. No obstante, estos hallazgos no son constantes ya que 40 % de las pacientes con SOP tienen ovarios de tamao normal y 46 % no tienen engrosamiento de la albugnea, conservando el ovario su color rosado normal.46,90
Hipertecosis estromal ovrica (HEO)

La HEO fue definida por Scully, 91 como la presencia de nidos aislados de clulas luteinizadas esparcidas a travs del estroma ovrico. Es raramente encontrada en ovarios de mujeres premenopusicas no andrognicas, pero se halla con frecuencia en las pacientes con SOP y sndrome de hiperandrogenismo insulinorresistencia y acantosis nigricans (HAIR-AN). De hecho, algunos autores la consideran la lesin caracterstica de este sndrome.39,85,92 Algunos autores han hallado que el tejido estromal del ovario de las pacientes con HAIR-AN produce 100 veces ms andrgenos que el del ovario normal, mientras que las clulas de la granulosa y tecales tienen una produccin ms modesta de andrgenos.93 La relacin de la HEO y el SOP es muy discutida. En el SOP, el agrandamiento ovrico, el engrosamiento de la cpsula, la ausencia de cuerpo lteo, el aumento del nmero de folculos detenidos en su desarrollo y la hiperplasia estromal son hallazgos comunes; pero 40 % de las pacientes tiene ovarios de tamao normal y 46 % no tiene engrosada la tnica albugnea.93 En muchas mujeres hiperandrognicas con ovarios aparentemente normales, puede demostrarse una HEO o una hiperplasia de

clulas hiliares. Para algunos autores la HEO y el SOP son etapas de un mismo proceso y se ha sugerido que el cirujano toma una muestra mayor para biopsia cuando el ovario es de apariencia normal que cuando sospecha un SOP, lo que permite un mejor anlisis del estroma y diagnosticar mejor la HEO en los ovarios de aspecto normal. Si las muestras para biopsia en pacientes con SOP fueran mayores, es posible que pueda analizarse con mayor rigor el estroma y es probable que aumente la frecuencia de HEO en las biopsias de pacientes con SOP o por lo menos analizar mejor su asociacin con el SOP.46,93 El SOP es muy heterogneo y tiene mucho solapamiento con la HEO. No obstante, en la HEO, los niveles de T con frecuencia son mayores que 150 ng/dL, los niveles de DHEA-S y gonadotropinas generalmente son normales, el ovario est engrosado pero sin las caractersticas del SOP, la respuesta al tratamiento supresivo suele ser mala y las pacientes tienen mayor edad que en el SOP. 71
Hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF)

El trmino hiperandrogenismo funcional fue introducido por Barbieri para designar a las pacientes hiperandrognicas en las que no se puede identificar su causa.71 A diferencia del HAF, la fuente principal de andrgenos en el hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF) es el ovario, aunque la adrenal o la conversin perifrica pueden contribuir al mismo. En el HOF, los andrgenos se originan en el tejido tecal o en el estroma ovrico. El ovario puede tener aspecto de un SOP o de una HEO, aunque cuando se analiza cuidadosamente el estroma de pacientes con SOP puede hallarse hipertecosis.71
Causas de hiperandrogenismo mixto

En 18 a 40 % de las pacientes hiperandrognicas la fuente de andrgenos es mixta; es decir, adrenal y ovrica. En el cuadro 19.8 se sealan los principales factores que intervienen en la produccin del hiperandrogenismo mixto.

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Cuadro 19.8. Factores que intervienen en el hiperandrogenismo mixto

Dficit de 3-HSD II o HSD3B2 Cambios poliqusticos en los ovarios inducido por el hiperandrogenismo adrenal Bloqueo enzimtico adrenal inducido por el hiperandrogenismo ovrico Presencia anormal de enzimas adrenales en los ovarios, debido a restos adrenales incluidos en el ovario
3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II

Dficit de 3-HSD II

Pueden hallarse dficit enzimticos adrenales en 5 a 20 % de las pacientes con hirsutismo y SOP. 71 En el defecto de la 3-HSD II, enzima comn a la adrenal y el ovario, el propio dficit explica el aumento de la produccin de andrgenos por ambas glndulas.
Cambios poliqusticos en los ovarios inducido por el hiperandrogenismo adrenal

Los defectos de 21-OH, 11-OH y las otras causas de hiperandrogenismo adrenal pueden alterar la maduracin folicular, favoreciendo el proceso de atresia folicular y la produccin de andrgenos ovricos. La conversin perifrica de la A adrenal en E1 y la accin de esta hormona sobre la unidad hipotlamo hipofisaria provoca una elevacin sostenida de LH y aumenta la relacin LH/FSH, lo que altera la maduracin folicular y favorece los cambios qusticos en el ovario. Los folculos inmaduros tienen un dficit de aromatasa y ello disminuye la conversin de andrgenos en estrgenos, aumenta la relacin andrgenos/estrgenos en el ovario e induce las alteraciones histolgicas observadas en el SOP. Una vez establecido el hiperandrogenismo mixto, el componente ovrico tiende a mantenerse, a pesar de la correccin del componente adrenal. 42, 47, 81, 94, 95
Bloqueo enzimtico adrenal inducido por el hiperandrogenismo ovrico

y aumentar la secrecin de andrgenos adrenales. 70 % de las mujeres con SOP tiene un aumento de DHEA-S durante la estimulacin con ACTH. Sin embargo, con la administracin de anlogos de la gonadotropina (GnRHa), estas pacientes tienen una reduccin del DHEA-S y una respuesta bloqueada de esta hormona a la ACTH, lo que sugiere que en el SOP el ovario puede influir sobre la respuesta de los andrgenos adrenales a la ACTH.96 Gonzlez y colaboradores,97 consideran que los esteroides ovricos inducen una disfuncin adrenal enzimtica y/o una hiperrespuesta andrognica a la ACTH. Estos autores hallaron que la mitad de las mujeres con SOP muestran alteraciones sugestivas de deficiencia de 3-HSD o de hiperactividad de la de la 17,20-L, antes y despus del tratamiento con Gn-RHa. No obstante, el resto de las pacientes puede tener una respuesta elevada de DHEA-S a la administracin de ACTH, que se normaliza con el uso de Gn-RHa, por lo que consideran que la hiperrespuesta andrognica a la ACTH puede ser inducida por el ovario en algunas pacientes. Por otra parte, se ha demostrado en pacientes con SOP que el hiperandrogenismo adrenal puede inducir un aumento de la actividad de la CYP17.98
Presencia anormal de enzimas adrenales en los ovarios

En algunas pacientes con HAC, pueden quedar restos adrenales incluidos en las gnadas, los que aumentan la secrecin de andrgenos de tipo adrenal por la gnada.20,99 Adems de una fuente mixta adrenal y ovrica, el hiperandrogenismo puede combinar alteraciones en la secrecin de estas hormonas con alteraciones en su metabolismo, conversin, aclaramiento, transporte y con alteraciones en la sensibilidad de los tejidos diana a los andrgenos. Se crean as hiperandrogenismos sumamente complejos por sus mecanismos de produccin.
Causas yatrognicas de Hiperandrogenismo

Los andrgenos ovricos pueden inducir defectos en la esteroidognesis adrenal

La administracin de andrgenos y compuestos afines puede producir un cuadro

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clnico de hiperandrogenismo. El danazol, medicamento usado frecuentemente en el tratamiento de la endometriosis y la displasia mamaria, es un compuesto andrognico que puede causar acn e hirsutismo. Los anticonceptivos derivados de la nortestosterona, como la noretindrona y el noretinodrel, usados crnicamente pueden producir sntomas de hiperandrogenismo. Es importante que cuando se seleccione un anticonceptivo en el tratamiento del hiperandrogenismo, se utilicen preparados que contengan progestgenos con poca accin andrognica, como el gestodene, desogestrel o el norgestimate.
Causas hipofisarias de hiperandrogenismo

de las pacientes con SOP y PRL normal tiene una hiperrespuesta de esta hormona a la GnRH y la metoclopramida, lo que sugiere alteraciones en los mecanismos hipotalmicos de control dopaminrgicos en el SOP.103-105 La exposicin acclica a altos niveles de E1 y la accin de la Gn-RH pueden explicar la hiperprolactinemia en estos casos.106-109
Alteraciones en el metabolismo perifrico de los andrgenos

En la enfermedad de Cushing, o adenoma hipofisario productor de ACTH, pueden producirse manifestaciones de hiperandrogenismo y 46 % de las pacientes tiene OP en el US.100 No obstante, la presencia de hiperandrogenismo sugiere una causa adrenal del hipercortisolismo. El exceso de andrgenos adrenales en el sndrome de Cushing puede convertirse en estrgenos en las clulas adiposas y alterar el funcionamiento del eje gonadal. 101 Por otra parte, el exceso de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y ACTH puede producir alteraciones hipotalmicas con anovulacin crnica en la enfermedad de Cushing.102 En la acromegalia puede haber hirsutismo y se ha sugerido la existencia de una hormona trpica hipofisaria responsable del hiperandrogenismo. La hiperprolactinemia puede disminuir los niveles de SBG y aumentar la concentracin de T libre. Es posible que una disfuncin hipotalmica, con dficit relativo de dopamina, sea responsable de la hiperprolactinemia, de la alteracin en los pulsos de Gn-RH con liberacin sostenida de LH, del aumento de la relacin LH/FSH, de la anovulacin, del hiperandrogenismo y de otras alteraciones propias del SOP.86 La asociacin de hiperprolactinemia e hiperandrogenismo es frecuente. Puede detectarse hiperprolactinemia en 25 % de las pacientes con SOP.45,86 Por otra parte, 50 %

En ocasiones, la secrecin de andrgenos es normal y el hiperandrogenismo se debe a alteraciones en la conversin perifrica de los andrgenos, en la concentracin de SBG y/o en su aclaramiento metablico. Por otra parte, estas alteraciones frecuentemente participan en el hiperandrogenismo, independientemente de su causa. Lamentablemente los estudios de la conversin perifrica y el aclaramiento plasmtico de los andrgenos son complejos y no estn al alcance de todas las instituciones. La determinacin de SBG es ms utilizada en la actualidad que el RC y el MCR. La disminucin de la SBG aumenta los niveles de T libre, que es la fraccin andrognica con mayor accin biolgica. Sin embargo, el hecho de disminuir la concentracin de SBG por accin de los andrgenos hace difcil establecer con precisin la relacin causa efecto.110-113 La obesidad tambin puede ser causa y consecuencia del hiperandrogenismo. Las mujeres obesas eumenorreicas tienen mayores niveles de andrgenos que las eumenorreicas no obesas y el aclaramiento de los esteroides est aumentado en la obesidad. En la obesidad, existe una hiperfuncin adrenal con hiperproduccin de Cs y andrgenos, que por s misma o por conversin perifrica de la A y T en E1 puede alterar el eje gonadal y aumentar la secrecin de andrgenos en el ovario.53,54,74,114-118
Aumento de la sensibilidad perifrica a los andrgenos

Para explicar el hirsutismo en pacientes sin alteraciones demostrables en los andr-

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genos, se ha planteado un aumento de la sensibilidad del folculo piloso a su accin. Se ha sealado que un aumento de la actividad de los receptores andrognicos, o de la 5-R con mayor conversin de T en DHT, es la etiologa del hirsutismo en estas pacientes. En cultivo de piel de mujeres hirsutas, se ha demostrado una mayor conversin de T en DHT, de DHEA en T y de DHT en A y Adiol.42 A pesar de estos hallazgos y tomando en cuenta que los andrgenos aumentan la actividad de la 5-R, es difcil establecer la relacin causa efecto de estas alteraciones. 2,70,78,119,120 En pacientes con formas asintomticas de HAC, puede haber elevacin de los niveles plasmticos de andrgenos sin hirsutismo ni acn.121 Al parecer, en estas pacientes existe poca sensibilidad del folculo piloso a los andrgenos o niveles reducidos de actividad 5-R en la unidad pilosebcea.71
PATOGENIA DEL HIPERANDROGENISMO

El hiperandrogenismo es una alteracin sumamente compleja en la que puede participar un aumento de la secrecin de los andrgenos ovricos y/o suprarrenales (RS), acompaado de un aumento de la conversin de andrgenos en los tejidos perifricos (RC) y/o una alteracin en el aclaramiento metablico de los mismos (MCR) (Fig. 19.10).
Aumento de la tasa de secrecin de los andrgenos (RS)

La mayor parte de las mujeres con hiperandrogenismo tienen un aumento de la secrecin de los andrgenos adrenales y ovricos.122
Aumento de la secrecin de los andrgenos ovricos

Fig. 19.10. Patogenia del hiperandrogenismo. Las fuentes de andrgenos pueden ser mltiples y concurrir en una misma paciente. Puede producirse un hiperandrogenismo por un aumento de la tasa de secrecin de los andrgenos (RS), que entran al lecho vascular proveniente de la corteza adrenal y del ovario. Adems, tejidos perifricos, como el hgado, el tejido adiposo, la piel y el tejido nervioso pueden convertir esteroides precursores andrognicos en T. El aumento de la tasa de conversin (RC) aumenta la tasa de produccin de T (RP) y puede contribuir al hiperandrogenismo. El aclaramiento metablico de los andrgenos (MCR) es el resultado de las interacciones de los sistemas enzimticos del hgado y otros tejidos, y la concentracin de globulina fijadora de sexoesteroides (SBG). De manera que los esteroides que no estn unidos a la SBG son libres para difundirse, son metabolizados y pueden ejercer su accin biolgica. Por tanto, una disminucin de la SBG aumenta el MCR y la actividad biolgica de los andrgenos. T: testosterona.

El SOP es, sin duda, la alteracin ovrica que con mayor frecuencia aumenta la produccin de andrgenos. Su etiologa es compleja y se caracteriza por un exceso de produccin de andrgenos por las clulas de la teca. Para ms detalles de la patogenia del hiperandrogenismo en el SOP, ver los

captulos de Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica en Endocrinologa en ginecologa I y Sndrome de ovarios poliqusticos en este volumen. Los tumores ovricos pueden producir hiperandrogenismo, pero son menos frecuentes que el SOP. Los tumores de clulas lipdicas, y especialmente los arrenoblastomas y los tumores ovricos derivados de las clulas hiliares, generalmente producen un hiperandrogenismo intenso. Los tumores de la granulosa y de la teca pueden producir andrgenos, aunque generalmente producen estrgenos.

270

La hiperplasia de las clulas hiliares es poco frecuente, pero puede producir hiperandrogenismo, particularmente en mujeres posmenopusicas. El luteoma del embarazo puede causar un hiperandrogenismo con virilizacin de la madre y del feto. El embarazo gemelar puede provocar un hiperandrogenismo debido a la mayor cantidad de gonadotropina corinica humana (hCG) producida.123
Aumento de la secrecin de los andrgenos adrenales

La causa ms frecuente de hiperandrogenismo adrenal es la HAC por dficit de 21-OH, defecto que presentan entre 1 y 10% de las pacientes con hiperandrogenismo y es responsable de 90 a 95 % de los casos de HAC. Los defectos en la actividad de las enzimas 3-HSD II y 11-OH son menos frecuentes que el dficit de 21-OH, pero tambin pueden aumentar la liberacin de andrgenos adrenales.124-129 Para ms detalles de los defectos enzimticos adrenales ver captulo Seudohermafroditismo femenino. Los tumores suprarrenales virilizantes son poco frecuentes, pero producen un hiperandrogenismo severo con hirsutismo intenso que suele acompaarse de acn. La presencia de otros signos de virilizacin sugiere la existencia de un carcinoma suprarrenal.130,131 El sndrome de Cushing, particularmente el adenoma suprarrenal, aumenta la produccin de andrgenos y en la mayora de las pacientes con sndrome de Cushing de origen adrenal puede detectarse un hiperandrogenismo.
Aumento de la secrecin de los andrgenos adrenales y ovricos

genos adrenales, directamente o a travs de su conversin perifrica en estrgenos. 132-134 Para ms detalles ver el captulo de Sndrome de ovarios poliqusticos. Por otra parte, se ha comunicado que los esteroides ovricos pueden aumentar la sensibilidad de la adrenal a la ACTH e inducir una disfuncin enzimtica adrenal de la 3-HSD II y de la CYP17, con el consecuente aumento de la sntesis de andrgenos adrenales.97,135-141 Por ltimo, la hiperproduccin andrognica por ambas glndulas podra responder a mecanismos patognicos comunes. Entre ellos se encuentran los trastornos funcionales de las enzimas de la esteroidognesis, como el dficit de la 3-HSD enzima comn a la adrenal y el ovario, y el hiperinsulinismo. Ver captulo de Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica en Endocrinologa en ginecologa I.
Aumento de la tasa de conversin de los andrgenos (RC)

En el hirsutismo y en la obesidad, existe una hiperfuncin adrenal con hiperproduccin de precursores andrognicos que son convertidos en los tejidos perifricos en T y DHT, hormonas que pueden alterar el eje gonadal y aumentar la produccin de andrgenos ovricos.5,53,54,74,114,115,117,118 De hecho, la DHT es el andrgeno ms potente y de mayor accin biolgica; y su aumento en la sangre de la mujer hiperandrognica depende de su formacin en los tejidos perifricos a partir de la A.
Alteraciones en la tasa de aclaramiento metablico de los andrgenos (MCR)

Una gran parte de las pacientes hiperandrognicas tiene un aumento simultneo de la secrecin de los andrgenos adrenales y ovricos por diferentes causas. Con frecuencia las pacientes con HAC, tumores adrenales y sndrome de Cushing tienen asociado un SOP. Ello se ha explicado por las alteraciones en la liberacin de gonadotropinas producidas por los andr-

La concentracin de SBG es inversamente proporcional a la fraccin no ligada de T. La concentracin de SBG es aproximadamente el doble en la mujer que en el hombre y est aumentada en el hipogonadismo masculino, la cirrosis heptica, el hipertiroidismo, el embarazo y durante la administracin de estrgenos. Por el contrario, su concentracin disminuye con la administracin de andrgenos, la edad avanzada y el hipotiroidismo.

271

El ndice de T libre es mejor indicador del hiperandrogenismo que la T total y el hecho de que la sntesis de SBG est regulada por las hormonas sexuales y tiroideas determina que su concentracin dependa de la relacin andrgenos/estrgenos y de los niveles de hormonas tiroideas circulantes en el plasma. Si los niveles de E2 aumentan, aumenta la produccin de SBG como resultado del aumento de la fraccin de estrgenos libres. Ello trae como consecuencia una disminucin de la fraccin de T libre y de la relacin andrgenos/estrgenos. Por el contrario, un aumento de la produccin de T amplifica su propio efecto causando una cada de la SBG, lo que aumenta la fraccin de T libre, su aclaramiento metablico, la relacin andrgenos/estrgenos y la accin biolgica de los andrgenos. Es probable que la accin ms importante de la SBG sea la de reservorio de las hormonas que se fijan a ella, limitando eficazmente las oscilaciones amplias de la fraccin libre de las hormonas esteroideas sexuales y permitiendo que las hormonas alcancen los tejidos diana para ejercer su accin, en lugar de penetrar en las clulas adiposas dada su gran liposo-lubilidad.6 La SBG puede afectar marcadamente el MCR de los esteroides sexuales, pues este tiene una relacin inversa con la afinidad de las hormonas sexuales por la SBG. De manera que una disminucin de la SBG, aumenta la fraccin de T libre, su aclaramiento metablico, la tasa de produccin de la hormona y su accin biolgica. Por su parte, el exceso crnico de andrgenos disminuye los niveles de SBG, crendose as un circulo vicioso donde es difcil determinar la relacin causa efecto entre los niveles de SBG y el MCR de los andrgenos.5
CUADRO CLNICO DEL HIPERANDROGENISMO

Cuadro 19.9. Principales sntomas del hiperandrogenismo

11.Otros sntomas asociaHirsutismo dos dependientes de Virilizacin la causa Infertilidad Policitemia Obesidad Acantosis nigricans Fiebre por etiocolanolona Trastornos menstruales Hipertensin arterial 7. Acn 8. Alopecia androg- Edema masivo del nica ovario 9. Galactorrea Sndrome X de Reaven 10.Intolerancia a los Anomalas somticas carbohidratos 1. 2. 3. 4. 5. 6.

drogenismo y su presencia asociada obliga a descartar esta alteracin.

Hirsutismo

El cuadro clnico del hiperandrogenismo depende mucho de la causa, aunque por s mismo ocasiona una serie de sntomas que permiten sospecharlo (cuadro 19.9). El hirsutismo, la infertilidad y la obesidad son los sntomas ms frecuentes del hiperan-

El hirsutismo es el crecimiento excesivo y con patrn masculino del pelo terminal. El crecimiento de pelo terminal se produce en las reas andrgenos sensibles que normalmente tienen vellos en la mujer, como la cara, el trax, el abdomen, los muslos y la parte posterior del brazo. La intensidad del hirsutismo es difcil de valorar. Con frecuencia se clasifica en ligero, moderado e intenso, segn criterios subjetivos del examinador. En otras ocasiones, se utilizan ndices para tratar de objetivizar y estandarizar su valoracin. En este sentido, el ndice de Ferriman y Gallwey, 142 ha sido el mtodo ms utilizado para valorar la intensidad del hirsutismo (cuadro 19.10). El ndice de Ferriman y Gallwey grada el pelo de diferentes reas del cuerpo de acuerdo con su intensidad entre 0 a 4 puntos. Al final, se suman todas las reas y si el punteo es mayor que 7 es significativa de hirsutismo. Un punteo mayor que 10 refleja con muchas posibilidades un hirsutismo de causa endocrina. El hiperandrogenismo, el hirsutismo y la virilizacin estn ntimamente relacionados, pero no son sinnimos. Puede existir hiperandrogenismo sin hirsutismo y viceversa. Por otra parte, el hiperandrogenismo y/o el hirsutismo puede existir sin virilizacin.

272

Cuadro 19.10. ndice cuantitativo del hirsutismo segn Ferriman y Gallwey

a) Labio superior 1 punto. Escasos pelos en los bordes 2 puntos. Pequeo bigote en los bordes 3 puntos. Bigote extendido hasta medio camino desde el borde 4 puntos. Bigote extendido hasta la lnea media b) Barba 1 punto. Escasos pelos dispersos 2 puntos. Pelos en pequeas concentraciones 3 y 4 puntos. Completamente cubierta con pelo grueso y oscuro c) Trax 1 punto. Pelos periareolares 2 puntos. Se aade pelo en la lnea media 3 puntos. Fusin de las reas anteriores, que cubren tres cuartos del rea 4 puntos. Cubierto completamente d) Espalda (mitad superior) 1 punto. Escasos pelos dispersos 2 puntos. Ms abundantes, an dispersos 3 y 4 puntos. Cubierta completamente con pelo grueso y oscuro e) Espalda (mitad inferior) 1 punto. Un penacho en regin sacra 2 puntos. Se aade alguna extensin lateral 3 puntos. Cubiertas las tres cuartas partes 4 puntos. Completamente cubierta f) Abdomen superior 1 punto. Escasos pelos en la lnea media 2 puntos. Ms abundantes, an en la lnea media 3 y 4 puntos. Cubierto la mitad o completo g) Abdomen inferior 1 punto. Escasos pelos en la lnea media 2 puntos. Una lnea de pelos en la lnea media 3 puntos. Una banda de pelos en la lnea media 4 puntos. Crecimiento en forma de V invertida h) Brazo 1 punto. Pelo esparcido en no ms de un cuarto del miembro 2 puntos. Ms tupido, sin cubrir completamente 3 y 4 puntos. Completamente cubierto, grueso y oscuro i) Antebrazo 1 y 2 puntos. Cubierta completamente la superficie dorsal 3 y 4 puntos. Diferente grado de oscurecimiento y crecimiento del pelo en superficie ventral j) Muslo. Igual al brazo k) Pierna. Igual al brazo

Tomado de Colectivo de autores: Hirsutismo. En: Manual de diagnstico y tratamiento en endocrinologa y metabolismo. Ed. Cientfico-Tcnica, La Habana, 1983:45

En el cuadro 19.11 se muestran las causas principales de hipertricosis e hirsutismo.

Virilizacin

Infertilidad

Aunque el hirsutismo est presente en la virilizacin, esta incluye, adems, otros signos de masculinizacin (desarrollo muscular masculino, aumento del receso temporal, calvicie, engrosamiento de la voz, hipertrofia de la laringe y clitoromegalia) y signos de desfeminizacin (prdida de los contornos femeninos del cuerpo y atrofia de las mamas). Por otra parte, se requiere tiempo para que una mujer llegue a virilizarse y las mujeres que lo hacen tienen altos niveles de T, generalmente mayores que 200 ng/dL.

La funcin reproductora est alterada en el hiperandrogenismo, debido al establecimiento de una anovulacin crnica. Por otra parte, 30 a 55 % de las pacientes infrtiles anovuladoras tiene hiperandrogenismo. El SOP tiene una frecuencia aproximada de 4 % entre infrtiles no seleccionadas, 20 % entre infrtiles anovuladoras y 26 % entre infrtiles anovuladoras, hirsutas y con trastornos menstruales.26,143,144 El hiperandrogenismo, adems de producir anovulacin, desacopla el proceso de ovulacin luteinizacin y puede provocar insuficiencia luteal, ya que la T es capaz de afectar la produccin de P por el cuerpo lteo. Por otra parte, la mujer hiperandrognica

273

Cuadro 19.11. Clasificacin etiolgica del hirsutismo

1. Hirsutismo idioptico 2. Hirsutismo de base gentica o constitucional: a) Familiar b) Racial c) Enfermedades genticas con malformacio nes somticas: - Sndrome de Cornelia de Lange - Enanismo con cabeza de pjaro o de Seckel - Trisoma E - Sndrome de Hrler (gargolismo) - Hipertrofia gingival congnita 3. Hirsutismo por administracin de medicamentos: a) Con virilizacin: - Andrgenos - Progestgenos - Esteroides anablicos con accin andrognica b) Sin virilizacin - Difenilhidantoina - Hexaclorobenceno - Diasoxida - Corticosteroides - ACTH - Estreptomicina - Penicilamina - Cobalto 4. Hirsutismo de causa endocrina: a) De origen hipotlamo hipofisario: - Enfermedad de Cushing - Acromegalia - Hiperprolactinemia - Estrs b) De origen adrenal - Tumores adrenales virilizantes (sndrome adrenogenital) - Hiperplasia adrenal congnita virilizante de comienzo pre o pospuberal - Sndrome de Cushing - Adenoma suprarrenal - Carcinoma suprarrenal - Tumor productor de ACTH ectpica c) De origen gonadal: - Tumores ovricos virilizantes . Arrenoblastoma . Tumores de la teca y la granulosa . Tumor de clulas hiliares . Cistoadenoma mucinoso . Tumor de Brenner . Carcinoma metastsico . Disgerminoma . Gonadoblastoma - Sndrome de ovarios poliqusticos - Hipertecosis estromal ovrica - Disgenesia gonadal mixta - Hiperplasia de clulas hiliares - Posmenopausia - Seudohermafroditismo masculino con fenotipo femenino d) Otras enfermedades endocrinas: - Lipodistrofia generalizada congnita - Hipotiroidismo juvenil - Sndrome de Stewart Morell Morgagni 5. Otras causas o asociaciones: a) Obesidad b) Carcinoma de endometrio c) Porfiria - Cutnea tarda - Intermitente d) Anorexia nerviosa e) Inanicin f) Diabetes Mellitus

Tomado de Mas J. Hirsutismo. En: Temas de Reproduccin Femenina. Padrn RS, Ed. CientficoTcnica, La Habana, 1990:155

puede tener una pelvis androide, lo que dificulta el trabajo de parto.

Obesidad

Llama la atencin la relacin del hiperandrogenismo y la obesidad. Son obesas 75 % de las pacientes hirsutas, 16 a 49 % de las pacientes con SOP y 45 % de las pacientes hiperandrognicas.4,53,54,93 Por su parte, el tejido adiposo tiene gran partici274

pacin en el metabolismo perifrico de los sexoesteroides. La concentracin de esteroides en el adipocito es 2 a 3 veces mayor que en el plasma, debido a que las hormonas esteroideas por su liposolubilidad se concentran dentro del adipocito y debido a que el volumen de grasa del obeso es mayor que el volumen de su espacio intravascular.54 No obstante, el tejido adiposo no es slo un reservorio de

sexoesteroides y participa activamente en la conversin de la A en T y del E2 en E1. Por otra parte, la obesidad es una causa comn de insulinorresistencia, aunque no todas las formas de obesidad producen igual grado de insulinorresistencia. A diferencia de la obesidad de segmento inferior, que acumula grasa en las caderas y las piernas, la obesidad de segmento superior acumula grasa en los hombros, el dorso del cuello, el trax y el abdomen; y se caracteriza por una relacin circunferencia mnima abdominal/ /circunferencia mxima de la cadera mayor que 0,85. En la obesidad de segmento superior, hay un alto riesgo de desarrollar insulinorresistencia, hiperinsulinismo, hiperandro genismo, acantosis nigricans, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), hiperuricemia, hipertensin arterial, trastornos degenerativos vasculares, litiasis vesicular y otras alteraciones propias del sndrome de trastornos metablicos mltiples, sndrome X de Reaven o sndrome de insulinorresistencia (SIR).53, 74,93,113,115,116,145-153 Barbieri,4,39 sugiere que el mayor volumen de la clula adiposa en la obesidad del segmento superior las hace ms resistentes a la accin de la insulina (IR) y provoca un hiperinsulinismo compensatorio crnico que determina el hiperandrogenismo (HA), con o sin la presencia de acantosis nigricans (AN), lo que puede originar un sndrome de hiperandrogenismo, insulinorresistencia y acantosis nigricans (HAIR-AN). La obesidad y la intolerancia a los carbohidratos se asocian con frecuencia a trastornos menstruales. As, 43 % de las mujeres con trastornos menstruales son obesas, a diferencia de las eumenorreicas que solo 13 % son obesas.53 Adems, la reduccin de peso puede mejorar los trastornos menstruales en las mujeres obesas.
Acantosis nigricans

tosis y proliferacin papilomatosa.39,154 ,155 Se localiza en reas de flexin, como el dorso y las partes laterales del cuello, las axilas, detrs de las rodillas, entre los muslos y los pliegues inguinales, abdominales, antecubitales y nasolabiales.115,156,157 Las lesiones de acantosis nigricans son bilaterales, simtricas y se caracterizan histolgicamente por lesiones de hiperqueratosis, engrosamiento del estrato crneo, hipertrofia de las papilas y aumento de las capas pigmentadas basales. De forma prctica se han considerado 2 tipos de acantosis nigricans(cuadro 19.12 y Fig. 19.11). La acantosis nigricans benigna que se asocia a la insulinorresistencia es la forma ms frecuente de esta lesin. Su mecanismo de produccin es desconocido, pero se ha supuesto que los altos niveles de insulina circulante sean capaces de actuar sobre los receptores del factor de crecimiento con accin similar a la insulina (IGF) en la piel.158-160 Los tumores tambin son capaces de producir IGF o liberar compuestos que estimulan la formacin de receptores para el IGF en la piel. La acantosis nigricans es un buen marcador clnico de insulinorresistencia y puede hallarse en 5 % de las mujeres hiperandrognicas y 10 % de las pacientes con SOP, con o sin intolerancia a la glucosa.39,42,154,157159 En toda paciente con acantosis nigricans, deben descartarse las lesiones malignas y la insulinorresistencia, por las impliCuadro 19.12. Tipos de Acantosis nigricans
1. Asociada a lesiones malignas Adenocarcinoma gstrico, de vescula y de colon, carcinoma ovrico y pancretico, linfomas y otras lesiones malignas muy invasivas 2. Asociada a alteraciones benignas Insulinorresistencia, sndrome de ovarios poliqusticos, obesidad, tumores hipotlamo-hipofisarios, acromegalia, sndrome de Cushing, insuficiencia adrenal, hipotiroidismo, condrodistrofia, enfermedad de Wil-son, lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoidea, sndrome de Sjgren, cirrosis heptica, lipodistrofia generalizada y uso de medicamentos, como los esteroides y el cido nicotnico

La acantosis nigricans es una lesin adquirida de la piel que se caracteriza por lesiones hiperpigmentadas de color marrn o negro, aspecto verrugoso estriado, consistencia aterciopelada, placas de hiperquera-

275

Fig. 19.11. Acantosis nigricans. Paciente con sndrome de hiperandrogenismo, insulinorresistencia y acantosis nigricans (HAIR-AN). Obsrvese la lesin hiperpigmentada de aspecto verrugoso con zonas de hiperqueratosis tpicas de la acantosis nigricans.

caciones en el pronstico vital y su frecuencia, respectivamente. La hiperinsulinemia sin hipoglucemia, con o sin hiperglucemia, sugiere la presencia de insulinorresistencia.
Trastornos menstruales

Los trastornos menstruales son frecuentes en mujeres hiperandrognicas. 50 % de las mujeres con SOP tienen amenorrea secundaria, 30 % tienen irregularidades menstruales y solo 12 % pueden tener menstruaciones regulares.61 La historia natural de las menstruaciones en el SOP suele mostrar un patrn tpico. La amenorrea primaria es rara, pero luego de un perodo de tiempo ms o menos prolongado de menstruaciones normales, se establece la oligomenorrea y, finalmente, la amenorrea secundaria.143,144,161,162 En mujeres con trastornos menstruales e hiperandrogenismo, los andrgenos tienen origen adrenal en 23 % de las pacientes, ovrico en 30 % y mixto en 47 % de ellas.42
Acn

pide la excrecin del sebo y forma los comedones. A este proceso se aade la infeccin bacteriana secundaria con produccin de lipasas que liberan cidos grasos irritantes del sebo y rompe la pared del quiste formado, originndose un proceso inflamatorio qustico de la dermis. La participacin de los andrgenos es fundamental en la patogenia del acn. Estimulan la divisin de las clulas de las glndulas sebceas, incrementan la sntesis de grasa y aumentan la queratinizacin. Se ha demostrado relacin entre el acn y los niveles de T y DHEA-S. Por otra parte, se ha hallado un aumento de la actividad 5-R en las lesiones de acn.163,164 Los glucocorticoides y los progestgenos con accin andrognica aumentan la secrecin de las glndulas sebceas y agravan el acn. Por el contrario, los estrgenos y los antiandrgenos inhiben la secrecin sebcea y se han utilizado en el tratamiento del acn.
Alopecia andrognica

El acn es comn durante la pubertad y prcticamente toda persona lo presenta en mayor o menor grado durante este perodo de la vida. Su patogenia es multifactorial. En ella participa una excesiva queratinizacin intrainfundibular que obstruye e im-

Resulta interesante el hecho de que los andrgenos inducen la transformacin del vello en pelo terminal en las reas andrgenos sensibles y, al mismo tiempo, provocan la cada del pelo del crneo. La actividad de la 5-R es baja en las zonas insensibles a los andrgenos y se ha sealado que, en es

276

tas zonas, la DHT puede tener un efecto nocivo sobre la raz del pelo.165,166 La alopecia andrognica, o calvicie con patrn masculino en la mujer, puede presentarse sin que se detecten alteraciones en los andrgenos o con elevacin significativa de estos, como ocurre en los tumores ovricos virilizantes.167 Un aumento de la actividad 5-R en el folculo piloso, con mayor formacin de DHT, puede explicar la alopecia andrognica en mujeres con andrgenos normales, con independencia de que exista una base gentica en esta alteracin. Los hombres con insensibilidad perifrica a los andrgenos, donde existe un dficit de 5-R, no desarrollan la alopecia andrognica propia de este sexo.71 En mujeres con elevacin de los andrgenos, es probable que estos aumenten la actividad 5-R en el folculo piloso y produzcan la alopecia andrognica.3,119 No obstante, la menor respuesta teraputica de la alopecia andrognica a la ciproterona, comparada con el acn y el hirsutismo, sugiere la participacin de otros factores asociados al hiperandrogenismo en la gnesis de la misma.
Galactorrea

los hidratos de carbono. Estas alteraciones pueden asociarse con frecuencia a la obesidad y a la acantosis nigricans. La insulinorresistencia parece ser la piedra angular en la gnesis de la presencia asociada de obesidad, DMT2, hiperinsulinismo, hiperandrogenismo, dislipidemia, enfermedad coronaria, hiperuricemia, hipertensin arterial y otros trastornos descritos en el sndrome X de Reaven.148-153
Otros sntomas asociados

La galactorrea es frecuente en mujeres hiperandrognicas. 10 a 17 % de las mujeres hiperandrognicas y 25 % de las pacientes con SOP pueden tener hiperprolactinemia ligera o moderada, sin la presencia de tumoracin hipofisaria.45,86 Las obesas hiperandrognicas tienen mayores niveles de PRL que las obesas no hiperandrognicas.53 La PRL puede aumentar la produccin de andrgenos adrenales; y disminuir los niveles de SBG, alterar los pulsos de liberacin de las gonadotropinas y afectar la maduracin folicular, lo que ocasiona un aumento de la produccin de andrgenos por el ovario.48,86,103,168,169
Intolerancia a los carbohidratos

En ocasiones pueden dominar el cuadro clnico otras alteraciones debidas a la presencia de enfermedades que se asocian con frecuencia al hiperandrogenismo. Adems de los sntomas descritos con anterioridad, pueden presentarse otras alteraciones asociadas, como: 1. Policitemia en el arrenoblastoma y otros tumores del ovario;167 2. Fiebre por etiocolanolona en pacientes con HAC;170 3. Hipertensin arterial por aumento de la desoxicorticosterona en el defecto de la 11-OH;59,61,162 4. Edema masivo del ovario,171 y 5. Diversas anomalas que pueden presentarse en el hirsutismo asociados a las enfermedades genticas, como el sndrome de Cornelia de Lange, el enanismo de Seckel, el sndrome de Hrler, la enfermedad de Wilson, la porfiria, el leprechaunismo y la lipodistrofia generalizada congnita.33,172-175
DIAGNSTICO DEL HIPERANDROGENISMO

El diagnstico de hiperandrogenismo se basa en el cuadro clnico e implica 3 pasos importantes: 1. Comprobacin de niveles elevados de andrgenos; 2: Diagnstico de la fuente de los andrgenos, y 3. Diagnstico de la causa del hiperandrogenismo (cuadro 19.13).
Comprobacin de niveles elevados de andrgenos

En mujeres hiperandrognicas, puede detectarse hiperinsulinemia en ayunas e insulinorresistencia, con o sin intolerancia a

El hiperandrogenismo es un sndrome sumamente complejo que requiere para su confirmacin la deteccin de niveles elevados de andrgenos, lo que puede lograrse por: 1. Medida de los andrgenos en sangre,

277

Cuadro 19.13. Diagnstico del hiperandrogenismo

1. Comprobacin de niveles elevados de andrgenos Medida de los andrgenos en sangre, orina o saliva Medida de la tasa de produccin andrognica Medida de los andrgenos en la sangre venosa adrenal y ovrica 2. Diagnstico de la fuente de los andrgenos a) Pruebas dinmicas Pruebas dinmicas adrenales Prueba de estimulacin adrenal con ACTH Prueba de inhibicin adrenal con dxm Pruebas dinmicas ovricas Prueba de estimulacin ovrica con hCG Prueba de inhibicin ovrica con estrgenos y progestgenos Prueba con agonistas Gn-RH b) Medida de los andrgenos en la sangre venosa adrenal y ovrica c) Medida de la tasa de conversin de los andrgenos 3. Diagnstico de la causa del hiperandrogenismo Estudios imagenolgicos (US, TC y RMN) Laparoscopia Biopsia ovrica Otros estudios
ACTH: hormona adrenocorticotrpica. dxm: dexametasona. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina corinica humana. RMN: resonancia magntica nuclear. TC: tomografa computadorizada. US: ultrasonido.

orina o saliva; 2. Medida de la tasa de produccin andrognica; y 3. Medida de los andrgenos en la sangre venosa adrenal y ovrica.
Medida de los andrgenos en sangre, orina o saliva

Las determinaciones plasmticas han desplazado a las determinaciones urinarias, por la facilidad de obtencin y conservacin de las muestras de sangre y debido a la posibilidad de detectar el hiperandrogenismo con la determinacin directa de la hormona en ms de 90 % de las pacientes. Las determinaciones en saliva son poco utilizadas,

a pesar de que se correlacionan bien con las determinaciones sanguneas.42 En la sangre, se han medido distintos andrgenos, como la T total, la T libre, la DHT, la A, el DHEA-S, la DHEA, el Adiol, los 17-hidroxiesteroides y el ndice de 17-hidroxiesteroides libres. Las determinaciones de T, DHT, A y DHEA-S son las ms utilizadas.176 Maroulis,42 recomienda medir la T, el DHEA-S, la DHT y el Cs en el estudio de toda paciente hiperandrognica. La T se origina en el ovrico, la adrenal y por conversin de la A en los tejidos perifricos. La T total puede elevarse en 30 a 82 % de las pacientes hiperandrognicas, mientras que la T libre se detecta elevada en 75 a 100 % de estas pacientes. La determinacin de T libre es ms laboriosa que la T total, pero es mejor indicador del hiperandrogenismo. La DHT generalmente tiene un origen adrenal o mixto y con menor frecuencia exclusivamente ovrico. Puede hallarse aumentada en 30 a 90 % de las pacientes. El DHEA-S tiene menos fluctuaciones y es ms fcil de determinar que la DHEA. Ambas hormonas se secretan por las glndulas adrenales y pueden hallarse elevadas en 70 % y 53 % de las pacientes hiperandrognicas, respectivamente. El Adiol puede elevarse en 47 % de las pacientes, pero su aumento aislado es raro y resulta menos til su determinacin. Los 17-hidroxiesteroides miden los andrgenos con afinidad por la SBG, como la T, la DHT y el Adiol. Su utilidad es limitada pues su ndice libre puede elevarse en 70 % de las pacientes y con frecuencia se detectan niveles normales. En general, el hiperandrogenismo se detecta en 90 a 100 % de las pacientes cuando se miden 3 o ms de estos esteroides.10,11,42,49,81,118,177 Aproximadamente la tercera parte de la T plasmtica es secretada directamente por el ovario y cerca de la mitad proviene de la conversin perifrica de precursores ovricos y adrenales. En la prctica diaria, se considera que la T es el principal marcador andrognico del ovario, al igual que el DHEA-S lo es de la adrenal.

278

Los 17-Cs totales y fraccionados, el Adiol y los derivados glucurnicos de la T son los metabolitos medidos con mayor frecuencia en la orina. Los 17-Cs totales urinarios se utilizaron ampliamente antes de la introduccin del radioinmunoensayo (RIA). No obstante, aunque 50 % de los andrgenos se elimina como 17-Cs, estos metabolitos aumentan slo en 25 % de las mujeres hirsutas y no reflejan con exactitud el hiperandrogenismo. Ello se explica porque la T y la DHT son los andrgenos ms potentes y no se eliminan como 17-Cs, mientras que la DHEA y el DHEA-S tienen escasa accin andrognica y son responsables de 85 % de los 17-Cs. El fraccionamiento de los 17-Cs urinarios (androsterona, etiocolanolona, DHEA, 11-oxi-androsterona y 11-oxietiocolanolona), puede detectar menos pacientes hiperandrognicas que sus determinaciones plasmticas, por lo que se realiza cada da menos. 144,149,159,161,167,170 El Adiol puede elevarse en 80 % de las pacientes hirsutas y es el metabolito predominante de la T, la DHT y la A. Finalmente, el derivado glucurnico de la T puede ser normal en muchas pacientes hirsutas. Los patrones hormonales de las principales causas de hiperandrogenismo fueron sealados en el cuadro 19.5.
Medida de la tasa de produccin de andrgenos (rp) y de los andrgenos en la sangre venosa adrenal y ovrica

obviamente es un mtodo de diagnstico del hiperandrogenismo, su mayor utilidad es para precisar la fuente y la causa del mismo.10,12,13,19
DIAGNSTICO DE LA FUENTE DEL HIPERANDROGENISMO

Una vez comprobado el hiperandrogenismo, es importante precisar el origen de los andrgenos. Para conocer la fuente del hiperandrogenismo se utilizan las pruebas siguientes: 1. Pruebas dinmicas de estimulacin e inhibicin adrenal y ovrica; 2. Medida de los andrgenos en la sangre venosa adrenal y ovrica, y 3. Medida de la tasa de conversin de los andrgenos.
Pruebas dinmicas adrenales

La tasa de produccin andrognica (RP) es resultado de la secrecin de andrgenos por la adrenal y el ovario (RS), y la conversin perifrica de los sexoesteroides (RC). El RP puede detectar el hiperandrogenismo en casi todas las pacientes, pero generalmente se realiza con fines investigativos y en centros con gran desarrollo tecnolgico. 5, 6, 10, 12, 17, 25 La medida de los andrgenos en la sangre obtenida por cateterizacin venosa ovrica y/o adrenal no se usa rutinariamente, pues requiere gran desarrollo tecnolgico, es muy invasiva y puede fallar dada la pulsatilidad de la secrecin hormonal. Aunque

Prueba de inhibicin adrenal con dexametasona. La prueba con dxm es muy utilizada en el estudio del hiperandrogenismo, aunque con diferentes criterios sobre su realizacin, interpretacin y utilidad. Aunque se ha sugerido que la dxm tambin puede inhibir la produccin de andrgenos por el ovario, la mayor parte de las evidencias niegan esta posibilidad y se sigue considerando la prueba especfica de la inhibicin adrenal.42 Muchos autores realizan la prueba estndar de inhibicin con 2 mg de dxm durante 2 das, pero no siempre se logra inhibir adecuadamente los andrgenos adrenales con este proceder, por lo que se han utilizado dosis mayores durante ms das o dosis proporcionales segn el peso de la paciente. Maroulis,42 utiliza 2 mg de dxm si la paciente pesa entre 100 y 150 lb, 3 mg entre 151 y 200 lb, 4 mg entre 201 y 250 lb y, finalmente, 5 mg si la paciente pesa entre 251 y 300 lb. El propio autor considera que debe inhibirse la adrenal por tiempo prolongado, no menor de 14 das. Para la realizacin de la prueba se toman muestras de sangre para determinacin de andrgenos y Cs, antes y el ltimo da de la administracin de dxm. La prueba es ms precisa si se toman muestras de sangre durante tres das antes de la dxm y los tres ltimos das de su administracin. Para evitar 279

la realizacin de varias determinaciones, se pueden preparar muestras alicuotas con igual volumen de las tres primeras y las tres ltimas muestras de sangre. Son determinantes los criterios de inhibicin adrenal usados para interpretar la prueba. Se considera que la adrenal est inhibida adecuadamente si los niveles de Cs estn por debajo de los niveles de deteccin de cada laboratorio (menores que 40 ng/mL generalmente), y los niveles de DHEA-S son menores que 400 ng/mL.19,42,49 Cuando los niveles de Cs son mayores que de 40 ng/mL, la adrenal no se ha inhibido y debe investigarse un sndrome de Cushing. Si el Cs se inhibe, pero el DHEA-S no, debe prolongarse durante un mes la inhibicin y/o descartarse la existencia de una tumoracin adrenal.33 El comportamiento de los andrgenos en la prueba de inhibicin con dxm debe interpretarse nicamente si el Cs se inhibe adecuadamente. Si se produce una reduccin mayor o igual que 50 % de la T y la A, o los andrgenos caen a niveles normales con la inhibicin, se considera que estos tienen un origen adrenal. Si los valores iniciales no se reducen hasta valores normales, pero la diferencia entre el valor inicial y el valor final se encuentra dentro de los valores normales del andrgeno, el hiperandrogenismo tiene un origen ovrico. Ello se explica porque la dxm inhibe los andrgenos adrenales, pero los andrgenos restantes tienen un origen ovrico y permanecen elevados. Por ltimo, si los valores posinhibicin son mayores que los valores normales de andrgenos, pero la diferencia entre el valor basal y posinhibicin es mayor que los valores normales, se

considera que el hiperandrogenismo es mixto42 (Fig. 19.12). Cuando se miden varias hormonas, y desde el punto de vista prctico, el hiperandrogenismo debe considerarse adrenal cuando los andrgenos elevados tienen predominantemente este origen, como el DHEA-S; y ovrico, en caso contrario, como la T. En el hiperandrogenismo mixto, los andrgenos elevados se originan en la adrenal y el ovario, pero en ocasiones unos son adrenales y otros son ovricos. Abraham49 y Maroulis,42 han sealado que la adrenal participa en el hiperandrogenismo en 74 a 82 % de las pacientes y que en 18,4 % participa de forma mixta, es decir, en combinacin con el ovario. Prueba de estimulacin adrenal con ACTH. Tiene menos aceptacin que la prueba de inhibicin con dxm y no tiene buena correlacin con esta en el diagnstico del hiperandrogenismo.42 Por otra parte, se ha sealado que la ACTH puede aumentar la produccin de andrgenos de algunos tumores ovricos.173 No obstante, la respuesta adrenal a la ACTH no parece afectarse significativamente con el hiperandrogenismo crnico y la prueba es til en el diagnstico de la HAC.42,44,46,74,75,178 La forma ms prctica de realizar la prueba de ACTH es administrar la maana de su realizacin 0,25 mg de ACTH por bolus IV y tomar muestras de sangre antes y 60 min despus de su administracin. Algunos autores consideran que es necesario inhibir la adrenal con 1 mg de dxm oral, administrada a las 11 p.m. de la noche anterior a la prueba
61,71

Fig. 19.12. Prueba de inhibicin con Dexametasona. En el hiperandrogenismo adrenal los niveles elevados de testosterona (T) se normalizan con dexametasona (dxm). En el ovrico, se mantienen elevados despus de la inhibicin con dxm y la diferencia del valor basal y posinhibicin se halla dentro de los lmites normales de los valores del andrgeno. En el hiperandrogenismo mixto, los andrgenos posinhibicin se mantienen elevados y la diferencia entre el valor basal y posinhibicin es mayor que los valores normales del andrgeno.

280

Los niveles basales de 17-OHP > 8 ng/mL son diagnsticos de HAC, pero las pacientes con elevaciones menores deben ser estimuladas con ACTH para diferenciar la HAC del SOP.42,74 En la primera, la estimulacin con ACTH eleva marcadamente la 17OHP.61,71 La prueba es particularmente til en el diagnstico del defecto de la 3-HSD II, donde el aumento de esteroides 5 durante la estimulacin con ACTH permite hacer el diagnstico, en especial los niveles de 17-OHPREG > de 17,5 ng/mL.66,79
Pruebas dinmicas ovricas

Prueba de estimulacin ovrica con hCG. La prueba de estimulacin con hCG no ha tenido resultados consistentes y en nuestra experiencia personal no aade datos adicionales a los obtenidos con la inhibicin adrenal con dxm, por lo que hemos abandonado su utilizacin en la actualidad. Por otra parte, se ha sealado que la hCG puede aumentar la produccin de andrgenos por algunos tumores adrenales.179 Prueba de inhibicin ovrica con estrgenos y progestgenos. Es poco usada en la actualidad. La prueba puede hacerse aisladamente o a continuacin de la inhibicin con dxm. En este ltimo caso, se mantiene la administracin de dxm mientras se inhibe el ovario con estrgenos o con una mezcla de estrgenos y progestgenos. El estrgeno combinado con un progestgeno inhibe mejor el ovario que cuando se usa aisladamente. Aunque no se han precisado an las mezclas ms adecuadas, parece que el contenido de estrgenos de estas combinaciones es determinante en su efecto. Los preparados con 50 a 80 g de etinilestradiol o mestranol tienen efectividad similar y son ms efectivos que los que contienen tienen 30 g del estrgeno.42,180,181 Las mezclas con 50 g de etinilestradiol o mestranol y 0,5 mg de norgestrel o 1 mg de noretindrona son adecuadas para inhibir el ovario. Se recomienda administrar la mezcla de estrgeno y progestgeno durante 3 a 4 semanas para suprimir completamente la funcin ovrica. Los valores de LH por debajo de sus

valores normales pueden usarse como criterio de supresin del ovario. Las combinaciones de estrgenos y progestgenos son capaces de suprimir la funcin del ovario y, tomando en cuenta los datos obtenidos despus de la ovariectoma, la mxima supresin posible es la reduccin de 50 % de los niveles de T y A.42 La inhibicin ovrica puede combinarse con la inhibicin adrenal. En cuyo caso, la inhibicin del ovario reduce hasta niveles normales los valores que permanecieron elevados luego de la inhibicin con dxm, en las pacientes con fuente andrognica ovrica y mixta. Cuando la inhibicin ovrica se realiza aisladamente, tiene una interpretacin similar a la prueba de inhibicin con dxm. No obstante, la inhibicin ovrica es menos utilizada y menos confiable que la inhibicin adrenal con dxm, lo que se explica por la accin de las mezclas de estrgenos y progestgenos en el metabolismo de los andrgenos y por la posibilidad de que la produccin de andrgenos disminuya durante la inhibicin ovrica en pacientes con tumores adrenales y ovricos. 42,180-182 Prueba con anlogos de la Gn-RH (GnRHa). Posiblemente la prueba con Gn-RHa sea la que mejor distingue el origen ovrico o adrenal de los andrgenos. Adems, combinada con la prueba de estimulacin con ACTH permite diferenciar el SOP de la HAC.71,183 Los Gn-RHa son cada da ms utilizados. Los preparados de accin rpida administrados en forma de pulsos (Gn-RHp), cada 60 a 120 minutos, estimulan la liberacin de gonadotropinas. Por su parte, los preparados de depsito, dada su liberacin prolongada, continua o no pulstil, tienen un efecto bifsico que inicialmente estimula la liberacin de gonadotropinas (efecto estimulador, de encendido o flare-up), pero luego de unos das la inhibe (efecto desensibilizador). La prueba con Gn-RHa se basa en la hiperrespuesta de la 17-OHP y la A al estmulo de la Gn-RH en pacientes con HOF y SOP, lo que refleja un defecto en la actividad de las enzimas 17-OH y 17,20-liasa en las clulas intersticiales y tecales, debido a 281

una disregulacin en la CYP17 o P450c17.13,43,73 White y colaboradores,184 combinaron la prueba de estimulacin con ACTH y Gn-RHa de la forma siguiente: g de ACTH en bolus EV. Se toman muestras de sangre a los 30 y 60 min. Desde la noche anterior se comienza a inhibir la adrenal con dxm. 2. Segundo da. Gn-RHa 100 g SC. Se toman muestras de sangre cada 30 min durante 4 h y a las 24 h de la administracin del anlogo. Se mantiene la inhibicin adrenal hasta terminar la prueba Comparadas con las pacientes con HAF e HAC, las pacientes con HOF y SOP tienen mayor respuesta de la LH y un aumento significativo de la 17-OHP y la A con Gn-RHa, pero no responden a la ACTH. Por el contrario, las pacientes con HAF e HAC tienen mayor elevacin de 17-OHP, A, DHEA y DHEA-S con la ACTH, pero no hay respuesta de estas hormonas durante la prueba con Gn-RHa183,184 (cuadro 19.14). La elevacin marcada de la 17-OHP durante la estimulacin con ACTH sugiere un defecto de la 21OH, CYP21 o P450c21 .13, 61 La elevacin del 11-desoxicortisol es esencial en el diagnstico del defecto de la 11-OH o CYP11B1 y la elevacin de compuestos 5 esteroides, en especial la 17-OHPREG, sugiere un dficit de 3-HSD II o HSD3B2.46 Por su parte, Escobar y colaboradores,73 consideran que las alteraciones observadas durante la realizacin de estas pruebas son debidas a un defecto adrenal y ovrico de la CYP17 o P450c17 .
Medida de los andrgenos en la sangre venosa adrenal y ovrica 1. Primer da. Prueba de estimulacin con 250

Cuadro 19.14. Patrones hormonales en las pruebas de estimulacin con ACTH y Gn-RHa
Diagnstico Primer da ACTH aumenta Segundo da Gn-RHa aumenta 17-OHP, A

HAC, HAF 17-OHP, A, DHEA, DHEA-S SOP, HOF 21OH 11-OH 17-OHP > 8 ng/mL 11-desoxicortisol

3-HSD II Criterios de Pang con ACTH 17-OHPREG > 17,5 ng/mL 17-OHPREG/Cs > 53 17-OHPREG/17-OHP > 9 ng/mL DHEA > 20 ng/mL
17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. 17-OHPREG: 17-hidroxipregnenolona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II. 11-OH: 11-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa. A: androstenodiona. ACTH: hormona adrenocorticotropa. Cs: cortisol. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: dehidroepiandrosterona sulfato. Gn-RHa: anlogo de la hormona liberadora de gonadotropinas. HAC: hiperplasia adrenal congnita. HAF: hiperandrogenismo adrenal funcional. HOF: hiperandrogenismo ovrico funcional. SOP: sndrome de los ovarios poliqusticos.

tivos, debido a la gran elevacin de los andrgenos en la sangre venosa del lado del tumor. Sin embargo, a pesar de detectar la fuente andrognica en la mayora de los casos, no es un mtodo infalible dada la dilucin de la sangre de las venas ovricas por otras venas tributarias y debido a la pulsatilidad e incremento por el estrs de los esteroides adrenales.
Medida de la tasa de conversin de los andrgenos

La medida de andrgenos en la sangre venosa adrenal y ovrica se considera el mtodo ms exacto para conocer la fuente del hiperandrogenismo.10,11 No es un procedimiento de rutina debido a su invasividad y dificultades tcnicas, pero puede ser de gran utilidad en pacientes con sospecha de tumoracin y estudios imagenolgicos nega-

La investigacin del metabolismo hstico de los andrgenos requiere mtodos muy sofisticados y costosos que no se han podido introducir en la prctica clnica. As ha sucedido con la tasa de conversin de los andrgenos que es de gran utilidad para conocer la patogenia del hiperandrogenismo.21-25,27,28,29,40

282

Diagnstico de la causa del hiperandrogenismo

Biopsia ovrica

Es importante comprobar el hiperandrogenismo, precisar su fuente y establecer su causa. Si se sospecha una causa tumoral, son ms tiles las pruebas imagenolgicas que las pruebas dinmicas hormonales y, viceversa, cuando se sospecha una causa funcional.
Estudios Imagenolgicos

El ultrasonido (US), la TAC y la RMN son los mtodos imagenolgicos ms usados en la actualidad. Son mtodos no invasivos que se complementan entre s y que han sustituido otros mtodos de investigacin de las alteraciones anatmicas de las adrenales y los ovarios, como la retroneumografa y la pelvineumografa, la arteriografa y la venografa adrenal. La demostracin de una masa unilateral por algunos de los mtodos imagenolgicos es concluyente en el diagnstico de los tumores adrenales y ovricos. En ocasiones, la imagen puede ser muy caracterstica, como en el teratoma del ovario que puede presentarse en los estudios imagenolgicos como una masa ovrica compleja slida y qustica, incluso con restos seos incluidos. En la HEO y en el SOP, se detecta un agrandamiento bilateral de los ovarios.13,42,43,91 En este ltimo sndrome, el US con 5 quistes en cada ovario, con dimetro entre 5 y 8 mm, y el engrosamiento del estroma permiten hacer el diagnstico.13 42,74,81,83,84,90,93,185 Los carcinomas adrenales virilizantes generalmente son tumores de mayor tamao que los adenomas productores de Cs y que el aldosteronoma.
Laparoscopia

Los cambios histolgicos hallados en el SOP son muy variados. Dentro de estos cambios se incluyen el engrosamiento de la tnica albugnea que adquiere un color blanco nacarado, las telangiectasias capsulares, la formacin de quistes foliculares de 1 a 15 mm de dimetro, la ausencia de cuerpo lteo, la hiperplasia de clulas hiliares, la hipertecosis estromal y el agrandamiento ovrico.4,42, 64,93 No obstante, estos hallazgos no son constantes ya que 40 % de los casos con SOP tiene ovarios de tamao normal y 46 % no tiene engrosamiento de la albugnea, conservando el ovario su color rosado normal.64,90 La HEO fue definida por Scully,91 como la presencia de nidos aislados de clulas luteinizadas esparcidas a travs del estroma ovrico. Su relacin con el SOP es muy discutida. En muchas mujeres hiperandrognicas con ovarios aparentemente normales, puede demostrarse una HEO o una hiperplasia de las clulas hiliares. Algunos autores consideran las HEO y el SOP etapas de un mismo proceso, otros consideran ms prctico su individualizacin.46,93 Se ha sugerido que el cirujano toma una muestra para biopsia mayor cuando el ovario es de apariencia normal que cuando tiene un SOP. Esta actitud no permite un anlisis adecuado del estroma y probablemente disminuya la frecuencia de hallazgos de lesiones de hipertecosis en el SOP.46,93
Otros estudios

La laparoscopia contina siendo muy til en el diagnstico y el tratamiento de las alteraciones del ovario.65,171,186-188 Su realizacin permite la visualizacin directa de la glndula y cuando se combina con la biopsia ovrica puede ser el nico procedimiento que logre diferenciar el SOP de la HEO.89,189,190

La determinacin de gonadotropinas hipofisarias, de PRL, de la insulinemia y la prueba de tolerancia a los carbohidratos (PTG) son importantes en las pacientes hiperandrognicas. Por otra parte, pueden ser necesarios estudios tiroideos, hipofisarios y otras investigaciones para precisar la causa del hiperandrogenismo. Los niveles elevados de LH deben valorarse junto con los niveles de FSH. La elevacin de ambas hormonas con predominio de la FSH, y, por tanto, relacin LH/FSH menor que 1, es propia de las pacientes con hipo-

283

gonadismo hipergonadotrpico. Por el contrario, los niveles elevados de LH, con niveles de FSH normales o ligeramente elevados y relacin LH/ FSH mayor que 1, son propios de las pacientes hiperandrognicas con SOP o HEO. De las pacientes con SOP 75 % puede tener valores elevados de LH y cuando la relacin LH/FSH es mayor que 3 la presencia del sndrome es prcticamente segura.4,42,45,93,191 De las pacientes con SOP 25 % puede tener hiperprolactinemia y 50 % tiene una hiperrespuesta de esta hormona a la TRH y a la metoclopramida.45,86 La hiperprolactinemia del SOP generalmente es ligera y de tipo funcional. Los valores de PRL mayores que 100 ng/mL obligan a descartar la existencia de un prolactinoma.192-196 Es posible que un dficit hipotalmico de dopamina sea responsable de la hiperprolactinemia, de la alteracin en los pulsos de secrecin de Gn-RH y de la liberacin sostenida de LH que aumenta la relacin LH/FSH y produce anovulacin, hiperandrogenismo y otras alteraciones propias del SOP.86,195,196 La insulinorresistencia es un hallazgo comn en la HEO y el SOP.53,191, 197-200 Se considera que cuando el hiperan-drogenismo ovrico es severo, 50 % de las pacientes tiene insulinorresistencia; y que esta alteracin puede hallarse en 90 % de las mujeres con HEO. 91, 156
Proceder diagnstico en el hiperandrogenismo

El procedimiento diagnstico en el hiperandrogenismo depende mucho de las posibilidades tcnicas de cada centro. Por otra parte, existe un gran solapamiento en los resultados de las pruebas hormonales en las pacientes hiperandrognicas, independientemente de su causa, lo que complica el diagnstico etiolgico. En la figura 19.13 se muestra el flujograma diagnstico del hiperandrogenismo. En general, cuando son posibles las determinaciones de varios andrgenos y sus metabolitos puede tenerse mucha informacin con las determinaciones basales. Deben medirse, adems, la FSH, la LH y la PRL. Por otra parte, es necesario investigar la tolerancia

la tolerancia a los carbohidratos, la insulinemia y los lpidos plasmticos. En relacin con la causa, o la enfermedad asociada al hiperandrogenismo, pueden ser necesarios estudios tiroideos, hipofisarios y otros estudios segn la causa o enfermedad asociada. Los estudios iniciales que incluyan varios andrgenos plasmticos, las hormonas gonadotrpicas y la PRL pueden ser suficientes para revelar el origen y la causa del hiperandrogenismo. La relacin LH/FSH mayor que 3 es prcticamente diagnstica del SOP y generalmente puede comprobarse la alteracin ovrica en el US.13,42,93,201 Los niveles de T mayores que 200 ng/dL son propios de los tumores virilizantes del ovario y las concentraciones de DHEA-Smayor que 800 g/dL y DHEA mayor que 8 g/dL sugieren la existencia de un tumor adrenal.34,42,71,73,74,79 Los estudios imagenolgicos permiten localizar las masas tumorales. En caso necesario, la laparoscopia abdominal, la biopsia del ovario o de las suprarrenales y el cateterismo de las venas adrenales y ovricas pueden ser necesarios para decidir la conducta en pacientes con sospecha de tumoracin adrenal u ovrica en los que la US, la TAC y/o la RMN no han sido concluyentes. La prueba de inhibicin con dxm, la estimulacin con ACTH y la prueba con Gn-RHa permiten conocer el origen adrenal, ovrico o mixto del hiperandrogenismo y orientan sobre su causa.13,19,33,42,46,43,49,184,202 Los tumores tienen un comportamiento autnomo y generalmente en ellos ni se estimula ni se inhibe la produccin andrognica durante las pruebas dinmicas. Por su parte, la HEO puede comportarse como un HOF y para su diagnstico definitivo es necesaria la biopsia del ovario. Los dficit de CYP21 21-OH elevan significativamente la 17-OHP durante la estimulacin con ACTH, mientras que la elevacin del 11-desoxicortisol y de la 17-OHPREG es caracterstica de los defectos de la CYP11B1 11-OH y HSD3B2 3-HSD, respectivamente.71,73 En ocasiones, el hiperandrogenismo no es marcado y la relacin LH/FSH es menor que 3, pero el US permite diagnosticar la

284

Fig. 19.13. Flujograma diagnstico del hiperandrogenismo. Ver detalles en el texto. A: antiandrgenos. ACTH: hormona adrenocorticotrpica. AO: anticonceptivos hormonales orales. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. dxm: dexametasona. FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RHa: anlogo de la hormona liberadora de gonadotropinas. HAC: hiperplasia adrenal congnita. HAF: hiperandrogenismo adrenal funcional. HEO: hipertecosis estromal ovrica. HOF: hiperandrogenismo ovrico funcional. LH: hormona luteinizante. PO: poliquistosis ovrica. RMN: resonancia magntica nuclear. T: testosterona. TAC: tomografa axial computadorizada. US: ultrasonido.

poliquistosis ovrica en muchas de estas pacientes. Si la concentracin de 17-OHP es mayor que de 8 ng/mL, es muy probable la existencia de una HAC. En caso contrario, o si se desea precisar el defecto enzimtico, deben realizarse pruebas dinmicas para precisar si se trata de una HAC, un HAF, un HOF o un hiperandrogenismo mixto. La estimulacin con ACTH y las determinaciones de 17-OHP, 17-OHPREG y 11-desoxicortisol permiten individualizar los defectos de CYP21, HSD3B2 y CYP11B1, respectivamente. 43,71,73,79,184,203 En la prueba con GnRHa, la 17-OHP no se eleva en los hiperandrogenismos adrenales, pero s en los hiperandrogenismos ovricos. La laparoscopia y la biopsia ovrica pueden individualizar el SOP, la HEO y el HOF.

A manera de resumen, en el cuadro 19.15 se muestran los principales hallazgos en 51 pacientes hiperandrognicas hirsutas estudiadas por el autor.
TRATAMIENTO DEL HIPERANDROGENISMO

Adems de las medidas preventivas, higienodietticas y cosmticas, el tratamiento del hiperandrogenismo implica el tratamiento de su causa y de sus principales sntomas; tales como, el hirsutismo, el acn, la alopecia, la infertilidad y la obesidad.204 No siempre se puede tratar la causa y en ocasiones los esquemas teraputicos son excluyentes. Por tal motivo, la paciente debe decidir s prioriza el tratamiento de la infertilidad o de los otros sntomas del hiper-

285

Cuadro 19.15. Principales hallazgos en 51 pacientes hiperandrognicas

Hallazgos Menstruaciones Amenorrea secundaria Oligomenorrea Reglas normales Metrorragia Infertilidad (n = 24) Hirsutismo Ligero Moderado Intenso Obesidad Obesidad de segmento superior Acn Acantosis nigricans Voz gruesa Areolas grandes y pigmentadas Dimetro biacromial > 5 cm dimetro bitrocantreo Dimetro del cltoris > 1 cm Galactorrea Estudios imagenolgicos Hiperostosis frontal interna Microadenoma hipofisario Silla turca vaca US con de 10 microquistes Laparoscopia Ovarios lisos blancos nacarados Telangiectasias Macroquistes Cuerpo lteo Aspecto cerebroide Teratoma del ovario Estudios hormonales Hiperinsulinemia en ayunas y/o en la PTG-O Fuente andrognica segn dxm y hCG. (n = 22) Adrenal Ovrica Mixta Casos 33 14 3 1 11 12 17 22 34 24 12 31 11 21 20 2 5 11 6 2 43 45 8 8 2 2 2 27 % 64,7 27,4 5,8 1,9 45,8 23,5 33,3 43,2 66,6 47,0 23,5 60,7 21,5 41,1 39,2 3,9 9,8 21,5 11,7 3,9 84,3 88,2 15,6 15,6 3,9 3,9 3,9 52,9

Tratamiento preventivo, higienodiettico y cosmtico

Para prevenir el hiperandrogenismo es importante evitar el uso de andrgenos y esteroides anablicos en la mujer, elegir los anticonceptivos orales que contienen progestgenos con poca o ninguna accin andrognica y no utilizar las dosis altas o repetidas de progestgenos inyectables en el tratamiento de la metropata hemorrgica disfuncional. Desde el punto de vista higienodiettico, es importante insistir en el tratamiento de la obesidad con dietas hipocalricas balanceadas y con ejercicios fsicos sistemticos, para disminuir el hiperandrogenismo y los efectos perjudiciales de los trastornos metablicos. Adems, es necesario atender los trastornos psicolgicos, sin olvidar que el hiperandrogenismo no es slo un problema esttico. Por otra parte, deben evitarse las irritaciones crnicas de la piel que puedan estimular localmente el crecimiento del pelo 205 Las medidas cosmticas incluyen las ceras depilatorias, la electrlisis, las cremas y lociones depilatorias; adems de evitar las irritaciones y las quemaduras de la piel. Es til disminuir la pigmentacin del pelo con agua oxigenada y cortar los mismos con tijeras. Pueden utilizarse las pomadas de porcelana para la acantosis nigricans y los antibiticos para el acn.
Tratamiento de la causa y de los principales sntomas Ciruga

11 9 2

50,0 40,9 9,1

Hung S. 1995. dxm: dexametasona. hCG: gonadotropina corinica humana. PTG-O: prueba de tolerancia a la glucosa oral. US: ultrasonido.

androgenismo. Por otra parte, los diferentes sntomas no responden igual al tratamiento. En este sentido, el acn y el hirsutismo tienen mejor respuesta que la alopecia.

La ciruga es el tratamiento de eleccin en los tumores adrenales y ovricos, en la acromegalia y en el sndrome de Cushing. Recientemente se ha propuesto la adrenalectoma bilateral por va laparoscpica en las pacientes con HAC severa que tienen un hiperandrogenismo incontrolable y requieren altas dosis de glucocorticoides.206,207 En los hiperandrogenismos ocasionados o asociados a defectos genticos, en las alteraciones enzimticas adrenales y en los defectos estructurales de la insulina o de

286

receptores no es posible solucionar la c a u s a y el tratamiento es sintomtico.4,64,67,73,87,160,175,208-212 Si no se conoce la causa del hiperandrogenismo, o no es posible el tratamiento de sta, se trata la obesidad y se usan agentes supresivos que inhiban la funcin de la adrenal y/o el ovario, antiandrgenos y los inductores de la ovulacin si la mujer desea embarazar. Estas medidas se combinan segn los resultados de las investigaciones y los objetivos de cada caso particular.
Dieta y ejercicios fsicos

La obesidad, la insulinorresistencia y el hiperandrogenismo crean un crculo vicioso que es necesario romper por todas las vas posibles. 213-222 Las preocupaciones cosmticas pueden llevar a subvalorizar la dieta y el ejercicio fsico en el tratamiento de las obesas hiperandrognicas, lo que puede resultar fatal a largo plazo para las complicaciones metablicas y degenerativas que pueden presentarse en el hiperandrogenismo. No debe olvidarse que la obesidad de segmento superior es frecuente en el hiperandrogenismo y que tiene un alto riesgo de enfermedades metablicas y vasculares, que las mujeres hiperandrognicas tienen mayor frecuencia de infarto del miocardio que las mujeres premenopusicas normales y que el riesgo de carcinoma endometrial es mayor en las mujeres con amenorrea de larga evolucin.145,153,156,223-227 De manera general, son recomendables las dietas hipocalricas balanceadas de 800 a 1200 caloras, sustituyendo los carbohidratos simples por carbohidratos complejos para atenuar su efecto sobre la liberacin de insulina. El ejercicio fsico sistemtico puede disminuir la insulinorresistencia y la produccin diaria de insulina.4,93,228 Una reduccin importante de peso, alrededor de 16,2 Kg, puede mejorar la insulinorresistencia, disminuir los niveles de T y normalizar las menstruaciones.221
Agentes supresivos adrenales y ovricos

binarse entre s o con un antiandrgeno, segn el origen del hiperandrogenismo y su respuesta al tratamiento. Aproximadamente 20 a 23 % de los hiperandrogenismos tienen un origen adrenal, 30 a 50 % ovrico y 30 a 47 % tienen un origen mixto.42,229,230 Anticonceptivos hormonales orales (AO). Los anticonceptivos hormonales orales estn indicados en el tratamiento del hirsutismo y otros sntomas del hiperandrogenismo cuando la fuente de los andrgenos es ovrica o mixta. Los estrgenos utilizados aisladamente no han sido tan efectivos como sus combinaciones con progestgenos. Son preferibles los AO con 50 g de etinilestradiol o 50 a 100 g de mestranol, asociados a un progestgeno con poca accin andrognica, como el desogestrel, el norgestimate y el gestodene.4,39,93,227,231-233 Los AO que contienen norgestrel o linestrenol, progestgenos con mucha accin andrognica, no son recomendables pues pueden contrarrestar el efecto beneficioso de los estrgenos sobre los niveles de SBG y andrgenos. Es necesario realizar ciclos de 20 a 21 das de duracin durante varios meses para notar los efectos beneficiosos de los AO. Es recomendable medir los andrgenos cada 6 semanas y si no hay mejora pueden usarse mezclas de estrgenos y progestgenos que contengan 80 a 100 g de estrgenos. Los niveles de T y de A generalmente se reducen, pero raramente se normalizan. Puede reducirse el crecimiento piloso en 50 a 60 % de las pacientes, con mejores resultados en las hirsutas de poco tiempo de evolucin. 4,39,93 El acn puede mejorar en la mayora de los casos.233 No obstante, los sntomas reaparecen lentamente al suspenderse el medicamento. Acetato de medroxiprogesterona e implantes de estrgenos. El acetato de medroxiprogesterona y los implantes de E2 se han usado con menos frecuencia que los AO en el tratamiento del hiperandrogenismo. La medroxiprogesterona en dosis de 20 a 40 mg diarios por va oral, o 400 mg i.m. cada 3 meses, puede disminuir los niveles de LH, la produccin de andrgenos por el ovario y los niveles de andrgenos totales y libres.

Los frmacos supresivos no deben usarse indiscriminadamente sin tener en cuenta el origen de los andrgenos. Pueden com-

287

El medicamento puede producir hiperprolactinemia, galactorrea, cefaleas, aumento de peso y amenorrea.4,39,93 Tambin se han usado implantes de 100 mg de E2 cada 6 meses, con lo que se puede reducir de tamao los ovarios y mejorar el hirsutismo en pacientes con SOP. Deben asociarse a un progestgeno en caso de hipermenorrea o sangramiento irregular. Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa). Los Gn-RHa administrados en forma no pulstil tienen una accin supresiva sobre la liberacin de gonadotropinas y pueden inhibir la funcin ovrica. Los Gn-RHa de depsito, luego de 10 das de un efecto inicial estimulador (flareup o encendido), inhiben la secrecin del ovario por ms de 30 das (down regulation o desensibilizacin).234,235 Este ltimo efecto se ha utilizado en diferentes situaciones en que se desea inhibir la funcin ovrica. 180,183,234-236 El acetato de leuprolide en dosis de 3,75 mg i.m. cada 28 das, durante varios meses, mejora los sntomas en pacientes con fuente andrognica ovrica. Adems, puede mejorar la insulinorresistencia y su combinacin con AO mejora su eficacia. 180,234,235,237 Para evitar los sntomas de hipogonadismo producidos por los Gn-RHa, particularmente la osteoporosis, se recomienda aadir pequeas dosis de estrgenos, como el 17-estradiol en dosis de 6 mg diarios por va oral desde la segunda ampolla del anlogo. En lugar de estrgenos, puede asociarse un sexoesteroide anablico, como el acetato de noretistestosterona en dosis de 1 mg diario, el noretindrona 2,5 mg diarios o el tibolone 5 mg diarios. Puede asociarse tambin la paratohormona (PTH), en dosis de 40 g diario durante el tiempo en que se administre el anlogo. Glucocorticoides. Estn indicados en los hiperandrogenismos adrenales, particularmente en la HAC, y en los hiperandrogenismos mixtos. Se distinguen por ser los nicos medicamentos que pueden actuar simultneamente sobre la anovulacin y los otros sntomas del hiperandrogenismo, como el hirsutismo, el acn y las irregularidades

menstruales. La prednisona en dosis de 5 a 10 mg diarios y la dxm en dosis de 0,25 a 1 mg diario, en horarios nocturnos, son los glucocorticoides ms utilizados.67,80,232,238-240 La dxm tiene menos tendencia a retener lquidos y en las dosis mencionadas puede suprimir el hiperandrogenismo sin sobresuprimir el eje adrenal. Los glucocorticoides pueden mejorar el acn en 53 a 100 % de las pacientes, las irregularidades menstruales en 33 a 65 % y el hirsutismo de poco tiempo de evolucin en 16 a 70 % de las pacientes. Es preferible prolongar el tratamiento durante 1 ao con las dosis menores posibles para demorar las recidivas al suspender el mismo.4,39,93,240
Bloqueadores andrognicos

Los bloqueadores andrognicos compiten con la DHT o bloquean su accin a nivel del receptor andrognico y por ello pueden ser utilizados independientemente del origen de los andrgenos. Estos frmacos abrieron un nuevo y prometedor campo en el tratamiento del hiperandrogenismo y es de esperar que en el futuro se logren frmacos con accin antiandrognica cada vez ms efectivos, seguros y con menos efectos secundarios. Por otra parte, es posible que con el desarrollo de nuevas drogas que inhiban especficamente la accin de la 5-R cambie radicalmente el tratamiento del hiperandrogenismo. Los antiandrgenos pueden ser compuestos no esteroideos, como el ketoconazol y la flutamida; y esteroideos, como la espironolactona, el acetato de ciproterona y el finasteride.52,230 Para ms detalles sobre los antiandrgenos ms utilizados en la actualidad ver el captulo de Sndrome de insulinorresistencia en Endocrinologa en ginecologa I. Ketoconazol. El ketoconazol es un antimictico capaz de bloquear la accin de la T y por ello se ha utilizado en el tratamiento del hiperandrogenismo. En dosis de 400 mg/da durante 9 meses puede disminuir el ndice de Ferriman y Gallwey, aumentar los niveles de SBG y disminuir los niveles de andrgenos plasmticos; sin afectar

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el metabolismo de los lpidos ni la sntesis de Cs.74,241,242 Flutamida. Es un antiandrgeno no esteroideo que ha sido menos usado por sus efectos secundarios, especficamente por la posibilidad de producir necrosis heptica aguda debido a su efecto hepatotxico. Es un compuesto sin accin hormonal que ejerce sus efectos al bloquear los receptores andrognicos. Por este mecanismo es capaz de disminuir los niveles de LH, T, A y DHEA-S. 4,39,93,243 244 Se utiliza en dosis de 250 a 750 mg/diarios y requiere vigilancia peridica de la funcin heptica. Espironolactona. Es un diurtico bloqueador de la aldosterona, pero tambin es capaz de bloquear el receptor andrognico y aumentar el aclaramiento plasmtico de la T. Es un antiandrgeno esteroideo menos potente, aunque ms inocuo que la ciproterona. En dosis de 50 a 200 mg/diarios durante varios meses puede mejorar los sntomas de hiperandrogenismo. Su asociacin con ciclos de estrgenos o con AO puede aumentar su eficacia y mejorar los trastornos menstruales que con frecuencia produce.245 La espironolactona es el antiandrgeno con menos complicaciones y efectos secundarios en tratamientos prolongados. A largo plazo, puede disminuir la densidad sea y ello es una indicacin para suspender su administracin.245 Acetato de ciproterona. La ciproterona es un antiandrgeno esteroideo que compite con los andrgenos a nivel del receptor. Puede mejorar el acn y el hirsutismo en el 50 a 100 % de las pacientes.93,246 Su combinacin con E2 evita los trastornos menstruales que puede producir. Las dosis de 25 a 100 mg de acetato de ciproterona durante los primeros 10 das, de un ciclo de 21 das con 50 mg de E2, pueden mejorar el hirsutismo en el 80 a 100 % de las mujeres luego de 6 meses de tratamiento.132, 247-250 Las mezclas comerciales con 35 mg de etinilestradiol y 2 mg de acetato de ciproterona (Diane), en ciclos de 21 das, son muy utilizadas en la actualidad. La ciproterona puede disminuir la libido y producir cansancio, aumento de peso, cefaleas, nuseas, irregularidades menstruales y puede aumentar los lpidos plasmticos.

Por otra parte, el pelo puede reaparecer al suspender el medicamento.4,8,39,132,251 Finasteride. El finasteride es la primera de una nueva clase de drogas que inhiben la 5-R. Bloquea por antagonismo competitivo la conversin de T en DHT. En dosis de 5 mg/diarios mejora el hirsutismo en forma similar al acetato de ciproterona y la flutamida. Por el bloqueo de 5-R, enzima que convierte la T en DHT, el finasteride disminuye los niveles plasmticos de DHT y aumenta significativamente la concentracin de T.252-254
Inductores de la ovulacin

La infertilidad es el sntoma ms frecuente del SOP y puede presentarse en 74 % de estas pacientes.255 Por otra parte, ms del 10 % de las pacientes anovuladoras puede tener un SOP.1,149,151,256 La induccin de la ovulacin est indicada en las pacientes que desean embarazar y por lo general los inductores de la ovulacin son menos efectivos en las pacientes hiperandrognicas que en el resto de las infrtiles anovuladoras. Para ms detalles sobre los inductores de la ovulacin ver el captulo de Inductores de la ovulacin en Endocrinologa en ginecologa I. Glucocorticoides. Son los nicos medicamentos que pueden inducir la ovulacin y mejorar simultneamente los sntomas de hiperandrogenismo. La dxm puede ser el tratamiento inicial para inducir la ovulacin en pacientes con HAC e HAF.232,239,240 Si no se logra la ovulacin y el embarazo luego de 6 meses de tratamiento, puede asociarse citrato de clomifeno (CC) u otros inductores de la ovulacin. La combinacin de dxm y CC puede conseguir el embarazo en 86 % de las pacientes.239 En las pacientes con HAC que logran embarazar, es necesario mantener los glucocorticoides para disminuir las probabilidades de aborto. Bromocriptina. El mesilato de bromocriptina se ha utilizado en el tratamiento del hirsutismo con resultados contradictorios. La principal indicacin de la bromocriptina y otros agonistas dopaminrgicos en el 289

hiperandrogenismo es la induccin de la ovulacin en pacientes con hiperprolactinemia y/o galactorrea. 194,195,245,257 El mesilato de bromocriptina en dosis media de 2,5 a 5 mg en horario nocturno puede lograr el embarazo en el 60 a 70 % de las pacientes hiperprolactinmicas. 257-259 Si no se consigue el embarazo puede asociarse al CC u otros inductores de la ovulacin. Citrato de clomifeno (CC). Es el inductor de la ovulacin ms utilizado. Puede inducir la ovulacin en 50 a 80 % de las pacientes y en 20 a 30 % puede conseguirse el embarazo. Es necesario ser muy cauteloso en las pacientes con SOP para evitar una hiperestimulacin ovrica.260-262 Por ello, se recomienda comenzar con dosis bajas, 50 mg diarios durante 5 das, comenzando a partir del da 2 a 5 de un ciclo con sangramiento espontneo o inducido con progestgeno. Sin embargo, algunas pacientes con SOP no responden al CC y se considera que tienen una resistencia al mismo si no ovulan con la dosis mxima de 250 mg diarios durante 5 das. 263 La resistencia al CC es ms frecuente en pacientes con sndrome de HAIR-AN y relacin LH/FSH mayor que 3.4,39,93 Gonadotropinas humanas. Se utilizan en pacientes que no logran embarazar con CC y es el tratamiento de eleccin en las pacientes no respondedoras al CC. En pacientes con SOP, es preferible comenzar con las dosis menores y ser muy cautelosos para evitar la hiperestimulacin ovrica. De manera general, se usan dosis diarias o en das alternos de 75 a 225 U de gonadotropina menopusica humana (hMG), a partir del 2 al 5 da del ciclo, hasta que el folculo dominante alcance 18 19 mm o existan 3 folculos de 14 mm y niveles de E2 plasmtico de 500 pg/mL por cada folculo mayor que 14 mm. En este momento, se suspende la administracin de hMG y, 24 a 48 h despus de la ltima dosis de hMG, se administran 5 000 a 10 000 U de hCG para inducir la ovulacin 24 a 36 h despus. Se recomienda no administrar la hCG cuando existan ms de 3 folculos mayor que 14 mm y el E2 sea mayor que 2 000 pg/mL.264-276 Para mejorar el porcentaje de embarazo en pacientes con LH elevada, se han utiliza-

do preparados purificados que slo contienen actividad FSH, pero los resultados no han sido los esperados.277 El esquema lento o de baja intensidad, que utiliza dosis pequeas de hMG o FSH, parece ser el protocolo ms efectivo en las pacientes con SOP no respondedoras al CC.266 El protocolo con dosis bajas e incrementos y otros esquemas inductores de la ovulacin en pacientes con LH elevada son tratados con ms detalles en el captulo de Inductores de la ovulacin en Endocrinologa en ginecologa I y Sndrome de ovarios poliqusticos en este volumen. Hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). La administracin pulstil de GnRH (Gn-RHp), en dosis de 1,25 a 20 mg i.v.o s.c. cada 30 a 120 minutos, se ha usado para normalizar la liberacin de gonadotropinas e inducir la ovulacin en el SOP. Sin embargo, los resultados son inferiores en pacientes hiperandrognicas comparadas con las pacientes hipogondicas hipogonadotrpicas.181,264,278-283 Combinaciones de inductores de la ovulacin. La combinacin ms usada es la de CC + hMG + hCG, que por sus costos y resultados intermedios puede ser utilizada antes de usar la combinacin de hMG + hCG.284,285 En el esquema secuencial, habitualmente se administran 100 mg de CC durante 5 das, a partir del da 2 del ciclo. Al concluir la administracin del CC, se administran 75 a 150 U de hMG, diarias o en das alternos, hasta alcanzar una maduracin folicular adecuada. En este momento, se detiene la administracin de hMG y 24 a 48 h despus se administran 5 000 a 10 000 U de hCG. En el esquema simultneo, se comienza la administracin del CC y la hMG a partir del da 5 del ciclo, en dosis similares y con los mismos objetivos que en el esquema secuencial. La hCG se administra de igual forma en ambos esquemas. Reseccin en cua de los ovarios. La reseccin en cua de los ovarios y la laparoscopia con puncin de los quistes foliculares, electrofulguracin, ciruga con lser u otro procedimiento, se han utilizado en el tratamiento de la infertilidad del SOP.186-188,286,287 Estas tcnicas pueden ser particularmente

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mente tiles en pacientes resistentes al CC, que pueden embarazar o mejorar su respuesta a los inductores de la ovulacin despus de la ciruga. Las principales complicaciones de los mtodos laparoscpicos son las adherencias pelvianas y la oclusin tubrica, por lo que se debe ser muy cuidadoso con su indicacin y realizacin.
Insulinosensibilizadores

La insulinorresistencia (IR) es la piedra angular de la patogenia de la DMT2 y del SOP. Se acepta que la IR y el aumento de la actividad de la CYP17 en el ovario son caractersticas importantes del SOP. La CYP17 es un complejo enzimtico formado por la 17-OH y la 17,20-L, enzimas que estn involucradas en la sntesis de los andrgenos. Por tanto, el aumento de la actividad de estas enzimas produce una conversin exagerada de P en 17-OHP en respuesta a la estimulacin de las gonadotropinas.288-290 Por otra parte, tambin se ha sealado un aumento de la actividad de la CYP17 en la adrenal y que el DHEA-S producido en exceso puede servir como substrato para la sntesis de andrgenos por el ovario. Todas estas alteraciones parecen relacionadas con la insulinorresistencia.117 Para ms detalles de la patogenia del SOP ver el captulo de Sndrome de ovarios poliqusticos. Hasta el momento, los insulinosensibilizadores son los nicos medicamentos que actan directamente sobre la IR y son de gran utilidad para mejorar la alteracin vascular asociada a la IR. Adems, en mujeres hiperandrognicas, los insulinosensibilizadores disminuyen los niveles de insulina, de SBG y de andrgenos circulantes. Por tanto, adems de actuar sobre los trastornos metablicos del SIR, los insulinosensibilizadores pueden mejorar la ovulacin y normalizar las menstruaciones en las pacientes hiperandrognicas.291-293 Para ms detalles ver el captulo de Sndrome de insulinorresistencia en Endocrinologa en ginecologa I. Las tiazolidinadionas y la metformina son los insulinosensibilizadores ms cono-

cidos y utilizados en la actualidad. Las primeras incrementan la utilizacin perifrica de la glucosa, mientras que la metformina acta primariamente bloqueando la produccin de glucosa heptica.294 Tiazolidinadionas. La reduccin del hiperinsulinismo con troglitazona puede mejorar el hiperandrogenismo, la resistencia al CC y restaurar la ovulacin en mujeres con SOP e IR.295 Hasegawa y colaboradores,296 consiguieron inducir la ovulacin en 42,3 % de las pacientes con SOP cuando utilizaron la troglitazona y en 72,7 % cuando la usaron asociada al CC. Por su parte, Scheen,297 logr inducir la ovulacin en 83 % de las pacientes y en 67 % de los ciclos utilizando la troglitazona nicamente o combinndola con CC, en pacientes con SOP no respondedoras a este medicamento. Sin embargo, debido a la produccin de reacciones hepticas severas, la troglitazona se ha retirado del mercado y se prefiere el uso de la pioglitazona o la rosiglitazona.298,299 Metformina. Cerca de 50 % de las pacientes con SOP son obesas. El sobrepeso y la localizacin abdominal de la grasa corporal inducen IR y participan en la patogenia del SOP. Por tanto, la reduccin de peso y de la hiperinsulinemia, lograda con dieta e insulinosensibilizadores, puede disminuir los niveles de andrgenos y mejorar la ovulacin y los sntomas de hiperandrogenismo.54,216,217 300 La metformina es un medicamento con mltiples acciones en el SOP. Su administracin puede disminuir la IR, el hiperinsulinismo, la actividad de la CYP17 y el hiperandrogenismo en el SOP. Administrada en dosis de 500 mg/3 veces al da durante 8 semanas puede disminuir el ndice de Quetelet, la relacin cintura/cadera y la presin arterial; as como, la liberacin de insulina, los niveles de LH y la cantidad de LH liberada por accin de la Gn-RH, y los niveles de 17-OHP, T total, T libre, A y DHEA-S. Por el contrario aumenta los niveles de FSH y SBG.136,290, La metformina puede restaurar la ovulacin espontnea o inducida por el CC en 25 a 79 % de las pacientes hiperandrognicas. Por otra parte, mejora los trastornos

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menstruales en 50 a 91 % y se obtiene embarazo en ms del 40 % de las mujeres con SOP, independientemente de la prdida de peso y el IMC.135,136,300-308 Todo parece indicar que los insulinosensibilizadores tienen un futuro muy prometedor en el tratamiento del SOP, pues hasta el momento son los nicos medicamentos que, adems de mejorar la mayora de las alteraciones metablicas que se producen en el SOP, pueden normalizar las alteraciones endocrinas, regular las menstruaciones, restaurar la ovulacin, revertir la infertilidad y producir embarazos espontneos.309
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Captulo SNDROME DE OVARIOS POLIQUSTICOS

CONCEPTO CLASIFICACIN EPIDEMIOLOGA Diabetes mellitus Dislipidemia Enfermedad cardiovascular Neoplasias Abortos habituales ETIOLOGA Factores genticos Genes que participan en la sntesis de andrgenos Genes que participan en la secrecin y accin de la insulina Genes que participan en el desarrollo de los folculos ovricos Factores medioambientales PATOGENIA Insulinorresistencia e hiperinsulinismo Aumento de la produccin de insulina por las clulas de los islotes pancreticos Resistencia a la accin de la insulina en el tejido perifrico Disminucin del aclaramiento heptico de la insulina Obesidad Hiperandrogenismo Alteraciones en la secrecin de andrgenos ovricos Alteraciones en la secrecin de andrgenos adrenales Desarrollo folicular anormal Alteraciones en la liberacin de LH Aumento de la frecuencia de los pulsos de secrecin de gn-rh Alteracin de la sensibilidad de la hipfisis a la GN-RH Estimulacin de la glndula hipofisaria por la hiperinsulinemia Alteracin del feed-back hipofisoovrico de las hormonas esteroideas

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Alteraciones del feed-back hipofisoovrico no esteroideo Factores autocrinos/paracrinos Factores de crecimiento con accin similar a la insulina (igfs) Folistatina CUADRO CLNICO Edad Obesidad Trastornos menstruales Hiperandrogenismo Hirsutismo Acn Acantosis nigricans Infertilidad anovulatoria Trastornos metablicos DIAGNSTICO Alteraciones hormonales Aumento de andrgenos Aumento de hormona luteinizante y de la relacin lh/fsh Hiperinsulinemia y disminucin de la tolerancia a la glucosa Aumento de la prolactina (PRL) Ultrasonografa ovrica TRATAMIENTO Medidas preventivas, higienodietticas, psicolgicas y cosmticas Tratamiento del hiperandrogenismo Agentes supresivos ovricos y adrenales Antiandrgenos Tratamiento de la anovulacin y la infertilidad Citrato de clomifeno (CC) Fsh y gonadotropinas humanas Anlogos de la gn-rh (GN-RHA) Tratamiento quirrgico Fertilizacin in vitro Tratamiento de los trastornos metablicos Insulinosensibilizadores BIBLIOGRAFA

El sndrome de ovarios poliqusticos (SOP) es una de las alteraciones endocrinas ms frecuente y la causa ms comn de hirsutis-mo, anovulacin crnica e infertilidad anovulatoria.1 El sndrome es una alteracin heterognea caracterizada por la acumulacin de pequeos quistes en los ovarios, elevacin de los niveles de LH, anovulacin persisten-

te, oligomenorrea o amenorrea, hirsutismo e hiperandrogenismo.2 No existe un criterio universal para el diagnstico del SOP. En los pases europeos, el diagnstico se basa esencialmente en los hallazgos ultrasonogrficos y en la presencia de algunos de los sntomas y alteraciones hormonales del sndrome. Por el con-

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trario, en Norteamrica, el diagnstico se basa en la combinacin de hiperandrogenismo, disfuncin ovulatoria en ausencia de hiperplasia adrenal congnita (HAC) y en las alteraciones hormonales, sin que sea obligatoria la presencia de ovarios poliqusticos (OP) en el ultrasonido (US).3
CONCEPTO

gneo, se han hecho varios intentos para caracterizar y clasificar el mismo. A pesar de que no es aceptado por todos los autores, dada la extraordinaria heterogeneidad del sndrome, se han descrito dos tipos de SOP: el tipo I y el tipo II 7-10 (cuadro 20.1).
EPIDEMIOLOGA

El SOP ha sido definido como la aparicin ultrasonogrfica de una imagen tpica de OP, con la presencia adicional de trastornos menstruales y signos de hiperandrogenismo. No obstante, la validez de esta definicin es cuestionada y se ha sugerido que el sndrome no es una entidad nica, sino una amplia gama de alteraciones cuyos sntomas pueden variar desde el simple hallazgo ultrasonogrfico, hasta su asociacin con una o varias de las alteraciones clnicas o bioqumicas descritas en el sndrome.1, 4 Por el contrario, otros autores consideran que es necesario diferenciar el ovario poliqustico (OP), donde el hallazgo se limita a la alteracin anatmica del ovario, del sndrome de ovarios poliqusticos (SOP), donde la alteracin poliqustica del ovario se asocia a uno o varios sntomas descritos en el sndrome.5, 6 La caracterstica principal del OP en el US es la presencia de folculos de varios tamaos esparcidos en un ovario que no tiene exceso de estroma en la medula. Se ha sealado que esta apariencia se debe a una deficiente estimulacin por las gonadotropinas, pues se ha observado en mujeres con hipogonadismo hipogonadotrpico insuficientemente estimuladas con Gn-RH en forma pulstil (Gn-RHp) y durante la fase de recuperacin de la amenorrea por prdida de peso. Por el contrario, el SOP desarrollado completamente incluye el aumento de tamao de los ovarios, la apariencia poliqustica y el estroma ecognico en el US; adems de oligomenorrea, infertilidad, obesidad, hirsutismo y aumento de los niveles de LH y de andrgenos.7
CLASIFICACIN

Puede hallarse OP en muchas mujeres y nias aparentemente normales, en algunas pacientes con hipogonadismo hipogonadotrpico y en pacientes con SOP. De 5 a 20 % de las mujeres premenopusicas tiene riesgo de hiperandrogenismo y SOP, aunque su frecuencia vara entre 0,6 a 92 % de acuerdo con la poblacin estudiada y los criterios diagnsticos utilizados.5,11-16 Estas mujeres tienen un riesgo elevado de desarrollar Cuadro 20.1. Clasificacin del sndrome de ovarios poliqusticos
Tipo I El SOP tipo I se caracteriza por la elevacin evidente de la LH. Con frecuencia son mujeres delgadas que tienen menstruaciones normales, aunque pueden ser infrtiles y tienen una frecuencia de aborto elevada. La alteracin primaria parece ser una alteracin del hipotlamo que aumenta la frecuencia y amplitud de los pulsos de liberacin de LH y disminuye la secrecin de FSH. La hipersecrecin de LH estimula e hiperplasia el estroma ovrico, mientras que la insuficiencia de FSH produce un fallo en la maduracin folicular y anovulacin. La aromatizacin perifrica es responsable de la hiperproduccin mantenida de estrgenos, lo que favorece la hipersecrecin de LH Tipo II El SOP tipo II se caracteriza por hiperinsulinemia, obesidad e hiperandrogenismo. Con frecuencia tienen hirsutismo, acn, seborrea, trastornos menstruales, oligomenorrea y es probable la infertilidad. Es ms frecuente que el tipo I y puede producirse por mltiples causas locales, endocrinas, sistmicas e iatrognicas, que afectan secundariamente el eje ovrico, la liberacin de LH y la relacin LH/FSH
FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante

Aunque la patogenia del SOP es muy discutida y su cuadro clnico muy hetero-

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DMT2, hipertensin arterial y enfermedad cardiovascular.6,17-22 Cuando se usan criterios ultrasonogrficos, la mayor parte de las hirsutas con menstruaciones normales tienen OP y la prevalencia de SOP entre mujeres hiperandrognicas con reglas normales puede ser mayor de 74 %.23 No se conoce con precisin cuando comienzan los cambios anatmicos en el ovario, pero se ha hallado OP en 24 % de las nias entre 3 y 18 aos, lo que indica que pueden estar presentes antes de la pubertad.1,3 En 37 a 44 % de las mujeres posmenopusicas se ha demostrado la presencia de OP. Las mujeres posmenopusicas con OP tienen ovarios de mayor volumen y con mayor contenido de folculos que las posmenopusicas con ovarios normales. Adems, tienen ms hirsutismo y mayores niveles de T plasmtica y de triglicridos. Por otra parte, requieren tratamiento de los trastornos lipdicos con mayor frecuencia y el antecedente de histerectoma es ms frecuente, lo que sugiere que las posmenopusicas con OP han tenido ms trastornos menstruales. Estas diferencias son similares a las halladas entre mujeres premenopusicas con y sin SOP.24 Si se tiene en cuenta la gran frecuencia de OP y SOP, es importante determinar la relacin que existe entre estas alteraciones y las implicaciones que a largo plazo puedan tener sobre la salud de las pacientes, aspectos que con frecuencia no son valorados adecuadamente.24,25
Diabetes mellitus

pacientes con SOP puede desarrollar una diabetes mellitus gestacional (DMG) y se ha sealado un aumento de la frecuencia de SOP en pacientes que han tenido DMG (52%), comparado con un grupo control normoglucmico (27%). No obstante, algunas investigaciones no hallan aumento de la DMG en pacientes con SOP.31-33 La DMT2 es frecuente entre los familiares de las mujeres con SOP. 39,1 % de las pacientes con SOP tienen al menos un familiar con DMT2, comparado con 7,6 % en el grupo control. La frecuencia es mayor entre los familiares obesos (54,8 %), que entre los no obesos (24,2 %). Por otra parte, puede hallarse hiperinsulinemia en 69 % e hipertrigliceridemia en 56 % de los familiares de pacientes con SOP, lo que indica una tendencia familiar de la IR y del ovario poliqustico (OP); y una evidencia de la relacin del SOP, la DMT2 y la IR.34-38 Por su parte, las mujeres con DMT2 tienen mayor frecuencia de OP y de hiperandrogenismo que la poblacin general. As, 82 % de las mujeres premenopusicas con DMT2 tiene evidencias de OP en el US y 52 % tiene manifestaciones clnicas de hiperandrogenismo y trastornos menstruales. No todas las pacientes con DMT2 desarrollan OP, lo que sugiere que la hiperinsulinemia per se no es suficiente para la expresin de esta alteracin.31,39
Dislipidemia

De las pacientes con SOP 50 % son obesas y tienen una secrecin exagerada de la insulina con una reduccin de la captacin de glucosa estimulada por la insulina.26-30 La insulinorresistencia (IR) es un factor de riesgo mayor para el desarrollo de tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). En el SOP, se ha hallado TGA en 11 a 38 % de las pacientes y DMT2 en 15 %, frecuencia muy superior a 5 a 10 % de TGA y 2 % de DMT2 en la poblacin de referencia.1,31 Adems, 20 % de las

El SOP se asocia a dislipidemia e IR, alteraciones reconocidas como factores de riesgo cardiovascular.24 La trada dislipidmica, o trada lipdica, es el fenotipo aterognico de las lipoprotenas y consiste en la elevacin de los triglicridos y de la LDL-colesterol srica, asociada a bajos niveles de HDL-colesterol. Este fenotipo de lipoprotenas aterognica, junto a otros factores aterognicos asociados a la IR, tales como la intolerancia a la glucosa, la hipertensin arterial y el estado protrombtico, aumenta el riesgo de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular.40,41 Para ms detalles ver captulo de Sndrome de insulinorresistencia en Endocrinologa en ginecologa I.

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Enfermedad cardiovascular

Existe un alto riesgo de enfermedad cardiovascular en el SOP y se ha sealado que el riesgo de infarto del miocardio es siete veces mayor que en la poblacin general.1,24,42 La DMT2, la dislipidemia, la hipertensin arterial y la disfuncin endotelial son factores de riesgo de enfermedad cardiovascular que pueden estar presentes en el SOP. En un estudio en mujeres que se haban realizado una coronariografa, se hall que 42 % tena OP y que estas pacientes tenan lesiones coronaria ms extensas que las mujeres sin OP. Sin embargo, una investigacin en mujeres con OP fallecidas, hall que el porcentaje de muerte por enfermedad circulatoria y neoplasias era menor de lo esperado y que haba ms fallecimiento por diabetes que en la poblacin control. Estas discrepancias se han intentado explicar por la mayor produccin de estrgenos en el SOP, cuyo efecto cardioprotector disminuye el riesgo de muerte por enfermedad circulatoria.24,43
NEOPLASIAS

82 % de las mujeres abortadoras habituales puede hallarse OP en el US. La hipersecrecin tnica de LH tiene efectos negativos en la salud reproductiva y los niveles de LH mayores que 10 U/L, el da 8 de un ciclo menstrual regular, se asocian con una disminucin significativa de la fertilidad y pueden incrementar hasta 65 % el porcentaje de aborto en estas pacientes. 45 Adems, la elevacin prematura de la LH durante la induccin de la ovulacin en las tcnicas de reproduccin (TRA) disminuye el porcentaje de fertilizacin de los ovocitos, el clivaje de los embriones y aumenta significativamente la frecuencia de aborto.45 Existen varias hiptesis para explicar el efecto adverso del SOP en la fertilidad humana que implican acciones sobre el ovocito, las clulas granulosas y el endometrio45,46 (cuadro 20.2).
ETIOLOGA

El SOP parece ser una condicin familiar en la que participan varios genes que Cuadro 20.2. Efectos adversos del sndrome de ovario poliqustico sobre la reproduccin
La LH disminuye los niveles de AMPc en el ovocito y reduce el factor inhibidor de la maduracin del ovocito (OMI). La elevacin de la LH durante la fase folicular puede inducir una maduracin prematura del ovocito, de manera que ste es incapaz de fertilizarse o si se fertiliza es abortado. Es probable la maduracin prematura del ovocito sea la principal causa del fallo reproductivo en el SOP La elevacin de la concentracin de andrgenos en el ovario tiene un efecto deletreo que suprime la funcin de las clulas de la granulosa e induce la atresia folicular. Sin embargo, se ha sealado que la infertilidad se relaciona positivamente con el exceso de LH, pero no con los niveles de andrgenos en el SOP Afectacin de la receptividad endometrial por alteraciones en la sntesis de las prostaglandinas La elevacin moderada de peso, incluso con IMC de 25-27,5 kg/m2, se relaciona con el aumento del porcentaje de aborto, independiente de los niveles de LH

Se ha sealado que el carcinoma endometrial es ms frecuente en las mujeres con anovulacin crnica. Por tal motivo, y a pesar de que no se conoce con exactitud el riesgo de carcinoma endometrial en el SOP, se recomienda administrar progestgeno cada tres meses o utilizar anticonceptivos hormonales orales (AO) en las mujeres con amenorrea crnica. Las pacientes con cncer endometrial y SOP comunicadas han tenido la forma ms severa del sndrome y la lesin generalmente ha tenido buen pronstico.24,44 Se ha comunicado tambin la asociacin de SOP y carcinoma epitelial del ovario; y se ha sealado que las mujeres con SOP tienen 2 a 5 veces ms riesgo de cncer de ovario que las mujeres normales. Por su parte, los estudios de frecuencia de cncer de mama no han demostrado un riesgo mayor en las pacientes con SOP.24
Abortos habituales

Las pacientes con SOP tienen mayor riesgo de aborto espontneo temprano y en

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intervienen en la produccin de andrgenos. Esta condicin puede hacerse evidente por la participacin de factores extraovricos, en particular el hiperinsulinismo y sus secuelas bioqumicas. Sin embargo, es poco probable que el sndrome se produzca por una causa nica y muchas de las observaciones clnicas y bioqumicas sugieren la interaccin de factores genticos y factores ambientales, principalmente nutricionales.1,47
Factores genticos

en la sntesis de andrgenos, en la secrecin y/o accin de la insulina y en el desarrollo de los folculos ovricos.1,61-64
Genes que participan en la sntesis de andrgenos

Aunque se ha sugerido que la heterogeneidad clnica y bioqumica del SOP se debe a que representa diversas alteraciones, es posible que su heterogeneidad sea la resultante de la interaccin de un trastorno cuantitativo de la carga gentica con factores ambientales.1,48-51 Los estudios de agrupamiento familiar sugieren un componente gentico en la causa del SOP. Azziz y Kashar-Miller,52 hallaron SOP en 35 % de las madres y 40 % de las hermanas de pacientes con el sndrome. Incluso los miembros varones de la familia tienen calvicie antes de los 30 aos de edad y se considera que la calvicie prematura o la elevacin del DHEA-S pueden ser el fenotipo masculino del SOP en las familias afectadas.53-55 El hallazgo de algn sntoma o alteracin bioqumica caracterstica del sndrome en 92 % de los miembros de la familia sugiere una herencia de tipo dominante. Sin embargo, no existe un acuerdo general sobre la forma hereditaria en el SOP. Algunos estudios sealan una herencia autosmica dominante, mientras que otros la niegan y otros han sugerido incluso la posibilidad de una herencia ligada al cromosoma X.1,56-60 Aunque la heterogeneidad del cuadro clnico del SOP generalmente se explica por su origen mltiple, tambin puede explicarse por la variacin en la expresin de un grupo de genes que participan en su gnesis. Sin embargo, es probable que slo un nmero relativamente pequeo de estos genes tenga una participacin esencial y contribuya a la heterogeneidad clnica y bioqumica del SOP, como algunos genes que participan

El gen CYP17 est situado en el cromosoma 10q24-q25 y codifica el complejo enzimtico CYP17 o P450c17, formado por la 17-hidroxilasa (17-OH) y la 17,20-liasa (17,20-L). 65 La CYP17 convierte la 5-pregnenolona (PREG) y la progesterona (P), que son esteroides C21, en dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenodiona (A), que son esteroides C18 y las principales prohormonas andrognicas para la sntesis de testosterona (T) (Fig. 20.1). Se han hallado varias mutaciones del gen de la CYP17 aumentan la actividad de la 17-OH y la 17,20-L y producen hiperandrogenismo. Sin embargo, aunque estas mutaciones son un factor importante en la expresin del SOP y la alopecia andrognica, no se consideran el defecto gentico primario ni una causa importante de SOP.1,66-70 Tambin se ha estudiado el gen de la CYP11A1 o P450scc situado en el cromosoma 15. Esta enzima escinde la cadena lateral del colesterol para formar la PREG y se ha sealado que participa en la produccin excesiva de P, 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) y A por las clulas tecales. Las investigaciones realizadas sealan que existe relacin entre el polimorfismo del gen CYP11A1, el SOP y la concentracin de T en el suero.1
Genes que participan en la secrecin y accin de la insulina

Existe una estrecha relacin entre el sndrome de insulinorresistencia (SIR) y el SOP. Adems, en la patogenia de ambas alteraciones se han sealado defectos en el receptor de la insulina y/o en los mecanismos de sealizacin posreceptor. Sin embargo, las mutaciones del receptor de la insulina son poco frecuentes en pacientes con SOP.3,71-75 El gen de la insulina (INS) se localiza en el cromosoma 11p15.5 y su porcin regula-

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Fig. 20.1. Sntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11: 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o andrgeno sintetasa. CYP17 o P450 c17 : 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450 arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E 1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-HSD II. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.

dora del polimorfismo de la insulina, o VNTR (del ingls variable number tandem repeats), se ha relacionado directamente con la regulacin de la secrecin de insulina, la predisposicin a la DMT2 y la hiperinsulinemia en la obesidad de segmento superior.3 Por tanto, se ha sealado que anomalas de la VNTR podran contribuir al mecanismo de la IR y la susceptibilidad a la DMT2 en mujeres con SOP.

En la VNTR del gen de la insulina (INS VNTR) existen dos tipos de repeticiones: los alelos clase I que son cortos y tienen 40 repeticiones, y los alelos clase III que son mucho ms largos y tienen 157 repeticiones. Se ha hallado que existe una asociacin entre los alelos clase III y el SOP; y que este alelo se asocia fuertemente con la forma anovulatoria del sndrome, lo que coincide con la observacin clnica de que la

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hiperinsulinemia es ms frecuente en pacientes con SOP y amenorrea que en las que tienen menstruaciones regulares.3,73 Sin embargo, algunos autores no han hallado relacin entre el hiperandrogenismo y el gen INS VNTR regulador del polimorfismo de la insulina.76
Genes que participan en el desarrollo de los folculos ovricos

ovrica que aumentan la relacin andrgenos/estrgenos e inducen un arresto de la maduracin folicular, la excesiva produccin de estrona (E1) por conversin perifrica de la A en los tejidos perifricos, la disminucin de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG), la IR, el hiperinsulinismo compensatorio y la hiperprolactinemia (Fig. 20.2).
Insulinorresistencia e hiperinsulinismo

Se han investigado tambin los locus de la folistatina en el cromosoma 5 y se ha hallado que 72% de las hermanas de mujeres con SOP tiene un genotipo concordante en los genes de la folistatina, pero an no se conoce la trascendencia de estos hallazgos.1 Por el contrario, algunos autores consideran que es probable que los genes de folistatina tengan poca o ninguna participacin en la causa del SOP.77,78
Factores Medioambientales

Adems de factores genticos, en el hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF) y en el SOP pueden participar factores ambientales, como el consumo de grasa y carbohidratos, el grado de ejercicio fsico, el estrs peripuberal, la exposicin hormonal y la accin de medicamentos, como el valproato de sodio.79,80 El exceso de ingestin calrica, en combinacin con un estilo de vida sedentario, promueve la expresin del fenotipo del SIR en individuos genticamente predispuestos.81 Las mujeres con SOP son ms propensas a padecer patrones de alimentacin alterados, lo que pudiera estar relacionado con la leptina, hormona que afecta la pulsatilidad de la Gn-RH y tiene efectos importantes en la reproduccin. 3, 82 Para ms detalles ver captulo de Sndrome de insulinorresistencia en Endocrinologa en ginecologa I.
PATOGENIA

La alteracin endocrina ms caracterstica del SOP es la elevacin de la T libre en el plasma no suprimible con dexametasona (dxm). Adems, se han hallado otras alteraciones que crean entre s crculos viciosos y son determinantes en la patogenia del SOP, como los defectos en la esteroidognesis

El SOP se asocia con frecuencia a trastornos metablicos; tales como, obesidad, intolerancia a los carbohidratos y evidencias clnicas y bioqumicas de hiperinsulinismo e IR.83-93 Aunque la insulina estimula directamente la secrecin basal de gonadotropinas y la inducida por la Gn-RH en clulas aisladas de la hipfisis de la rata, las investigaciones relacionadas con el efecto directo de la insulina sobre las clulas gonadotropas hipofisarias en el SOP han resultado contradictorias y la infusin de insulina durante los clamp euglucmicos no altera la concentracin de LH ni de hormona foliculoestimulante (FSH). 31 No obstante, la insulina puede estimular directamente la produccin de andrgenos ovricos y aumenta los niveles de los andrgenos libres al inhibir la produccin de SBG.31,88,89,94-96 Para ms detalles ver captulos de Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica y sndrome de insulinorresistencia en Endocrinologa en ginecologa I. La IR tipo A de Kahn se produce en la lipodistrofia generalizada congnita, el leprechaunismo y en el sndrome de RabsonMendenhall. Estas pacientes se caracterizan por IR congnita severa producida por mutaciones de los genes del receptor de la insulina, acantosis nigricans e hiperandrogenismo.31,34,91, Por su parte, la IR tipo B de Kahn es tambin una IR severa, pero se produce por anticuerpos contra el receptor de la insulina y se presenta en mujeres adultas jvenes.34,86 No obstante, estas formas de IR extrema son raras y slo son responsables de una pequea parte de las mujeres con IR e hiperandrogenismo.31

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Fig. 20.2. Patogenia del sndrome de ovarios poliqusticos. El arresto de la maduracin folicular es una alteracin primaria en la patogenia del SOP y probablemente se produce por la disregulacin de enzimas que participan en la sntesis de los sexoesteroides en la teca y el estroma ovrico. La disregulacin de la CYP17, CYP11A1, CYP19 y HSD3B2 aumenta la produccin de andrgenos y la relacin andrgenos/estrgenos en el compartimiento ovrico, lo que induce un arresto de la maduracin folicular que trae como consecuencia un aumento de la produccin de andrgenos, cerrndose as uno de los tantos crculos viciosos del SOP. Por otra parte, el aumento de la secrecin de LH y de la relacin LH/FSH, debido a una alteracin primaria del hipotlamo que aumenta los pulsos de Gn-RH, participa tambin en el arresto de la maduracin folicular. Los andrgenos, o sus metabolitos formados en el hipotlamo o en el tejido perifrico, pueden inducir alteraciones secundarias de la secrecin de LH y mediar un circulo vicioso ms amplio entre los trastornos de la liberacin de la LH y el arresto folicular. La IR es un factor importante en la patogenia del hiperandrogenismo y los trastornos metablicos asociados al SOP. El hiperinsulinismo altera la respuesta ovrica a las gonadotropinas y por diferentes mecanismos puede inducir el arresto folicular y el hiperandrogenismo. Por su parte, el hiperandrogenismo puede producir IR por aumento del tejido graso corporal y por la movilizacin de cidos grasos libres, completndose as un complicado crculo vicioso entre el hiperandrogenismo y el hiperinsulinismo. El resultado de estas alteraciones es la creacin de varios crculos viciosos que complican extraordinariamente la patogenia y el cuadro clnico del SOP. CYP11A1 o P450scc o 20,22 desmolasa: enzima que escinde la cadena lateral del colesterol. CYP17 o P450c17: complejo enzimtico formado por la 17-hidroxilasa/17,20-liasa. CYP19 o P450arom: enzima aromatasa. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. IR: insulinorresistencia. LH: hormona luteinizante. SOP: sndrome de ovario poliqustico.

Desde que Burghen y colaboradores,97 sealaron la asociacin de la IR y el hiperandrogenismo, se han realizado mltiples esfuerzos para determinar la trascendencia de esta asociacin que puede encontrarse en ms de 50 % de las pacientes con SOP, independientemente de la presencia de obesidad.31 Varias observaciones clnicas apoyan el concepto de que el hiperinsulinismo puede

inducir un hiperandrogenismo y diferentes enfermedades que producen IR e hiperinsulinemia en mujeres premenopusicas se acompaan de hiperandrogenismo.31,98-100 La expresin clnica ms importante de que la hiperinsulinemia puede producir hiperandrogenismo es el sndrome de hiperandrogenismo (HA), insulinorresistencia (IR) y acantosis nigricans (AN) o sndrome de HAIR-AN.88,101 Se acepta que la AN es una

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manifestacin dermatolgica de la IR severa y un epifenmeno del sndrome producido por el hiperinsulinismo. Segn Barbieri y Hornstein,102 las mujeres hiperandrognicas pueden dividirse en dos grandes grupos: con IR (HA-IR), y sin IR (HA-nIR). El grupo HAIR, tiene elevacin mnima de LH, marcada elevacin de insulina e hipertecosis estromal ovrica. El grupo HA-nIR tiene un aumento marcado de la LH, OP y elevacin mnima de la PRL en ocasiones. Las mujeres con HAnIR probablemente tienen una anormalidad primaria hipotlamo-hipofisaria como causa del hiperandrogenismo, mientras que las mujeres con HA-IR posiblemente tengan una anormalidad metablica primaria. La relacin entre la hiperinsulinemia y el hiperandrogenismo es un ejemplo de la compleja interrelacin que puede existir entre el metabolismo y la reproduccin.85-87,91,92,102-113 Puede hallarse IR en 63 % de las pacientes con SOP delgadas y en 51 % de las obesas. La alteracin es independiente de la obesidad y es ms severa en pacientes con LH baja o normal que en las que tienen LH elevada. La IR disminuye la sensibilidad de los tejidos a la insulina y la hiperinsulinemia se explica por el aumento compensatorio de la secrecin de insulina por las clulas pancreticas y por la disminucin del aclaramiento heptico de la hormona31,114,115 (cuadro 20.3). Todo parece indicar que la insulina puede estimular directamente la produccin de andrgenos ovricos, disminuir la produccin de SBG y modular la concentracin de los andrgenos libres a travs de su accin sobre la SBG.31 La hiperinsulinemia se asocia con elevacin de los andrgenos en el plasma y la insulina puede estimular in vitro la produccin ovrica de andrgenos, de P y de estrgenos. Por el contrario, la disminucin del hiperinsulinismo por los agentes hipoglucemiantes orales se relaciona con una disminucin de los niveles de andrgenos en el SOP; y produce un aumento significativo de la SBG en el suero sin que se modifiquen los niveles de andrgenos, en pacientes tratadas con anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas

Cuadro 20.3. Patogenia de la hiperinsulinemia en el sndrome de ovarios poliqusticos

Aumento de la produccin de insulina por las clulas de los islotes pancreticos Aumenta la produccin de insulina por alteraciones en los sitios VNTR del gen de la insulina que determinan una reactividad aumentada de las clulas pancreticas Resistencia a la accin de la insulina en el tejido perifrico La IR por mutaciones del gen del receptor de la insulina (IR tipo A de Kahn) y por anticuerpo antirreceptor de la insulina (IR tipo B de Kahn) son poco frecuentes en el SOP. Es ms frecuente la IR por defectos de la sealizacin del receptor tirosincinasa de la insulina, debidos a la fosforilacin exagerada de la serina en lugar de la tirosina, lo que disminuye la actividad del receptor al afectar los procesos reversibles de fosforilacin/desfosforilacin Disminucin del aclaramiento heptico de la insulina El hiperinsulinismo disminuye los receptores hepticos de la insulina y afecta el aclaramiento de esta hormona. Por otra parte, el hiperandrogenismo disminuye tambin el aclaramiento heptico de insulina
IR: insulinorresistencia. SOP: sndrome de ovarios poliqusticos. VNTR: dominio de repeticiones variables del gen de la insulina (del ingls variable number tandem repeats).

(Gn-RHa), lo que sugiere un efecto directo de la insulina en la produccin de SBG.31

Aumento de la produccin de insulina por las clulas de los islotes pancreticos

Se ha demostrado una produccin exagerada de insulina y una reactividad aumentada de las clulas pancreticas en el SOP. Estas alteraciones son ms pronunciada en las pacientes obesas y con el tiempo pueden producir un fallo de las clulas , lo que explica la alta incidencia de DMT2 en las pacientes con SOP de edad avanzada.31,116-118 La respuesta desproporcionada de las clulas pancreticas se explica por alteraciones en los sitios VNTR del gen de la insulina, localizado en el cromosoma 11p15.5. Hay una distribucin bimodal de 309

14 a 15 pares de bases que se repiten en los alelos de la VNTR. Los alelos clase I tienen 40 repeticiones, mientras que los alelos clase III tienen una secuencia ms larga con 157 repeticiones. Los alelos clase III se asocian con el SOP en diferentes poblaciones estudiadas, particularmente con las pacientes anovuladoras, y se ha propuesto que estos alelos predisponen a la alteracin de la secrecin de insulina hallada en el sndrome.31
Resistencia a la accin de la insulina en el tejido perifrico

Las deleciones del exn 3 del gen del receptor de la insulina ocasionan la prdida 95 % de los aminocidos y la deformacin de la protena de la mayora de los dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares del receptor. Adems, las pacientes con IR tipo A de Kahn pueden virilizarse en edad temprana y tener familiares con SOP y acantosis nigricans. Sin embargo, en la mayora de las pacientes con SOP no se hallan mutaciones del gen del receptor de la insulina. Por el contrario, aproximadamente 50 % de las pacientes con SOP tiene un defecto en los mecanismos de traduccin posreceptor. En estas mujeres, el receptor de la insulina acopla el fosfato a la serina y no a la tirosina, lo que disminuye la actividad tirosincinasa y los procesos de sealizacin del receptor. La disminucin de la autofosforilacin de la tirosina del receptor de la insulina, acompaada de un aumento de la fosforilacin de la serina, es una alteracin especfica del SOP importante en la patogenia de la IR que se encuentra en muchas de estas pacientes.31,38,104,119-123 La disminucin de los niveles de insulina con metformina produce una reduccin de la actividad de la CYP17 y mejora el hiperandrogenismo en las mujeres con SOP. Adems, se ha propuesto que la hiperinsulinemia y el aumento de la actividad de la CYP17 estn patognicamente relacionadas por una causa nica y especfica del SOP. Aproximadamente 50 % de las pacientes con SOP tiene un defecto en la fosforilacin de la serina del receptor de la insulina que explica la IR y el hiperinsulinismo; y, tambin,

el aumento de la actividad 17,20-L con mayor produccin de andrgeno. Por tanto, el defecto del receptor de la insulina puede explicar simultneamente la IR y el hiperandrogenismo en el SOP.31 Por otra parte, la hiperinsulinemia tiene un efecto de retroalimentacin positiva, o up-regulation, del receptor del factor de crecimiento con accin similar a la insulina I (IGFr tI), mecanismo que amplifica la accin de los IGFs. Adems, la insulina disminuye la produccin heptica de protena ligadora de los IGFs (IGF-BP) y eleva la cantidad de IGF-I disponible, lo que aumenta la produccin de andrgenos en el ovario.31
Disminucin del aclaramiento heptico de la insulina

El aclaramiento heptico de insulina est disminuido en el SOP, lo que probablemente est relacionado con la hiperinsulinemia que disminuye el nmero de receptores para la insulina en el hgado y/o con el hiperandrogenismo que reduce el aclaramiento heptico de insulina.31
Obesidad

La obesidad del segmento superior se relaciona positivamente con el hiperandrogenismo y la IR. De las pacientes con SOP, 50 % son obesas y se ha sealado que el aumento de peso participa en la aparicin del SOP durante la pubertad y en las caractersticas clnicas y hormonales del SOP.3 El mecanismo de la IR en la obesidad no se conoce con precisin, pero es posible que en ella participen la disminucin del nmero de receptores para la insulina en los tejidos diana y la inhibicin de los eventos posreceptor. No obstante, la IR de la obesidad es reversible y la obesidad parece un factor adicional y no un factor esencial en el riesgo de IR. 31, 124 Para ms detalles ver captulo de Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica en Endocrinologa en ginecologa I. Aunque es bien conocida la asociacin de obesidad, IR e hiperandrogenismo, la obesidad no es una condicin indispensable y puede hallarse hiperandrogenismo e IR

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en pacientes no obesas. No obstante, los trastornos menstruales y el hirsutismo son ms frecuentes en las pacientes con SOP obesas; y las obesas tienen mayores niveles de T y menores niveles de SBG que las no obesas.31 Las pacientes con SOP obesas y sin IR habitualmente tienen obesidad del segmento inferior o ginoide y menos alteraciones endocrinas. Por el contrario, las que tienen obesidad del segmento superior o androide presentan mayores alteraciones endocrinas.125 Las pacientes con IR son ms obesas y tienen mayor ndice de masa corporal (IMC), mayor porcentaje de obesidad del segmento superior, ms hirsutismo, mayores niveles de insulina en ayuna y possobrecarga de glucosa, mayores niveles de T, mayor relacin T/SBG y menores niveles de SBG que las pacientes sin IR.31,124,126
Hiperandrogenismo

hiperandrogenismo es un factor contribuyente en la IR observada en las mujeres con SOP y no la causa primaria que explique la IR en estas pacientes.31,126,129
Alteraciones en la secrecin de andrgenos ovricos

La mayora de las investigaciones actuales sugiere que los hiperandrogenismos son generalmente consecuencia de una regulacin anormal de la secrecin de los andrgenos ovricos y adrenales; y que el hiperinsulinismo puede estar involucrado.127 Para ms detalles ver los captulos de Sndrome de insulinorresistencia en Endocrinologa en ginecologa I e Hiperandrogenismo en este volumen. Los andrgenos pueden producir obesidad del segmento superior, IR e hiperinsulinismo compensatorio. Por otra parte, diferentes enfermedades que causan IR e hiperinsulinemia producen hiperandrogenismo cuando se presentan en las mujeres premenopusicas, como los defectos genticos del receptor de insulina (IR tipo A de Kahn) y la IR que se produce por anticuerpos contra el receptor de la insulina (IR tipo B de Kahn). Adems, la administracin de andrgenos puede inducir una IR moderada, aunque mucho menos severa que la observada en el SOP. Sin embargo, pueden hallarse niveles elevados de andrgenos sin IR y la supresin completa del ovario durante 6 meses con Gn-RHa disminuye los niveles de andrgenos, pero no modifica la sensibilidad a la insulina en pacientes con SOP.31,128 Estos hallazgos sugieren que el

El hiperandrogenismo es una de las caractersticas del SOP con o sin IR y tanto en pacientes anovuladoras como en ovuladoras. El metabolismo de los andrgenos es muy complejo pues tanto el ovario como la adrenal secretan andrgenos; aunque principalmente A, que tiene poca accin andrognica, y slo pequeas cantidades de T. Adems, la conversin de los esteroides en los tejidos perifricos es determinante en el metabolismo de los andrgenos, si se tiene en cuenta que aproximadamente 50 % de la T srica se origina de la conversin perifrica de la A y que la dihidrotestosterona (DHT) formada en los tejidos diana es el andrgeno biolgicamente activo en la mayora de los tejidos.31 Aunque se ha demostrado una disregulacin en la produccin de los andrgenos adrenales en el SOP, la mayora de las investigaciones sealan al ovario como el sitio primario de la produccin de andrgenos.31 Varios factores se han sealado para explicar el hiperandrogenismo en el SOP, como el aumento de la secrecin de LH, el hiperinsulinismo, la anormalidad del receptor de la insulina, la hiperplasia de las clulas tecales, el hiperandrogenismo ovrico funcional y la disregulacin de enzimas que intervienen en la esteroidognesis y el escape del fenmeno de down-regulation. Es probable que una combinacin variable de varios de estos factores participe en la patogenia del hiperandrogenismo en el SOP. Aumento de la secrecin de LH. La produccin de andrgenos y de P en el ovario depende primariamente del control de la LH y se considera que el aumento de LH y de la relacin LH/FSH participa en el hiperandrogenismo del SOP. A pesar de ello, el exceso de LH en pacientes con dficit selectivo de FSH no determina un hiperandrogenismo y muchas pacientes hiperandrog-

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nicas tienen concentraciones normales de LH, lo que indica que su elevacin no es la alteracin primaria en ellas.2,130 Hiperinsulinemia. La insulina aumenta la produccin tecal y estromal de andrgenos y el hiperinsulinismo se ha sealado como causa de hiperandrogenismo en el SOP, pero ello no explica el hiperandrogenismo en pacientes con niveles de insulina normal. La IR disminuye la accin metablica de la insulina en los tejidos perifricos, pero no afecta su efecto sobre la esteroidognesis, ni su accin mitognica ovrica. Ello se ha explicado por la diferencia en la respuesta a la insulina del adipocito, el fibroblasto y el estroma ovrico. La hiptesis ms aceptada para explicar este contrasentido sugiere que la accin de la insulina sobre la esteroidognesis ovrica es mediada por los IGFs y que la insulina a altas concentraciones se une a los receptores del IGF-I y acta como este factor en el ovario. Tambin es posible que existan receptores del IGF-I atpicos que unen con igual afinidad a la insulina y al IGF-I o que puedan formarse hbridos de los receptores de la insulina y el IGF-I.31,131 Existen varias hiptesis que intentan explicar la paradoja de la conservacin de la respuesta a la insulina en el ovario y la produccin de hiperandrogenismo, ante la presencia de IR en otros tejidos diana88,89,94,96,126 (cuadro 20.4). Anormalidad del receptor de la insulina. Se ha demostrado un defecto del receptor de la insulina especfico del SOP, aunque no est presente en todas las pacientes. El defecto aumenta la fosforilacin de los residuos de serina de la subunidad b del receptor de la insulina. Este patrn anormal con fosforilacin de la serina en lugar de la tirosina, afecta los mecanismos de traduccin del receptor, disminuye su actividad tirosincinasa y participa en la produccin de la IR. Por parte, se ha demostrado que la fosforilacin de la serina puede aumentar la actividad 17,20-L de la CYP17, enzima que participa en la sntesis de los andrgenos. Por tanto, el defecto del receptor de la insulina explica tanto la IR, como el hiperandrogenismo en algunas pacientes con SOP.13,17,127,132-136

Cuadro 20.4. Explicacin del hiperandrogenismo en la insulinorresistencia

Receptor de la insulina estructural y/o funcionalmente anormal o una forma hbrida del receptor Es posible que el receptor de la insulina en el ovario sea regulado de manera diferente a otros tejidos Accin de factores de crecimiento y accin hormonal heterloga Arresto folicular por falta de accin insulnica El aumento de la fosforilacin de la serina puede explicar simultneamente los defectos metablicos y el aumento de la produccin de andrgenos en la insulinorresistencia La disminucin de la biodisponibilidad de los IGFs debido al aumento de las IGF-BPs puede contribuir a la insuficiente estimulacin de la aromatasa La disminucin de la SBG aumenta la biodisponibilidad de los andrgenos en la circulacin
IGFs: factores de crecimiento con accin similar a la insulina. IGF-BPs: protenas transportadoras de factores de crecimiento con accin similar a la insulina. SBG: globulina transportadora de los sexoesteroides.

Hiperplasia de las clulas tecales. Es posible que el aumento de los andrgenos ovricos en el SOP sea debido al aumento del nmero de folculos y a la hiperplasia tecal. En el SOP, la produccin de A por las clulas tecales es 20 veces mayor que en el ovario normal y est aumentada la produccin de 17-OHP, lo que sugiere una regulacin anormal de la CYP11A1 y la CYP17, enzimas claves en la sntesis de los sexoesteroides.2 Hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF). El SOP es un tipo de HOF que puede iniciarse por cualquier alteracin que aumente la concentracin intraovrica de andrgenos, lo que induce el arresto de la maduracin folicular y el hiperandrogenismo responsable de las manifestaciones clnicas del sndrome. El folculo con arresto de la maduracin carece de CYP19 o P450arom y no puede sintetizar estrgenos. Por tanto, es un folculo andrognico que contribuye al aumento de los andrgenos intraovricos y puede iniciar un crculo vicioso que perpetua

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el exceso de andrgenos ovricos y el arresto folicular.2,127 Por su parte, la concentracin de andrgenos en el ovario puede aumentar por: arresto folicular; bloqueo de la esteroidognesis ovrica; elevacin de los andrgenos extraovricos, y por una disregulacin de la secrecin de andrgenos producida por el exceso LH, o por un aumento de su accin inducido por el exceso de insulina, de IGF-I o de otro pptido.2 Estos mecanismos se relacionan entre s y forman crculos viciosos que tienden a perpetuar y agravar las alteraciones. Disregulacin de enzimas de la esteroidognesis. Aunque los patrones basales de 17-OHP, A y T estn ms alterados en las pacientes con SOP y LH elevada, son similares en pacientes con la forma clsica y no clsica del SOP, independientemente de los niveles de LH. Adems, la administracin de Gn-RHa aumenta significativamente la secrecin de 17-OHP y ligeramente la respuesta de T en ambas formas de SOP. Por su parte, la respuesta del E2 es normal y la respuesta de la A est elevada pero es paralela a la respuesta normal. Estas alteraciones sugieren una hiperactividad de la 17OH, responsable de la transformacin de la P en 17-OHP y un aumento de la actividad 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3HSD II) y de la 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa III (17-HSD III), enzimas responsables de la transformacin de la DHEA en A y de la A en T, respectivamente. Al parecer, la actividad de la 17,20-L est aumentada pero es insuficiente para transformar la excesiva cantidad de 17-OHP en A. Una disminucin de la actividad de la CYP19 contribuye al aumento de la T y a la disminucin de la relacin E2/T en el ovario.127,137 Todas estas alteraciones indican una hiperactividad de la esteroidognesis en las clulas tecales y parecen el resultado de un escape de los mecanismos de down regulation locales de los precursores andrognicos producidos por las clulas tecales, ms que el resultado del exceso de LH, puesto que la respuesta de los esteroides no se halla dentro de las curvas de respuestas normales a la estimulacin con LH.127

La mayora de los casos de SOP son primario y tienen una causa ovrica evidente. No obstante, varios mecanismos pueden inducir una produccin excesiva de andrgenos intraovricos y un SOP secundario. En la HAC, un aumento de los andrgenos adrenales, o un bloqueo simultneo de la esteroidognesis adrenal y ovrica, puede aumentar la produccin de andrgenos ovricos y producir un SOP. Los defectos de la 3-HSD II, 17-HSD III o de la CYP19, disminuyen la formacin de estrgenos y aumentan la relacin andrgenos/estrgenos en el ovario.10,90,126,127,138-142 Escape del fenmeno de downregulation. El HOF puede producirse sin las alteraciones clsicas de la secrecin de LH y sin la presencia de OP en la ultrasonografa. Al parecer, la disfuncin ovrica es independiente de las gonadotropinas, pues es similar en las pacientes con LH normal y LH elevada; y el comportamiento en la prueba de inhibicin con dxm y durante la administracin de Gn-RHa es similar en todas las pacientes. Es probable que el HOF se produzca por un escape del fenmeno de down regulation, provocado por el hiperinsulinismo o por el aumento intraovrico de factores de crecimiento, como el IGF-I u otro pptido regulador.127 Los andrgenos son metabolitos precursores en la sntesis de E2, pero su exceso produce un arresto de la maduracin folicular. Por tanto, su sntesis debe mantenerse en el mnimo necesario y coordinarse con la de estrgenos o con algn otro producto modulador para optimizar el desarrollo folicular. Esta coordinacin parece depender de un mecanismo local de down regulation que previene la excesiva estimulacin de la LH. Los estrgenos y los andrgenos inhiben la respuesta a la LH por un mecanismo intraovrico de retroalimentacin negativa, que a su vez es modulado por factores de crecimiento intraovricos que amplifican la accin de la CYP17 y que incluyen a la insulina, al IGF-I y a la inhibina.143 Se considera que las anormalidades secretorias del SOP y del HOF se deben a un escape del fenmeno de down regulation de la respuesta de la LH, que normalmente coordina la snte-

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sis de andrgenos con la de estrgenos.127 Un numero de hormonas y factores de crecimiento participan en el proceso de modulacin de la respuesta esteroidognica de la LH y la actividad de la enzima CYP17 parece ser el sitio principal de esta regulacin. El hiperinsulinismo es uno de los principales factores que causan o contribuyen a las anormalidades secretorias del SOP y el HOF (Fig. 20.3). Las clulas tecales son muy sensibles al efecto down regulation o desensibilizacin homloga de la LH, que determina que su mxima respuesta se produzca con dosis de LH ligeramente por encima de los valores normales y que incrementos mayores no aumenten la produccin de estos esteroides. Es posible que la respuesta desproporcionada de la 17-OHP en el SOP se deba a una incipiente respuesta de down regulation de la 17,20-L, lo que disminuye su conversin en A, mientras se mantiene la actividad de la 17-OH que incrementa la conversin de P en 17-OHP.127
Alteraciones en la secrecin de andrgenos adrenales

pacientes con HAF puede hallarse una HAC, pero en la mayora no puede precisarse una causa especfica y son considerados idiopticos.127,144 De las pacientes con SOP en 50 % puede hallarse un aumento del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), lo que indica la gran frecuencia de la participacin adrenal en el hiperandrogenismo del SOP, ya que el DHEA-S tienen un origen casi exclusivamente adrenal.126,145-146 Es probable que el HAF se origine por una disregulacin del complejo CYP17 en la adrenal inducida por el hiperinsulinismo. El hiperinsulinismo aumenta la actividad de la ACTH sobre el complejo CYP17 de la adrenal y la actividad de la CYP17 ovrica, lo que sugiere que la insulina es responsable de la disregulacin de este complejo enzimtico en ambas glndulas esteroideas.31,127,147 Por otra parte, se ha demostrado que el hiperandrogenismo ovrico puede producir un aumento de la actividad de la CYP17 e inducir un HAF.148
Desarrollo folicular anormal

El hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF) es un hiperandrogenismo que se suprime con glucocorticoides y que tiene una respuesta exagerada de los 17-cetosteroides urinarios (17-Cs) a la hormona adrenocorticotropa (ACTH). En menos del 10 % de las

En el SOP, el folculo es reclutado y crece hasta la etapa antral, pero no se inicia el proceso de seleccin del folculo dominante y por ello se acumulan mltiples folculos antrales pequeos. No se ha podido precisar si el desarrollo folicular anormal en el SOP se debe a la detencin o arresto de la maduracin del folculo y/o a un aumento
Fig. 20.3. Mecanismos de regulacin intraovricos. Los andrgenos son producidos en las clulas tecales por accin de la LH y sirven de sustrato para la sntesis de estrgenos en las clulas granulosas. Por su parte, los estrgenos y la DHT inhiben la sntesis de andrgenos en las clulas tecales por un mecanismo intraovrico de regulacin local. La insulina, el IGF-I y la inhibina sinergizan la accin de la LH y al parecer interfieren el proceso de desensibilizacin homloga inducido por la LH y participan en el fenmeno de escape del proceso de down-regulation. 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. A: androstenodiona. DHT: dihidrotestosterona. E 1: estrona. E2: estradiol. IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la insulina I. LH: hormona luteinizante. T: testosterona.

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del reclutamiento folicular.2 La concentracin de E2 y A en los pequeos folculos antrales del SOP est ms cercana a sus niveles en los folculos sanos, que a sus niveles en los folculos atrsicos, lo que apoya el criterio de que son folculos sanos detenidos en su desarrollo y que no est aumentada la proporcin de folculos atrsicos en el SOP. Estos folculos con arresto en su desarrollo tienen un aumento de andrgenos intrafoliculares, una disminucin de las clulas de las granulosas y desaparecen gradualmente por procesos de apoptosis u otros procesos degenerativos. El porcentaje de apoptosis de las clulas de la granulosa es similar en los folculos obtenidos de pacientes con SOP y en los folculos de ovarios normales.2,149 Llama la atencin que las clulas de la granulosa de los folculos obtenidos de pacientes anovuladoras con SOP tienen una respuesta aumentada a la FSH, comparada con las clulas granulosas de ovarios normales y de pacientes ovuladoras con SOP. Estas diferencias se han relacionado con el hiperinsulinismo que aumenta la produccin de esteroides ovricos en las clulas de la granulosa en las pacientes anovuladoras.2 El hecho paradjico de que los folculos no alcanzan el estado preovulatorio, a pesar de que las clulas de la granulosa son hiperrespondedoras a la FSH, ha hecho pensar que factores locales que inhiben la CYP19 o P450arom participan en la patogenia del SOP. 2 Esta hiptesis es apoyada por el efecto inhibidor competitivo de la 5-androstenodiona sobre la CYP19 y por el hallazgo de un aumento de la actividad de la 5reductasa (5-R) en los folculos del SOP, lo que aumenta los niveles de andrgenos 5 reducidos en el lquido folicular y el suero de estas pacientes. 2, 150-152
Alteraciones en la liberacin de LH

sntesis de estrgenos. Adems, la LH inicia la maduracin del ovocito durante la ovulacin y promueve la secrecin de P durante la fase luteal.45 El 75 % de las pacientes con SOP tiene un aumento de la relacin LH/FSH, resultado de la elevacin de la LH y los valores normales o bajos de FSH. Los valores de LH/FSH mayor que 3 se consideran caractersticos del SOP.84,153,154 La elevacin de la LH y de la relacin LH/FSH impide la maduracin normal de las clulas de la granulosa, produce arresto folicular, disminuye la capacidad de aromatizacin esteroidea y aumenta la relacin andrgenos/estrgenos en el ovario. Por su parte, la disminucin de la FSH, bloquea la formacin de sus propios receptores y crea un circulo vicioso que aumenta la produccin de andrgenos y afecta la liberacin de gonadotropinas, posiblemente por conversin de los andrgenos en E1 en el tejido perifrico.94,126,137,138,155 Numerosas evidencias clnicas y experimentales sugieren que el SOP es una alteracin ovrica primaria y no la consecuencia de la elevacin de la LH.1 Por otra parte, aunque los niveles de FSH estn ligeramente disminuidos en las pacientes anovuladoras con SOP, es probable que su alteracin no sea suficiente para afectar los mecanismos de seleccin folicular.2 Varias hiptesis se han propuesto para explicar el aumento de la secrecin de LH, pero es probable que la alteracin sea debida a la interaccin de varios factores45 (cuadro 20.5).
Aumento de la frecuencia de los pulsos de secrecin de Gn-RH

La FSH inicia el desarrollo folicular, estimula la CYP19 y promueve la conversin de los andrgenos en estrgenos en las clulas granulosas. Por su parte, la LH tiene una accin importante en la fase folicular estimulando la produccin de los andrgenos tecales que sirven de sustrato para la

La hipersecrecin tnica de LH ocurre en aproximadamente 40 % de las mujeres con SOP y el riesgo de infertilidad y aborto es mayor en estas pacientes.45 El ncleo arcuato del hipotlamo transforma el estmulo nervioso en una seal endocrina y se piensa que sea el generador de los pulsos de GnRH. La neurona hipotalmica libera Gn-RH en forma de pulsos de frecuencia y amplitud variables durante el ciclo menstrual. Los cambios en la pulsatilidad de la

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Cuadro 20.5. Causas de aumento de la hormona luteinizante en el sndrome de ovarios poliqusticos

Aumento de la frecuencia de los pulsos de secrecin de Gn-RH Alteracin de la sensibilidad de la hipfisis a la Gn-RH Estimulacin de la glndula hipofisaria por la hiperinsulinemia Alteracin del feed-back hipofisoovrico de las hormonas esteroideas Alteraciones del feed-back hipofisoovrico no esteroideo
Gn-RH: hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas

Gn-RH alteran la relacin de las gonadotropinas plasmticas durante el ciclo menstrual. Cuando la pulsatilidad de la Gn-RH es baja predomina la secrecin de FSH, pero cuando los pulsos son rpidos predomina la secrecin de LH. Es probable que el aumento de la amplitud de los pulsos de secrecin de LH sea el principal factor en la elevacin plasmtica de esta hormona; aunque algunas investigaciones han hallado tambin un aumento de la frecuencia de los pulsos y otras han detectado alteraciones en el ritmo circadiano, con persistencia de pulsos de secrecin de LH de gran amplitud durante la noche.45,94,126,156,157
Alteracin de la sensibilidad de la hipfisis a la Gn-RH

nadotropinas es pequeo. Sin embargo, a medida que el folculo se desarrolla y se elevan los niveles de E2 srico, aumenta la sensibilidad de la hipfisis y su contenido de gonadotropinas. De esta manera, en el momento de la ovulacin, la sensibilidad de la hipfisis a la Gn-RH es mxima y se libera una gran cantidad de gonadotropinas.45 Varios factores influyen en la respuesta de la hipfisis a la Gn-RH, como los pptidos opiceos, la endorfina, la serotonina, la angiotensina II, el neuropptido Y, la neurotensina, la somatostatina, la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la dopamina, la melatonina, la noradrenalina, la oxitocina y la sustancia P. No obstante, no se conoce con exactitud la participacin de cada uno de estos factores. Al parecer, la disminucin del tono opioide inicia una cadena de eventos neurosecretorios que finalmente estimulan la secrecin de Gn-RH y pueden inducir la ovulacin si la concentracin de E2 es adecuada. Se ha sealado que la combinacin de una disminucin del tono opioide y una deficiencia en la inhibicin dopaminrgica de la secrecin de Gn-RH participa en la hipersecrecin tnica de LH en el SOP.45
Estimulacin de la glndula hipofisaria por la hiperinsulinemia

La hipfisis modula la accin de la Gn-RH hipotalmica con una produccin y secrecin diferenciada de ambas gonadotropinas. La liberacin inicial depende de la cantidad de gonadotropinas almacenadas, o primer pool de gonadotropinas; mientras que su sntesis y posterior almacenamiento forman el llamado segundo pool o almacenamiento secundario de gonadotropinas.45 El E2 aumenta el nmero de receptores de la Gn-RH en las clulas gonadotropas y la sensibilidad de la hipfisis a la Gn-RH se sincroniza con los cambios del E2 srico. Durante la fase folicular temprana, cuando los niveles de E2 son bajos, la sensibilidad hipofisaria es mnima y su contenido de go-

Como quiera que la insulina estimula la secrecin de las gonadotropinas hipofisaria in vitro, se ha propuesto que el hiperinsulinismo puede tener relacin con la hipersecrecin de LH en muchas paciente con SOP. Sin embargo, los intentos de relacionar los niveles de insulina y LH no han sido concluyentes y en ocasiones son contradictorios.45
Alteracin del feed-back hipofisoovrico de las hormonas esteroideas

Tomando en cuenta que la cantidad de LH es menor despus de un ciclo ovulatorio que durante un perodo anovulatorio, se ha sugerido que la hipersecrecin de LH es secundaria a un aumento de la secrecin de los esteroides ovricos durante los perodos de anovulacin; en particular, los andrgenos

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que son convertidos en E1 en la grasa perifrica.45 Los esteroides gonadales y otros factores modulan la accin de la Gn-RH en la hipfisis y es posible que tambin a nivel hipotalmico. Los estrgenos tienen un efecto de tipo bifsico en la secrecin de gonadotropinas. El E2 puede aumentar la secrecin de gonadotropinas hipofisarias y esta accin aumenta con la adicin de P, pero es poco probable que la P participe en el aumento de la secrecin de LH ya que se secreta en pequeas cantidades durante la fase folicular del ciclo, tanto en mujeres normales como en las que tienen altas concentraciones de LH. Por el contrario, las altas concentraciones de E2 disminuyen la respuesta de las gonadotropinas. Sin embargo, cuando se administra E2 a mujeres hiperandrognicas anovuladoras y ovuladoras no se hallan diferencias en la supresin de la LH, ni estas mujeres se diferencian de los controles normales.45 La concentracin de E1 est elevada en algunas mujeres con SOP y se ha sealado su participacin en la hipersecrecin de LH, pero no se conoce con exactitud su participacin en la secrecin de gonadotropinas en el SOP. Adems, la administracin de E1 durante un perodo de 5 a 15 das no aumenta la LH, ni la sensibilidad de la hipfisis a la Gn-RH exgena.45,158,159 Por su parte, las dosis suprafisiolgicas de T suprimen la liberacin de LH y al parecer los andrgenos no participan directamente de manera significativa en la secrecin normal de LH, ni en el pico de LH.45
Alteraciones del feed-back hipofisoovrico no esteroideo

Desde que se aisl la inhibina, se hizo evidente que una familia de hormonas glucoproteica y posiblemente otras seales no esteroideas gonadales participan en los mecanismos de regulacin de la secrecin de gonadotropinas. La inhibina tiene un feed-back negativo con las gonadotropinas, disminuyendo la secrecin de FSH; y se ha sealado que un aumento de la inhibina-B participa en el disbalance en la secrecin de gonado-

dotropinas y en el aumento de la sensibilidad a la FSH exgena del SOP.45 Cuando los niveles de E2 alcanzan niveles preovulatorios, el feed-back ovrico cambia de negativo a positivo y se produce el pico ovulatorio de gonadotropinas. Sin embargo, durante los esquemas inductores de la ovulacin, los altos niveles de E2 no inducen el pico de gonadotropinas y cuando este se produce es pequeo, lo que sugiere la existencia de algn factor o factores producidos por el folculo en desarrollo que suprime la secrecin hipofisaria de LH.45 Balen y Rosen160 por evidencias in vivo e in vitro, han supuesto la existencia de un pptido ovrico que inhibe o atena el pico de LH y cuya deficiencia puede producir una hipersecrecin de LH. Este pptido ha sido llamado, factor atenuador del pico de gonadotropinas o GnSAF (GnSAF del ingls gonadotrophin surge attenuating factor) y factor inhibidor del pico de gonadotropinas o GnSIF (GnSIF del ingls gonadotrophin surge inhibiting factor). Se ha sugerido que el GnSAF disminuye el pool rpidamente liberable y el pool de reserva de LH; y, por tanto, atena el pico de esta hormona. Es probable que su sitio de accin sea la clula gonadotropa y que no compita con la Gn-RH en su receptor.45 La leptina es una hormona producida por el tejido adiposo que interviene en la saciedad y la ingestin alimentaria. En el hipotlamo, la leptina inhibe la sntesis y la liberacin del neuropptido Y, que es una protena inhibidora de la liberacin de Gn-RH. Se ha sugerido que la hipersecrecin de leptina en la mujer obesa con SOP participa en la hipersecrecin de LH. Sin embargo, la accin de la leptina en la secrecin de las gonadotropinas no est totalmente resuelta y se ha comunicado que las mujeres con SOP tienen menores concentraciones de leptina que lo esperado para su IMC. Por otra parte, las mujeres con SOP acumulan ms grasa visceral, la cual secreta menos leptina que la grasa subcutnea. Adems, no son frecuentes las alteraciones en los genes de la leptina ni de su receptor en pacientes con SOP.45,82,161-163

317

Factores autocrinos/paracrinos

No todas las pacientes con SOP tienen elevada la LH ni la relacin LH/FSH, por lo que se considera que estas alteraciones no son responsables del aumento de la produccin de andrgenos tecales. En la actualidad, se considera esencial la participacin de factores autocrino/paracrino intraovrico en la patogenia del hiperandrogenismo del SOP, particularmente el sistema de los IGFs.2
Factores de crecimiento con accin similar a la insulina (IGFs)

El sistema de los IGFs est formado por los pptidos IGFs, sus receptores (IGFr), sus protenas ligadoras (IGF-BPs), varias protenas relacionadas con la IGF-BP (IGF-BPpr) y una familia de enzimas proteasas de las IGF-BPs. El IGF-I y el IGF-II son pequeos pptidos con actividad similar a la insulina que tienen funciones mitognicas, diferenciadoras y antiapoptsica. El IGF-I, o somatomedina C, media la accin de la hGH; mientras que el IGF-II es un factor tumorignico y de crecimiento fetal. El IGFr tipo I (IGFr tI) es un receptor tirosincinasa y el principal receptor a travs del cual los IGFs ejercen sus efectos metablicos y promueven el crecimiento en las clulas diana. Por el contrario, el IGFr tipo II (IGFr tII) es un receptor manosa 6-fosfato catin dependiente y se considera que media las seales de la angiognesis u otros procesos y que participa en el reciclaje del IGF-II. Los IGFs se unen a las IGF-BPs que bloquean su accin e impiden su degradacin. Adems, se ha identificado un grupo de IGF-BPpr que tienen baja afinidad por los IGFs y un grupo de proteasas que degradan las IGF-BPs y aumentan la disponibilidad de los IGFs.2,164 La expresin de los IGFs en el ovario est compartimentalizada y depende de la etapa de desarrollo del folculo. Las clulas de la granulosa preovulatoria expresan abundantemente IGF-II, pero no IGF-I y se discute si este factor se expresa en el ovario. Las gonadotropinas parecen ser el mayor regulador del IGF-II en el ovario y se ha demostrado que la FSH estimula el ARNm

de este factor en los folculos preantrales en cultivos. Por otra parte, se ha hallado IGFr en la granulosa y la teca del ovario humano; y las clulas granulosas y tecales obtenidas de la puncin folicular en pacientes con hiperestimulacin ovrica controlada (HOC) durante la FIV expresan IGF-II abundantemente.2 En el ovario, los IGFs estimulan la sntesis de ADN, tiene efectos mitognicos, aumentan la proliferacin de las clulas granulosas, inhiben la apoptosis folicular y aumentan la secrecin de E2 y P en las clulas granulosas y granuloso luteales. En los cultivos de clulas tecales, el IGF-I aumenta la accin de la LH en la produccin de A. Por otra parte, tiene un efecto antiapoptsico de los folculos ovricos y aumenta la maduracin in vitro del ovocito inmaduro.2 Es probable que las IGF-BPs modulen la accin de los IGFs en el ovario antagonizando su efecto. Cinco de las seis IGF-BPs se expresan en el ovario y su perfil en el lquido del folculo depende del estado funcional de dicho ovario. El IGF-BP1 se expresa en la granulosa del folculo dominante y en el cuerpo lteo, mientras que las IGF-BP2 al 5 se expresan en el folculo dominante y en las clulas tecales de los folculos antrales pequeos. Adems, el folculo andrgeno dominante tiene mayores niveles de IGF-BP2 y IGF-BP4 comparado con folculo sano estrgeno dominante. 2 La secrecin de las IGF-BPs en las clulas granulosas es inhibida por las gonadotropinas, los IGFs y por la activina A. Por otra parte, la regulacin de estas protenas transportadoras depende de su expresin en los tejidos, de los cambios de su afinidad y de su protelisis por proteasas especficas. Por tanto, los altos niveles de IGF-II en el folculo estrgeno dominante pueden ser consecuencia de una disminucin de las IGF-BPs y/o de un aumento de su protelisis.2 En contraste con los folculos estrgenos dominantes que tienen ausencia de IGF-BPs, los folculos del SOP y los folculos atrsicos tienen altos niveles de IGF-BP2 e IGF-BP1. Adems, no se detecta la proteasa de la IGF-BP4 en los folculos del SOP. Estas

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alteraciones determinan una marcada disminucin de la biodisponibilidad de los IGFs en los folculos atrsicos y en los andrognicos arrestados, lo que probablemente afecta la accin sinrgica de los IGFs con la gonadotropinas en la induccin de la CYP19 y la mitosis celular del ovario. Es probable que un aumento del IGF-II y de la proteasa de la IGF-BP4, y una disminucin de la IGF-BP2, aumenten el efecto de la FSH en las clulas granulosa y participen en la seleccin folicular. Sin embargo, no est claro si estos cambios son consecuencia o participan en la seleccin folicular.2 Los receptores de la insulina son similares estructuralmente a los IGFr tI y la insulina tiene reaccin cruzada con estos receptores, por lo que se ha sugerido que la accin de la insulina en la produccin de andrgenos es mediada por los IGFr tI. Sin embargo, para que se produzca la reaccin cruzada de la insulina con los IGFr tI se necesitan niveles de insulina varias veces mayores que los hallados en las mujeres con SOP.2
Folistatina

Edad

La folistatina participa en la produccin de los esteroides ovricos, de la insulina pancretica y de la FSH hipofisaria, por lo que se ha supuesto que pueda participar en la patogenia del SOP. Sin embargo, no se han hallado cambios en su concentracin plasmtica durante el ciclo menstrual, ni diferencia en sus niveles en el lquido folicular obtenido de ovarios sanos, de folculos atrsico y de pacientes con SOP.2,165
CUADRO CLNICO

El cuadro clnico del SOP puede concebirse como una lnea continua que va desde el simple hallazgo incidental de OP en el examen ultrasonogrfico, hasta una amplia gama de alteraciones que incluyen los sntomas clsicos del sndrome, como la obesidad, el hiperandrogenismo, los trastornos menstruales y la infertilidad, entre otros.1,3 A continuacin se describen algunos aspectos particulares del cuadro clnico del SOP. Para ms detalles ver el captulo de Hiperandrogenismo.

La edad media en que se diagnstica el SOP es de 31,5 aos de edad, con rangos entre 14 y 50 aos de edad. 3 El SOP es una condicin familiar que agrava sus sntomas durante el aumento de peso de la pubertad. Por el contrario, se ha sealado que al final de la vida reproductiva las mujeres con oligomenorrea y amenorrea tienden a regular sus menstruaciones a medida que envejecen. Esta mejora del sndrome se ha explicado por una disminucin de la cohorte folicular con la edad y por el establecimiento de un nuevo balance entre la inhibina-B y la FSH en la fase folicular temprana del ciclo. Por tanto, es aconsejable interrumpir peridicamente el tratamiento con AO en mujeres mayores de 35 aos para ver si se ha producido una solucin natural de sus problemas menstruales.3,166,167 Rosenfield y colaboradores,168 sealan que las adolescentes hiperandrognicas con SOP tienen caractersticas clnicas y endocrinas similares a las hiperandrognicas adultas. Las adolescentes con SOP tienen tempranamente un deterioro metablico y aproximadamente 50 % tiene reduccin de la sensibilidad a la insulina en los tejidos perifricos, evidencias de IR en el hgado e hiperinsulinismo compensatorio.169,170 No obstante, la ultrasonografa plvica no es tan til en el HOF de las adolescentes y algunas caractersticas clnicas son propias de las nias hiperandrognicas, como la pubarquia prematura.168 Kent y Legro,171 sealan que puede reconocerse tempranamente el fenotipo del SOP en las adolescentes con pubarquia prematura con hiperinsulinemia y niveles excesivamente elevados de DHEAS. Estas nias tienen alto riesgo de desarrollar el fenotipo completo del SOP, incluido el hiperandrogenismo y la anovulacin crnica.
Obesidad

La obesidad es una caracterstica bien conocida del SOP y puede afectar 50 % de las pacientes. Adems, el aumento de peso puede agravar los sntomas del SOP y el IMC se relaciona positivamente con el volumen de

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los ovarios, el aumento de T libre, la disminucin de la SBG, la frecuencia de hirsutismo, la infertilidad y los trastornos menstruales. Por el contrario, la prdida de peso mejora los sntomas y las alteraciones hormonales y metablicas.3, 31 La obesidad de segmento superior o androide es la que ms se acompaa de trastornos endocrinos y alteraciones menstruales.172 Para ms detalles ver el captulo de Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica en Endocrinologa en ginecologa I. La obesidad no es condicin indispensable del SOP y algunos autores slo la hallaron en el 38,4 % de las pacientes. El IMC promedio en el SOP es de 25,4 kg/m2, con rangos entre 15,2 a 46,3 kg/m2. La infertilidad primaria es de 15 % y la secundaria de 8 % cuando el IMC es de 20 a 30 kg/m2; pero cuando el IMC es > 30 kg/m 2 aumentan hasta 26 y 14 %, respectivamente. Por el contrario, el porcentaje de menstruaciones normales disminuye de 32 a 22 % en las pacientes con IMC mayor que 30 kg/m2. 3
Trastornos menstruales

Puede hallarse en 66,2 a 70 % de las pacientes con SOP. Se ha hallado moderado en 40,7 % de las pacientes, ligero en 20,6 % y severo en 4,9 % de las pacientes.3, 177
Acn

El acn puede hallarse en 34,7 % de las pacientes con SOP. Los andrgenos son fundamentales en la patogenia del acn, pues estimulan la divisin de las clulas de las glndulas sebceas, incrementan la produccin de grasa y aumentan el proceso de queratinizacin.3,178,179
Acantosis nigricans

La acantosis nigricans es una lesin adquirida de la piel que puede hallarse en 2,5 % de las pacientes con SOP. Se caracteriza por lesiones hiperpigmentadas de color marrn o negro, aspecto verrugoso estriado, consistencia aterciopelada, placas de hiperqueratosis y proliferacin papilomatosa.3,88,108,111
Infertilidad anovulatoria

Aproximadamente 50 % de las mujeres con SOP tiene oligomenorrea o amenorrea secundaria, 12 a 30 % menstruaciones normales, 2,7 % polimenorrea y 1,4 % menorragia.3,140 La historia natural de las menstruaciones en el SOP suele mostrar un patrn tpico. La amenorrea primaria es rara, pero luego de un perodo de tiempo ms o menos prolongado de menstruaciones normales, se establece la oligomenorrea y finalmente la amenorrea secundaria.173-176
Hiperandrogenismo

Dependiendo de los criterios diagnsticos que se utilicen, el SOP puede hallarse aproximadamente en 4 % de las pacientes infrtiles no seleccionadas, 20 % de las infrtiles anovuladoras y 26 % de las infrtiles anovuladoras, hirsutas y con trastornos menstruales;157,173,175 25 % de las pacientes con SOP son frtil, 49 % tiene una infertilidad primaria y en 26 % se halla una infertilidad secundaria.3
Trastornos metablicos

El hiperandrogenismo es la alteracin endocrina ms constante del SOP y generalmente es reconocido por el hirsutismo y el acn.1 Dependiendo de los andrgenos medidos y de la tcnica para su determinacin, 50 a 90 % de las mujeres con SOP tienen elevados los andrgenos en el suero.31
Hirsutismo

El hirsutismo es el crecimiento excesivo y con patrn masculino del pelo terminal.

La IR parece ser la piedra angular en la asociacin de la obesidad, el hiperinsulinismo, la DMT2, el hiperandrogenismo, la enfermedad coronaria, la hipertensin arterial, la apnea de sueo, la dislipidemia, la hiperuricemia y los otros trastornos descritos en el SIR, sndrome metablico o sndrome X de Reaven. Todas estas alteraciones pueden tener serias implicaciones en la salud de la mujer con SOP.1,180-188 Para ms detalles revisar el captulo de Sndrome de insulinorresistencia en Endocrinologa en ginecologa I.

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Se ha sealado que la IR no se asocia con el aumento de la LH ni de la relacin LH/FSH. Las pacientes con SOP e IR generalmente tienen relacin LH/FSH normal, obesidad de tipo superior, mayor IMC, mayor porcentaje de grasa corporal, niveles significativamente menores de SBG y relacin T/SBG mayor que las que no tienen IR.31
DIAGNSTICO

El diagnstico del SOP se basa en el hallazgo de OP en el US y la presencia de algunos de los sntomas y alteraciones hormonales del sndrome.
Alteraciones hormonales

Balen,3 hall en su serie de pacientes con OP valores de FSH de 4,5 U/L (rangos entre 1,4-7,5 U/L) y valores de LH de 10,9 U/L (rangos entre 2,0-27,0 U/L). La LH era mayor de 10 U/L en 39,8 % de las pacientes. La infertilidad y los trastornos menstruales eran ms frecuentes en las pacientes con niveles de LH > de 10 U/L y las pacientes con infertilidad primaria tenan los mayores niveles de LH. Se ha sealado un aumento de los niveles de LH bioactiva en las pacientes con SOP y es posible que estos niveles sean mejores marcadores del sndrome que los niveles de LH inmunorreactiva y la relacin LH/FSH.45
Hiperinsulinemia y disminucin de la tolerancia a la glucosa

En el SOP se han descrito varias alteraciones hormonales, pero estos cambios no se observan en todas las pacientes, tienen mucho solapamiento y con frecuencia no permiten un diagnstico preciso del sndrome en casos particulares. Para ms detalles sobre las alteraciones hormonales ver el captulo de Hiperandrogenismo.
Aumento de andrgenos

Las determinaciones plasmticas de varios andrgenos permiten detectar el hiperandrogenismo en ms de 90 % de las pacientes. Las determinaciones de T, DHT, A y DHEA-S son las ms utilizadas. Maroulis,157 recomienda medir la T, el DHEA-S, la DHT y el Cs en el estudio de toda paciente hiperandrognica. Balen,3 en una gran serie de 1741 mujeres con OP detectado en el US, encontr que la T era mayor que 2,5 nmol/L en 28,9 % de las pacientes con una media de 2,6 nmol/L y rangos entre 1,1 a 4,8 nmol/L (valores normales de Balen 0,5 a 2,5 nmol/L).
Aumento de hormona luteinizante y de la relacin LH/FSH

La IR y el hiperinsulinismo compensatorio son hallazgos comunes en la hipertecosis estromal ovrica (HEO) y el SOP.83-87,191 Se ha sealado que cuando el hiperandrogenismo ovrico es severo, 50 % de las pacientes tiene IR; y que esta alteracin puede hallarse en 90 % de las pacientes HEO.92,93,192 Adems, en 20 a 40 % de las pacientes con SOP puede hallarse una TGA en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTG-O).1
Aumento de la prolactina (PRL)

La elevacin de la LH, con niveles de FSH normales o ligeramente elevados y relacin LH/ FSH mayor que 1, es propia de las pacientes hiperandrognicas con SOP. De las pacientes con SOP 75 % pueden tener valores elevados de LH y cuando la relacin LH/ FSH es mayor que 3 la presencia del sndrome es prcticamente segura.89,126,157,189-191

De las pacientes con SOP 25 % puede tener hiperprolactinemia y 50 % tiene una hiperrespuesta de esta hormona a la metoclopramida y a la hormona liberadora de tirotropina (TRH).126,193 La hiperprolactinemia del SOP generalmente es ligera y de tipo funcional. Los valores de PRL mayores que 100 ng/mL obligan a descartar la existencia de un prolactinoma.194-198 Balen,3 encontr valores de PRL de 342 mU/L con variaciones entre 87 a 917 mU/L en su serie de 1741 pacientes con OP detectados en el US. Es posible que un estado deficitario de dopamina sea responsable de la hiperprolactinemia, de la alteracin de los pulsos de Gn-RH y de la liberacin sostenida de LH que aumenta la relacin LH/FSH y produce anovulacin, hiperandrogenismo y otras alteraciones propias del SOP.193,197,198 Para

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Ms detalles ver el captulo de Prolactina y reproduccin en Endocrinologa en ginecologa I.

Ultrasonografa ovrica

insulinorresistencia en Endocrinologa en ginecologa I.

Medidas preventivas, higienodietticas, psicolgicas y cosmticas

Desde que Adams y colaboradores,199 plantearon los criterios para el diagnstico ultrasonogrfico del OP, se acepta como tal cuando existen mayores o iguales que 10 quistes de 2 a 8 mm de dimetro, ordenados alrededor de un estroma ecognico.157,190,200-205 En la excelente serie de Balen,3 se hall un volumen ovrico de 11,7 cm con variaciones entre 4,6 y 22,3 cm; y un grosor del endometrio de 7,5 mm con variaciones entre 4,0 y 13,0 mm (Fig. 20.4).
TRATAMIENTO

Adems de las medidas preventivas, higienodietticas y cosmticas, el tratamiento del SOP implica el tratamiento de sus principales alteraciones y sntomas, como el hirsutismo, el acn, la alopecia, la infertilidad, la IR y la obesidad. En ocasiones, los esquemas teraputicos pueden ser excluyentes. Por ello, la paciente tiene que elegir s prioriza el tratamiento de la infertilidad o de los otros sntomas del hiperandrogenismo. Por otra parte, los diferentes sntomas no responden igual al tratamiento. En este sentido, el acn y el hirsutismo tienen mejor respuesta que la alopecia. Para ms detalles del tratamiento ver captulo de Hiperandrogenismo en este volumen y Sndrome de

Para prevenir el hiperandrogenismo es importante evitar el uso de andrgenos y esteroides anablicos en la mujer y elegir los AO que contienen progestgenos con poca o ninguna accin andrognica. Deben evitarse las irritaciones crnicas de la piel que puedan estimular localmente el crecimiento del pelo y tambin las dosis altas o continuadas de progestgenos inyectables en el tratamiento de la metropata hemorrgica disfuncional. Desde el punto de vista higienodiettico, es importante insistir en el tratamiento de la obesidad con dietas hipocalricas balanceadas y con ejercicios fsicos sistemticos, para disminuir el hiperandrogenismo y los efectos perjudiciales de los trastornos metablicos. La reduccin de peso en el SOP puede restaurar las menstruaciones y disminuir los niveles de andrgenos plasmticos. Estos cambios se producen incluso con prdidas de peso pequeas, como la prdida de 5 % del peso inicial de la paciente. Una reduccin de 7 % del peso corporal puede restaurar la fertilidad en pacientes obesas con SOP.177,206 Es necesario atender los trastornos psicolgicos, sin olvidar que el hiperandrogenismo no es slo un problema esttico. Las

Fig. 20.4. Ovario poliqustico. Ultrasonido transvaginal que muestra mltiples quistes alineados debajo de la corteza ovrica y aumento de la ecogenicidad del estroma

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mujeres hirsutas, particularmente las mujeres jvenes, tienen un nivel elevado de ansiedad y depresin; as como, alteraciones de la autoestima y problemas de conducta. Son frecuentes las alteraciones del apetito que pueden entorpecer las medidas que se toman para reducir de peso, particularmente la bulimia. Por tanto, el tratamiento de las alteraciones psicolgicas es muy til en el manejo de las obesas con SOP.177,207 Las medidas cosmticas incluyen la electrlisis y las ceras, las cremas y lociones depilatorias; adems de evitar las irritaciones y quemaduras de la piel. Aunque la electrlisis del pelo se ha considerado una medida definitiva, este puede reaparecer. Es til disminuir la pigmentacin del pelo con agua oxigenada y cortar los mismos con tijeras. Los antibiticos y los antiandrgenos estn indicados en el tratamiento del acn. El acetato de oncoterona, un antiandrgeno, el benzil perxido y el cido 13-cis-retinoico se han usado con xito en el tratamiento del acn. La alopecia andrognica puede responder a la aplicacin tpica dos veces al da de minoxidil al 2 %, asociado al tratamiento antiandrognico sistmico.177
Tratamiento del Hiperandrogenismo

jora clnica es preciso detener el crecimiento del pelo nuevo y esperar que el pelo presente se desprenda del folculo.177
Agentes supresivos ovricos y adrenales

Los medicamentos que se utilizan en el tratamiento del hiperandrogenismo actan en el metabolismo de los andrgenos por diferentes mecanismos. Pueden inhibir la produccin de andrgenos, aumentar el aclaramiento metablico de los mismos, aumentar la cantidad de SBG, inhibir los receptores de los andrgenos y bloquear o inhibir enzimas que participan en la produccin perifrica de T o en su conversin en DHT.177 En el tratamiento del hirsutismo, es necesario tener en cuenta que el ciclo de crecimiento del pelo es de 6 a 24 meses y que la conversin del vello en pelo terminal es irreversible. Adems, una vez que el pelo ha crecido por el exceso de andrgenos, su mantenimiento con el mismo ritmo de crecimiento requiere cantidades mucho menores de andrgenos. Por tanto, el tratamiento del hirsutismo es prolongado y no tiene efectos espectaculares, pues para conseguir una me-

Aproximadamente 20 a 23 % de los hiperandrogenismos tiene un origen adrenal, 30 a 50 % ovrico y 30 a 47 % tiene un origen mixto. Por tanto, los agentes supresivos adrenales y ovricos pueden combinarse entre s o con un antiandrgeno, segn el origen del hiperandrogenismo y su respuesta al tratamiento. No obstante, estos frmacos no deben usarse indiscriminadamente sin tener en cuenta el origen de los andrgenos.208 Para ms datos de los agentes supresivos ovricos y adrenales ver el captulo de Hiperandrogenismo. Anticonceptivos hormonales orales (AO). Los AO pueden mejorar el hiperandrogenismo y tienen la ventaja adicional de la accin anticonceptiva en pacientes que no desean embarazar. El uso combinado de estrgenos y progestgenos suprime las gonadotropinas y la secrecin de andrgenos ovricos; y, adems, puede disminuir la secrecin de andrgenos adrenales. Por otra parte, el componente estrognico de los AO estimula la produccin de SBG, lo que disminuye la concentracin de andrgenos libres. Se necesitan al menos tres ciclos con AO para alcanzar el equilibrio endocrino de los niveles de LH, FSH, SBG y sexoesteroides.177,209 Por sus propiedades andrognicas, no deben usarse los AO con progestgenos derivados de la 19-nortestosterona con accin andrognica, como el linestrenol, la noretindrona, el norgestrel y el diacetato de etinodiol. Son preferibles los AO que tienen progestgenos derivados de la 19 nortestosterona con poca accin andrognica, como el desogestrel, el norgestimate y el gestodene; o preferentemente las combinaciones de estrgenos con acetato de ciproterona, un antiandrgeno derivado de la 17-OHP. Los AO pueden reducir el crecimiento piloso en 50 a 60 % de las pacientes, con mejores resultados en las hirsutas de poco

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tiempo de evolucin. El acn puede mejorar en la mayora de los casos No obstante, es necesario realizar ciclos de 20 a 21 das durante varios meses para notar sus efectos beneficiosos y los sntomas pueden reaparecer al suspender el tratamiento.88,89,190,210 Anlogos de la Gn-RH (Gn-RHa). Los Gn-RHa suprimen la secrecin de gonadotropinas y, por tanto, disminuyen la produccin de esteroides ovricos. El tratamiento es altamente efectivo en mujeres con SOP o hipertecosis ovrica y est particularmente indicado las que tienen sndrome premenstrual severo. Usado durante un perodo de 6 meses reduce el crecimiento del pelo y elimina completamente la seborrea en la mayora de las pacientes.177 La disminucin de los niveles de E2 produce sntomas menopusicos y en tratamientos prolongados aumenta el riesgo de prdida sea y de enfermedades coronarias. Para evitar estos efectos adversos, se asocian con AO o con estrgenos en dosis bajas , lo que aumenta su efecto antiandrognico, disminuye los efectos adversos del dficit estrognico y permite prolongar el tratamiento si es necesario. 77 El acetato de leuprolide en dosis de 3,75 mg i.m. cada 28 das, durante varios meses, mejora los sntomas en pacientes con fuente andrognica ovrica. Adems, mejora la IR y combinado con los AO mejora su eficacia. 210-214 Glucocorticoides. Estn indicados en la HAC y en el HAF. Son los nicos medicamentos que pueden actuar simultneamente sobre la anovulacin y los otros sntomas del hiperandrogenismo, como el hirsutismo, el acn y las irregularidades menstruales. La prednisona en dosis de 5 a 10 mg diarios y la dxm en dosis de 0,25 a 1 mg diario, en horarios nocturnos, son los glucocorticoides ms utilizados.215-220 Pueden mejorar el acn en 53 a 100 % de las pacientes, las irregularidades de la menstruacin en 33 a 65 % y el hirsutismo de poco tiempo de evolucin en 16 a 70 % de las pacientes. Es preferible prolongar el tratamiento con las dosis menores posibles durante 1 ao para demorar las recidivas al suspender el mismo.88,89,189,220 Para aumentar la respuesta en pacientes con resistencia al citrato de clomifeno (CC),

puede aadirse dxm en dosis de 0,25 a 0,5 mg o prednisona 5 mg en horario nocturno. El tratamiento con glucocorticoides debe mantenerse hasta que se hagan suficientes ciclos ovulatorios con CC o se consiga el embarazo.221
Antiandrgenos

Los antiandrgenos pueden ser compuestos no esteroideos, como el ketoconazol y la flutamida; y esteroideos, como la espironolactona, el acetato de ciproterona y el finasteride.222 Los antiandrgenos pueden feminizar los genitales de los fetos masculinos si se emplean durante el embarazo, por ello se recomienda emplear un mtodo de anticoncepcin durante su utilizacin. Para ms detalles sobre los antiandrgenos ms utilizados ver el captulo de Sndrome de insulinorresistencia en Endocrinologa en ginecologa I.177 Ketoconazol. El ketoconazol es un derivado del imidazol que inhibe la sntesis del ergosterol en los hongos. En grandes dosis, bloquea las enzimas P450c que participan en la esteroidognesis. Su principal efecto es la inhibicin de la 17,20-L y la 11-OH, lo que puede explicar la supresin del hiperandrogenismo ms que del Cs, aunque tanto la adrenal como el ovario son afectadas177 (Fig. 20.5). El ketoconazol en dosis de 400 mg/da durante varios meses puede mejorar las manifestaciones de hiperandrogenismo en el SOP. Sus efectos adversos incluyen nuseas, vmitos, prurito y alteracin en la funcin heptica. De las pacientes 10 % pueden tener una disfuncin heptica transitoria, aunque la hepatotoxicidad severa es rara. No es recomendable en el tratamiento prolongado en el SOP.177 Flutamida. Es un compuesto no esteroideo que se metaboliza a hidroxiflutamida y se une los receptores andrognicos en el citoplasma y el ncleo. Tiene accin inhibitoria competitiva y efecto antagonista puro de los andrgenos en los tejidos perifricos. No obstante, algunos datos sugieren que puede reducir tambin la sntesis de andrgenos y/o aumentar su catabolismo con la

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Fig. 20.5. Ketoconazol. Es un derivado del imidazol que en dosis de 400 mg/da durante varios meses puede mejorar el hiperandrogenismo. Puede producir nuseas, vmitos, prurito y alteracin de la funcin heptica. No se recomienda en el tratamiento prolongado del SOP.

formacin de metabolitos inactivos. La flutamida disminuye significativamente la T total y libre, la 5-dihidrotestosterona (5DHT), la DHEA, el DHEA-S y la A177,223,224 (Fig. 20.6). La flutamida en dosis de 250 mg tres veces al da mejora el hirsutismo despus de slo 3 meses de tratamiento. Adicionalmente, tiene un efecto favorable sobre el perfil lipdico en pacientes con SOP. En estudios comparativos ha demostrado mejores o similares resultados que la espironolactona y al parecer es el antiandrgeno con efecto ms rpido para disminuir el dimetro del pelo. Las dosis menores de 250 o incluso 125 mg/da pueden ser igualmente efectivas.88,89,177,190,223 Los efectos secundarios incluyen nuseas, vmitos, alteracin de las pruebas de fun-

cin heptica, ictericia colosttica y necesosis heptica. La hepatitis txica ocurre en menos 0,5 % de las pacientes, pero se han comunicado muertes por dao heptico severo. El estudio de la funcin heptica es obligatorio antes de iniciar el tratamiento y despus de 6 a 8 semanas.177 Espironolactona. Es un diurtico bloqueador de la aldosterona capaz de desplazar la DHT de sus receptores en el citoplasma y el ncleo. La espironolactona forma complejos hormona/receptor inactivos al unirse a los receptores andrognicos e interfiere la traslacin de estos complejos al ncleo. Tiene un efecto adicional interfiriendo la accin de las P450c monooxigenasa que participan en la esteroidognesis y disminuye la produccin de T en el ovario177 (Fig. 20.7).

Fig. 20.6. Flutamida. Es un antiandrgeno no esteroideo con accin inhibitoria competitiva y efecto antagonista puro de los andrgenos en los tejidos perifricos. En dosis de 250 mg tres veces puede mejorar el hirsutismo despus de tres meses de tratamiento. Los efectos secundarios incluyen nuseas, vmitos, alteracin de las pruebas de funcin heptica, ictericia colosttica y hepatitis txica en menos de 0,5 % de las pacientes. Es obligatorio chequear la funcin heptica antes y luego de 6-8 semanas de su administracin.

Fig. 20.7. Espironolactona. Es un diurtico bloqueador de la aldosterona capaz de desplazar la DHT de sus receptores y formar complejos hormona/receptor inactivos. Adems, interfiere la accin de la P450c monooxigenasa que participan en la esteroidognesis y disminuye la produccin de T en el ovario. En dosis de 50-200 mg/dia puede mejorar significativamente el hirsutismo en 70-75 % de las pacientes despus de 6 meses de tratamiento. Los efectos secundarios incluyen molestias abdominales, diarreas, nuseas, vmitos, y trastornos menstruales.

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La espironolactona es ms inocua y puede ser tan efectiva como el acetato de ciproterona. Los niveles de SBG, DHEA-S y DHEA no se modifican, pero los niveles de T disminuyen a los pocos das de tratamiento.177 En dosis de 50 a 200 mg/dia puede mejorar los sntomas del hiperandrogenismo y producir una mejora significativa del hirsutismo en 70 a 75 % de las pacientes despus de 6 meses de tratamiento. Su asociacin con ciclos de estrgenos o con AO puede aumentar su eficacia y mejorar los trastornos menstruales que con frecuencia produce.177,224,225 Los efectos secundarios de la espironolactona incluyen molestias abdominales, nuseas, vmitos, diarreas y trastornos menstruales. Las dosis de 200 mg diarios pueden producir diarreas en 20 % de las pacientes y trastornos menstruales en 27 % de las mujeres tratadas. El problema puede resolverse disminuyendo la dosis o adicionando AO. La espironolactona puede disminuir la densidad sea a largo plazo y ello es una indicacin para la suspensin del tratamiento. Adems, puede aumentar los niveles de insulina en ayunas y debe evitarse su uso en mujeres que utilizan inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina II, que son los hipotensores de eleccin en las mujeres con SOP porque pueden disminuir los niveles de T por accin sobre el sistema renina-angiotensina ovrico.177,225,226 Acetato de ciproterona. La ciproterona es un antiandrgeno esteroideo derivado de la 17-OHP que compite con los andrgenos a nivel del receptor. Adems de su accin antiandrognica, tiene accin progestacional, antigonadotrpica, aumenta el aclaramiento metablico de los andrgenos induciendo la produccin de enzimas hepticas y reduce indirectamente la actividad de la 5-R.177,190 El acetato de ciproterona es un producto lipoflico y tiene una accin progestacional prolongada, de manera que el tratamiento debe interrumpirse por perodos relativamente prolongados para que se produzca el sangramiento por deprivacin. Por tales motivos, se administra los primeros 10 das del ciclo y debe detenerse su 326

administracin al menos 3 meses antes de intentar el embarazo, por lo que es recomendable utilizar AO durante este perodo177 (Fig. 20.8). La combinacin de acetato de ciproterona con etinilestradiol evita los trastornos menstruales que puede producir su administracin aislada. Los ciclos con 50 mg de etinilestradiol durante 21 das, asociado a 25 a 100 mg de acetato de ciproterona durante los primeros 10 das del ciclo, pueden mejorar el hirsutismo en 80 a 100 % de las mujeres luego de 6 meses de tratamiento.9,227-230 En la actualidad, las mezclas con 35 g de etinilestradiol y 2 mg de acetato de ciproterona, en ciclos de 21 das, son muy utilizadas en el tratamiento del acn, la seborrea y el hirsutismo.177 Si la paciente no mejora con las combinaciones que contienen bajas dosis de acetato de ciproterona, pueden usarse protocolos con dosis mayores de este frmaco. La administracin de 100 mg diarios de acetato de ciproterona, los primeros 10 das de un ciclo de 21 das con etinilestradiol, puede mejorar el hirsutismo en 50 % de las pacientes a los 6 meses y en 70 % al ao de tratamiento, incluso en los casos ms severos. Cuando se consigue una reduccin

Fig. 20.8. Acetato de ciproterona. Es un antiandrgeno esteroideo derivado de la 17-OHP que compite con los andrgenos a nivel del receptor. Los ciclos de acetato de ciproterona y etinilestradiol pueden mejorar el hirsutismo en 80 a 100 % de las pacientes despus de 6 meses de tratamiento. Puede disminuir la libido y producir cansancio, aumento de peso, cefaleas, nuseas, mareos, tensin mamaria, irregularidades menstruales, cambios emocionales, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, hepatotoxicidad y aumento de los lpidos plasmticos. Es recomendable la realizacin de pruebas de funcin heptica cada 2-3 meses al iniciar el tratamiento y cada 6 meses con posterioridad.

satisfactoria del hirsutismo, se reduce la dosis de acetato de ciproterona cada 3 a 6 meses, primero a 50 mg y luego a 25 mg diarios durante los primeros 10 das de un rgimen secuencial invertido. Con posterioridad, se recomienda continuar con preparados de 2 mg de acetato de ciproterona y 35 g de etinilestradiol; y, si se produce una recidiva del hirsutismo, se pueden adicionar 10 mg de acetato de acetato de ciproterona los primeros 10 das del ciclo.177,231 El acetato de ciproterona puede disminuir la libido y producir cansancio, cefaleas, nuseas, mareos, aumento de peso, tensin en las mamas, irregularidades menstruales y cambios emocionales. Durante su utilizacin, puede producirse hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, hepatotoxicidad y aumento de los triglicridos, del colesterol total, de la LDL-colesterol y de la HDL-co lesterol. Por otra parte, el hirsutismo puede reaparecer al suspender el medicamento. Es aconsejable la realizacin de pruebas de funcin heptica cada 2-3 meses al iniciar el tratamiento y cada 6 meses con posterioridad.9,88,89,177,190,232 Finasteride. La inhibicin selectiva de la actividad de la 5-reductasa con finasteride (Proscar), es tolerada y muy efectiva en el tratamiento del hirsutismo idioptico y de las pacientes con SOP. El finasteride bloquea la conversin de T en DHT. Por tanto, su accin aumenta los niveles de T y disminuye la 5-DHT. En dosis de 5 mg diarios durante 6 meses produce una reduccin del ndice de hirsutismo en ms de 50 % de las pacientes. Su efectividad en el tratamiento del

hirsutismo es similar al acetato de ciproterona y la flutamida.177,233-236 Al parecer, es la droga que tarda ms en actuar pero es altamente efectiva y se ha sugerido que puede ser particularmente til en la alopecia andrognica en las mujeres. La droga es bien tolerada y no se han hallado efectos secundarios en humanos177 (Fig. 20.9).
Tratamiento de la anovulacin y la infertilidad Citrato de clomifeno (CC)

El CC contina siendo el medicamento de primera lnea en el tratamiento de la infertilidad anovulatoria del SOP. Es un frmaco ampliamente disponible y bien aceptado por la seguridad y simplicidad de su uso, los pocos efectos colaterales y su bajo costo. Sin embargo, a pesar de que 50 a 90 % de las pacientes ovulan con CC, slo 20 a 30 % logra embarazar.221,237-239 Para ms detalles ver captulo de Inductores de la ovulacin en Endocrinologa en ginecologa I. El CC es un antiestrgeno no esteroideo que se une a los receptores de estrgeno en el hipotlamo e induce la ovulacin al bloquear el feed-back negativo de los estrgenos endgenos y estimular la secrecin de Gn-RH y, por tanto, de FSH y LH. El pico de E2 se produce unos 5 a 10 das despus de la ltima tableta de CC, lo que dispara el pico de LH y determina la ovulacin221 (Fig. 20.10). El ciclo con CC se inicia habitualmente 2 a 5 das despus de un sangramiento espontneo o inducido. Estudios recientes han se-

Fig. 20.9. Finasteride. Es un inhibidor selectivo de la 5-R que bloquea la conversin de T en DHT. Su efectividad es similar al acetato de ciproterona y la flutamida. En dosis de 5 mg diarios durante 6 meses produce una reduccin del ndice de hirsutismo en ms de 50 % de las pacientes.

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Fig. 20.10. Citrato de clomifeno. El citrato de clomifeno es un compuesto no esteroideo derivado del triaril etileno que por su similitud estructural con el dietilestilbestrol se une a los receptores estrognicos en el hipotlamo. Por sus propiedades estrognicas dbiles no tiene efecto retroalimentador negativo sobre el hipotlamo y es capaz de desencadenar los mecanismos ovulatorios en pacientes con posibilidad de aumentar la liberacin de Gn-RH y gonadotropinas. Aunque puede inducir la ovulacin en 50-90 % de las pacientes, solo en 20-30 % se logra el embarazo.

alado un crecimiento folicular ms rpido, un intervalo de tiempo mayor libre de la accin del CC y un mayor porcentaje de embarazo cuando el ciclo se inicia el da 1 en pacientes con infertilidad inexplicada. La dosis de inicio es de 50 mg diarios durante 5 das, aunque puede disminuirse la dosis a 25 mg cuando la mujer pesa menos de 45 kg o tiene marcados efectos secundarios con la dosis estndar de 50 mg diarios. Si la anovulacin persiste, se puede incrementar la dosis en 50 mg diarios, cada 1 a 2 ciclos, hasta alcanzar la dosis mxima de 250 mg diarios durante 5 das.221,240 Puede producirse un fallo ovulatorio y un fallo de embarazo con el CC. Se considera que existe un fallo ovulatorio y la paciente no es respondedora al CC si no se consigue la ovulacin con las dosis mximas convencionales de 250 mg diarios durante 5 das y cuando no se logra el embarazo despus de 6 a 12 ciclos ovulatorios. Sin embargo, la proporcin de pacientes que necesitan ms de 150 mg de CC por da es pequea y el nmero de ciclos ovulatorios disminuye marcadamente por encima de esta dosis. Por tanto, muchos autores consideran la dosis de 150 mg diarios, e incluso 100 mg diarios durante 5 das, como el valor lmite para determinar las pacientes no respondedoras al CC. 23, 221 Entre las mujeres que ovulan y embarazan con CC, 70 a 80 % embaraza con dosis

de 150 mg diarios mientras que 15 a 28 % requiere dosis mayores. En general, mientras ms severas son las alteraciones hormonales y ultrasonogrficas menores son las posibilidades de inducir la ovulacin con CC. 221 Aproximadamente 10 a 25 % de las pacientes con SOP son resistentes o no respondedoras al CC. Estas mujeres generalmente son candidatas para utilizar esquemas con gonadotropina menopusica humana (hMG) + hCG; aunque pueden intentarse otras medidas, como la prolongacin de la duracin de la administracin del CC o su combinacin con metformina, glucocorticoides, hCG, Gn-RHp y bromocriptina.221
FSH y gonadotropinas humanas

Una de las principales complicaciones del tratamiento con gonadotropinas en el SOP es el desarrollo multifolicular y el sndrome de hiperestimulacin ovrica (SHO). Por tanto, se han hecho grandes esfuerzos para desarrollar protocolos de estimulacin que disminuyan la cohorte folicular y logren un desarrollo monofolicular. Ver el captulo de Inductores de la ovulacin en Endocrinologa en ginecologa I. Cada folculo tiene un umbral individual para la FSH, que disminuye con el aumento de los receptores de esta hormona inducido por los niveles crecientes de E 2 durante la fase folicular, lo que hace ms sensible el folculo al estmulo de la FSH al final de

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la fase folicular. El umbral de respuesta de cada paciente es determinado por la concentracin de FSH que permite al folculo ms maduro y sensible continuar su desarrollo. La dosis umbral, o dosis menor, es la cantidad de FSH con la cual una mujer amenorreica responde con un crecimiento folicular normal; es decir, monofolicular. La dosis umbral vara hasta 10 veces de una mujer a otra, pero generalmente es muy estable de ciclo a ciclo por perodos de tiempo prolongados en cada mujer, incluso antes y despus del embarazo. No obstante, cuando la mujer comienza el climaterio, el umbral se eleva marcadamente haciendo a la mujer mucho menos sensible a las gonadotropinas.23 Una pequea diferencia de 10 % de la dosis de FSH puede determinar si se produce o no el desarrollo folicular; mientras que una diferencia de 30 % puede determinar que no se produzca el crecimiento folicular o que se provoque un desarrollo multifolicular. Por tanto, no debe incrementarse la dosis de gonadotropinas ms de 30 % de la dosis precedente. El umbral de FSH se relaciona mejor con la concentracin de la hormona en el suero que con la cantidad de ampolletas usadas por la mujer; y vara entre 4,3 a 8,2 U/L en mujeres con ciclo menstrual normal inhibidas con Gn-RHa y entre 4,7 a 8,2 U/L en mujeres con SOP. Las variaciones en la dosis de ciclo a ciclo, en la misma mujer, parecen estar en el rango de media ampolleta en la mayora de las pacientes.23 Dosis de media ampolleta de FSH por encima del umbral estimulan el crecimiento de todos los folculos capaces de responder. El nmero de folculos estimulado varia de 0 a 14 en mujeres con ciclo menstrual regular y de 6 a 25 pacientes con SOP. Este aumento de la sensibilidad de los folculos ovricos a la FSH explica porque las mujeres con SOP desarrollan una cohorte folicular excesiva y son ms propensas a la hiperestimulacin ovrica.23,241 Los esquemas inductores de la ovulacin con dosis bajas de FSH (low-dose) e incrementos progresivos de la dosis (step-up) se desarrollaron para disminuir la relacin LH/FSH, eliminar los efectos adversos de los niveles elevados de LH y evitar el SHO.

Con posterioridad se encontr que no haba diferencia con el uso de FSH o de hMG, lo que sugiere que el desarrollo monofolicular es inducido por el propio esquema y no por las preparaciones purificadas de FSH.23 El esquema con dosis bajas e incrementos progresivos es el mtodo de eleccin en pacientes con SOP resistentes al CC. Estos esquemas administran 37,5 a 75 U diarias de FSH o hMG y si se detecta un folculo activo (folculo > 10 mm y/o E2 80 pg/mL) se mantiene la dosis hasta que el folculo dominante alcance un dimetro de 18 mm. Si el da 15 no se detecta un folculo activo, se hacen incrementos de la dosis de 37,5 U semanales hasta un mximo de 225 U/dia. Si se observa maduracin folicular, se mantiene la dosis utilizada hasta la maduracin del folculo23,242,243 (Fig. 20.11). Schoemaker,23 utiliza un esquema de bajas dosis con incremento que comienza a administrar 50 a 75 U de FSH pura por va i.m., desde el tercer da de un sangrado espontneo o inducido con P. La administracin de FSH es monitorizada por US y E2 plasmtico. Si se detectan signos de desarrollo folicular (folculo 12 mm de dimetro o duplicacin de los niveles basales de E2) se contina la estimulacin con FSH, sin aumentar la dosis en ninguna circunstancia, hasta que el folculo dominante alcance 18 mm de dimetro. En este momento se administran 5 000 a 10 000 U de hCG por va i.m. para completar la maduracin del ovocito e inducir la ovulacin. Por el contrario, no se debe administrar la hCG, o la paciente puede remitirse para FIV, cuando el folculo dominante es de 18 mm y existen ms de 3 folculos mayor que 16 mm, ms de 6 folculos mayor que 13 o los niveles de E2 son mayores que 3 000 pmol/L. No es necesario soporte con P ni con hCG durante la fase luteal y no debe usarse Gn-RHa combinado con el esquema de baja dosis con incremento.23 Si al concluir los primeros 10 das de administracin de FSH no hay signos de crecimiento folicular, se aumenta la dosis media ampolleta, lo que se repite cada 7 das mientras no se produzca el crecimiento folicular. Si se produce un crecimiento multifolicular durante el primer ciclo de 1 ampolleta, el prximo

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Fig. 20.11. Esquema de baja dosis con incrementos. Se administra hMG o FSH en dosis de 37,5-75 U diaria y si despus de 15 no se detecta un folculo activo se eleva la dosis 37,5 U semanal hasta detectar un folculo > 10 mm y/o E 2 80 pg/mL o hasta una dosis mxima 225 U diarias. Si se detecta un folculo activo se mantiene la dosis hasta que alcance un dimetro de 18 mm y se administran 5 000-10 000 U de hCG para completar la maduracin final del ovocito e inducir la ovulacin. FSH: hormona foliculoestimulante. FA: folculo activo. FM: folculo maduro. MF: maduracin folicular. Ver texto.

ciclo se inicia con media ampolleta diaria. Si la mujer no queda embarazada en el primer ciclo, el ciclo siguiente debe comenzarse con media ampolleta menos que la dosis mxima del ciclo previo y la dosis se mantiene por 7 das para observar la respuesta.23 Con los esquemas de baja dosis se logra inducir la ovulacin en 72 a 85 % de los ciclos, con un desarrollo monofolicular en 72 % de ellos. El porcentaje de embarazo por ciclo es de 13 %, con 45 % de las mujeres embarazadas, 6 % de los embarazos mltiples y un ndice acumulativo de embarazo de 59 % y 72 % luego de 6 y 12 ciclos, respectivamente. El porcentaje de hiperestimulacin ovrica ligera por ciclo es de 4,9 % y el porcentaje de aborto es de 25 %.23
Anlogos de la Gn-RH (Gn-RHa)

La Gn-RH es un decapptido (Glu-HisTrp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH) que sufre una rpida degradacin en la posicin 6 por accin de endopeptidasas, por lo que tiene una vida media de slo 2 a 5 min. Los Gn-RHa se desarrollaron a partir de modificaciones de la estructura de la hormona natural, lo que le confiere mayor estabilidad y afinidad por el receptor en el caso de los agonistas, o afecta su accin en el caso de los antagonistas.

Los derivados agonistas se desarrollaron a partir de la sustitucin de la glicina de la Gn-RH en la posicin 10 y de mayor importancia su sustitucin en la posicin 6. Estas modificaciones le proporcionan una mayor afinidad por el receptor, una mayor capacidad para activar los mecanismos posreceptores, una mayor estabilidad y una vida media ms prolongada al derivado sinttico. Inicialmente, los agonistas fueron utilizados para estimular la secrecin de gonadotropinas debido a su efecto inicial estimulador; aunque con posterioridad, se usaron por su efecto desensibilizador para inhibir la secrecin de gonadotropinas y producir un hipogonadismo hipogonadotrpico reversible.244 Los compuestos antagonistas de la Gn-RH son decapptidos en los que se han sustituido los aminocidos de la posicin 1; 2; 3; 6 y 10. Los anlogos antagonistas mantienen la capacidad de unirse a los receptores de la Gn-RH, pero han perdido la actividad de la hormona nativa y producen una rpida disminucin de los niveles de LH, de FSH y de las -subunidades de estas hormonas glucoproteicas. Por tanto, a diferencia de los agonistas, los antagonistas no tienen efecto estimulador inicial o flare-up, sino un efecto depresor inmediato que es dosis dependiente y que cesa al suspender la medicacin.244

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La administracin no pulstil o continua de Gn-RH agonista tiene un efecto inicial estimulador, o efecto flare-up, que aumenta los niveles basales de FSH y LH y alcanza su mximo a los 3 das. Con posterioridad, si se mantiene la administracin del anlogo, se produce el efecto de desensibilizacin o down regulation de los receptores de la Gn-RH que suprime la liberacin de LH en las 2 a 3 semanas siguientes. Los niveles de FSH no se suprimen totalmente e incluso pueden tener un aumento gradual despus de 2 semanas de supresin hipofisaria. El E2, la T y la A tienen un aumento inicial y una declinacin gradual con posterioridad. Cuando se interrumpe la administracin del anlogo en pacientes con SOP, la relacin LH/FSH aumenta despus de 7 a 10 das y vuelve a los niveles basales pretratamiento en un perodo de 3 semanas.245 Los Gn-RH agonistas se han utilizado en los esquemas de induccin de la ovulacin en el SOP combinados con las gonadotropinas, para reducir la concentracin de LH durante la fase folicular del ciclo, eliminar la luteinizacin prematura, aumentar el porcentaje de ovulacin y embarazo, y disminuir el porcentaje de abortos. No obstante, los resultados no han sido los esperados y no se ha demostrado concluyentemente que los agonistas mejoren la fecundidad en el SOP; aunque se ha hallado que los agonistas pueden disminuir el porcentaje de abortos en pacientes con SOP tratadas con tcnica de FIV.245,246 Los Gn-RH antagonistas constituyen una nueva posibilidad teraputica para corregir la hipersecrecin de LH en el SOP. No obstante, su utilizacin ha demorado debido a las respuestas alrgicas que producen.244 Los antagonistas actan por mecanismo de inhibicin competitiva y carecen de efecto flareup, pues no tienen accin intrnseca. Tampoco tienen efecto desensibilizador o downregulation de los receptores y la funcin se reasumen casi inmediatamente al suspender el tratamiento. Los antagonistas de tercera generacin, como el Cetrorelix y el Ganirelix, tienen efecto ms potente, duracin ms prolongada y menos efectos colaterales locales y sistmicos. Ambos frmacos inducen

un hipogonadismo inmediato y transitorio por supresin de la secrecin de LH y FSH, y han sido utilizado satisfactoriamente para prevenir el pico de LH en los ciclos espontneos y estimulados.244,247 Al parecer, los antagonistas son ms fciles de utilizar, ms seguros y tericamente con mayores ventajas que los agonistas en el SOP. No obstante, la experiencia con ellos es limitada, lo que obliga a ser cuidado con el uso de estas nuevas drogas.244
Tratamiento quirrgico

Las principales complicaciones del tratamiento con los inductores de la ovulacin en el SOP son la hiperestimulacin ovrica y el embarazo mltiple, complicaciones que no se presentan con el tratamiento quirrgico. Las mujeres obesas son las que tienen menos probabilidad y son menos elegibles para tratamiento quirrgico. La reseccin en cua de los ovarios se ha abandonado en la actualidad debido a las adherencias posoperatorias y por el desarrollo de procedimientos laparoscpicos menos traumti-cos y ms econmicos.248 Reseccin en cua. La reseccin en cua de los ovarios puede inducir la ovulacin en 25 a 86,7 % de las pacientes con SOP, pero puede producir infertilidad tubaria por adherencias periovricas y aumentar el riesgo de embarazo ectpico. Por estos motivos y por razones econmicas se utilizan con mayor frecuencia en la actualidad los procedimientos laparoscpicos.31 Ciruga laparoscpica. Se han utilizado diversos mtodos laparoscpicos para inducir la ovulacin en pacientes con SOP, como las biopsias ovricas mltiples y la electrocauterizacin con corriente unipolar o puncin de la superficie ovrica con lser. De las pacientes 82 % pueden ovular espontneamente o responder a los inductores despus de la cauterizacin de los ovarios. El promedio de establecimiento de la ovulacin es de 23 6 das y puede producirse embarazo en 59,2 % de las mujeres con rangos de 20 a 88 %. La principal ventaja de la cauterizacin del ovario es que no aumenta el riesgo de embarazo mltiple y no necesita la monitorizacin de los inductores de la

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ovulacin. Las principales complicaciones se relacionan con las adherencias posoperatorias que pueden verse en 20 % de los casos.249 250 Los mejores resultados se han obtenido en pacientes anovuladoras delgadas, resistentes al CC y que tienen niveles elevados de LH srica. La obesidad, el ndice de masa corporal mayor que 30 kg/m2 y la infertilidad que no es producida por anovulacin son contraindicaciones de la ciruga laparoscopia.248 La laparoscopia con diatermia del ovario puede restaurar la ovulacin en pacientes con SOP no respondedoras al CC. La diatermia del ovario puede lograr un ndice acumulativo de embarazo de 62 % a los 6 meses, con 54 % de nacidos vivos; y despus de 12 meses puede alcanzar ndices de 73 % y 62 %, respectivamente. Adems, se ha comunicado que puede mejorar los resultados de la FIV.45,251 Se ha sugerido que la respuesta del ovario a la diatermia determina una cascada de acontecimientos en los que participan factores de crecimiento, entre ellos el IGF-I, que interactan con la FSH estimulando el crecimiento folicular y la produccin de GnSAF, lo que disminuye la concentracin de LH. 45
Fertilizacin in vitro

El porcentaje de embarazo con CC y hMG es menor en el SOP que en el resto de las infrtiles. Sin embargo, con la tcnica de FIV se obtiene un porcentaje de embarazo similar a los otras causas de infertilidad. Por tanto, la tcnica ofrece una alternativa a las mujeres con SOP que no logran embarazar con otros mtodos. Las pacientes con SOP tienen una alta sensibilidad a las gonadotropinas, con un aumento de la respuesta ovrica y niveles extremadamente altos de E2, lo que puede disminuir la calidad de los ovocitos y afectar la implantacin del embrin.252 Sin embargo, los ovocitos donados de pacientes con SOP tienen igual porcentaje de fertilizacin, implantacin y embarazo que los de mujeres controles, lo que sugiere que la calidad de los ovocitos no se altera en la mayora de las pacientes con SOP.252 Comparadas con las

pacientes con infertilidad tubaria, las pacientes con SOP tratadas por FIV tienen mayor nmero de folculos (19,4 vs 5,4) y menor porcentaje de fertilidad (40,4 vs 67,7 %) y de clivaje (34,4 vs 65,5 %). Sin embargo, el nmero de embarazo por ciclos es similar (30,7 vs 29,7 %). Adems, se ha sealado una menor dosis de hMG y un mayor porcentaje de embarazos mltiples y de hiperestimulacin ovrica en las pacientes con SOP. Al parecer, el menor porcentaje de fertilizacin de las pacientes con SOP puede ser compensado por el mayor nmero de ovocitos obtenido en ellas.252 En la actualidad, los Gn-RHa se usan rutinariamente en los programas de FIV, aunque su utilidad en pacientes con SOP es cuestionada por algunos. De manera general, los protocolos con anlogos requieren mayor cantidad de gonadotropina y una duracin mayor del tratamiento; y no tienen diferencias significativas en el nmero de ovocitos obtenidos, ni en el porcentaje de fertilizacin o de embarazo comparado con los esquemas con hMG sin anlogos. No obstante, algunos autores han tenido mejores resultados con Gn-RHa en pacientes con SOP, comparado con los esquemas de hMG sola, en el porcentaje de fertilizacin (62,2 vs 50,6 %) y de embarazo por transferencia (27,4 % vs 15,5 %). Adems, los protocolos con Gn-RHa disminuyeron el porcentaje de aborto y aumentaron el nmero de recin nacidos vivos. 252 Al parecer, el mayor beneficio que se obtiene con los anlogos en el SOP es la capacidad de estos agentes de reducir los niveles de LH durante la fase folicular del ciclo menstrual. Este efecto disminuye las cancelaciones y el porcentaje de aborto y puede contribuir a mejorar la calidad de los embriones en estos pacientes.252 Marci y colaboradores,242 utilizaron con excelentes resultados un esquema con bajas dosis de FSH en pacientes con SOP que haban tenido SHO con los esquemas de estimulacin estndar con hMG. Con este esquema el nmero de ampolletas utilizadas, los niveles de E2 y el nmero de ovocitos obtenidos fueron significativamente menores que con el protocolo estndar; pero lograron un alto porcentaje de implantacin

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(21,8 %) y de embarazo clnico (38,4 %), con un ndice acumulativo de nacimientos de 41,6 % por ciclo y 52,5 % por pacientes. Recientemente se ha desarrollado la tcnica de maduracin de los ovocitos in vitro, tcnica prometedora que elimina el riesgo de la induccin de la ovulacin en pacientes con SOP. En ella, los ovocitos inmaduros son obtenidos por ultrasonografa de folculos de 2 a 10 mm en mujeres no tratadas. Con posterioridad, son madurados y transferidos. Con esta tcnica se ha logrado 34 % de fertilizacin y ya se ha logrado obtener el primer embarazo.252,253
Tratamiento de los trastornos metablicos Insulinosensibilizadores

Los insulinosensibilizadores son una nueva opcin teraputica en las pacientes con SOP, pues mejoran la sensibilidad a la insulina y las anomalas reproductivas del SOP. 31, 264-256 Las mujeres no obesas con SOP que no tienen IR requieren especial consideracin, pues no responden a los insulinosensibilizadores y pueden no tolerar el medicamento. Por ello, en toda paciente con SOP debe hacerse una PTG-O midiendo glucemia e insulinemia antes de seleccionar a las pacientes para tratamiento con insulinosensibilizadores. 31 Para ms detalles sobre los insulinosensibilizadores ver el captulo de Sndrome de insulinorresistencia en Endocrinologa en ginecologa I. Clorhidrato de metformina. La metformina suprime la neoglucognesis heptica, aumenta la sensibilidad a la insulina y disminuye los niveles de insulina circulante. En el SOP, puede disminuir los niveles de andrgeno plasmtico y restablecer las

menstruaciones en 25 a 79 % de las mujeres, con 80 % de los ciclos ovulatorios. Estos cambios se producen independientemente de los cambios en el IMC. Adems, recientemente se ha sealado que puede mejorar el hiperandrogenismo adrenal, los resultados de la FIV y que administrada durante el embarazo puede disminuir la frecuencia de DMG y el porcentaje de abortos en el primer trimestre en las pacientes con SOP. Administrada en dosis de 500 mg tres veces al da en mujeres no respondedoras al CC, puede restablecer la ovulacin espontnea en 40 % de las pacientes y alrededor de 90 % ovulan cuando se asocia con el CC.31,257-273 Heard y colaboradores,274 hallaron que 69 % de las pacientes que ovulan con metformina logran embarazar en menos de 6 meses. Por el contrario, otros autores no sealan mejora en la ovulacin en pacientes resistentes al CC tratadas con el clorhidrato de metformina 275 (Fig. 20.12). Derivados de la tiazolidinadiona. La troglitazona es un insulinosensibilizador derivado de la tiazolidinadiona que reduce la IR y disminuye los niveles plasmticos de insulina. Mejora la sensibilidad a la insulina y reduce los niveles de andrgenos circulantes en el SOP. Las dosis de 400 mg/da son ms efectivas que las dosis de 200 mg/da. Puede inducir la ovulacin en 42 a 57 % de las mujeres con SOP y su asociacin con CC induce la ovulacin en 73 % de las pacientes con SOP resistente al CC. La troglitazona puede producir alteracin de las pruebas hepticas y en casos raros se ha comunicado necrosis heptica con su uso, por lo que en la actualidad se ha retirado del mercado y se prefiere utilizar la pioglitazona o la rosiglitazona276-280 (Fig. 20.13).

Fig. 20.12. Clorhidrato de metformina. Es un hipoglucemiante oral del tipo de las biguanidas que suprime la neoglucognesis heptica, aumenta la sensibilidad a la insulina y disminuye los niveles de insulina circulante. Puede disminuir los niveles de andrgeno plasmticos y restablecer las menstruaciones en 50 % de las mujeres con SOP, con 80 % de los ciclos ovulatorios.

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Fig. 20.13. Troglitazona. Es el primer miembro de una nueva clase de hipoglucemiante orales derivado de la tiazolidinadiona. Aumenta la sensibilidad a la insulina, promueve la utilizacin perifrica de glucosa y suprime la neoglucognesis heptica. Puede inducir la ovulacin en 42 % de las mujeres con SOP y su asociacin con CC induce la ovulacin en 73 % de las pacientes resistentes a este medicamento.

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Captulo AMENORREA Y ANOVULACIN CRNICA

AMENORREA PRIMARIA Defectos del desarrollo gonadal Disgenesia gonadal turnerianas y sus variantes Disgenesia gonadal pura Disgenesia gonadal mixta Hermafroditismo verdadero Defecto del desarrollo de los gonaductos Disgenesias mllerianas Folculos ovricos insensibles a las gonadotropinas Sndrome de los ovarios resistentes Dficit de 17-hidroxilasa Enfermedades hipotlamo-hipofisarias Defectos de la diferenciacin de los genitales Seudohermafroditismo masculino Seudohermafroditismo femenino Otras causas AMENORREA SECUNDARIA Pacientes con produccin esteroidea ovrica normal Pacientes con produccin esteroidea ovrica disminuida Pacientes con niveles elevados de gonadotropinas Pacientes con niveles disminuidos o normales de gonadotropinas

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Pacientes con produccin esteroidea ovrica aumentada Tumores ovricos feminizantes Tumores ovricos masculinizantes Sndrome de ovarios poliqusticos (sop) Hipertecosis estromal ovrica (heo) Tumores productores de hcg Tumores ovricos no funcionantes Quiste del ovario EVALUACIN DE LA PACIENTE AMENORREICA ANOVULACIN CRNICA Anovulacin crnica de causa central Anovulacin crnica de causa hipotalmica Dficit de gonadotropinas (hipogonadismos hipogonadotrpicos) Anovulacin crnica por hiperprolactinemia Anovulacin Crnica por Feed-Back inadecuado Sndrome de ovarios poliqusticos Anovulacin crnica por alteraciones endocrinas y metablicas Sndrome de Cushing Disfuncin tiroidea BIBLIOGRAFA

La amenorrea y la anovulacin crnica se presentan generalmente asociadas, aunque no son trminos sinnimos y pueden existir independientemente. No obstante, por la estrecha relacin entre ambas alteraciones las consideraremos juntas en este captulo. La amenorrea es un sntoma producido por alteraciones en el eje gonadal o en el tracto genital. Sus causas son variables y para precisarlas pueden ser necesarias pruebas diagnsticas costosas e invasivas. La amenorrea puede presentarse en mujeres de apariencia normal, o asociarse a sntomas de hipogonadismo o de hiperandrogenismo, lo que modifica considerablemente el cuadro clnico y orienta sobre su causa.1-11 La amenorrea se considera primaria si no se presenta la primera menstruacin des-

pus de los 16 aos de edad y secundaria si la ausencia de la menstruacin se prolonga durante un perodo de 6 o ms meses en mujeres que ya han menstruado con anterioridad. Por su parte, la oligomenorrea es la demora de la menstruacin ms de 35 das y menos de 6 meses. Muchas causas de oligomenorrea son tambin causas de amenorrea secundaria y anovulacin crnica. As, en la evolucin habitual de los trastornos menstruales del sndrome de ovarios poliqusticos (SOP), despus de un perodo ms o menos largo de menstruaciones normales, estas se espacian y se establece una oligomenorrea, con un cuadro de anovulacin crnica e infertilidad que evoluciona hacia la amenorrea secundaria.12-15

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AMENORREA PRIMARIA

Las pacientes con amenorrea primaria pueden tener caractersticas clnicas y causas diferentes a las pacientes con amenorrea secundaria. De las pacientes 60 % con amenorrea primaria tiene un defecto en el desarrollo embriolgico de las gnadas, de los gonaductos o de los genitales externos. En 40 % restantes, las alteraciones ms frecuentes son el SOP, la pubertad demorada idioptica, los hipogonadismos hipogonadotropos, el sndrome de los ovarios resistentes y otras enfermedades endocrinas. En general, 50 % de las pacientes con amenorrea primaria tiene un dao ovrico primario. 16 En este captulo se consideran brevemente las principales causas de amenorrea primaria, ya que la mayora de ellas se trata con mayor extensin en el captulo de Hipogonadismo femenino, en Endocrinologa en ginecologa I y en los captulos de Trastornos de la diferenciacin gonadal, Seudohermafroditismo femenino y Tumores hipotlamo-hipofisarios, en este volumen. En el cuadro 21.1 se sealan las causas de amenorrea primaria.
Defectos del desarrollo gonadal Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes

Cuadro 21.1. Causas de amenorrea primaria

1. Defectos del desarrollo gonadal Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes Disgenesia gonadal pura Disgenesia gonadal mixta Hermafroditismo verdadero 2. Defectos del desarrollo de los gonaductos Disgenesia mlleriana (Malformaciones uterovaginales) 3. Folculos ovricos insensible a las gonadotropinas Sndrome de los ovarios resistentes Dficit de 17-hidroxilasa 4. Enfermedades hipotlamo-hipofisarias Dficit selectivo de gonadotropinas Panhipopituitarismo idioptico Hipopituitarismos secundarios 5. Defectos de la diferenciacin de los genitales A. Seudohermafroditismo masculino Agonadismo o sndrome de regresin testicular Falta de respuesta testicular a la hCG y a la LH Defectos en la sntesis de testosterona Resistencia perifrica a los andrgenos Defecto de la 5-reductasa Seudohermafroditismo masculino disgentico Persistencia de los conductos mllerianos Estrgenos y progestgenos usados durante el embarazo B. Seudohermafroditismo femenino Exceso de andrgenos durante la vida fetal Fuente andrognica fetal Fuente andrognica materna Seudohermafroditismo femenino teratognico 6. Otras causas Enfermedades sistmicas Pubertad demorada

La disgenesia gonadal turneriana y sus variantes se caracterizan por el infantilismo sexual, la baja talla, el retraso mental y un conjunto de anomalas somticas que conforman el fenotipo turneriano caracterstico (Fig.21.1). Las anomalas ms frecuentes del sndrome de Turner en el crneo y la cara son: implantacin baja de las orejas; pliegues epicnticos en los ojos (25 %), y arco del paladar elevado (36 %). Cuello: cuello alado o en esfigie (46 %); cuello corto y ancho (74 %), e implantacin baja del cabello en la nuca (71 %). Trax: trax en escudo (53 %); teletelia, y pezones invertidos. Aparato cardiovascular: coartacin de la aorta, y defectos en el tabique ventricular (10-16 %). Renales: urter doble; agenesia renal unilate-

ral, y riones en herradura (38 %). Aparato digestivo: telangiectasias gastrointestinales. Piel y sistema linftico: nevos pigmentados (63 %); hemangiomas capilares, y linfedema neonatal (39 %). Uas: uas hipoplsicas o malformadas (66 %). Sistema esqueltico: cubitus valgus (54 %); clinodactilia del quinto dedo de la mano y IV metacarpiano

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nacer, la baja talla, las anomalas somticas y la alta letalidad de los embriones 45,X.30 Se considera que ms de 99 % de los embriones 45,X son abortados, que ms del 50 % de los abortos espontneos del primer trimestre estn relacionados con anomalas cromosmicas y que la monosoma 45,X se halla en 20 % de los fetos abortados con anomalas cromosmicas.17
Disgenesia gonadal pura

Fig. 21.1. Paciente con disgenesia gonadal turneriana. Baja talla, cuello corto, ausencia de caracteres sexuales secundarios. Tomado de Gell R. Anomalas de la diferenciacin sexual. En: Temas de endocrinologa Infantil. R Gell, Ed. Instituto Cubano del Libro. Editorial Organismo La Habana 1974:261.

Son pacientes con infantilismo sexual y gnadas acintadas o streak gnada, pero con talla normal o alta, con pocas o ninguna anomala somtica turneriana y con cariotipo 46,XX o 46,XY.31-33 A diferencia del sndrome de Turner, es frecuente su aparicin en varios hermanos, aunque existen casos espordicos.34-36 En pacientes portadoras de cromosoma Y, es aconsejable la gonadectoma profilctica por el alto riesgo de malignizacin.37,38
Disgenesia gonadal mixta

corto (48 %); vrtebras cervicales hipoplsicas, y vrtebras lumbares cuadradas.8,17,20 Las gnadas carecen de ovocitos y estn constituidas por un estroma fibroso denso que forma un cordn o banda blanquecina de unos 2 a 3 cm de longitud y 0,5 cm de ancho. Estas bandas blanquecinas son conocidas como gnadas acintadas y tambin como streak gnadas. Las anomalas del nmero o de la morfologa del cromosoma X caracterizan al sndrome de Turner. La monosoma gonosmica 45,X es propia de la forma clsica del sndrome. Adems, pueden producirse mosaicismos, deleciones, translocaciones y los isocromosomas del cromosoma X, que originan las diferentes variantes clnicas del sndrome de Turner; tales como, los mosaicismos, las deleciones, las translocaciones, el cromosoma anular, el isocromosoma del brazo largo y el isocromosoma del brazo corto del cromosoma X.21-29 Las clulas 45,X tienen un ciclo celular lento, lo que quizs explique el bajo peso al

La caracterstica esencial de la disgenesia gonadal mixta es el desarrollo gonadal asimtrico, con streak gnada de un lado y un testculo o un tumor de clulas germinales en el lado contrario.39-42 Los genitales externos generalmente son ambiguos y pueden hallarse estructuras derivadas de ambos gonaductos en los genitales internos. El tero puede ser hipoplsico y del lado donde se halla el testculo se pueden desarrollar estructuras wolfianas, en lugar de las trompas. Generalmente, no se afecta la talla y la mayora de los pacientes son criados como nias. Durante la pubertad aparecen signos de virilizacin, sobre todo en los pacientes con testculos bien diferenciados. El cariotipo es un mosaicismo 45,X/46,XY. en 15 a 20 % de los pacientes con este cariotipo puede desarrollarse un tumor de clulas germinales, gonadoblastoma o germinoma, que puede ser maligno.38,42-45 En estos pacientes, es recomendable la gonadectoma profilctica para evitar la virilizacin y la posibilidad de malignizacin del testculo disgen-tico (Fig. 21.2 y 21.3).

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Fig. 21.2. Paciente con disgenesia gonadal mixta. Genitales externos ambiguos. Genitales internos formados por tero y trompas. Gonadoblastoma del lado izquierdo. Cariotipo X/XY/XYY. Tomado de Gell R. Anomalas de la diferenciacin sexual. En: Temas de endocrinologa Infantil. R Gell, Ed. Instituto Cubano del Libro. Ed. Organismo, La Habana, 1974: 261.

Fig.21.3. Disgenesia gonadal mixta. Genitales ambiguos. Falo con hipospadia escrotal y escrotos vacos. Tomado de Gell R. Anomalas de la diferenciacin sexual. En: Temas de endocrinologa Infantil. R Gell, Ed. Instituto Cubano del Libro. Ed. Organismo, La Habana, 1974:261.

Hermafroditismo verdadero

Defectos del desarrollo de los gonaductos Disgenesias mllerianas (malformaciones uterovaginales o sndrome de Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser)

El hermafroditismo verdadero es muy poco frecuente y su diagnstico slo puede hacerse por el hallazgo de testculo y ovario en un mismo paciente, o por la presencia de ovoteste.46-48 Los genitales externos generalmente son ambiguos, pero pueden ser masculinos o femeninos normales. El desarrollo de los conductos gonadales se corresponde con la gnada del mismo lado y es generalmente femenino del lado del ovoteste. El cariotipo es 46,XX o 46,XY, aunque se han descrito pacientes con mosaicismos 46,XX/ 46,XY, 45,X/46,XY y 46,XX/47,XXY.49,50 De los hermafroditas verdaderos 65 % pueden tener menstruacin y puede haber embarazo en algunos pacientes.51 El gonadoblastoma es menos frecuente que en la disgenesia gonadal mixta.52

Las disgenesias mllerianas comprenden una amplia variedad de alteraciones en el desarrollo de los gonaductos femeninos. Por su frecuencia, estas malformaciones constituyen la segunda causa de amenorrea primaria. Las malformaciones uterovaginales son hereditarias en algunas familias, con un patrn autosmico dominante limitado al sexo.45,53-55 El dietilestilbestrol usado durante el embarazo es capaz de producir malformaciones uterinas en el feto femenino y su uso puede aumentar la frecuencia del sndrome de Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser.56

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Los conductos mllerianos originan las trompas de Falopio, el tero y el tercio superior de la vagina. La agenesia vaginal asociada a la ausencia del cuerpo y cuello uterino es la forma ms frecuente de las disgenesias mllerianas. Por el contrario, la ausencia aislada del cuello uterino es la forma ms rara.57-60 El cuadro clnico tpico del sndrome de Mayer-Rokitansky es la amenorrea primaria, en una paciente con funcin ovrica normal, caracteres sexuales secundarios y genitales externos normales. La vagina puede estar ausente o ser hipoplsica, el tero puede ser normal bicorneado o ausente y el cariotipo es 46,XX.45,54,61,62 Recientemente, Gorgojo y colaboradores,63 publicaron el nico caso descrito hasta el momento de agenesia ovrica bilateral en una paciente con disgenesia mlleriana. Las anomalas uterovaginales se asocian con frecuencia a malformaciones congnitas de las orejas, de las vas urinarias, las extremidades superiores e inferiores y de las vrtebras lumbosacras.45,54,64 Si el tero est desarrollado pero no est comunicado con el exterior, se producen dolores abdominales cclicos coincidentes con el sangrado endometrial y puede producirse un hematocolpo. La incisin quirrgica resuelve el himen imperforado o los tabiques vaginales. En caso de agenesia o hipoplasia vaginal, es necesario la reconstruccin o el estiramiento de la vagina.65-67
Folculos ovricos insensibles a las gonadotropinas Sndrome de los ovarios resistentes

Dficit de 17 -hidroxilasa (17-OH)

En el dficit de 17-hidroxilasa (17-OH) se ha descrito un cuadro de insensibilidad folicular a las gonadotropinas, similar al hallado en el sndrome de Savage. En este defecto enzimtico no se sintetiza androstenodiona (A), ni testosterona (T), metabolitos precursores de la estrona (E1) y el estradiol (E2). El defecto de 17-OH produce un hipogonadismo hipergonadotrpico, con folculos ovricos similares a los del ovario resistente. Se diferencia de este, por la elevacin de los niveles plasmticos de hormona adrenocorticotropa (ACTH), de progesterona (P) y de desoxicorticosterona (DOC). Esta ltima hormona provoca retencin de sal, alcalosis hipopotasmica e hipertensin arterial. Los glucocorticoides mejoran todas estas alteraciones, pues inhiben la liberacin de ACTH y cesa la secrecin adrenal excesiva de los metabolitos esteroideos responsables de la sintomatologa.74,75
Enfermedades hipotlamo-hipofisarias

El sndrome de los ovarios resistentes, o sndrome de Savage, se caracteriza por niveles elevados de gonadotropinas endgenas, resistencia o hiposensibilidad ovrica a las gonadotropinas exgenas, folculos primordiales normales pero que no maduran, cariotipo 46,XX, diferenciacin sexual normal y amenorrea primaria o secundaria.68-73 Se considera que la insensibilidad a las gonadotropinas se debe a un defecto en el receptor de la FSH o a una alteracin en los mecanismos de traduccin posreceptor.73

Las enfermedades hipotlamo-hipofisarias pueden producir un dficit de hormona foliculoestimulante (FSH) y/o luteinizante (LH) aislado; o que forma parte de un dficit mltiple de hormonas hipofisarias. Los dficit selectivos de gonadotropinas pueden presentarse de forma familiar o espordica. El sndrome de Kallmann, tambin conocido como displasia olfatogenital, es una enfermedad gentica autosmica dominante. Se caracteriza por el hipogonadismo hipogonadotrpico prepuberal de causa hipotalmica, la anosmia o la hiposmia, la agenesia parcial o completa de los bulbos olfatorios y las anomalas de la lnea media craneofacial, como el paladar hendido y el labio leporino.76-80 En ocasiones, los dficit selectivos de gonadotropinas se asocian a otros sndromes complejos y raros. Para ms detalles revisar el captulo de Hipogonadismo femenino en el volumen Endocrinologa en ginecologa I. En el panhipopituitarismo idioptico, no se logra demostrar la causa del dficit hipofisario mltiple; a diferencia de los hipopituitarismos secundarios donde se puede

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demostrar una causa tumoral, traumtica, radiante, quirrgica o una enfermedad sistmica causante del dficit hormonal hipofisario. El dficit generalmente es mltiple, aunque puede respetar algunas hormonas hipofisarias.81-86 La asociacin de alteraciones hipotalmicas, hipofisarias, neurooftalmolgicas y los estudios radiolgicos, son las claves para su diagnstico (Fig. 21.4).
Defectos de la diferenciacin de los genitales

Los trastornos en la diferenciacin de los genitales producen genitales ambiguos y un cuadro clnico de seudohermafroditismo, masculino o femenino, segn el sexo gentico y gonadal de los pacientes.
Seudohermafroditismos masculinos

Los seudohermafroditas masculinos pueden ser criados como hembras por la apariencia de sus genitales externos incompletamente masculinizados o femeninos normales. Su fenotipo vara desde el femenino normal hasta el masculino con ligera hipospadia. Es evidente que los pacientes criados como hembras no tendrn la menstruacin en la pubertad y que pueden consultar por amenorrea primaria. Con excepcin del sndrome de la persistencia de los conductos mllerianos y de

los seudohermafroditas masculinos con gnadas disgenticas que tienen estructuras derivadas de los conductos de Mller, en los seudohermafroditas masculinos no se desarrollan las estructuras mllerianas (trompas, tero y tercio superior de la vagina); y las wolfianas (epiddimos, conductos deferentes, vesculas seminales y conducto eyaculador) generalmente son hipoplsicas y se desarrollan parcialmente. Agonadismo o sndrome de regresin testicular embrionaria. En el agonadismo o sndrome de regresin testicular embrionaria se considera que las gnadas ausentes eran testculos que fueron capaces de provocar la involucin de los conductos mllerianos, pero incapaces de desarrollar los wolfianos.32,86 Los genitales externos son ambiguos, con un falo que recuerda al cltoris, hipoplasia de los labios mayores y fusin casi completa de los labios menores. Puede hallarse seno urogenital en algunos pacientes. Los genitales internos estn ausentes, pues no se desarrollan los conductos gonadales, y son frecuentes las anomalas somticas, craneofaciales, vertebrales, del dermatoglifo y el retraso mental.87,88 Falta de respuesta testicular a la hCG y a la LH (agenesia o hipoplasia de las clulas de Leydig). La ausencia de respuesta a las gonadotropinas de las clulas de Leydig se debe a un defecto hereditario

Fig. 21.4. Tomografa axial computadorizada de una paciente con amenorrea primaria debida a un panhipopituitarismo producido por un craneofaringioma. Corte axial donde se observa una imagen completamente calcificada en la regin supraselar.

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autosmico recesivo en el receptor de la LH y la hCG.89-91 El cuadro clnico depende del grado de afectacin de la produccin de T. Cuando esta es severa, los genitales externos pueden ser femeninos normales o con ligera fusin posterior de los labios menores y orificio uretral y vaginal separados. La vagina es corta, ciega y hay ausencia de estructuras mllerianas. En pacientes con mayor produccin de T, los genitales externos son ambiguos, con falo pequeo, hipospadia, seno urogenital y escroto bfido92-94 (Fig. 21.5). Los testculos son pequeos y no descendidos, carecen de clulas de Leydig, estn muy disminuidas, o son hipoplsicas y no acumulan cristales de Reinke. Los tbulos seminferos se hialinizan y aunque tienen clulas de Sertoli y clulas germinales no hay espermatognesis completa. Los epiddimos y los conductos deferentes se desarrollan, lo que permite suponer que su desarrollo requiere menos cantidades de T que el de los genitales externos; o que existen diferencias en la accin local y sistmica de la T en el desarrollo de las estructuras wolfianas y los genitales externos, respectivamente.94-96

Aunque no se produce desarrollo puberal, la FSH, la LH y sus respuestas a la administracin de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) se elevan en edad puberal. Sin embargo, los niveles de A, T y 17-OHP estn disminuidos y los testculos no responden a la hCG.89,94-96 Defectos de la sntesis de testosterona. Estos defectos se producen por dficit de alguna de las cinco enzimas que intervienen en la sntesis de T; tales como, la 20,22-desmolasa (20,22-D); la 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3-HSD II); la 17hidroxilasa (17-OH); la 17,20-liasa o desmolasa (17,20-L), y la 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa III (17-HSD III). Las tres primeras estn presentes en las glndulas suprarrenales y las gnadas; y su deficiencia afecta la sntesis de gluco, mineralo y sexocorticoides. Las dos ltimas son esencialmente enzimas gonadales y su dficit no afecta la produccin de mineralo y glucocorticoides adrenales. En ocasiones, pueden presentarse varios defectos enzimticos en un mismo paciente97,98 ( Fig. 21.6). Las alteraciones de la sntesis de T son defectos hereditarios autosmicos recesivos; con excepcin del dficit de 17,20-liasa que

Fig. 21.5. Falta de respuesta testicular a la LH/hCG. La ausencia de receptores de la LH/hCG en las clulas de Leydig determina que no respondan al estmulo de estas hormonas. En consecuencia, la sntesis de testosterona es nula o muy deficiente, lo que determina una feminizacin o masculinizacin incompleta de los genitales externos y un pseudohermafroditismo masculino.

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Fig. 21.6. Sntesis de los sexoesteroides. El colesterol por accin de la protena StAR penetra al interior de la mitocondria. El complejo enzimtico CYP11A1 (20,22-desmolasa o P450 scc) convierte el colesterol en 5-pregnenolona, que por accin del complejo enzimtico de la 3-HSD II y la 4,5-isomerasa se convierte en progesterona. El complejo de la CYP17 (P450c17/17,20-liasa) convierte la 5-pregnenolona y la progesterona, por reacciones sucesivas en las que intervienen la 17-hidroxilasa y la 17,20-liasa o desmolasa, en DHEA y A. La 17-HSD III o 17-reductasa convierte la DHEA, A y E1 en Adiol, T y E2 , respectivamente. Finalmente, la CYP19 (aromatasa o P450arom) convierte la A en E1 y la T en E2. A: androstenodiona. Adiol: androstanodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11 : 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o aldosterona sintetasa. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450 arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-HSD II. Protena StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.

es un trastorno recesivo ligado al cromosoma sexual X. Producen en el hombre un seudohermafroditismo masculino con genitales externos que varan, dependiendo del grado de afectacin de la produccin de T,

desde femeninos normales con vagina ciega, hasta un falo pequeo con hipospadia y seno urogenital. Los testculos pueden estar situados en el abdomen, en el canal inguinal o en los pliegues labioescrotales. Se desarrollan

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estructuras wolfianas, epiddimos y conductos deferentes que con frecuencia son hipoplsicos, pero es propio de estos defectos la ausencia de estructuras mllerianas. Dficit de 20,22-desmolasa (20,22-D). Adems del seudohermafroditismo masculino propio de los defectos de la sntesis de T, el dficit de 20,22-D afecta la sntesis de los gluco y mineralocorticoides; y produce insuficiencia suprarrenal, hiponatremia e hiperpotasemia. El paciente muere si no recibe tratamiento de remplazo con hormonas mineralo y glucocorticoideas. El colesterol no se convierte en pregnenolona (PREG) y la adrenal adquiere un color amarillento por acumulacin del mismo, por lo que el defecto se ha llamado tambin hiperplasia adrenal lipoidea congnita.99,100 La ACTH y la renina plasmtica estn aumentadas y los niveles de todas las hormonas esteroideas estn disminuidos y no aumentan con ACTH. Actualmente se considera que el defecto de la 20,22-D se produce en realidad por un fallo de la protena reguladora aguda de la esteroidognesis (StAR), que permite el paso del colesterol al interior de las mitocondrias donde es convertido en 5-pregnenolona por accin de la 20,22-D. Dficit de 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3-HSD II o HSD3B2). Cuando el defecto de la HSD3B2 es severo, produce un seudohermafroditismo masculino con insuficiencia suprarrenal, pues afecta tambin la sntesis de gluco y mineralocorticoides.101-103 En los defectos ligeros, no se afecta la sntesis de cortisol (Cs) ni de aldosterona. Los genitales externos generalmente son ambiguos, con falo pequeo, hipospadia, seno urogenital, vagina ciega y fusin parcial de los labios escrotales. Los testes habitualmente estn dentro de los pliegues labioescrotales e inducen la involucin de las estructuras mllerianas y el desarrollo de las wolfianas durante la vida embrionaria; y de ginecomastia durante la pubertad. En el dficit de HSD3B2, los niveles de Cs, 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) y aldosterona estn disminuidos. Por el contrario, los niveles de sus metabolitos precur-

cursores, como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG), estn muy elevados. No obstante, algunos pacientes pueden tener niveles de T, P y 17-OHP normales, debido a la accin de isoenzimas 3-HSD perifricas.104 Dficit de 17-hidroxilasa (17-OH). Este defecto enzimtico produce un seudohermafroditismo en el varn y un cuadro de insensibilidad folicular a las gonadotropinas con amenorrea primaria en la hembra.105-107 La 17-OH convierte la PREG en 17-OHPREG y la P en 17-OHP, por lo que su defecto disminuye la sntesis de gluco y sexoesteroides; y aumenta los precursores mineralocorticoides. Los bajos niveles de Cs aumentan la liberacin de ACTH. Sin embargo, al estar alterada la esteroidognesis, la ACTH aumenta la sntesis de desoxicorticosterona (DOC), corticosterona y 18-hidroxicorticosterona. El exceso de estos precursores mineralocorticoides produce hipertensin arterial, retencin de sodio, alcalosis hipopotasmica y disminuye los niveles de renina y aldosterona plasmtica. No se producen sntomas por el dficit de glucocorticoides porque la accin glucocorticoidea de la corticosterona enmascara el dficit de Cs.108-110 La hipertensin arterial es ms frecuente en los individuos genotpicamente femeninos. El vello axilar y pubiano es escaso; y los niveles de LH se elevan, pero no se produce el desarrollo puberal por los bajos niveles de sexoesteroides. Dficit de 17,20-liasa (17,20-L). El dficit de 17,20-L afecta la sntesis de los sexoesteroides, particularmente en las gnadas. La 17,20-L convierte la 17-OHPREG y la 17-OHP en DHEA y A, respectivamente. En el varn, produce un seudohermafroditismo similar al resto de los defectos de la sntesis de T y no se produce el desarrollo sexual durante la pubertad. Su transmisin por va materna sugiere una herencia recesiva ligada al cromosoma X.111,112 Las concentraciones de gonadotropinas estn elevadas, pero los niveles de T, E2, DHEA y A estn disminuidos. Sin embargo, los metabolitos precursores de los sexoesteroides situados por encima del dficit

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enzimtico, como la 17-OHPREG y la 17-OHP, estn aumentados. La estimulacin con hCG no aumenta los valores de T. 111-113 Dficit de 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa III (17-HSD III). En el dficit de 17-HSD III, no se produce la conversin de A en T, ni de E1 en E2, y se desarrolla un seudohermafroditismo masculino. Este dficit enzimtico se ha descrito slo en individuos genticamente masculinos y no se ha podido precisar si se trata de un trastorno gentico autosmico recesivo o recesivo ligado al cromosoma X.17,45,114-120 La 17-HSD III es una isoenzima microsomal, codificado por un gen del cromosoma 9q22. El dficit de 17-HSD III es un sndrome heterogneo y muy complejo en el que no se produce la accin andrognica sobre las estructuras embrionarias que son sensibles a su accin, debido a un defecto cualitativo o cuantitativo del receptor andrognico o a un defecto posreceptor. Al igual que en el defecto de 5-reductasa, el paciente es criado generalmente como hembra. Sin embargo, durante la pubertad se desarrolla un comportamiento masculino, pues aumenta la concentracin de LH y se produce una hiperplasia de las clulas de Leydig con aumento de la produccin andrognica. El hiperandrogenismo produce crecimiento del cltoris, hirsutismo, engrosamiento de la voz, aumento de la masa muscular y otros sntomas debidos al exceso de andrgenos. Los niveles plasmticos de A estn elevados, lo que es ms evidente durante la estimulacin con hCG; y no se suprimen con dexametasona, lo que demuestra su origen testicular. Este hiperandrogenismo puberal contrasta marcadamente con la pobre diferenciacin masculina de los genitales durante el desarrollo embrionario. Algunos pacientes pueden desarrollar ginecomastia por alteracin de la relacin normal andrgenos/estrgenos.114116 Resistencia perifrica a los andrgenos forma completa de la resistencia perifrica a los andrgenos, sndrome de Morris o sndrome de feminizacin testicular. En la forma completa del sndrome de resistencia perifrica a los andrgenos, los genitales externos son femeninos con labios menores hipoplsicos. La

vagina es pequea, lisa y ciega, no se desarrollan las estructuras mllerianas y las wolfianas estn ausentes o poco desarrolladas. Aunque se desarrollan caracteres secundarios femeninos durante la pubertad y las mamas alcanzan buen tamao, las areolas estn hipopigmentadas, los pezones son inmaduros y no se desarrolla el vello axilar ni el pubiano. Son frecuentes las hernias inguinales y los testculos se encuentran frecuentemente en su interior; pero estos pueden hallarse en la cavidad abdominal, en el canal inguinal o en los labios escrotales y es probable su malignizacin.121-124 En el perodo prepuberal, los testculos son indistinguibles de los normales. Despus de la pubertad, disminuye el nmero de espermatogonias, los tbulos seminferos se hialinizan y disminuyen de tamao, desaparece la espermatognesis y las clulas de Leydig se hiperplasian y tienden a agruparse formando ndulos. Generalmente el paciente es criado como hembra y puede consultar por primera vez por amenorrea primaria. El cuadro clnico descrito con anterioridad, la cromatina oral negativa, el cariotipo 46,XY, la demostracin de los testculos en los labios mayores, en el canal inguinal o en la cavidad abdominal y las concentraciones normales de los sexoesteroides permiten hacer el diagnstico. La LH est elevada, pero la FSH est normal o slo ligeramente aumentada. Los niveles de esteroides sexuales son propios de un hombre adulto normal y la administracin de andrgenos no produce retencin nitrogenada ni de fosfatos. 121-127 Forma incompleta de la resistencia perifrica a los andrgenos o sndrome de Reifenstein. Las caractersticas clnicas esenciales del sndrome descrito por Reifenstein son la ginecomastia, la hipospadia perineoescrotal y el hipogonadismo.128 En realidad, la forma parcial de la resistencia perifrica a los andrgenos produce un cuadro clnico muy heterogneo, lo que depende del grado de insensibilidad de los tejidos a los andrgenos. Los genitales externos pueden ser masculinos normales, masculinos hipoplsicos con falo pequeo y escroto bfido, o ambiguos

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con vagina ciega. La hipospadia perineoescrotal es la alteracin ms frecuente, aunque en los casos ms severos puede haber seno urogenital. Las estructuras mllerianas estn ausentes y las wolfianas son normales o hipoplsicas.129-131 En la pubertad, aparece ginecomastia y el vello axilar y pubiano se desarrollan en grado variable. Los testes son pequeos y la espermatognesis est detenida, lo que produce azoospermia. La LH y los andrgenos estn elevados y la T no tiene efectos metablicos ni suprime los niveles de LH elevados. Infertilidad en hombres con resistencia andrognica. Esta variante clnica de la resistencia incompleta a los andrgenos no se clasifica dentro de las causas de seudohermafroditismo masculino, pues son hombres infrtiles oligozoosprmicos o azoosprmicos sin otras alteraciones. Sin embargo, su reconocimiento es importante en las consultas de infertilidad. Aiman y colaboradores,131,132 hallaron en 40 % de los hombres con oligozoospermia y azoospermia idioptica una deficiencia parcial del receptor de la DHT. Los testes de estos pacientes pueden ser pequeos, con arresto de la espermatognesis o con aplasia germinal y slo clulas de Sertoli en los tbulos seminferos. El vello corporal es escaso y pueden desarrollar ginecomastia durante la pubertad. Los valores elevados de T y LH sugieren el diagnstico de resistencia perifrica a los andrgenos, aunque los niveles de T y LH pueden ser normales o altos en estos pacientes. Defecto de 5-reductasa (hipospadia perineoescrotal seudovaginal). El dficit de 5-reductasa es un defecto enzimtico hereditario autosmico recesivo. La 5-reductasa convierte la T en DHT, que es el andrgeno biolgicamente activo en los tejidos perifricos. La T induce la diferenciacin de los conductos de Wolff durante el desarrollo embrionario, mientras que la DHT promueve la masculinizacin del seno urogenital y del tubrculo genital; adems del desarrollo de la prstata durante la pubertad. El dficit de 5-reductasa produce

un seudohermafroditismo masculino con genitales externos ambiguos. El falo recuerda un cltoris, el escroto es bfido, hay hipospadia perineal, seno urogenital que termina en el perin y una vagina ciega que se abre en el seno urogenital o en el perin al lado del orificio de la uretra.133-137 No se desarrollan las estructuras mllerianas, que involucionan por accin de la hormona antimlleriana (AMH). Por su parte, las estructuras wolfianas, que dependen de la T para su diferenciacin, estn bien desarrolladas con epiddimos, conductos deferentes, vesculas seminales y conducto eyaculador que generalmente termina en la vagina ciega.137-139 Los testculos estn bien diferenciados y situados en los labios escrotales o en el canal inguinal y la espermatognesis puede ser normal o con aplasia germinal y slo clulas de Sertoli. Las clulas de Leydig son hiperplsicas. En la pubertad, los testculos se agrandan, descienden a los labios escrotales y se producen los signos de masculinizacin que dependen de la accin de la T, como la voz grave, el agrandamiento del falo, el arrugamiento y pigmentacin del escroto y el incremento de las masas musculares. Sin embargo, no se producen los signos puberales que dependen de la accin de la DHT, como el acn, el agrandamiento prosttico, el crecimiento del pelo en la cara y el receso temporal. No se desarrolla ginecomastia, pues se conserva la relacin andrgenos/estrgenos y los pacientes desarrollan un comportamiento masculino, a pesar de haber sido criados como hembras la mayora de ellos.136 Los niveles de T son mayores, mientras que los de DHT son menores que en los hombres normales. La relacin T/DHT y la de sexoesteroides 5/5 estn aumentadas, lo que se hace ms evidente despus de la estimulacin gonadal con hCG. La concentracin de LH se eleva y la de FSH puede estar elevada si hay dao del epitelio germinal. Seudohermafroditismo masculino disgentico. El seudohermafroditismo masculino disgentico comprende un grup o heterogneo de pacientes cuya caracte353

rstica esencial es tener una cromatina nuclear negativa y un cariotipo que contiene un cromosoma Y. Se incluyen bajo esta denominacin los pacientes con disgenesia gonadal mixta 45,X/46,XY, los trastornos estructurales del cromosoma Y, y algunas disgenesias gonadales 46,XY. El cuadro clnico depende de la capacidad de la gnada disgentica para producir T y factor antimlleriano. En general, estos pacientes presentan un cuadro clnico de seudohermafroditismo masculino con genitales externos ambiguos, genitales internos con estructuras mllerianas y desarrollo gonadal asimtrico, con teste normal o disgentico de un lado y streak gnada del lado contrario. Del lado del testculo, se desarrollan estructuras wolfianas. Las gnadas disgenticas tienen gran tendencia a la malignizacin por lo que se recomienda la gonadectoma profilctica en estos pacientes.39-45 La disgenesia gonadal mixta y las disgenesias gonadales 46,XY han sido tratadas previamente en la seccin de defectos del desarrollo gonadal. Para ms datos ver captulo de Trastornos de la diferenciacin gonadal. Persistencia de los conductos mllerianos (hernia uteroinguinal). En la persistencia de los conductos mllerianos no se produce la involucin de estos conductos, debido a un defecto en la produccin de la hormona antimlleriana (AMH) o por insensibilidad de los conductos de Mller a su accin. La hernia uteroinguinal tiene un patrn hereditario recesivo ligado al cromosoma X y se sospecha en hombres en los que se encuentran trompas de Falopio y tero en el interior de una hernia inguinal o en la cavidad abdominal. Estos hombres tienen buen desarrollo de los testculos, de las estructuras wolfianas y de los genitales externos. 140-143 Se produce una masculinizacin adecuada en la pubertad y los pacientes pueden ser frtiles, aunque es frecuente la infertilidad. Los testes pueden ser hipoplsicos, al igual que los derivados wolfianos, y son frecuentes la criptorquidia, los seminomas y otros tumores de clulas germinales.

Uso de progestgenos, estrgenos y antiandrgenos durante el embarazo. Los progestgenos pueden producir hipospadia cuando son tomados antes de las 18 semanas de embarazo. Es probable que la inhibicin de la sntesis de T, de su conversin en DHT por inhibicin de la 5-reductasa o un bloqueo del receptor andrognico sea la causa del seudohermafroditismo en estos pacientes.144,145 El dietilestilbestrol ingerido por la madre durante el embarazo puede provocar en los fetos masculinos estenosis del meato uretral, testes hipoplsicos, induracin de la cpsula testicular y semen anormal. No se ha sealado que pueda producirse hipospadia por la ingestin materna de estrgenos.146,147
Seudohermafroditismo femenino

Los seudohermafroditas femeninos son pacientes con genitales externos ambiguos, pero con desarrollo normal de los ovarios y de las estructuras mllerianas. Generalmente, la alteracin se produce por un exceso de andrgenos durante el desarrollo fetal y menos frecuentemente por factores teratognicos. Los genitales externos femeninos no necesitan de la accin hormonal para su desarrollo y para que se produzca su masculinizacin es necesaria la existencia de una fuente de andrgenos, fetal o materna, antes de completar su diferenciacin la semana 12 del desarrollo embrionario. En las mujeres con alteraciones ligeras, slo se produce agrandamiento del cltoris; pero puede haber seno urogenital por no separarse la vagina de la uretra y genitales an ms ambiguos debido a diferentes grados de fusin de los pliegues genitales. Seudohermafroditismo femenino con fuente andrognica fetal. Las pacientes con hiperplasia adrenal congnita por dficit de 21-hidroxilasa (21-OH), 11-hidroxilasa (11-OH) y 3-HSD II tienen una produccin excesiva de andrgenos adrenales y una sntesis defectuosa de Cs. Estas alteraciones producen sntomas de insuficiencia suprarrenal y un cuadro clnico de seudohermafroditismo en los fetos femeninos.45,148-151

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Dficit de 21-hidroxilasa (21-OH). Es la causa ms frecuente de genitales ambiguos en el lactante. Aproximadamente la mitad de las pacientes tiene genitales ambiguos y se le ha calculado una frecuencia de 1 cada 7 000 a 10 000 nacimientos. Es un defecto gentico autosmico recesivo y los genes responsables estn situados en el brazo corto del cromosoma 6, especficamente en el locus B de la regin que codifica el sistema del antgeno leucocitario humano (HLA). Estos pacientes tienen gran frecuencia de HLA BW47 y menor frecuencia de BW51, BW53, BW60 y DR7.45,148,149 La 21-OH convierte la 17-OHP en 11-desoxicortisol y la P en DOC. El dficit de Cs aumenta la produccin de ACTH y esta es responsable de la hiperplasia adrenal, de la hiperpigmentacin de la piel y mucosas, y del aumento de la produccin de andrgenos al estar desviada la esteroidognesis hacia la va de los sexoesteroides.152 En el tipo I del defecto de la 21-OH, o virilizacin simple sin prdida salina, no se producen manifestaciones de insuficiencia suprarrenal. La masculinizacin de los genitales externos vara desde la clitoromegalia ligera con fusin posterior de los pliegues labioescrotales, hasta la fusin total de estos con genitales externos completamente masculinizados e indistinguibles de los genitales externos de fetos masculinos con criptorquidia. Generalmente hay un seno urogenital con orificio comn para la uretra y la vagina. Los ovarios, las trompas y el tero son normales y no existen estructuras wolfianas. Durante la pubertad, se produce masculinizacin con agrandamiento del cltoris, acn, desarrollo masculino de las masas musculares y aceleracin del ritmo de crecimiento, de la maduracin sea y del cierre de las epfisis. Estas alteraciones determinan que sean grandes cuando nios y pequeos cuando adultos.148-153 La virilizacin con prdida salina, o Tipo II del dficit de la 21-OH, es un defecto ms severo que el tipo I. La masculinizacin de los genitales externos generalmente es ms intensa y est afectada la produccin de Cs, DOC y aldosterona. Hay prdida salina y crisis de insuficiencia suprarrenal desde las

primeras semanas de la vida. Son nios con poliuria, letargo, dificultad en la alimentacin, vmitos, deshidratacin y signos de hiperpotasemia. Puede producirse la muerte por deshidratacin y choque con hiperpotasemia e hipoglucemia. En ambos tipos de defectos de la 21-OH se produce un marcado aumento de los 17-cetosteroides urinarios (17-Cs), de la 17-OHP plasmtica y de su metabolito en la orina, el pregnantriol. Los niveles de T y sus metabolitos precursores, la A y la DHEA, pueden estar elevados. En pacientes con prdida salina, hay dficit de aldosterona, hiponatremia, hiperpotasemia y elevacin de la renina plasmtica.152, 153 Dficit de 11-hidroxilasa (11-OH). La 11-OH convierte el 11-desoxicortisol (compuesto S) en Cs (compuesto F) y la DOC en corticosterona (compuesto B). En los fetos hembras, puede producirse un seudohermafroditismo con genitales ambiguos por el exceso de produccin de andrgenos y, adems, retencin salina e hipertensin arterial con hipopotasemia por el exceso de DOC. Los 17-Cs en orina estn elevados y tiene gran valor diagnstico la elevacin del 11-desoxicortisol.45,154,155 Dficit de 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3-HSD II). La 3-HSD II enzima convierte la PREG, la 17-OHPREG, la DHEA y el androstenodiol (Adiol) en P, 17-OHP, A y T, respectivamente. La sntesis defectuosa de Cs aumenta la secrecin de ACTH y la produccin elevada de DHEA y Adiol, aunque son andrgenos dbiles, puede masculinizar los genitales externos femeninos directamente o por su conversin perifrica en T y DHT. La elevacin de la 17-OHPREG, de otros esteroides 5 y de la relacin de los esteroides 5/ 4 es propia de esta alteracin.156,157 Seudohermafroditismo femenino con fuente andrognica materna. La administracin de T y progestgenos durante el primer trimestre de gestacin puede virilizar los genitales externos de los fetos femeninos, lo que depende del tiempo de gestacin y del tipo, la dosis y el tiempo de administracin del medicamento. Cuando se administran despus de las 12 semanas de gestacin

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slo pueden producir agrandamiento del cltoris, pues ya se han formado los genitales externos. Los compuestos sintticos con accin andrognica son ms potentes que los esteroides naturales, pues no son aromatizados por la placenta.45,148 La medroxiprogesterona, progestgenos derivados de la 19-nortestosterona, como la noretindrona, el noretinodrel y la noretistestosterona, y el danazol, pueden virilizar los genitales de fetos femeninos.158-160 Este efecto se ha comunicado incluso con el uso del dietilestilbestrol en altas dosis y se ha sugerido como posible causa un bloqueo de la 3-HSD II inducido por este estrgeno.148 Menos frecuentemente, y dada la gran capacidad de aromatizacin de los andrgenos naturales por la placenta, la fuente de andrgenos depende de una enfermedad virilizante de la madre, como ocurre en la hiperplasia adrenal congnita (HAC) y en los tumores virilizantes adrenales y ovricos. El luteoma del embarazo, aunque se incluye dentro de los tumores ovricos, es en realidad un seudotumor ovrico compuesto por clulas tecales luteinizadas y desaparece despus del parto. Seudohermafroditismo femenino teratognico. En estas pacientes, el desarrollo anormal de los genitales externos se debe a un defecto de la diferenciacin de las estructuras embrionarias, sin que se puedan detectar trastornos hormonales. La alteracin puede limitarse a la diferenciacin de los genitales o asociarse a malformaciones renales, como la agenesia renal, y a trastornos en el desarrollo de la parte inferior del aparato intestinal, como el ano imperforado o el orificio cloacal. A diferencia del resto de los seudohermafroditismos femeninos, los genitales internos pueden estar mal formados. 148, 161
Otras causas

y no es aconsejable su diagnstico en las nias sin una cuidadosa investigacin que descarte la existencia de una tumoracin selar o paraselar.
AMENORREA SECUNDARIA

La diferencia entre la oligomenorrea y la amenorrea secundaria es temporal y puramente cuantitativa. Sus causas son similares y es evidente que toda amenorrea secundaria (ausencia de la menstruacin mayor que 6 meses, en mujeres que haban menstruado previamente) pasa por un perodo previo de oligomenorrea (atraso > 35 das < 6 meses) antes de poder ser considerada como tal. Las principales causas de amenorrea secundaria se muestran en el cuadro 21.2. La mayora de ellas se considera con mayor amplitud en los captulos de Hipogonadismo femenino en Endocrinologa en ginecologa I e Hiperandrogenismo, Sndrome de ovarios poliqusticos y Tumores hipotlamohipofisarios en este volumen.
Pacientes con produccin esteroidea ovrica normal

Varias enfermedades sistmicas y el SOP pueden producir una amenorrea primaria, pero con mayor frecuencia son causas de amenorrea secundaria. La pubertad demorada o retraso constitucional del crecimiento y desarrollo es ms frecuente en el varn

La histerectoma es la causa ms evidente de amenorrea secundaria con ciclismo y produccin esteroidea ovrica normal. En la mayora de las pacientes con amenorrea secundaria y ciclismo ovrico normal, la amenorrea se produce por sinequias o adherencias uterinas secuelas de legrados o de endometritis posparto, posaborto o tuberculosa. Las adherencias pueden bloquear en mayor o menor grado la cavidad o el cuello uterino (Sndrome de Asherman).16,162-165 Por otra parte, un legrado demasiado enrgico, que se lleve la capa basal del endometrio, puede producir una amenorrea secundaria definitiva; pero ello es menos frecuente que las adherencias. Un estudio hormonal que demuestra un ciclismo ovrico normal y la ausencia de sangrado endometrial con estrgenos y P, indica una causa uterina de la amenorrea secundaria. El ultrasonido (US), la histerosalpingografa (HSG), la histeroscopia, la biopsia endometrial y la resonancia magntica

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Cuadro 21.2. Causas de amenorrea secundaria

. Con produccin esteroidea ovrica normal A. Sinequias intrauterinas (sndrome de Asherman): posaborto, infeccin posparto, trauma, miomectoma, cesrea y endometritis tuberculosa) B. Histerectoma . Con produccin esteroidea ovrica disminuida A. Con gonadotropinas altas (Falla ovrica primaria) 1. Congnitas Disgenesia gonadal Sndrome de los ovarios resistentes 2. Adquiridas: Falla ovrica prematura Enfermedad autoinmune Quimioterapia (citostticos) Posirradiacin Posinfeccioso (parotiditis) Toxinas ambientales Sndrome de los ovarios resistentes Posoperatorio B. Con gonadotropinas normales o bajas. (Fallo ovrico secundario) 1. Disfuncin hipotlamo-hipofisaria con prolactina alta con o sin galactorrea: todas las causas de hiperprolactinemia 2. Disfuncin hipotlamo-hipofisaria con prolactina normal con o sin galactorrea a) Disfuncin hipotlamo-hipofisaria debida a factores intrnsecos 1. Hipotalmicos Tumores
Modificado de Ross GT.
16

Traumas craneales Ciruga del sistema nervioso central Posirradiacin 2. Hipofisarios Enfermedad hipofisaria intrnseca Tumores hipofisarios Ciruga Posirradiacin Sndrome de Sheehan Sndrome de la silla turca vaca b) Disfuncin hipotlamo-hipofisaria debida a factores extrnsecos Amenorrea psicgena Amenorrea por inanicin y anorexia nerviosa Amenorrea postpldora sin galactorrea Produccin excesiva de estrgenos extraovricos: obesidad; edad, y disfuncin tiroidea Enfermedades endocrinas extraovricas: tiroides; adrenal, y pncreas Enfermedad intercurrente: aguda, y crnica Causa desconocida . Con produccin esteroidea ovrica elevada A. Tumores de ovario feminizantes B. Tumores de ovario masculinizantes C. Sndrome de ovarios poliqusticos D. Hipertecosis estromal ovrica E. Tumores productores de hCG F. Tumores ovricos no funcionantes G. Quiste del ovario

nuclear (RMN), son de gran utilidad para confirmar el diagnstico. 163-165 La lisis de las adherencias bajo visin histeroscpica es el procedimiento teraputico de eleccin de las sinequias uterinas.
Pacientes con produccin esteroidea ovrica disminuida

les de estrgenos y gonadotropinas disminuidos. Finalmente, las pacientes con disfuncin hipotlamo-hipofisaria (DHH) pueden tener niveles normales de gonadotropinas y niveles elevados o normales de prolactina (PRL).
Pacientes con niveles elevados de gonadotropinas

Las pacientes con hipogonadismo hipergonadotrpico, producido por una falla ovrica primaria, tienen estrgenos disminuidos y niveles elevados de gonado-tropinas. Por su parte, las pacientes con hipogonadismo hipogonadotropos debido a un fallo hipotlamohipofisario (FHH) tienen nive-

Los niveles de gonadotropinas mayores que 40 a 50 mU/mL, con mayor elevacin de FSH que de LH y la relacin LH/FSH mayor que 1 son propios de las pacientes con hipogonadismo hipergonadotrpico o fallo ovrico primario. Por el contrario, la elevacin de la LH con FSH normal o menos

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elevada que la LH y relacin de LH/FSH mayor que 2,5 es propia de las pacientes con SOP. Los hipogonadismos hipergonadotrpicos constituyen un grupo de entidades clnicas, congnitas o adquiridas, que producen amenorrea secundaria por una falla ovrica prematura o menopausia precoz. Entre ellas se incluyen algunas disgenesias gonadales, el sndrome X frgil, el sndrome de los ovarios resistentes, las ovaritis posinfecciosas y autoinmunes, y la castracin quirrgica, por radiacin y por quimioterapia.166-169 Algunas disgenesias gonadales, en particular los mosaicismos 45,X/46,XX y las translocaciones X/X, pueden presentar pocas anomalas somticas turnerianas y las menstruaciones pueden ser normales durante un tiempo ms o menos largo antes de establecerse definitivamente la amenorrea secundaria.169 El cariotipo, el US, la laparoscopia y la biopsia ovrica son de gran utilidad en el diagnstico de estas pacientes. Los antecedentes de parotiditis, ciruga ovrica, radioterapia y quimioterapia son de gran utilidad para establecer la causa de la amenorrea secundaria. En las pacientes con ovaritis autoinmune, hipoplasia ovrica constitucional y sndrome de los ovarios resistentes, slo la laparoscopia y la biopsia del ovario pueden establecer el diagnstico con certeza. La reaccin inflamatoria inmunolgica, la disminucin marcada de la poblacin folicular y la presencia de folculos ovricos normales pero detenidos en su maduracin caracterizan estos sndromes, respectivamente. Las pacientes con falla ovrica primaria tienen un hipogonadismo intenso y en ellas no es posible recuperar la funcin reproductora del ovario. Estas pacientes no sangran con la administracin de P, pero s con estrgenos y P.
Pacientes con niveles disminuidos o normales de gonadotropinas

Este grupo constituye un grupo importante de pacientes con falla ovrica producido por alteracin en la unidad hipotlamohipo fisaria. De acuerdo con sus niveles 358

de PRL, pueden dividirse en pacientes con PRL elevada y pacientes con PRL normal. Pacientes con prolactina elevada. Aproximadamente 20 % de las pacientes con amenorrea secundaria tienen hiperprolactinemia. No se debe olvidar que la galactorrea y la hiperprolactinemia pueden presentarse aisladamente, que existen varias formas moleculares de la PRL con diferente actividad biolgica, que la PRL tiene una secrecin pulstil y que la elevacin de la prolactina puede ser intermitente u oculta. 170-172 Estos hechos pueden explicar las disociaciones que con frecuencia se observan en la clnica. Por otra parte, las pruebas dinmicas para diferenciar la hiperprolactinemia funcional de la tumoral no han dado los resultados esperados. 173-175 Por tanto, los valores de PRL mayores que 100 a 200 ng/mL y la TAC son los criterios ms prcticos para el diagnstico de la hiperprolactinemia tumoral; sin olvidar que existen prolactinomas con secrecin baja, intermitente u oculta de PRL y que se producen falsos negativos y falsos positivos en la TAC. La induccin de sangrado por la P depender de la intensidad del hipoestrogenismo y del desarrollo endometrial alcanzado al administrar esta hormona. Las causas de hiperprolactinemia son tratadas con detalles en el captulo de Prolactina y reproduccin en Endocrinologa en ginecologa I. Pacientes con prolactina normal. Las pacientes con amenorrea secundaria y PRL normal forman un grupo muy heterogneo de pacientes con alteraciones primarias o secundarias de la unidad hipotlamo-hipofisaria. Las lesiones primarias o intrnsecas generalmente producen un FHH y las secundarias o extrnsecas generalmente producen alteraciones funcionales de dicha unidad. El antecedente de trauma, irradiacin y ciruga craneal o hipofisaria es de gran utilidad en el diagnstico de las alteraciones primarias de la unidad hipotlamo-hipofisaria. Los estudios imagenolgicos de la regin selar y paraselar, como la radiografa simple del crneo y silla turca, la tomografa axial computadorizada (TAC), la resonancia magntica ntica nuclear (RMN) y los

estudios neurooftalmolgicos, son de inestimable valor en el diagnstico de los tumores hipotlamo-hipofisarios y otras lesiones orgnicas selares y paraselares.174-177 Para ms detalles ver captulo de Tumores hipotlamohipofisarios. Fallo hipotlamo-hipofisario (FHH). Las pacientes con FHH tienen un hipogonadismo secundario o hipogonadotrpico y no sangran con la prueba de P. La prueba de estimulacin con Gn-RH puede ser til para diferenciar la amenorrea hipotalmica de la amenorrea de causa hipofisaria. Las pacientes con dao hipotalmico responden con liberacin normal de FSH y LH durante la prueba, a diferencia de las lesiones hipofisarias que no elevan su produccin de gonadotropinas. Sin embargo, las pacientes con amenorrea hipotalmica de larga evolucin pueden no responder inicialmente a la estimulacin con Gn-RH y requieren repetir la prueba, usar dosis mayores o aumentar los das de estimulacin con Gn-RH para obtener una respuesta normal. Disfuncin hipotlamo-hipofisaria (DHH). Las pacientes con DHH no tienen alteraciones en las pruebas neurooftalmolgicas ni en los estudios imagenolgicos hipofisarios. Por lo general, sangran con la administracin de P y el hipoestrogenismo es menos severo que en las pacientes con FHH. En la anorexia nerviosa, la prdida de peso, la edad puberal, los trastornos del apetito y de la personalidad, el estreimiento, la bradicardia, la hipotermia, los niveles de LH bajos, la FSH normal y el Cs normal o alto permiten hacer el diagnstico.178-182 La obesidad, con o sin hiperandrogenismo, puede aumentar la conversin perifrica de A en E1 y el exceso de esta ltima hormona puede alterar el funcionamiento del eje gonadal y producir amenorrea secundaria.16,183-185 El ejercicio fsico excesivo, las enfermedades tiroideas, adrenales, pancreticas y las infecciones pueden alterar el funcionamiento del eje hipotlamo-hipofisario y provocar una amenorrea secundaria.186-194 De hecho, las infecciones crnicas y las enfermedades caquectizantes son causas frecuentes de amenorrea secundaria. En todas las situa-

ciones mencionadas con anterioridad, es determinante el diagnstico de la enfermedad primaria y el tratamiento adecuado de la misma para lograr restablecer las menstruaciones. Aunque los trastornos psicolgicos sean intensos y puedan explicar las alteraciones menstruales en muchas pacientes, la amenorrea psicgena slo debe diagnosticarse por exclusin.195,196 Por ltimo, en muchas pacientes con amenorrea secundaria no se encuentra la causa de la misma.
Pacientes con produccin esteroidea ovrica aumentada

Puede presentarse una amenorrea secundaria con produccin excesiva de sexoesteroides en los tumores ovricos funcionantes y no funcionantes, en algunos tumores productores de hCG y en algunas alteraciones no tumorales del ovario, como el SOP, la hipertecosis estromal ovrica (HEO) y algunos quistes ovricos.197-202
Tumores de ovario feminizantes

Los tumores de ovarios feminizantes son derivados de las clulas de la granulosa. En realidad, la mayora de ellos son tumores mixtos que se originan de clulas de la granulosa y de la teca. El cuadro clnico depende del tipo de clulas predominantes y de la produccin de estrgenos y andrgenos por las clulas granulosas y tecales, respectivamente. Son los tumores ovricos funcionantes ms frecuentes y aproximadamente 18 % puede palparse durante el examen fsico de la pelvis.16
Tumores de ovario masculinizantes

Los tumores productores de andrgenos incluyen varios tipos de tumores, como el tumor de clulas de Sertoli-Leydig, el disgerminoma, el gonadoblastoma, el tumor de clulas lipoideas, el tumor de clulas adrenales o arrenoblastoma y el tumor de clulas hiliares. Estos tumores derivan de los cordones sexuales, de las clulas germinales, de la gnada primitiva y del estroma ovrico.

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Los tumores de clulas lipoideas del ovario pueden ser de dos tipos. Los del primer tipo se originan de restos o reminiscencias de clulas adrenales, de clulas luteinizadas del estroma ovrico y de clulas claras en el hipernefroma. Este grupo incluye el luteoma, el masculinoblastoma, el androblastoma difuso y el hipernefroma. Las clulas del segundo tipo de tumor recuerdan a las clulas de Leydig del testculo o a las clulas hiliares del ovario y en l se incluye el tumor de clulas hiliares, llamado tambin tumor de clulas de Leydig. El androblastoma es el tumor ovrico productor de andrgenos ms frecuente, aunque su frecuencia es menor de 1 % del total de los tumores slidos del ovario. Produce un hiperandrogenismo severo y de progresin rpida, con una marcada produccin de T y no eleva mucho los 17-Cs urinarios. Los tumores de clulas hiliares son ms frecuentes en mujeres de edad avanzada y suelen ser palpables. Los tumores de clulas adrenales tienden a ser malignos y no producen Cs, pero s un aumento significativo de los 17-Cs urinarios y se palpan menos frecuentemente que los tumores hiliares. Por su parte, los tumores de clulas de SertoliLeydig son poco frecuentes.
Sndrome de ovarios poliqusticos (SOP)

Es la causa ms frecuente de amenorrea secundaria. En realidad, los ovarios no estn llenos de quistes, sino de folculos detenidos en su maduracin. Para ms detalles ver captulo de Sndrome de ovarios poliqusticos. La amenorrea primaria es rara en el SOP. Generalmente en estas pacientes, despus de un perodo ms o menos largo de menstruaciones normales, se establece un cuadro de oligomenorrea con menstruaciones cada vez ms demoradas hasta que se establece la amenorrea secundaria. La anovulacin crnica y la infertilidad son elementos importantes del sndrome. Desaparecen los cambios cclicos del mucus cervical que permiten identificar el perodo frtil, se produce una hiperplasia endometrial persistente 360

y cuando ocurre el sangrado uterino es de tipo metrorrgico. Por otra parte, se ha sealado una mayor frecuencia de carcinoma endometrial en estas pacientes.12,14,203,204 En el SOP, aumenta la produccin de andrgenos por los folculos atrsicos y el estroma ovrico hiperplasiado. Se establece progresivamente un sndrome de hiperandrogenismo, con hirsutismo, anovulacin crnica, amenorrea secundaria, infertilidad, obesidad, acn y otros sntomas propios de este sndrome. La hipertrofia del cltoris, el engrosamiento de la voz y otros sntomas de virilizacin son menos frecuentes. Los 17-Cs generalmente se encuentran en el rango superior normal. La dexametasona (Dxm) puede inhibir los andrgenos de origen adrenal, pero estos se mantienen elevados en pacientes con fuente andrognica mixta y ovrica. Los niveles de A, E1 y, en menor cuanta, los niveles de T, estn elevados. La elevacin de los estrgenos plasmticos depende de la conversin de la A en E1 en el tejido perifrico. En la mayora de las pacientes, los ovarios estn agrandados, son de forma globosa, su superficie es lisa, la cpsula est engrosada, su color es blanco nacarado y con frecuencia se hallan telangiectasias capsulares. Debajo de la cpsula se alinean numerosos folculos ovricos detenidos en su maduracin, pues no se produce la seleccin folicular. Las clulas tecales son prominentes y con frecuencia estn luteinizadas 205-207 (Fig.21.7).
Hipertecosis estromal ovrica (HEO)

La HEO fue definida por Scully, 208 como la presencia de nidos aislados de clulas luteinizadas esparcidos a travs del estroma ovrico. Esta alteracin es rara en mujeres premenopusicas sin hiperandrogenismo, pero se halla con frecuencia en pacientes con SOP y sndrome de hiperandrogenismo (HA), insulinorresistencia (IR) y acantosis nigricans (AN) o sndrome HAIR-AN. Algunos consideran la HEO como la lesin caracterstica del sndrome de HAIR-AN. Sin embargo, en mujeres hiperandrognicas con ovarios aparentemente normales puede hallarse una HEO o una hiperplasia de

Fig. 21.7. Poliquistosis ovrica. Ultrasonido transvaginal que muestra varios folculos alineados debajo de la cpsula ovrica y el estroma engrosado.

las clulas hiliares y algunos autores consideran la HEO y el SOP etapas de un mismo proceso205-207 (Fig. 21.8). En la HEO, los niveles de T con frecuencia son mayores que 150 a 200 ng/dL, la DHEA-S y las gonadotropinas generalmente son normales y el ovario est engrosado, pero sin las caractersticas del SOP. Adems, las pacientes tienen mayor edad que en el

SOP y la respuesta al tratamiento hormonal supresivo es mala. No obstante, existe mucho solapamiento entre ambos sndromes. 202
Tumores productores de hCG

Todos los coriocarcinomas y algunos disgerminomas, teratomas malignos y tumores extraovricos pueden producir hCG. Estos tumores aumentan la produccin de

Fig. 21.8. Acantosis nigricans en una paciente con sndrome de hiperandrogenismo (HA), insulinorresistencia (IR) y acantosis nigricans (AN) o sndrome de HAIR-AN. Obsrvese la lesin hiperpigmentada de aspecto aterciopelado en el cuello.

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sexoesteroides debido a lahiperestimulacin del ovario por la hCG y pueden producir amenorrea asociada a otros sntomas de hiperandrogenismo. La elevacin de la hCG es esencial para el diagnstico, pero en mujeres normales no embarazadas pueden hallarse pequeas cantidades de hCG. En otras palabras, las diferencias en los niveles de hCG entre mujeres normales, embarazadas y las pacientes con tumores productores de hCG son cuantitativas.16
Tumores ovricos no funcionantes

Pueden producirse sntomas de virilizacin o feminizacin en tumores ovricos no funcionantes, como en el tumor de Brenner, el cistoadenomas y el cistoadenocarcinomas, y en los tumores metastsicos. En realidad, los andrgenos son producidos por focos de clulas luteinizadas del estroma ovrico situados alrededor del tumor. La A es el principal esteroide producido en estos pacientes y su conversin perifrica en E1 es responsable de los sntomas estrognicos que pueden aparecer. Por otra parte, se ha sealado que la produccin de hCG por algunos tumores ovricos o extraovricos puede ser responsable del aumento de produccin de andrgenos por el ovario.16,201,202
Quiste del ovario

En algunos quistes del ovario, puede establecerse una amenorrea secundaria debido al aumento de la produccin de andrgenos por el estroma ovrico normal, que es estimulado por la compresin ejercida por el quiste.201
EVALUACIN DE LA PACIENTE AMENORREICA

La amenorrea es un sntoma que refleja una alteracin en el tracto genital o en cualquier parte del eje gonadal. En su evaluacin clnica debe prestarse atencin a posibles alteraciones en el balance hormonal durante el desarrollo puberal. El desarrollo mamario depende de la exposicin a los estrgenos y el vello axilar y pubiano de la exposicin a los andrgenos. Las alteracio-

nes en la salida del flujo menstrual deben descartarse por el examen de los genitales. Son importantes las alteraciones en el desarrollo y la maduracin sexual, los hbitos alimentarios, el estado nutritivo, la actividad fsica, la realizacin de entrenamientos fsicos, los antecedentes de trastornos menstruales en la familia y los signos de hiperandrogenismo y/o desfeminizacin. Es importante la antropometra buscando signos de hipogonadismo (brazada 5 cm que la talla y segmento inferior 5 cm que el segmento superior), o de virilizacin (dimetro biacromial 5 cm que el bitrocantreo, dimetro del glande del cltoris 1 cm, voz gruesa y alopecia andrognica). 8-11 La presencia de anomalas somticas ayuda en el diagnstico de las disgenesias gonadales. El vello corporal est aumentado en el hiperandrogenismo y disminuido en el hipogonadismo. Debe diferenciarse la hipertricosis del hirsutismo y tener en cuenta que el hirsutismo tiende a ser ms intenso en las personas de raza caucasiana y ms ligero en las mujeres de raza amarilla, negra e indoamericana. Debe evaluarse el desarrollo mamario. Los pezones y las areolas son de pequeo tamao en las hipogondicas, pero estas pueden estar hiperpigmentadas y con dimetro aumentado en las mujeres hiperandrognicas. Adems, debe buscarse cuidadosamente la presencia de galactorrea. El aspecto de los genitales externos virilizados, hipoplsicos o normales es til en el diagnstico de la causa de amenorrea. Debe graduarse el vello pubiano de acuerdo con los estados de Tanner. 209 Las alteraciones anatmicas de los genitales, como la fusin labioescrotal y el seno urogenital, son propias de la exposicin a andrgenos durante la vida fetal. La hipertrofia del cltoris en el adulto requiere de niveles muy elevados de andrgenos y obliga a descartar la existencia de una tumoracin. Los labios menores se desarrollan bajo la influencia de los estrgenos durante la pubertad. El examen de los genitales internos es determinante en el diagnstico de las disgenesias gonadales y las disgenesias mllerianas. La sangre puede acumularse en la

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vagina en pacientes con himen imperforado (hematocolpo), o en el tero en pacientes con agenesia vaginal (hematmetra). En estas mujeres, el resto del examen fsico indica buenos niveles estrognicos y los dolores pelvianos intermitentes sugieren la salida del flujo menstrual hacia la cavidad abdominal. En las disgenesias mllerianas, pueden hallarse anomalas renales, columna lumbar con espina bfida oculta y trastornos del VIII par craneal. 52-54 En algunas pacientes con amenorrea primaria, puede producirse un desarrollo puberal asincrnico, como en el sndrome de feminizacin testicular o sndrome de Morris que tiene un buen desarrollo mamario y ausencia de vello axilar y pubiano.116,117 Si no existen alteraciones anatmicas en los genitales, deben buscarse signos de accin estrognica en la vagina. Durante la pubertad, la vagina cambia su coloracin y apariencia prepuberal rojiza y suave, a una vagina adulta rosada griscea y rugosa. El mucus cervical bajo la accin estrognica se hace abundante, cristalino, fluido, filante, con arborizacin y con variaciones cclicas. Est ausente en las hipogondicas y puede ser abundante, pero sin ciclismo, en pacientes amenorreicas con produccin aumentada de esteroides ovricos.210-213 El examen plvico es importante para el diagnstico de las tumoraciones ovricas. La historia y el examen fsico son tiles para el diagnstico de las alteraciones de la diferenciacin sexual, las disgenesias mllerianas, las disgenesias gonadales y el seudohermafroditismo masculino y femenino. Cualquier anomala de los genitales implica la necesidad de realizar un cariotipo y medir metabolitos esteroideos, para descartar alteraciones genticas y los defectos enzimticos a d r e n a l e s , r e s p e c t i v a m e n t e. 9,214-216 La determinacin de hCG es importante para el diagnstico de embarazo y de enfermedades trofoblsticas. El antecedente de legrado y endometritis es importante en el diagnstico de las sinequias intrauterina o cervicales (sndrome de Asherman). La histeroscopia y la histerosalpingografa son de gran utilidad en el diagnstico de estas

alteraciones. Adems, la primera permite solucionar las adherencias bajo control visual en 80 % de las pacientes. La determinacin de FSH es esencial para diferenciar la falla ovrica primaria (hipogonadismo hipergonadotrpico) de la secundaria (hipogonadismo hipogonadotrpico). La prueba de progesterona es til para demostrar la integridad del tracto genital y evaluar los niveles estrognicos. Para ello, se administran 100 a 200 mg de progesterona i.m. o acetato de medroxiprogesterona 5 a 10 mg diarios durante 5 a 10 das por va oral. Si se produce sangrado uterino con la prueba, la paciente tiene niveles de estrgenos capaces de inducir cambios proliferativos endometriales y la salida del flujo menstrual no est bloqueada. La ausencia de sangrado sugiere alteraciones anatmicas que impiden la salida del descamado uterino o niveles muy bajos de estrgenos incapaces de producir un endometrio proliferativo que responda a la progesterona, como sucede en el sndrome de Asherman, las disgenesias mllerianas no comunicadas con el exterior y en los hipogonadismos de cualquier causa. Si no hay sangramiento con progesterona, debe administrarse una combinacin de estrgeno y progesterona. Para ello pueden administrarse 2,5 mg de estrgenos conjugados o 100 g de estradiol durante 25 das, aadiendo 5 a 10 mg de acetato de medroxiprogesterona los ltimos 7 a 10 das del ciclo. Se debe producir sangramiento si existe un endometrio capaz de responder y no est bloqueada la salida del flujo menstrual, como sucede en los hipogonadismos. Las amenorreas fisiolgicas producidas por el embarazo, el puerperio y la menopausia son las causas ms frecuentes de amenorrea secundaria. Como quiera que algunos procederes diagnsticos pueden poner en peligro un embarazo deseado, debe descartarse este en toda paciente con oligomenorrea o amenorrea. Los sntomas de embarazo, el agrandamiento uterino, el aspecto azulado del cuello uterino, su ablandamiento, la ausencia de mucus cervical, las pruebas de embarazo y el ultrasonido, permiten hacer el diagnstico en la mayora de las mujeres.

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En la menopausia, la edad de la paciente, los sntomas de dficit estrognico, la inestabilidad vasomotora, la disminucin de la libido, las alteraciones emocionales, la prdida de las secreciones vaginales, la dispareunia y la elevacin de las gonadotropinas, permiten orientarse en el diagnstico. En el resto de las pacientes con amenorrea, el diagnstico puede ser ms complejo y requiere de un adecuado conocimiento de los mecanismos que determinan la ovulacin, de las causas que pueden alterarlos y de las pruebas que habitualmente se usan en su diagnstico. El uso de medicamentos derivados de la fenotiazina, la imipramina, la amitriptilina, el haloperidol, hipotensores como la reserpina y la metildopa, la morfina, la herona, la metoclopramida, la cimetidina, las butirofenonas, la sulpirida, la domperidona, el verapamilo y los anticonceptivos orales son antecedentes importantes en el diagnstico de la hiperprolactinemia funcional inducida por medicamentos. En estas pacientes, los niveles de PRL generalmente son menores que 100 ng/mL. Cuando los valores son mayores que 100 ng/mL sugieren la existencia de un adenoma hipofisario productor de PRL.217-219 En el examen fsico, debe prestarse atencin a los sntomas de hipogonadismo, como la disminucin del vello axilar y pubiano, la palidez de la piel y mucosas, la piel seca, la disminucin de volumen de las ma-

mas y la sequedad de los genitales. Si la galactorrea se asocia a defectos en los campos visuales sugiere una lesin selar o paraselar. En pacientes hiperandrognicas, debe descartarse la existencia de un tumor adrenal u ovrico (Fig.21.9). Una vez eliminadas las causas fisiolgicas y tumorales de amenorrea secundaria, debemos precisar como es la produccin de estrgenos, progesterona, andrgenos y gonadotropinas. Es necesario una meticulosa evaluacin clnica de la paciente, lo que puede aportar datos muy orientadores. Es importante descartar la posibilidad de embarazo antes de realizar ninguna prueba, pues se elimina as la posibilidad de daar un feto que puede ser valioso. Los antecedentes de parto o de aborto reciente son tiles en el diagnstico de las neoplasias trofoblsticas, las sinequias uterinas y cervicales y el sndrome de Sheehan. La hiperprolactinemia, asociada o no a la galactorrea, es un hallazgo muy orientador de alteraciones orgnicas o funcionales de la regin hipotlamo-hipofisaria. En el diagnstico de la amenorrea secundaria es determinante conocer si la produccin de sexoesteroides es normal, est disminuida o hay un exceso de produccin de andrgenos ovricos y/o adrenales (Fig. 21.10). Si la produccin de estrgenos, progesterona, FSH y LH son normales; y la relacin

Fig. 21.9. Tumor adrenal productor de Andrgenos. Tomografa axial computadorizada que muestra una tumoracin en la glndula adrenal izquierda. La paciente consult por hirsutismo y amenorrea secundaria. La tumoracin fue extirpada, pero la paciente falleci varios meses despus por lesiones metastsica en el hgado.

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Fig 21.10. Flujograma de la amenorrea secundaria DHEA: dehidroepiandrosterona. DHH: disfuncin hipotlamo-hipofisaria. E2 : estradiol. FHH: fallo hipotlamo-hipofisario. FSH: hormona foliculoestimulante. HEO: hipertecosis estromal ovrica. HSG: histerosalpingografa. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. PRL: prolactina. SOP: sndrome de ovarios poliqusticos. US: ultrasonido.

LH/FSH est conservada y no se produce sangramiento uterino despus de la administracin de P, o mejor an de estrgenos y P, debe plantearse una causa uterina de la amenorrea. La histerectoma, las sinequias uterinas y las endometritis crnicas son las causas ms frecuentes de amenorrea secundaria con produccin esteroidea normal. El US, la histeroscopia, la histerosalpingografa y el legrado diagnstico ayudan a precisar la causa. Si la FSH, PRL y TSH son normales deben medirse los andrgenos aunque no se detecte hirsutismo, pues no todas las mujeres con hiperandrogenismo son hirsutas dada la variabilidad en la sensibilidad del folculo piloso. Los aumentos marcados de andrgenos sugieren la existencia de tumores adrenales u ovricos y los aumentos ligeros de T y DHEA-S sugieren un SOP, aunque ocasionalmente pueden ser normales si la

paciente tiene un aclaramiento de andrgenos aumentado o una disminucin de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG). Los niveles de T mayores que 200 ng/mL sugieren la existencia de una neoplasia ovrica. Los niveles de DHEA-S mayores que 5,0 g/dL son sugestivos de una hiperplasia adrenal congnita (HAC) y los mayores que 7,0 g/dL obligan a descartar una neoplasia adrenal.202 La elevacin de la LH mayor que la FSH y la relacin LH/FSH mayor que 3 son propias del SOP; aunque algunos SOP pueden tener relacin LH/FSH normal. En la DHH, la LH y la FSH son normales o estn disminuidas, pero puede haber solapamiento en los resultados de los anlisis de las pacientes con DHH y SOP. En estas mujeres, generalmente se produce sangrado del endometrio con la administracin de P.206-208 Si los estrgenos y la progesterona estn disminuidos, la LH y la FSH estn elevadas,

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la relacin LH/FSH es menor que 1 por la mayor elevacin de la FSH y no se produce sangrado endometrial con P, se ha producido una falla ovrica primaria o hipogonadismo hipergonadotrpico. Los niveles de FSH mayores que 30 mU/mL son sugestivos de falla ovrica primaria, lo que es prcticamente seguro cuando los valores son mayor o igual que 50 mU/mL. En estas pacientes, no se produce el sangrado endometrial con progesterona y el cariotipo, el US, la laparoscopia y la biopsia ovrica permiten hacer el diagnstico etiolgico. Si las gonadotropinas hipofisarias son normales o disminuidas, debe precisarse si la paciente tiene una DHH o un FHH. En estas pacientes, es necesario realizar un estudio anatmico y funcional de la hipfisis. La elevacin de TSH mayor que 5 U/mL, con o sin aumento de PRL, es sugestiva de un hipotiroidismo primario. Si la funcin tiroidea es normal y la PRL est elevada, deben descartarse las causas orgnicas y funcionales de hiperprolactinemia. Una imagen tumoral en la TAC o la RMN y los valores de PRL mayores que 100 ng/mL son criterios valiosos para el diagnstico del prolactinoma. Valores de PRL menores que 100 ng/mL son propios de las hiperprolactinemias funcionales y si se detecta alguna tumoracin de la hipfisis en estas pacientes es posible que no sea productora de PRL y que la hiperprolactinemia sea producida por las clulas lactotropas normales desconectadas del efecto inhibidor del hipotlamo por la tumoracin. 220-222 No obstante, es oportuno sealar que hay prolactinomas con secrecin baja o intermitente de PRL y que la hiperprolactinemia puede ser oculta.223 Si la PRL es normal la paciente puede ser portadora de una DHH o un FHH. Las pacientes con DHH generalmente sangran con P, responden a la estimulacin de la hipfisis con Gn-RH y el estudio anatmico hipofisario es normal. El citrato de clomifeno puede normalizar la secrecin de FSH y LH e inducir la ovulacin y el sangrado menstrual durante un perodo ms o menos largo de tiempo. Las pacientes con FHH constituyen un grupo muy variado de alteraciones orgnicas y funcionales capaces de producir un 366

hipogonadismo hipogonadotrpico secundario. Las lesiones ocupativas de espacio pueden ser detectadas por estudios imagenolgicos de la regin selar y paraselar. No ocurre as con las lesiones orgnicas no tumorales debidas a procesos infiltrativos o infecciosos, que son sospechadas apoyndose en el cuadro clnico. Las causas funcionales deben plantearse por exclusin, cuando no se pueda demostrar un dao orgnico en una paciente con un hipogonadismo hipogonadotrpico. Para ms detalle sobre estas alteraciones ver el captulo de Hipogonadismo femenino en Endocrinologa en ginecologa I.
ANOVULACIN CRNICA

La anovulacin crnica es el establecimiento de una anovulacin permanente, generalmente asociada a amenorrea secundaria; aunque la paciente puede tener menstruaciones irregulares u oligomenorreicas. La caracterstica esencial del sndrome de anovulacin crnica es que existen vulos en los ovarios y que la ovulacin puede restablecerse con un tratamiento adecuado. Es la causa ms frecuente de oligomenorrea y amenorrea secundaria en mujeres en edad reproductiva. Entre una mujer normal y una mujer con amenorrea secundaria puede trazarse una lnea continua de sus manifestaciones clnicas, en la que los trastornos de la ovulacin estn situados en el medio. En las formas ms ligeras o en los perodos iniciales, pueden producirse trastornos de la ovulacin con menstruaciones regulares, pero con una mayor frecuencia de los fenmenos de desacoplamiento del proceso de ovulacin-luteinizacin, como la insuficiencia luteal, el folculo luteinizado no roto, el folculo vaco y la ovulacin centrpeta o atrapamiento ovular.224-228 El sangrado menstrual puede ser normal, pero la mujer puede ser infrtil. En casos ms severos o en perodos ms avanzados de la disfuncin del eje gonadal, empeoran los mecanismos de la ovulacin y puede establecerse una insuficiencia luteal con infertilidad. La curva de temperatura basal puede no detectar la insuficiencia luteal, pues pequeos aumentos de los

niveles de P son suficientes para elevar la temperatura corporal.225 La biopsia endometrial puede demostrar retraso en la maduracin del endometrio con relacin al da del ciclo. Las menstruaciones pueden ser normales. En etapas posteriores, la anovulacin es cada vez ms frecuente y se establece una anovulacin crnica con infertilidad. El sangrado menstrual puede ser normal, pero progresivamente se instauran menstruaciones oligomenorreicas que se espacian cada vez ms y que alternan con sangrado de tipo metrorrgico por descamacin irregular del endometrio. Finalmente, se establece una amenorrea secundaria y la produccin de estrgenos puede ser tan escasa que aparecen signos de hipogonadismo y no se produce sangrado uterino con progesterona. Las causas de anovulacin crnica prcticamente son las mismas que producen amenorrea secundaria de causa funcional. Las principales causas de anovulacin crnica se resumen en el cuadro 21.3.
Anovulacin crnica de causa central

Cuadro 21.3. Principales causas de anovulacin crnica

1. Anovulacin crnica de causa central a) Anovulacin crnica de causa hipotalmica Anorexia nerviosa y bulimia Amenorrea debida a prdida de peso por dieta y mala nutricin Amenorrea ocasionada por entrenamiento fsico Amenorrea hipotalmica de causa psicgena Seudoembarazo Amenorrea asociada a enfermedades sistmicas o por dao hipotalmico b) Dficit de gonadotropinas (hipogonadismos hipogonadotrpicos) - Hipogonadismo hipogonadotrpico familiar - Hipogonadismos hipogonadotrpicos secundarios Tumores hipofisarios Tumores metastsicos Infarto hipofisario Silla turca vaca Ciruga Radiacin Trauma Infeccin Enfermedades sistmicas c) Anovulacin crnica por hiperprolactinemia Todas las causas de sndrome de galactorreaamenorrea 2. Anovulacin crnica por feed-back inadecuado Produccin excesiva de E1 en el tejido perifrico Alteracin en la globulina transportadora de sexoesteroides Hiperandrogenismo ovrico y/o adrenal funcional Tumores productores de andrgenos o estrgenos Tumores productores de hCG 3. Anovulacin crnica debida a otras alteraciones endocrinas y metablicas a) Adrenal Sndrome de Cushing Hiperplasia adrenal congnita b) Tiroidea Hipertiroidismo Hipotiroidismo
Basada en la clasificacin de Rebar RW. 228 E1: estrona. hCG: gonadotropina corinica humana.

En la anovulacin crnica de causa central se incluyen las pacientes con amenorrea hipotalmica, las pacientes con dficit de gonadotropinas hipofisarias y las pacientes con anovulacin crnica debida a hiperprolactinemia.
Anovulacin crnica de causa hipotalmica

Las mujeres con amenorrea hipotalmica funcional generalmente son mujeres aparentemente normales, en edad reproductiva, con bajo peso corporal, que llevan una vida estresante y en las que cesan las menstruaciones sin una causa evidente. Son frecuentes los antecedentes de irregularidades menstruales y el uso de hipnticos y sedantes. En la gnesis de la anovulacin intervienen varios factores cuya participacin exacta no es bien conocida, como el peso, la composicin corporal, el ejercicio fsico excesivo, la dieta, el estrs y otros factores nutricionales y ambientales.229-239

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Rara vez hay signos clnicos de dficit estrognico. Las gonadotropinas hipofisaria, su respuesta a la Gn-RH, la PRL, los estrgenos y los andrgenos habitualmente son normales; aunque pueden estar ligeramente disminuidos los pulsos y los niveles de gonadotropinas, los esteroides gonadales y la DHEA-S.240 El Cs puede elevarse ligeramente en algunas pacientes. Anorexia nerviosa. Es la causa ms conocida de anovulacin crnica hipotalmica. Se caracteriza por la prdida de peso, los trastornos de la personalidad, la alteracin de la imagen corporal, el rechazo a los alimentos y los vmitos. La diabetes inspida ligera, la hipotermia que tienen algunas pacientes y los trastornos de la termorregulacin sugieren la existencia de alteracin de los mecanismos hipotalmicos regulatorios.241,242 Son muy tiles los criterios establecidos por Feighner y colaboradores,243 para el diagnstico de la anorexia nerviosa (cuadro 21.4). Algunas pacientes con anorexia nerviosa tienen evidencias de hipotiroidismo, con hipotermia, bradicardia, niveles de triyodotironina (T3) disminuidos y aumento de T3 reversa. El Cs plasmtico puede elevarse, al parecer debido a una disminucin de su aclaramiento metablico, pues se conserva Cuadro 21.4. Criterios diagnsticos de la anorexia nerviosa
Presentacin en pacientes < 25 aos de edad Anorexia con prdida > 25 % del peso original Actitud fija y distorsionada respecto al peso y a los alimentos. Alegra con la prdida de peso, se perciben muy gruesa y manejan o acaparan anormalmente los alimentos Ausencia de enfermedad que explique la prdida de peso Ausencia de trastorno psiquitrico primario Presencia de al menos dos de los sntomas siguientes: amenorrea; lanugo; bradicardia; perodos de hiperactividad; episodios de bulimia, y vmitos
Feighner JP, Robins E, Guze SB, et al. Diagnostic criteria for use in psychiatric research. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:57.

el ritmo circadiano del mismo. Los niveles de gonadotropinas y estrgenos suelen estar bajos, con niveles similares a la primera etapa de la fase folicular.238,240 A medida que la paciente aumenta de peso se restablece el eje gonadal, en forma similar a como madura durante la pubertad. Es decir, aparece la liberacin nocturna de gonadotropinas, mejora progresivamente la frecuencia y la amplitud de sus pulsos, se normaliza la secrecin de gonadotropinas en las 24 h y aumenta su respuesta a la estimulacin con Gn-RH. Con la mejora de la liberacin de gonadotropinas, se recupera el ciclismo ovrico y mejora el cuadro clnico de la paciente. Es posible que en la restauracin del eje gonadal intervenga el aumento del tejido adiposo y la conversin perifrica de sexoesteroides en dicho tejido. Amenorrea debida a prdida simple de peso. En muchas mujeres que pierden peso de forma brusca e importante durante la realizacin de una dieta reductora, se establece una amenorrea hipotalmica. La amenorrea puede ser causada por trastornos nutritivos ocasionados por la dieta y/o el cambio de la masa corporal, pero no se descarta la posibilidad de un defecto hipotalmico intrnseco. Estas mujeres no tienen los trastornos psicolgicos y de personalidad de las pacientes con anorexia nerviosa, los trastornos menstruales son ms ligeros y regresan con ms facilidad al aumentar de peso.231-233 Amenorrea inducida por el ejercicio. El ejercicio fsico excesivo o el entrenamiento que requiere un esfuerzo fsico intenso y sostenido, como ocurre en las corredoras y las bailarinas, puede demorar la pubertad o provocar insuficiencia luteal, anovulacin crnica y amenorrea secundaria. Es probable que en estas alteraciones intervengan factores nutritivos relacionados con la alimentacin, la prdida de la relacin tejido muscular/tejido adiposo y los cambios endocrinos producidos por el estrs fsico y psicolgico.188-191,196,244-246 Muchas de estas mujeres tienen niveles elevados de Cs, al parecer debidos al estrs a que estn sometidas.

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Amenorrea hipotalmica psicgena. Muchas pacientes deprimidas y con traumas psicolgicos pueden presentar una amenorrea secundaria. En estas pacientes, los niveles de gonadotropinas son normales o ligeramente disminuidos, la respuesta a la Gn-RH es normal, se produce una supresin prolongada de las gonadotropinas con E2 y no se produce retroalimentacin positiva con los estrgenos. Los pulsos de secrecin y los niveles de Cs estn aumentados y los de DHEA-S disminuidos. En mujeres deprimidas, se ha demostrado un ritmo circadiano de Cs alterado y un escape temprano a la inhibicin con Dxm. Es probable que el sistema lmbico intervenga en la produccin de estas alteraciones y algunos autores han sealado que un aumento de las -endorfinas hipotalmicas es el responsable de la inhibicin de las gonadotropinas.228 Es frecuente detectar antecedentes de traumas psicolgicos en la amenorrea hipotalmica psicgena, como el antecedente de embarazo perdido, algn acontecimiento estresante en los 6 meses previos al inicio de la amenorrea, pobre apoyo social, algn evento psicosexual estresante, problemas en el medio ambiente familiar durante la infancia o la adolescencia y la prdida o separacin de algn familiar significante. Muchas pacientes tienen problemas sexuales con la pareja, distorsin de la imagen corporal, mala educacin sexual y reproductiva y una aversin mayor de lo normal por las menstruaciones. Otras causas de amenorrea hipotalmica. Puede producirse una anovulacin crnica de causa hipotalmica en la seudociesis y en otras enfermedades sistmicas severas o con dao hipotalmico que pueden llegar a producir un hipogonadismo hipogonadotrpico y que generalmente consultan por las manifestaciones clnicas de la enfermedad que las causas y no por la anovulacin y la amenorrea. Todas tienen en comn la disminucin de la secrecin de gonadotropinas; pero estas responden a la administracin de Gn-RH, lo que las diferencia de las lesiones de la hipfisis.228,247,248

Dficit de gonadotropinas (hipogonadismos hipogonadotrpicos)

Los dficit de gonadotropinas constituyen un grupo muy heterogneo de entidades clnicas que producen un hipogonadismo hipogonadotrpico selectivo, como el hipogonadismo hipogonadotrpico familiar; o asociado a otros dficit hipofisarios formando un cuadro ms complejo de hipopituitarismo, como los hipogonadismos hipogonadotrpicos producidos por diferentes lesiones hipofisarias. Hipogonadismo hipogonadotrpico familiar. El hipogonadismo hipogonadotrpico familiar, displasia olfatogenital o sndrome de Kallmann, es un dficit selectivo de gonadotropinas que se caracteriza por la trada de anosmia, hipogonadismo y alteraciones de la lnea media, como el labio leporino y el paladar hendido. El sndrome de Kallmann se produce por la ausencia de Gn-RH debida a una agenesia parcial o completa de los bulbos olfatorios y produce un hipogonadismo hipogonadotrpico de causa hipotalmica con respuesta hipofisaria a la Gn-RH conservada. Es ms frecuente en el hombre, pero puede presentarse tambin en la mujer donde son frecuentes las anomalas de la lnea media craneofacial.8,75-77 Las mujeres afectadas tienen infantilismo sexual, proporciones eunucoides y amenorrea primaria. Los niveles de FSH y LH son muy bajos y la respuesta a la Gn-RH es normal o disminuida. Los ovarios son pequeos y los folculos no se desarrollan ms all de la etapa de folculo primordial, pero responden a la estimulacin con hMG o la administracin pulstil de Gn-RH. Recientemente se han descrito pacientes en los que el hipogonadismo se explica por una mutacin en el gen receptor de la Gn-RH, lo que constituye una nueva variedad de hipogonadismo hipogonadotrpico.249 Para ms detalles ver captulo de Hipogonadismo femenino en Endocrinologa en ginecologa I. Hipogonadismos hipogonadotrpicos secundarios. Puede ocurrir un dficit de gonadotropinas en los hipogonadismos hipo-

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gonadotrpicos debidos a tumores hipofisarios, silla turca vaca, infarto hipofisario y por lesiones producidas por ciruga, trauma, radiacin o infeccin hipofisaria. En estas pacientes, pueden encontrarse otros dficit hormonales relacionados con el dao del eje tiroideo, adrenal y en la secrecin de hormona de crecimiento humana (hGH). La baja talla es caracterstica de los hipopituitarismos prepuberales con dficit de hGH. Puede haber diabetes inspida, si est comprometida la secrecin de vasopresina.250 La piel es delgada, fina, fra y con palidez alabastrina. Hay arrugamiento alrededor de los ojos, el pulso es lento y hay tendencia a la hipotensin. Las pruebas de estimulacin con hormonas hipotalmicas liberadoras pone en evidencia la afectacin de las diferentes hormonas hipofisarias. El antecedente de parto complicado con shock o sangramiento es importante en el diagnstico de la necrosis hipofisaria posparto o sndrome de Sheehan.82 Est indicado el estudio anatmico hipofisario para descartar tumores de la regin selar o paraselar. Los ovarios son pequeos, inmaduros, lisos y sin signos de ovulacin. Si la paciente desea embarazar, puede inducirse ovulacin con gonadotropinas exgenas y Gn-RH en forma pulstil.
Anovulacin crnica por hiperprolactinemia

o bajos y estas mujeres tienen frecuentemente signos de hipoestrogenismo, como llamaradas de calor, sequedad de los genitales y dispareunia. La osteoporosis es frecuente y no est claro si se debe al dficit estrognico y/o a la hiperprolactinemia. Las mujeres con sndrome de galactorreaamenorrea son infrtiles y al parecer la alteracin de la liberacin de las gonadotropinas es primariamente hipotalmica. El mecanismo no se conoce con exactitud, pero se produce un defecto en el mecanismo inhibitorio de la neurona dopaminrgica tuberoinfundibular que no es capaz de frenar la secrecin de PRL.
Anovulacin crnica por feedback inadecuado

Puede hallarse hiperprolactinemia en 75 % de las mujeres con sndrome de galactorrea-amenorrea, en 13 a 28 % de las mujeres con amenorrea secundaria, en 25 % de las pacientes con SOP y en 10 a 17 % de las mujeres hiperandrognicas.206,207,216,228,251,252 Adems, puede haber hiperprolactinemia en mujeres con ciclos menstruales regulares, con fase luteal insuficiente y con oligomenorrea. En 28 % de las pacientes con hiperprolactinemia se detecta galactorrea al examen fsico y en 50 % puede hallarse un adenoma hipofisario productor de PRL, generalmente un microadenoma.216,221,253 En mujeres con hiperprolactinemia, debe descartarse siempre la posibilidad de un hipotiroidismo como causa de la misma. Los niveles de gonadotropinas y E 2 pueden ser normales

Puede producirse una anovulacin crnica por feed-back inadecuado en pacientes con produccin excesiva de E1 en el tejido perifrico, alteracin en la globulina transportadora de sexoesteroides, hiperandrogenismo ovrico y/o adrenal funcional, tumores productores de andrgenos o estrgenos y en los tumores productores de hCG. Estas alteraciones son prcticamente las mismas causas de amenorrea con produccin esteroidea aumentada tratadas con anterioridad. Consideraremos brevemente el sndrome de ovarios poliqusticos que es la causa ms frecuente de amenorrea secundaria y anovulacin crnica. Para ms detalles ver captulo de Sndrome de ovarios poliqusticos.
Sndrome de ovarios poliqusticos (SOP)

El sndrome es frecuente en las pacientes con obesidad, insulinorresistencia, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), hiperplasia adrenal congnita, tumores adrenales virilizantes, hiperandrogenismos adrenal funcional, hipertiroidismo, hipotiroidismo y en el sndrome de Cushing, entre otras alteraciones. En el cuadro clnico se destacan las manifestaciones de hiperandrogenismo, como la infertilidad, la obesidad, el hirsutismo, el acn y los trastornos menstruales. La oligomenorrea y la amenorrea secundaria son las alteraciones menstruales ms

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frecuentes. Aproximadamente 50 % de las pacientes tiene una oligomenorrea o amenorrea secundaria, 30 % menstruaciones i r r egulares y 12 a 30 % puede tener menstruaciones normales. Entre 4 y 26 % de las pacientes tienen una infertilidad anovulatoria. Es frecuente la presencia de acantosis nigricans, intolerancia a los carbohidratos, insulinorresistencia y dislipidemia.206,207,254-256 Alrededor de 50 a 70 % de las pacientes puede tener hirsutismo, ya que este no depende slo del hiperandrogenismo, sino tambin del grado de sensibilidad de los folculos pilosos a los andrgenos.12,255,257 Las pacientes generalmente estn bien estroge-nizadas, con buen desarrollo de las mamas y mucus cervical abundante; aunque por la ausencia de ciclismo el mucus es confundido con la leucorrea por muchas pacientes.912,202,214,228 El hiperandrogenismo intenso, capaz de virilizar a la paciente, es raro y su presencia sugiere una tumoracin productora de andrgenos; particularmente, si la virilizacin es intensa y se desarrolla rpidamente. En 10 a 25 % de las mujeres con SOP puede hallarse una hiperprolactinemia, sin evidencias de tumoracin hipofisaria, posiblemente debida a la produccin acclica de estrgenos. 228, 251, 252 El tratamiento con Gn-RH y antiandrgenos puede disminuir la secrecin de andrgenos por el ovario y bloquear sus efectos. Sin embargo no mejoran la insulinorresistencia, lo que hace suponer que esta no es debida a la alteracin de los sexoesteroides.206,207,228 Las pacientes con SOP tienen niveles de LH elevados, FSH disminuida y una relacin LH/FSH mayor que 3. 258-262 Los andrgenos plasmticos estn aumentados y los niveles de E1 son mayores que los de E2.206,207 Algunas pacientes con SOP tienen ovarios morfolgicamente normales, pero generalmente estn agrandados, son de forma globular, lisos y de color blanco nacarado debido al engrosamiento de la cpsula. En el interior del ovario, se hallan mltiples folculos de 2 a 8 mm de dimetro rodeados por la teca interna engrosada y luteinizada. Estos folculos no son atrsicos, sino folculos detenidos en su desarrollo pues no se produce

la seleccin del folculo dominante. Hay ausencia de cuerpo lteo y escasos cuerpos albicans, ya que la ovulacin ocurre raramente. Pueden hallarse islotes de clulas tecales luteinizadas esparcidos en el estroma ovrico, similares a los hallados en la HEO.12,205,206,261-265
Anovulacin crnica por alteraciones endocrinas y metablicas

En varias enfermedades endocrinas y metablicas puede producirse una anovulacin crnica por alteracin del eje gonadal. Algunas de ellas fueron tratadas con anterioridad por lo que slo consideraremos en esta seccin el sndrome de Cushing y los trastornos tiroideos.
Sndrome de Cushing

En el sndrome de Cushing puede haber una hipersecrecin de andrgenos adrenales que pueden afectar el funcionamiento del eje gonadal, actuando directamente o a travs de su conversin en E1 en el tejido adiposo. Por otra parte, en el sndrome de Cushing se produce un aumento de la secrecin de hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa (CRH), que parece afectar secundariamente la liberacin normal de la Gn-RH.228,266,267
Disfuncin tiroidea

Tanto en el hipertiroidismo como en el hipotiroidismo se producen profundos cambios metablicos en todo el organismo. Pueden alterar la conversin perifrica de los andrgenos en estrgenos y producen frecuentemente alteraciones menstruales que varan desde la hipermenorrea y la polimenorrea, hasta la amenorrea secundaria con anovulacin crnica.228
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Captulo

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TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIN GONADAL

CITOGENTICA DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL Divisin mittica Divisin meitica Gametognesis Cromatina sexual Cromatina X o cuerpo de Barr Cromatina Y o cuerpo Y Cariotipo Anomalas cromosmicas ms frecuentes Aneuploidismo Anomalas estructurales Nomenclatura de las alteraciones de los cromosomas sexuales GONADOGNESIS Diferenciacin del testculo Cromosoma Y y diferenciacin testicular Otras funciones biolgicas del cromosoma Y Cromosoma X y diferenciacin testicular Autosomas y diferenciacin testicular Diferenciacin del ovario Cromosoma X y diferenciacin ovrica Otras funciones biolgicas del cromosoma X DIFERENCIACIN DE LOS GENITALES Diferenciacin de los genitales internos Diferenciacin de los genitales externos Participacin del cromosoma X en la diferenciacin genital CONTROL ENDOCRINO, AUTOCRINO Y PARACRINO DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL Hormonas y diferenciacin sexual Gonadotropina corinica humana (HCG) Gonadotropinas hipofisarias fetales (FSH y LH) Testosterona (T) Dihidrotestosterona (DHT) Hormona del crecimiento humana (HGH) Factores autocrinos y paracrinos en la diferenciacin sexual Hormona antimlleriana (AMH) Testosterona (T) Otros factores autocrinos/paracrinos TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIN GONADAL Disgenesia de los tbulos seminferos: Sndrome de klinefelter y sus variantes Disgenesia de los tbulos seminferos 47,XXY o sndrome de Klinefelter tpico Formas variantes del sndrome de Klinefelter. Sndrome de disgenesia gonadal y sus variantes Disgenesia gonadal 45,X tpica (sndrome de turner) Variantes cromatino positiva de la disgenesia gonadal Variantes cromatino negativa de la disgenesia gonadal Disgenesia gonadal pura o disgenesia gonadal 46,XX y 46,XY y sus variantes Disgenesia gonadal pura o disgenesia gonadal 46,XX y 46,XY y sus variantes Hermafroditismo verdadero Cuadro clnico Exmenes complementarios Diagnstico Tratamiento BIBLIOGRAFA

El sexo se corresponde normalmente con el gnero del individuo y la finalidad ltima del proceso de diferenciacin sexual es formar un individuo capaz de reproducirse heterosexualmente para garantizar la conservacin de su especie. En ocasiones, debido a la bipotencialidad de las gnadas y las estructuras genitales, se producen alteraciones del desarrollo sexual y contradicciones entre el genotipo y el fenotipo de la persona. El sexo gentico se determina segn el cromosoma sexual X o Y que porta el espermatozoide que logra fertilizar el vulo. El

dimorfismo de los cromosomas sexuales determina el dimorfismo gonadal. Por su parte, el dimorfismo gonadal se expresa en el dimorfismo corporal, genital y del sistema nervioso central, que dependen de las secreciones de las gnadas. De esta forma, el sexo gentico determina el sexo gonadal, fisiolgico, somtico, fenotpico, legal y psicolgico del individuo. Para ms detalles ver captulo de Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer. Para comprender los trastornos de la diferenciacin gonadal es necesario conocer los aspectos esenciales de la citogentica de

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la diferenciacin sexual, la determinacin sexual u organognesis gonadal, la diferenciacin de los genitales y el control endocrino autocrino y paracrino de la diferenciacin sexual.
CITOGENTICA DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL

El desarrollo gonadal y la diferenciacin sexual estn regulados por ms de 50 genes, localizados en los cromosomas sexuales y autosmicos, que actan por medio de factores de organizacin, esteroides gonadales, hormonas peptdicas y receptores hsticos.1 Para comprender la citogentica de la diferenciacin sexual es necesario conocer los aspectos esenciales de la mitosis, la meiosis, la gametognesis, la cromatina nuclear, el cariotipo y las anomalas cromosmicas ms frecuentes. A continuacin analizaremos brevemente cada uno de estos aspectos.
Divisin mittica

La mitosis es la divisin de una clula somtica para originar dos clulas hijas genticamente idnticas que contienen el nmero diploide de cromosomas propio de la especie. Es un proceso fundamental en el crecimiento y la reparacin de los tejidos. En la vida de la clula, se pueden distinguir

cinco estadios: interfase; profase; metafase; anafase, y telofase (Fig. 20.1). La interfase es el perodo en el cual la clula no est en proceso de divisin. Comprende los perodos G-1, S y G-2. Durante el perodo S se replica el ADN, de manera que en el perodo G-2 est duplicado el nmero de cromosomas que haba en el perodo G-1.1,2 En la profase, la clula se prepara para la divisin y comienza el proceso con la condensacin de los cromosomas que se hacen visible. Durante este perodo, se intercambia el material gentico entre las cromtidas hermanas, se divide el centrolo y sus partes migran hacia polos opuestos de la clula. Durante la metafase, los cromosomas migran hacia la zona ecuatorial de la clula y alcanzan su mxima contraccin. Se desarrollan microtbulos que unen el centrmero de cada cromosoma con los centrolos. La anafase se caracteriza por la divisin de los centrmeros, la separacin de las cromtidas y la formacin de los cromosomas hijos que migran hacia los polos de la clula. La telofase se inicia en el momento en que los cromosomas hijos han alcanzado cada polo celular. El citoplasma se divide, los cromosomas se desenrollan, la membrana

Fig. 22.1. Etapas de la divisin mittica. A: Profase: los cromosomas se hacen visibles, los centrolos se dividen y se dirigen hacia los polos de la clula. B: Metafase: los cromosomas migran hacia la zona ecuatorial. C: Anafase: se separan las cromtidas y los cromosomas hijos migran hacia los polos de la clula. D: Telofase: los cromosomas hijos alcanzan los polos de la clula y E: Se completa la divisin celular.

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nuclear vuelve a su estado inicial y concluye la formacin de las dos clulas hijas con una constitucin gentica idntica a la clula madre.
Divisin meitica

La meiosis, o divisin reduccional, es la divisin del nmero diploide de cromosomas de la clula germinal para originar cuatro clulas haploides. De esta forma, los gametos formados tienen un miembro de cada par de cromosomas y la mitad del nmero de los cromosomas que poseen las clulas somticas de la especie (Fig. 22.2). La divisin meitica solo ocurre en las clulas germinales y permite que se restablezca el nmero diploide de la especie al unirse los gametos durante la fertilizacin. Durante la meiosis, se producen dos divisiones sucesivas, la primera y la segunda divisin meitica, pero el ADN se replica solo antes de la primera divisin. De manera que al inicio de la divisin meitica cada clula germinal contiene el doble de la cantidad normal de ADN de la especie (4n). En el humano, cada uno de los 48 cromosomas es una estructura doble en este momento.

La profase de la primera divisin meitica consta de cinco estados: leptoteno; cigoteno; paquiteno; diploteno, y diacinesis. El leptoteno comienza con la condensacin de los cromosomas y la aparicin de un patrn de bandas similar al observado en la mitosis. Durante el proceso se forman dos cromtidas, por lo que cada bivalente es una ttrada de cuatro hebras. En el perodo diploteno, las bivalentes se separan, pero las dos cromtidas de cada cromosoma permanecen unidas por el centrmero. Durante la separacin, se forman puntos de contactos donde se intercambia material gentico entre los cromosomas homlogos. La estructura formada recuerda una X, por lo que se denomina quiasma. Este proceso se conoce con el nombre de recombinacin meitica y las cromtidas que intercambian su material gentico se les llama cromtidas recombinantes.1-3 En la metafase, comienza la desaparicin de la membrana nuclear y los cromosomas se movilizan hacia el ecuador celular. En la anafase, los cromosomas se separan y se dirigen hacia ambos polos celulares. El citoplasma se divide y cada clula formada tie-

Fig. 22.2. Divisin meitica. A y B: En la primera divisin meitica se replica el ADN y cada par de cromosomas tiene 4 cromtides (4n ADN). C y D: Durante la formacin del quiasma se produce el intercambio gentico entre las cromtidas recombinantes. E: En la anafase se separan los cromosomas y F: cada clula hija tiene 23 cromosomas con un par de cromtidas (2n ADN). G: La segunda divisin meitica es similar a la mitosis, se dividen los cromosomas por el centrmero y las cromtidas hijas se dirigen a los polos. Las clulas formadas son haploides (1n ADN).

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ne 23 cromosomas, cada uno de los cuales tiene un par de cromtidas. Terminada la primera divisin meitica cada clula hija contiene un miembro de cada par de cromosoma, de manera que tiene 23 cromosomas de estructura doble. Dado que cada cromosoma sigue siendo una estructura doble excepto en el centrmero, la cantidad de ADN de cada clula hija es igual a la de la clula somtica normal (2n). La segunda divisin meitica se produce tras la primera sin que exista un perodo de interfase entre ambas. En muchos aspectos es similar a la mitosis, pero no hay reduplicacin del ADN. Como en la mitosis, los centrmeros se dividen y las cromtidas hermanas se dirigen hacia los polos opuestos. A diferencia de la mitosis y la primera divisin meitica, las clulas neoformadas son haploides (1n); es decir, poseen la mitad del ADN de las clulas somticas normales. La meiosis es un proceso biolgico nico y responsable de dos procesos en apariencia contradictorios, la conservacin de las caractersticas de la especie y la diversidad entre los miembros de una misma especie debido a la recombinacin gentica (cuadro 22.1).
Gametognesis

Cuadro 22.1. Finalidades de la divisin meitica

Primera divisin meitica Permitir a los miembros del par de cromosomas homlogos el intercambio de material gentico (recombinacin gentica), lo que origina un individuo con un genoma irrepetible Segunda divisin meitica Proporcionar a cada clula germinativa un nmero haploide de cromosomas y la mitad de la cantidad de ADN que posee la clula somtica normal. Esto permite restablecer el nmero de cromosomas normales durante la fusin de los gametos
ADN: cido desoxirribonucleico.

La gametognesis provee a los gametos de una informacin gentica nica, gracias a la recombinacin gentica que se produce

durante la meiosis. Cada ovocito primario origina cuatro clulas hijas con 22 autosomas ms 1 cromosoma X. Sin embargo, slo una llegar a convertirse en ovocito, ya que las tres clulas restantes reciben muy poco citoplasma forman los cuerpos polares y degeneran durante su evolucin. Por el contrario, el espermatocito primario origina cuatro clulas hijas que se transforman en gametos maduros, dos espermatozoides con 22 autosomas ms un cromosoma X y dos con 22 autosomas ms un cromosoma Y (Fig. 22.3). La espermatognesis se produce en los tbulos seminferos del testculo a partir de la pubertad y dura unos 75 das. Las espermatogonias son las clulas madre a partir

Fig. 22.3. Esquema de la gametognesis. La clula germinal femenina u ovocito primario slo origina un gameto maduro u vulo. La clula germinal masculina o espermatocito primario produce cuatro espermtidas que maduran y se convierten en espermatozoides.

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de la cual se forman los espermatocitos primarios. Los espermatocitos primarios sufren la primera divisin meitica para producir dos espermatocitos secundarios, cada uno de los cuales contienen 23 cromosomas con su ADN duplicado. Estas clulas sufren la segunda divisin meitica dando origen cada una de ellas a dos espermtidas, con 23 cromosomas nicos y la mitad del ADN. Finalmente, las espermtidas sufren un proceso de maduracin para formar los espermatozoides maduros.1-3 A diferencia de la espermatognesis, la ovognesis tiene un estado ms avanzado en el momento del nacimiento. Los oogonios se han transformado ya en ovocitos primarios alrededor del tercer mes del desarrollo fetal e inician la primera divisin meitica que se detiene en el perodo de diploteno de la profase hasta el momento de la pubertad. La primera divisin meitica se completa en el momento de la ovulacin, originndose el ovocito secundario que retiene la mayor parte del citoplasma y el primer cuerpo polar con escaso citoplasma. La segunda divisin meitica se completa cuando el espermatozoide penetra el vulo durante el proceso de fertilizacin en el interior de la trompa de Falopio y tiene como resultado la formacin del vulo que se une con el espermatozoide para formar el cigoto y el segundo cuerpo polar. Por tanto, mientras que la espermatognesis produce cuatro espermatozoides viables, la ovognesis origina slo un vulo y tres corpsculos polares que involucionan.1-3
Cromatina sexual Cromatina X o cuerpo de Barr

mosoma X se condensa y forma un apndice nuclear en forma de baqueta o palillo de tambor. El porcentaje de clulas con cromatina X vara en los diferentes tejidos. Puede detectarse en ms de 20 % de las clulas de la mucosa oral y en 1 a 15 % de los neutrfilos de los individuos del sexo femenino. Las mujeres normales tienen 20 a 30 % de las clulas cromatino positiva, las pacientes 45,X son cromatino negativas y las pacientes con mosaicismos tiene 3 a 19 % de las clulas cromatino positivas.1-3 El nmero de cuerpos de Barr es igual al nmero de cromosomas X menos 1 (n 1). De manera que los individuos 46,XY y 45,X carecen de cuerpos de Barr, mientras que los individuos 47,XXX y 48,XXXY tienen dos cuerpos de Barr. Los cromosomas con anomalas estructurales replican tardamente, forman la cromatina sexual y segn el tipo de alteracin puede afectarse el tamao de los cuerpos de Barr. Por ello, puede hallarse un cuerpo de Barr pequeo en el cromosoma X anular (46,XXr), en las deleciones del cromosoma X (46,XXq- y 46,XXp-) y en el isocromosoma del brazo corto del cromosoma X (iXp). Por el contrario, el cuerpo de Barr puede ser mayor de lo normal en el isocromosoma X del brazo largo (iXq).
Cromatina Y o Cuerpo Y

La cromatina X o cuerpo de Barr es una estructura planoconvexa, con su superficie plana orientada hacia la membrana nuclear, que se tie intensamente para el ADN y tiene un dimetro aproximado de 1 mm. La cromatina X puede observarse en la mayora de las clulas de los mamferos hembras y representa la heterocromatina del cromosoma X inactivado. En los leucocitos polimorfonucleares, la cromatina del cro-

Cuando se usan tcnicas de tincin con quinacrina o sus derivados, el segmento heterocromtico distal del brazo largo del cromosoma Y puede visualizarse en los extendidos de mucosa bucal, los linfocitos o polimorfonucleares de la sangre perifrica y en otros tejidos. Este segmento se visualiza como un pequeo cuerpo fluorescente y brillante, conocido como cuerpo Y. A diferencia de la cromatina X, el nmero de cuerpo Y es similar al nmero de cromatina Y. Por tanto, los hombres con cariotipo 46,XY tienen un cuerpo Y, mientras que los individuos 47,XYY y 48,XXYY tienen dos cuerpos Y.1-3
Cariotipo

El cariotipo es el ordenamiento de los cromosomas obtenidos de una clula en me-

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tafase, dispuestos en parejas, de acuerdo con un orden descendente de tamao y la posicin del centrmero; o segn la tcnica de bandeo utilizada. Por su parte, los cromosomas son las estructuras filiformes del ncleo celular que participan en la transmisin de informacin gentica. El cromosoma es una estructura constituida por dos cromtidas idnticas unidas a nivel del centrmero y formadas por molculas continuas de ADN de doble hlice que la recorren en toda su extensin. El nmero de cromosomas es constante para la especie y forman pares homlogos. Las clulas somticas contienen ambos pares de cromosomas (diploides), mientras que las clulas germinales tienen un slo cromosoma de cada par (haploides). El ser humano tiene 46 pares de cromosomas, 22 pares de autosomas y 1 par de gonosomas o cromosomas sexuales; XX en la hembra y XY en el varn. Los cromosomas homlogos tienen morfologa e informacin gentica parecida, pero no son idnticos pues uno tiene origen materno y el otro paterno. Aunque la estructura de todos los cromosomas es similar, su forma vara segn la posicin del centrmero, lo que determina la formacin de un brazo corto o p (p del francs petit) y otro largo o q (llamado q por ser la letra que sigue a la p). No obstante, slo siete de los pares de cromosomas (los autosomas del 1 al 3, del 16 al 18 y el cromosoma Y) pueden identificarse por su tamao y la posicin del centrmero. Solo las tinciones con tcnica de bandeo permiten la identificacin de todos los cromosomas. Las bandas son las partes de un cromosoma que se diferencian de las partes adyacentes por ser ms clara o ms oscuras, segn el mtodo de tincin utilizado (Fig. 22.4). El cromosoma tiene una nomenclatura bien establecida en la actualidad. Se escribe primero el nmero del cromosoma, luego el brazo, la regin, la banda y finalmente la subbanda, separada por un punto de la banda. De manera que, 1p13.1 significa cromosoma 1, brazo corto, regin 1, banda 3 y subbanda 1. 384

Fig. 22.4. Esquema de un cromosoma. El cromosoma est formado por dos cromtidas, formada a su vez por una molcula continua de ADN de doble hlice. El centrmero lo divide en dos brazos, el brazo corto (p) y el brazo largo (q).

Anomalas cromosmicas ms frecuentes

Las anomalas cromosmicas pueden ser numricas o estructurales. La mayora de las alteraciones numricas de los autosomas son letales. En contraste, las anomalas numricas de los cromosomas sexuales son ms toleradas, aunque habitualmente afectan la reproduccin. Las anomalas numricas alteran el nmero total de cromosomas. Cuando la alteracin numrica constituye un juego completo de cromosomas se habla de poliploida (triploida 3n y tetraploida 4n). Si se trata de un solo cromosoma en exceso o defecto, se habla de aneuploida (monosoma 2n 1 o trisoma 2n + 1). Por su parte, las anomalas estructurales alteran la morfologa del cromosoma, variando su forma y/o tamao (cuadro 22.2). Las anomalas cromosmicas pueden ser equilibradas cuando se conserva el total del material gentico y desequilibrada cuando se gana o pierde material gentico. De hecho, cualquier variacin en el cariotipo normal puede implicar un efecto fenotpico, cuyo grado depender de la cantidad de material implicado, de su relevancia, si se trata de un autosoma o un gonosoma y si implica heterocromatina o eucromatina. Cuando el material afectado es eucromatina

Cuadro 22.2. Principales anomalas cromosmicas

A. Anomalas numricas 1. Aneuploidas a) Trisomas Down Edwarts Patau Klinefelter Triple X Doble Y b) Monosoma Sndrome de Turner 2. Euploidas Poliploidas B. Anomalas estructurales 1. Deleciones 2. Cromosoma en anillo 3. Isocromosomas 4. Inversiones 5. Duplicaciones 6. Translocaciones Recprocas Robertsonianas

generalmente implica consecuencias. Los efectos de una alteracin cromosmica en el fenotipo se relacionan ms con las funciones del gen, que con el defecto de la estructura del cromosoma.
Aneuploidismo

El aneuploidismo es la presencia de un nmero total de cromosomas diferente al de la especie. La alteracin puede producirse por falta de disyuncin de los cromosomas durante la divisin mittica o meitica; o por ausencia de la propia anafase. En el primer caso, una de las clulas hijas recibe un cromosoma extra y la otra uno menos. Cuando no se produce la anafase puede perderse una o ambas cromtidas y una o ambas clulas hijas tendrn un cromosoma de menos (Fig. 22.5). Se estima que la frecuencia de aneuploida en el momento de la concepcin es alrededor del 10 %, pero los abortos espontneos contribuyen notablemente a disminuir la incidencia de las alteraciones en el nme-

Fig. 22.5. Mecanismo del aneuploidismo durante la primera divisin del cigoto. Puede producirse aneuploidismo por no disyuncin de los cromosomas sexuales durante la primera divisin del cigoto o por ausencia de la anafase con prdida de una o ambas cromtidas. Modificado de Grumbach MM and Conte FA.
1

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mero de cromosomas en el total de nios que nacen.2 Mosaicismo. El mosaicismo es la presencia en un individuo de dos o ms lneas celulares de diferente constitucin cromosmica, pero procedentes todas de un mismo cigoto. El mosaicismo se produce por error despus de la fertilizacin en la mitosis de las clulas del embrin. Muchas de las discrepancias entre el fenotipo y el genotipo se atribuyen a mosaicismos no detectados o crpticos.4-6 Quimerismo. Es la presencia de dos o ms lneas celulares de diferentes orgenes genticos en un mismo individuo. El quimerismo puede producirse por la fusin de dos cigotos o mrulas antes de la implantacin, por doble fertilizacin de un vulo binucleado y por la fertilizacin por dos espermatozoides diferentes del vulo y del cuerpo polar.1-3
Anomalas estructurales

Las alteraciones estructurales de los cromosomas pueden tener tamao suficiente como para ser vistas con el microscopio de luz. Las anomalas estructurales se producen por ruptura del cromosoma con prdida o unin inadecuada de los fragmentos.

Los cromosomas pueden romperse espontneamente o por accin de agentes externos. La clula repara la mayora de las agresiones externas y la mayora de las lesiones generalmente no tienen consecuencias. Sin embargo, en las situaciones en que no se produce, es defectuosa o es insuficiente la reparacin, se produce una alteracin cromosmica. A continuacin se describen brevemente las principales alteraciones cromosmicas estructurales. Delecin. Es una alteracin estructural bsica del cromosoma. En la delecin, la rotura del cromosoma origina un fragmento acntrico o sin centrmero que se pierde y es el fragmento delecionado. La delecin se denomina con el signo menos y el nombre del brazo delecionado; as, se designa p- a la delecin del brazo corto y q- a la delecin del brazo largo (Fig. 22.6 y 22.7). Cromosoma en anillo. El cromosoma anular se produce por la prdida de las porciones terminales de ambos brazos del cromosoma y la unin de las porciones remanentes para formar una estructura anular. El cromosoma en anillo se nombra segn el cromosoma afectado, seguido de la letra r (r del ingls ring). Xr (cromosoma X en anillo) y Yr (cromosoma Y en anillo).

Fig. 22.6. Principales alteraciones estructurales de los cromosomas. Ver texto.

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Fig. 22.7. Esquema de las alteraciones estructurales del cromosoma X. X: cromosoma X. Xp-: deleccin del brazo corto. Xq-: delecin del brazo largo. iXp: isocromosoma del brazo corto. iXq: isocromosoma del brazo largo. Xr: cromosoma X en anillo.

Isocromosomas. Son cromosomas con brazos idnticos o en espejo, ya sean los cortos o los largos, debidos a su divisin transversal (fisin cntrica) en lugar de longitudinal. Los isocromosomas se denominan segn el cromosoma afectado, el brazo y la letra i. Los isocromosomas del brazo largo (iXq o iYq) son ms frecuentes que los del brazo corto (iXp o iYp)7 ( Fig. 22.8). Inversiones. Las inversiones son consecuencia de dos roturas en un mismo cromosoma. El fragmento roto gira 180 y se reinserta invertido entre los fragmentos del brazo contrario. En otras palabras, en la inversin dos o ms segmentos del cromosoma se rompen y se separan, para reintegrarse posteriormente al cromosoma en posicin errnea. El material gentico es el mismo que en el cromosoma original, pero su orden es distinto.1-3 Duplicacin. Es la incorporacin de un segmento de cromosoma en otro cromosoma, generalmente su homlogo en el par.1-3

Translocacin. Es el reordenamiento del material gentico dentro del mismo cromosoma o la transferencia de un segmento de un cromosoma a otro no homlogo. Algunas translocaciones son equilibrada, otras recproca y otras robertsoniana. La translocacin equilibrada es la transferencia de segmentos entre cromosomas no homlogos, de tal forma que se producen cambios en la configuracin y en el nmero total de cromosomas, pero cada clula o gameto contiene nicamente la cantidad normal de material gentico diploide o haploide. La translocacin recproca es el intercambio mutuo de material gentico en las zonas terminales entre dos cromosomas no homlogos. Si un segmento de un cromosoma se intercala en otro se produce una insercin. La translocacin robertsoniana es el intercambio de los brazos completos de cromosomas acrocntricos (grupo D y grupo G). En ella se produce la divisin por el centrmero, habitualmente entre dos cromosomas no homlogos, con el fin de formar un gran cromosoma metacntrico y un cromosoma exageradamente pequeo que contiene escaso material gentico y que puede desaparecer a lo largo de sucesivas divisiones celulares. En la translocacin robertsoniana, los dos brazos largos de ambos cromosomas quedan preservados y los cortos se pierden con el cromosoma pequeo.3
Nomenclatura de las alteraciones de los cromosomas sexuales

Durante mucho tiempo las alteraciones cromosmicas se expresaban siguiendo la nomenclatura estndar. No obstante, en 1955 se introdujo el Sistema Internacional de la Citogentica Humana y su utilizacin

Fig. 22.8. Origen de los isocromosomas. Se considera que la mayora de los iXq se origina por ruptura del brazo corto cerca del centrmero, con prdida de estos fragmentos, seguido de una divisin normal del centrmero y la duplicacin de las cromtides para formar el isocromosoma.

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se ha generalizado.8 El cuadro 22.3 muestra las simbologa ms utilizada segn la nomenclatura estndar e internacional.
GONADOGNESIS

El desarrollo del individuo comprende dos etapas importantes: la gonadognesis o determinacin sexual, que implica el desarrollo de la gnada, y la diferenciacin de los genitales internos y externos o diferenciacin sexual propiamente dicha. Las gnadas se desarrollan por la interaccin entre las clulas germinales, el epitelio celmico y el tejido mesenquimatoso subyacente. La diferenciacin gonadal depende del cromosoma X o Y que porta el espermatozoide que logra fecundar el vulo. En el humano, es necesario la frmula cromosmica 46,XX para que el ovario se desarrolle normalmente y la frmula 46,XY para la diferenciacin normal del testculo. En otras palabras, es necesaria la presencia de dos cromosomas X normales y la ausencia de cromosoma Y para el desarrollo del ovario; y la presencia de un cromosoma X y un cromosoma Y funcionalmente normales para que se desarrolle el testculo. Para ms

detalles ver captulo de Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer. Durante la embriognesis, la mayor parte de los rganos tiene slo una posibilidad de diferenciacin y las mutaciones funcionales con frecuencia son letales para el embrin. Sin embargo, la gnada indiferenciada tiene dos posibilidades de desarrollo y las mutaciones producen reversin del sexo o infertilidad, pero no son letales para el individuo. Ello ha permitido investigar diferentes pacientes con reversin del sexo, lo que unido al estudio de ratones transgnicos y la secuenciacin de genes, ha hecho posible identificar varios genes en los cromosomas sexuales y en los autosomas que participan en el desarrollo sexual. En el desarrollo sexual participan genes de los cromosomas sexuales, como el gen SRY (del ingls sex-determining region Y chromosome) localizado en el cromosoma Y (Yp11.3) y que es capaz por s slo de desencadenar los mecanismos que diferencian el testculo; y los genes DSS (del ingls dosage sensitive sex reversal) localizados en el brazo corto del cromosoma X (Xp21) y cuya duplicacin no afecta el desarrollo femenino, pero impide la formacin de los testes.

Cuadro 22.3. Nomenclatura de las principales alteraciones de los cromosomas sexuales

Alteracin Cariotipo femenino normal Cariotipo masculino normal Cariotipo con 47 cromosomas y cromosoma X extra Monosoma X Mosaicismo con lnea 45,X y lnea 46,XY Brazo corto Brazo largo Delecin brazo corto cromosoma X distal a la banda Xp21 Delecin brazo largo cromosoma X distal a la banda Xp21 Isocromosoma del brazo largo del cromosoma X Cromosoma X en anillo Translocacin de la porcin distal fluorescente del cromosoma Y a los brazos largos del cromosoma 7 Nomenclatura estndar XX XY XXY XO XO/XY p q XpXqSINC 46,XX 46,XY 47,XXY 45,X 45,X/46,XY p q 46,X,del(X)(p21) 46,X,del(X)(q21)

46,X,i(Xq)(q10) iXq 46,X,r(X)(q22;q25) Xr 46,XYt(Yq-,7q+) 46,XY,del(7)t(Y;7)(q11;q13)

SINC: Sistema Internacional para la nomenclatura en citogentica. Modificado de Grumbach MM and Conte FA.1

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Participan, adems, genes autosmicos, como: el gen WT1 o gen supresor del tumor de Wilms localizado en el cromosoma 11 (11p13); un gen del cromosoma 17 (17q24.3-q25.1) llamado SOX9 que se relaciona con la displasia camptomlica; el gen Ftz-F1 (Fushi tarazu factor 1) que codifica el factor 1 de la esteroidognesis, o gen SF1 (del ingls steroidogenic factor 1), localizado en el cromosoma 9 (9q33), que participa en la expresin de enzimas P450c hidroxilasas de la esteroidognesis, y, finalmente, participan tambin otros genes autosmicos an no identificados.1,9-15 Wertz y Herrmann,16 han sealado que se han aislado 138 genes que se expresan en los tejidos del embrin humano y que 79 de ellos se han detectado en las gnadas y los conductos genitales en desarrollo. Todo parece indicar que la diferenciacin sexual en mamferos requiere la participacin de varios genes que se tratan de identificar en la actualidad con tcnicas de ARNm17-19 (cuadro 22.4). Existe un gran dimorfismo sexual en la diferenciacin gonadal. El testculo se desarrolla ms rpidamente que el ovario. Su desarrollo se inicia alrededor de la 6 a 7 semana de la gestacin bajo la influencia de los genes determinantes de su diferenciacin. Por el contrario, el ovario comienza su diferenciacin durante el tercer mes de la gestacin, cuando los oogonios se diferencian en ovocitos durante la primera divisin meitica. Para ms detalles ver captulo de Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer.
Diferenciacin del testculo

Cuadro 22.4. Genes que participan en la gonadognesis

Genes Localizacin

Cromosomas sexuales Yp11.3 SRY, es capaz por s slo de desencadenar los mecanismos que diferencian el testculo Xp21 DSS, su duplicacin impide la formacin de los testes y no afecta el desarrollo femenino Cromosomas autosmicos 11p13 WT1, participa en la diferenciacin de los genitales y se relaciona con el tumor de Wilms SOX9, participa en la diferen- 17q24.3-q25.1 ciacin de los genitales y est relacionado con la displasia camptomlica 9q33 SF1, participa en la esteroidognesis y la diferenciacin de los genitales y la hipfisis 9p y 10q Otros genes autosmicos no identificados an que participan en la diferenciacin del testculo
SRY: regin determinante del sexo del cromosoma Y (del ingls sex-determining region Y chromosome). DSS: genes que revierten el sexo dependiendo de su doble dosis (del ingls dosage-sensitive sex reversal). WT1: gen supresor del tumor de Wilms (del ingls Wilms tumor 1). SOX9: gen autosmico relacionado con la displasia camptomlica que contiene grupos de alta movilidad similares al gen SRY. SF1: gen que codifica el factor de la esteroidognesis 1 (del ingls steroidogenic factor 1).

El primer primordio gonadal est cubierto por el epitelio germinal, que prolifera en el mesnquima subyacente formando los cordones sexuales primarios. Estos cordones representan el componente masculino o medular de la gnada. En el varn, los cordones sexuales primarios se desarrollan para formar los cordones testiculares, que darn origen posteriormente a los tbulos

seminferos del testculo diferenciado. Por otra parte, el epitelio germinativo que cubre la gnada no se desarrolla y forma la tnica albugnea del testculo20 (Fig. 22.9). Las clulas germinales primordiales quedan distribuidas en los tbulos seminferos y luego de una serie de divisiones mitticas se mantienen en estado quiescente hasta el perodo puberal. En la pubertad, sufren nuevamente divisiones mitticas para formar los espermatocitos primarios, que por divisin meitica forman los espermatocitos secundarios que contienen un nmero haploide de cromosomas. Los espermatocitos secundarios se convierten en espermtidas durante la segunda divisin meitica, pero

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Fig. 22.9. Gonadognesis. Formacin de la gnada masculina (B) y femenina (C), a partir de la gnada indiferenciada (A). Modificado de Steinberger E. 20

se mantiene el nmero haploide de cromosomas pues estos se dividen longitudinalmente como en la divisin mittica. Las clulas de Leydig aparecen en el embrin de 32 a 35 mm, alrededor del da 60 de la vida embrionaria, una vez que se han formado los cordones testiculares primitivos. Tienen una marcada proliferacin durante el tercer mes y la primera mitad del cuarto mes de la gestacin, momento en que las clulas de Leydig llenan el espacio intersticial entre los tbulos seminferos. Por su parte, la sntesis de testosterona (T) comienza alrededor de la novena semana de la gestacin.
Cromosoma Y y Diferenciacin Testicular

El cromosoma Y contiene genes responsables de la organognesis testicular y la diferenciacin masculina del sexo, localizados en la regin determinante del sexo del brazo corto del cromosoma Y.1,21,22 En esta regin crtica del cromosoma Y se halla el gen SRY, el gen ZFY (del ingls zinc finger Y) que codifica protenas que regulan la transcripcin al igual que otras protenas zinc finger y un gen para la subunidad 4 de la protena ribosomal o RPS4Y (del ingls ribosomal protein S4 Y) que tiene un homlogo en el brazo largo del cromosoma X y cuya funcin se desconoce. Por otra parte, el cromosoma Y contiene locus relacionados con la espermatognesis y locus antiturnerianos homlogos a los locus antiturnerianos presentes en brazo cor-

to del cromosoma X y que evitan la baja talla y las anomalas somticas propias de la disgenesia gonadal turneriana o disgenesia 45,X. A continuacin analizaremos brevemente las hiptesis que involucran al gen SRY, al gen ZFY y al antgeno H-Y en la organognesis testicular.23-26 Gen SRY. Los genes responsables de la diferenciacin testicular, llamados inicialmente factor determinante de los testculos o TDF (del ingles testis determining factor), se ubicaron inicialmente en la regin pericentromrica del cromosoma Y. En nuestros das, se considera que el mayor determinante gentico de la diferenciacin masculina es el gen SRY (del ingls sex determining region Y chromosome) localizado en la regin determinante del sexo, contigua a la PAR1 o regin seudoautosmica 1 en el cromosoma Y (Yp11.3). Todo parece indicar que el gen SRY es el TDF y ha desplazado en importancia al gen del antgeno H-Y y al gen ZFY como factor determinante de la diferenciacin del testculo.27-31 La mayor evidencia de que el gen SRY es el TDF es el hecho de que los ratones transgnicos 46,XX que tienen un segmento de 14 kb del cromosoma Y, que contiene el gen SRY, se desarrollan como machos con testculos. Se ha demostrado, incluso en varones XX, un fragmento de 35 kb en el que se ha identificado un gen llamado pY 53,3 de 2,1 kb. Este gen se considera en la

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actualidad responsable de la diferenciacin de la gnada primitiva a testculo.1,22 Estas y otras evidencias sugieren que el gen SRY es el nico gen del cromosoma Y necesario para la diferenciacin testicular y la masculinizacin.1,32,33 El gen SRY es responsable de la iniciacin de una cascada de reacciones que determina la diferenciacin masculina de la gnada primitiva. En realidad, es un complejo de 820 pares de genes localizados en los brazos pequeos del cromosoma Y cerca del centrmero, en la llamada regin seudoautosmica (PAR) y dentro del subsegmento 1A1.34,35 La secuencia del ADN de este fragmento est constituida por 669 pares de bases y puede codificar grupos proteicos de alta movilidad o HMG (del ingls high mobility group). Estos grupos proteicos de alta movilidad contienen 79 aminocidos y tienen capacidad de unirse al ADN, por lo que se reconocen como un nuevo grupo de factores de transcripcin.1 Se han encontrado distintas mutaciones, especialmente en la HMG, que explican la feminizacin en individuos 46,XY y la discordancia entre el fenotipo y el cariotipo; aunque en algunos de estos pacientes no se han podido hallar alteraciones genticas.35-40 La expresin del gen SRY en la gnada indiferenciada induce la morfognesis testicular, la elaboracin de la AMH y la produccin de T. El SRY y la AMH pertenecen a una familia de genes que controlan el crecimiento y la diferenciacin celular. Los estudios funcionales del SRY en las clulas gonadales embrionarias demuestran la existencia de una va regulatoria en la que participa la expresin de AMH. Las molculas de SRY mutadas, en pacientes con reversin sexual, demuestran que existe una interaccin estructural del SRY con el ADN y un fallo en la transcripcin de la AMH. 41 En la rata, luego de la expresin del factor determinante de los testculos SRY, se expresan los genes K18 y K19 en la gnada indiferenciada y en los gonaductos, lo que unido a la activacin de la AMH son los eventos que ms precozmente se detectan en la diferenciacin sexual. Se ha sealado incluso la posibilidad de que el gen SRY pueda supri-

mir un regulador negativo del desarrollo sexual masculino.27,42 Gen ZFY. El gen ZFY se localiza en un segmento de 140 kb del brazo corto del cromosoma Y. El gen codifica una protena zinc finger que acopla ADN y/o ARN en una secuencia especfica que regula la transcripcin y que se pens era la seal primaria para la determinacin sexual masculina. El cromosoma X tiene una secuencia homloga al ZFY, conocida como gen ZFX (del ingls zinc finger X). Aunque no se puede negar la participacin del gen ZFY en la organognesis testicular, existen evidencias que no es el gen determinante de la diferenciacin testicular.1 Antgeno H-Y. Eichwald y Silmser demostraron en 1955 que los injertos cutneos en ratones del mismo sexo sobrevivan, pero que casi todos los injertos del macho en la hembra eran rechazados. 1 Este fenmeno se debe a un locus de histocompatibilidad especfico unido al cromosoma Y que codifica el antgeno H-Y. El antgeno H-Y es una protena de membrana con un peso molecular de 16 500 a 18 000 que est presente en dosis doble en los hombres con cariotipo 47,XYY, lo que apoya la hiptesis de que su locus est unido al cromosoma Y. Tambin se ha sugerido la posibilidad que est situado en cromosomas autosmicos y sea regulado por genes del cromosoma Y.1,43,44 La organizacin testicular se produce por interaccin directa entre las clulas germinales y los elementos somticos de las gnadas primordiales y se ha sealado que el antgeno H-Y es la sustancia que induce la diferenciacin testicular. En el blastema gonadal, el antgeno H-Y, posiblemente producido por las clulas de Sertoli, se une a sus receptores especficos en la membrana celular e induce la diferenciacin de la gnada indiferenciada. Si las clulas del blastema gonadal expresan el antgeno H-Y se desarrollan como testculo y, en caso contrario, se desarrollan como ovarios. Existen evidencias de que el antgeno H-Y puede estar relacionado con el gen SRY o el TDF y de que este antgeno de la membrana plasmtica pueda ser un factor que participe en la diferenciacin testicular de

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la gnada indiferenciada en el humano. Sin embargo, la poca reproducibilidad de los estudios con antgeno H-Y y la demostracin de que los genes del antgeno H-Y se localizan en el brazo largo del cromosoma Y, separados de los genes determinantes de la diferenciacin masculina, le han restado importancia a la hiptesis del antgeno H-Y como factor determinante de la diferenciacin testicular.1,33,41,42
Otras funciones biolgicas del cromosoma Y

Regiones seudoautosmicas. Las porciones distales del brazo largo y del brazo corto de ambos cromosomas sexuales tienen regiones homlogas conocidas como regiones seudoautosmicas, o PAR (del ingls pseudoautosomal regions), debido a que sus genes no se inactivan como los genes ligados a los cromosomas sexuales, sino que se expresan como los genes autosmicos (Fig. 22.10). Se han descrito al menos ocho genes funcionales en la PAR del brazo corto de los cromosomas sexuales o PAR11 (cuadro 22.5). Desde el punto de vista de la diferenciacin sexual, adems de los genes de la regin determinante del sexo, son importantes los genes osteognicos o genes PHOG/SHOX (del ingls pseudoautosomal homeo-boxcontaining osteogenic gen/short stature homeobox containing gene), localizados en la PAR1 de los cromosomas sexuales Y y X. El gen PHOG se expresa en las clulas osteognicas y en los fibroblastos del estroma de la mdula sea y junto a sus genes idnticos SHOX se consideran responsables de la baja talla en los pacientes con disgenesia gonadal. Es conocida la talla alta de los hombres 47,XYY, con doble dosis de estos genes; y la talla baja de los individuos con delecin Xp- o Yp-.45 Regin eucromtica del brazo largo del cromosoma Y. En esta regin se hallan los seudogenes para la sulfatasa esteroidea (STS del ingls steroid sulfatase), el gen que controla la expresin de la histocompatibilidad Y o antgeno H-Y (SMCY) y una familia de genes localizados en el cromosoma Y re-

Fig. 22.10. Esquema de los principales genes del cromosoma Y. En la PAR1 se hallan varios genes funcionales y los genes PHOG/SHOX relacionados con la baja talla en la disgenesia gonadal. En la regin determinante del sexo, se hallan los genes RPS4Y, SRY y ZFY. En el resto de la regin eucromtica, se encuentran los genes AMELY, AZF, DAZ, GBY, STS, TSPY, YRBM y el gen SMCY que controla la expresin del antgeno de histocompati bilidad H-Y. Las abreviaturas son del ingls. AMELY: amelogenin. AZF: azoospermic factor. CSF2RA: colony stimulating factor 2 receptor. DAZ: deleted in azoospermia. GBY: gonadoblastoma locus on Y. IL3RA: interleukin-3 receptor. IL9R: interleukin-9 receptor. PAR: pseudoautosomal regions. MIC2: a cell surface antigen recognized by monoclonal antibody 12E7. PHOG: pseudoautosomal homeoboxcontaining osteogenic gen. RPS4Y: ribosomal protein S4 Y. SHOX: short stature homeobox-containing gen. SRY: Sex-determining region Y chromosome. STS: steroid sulfatase. TSPY: testis specific protein Y encoded. YRBM: Y located RNA binding motif. ZFY: zinc finger Y.

lacionados con el ARN (YRBM del ingls Ylocated RNA binding motif), en la que puede estar incluido un gen que participa en la espermatognesis, llamado factor de la azoospermia o AZF (del ingls azoos-permic factor). Otro gen de esta regin llamado DAZ (del ingls deleted in azoospermia), se expresa en los testculos y codifica protenas que se unen al ARN. Tanto el gen DAZ como el YRBM se han hallado ausentes o en pequea proporcin en pacientes con azoospermia u oligozoospermia severa. En 15 % de los hombres con azoospermia u oligozoospermia severa, se ha hallado microdelecin de Yq11, lugar donde estn

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Cuadro 22.5. Genes del cromosoma Y

Regin seudoautosmica del brazo corto (PAR1) ANT3. Gen de la adenina nucletido transferasa ASMT. Gen de la acetil serotonina metil transferasa CSF2RA. Gen que codifica la subunidad del receptor del factor estimulante de la colonia de granulocitos IL3RA. Gen que codifica la subunidad del receptor de la interleucina-3 MIC2. Gen que codifica antgenos de superficie celular reconocido por el anticuerpo monoclonal 12E7 PBDY. Gen homlogo del gen PBDX del cromosoma X. No es transcripto por el cromosoma Y PHOG. Gen responsable de la baja talla en los pacientes con disgenesia gonadal junto con los genes SHOX SHOX. Gen responsable de la baja talla en los pacientes con disgenesia gonadal junto con los genes PHOG XE7. Gen con funcin desconocida Genes de la regin determinante del sexo del brazo corto del cromosoma Y SRY. Gen responsable de la iniciacin de la cascada de reacciones que determina la diferenciacin masculina de la gnada primitiva ZFY. Gen que codifica protenas zinc finger que regulan la transcripcin y que se pens era la seal primaria para la determinacin sexual inducida por el cromosoma Y RPS4Y. Gen para la subunidad 4 de la protena ribosomal que tiene un gen homlogo en el brazo largo del cromosoma X y cuya funcin exacta se desconoce Otros genes del brazo corto del cromosoma Y TSPY. Gen que codifica una protena especfica testicular AMELY. Gen de la amelogenina, componente importante matriz proteica extracelular Genes de la regin eucromtica del brazo largo del cromosoma Y STS. Seudogn para la sulfatasa esteroidea SMCY. Gen que controla la expresin de la histocompatibilidad Y o antgeno H-Y YRBM. Familia de genes localizados en el cromosoma Y relacionados con el ARN y con otros genes que participan en la espermatognesis AZF. Gen que participa en la espermatognesis o factor de la azoospermia DAZ. Gen que se expresa en los testculos y codifica protenas transportadoras del ARN, alterado en la azoospermia Otros genes del cromosoma Y GBY. Gen que predispone a la formacin de gonadoblastomas en pacientes con disgenesia gonadal XY y testes disgenticos Genes que afectan la talla, diferentes de los genes PHOG/SHOX Genes que evitan la expresin de los estigmas turnerianos de la disgenesia gonadal

localizados los genes que participan en la espermatognesis o factores de la azoospermia.1,46 Otros genes del cromosoma Y. En el brazo corto del cromosoma Y, se ha encontrado un gen que codifica una protena especfica testicular o gen TSPY (del ingls testis-specific protein, Y encoded) y un gen llamado AMELY (del ingls amelogenin) que codifica la amelogenina, elemento esencial que forma la matriz para el desarrollo embrionario de los dientes.1,47 Se ha sealado, aunque no ha sido demostrado, la existencia de genes que afectan la talla diferentes de los genes PHOG/SHOX, de genes que evitan la expresin de los estigmas somticos de la disgenesia gonadal turneriana y de un gen llamado GBY (del ingls gonadoblastoma locus on chromosome Y), que predispone a la formacin de gonadoblastomas en pacientes con disgenesia gonadal XY y testes disgenticos.1,47

Regin heterocromtica del brazo largo del cromosoma Y. En la regin distal del brazo largo del cromosoma Y, se encuentra la regin heterocromtica que se diferencia del resto eucromtico del cromosoma porque se tie intensamente con quinacrina o mostaza quinacrina (mtodo de tincin Q). Esta regin es una zona inactivada, sin transcripcin gentica y sin efectos fenotpicos. Ello explica el hecho de que el cromosoma Y puede variar hasta tres veces su tamao sin grandes diferencias fenotpicas entre los individuos, ya que las variaciones dependen del tamao de la regin heterocromtica inactivada.1
Cromosoma X y diferenciacin testicular

En el brazo corto del cromosoma X se halla un gen llamado DSS (del ingls dosage sensitive sex reversal) cuya ausencia o delecin no afecta el desarrollo masculino normal, ni su duplicacin altera el desarro-

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llo femenino normal. Por el contrario, su duplicacin produce disgenesia testicular e impide el desarrollo masculino normal en individuos 46,XY, a pesar de la normalidad del gen SRY. Estos hechos demuestran una participacin del cromosoma X en la formacin testicular, independiente del gen SRY. El gen DSS se solapa con los locus del gen AHC (del ingls congenital adrenal hypoplasia). El gen DAX1 (del ingls DSS-AHC dosage sensitive sex reversal congenital adrenal hypoplasia critical region on the X chromosome) se localiza en Xp21 y su deleccin o mutacin produce hipogonadismo hipogonadotrpico e hipoplasia adrenal en el hombre.1,40,48,49
Autosomas y diferenciacin testicular

Adems del gen SRY localizado en el brazo corto del cromosoma Y, otros genes participan en la cascada de la diferenciacin masculina. Algunos de estos genes estn localizados en el brazo corto del cromosoma X, mientras que otros se encuentran en cromosomas autosmicos. En la disgenesia gonadal, se han hallado alteraciones estructurales en los cromosomas autosmicos 2; 9; 10; 11 y 17, cromosomas que contienen genes que participan en la cascada de la diferenciacin sexual1,6,50,51 (Fig. 22.11). Gen supresor del tumor de Wilms (WT1). El gen WT1 (del ingls Wilms tumor suppressor gen) est localizado en el cromosoma 11 (11p13) y regula la transcripcin de varios genes involucrados en el desarrollo renal y gonadal. Se expresa en el mesnquima renal fetal, en la gnada primordial, en las clulas de Sertoli adultas y en las clulas de la granulosa folicular. El gen WT1 participa en la cascada de la diferenciacin sexual masculina activando el promotor del gen SRY y reprimiendo al promotor de la AMH y del receptor andrognico (AR).1,6,52 Su delecin o mutacin heterocigtica se asocia a tumor de Wilms y disgenesia gonadal en ambos sexos, con genitales ambiguos en individuos 46,XY. La delecin o mutacin del gen WT1 puede producir un sndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia o malformacin del

iris, anomalas genitourinarias y retardo mental), un sndrome de Denys-Drash (insuficiencia renal progresiva por esclerosis mesangial difusa, tumor de Wilms y seudohermafroditismo masculino), o un sndrome de Frasier (genitales externos femeninos en individuos 46,XY, streak gnada, alto riesgo de gonadoblastoma y fallo renal tardo.53,54 No obstante, la asociacin entre el tumor de Wilms y la disgenesia gonadal es complicada, pues se ha comunicado su asociacin en un nio con delecin terminal del cromosoma 2 (del 2q37.1).55 Factor 1 de la esteroidognesis (SF1). El SF1 es un receptor nuclear que pertenece a la superfamilia de los receptores tiroidesesteroides-retinoides. El gen del SF1 est situado en el cromosoma 9 (9q33) y se expresa en la gnada primordial, en las clulas esteroidognicas, en las clulas gonadotropas hipofisarias y en el hipotlamo. Inicialmente se pens que slo participaba en la expresin de los genes CYP o P450c en las glndulas esteroideas, pero es probable que su accin sea ms compleja. Los ratones con deficiencia de SF1 no desarrollan la adrenal y las gnadas, por lo que tienen insuficiencia adrenal y reversin del sexo con genitales internos y externos femeninos. Por otro lado, estos ratones tienen afectada la expresin de las gonadotropinas hipofisarias y agenesia del ncleo ventromedial del hipotlamo, lo que confirma la participacin del SF1 en los tres niveles del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal.1,9,40,56 La expresin del SF1 en el teste parece relacionada con la expresin de los genes de la StAR (del ingls steroidogenic acute regulatory protein), de la P450scc o CYP11A1, del SOX9 y de la AMH. En contraste, los genes DAX1, o regin crtica del cromosoma X, se expresan predominantemente en el ovario en desarrollo, lo que sugiera una posible regulacin recproca entre los genes SF1 y los genes DAX1 en el desarrollo gonadal.1,14,16 Gen SOX9. El gen SOX9 es un gen autosmico que tiene grupos HMG similar al gen SRY. Se halla localizado en el cromosoma 17q24.3-q25.1 y se expresa en los testes en desarrollo y en el tejido mesenquimatoso precursor de los cartlagos y los huesos. La

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Fig. 22.11. Cascada de la diferenciacin sexual masculina. El gen SRY (del ingls sex-determining region Y chro22some) es capaz de inducir la cascada de la diferenciacin sexual masculina actuando sobre la gnada bipotencial. No obstante, para la formacin del testculo normal es necesaria tambin la accin de varios genes autosmicos, como el gen WT1 (del ingls Wilms suppressor gene), el gen SF1 (del ingles steroidogenic factor 1) y el gen SOX9 (del ingls autosomal gen containing SRY-like high mobility group box). Una vez formado, el testculo induce la regresin de los conductos de Mller, proceso en el que participa la hormona antimlleriana (AMH) producida por las clulas de Sertoli y el gen SF1 que facilita la sntesis de la AMH. En una etapa posterior, las clulas de Leydig comienzan la produccin de testosterona (T) que induce la diferenciacin masculina de los genitales internos, proceso en que participan los genes de la citocromo P450 o CYP y el gen SF1 que interviene en la expresin de los genes CYP. La diferenciacin de los genitales externos se produce por accin de la dihidrotestosterona (DHT), formada a partir de la T por accin de la 5-reductasa que se expresa por el gen SRD5A2 (del ingls 5-reductase type 2 gen). En este proceso participan tambin el gen que codifica el receptor andrognico o gen AR y el gen del receptor de la AMH (AMHr). Los mecanismos del descenso testicular son poco conocidos y se ha sealado que pueden participar la AMH, la T y la hormona luteinizante (LH) fetal.

mutacin del gen en individuos 46,XY produce disgenesia gonadal y displasia camptomlica. Sin embargo, los individuos 46,XX con mutacin SOX9 tienen ovarios normales, lo que indica que el gen participa en la cascada de la diferenciacin sexual

masculina.1, 40,48,57 Debido a su capacidad de unirse al promotor de la AMH, el gen SOX9 y el gen SF1 quizs acten juntos en la expresin de la AMH inducida por el gen SRY en la clula de Sertoli, en la cascada de la diferenciacin sexual masculina.58,59

395

Diferenciacin del ovario

El primordio gonadal indiferenciado tiene una tendencia inherente para feminizarse a menos que sea influido activamente por los genes determinantes del testculo. Si las clulas germinales primordiales que alcanzan la regin del mesnquima donde se diferenciar la futura gnada tienen una estructura cromosmica 46,XX, la gnada se diferenciar en ovario. En este caso, la gnada permanece indiferenciada mucho ms tiempo que en el caso de la diferenciacin del testculo.1 La gnada destinada a convertirse en ovario permanece indiferenciada hasta las 11 a 12 semanas de la vida embrionaria. En este momento, un nmero importante de clulas germinales entra en la profase meitica, lo que caracteriza la transicin del oogonio a ovocito y marca el comienzo de la diferenciacin ovrica. En la hembra, los cordones sexuales primarios no se desarrollan tanto y forman la mdula del ovario; mientras que el epitelio germinativo sigue proliferando para dar lugar a los cordones sexuales secundarios, cordones de Pflger o cordones corticales, que representan el componente femenino de la gnada y originan la corteza ovrica (Fig. 22.9). Las clulas germinales primordiales se dividen por mitosis y se diferencian en oogonios. Una vez cesada la proliferacin mittica, los oogonios entran en meiosis y forman los ovocitos. Como resultado de este proceso, los ovarios contienen alrededor de 6 a 7 106 clulas germinales a los 5 a 6 meses de la gestacin, formadas por los oogonios y los ovocitos en varias etapas de la profase y en estado de degeneracin. Con posterioridad, su nmero disminuye hasta alrededor de 1 . 106 al nacer y hasta unos 400 000 ovocitos al momento de la menarquia. La formacin de oogonios a partir de las clulas germinales primordiales dura hasta el sptimo mes de la gestacin. Por su parte, los ovocitos formados a partir de los oogonios se rodean de clulas de la granulosa y forman los folculos primordiales. Los ovocitos que no estn contenidos dentro de

un folculo degeneran. Los ovocitos que sobreviven se detienen en la profase tarda de la primera divisin meitica, en el estado de diploteno, hasta el momento de la ovulacin. La primera divisin meitica se completa con la extrusin del primer cuerpo polar, justo antes de la ovulacin. El ovocito secundario haploide formado sufre inmediatamente la segunda divisin meitica, pero se detiene en metafase y slo se produce la extrusin del segundo cuerpo polar si es fecundado por el espermatozoide. La divisin meitica es regulada por un factor estimulante de la meiosis y un factor que inhibe la misma. El largo perodo de tiempo en que la meiosis permanece detenida es un factor que favorece la no disyuncin de los cromosomas durante la meiosis, mecanismo por el cual puede producirse tambin el aneuploidismo1 (Fig.s 22.3 y 22.12).
Cromosoma X y diferenciacin ovrica

El cromosoma X contiene genes que participan en la determinacin y diferenciacin sexual humana. La diferenciacin del ovario depende de locus situados en el brazo corto y largo del cromosoma X; y requiere la presencia de dos cromosomas X funcionalmente normales, adems de la ausencia del cromosoma Y. En individuos 45,X, o con delecin del brazo corto o largo del cromosoma X (Xpo Xq-), el desarrollo ovrico no se completa y se pierden las clulas germinales pues los ovocitos no sobreviven la etapa de meiosis y degeneran. De esta manera, se originan las gnadas acintadas o streak gnadas, formadas por tejido fibroso. Estos hechos sugieren que genes localizados en el brazo corto y el brazo largo de ambos cromosomas X son necesarios para la diferenciacin del ovario y la viabilidad de las clulas germinales. Por otra parte, la existencia de disgenesia gonadal 46,XX familiar, trasmitida en forma autosmica recesiva, sugiere que genes autosmicos participan en la formacin del ovario. Adems, se ha comunicado la presencia familiar de disgenesia gonadal e hipogonadismo hipergonadotrpico por alteracin en los genes que codifican el

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Fig. 22.12. Mecanismo de la no disyuncin meitica durante la gametognesis. A: La divisin meitica normal produce clulas haploides con 23 cromosomas nicos. B y C: La no disyuncin durante la primera o segunda divisin meitica produce clulas hijas aneuploides con 22 y 24 cromosomas.

receptor de la FSH; y se ha sealado la posibilidad de disgenesia gonadal 46,XX por mutacin de genes autosmicos que producen defectos en el desarrollo de la rete ovrica y/o en la sntesis o accin de un factor estimulante de la meiosis.1 Llama la atencin el mayor nmero de genes contenido en el cromosoma X y su menor expresividad cuando se compara con el cromosoma Y. Lyon,60 descubri que el cromosoma X tiene grados variables de actividad en los mamferos, que en las clulas somticas de las hembras normales slo un cromosoma X es activo y que su cromatina se mantiene extendida en forma filamentosa. El otro cromosoma X est en estado inactivo y su cromatina condensada, o heterocromatina, forma la cromatina sexual o cuerpo de Barr. Por su parte, Grumbach,1 seal que el cromosoma que formar la cromatina X completa la sntesis de ADN ms tarde que cualquier otro cromosoma y que la mayora de sus funciones son inactivas genticamente. La heterocromatizacin del cromosoma X se produce durante los das 12 a 18 del desarrollo embrionario, en la etapa tarda de blastocito. Sin embargo, a diferencia de las clulas somticas, en las clulas germinales femeninas ambos cromosomas X son activos hasta la etapa de oogonios. En otras pa-

labras, para la diferenciacin de las clulas germinales femeninas es necesaria una dosis doble de material gentico derivado del cromosoma X; mientras que su diferenciacin masculina necesita el material gentico derivado de un cromosoma X, adems de los genes del cromosoma Y. En etapas posteriores de la diferenciacin sexual, el material gentico del cromosoma X se inactiva en las clulas somticas y se compensa la dosis del material gentico, de manera que las clulas somticas femeninas funcionan como si tuvieran slo un cromosoma X. Esta inactivacin del cromosoma X explica los relativamente escasos cambios fenotpicos en individuos con varios cromosomas X y la poca diferencia gentica entre la mujer y el hombre, a pesar de la cantidad considerablemente mayor del material gentico del cromosoma X comparado con el cromosoma Y. Sin embargo, la inactivacin gentica del cromosoma X no es total sino segmentaria y permanecen activos en ambos cromosomas X varios genes, entre ellos: los genes de la PAR1 en el brazo corto; genes del brazo corto del cromosoma X que transmiten caractersticas somticas no relacionadas con el sexo; los genes PBDX que codifican los antgenos Xg de los hemates; los genes STS, y los genes ZFX. Igualmente, no se inactivan

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dos genes de la porcin proximal del brazo largo del cromosoma X: el gen XIST (del ingls Xi-specific transcript) y el gen RPS4X (del ingls ribosomal protein S4 X).1 El gen XIST se expresa slo en el cromosoma X inactivo y su expresin se relaciona con la inactivacin del cromosoma X en las clulas somticas femeninas y con la meiosis de las espermatogonias. Este gen es un componente esencial del centro de inactivacin del cromosoma X, o regin XIC (del ingls X inactivation center), a partir del cual se propaga la inactivacin del cromosoma X1,61 (Fig. 22.13). La deficiencia o el exceso de material gentico del cromosoma X afecta el desarrollo de la gnada en ambos sexos. En el feto 45,X, la gnada no sigue su desarrollo normal y es sustituida por tejido fibroso (streak gnada). En hembras 47,XXX, los ovarios involucionan prematuramente y se produce un hipogonadismo primario. En el sndrome de

Klinefelter 47,XXY y otras variantes de la polisoma gonosmica X en el varn, los elementos germinales degeneran y se produce una severa deplecin o la ausencia de las clulas germinales en el testculo durante la pubertad. Al parecer, existe una relacin cuantitativa entre el material gentico contenido en el cromosoma X y la capacidad de la gnada fetal para diferenciarse y desarrollar normalmente las clulas germinales en ambos sexos.1,20,62 El gen DSS (del ingls dosage sensitive sex reversal) se halla en el brazo corto del cromosoma X, solapado con los locus AHC o gen de la hipoplasia adrenal congnita y con el gen DAX1 que parece estar relacionado con el gen DSS.63 La duplicacin del gen DSS no afecta el desarrollo femenino en los individuos 46,XX, pero impide la formacin de los testes y el desarrollo masculino en individuos 46,XY. Por el contrario, su ausencia no afecta el desarrollo masculino en

Fig. 22.13. Esquema de los principales genes del cromosoma X. En la PAR1, se hallan los genes ANT3, ASMT, CSF2RA, PBDX, PHOG/SHOX, IL3RA, MIC2 y un gen de funcin desconocida, el XE7. En el brazo corto, se halla el gen DSS, el gen AHC, el gen DAX1 (DSS-AHC), y los locus de los genes AMELY, DMD, GK, KAL1, POLA, ZFX, STS, el gen de la displasia puntata y genes antiturnerianos. El gen XIST de la porcin proximal del brazo largo del cromosoma X es un componente esencial de la regin XIC, a partir de la cual se inactiva el cromosoma X. En el brazo largo, se halla tambin el sitio frgil del cromosoma X y el gen del receptor andrognico, el gen RPS4X, el gen de la hemofilia A, el gen de la adrenoleucodistrofia, y genes antiturnerianos, entre otros. Las abreviaturas son del ingls. AHC: congenital adrenal hypoplasia. AMELY: amelogenin. ANT3: adenine nucleotide translocase. ASMT: acetyl serotonin methyl transferase. CSF2RA: colony stimulating factor 2 receptor. DAX1: DSS/AHC critical region on the X chromosome. DMD: Duchennes muscular dystrophy. DSS: dosage sensitive sex reversal. GK: glycerol kinase. IL3RA: interleukin-3 receptor. IL9R: interleukin-9 receptor. KAL1: Kallmanns syndrome gene. PAR: pseudoautosomal regions. MIC2: a cell surface antigen recognized by monoclonal antibody 12E7. PBDX: Xg blood group gene. PHOG: pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic gen. POLA: RNA polymerase. RPS4X: ribosomal protein S4 X. SHOX: short stature homeobox-containing gen. STS: steroid sulfatase. XIC: X inactivation center. XIST: Xi-specific transcripts. ZFX: zinc finger X gene.

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individuos 46,XY. Por su parte, la delecin o mutacin de los genes DAX1 se asocian en el hombre con hipoplasia adrenal e hipogonadismo hipogonadotrpico. Todos estos hallazgos establecen un nexo entre la formacin del ovario y el testculo, que parece depender de la dosis de los genes DSS del brazo corto del cromosoma X y una probable accin antagnica de los genes de la DAX1 sobre el gen SRY.64,65 El gen que codifica el sndrome de Kallmann (KAL1) se halla tambin en el brazo corto del cromosoma X. Este gen codifica un factor neural necesario para la migracin de las clulas neurosecretorias que producen la hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) en las estructuras olfatorias del hipotlamo. Su delecin o mutacin produce anosmia e hipogonadismo hipogonadotrpico. Persson y colaboradores,66 describieron una paciente con sndrome de Kallmann, disgenesia gonadal 46 XX con baja talla y streak gnada, asociacin no descrita con anterioridad.
Otras funciones biolgicas del cromosoma X

nes que impiden el desarrollo de las anomalas somticas turnerianas.1 Brazo largo del cromosoma X. El gen AR (del ingls androgen receptor), o gen del receptor de andrgenos, est localizado en la regin pericentromrica del brazo largo del cromosoma X, cerca del gen RPS4X y el gen XIST. Este ltimo gen es un componente esencial de la regin XIC, o centro de inactivacin del cromosoma X, que es el sitio a partir del cual se inactiva el cromosoma X y se condensa para formar el cuerpo de Barr. Adems de los genes descritos, en el brazo largo del cromosoma X, se hallan genes antiturnerianos, el gen de la adrenoleucodistrofia, el gen del receptor de la interleucina 9 (IL9R), otros genes y una gran cantidad de genes que se inactivan.1
DIFERENCIACIN DE LOS GENITALES

Adems de los genes descritos con anterioridad, el cromosoma X tiene partes homlogas con el cromosoma Y, regiones especficas del cromosoma X y ms de 200 genes no relacionados con el desarrollo sexual.1 Brazo corto del cromosoma X. Regin seudoautosmica del cromosoma X. En la PAR1 del extremo distal del brazo corto, se hallan los locus de los genes ANT3, ASMT, CSF2RA, IL3RA, PHOG, SHOX, XE7, el gen para los antgenos Xg de los hemates o PBDX y un gen que codifica antgenos de superficie celular reconocidos por anticuerpos monoclonales, conocido como MIC2.1 Otros genes del brazo corto del cromosoma X. Adems de los genes de la PAR1, en el brazo corto del cromosoma X, se hallan los locus de los genes AMELY, DMD (del ingls Duchennes muscular dystrophy), GK (del ingls glycerol kinase), STS, ZFX (del ingls zinc finger X), el gen de la displasia puntata y se supone que estn tambin ge-

La diferenciacin en testculo u ovario de la gnada indiferenciada depende de determinantes genticos que controlan su diferenciacin. A su vez, las gnadas determinan el sexo somtico y el sexo fenotpico del individuo. Las secreciones del testculo fetal inducen la diferenciacin masculina de los genitales internos y externos. Los testculos del feto inducen la degeneracin de los conductos mllerianos y la diferenciacin de los conductos de Wolff, debido a la accin local de la AMH y la T, respectivamente. Por otra parte, la diferenciacin masculina de los genitales externos y del seno urogenital depende de la accin de la dihidrotestosterona (DHT). Por el contrario, la diferenciacin sexual femenina no necesita estmulo hormonal y ocurre en presencia de ovarios, de gnadas acintadas en las pacientes con disgenesia gonadal y en ausencia de gnadas en las pacientes con agonadismo. En estas situaciones, los conductos de Mller se desarrollan y forman los distintos segmentos del sistema reproductor femenino y los conductos wolfianos involucionan En otras palabras, las estructuras embrionarias que originan los genitales internos y externos son bipotenciales y pueden originar los genitales masculinos y femeninos. Su diferenciacin masculina es mediada

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por hormonas y factores organizadores autocrinos/paracrinos producidos por el testculo fetal. Por el contrario, la diferenciacin femenina es pasiva, no requiere la produccin hormonal de la gnada fetal, ocurre en ausencia de testculos y no hay evidencias de que el ovario participe en la diferenciacin de los genitales femeninos.62,67
Diferenciacin de los genitales internos

Despus de formada la gnada primitiva, durante la sptima semana de la vida intrauterina, pueden reconocerse dos pares de conductos genitales derivados del mesonefros en la superficie anterolateral del reborde urogenital: los conductos mesonfricos o conductos de Wolff, y los conductos de Mller. Los conductos wolfianos se extienden separadamente hasta el seno urogenital, mientras que los conductos mllerianos forman en el extremo craneal una estructura semejante a un embudo que se abre en la cavidad celmica y caudalmente se extienden hasta contactar entre s muy cerca de la lnea media. Los conductos wolfianos y el mesonefros forman los conductos reproductores del adulto en el feto masculino. Los epiddimos, los conductos deferentes y las vesculas se-

minales se forman a partir de los conductos wolfianos, mientras que las porciones craneales del mesonefros forman los conductos eferentes. Por su parte, la prstata se forma a partir del seno urogenital. Mientras se desarrollan los conductos wolfianos, los conductos de Mller degeneran y desaparecen, con excepcin de sus porciones craneales que persisten y forman el apndice testicular. Los fetos masculinos pueden reconocerse por el inicio de la regresin de los conductos mllerianos en el embrin de 30 mm, alrededor del da 60 de la vida embrionaria (Fig. 22.14). En el sexo femenino, los conductos wolfianos degeneran, aunque pueden persistir pequeas porciones de sus regiones caudales y craneales que forman el conducto de Gartner y el epoforo o paraovario, respectivamente. Por su parte, las porciones superiores de los conductos de Mller forman las trompas de Falopio, las porciones medias se fusionan para formar el cuerpo del tero y las porciones inferiores dan lugar al tercio superior de la vagina.
Diferenciacin de los genitales externos

Los genitales externos derivan de un blastema bipotencial comn a ambos sexos

Fig. 22.14. Formacin de los genitales internos a partir de los conductos genitales. En el feto masculino, los conductos mllerianos degeneran, mientras que los conductos wolfianos forman los epiddimos, los conductos deferentes y las vesculas seminales. Los conductos eferentes se forman del mesonefros y la prstata del seno urogenital. En la hembra, los conductos wolfianos degeneran, mientras que los mllerianos forman las trompas de Falopio, el tero y el tercio superior de la vagina. Modificado de Steinberger E. 20

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y pueden diferenciarse hacia cualquier sexo hasta la semana 8 de la gestacin. Estos genitales externos indiferenciados estn formados por el tubrculo genital, las protuberancias genitales o labioescrotales, los pliegues uretrales y la hendidura del seno urogenital. Al igual que los genitales internos, los genitales externos tienen una tendencia inherente a la feminizacin, su desarrollo femenino es pasivo y se produce en ausencia de las gnadas, pues no requiere del estmulo hormonal. Por el contrario, el desarrollo masculino depende de la accin de la DHT y se produce slo si el estmulo andrognico se produce en el perodo crtico de la diferenciacin sexual; es decir, entre las semanas 8 a 12 de la vida fetal. Despus de la semana 12 de la gestacin, un estmulo andrognico intenso slo produce hipertrofia del cltoris, pero no fusiona las protuberancias genitales ni el pliegue uretral. En la mujer, los genitales externos indiferenciados cambian poco y tienen un desarrollo pasivo que no necesita del estmulo hormonal. El tubrculo genital forma el cltoris (cuerpos cavernosos y glande), las protuberancias genitales los labios mayores y los pliegues uretrales los labios menores. A partir del seno urogenital, se forman la uretra, los dos tercios inferiores de la vagina, las glndulas parauretrales de Skene y las glndulas de Bartholin. Por su parte, el tercio superior de la vagina se forma a partir de los conductos de Mller1,68 (Fig. 22.15). En el hombre, los genitales externos empiezan a diferenciarse en el embrin de 45 mm, alrededor del da 65 a 77 de la vida embrionaria. El tubrculo genital forma los cuerpos cavernosos y el glande del pene. Los pliegues uretrales se fusionan para formar los cuerpos esponjosos y la uretra peneana. Las protuberancias genitales se unen para formar el escroto y la piel de la superficie ventral del pene. Por su parte, el seno urogenital participa en la formacin de la prstata, la uretra prosttica, las glndulas bulbouretrales de Cowper y el utrculo prosttico. Estos complejos procesos diferenciadores llevan el orificio de la uretra hasta el meato uretral en la punta del glande.20,38,62

Fig. 22.15. Diferenciacin de los genitales externos. En la mujer, el tubrculo genital forma el cltoris, las protuberancias genitales los labios mayores y los pliegues uretrales los labios menores. El seno urogenital forma la uretra, los 2/3 inferiores de la vagina, las glndulas parauretrales de Skene y las glndulas de Bartholin. En el hombre, el tubrculo genital forma los cuerpos cavernosos y el glande del pene, las protuberancias genitales el escroto y la piel de la superficie ventral del pene y los pliegues uretrales los cuerpos esponjosos y la uretra peneana. El seno urogenital forma la prstata, la uretra prosttica, las glndulas bulbouretrales de Cowper y el utrculo prosttico. Modificado de Steinberger E.20

La masculinizacin de los genitales externos y del seno urogenital se debe a la actividad de la DHT, formada por la accin de

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de la 5-reductasa (5-R) que reduce la T a DHT. La DHT se une al receptor de andrgenos en el citoplasma de las clulas diana y se traslada al ncleo celular, donde se une al ADN de la cromatina e inicia la transcripcin del ARN que produce la diferenciacin y el crecimiento de las clulas sensibles a la accin andrognica.
Participacin del cromosoma X en la diferenciacin genital

El gen AR, o gen del receptor andrognico, est ubicado en el brazo largo del cromosoma X y codifica la protena ligadora de andrgenos del citoplasma. Por tanto, un gen del cromosoma X controla la respuesta a los andrgenos de todos los tipos de clulas somticas, codificando la protena de su receptor citoplasmtico.38 La ultima fase de la diferenciacin sexual depende de la capacidad de unin de los andrgenos con sus receptores celulares especficos. Se ha avanzado mucho en el conocimiento del gen AR y se ha planteado que la intensidad del cuadro clnico depende de la severidad de las alteraciones estructurales del receptor andrognico. As, las alteraciones ligeras del receptor pueden ser asintomticas, mientras que las manifesta-

ciones clnicas ms severas son producidas por la ausencia del receptor. Sin embargo, la heterogeneidad del gen AR hace difcil el intento de relacionar la intensidad de las alteraciones clnicas con el defecto molecular gentico, pues hay defectos que son asintomticos y alteraciones clnicas en las que no se pueden detectar alteraciones en el receptor.69 En el cuadro 22.6 se resumen los principales eventos de la organognesis gonadal y genital. Para ms detalles de la diferenciacin sexual ver captulo de Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer.
CONTROL ENDOCRINO, AUTOCRINO Y PARACRINO DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL

En la diferenciacin de las gnadas y los genitales intervienen factores endocrino, autocrinos y paracrinos que determinan la diferenciacin de las formaciones embrionarias que originan estas estructuras. Jost,70 seal la marcada diferencia cronolgica en el desarrollo de la gnada masculina y femenina. As, en la misma etapa en que las clulas de apoyo o clulas foliculares de Witschi, precursoras de las clulas de Sertoli, comienzan sus cambios estructurales en el embrin masculino, no se puede diferenciar

Cuadro 22.6. Resumen de la organognesis gonadal y genital

Estructura Hombre Mujer Oogonios Tnica albugnea rudimentaria Mdula ovrica Corteza ovrica Involuciona. La porcin caudal forma el conducto de Gartner y la craneal el epoforo o paraovario Las porciones superiores forman las trompas de Falopio, las medias el cuerpo uterino y las inferiores el tercio superior de la vagina Gnada indiferenciada Espermatogonias Clulas germinales Tnica albugnea Epitelio germinal Cordones sexuales primarios Tbulos seminferos Cordones sexuales secundarios Genitales internos Epiddimos, conductos defeConductos de Wolff rentes y vesculas seminales Conductos de Mller Involuciona. Las porciones craneales forman el apndice testicular Conductos eferentes Glande y cuerpos cavernosos del pene Escroto Cuerpos esponjosos Prstata y glndulas de Cowper Cltoris Labios mayores Labios menores 2/3 inferiores de la vagina, glndulas de Bartholin y Skene

Mesonefros Genitales externos Tubrculo genital Protuberancias genitales Pliegues uretrales Seno urogenital

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ciar el futuro ovario del primordio gonadal indiferenciado en el embrin femenino. El primordio gonadal indiferenciado formar una gnada femenina, a menos que se le estimule activamente hacia la diferenciacin masculina. La diferenciacin de la gnada primitiva en testculo se caracteriza por la aparicin de las clulas de Sertoli y la incorporacin de las clulas germinales en los cordones seminferos primitivos. Al parecer, el gen SRY induce la diferenciacin de la gnada primitiva y la cascada de la diferenciacin sexual masculina, en la cual participan primariamente las clulas de Sertoli que continan mediando la diferenciacin celular.70 El desarrollo de los genitales internos y externo femeninos no requiere de estimulacin hormonal. Por el contrario, el desarrollo de los genitales masculinos requiere de la produccin de andrgenos y de AMH por el testculo fetal. En ausencia de gnadas, los conductos de Wolff degeneran y los conductos de Mller se desarrollan para formar los genitales internos. En presencia de testculos, se forman los genitales internos masculinos a partir del conducto de Wolff y degeneran los conductos mllerianos. En estos procesos intervienen varias hormonas y factores autocrinos/paracrinos que se analizan a continuacin.
Hormonas y diferenciacin sexual

de T depende de la hCG hasta el segundo trimestre, momento crtico para la diferenciacin sexual. Despus de la semana 15 de la gestacin, los niveles de T dependen principalmente de la LH producida por la hipfisis fetal. Estos hechos explican la diferenciacin masculina normal en los fetos con anencefalia o hipopituitarismo congnito.1
Gonadotropinas hipofisarias fetales (FSH y LH)

La gonadotropina corinica humana (hCG) de la madre y las gonadotropinas hipofisarias, la T, la DHT y la hormona del crecimiento humana (hGH) del feto tienen una participacin importante en el proceso de diferenciacin sexual.
Gonadotropina corinica humana (hCG)

En el segundo trimestre del desarrollo fetal, se produce un aumento de gonadotropinas que alcanza niveles similares a la menopausia y que puede ser responsable del pico de la multiplicacin de los ovocitos. La formacin de los folculos primordiales es mxima a las 20 a 25 semanas de la gestacin y coincide con el pico de FSH fetal y la formacin de los primeros folculos primarios. Al parecer, las gonadotropinas son necesarias para el desarrollo y supervivencia de los folculos en la etapa final de la gestacin, particularmente la FSH.1 Por su parte, la hCG y la LH fetal participan en el desarrollo de los testes y de los genitales en la segunda mitad del embarazo; as como, en el descenso testicular. Por ello, los fetos masculinos anenceflicos o con hipopituitarismo tienen genitales externos masculinos hipoplsicos y testes no descendidos con disminucin de las clulas de Leydig.1,71
Testosterona (T)

La secrecin inicial de T es independiente de la hCG y de la LH, ya que las clulas de Leydig comienzan la produccin de T alrededor de la semana 9 de la gestacin, mientras que los receptores de la gonadotropina corinica humana/hormona luteinizante (hCG/LH) aparecen durante la semana 12. Sin embargo, una vez aparecidos los receptores de la hCG/LH, la produccin

Tres hormonas participan directamente en el desarrollo de los genitales masculinos: la T, producida por el testculo fetal; la DHT, formada en el tejido perifrico por reduccin de la T, y la AMH, una hormona con accin paracrina producida por las clulas de Sertoli y que ser analizada junto con los factores autocrinos/paracrinos. Una vez diferenciado, el testculo fetal comienza a producir T y alcanza su mxima produccin durante la semana 10 del embarazo. Su produccin depende de la hCG hasta el segundo trimestre y de LH fetal a partir de este momento. La T producida por las clulas de Leydig del testculo

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fetal es decisiva en la diferenciacin normal de los genitales internos masculinos. Participa directamente en el desarrollo de los conductos wolfianos y el bloqueo de su accin con acetato de ciproterona impide el desarrollo de los conductos wolfianos y determina que se formen pasivamente genitales internos femeninos a partir de los conductos de Mller. La limitacin ipsilateral del efecto de la T sobre el desarrollo wolfiano sugiere que se requieren mayores concentraciones locales de andrgenos para el desarrollo de los conductos genitales, que las necesarias para la masculinizacin de los genitales externos y las estructuras masculinas derivadas del seno urogenital.1,20,62 El efecto de la T sobre la masculinizacin del conducto de Wolff es una accin paracrina debido a su difusin local a los tejidos vecinos. A diferencia de la adrenal fetal, la actividad de la enzima 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3-HSD II) en las gnadas fetales es temprana y el testculo fetal es capaz de producir T y el ovario estradiol (E2) desde la semana 8 de la gestacin1 La sntesis de T y la diferenciacin masculina requieren una funcin hipotlamohipofisaria normal y una completa capacidad de sntesis andrognica por el testculo y la adrenal. El mecanismo primario de la regulacin de la actividad enzimtica de las suprarrenales depende de la ACTH, que acta a nivel transcripcional por un mecanismo mediado por el AMPc, probablemente dependiente de la AMPc protena cinasa. El AMPc estimula la formacin de ARNm, que se traslada al citoplasma donde promueve la formacin de protenas inductoras que activan la transcripcin de los genes de la hidroxilacin esteroidea. Las enzimas que participan en la esteroidognesis son hemoprotenas oxidasas de membranas codificadas por la superfamilia de genes CYP o citocromo P450 (P450c). La expresin de los genes CYP depende de su presencia en los diferentes tejidos. As, el gen CYP21 o P450c21 que expresa la 21-hidroxilasa (21-OH) y el gen CYP11B1 o P450c11 que codifica la 11-hidroxilasa (11-OH), enzimas que intervienen en la sntesis de

los mineralo y los glucocorticoides, slo se expresan en la adrenal; mientras que el gen CYP17 o P450 c17 que c o d i f i c a 1 7 hidroxilasa (17-OH) y la 17,20-liasa (17,20-L), enzimas que intervienen en la sntesis de los sexoesteroides, se expresa en las suprarrenales y en las gnadas de ambos sexos.42,72-78 Cada paso de la sntesis de los esteroides es regulado por un complejo gentico que codifica las enzimas necesarias para la esteroidognesis. El paso del colesterol desde la superficie externa a la interna de la membrana de la mitocondria es estimulado por la llamada protena reguladora aguda de la esteroidognesis o StAR. Una vez en el interior de la mitocondria, el colesterol pierde su cadena lateral por accin de la CYP11A1, tambin conocida como P450scc (del ingls side chain cleavage) o 20,22-desmolasa, enzima que le quita la mayor parte de la cadena lateral al colesterol y lo convierte en 5-pregnenolona (PREG). El complejo enzimtico formado por la HSD3B2 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3-HSD II) y la 4,5-isomerasa, convierte la PREG en progesterona (P), la 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG) en 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), la dehidroepiandrosterona (DHEA) en androstenodiona (A) y el androstenodiol (Adiol) en T. La CYP17 o P450c17 formada por el complejo 17hidroxilasa /17,20 liasa es indispensable en los pasos finales de la formacin de los andrgenos. La enzima 17-hidroxilasa (17OH) convierte la PREG y la P en 17OHPREG y 17-OHP, respectivamente. Por su parte, la 17-20 liasa o desmolasa, convierte los derivados 17 hidroxilados de la PREG y P en DHEA y A, respectivamente. Por ltimo, se necesita la presencia en el testculo de la 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa III (17-HSD III), para que pueda convertirse la A en T y la DHEA en Adiol42,73,76 (Fig. 22.16).
Dihidrotestosterona (DHT)

La T es una prohormona que para ejercer su accin biolgica debe reducirse habitualmente a DHT, por accin de la 5-R en

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Fig. 22.16. Sntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11: 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o aldosterona sintetasa. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3HSD II. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.

los tejidos diana. Aunque la T y la DHT se unen al mismo receptor celular, su accin fisiolgica es diferente. La demostracin de una gran actividad 5-R en el tubrculo genital y en el seno urogenital del embrin de conejo, sugiere la participacin de la DHT en la masculinizacin de los genitales externos.1 El complejo T/receptor regula la secrecin de las gonadotropinas, la espermato-

gnesis y la virilizacin del conducto wolfiano durante la diferenciacin sexual. Por su parte, el complejo DHT/receptor es responsable de la virilizacin de los genitales externos durante la diferenciacin sexual y de la mayora de las acciones de los andrgenos durante la maduracin puberal y la vida sexual adulta. En otras palabras, la accin local de la T es responsable de la diferenciacin de los conductos de Wolff para

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formar los epiddimos, los vasos deferentes y las vesculas seminales, mientras que la accin endocrina de la DHT es responsable de la masculinizacin de los genitales externos (formacin del pene y el escroto) y del seno urogenital (uretra masculina y prstata).1,79 Cualquier defecto enzimtico en la compleja va de la conversin del colesterol en DHT puede producir un seudohermafroditismo masculino. Todos estos pasos son regulados por enzimas codificadas por genes conocidos en la actualidad. Las deleciones, mutaciones, translocaciones y otras alteraciones en los genes codificadores de estas enzimas, provocan el dficit bioqumico correspondiente y repercuten en la diferenciacin sexual del varn42,72-78,80-84 (cuadro 22.7).
Hormona del crecimiento humana (hGH)

trando hormona del crecimiento o factor de crecimiento con accin similar a la insulina I y II (IGF-I e IGF-II). Al parecer, el efecto diferenciador de la hormona del crecimiento se debe a un aumento de la actividad fijadora de andrgenos en los tejidos diana y puede ser mediado a travs de los IGF.85
Factores autocrinos y paracrinos en la diferenciacin sexual Hormona antimlleriana (AMH)

La hGH tiene una participacin importante en el crecimiento y la diferenciacin posnatal. En la rata, la utilizacin de anticuerpos contra la hormona del crecimiento impide la diferenciacin del conducto de Wolff. El efecto puede revertirse adminis-

Cuadro 22.7. Localizacin de los genes de las enzimas de la esteroidognesis

Cromosoma 1 Cromosoma 2 Cromosoma 5 Cromosoma 6 Cromosoma 8 Cromosoma 9 Cromosoma 10 Cromosoma 15 Cromosoma 16 Cromosoma 17 HSD3B1 e HSD3B2 SRD5A2 SRD5A1 CYP21 StAR y CPY11B1 17-HSD 3 CYP17 y 17-HSD 5 CYP11A1 y CYP19 17-HSD 2 17-HSD 1

17-HSD 1, 2, 3 y 5: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 1, 2, 3 y 5. CPY11B1 o P450 c11 : 11hidroxilasa 1. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450 arom : aromatasa. CYP21 o P450 c21 : 21hidroxilasa (21-OH). HSD3B1 3-HSD I: 3hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 1. HSD3B2 o 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. SRD5A1: 5-reductasa tipo 1. SRD5A2: 5reductasa tipo 2. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis.

La AMH, o sustancia inhibidora mlleriana (MIS), es una glucoprotena dimrica producida por las clulas de Sertoli. Est formada por dos subunidades idnticas y puede hallarse en forma de monmero de 72 kd y formando polmeros de 145 a 235 kd. La AMH tiene accin paracrina en la diferenciacin sexual masculina, provocando la regresin ipsilateral de los conductos mllerianos posiblemente por mecanismos de apoptosis. En su extremo COOH terminal, tiene gran homologa estructural con la cadena de la inhibina y la activina; y con el factor de crecimiento transformante (TGF) de la superfamilia de los factores de crecimiento y diferenciacin.1,23,86-91 El gen de la AMH est formado por 6 exones y est localizado cerca del extremo del brazo corto del cromosoma 19, en las subbandas 13.2 a 13.3. Las mutaciones del gen o del receptor de la AMH son responsables de la hernia uteroinguinal o sndrome de persistencia del conducto mlleriano en individuos con fenotipo masculino y cariotipo 46,XY. El individuo tpico tiene criptorquidia bilateral, genitales externos masculinos normales y una hernia inguinal donde con frecuencia se hallan situados el tero y las trompas.1,92-94 La AMH es secretada en grandes cantidades por las clulas de Sertoli inmaduras y por las clulas de Leydig inmaduras. Est presente tambin en el folculo ovrico despus del nacimiento, donde es sintetizada y secretada por las clulas granulosas posnatales.90 Al parecer, la AMH es liberada en forma de una prohormona o precursor dimrico, que requiere para su accin el clivaje

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y la liberacin del fragmento C-terminales bioactivo en el testculo y los tejidos diana del feto.1,95 La AMH Tiene una correlacin negativa con la T y su secrecin es inhibida por esta hormona en la pubertad. En pacientes con insensibilidad perifrica a la T, los niveles de AMH se elevan durante el primer ao de vida y luego retornan a valores normales hasta la pubertad; momento en que se elevan marcadamente sus concentraciones en estos pacientes, lo que sugiere que la T regula negativamente los niveles de la AMH. Su elevacin puede ser un buen marcador de resistencia perifrica a los andrgenos (RPA). Por el contrario, su produccin muy disminuida en pacientes con hernia uteroinguinal sugiere una mutacin del gen que expresa la AMH.92-97 Lee y colaboradores,98 encontraron recientemente receptores para la AMH en las clulas progenitoras de las clulas de Leydig y sugieren que la AMH puede actuar directamente modulando la proliferacin y diferenciacin de las clulas de Leydig en el testculo en desarrollo; y que es probable que tambin participe en el desarrollo testicular posnatal. En el feto femenino, la AMH es capaz de disminuir la actividad aromatasa en las clulas granulosas del ovario. Al parecer, la hormona tiene accin autocrina sobre las clulas granulosas de los folculos preantrales y antrales pequeos, por lo que es posible que participe en la maduracin y en la seleccin folicular.99 Los ratones femeninos transgnicos, que expresan crnicamente AMH durante la embriognesis, nacen sin tero y sin oviductos; y sus ovarios pierden las clulas germinales y finalmente degeneran.92-96
Testosterona (T)

Otros factores autocrinos/paracrinos

La accin de la T en la diferenciacin del conducto de Wolff fue analizada en la seccin de Hormonas y Diferenciacin sexual. En realidad, es una accin que depende de la difusin local de la T a los tejidos vecinos y un ejemplo clsico de accin paracrina de una hormona que habitualmente tiene accin endocrina.

Factor inhibidor de la meiosis y factor estimulador de la meiosis. Factores locales participan en la diferenciacin de las clulas germinales. En el testculo de ratn, existe un factor inhibidor de la meiosis de las clulas germinales que determina que estas se desarrollen como espermatogonias. No se ha identificado un factor similar en el ovario y es probable que la diferenciacin del oogonio est predeterminada y no necesite la accin de ningn factor local.100 Es probable que la proliferacin de las clulas germinales pueda ser mediada por una sustancia inductora de la meiosis y que el arresto o detencin de la meiosis pueda ser consecuencia de un complejo equilibrio entre factores promotores e inhibidores de la misma. Para ms detalles ver el captulo de Fisiologa de la reproduccin en la mujer.101,102 Factor de crecimiento transformante (TGF-). Se ha hallado recientemente un gen que codifica un receptor de membrana de la familia TGF-, tipo 2 Ser/Tr cinasa, que se expresa en la gnada de ambos sexos y en el mesnquima que rodea al conducto mlleriano durante la embriognesis.103,104 Este hallazgo permite sugerir que la regresin del conducto mlleriano mediado por la AMH puede producirse indirectamente a travs del tejido mesenquimatoso. Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Es posible que el EGF participe en la diferenciacin sexual masculina dependiente de los andrgenos, probablemente actuando a travs de los receptores andrognicos, pues se ha demostrado que aumenta la fijacin de los andrgenos en las clulas de las vas reproductoras masculinas.105,106 De hecho, la diferenciacin masculina se acompaa de dos picos de expresin de los genes del EGF. El primero a los 14 das de la vida embrionaria, correspondindose con el inicio de la actividad testicular y la morfognesis de los conductos wolfianos. El segundo pico se produce a los 18 das, al inicio de la diferenciacin del seno urogenital, de los conductos epididimarios y de las vesculas seminales.107

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Factor de clulas madres (SCF). En ratones, se ha demostrado que el SCF (del ingls stem cell factor) participa en la migracin y desarrollo de las clulas germinales. Los animales con trastornos en la diferenciacin sexual expresan el SCF ms tarde que los controles normales, lo que indica un cambio en la regulacin de la expresin del factor y/o una alteracin en la cronologa del desarrollo de las clulas germinales.108 Prostaglandinas (PGs). No se conoce con exactitud la participacin de las PGs en la diferenciacin sexual humana. En ratas, se ha hallado que los niveles de PGE2 y PGF1 aumentan en las vas genitales durante la diferenciacin masculina. El efecto se potencia con la administracin de T y se bloquea por el acetato de ciproterona, un antagonista andrognico. Por su parte, la indometacina, un inhibidor de la sntesis de PGs, impide la diferenciacin masculina. Estos hallazgos sugieren que las PGs pueden participar en la diferenciacin sexual masculina mediando el efecto de la T.108
TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIN GONADAL

tornos de la diferenciacin gonadal (cuadro 22.8). Los trastornos de la diferenciacin de la gnada pueden acompaarse o no de alteraciones en el sexo cromosmico. El sndrome de Klinefelter, el sndrome de Turner y la disgenesia gonadal mixta se caracterizan por la alteracin del sexo cromosmico. Por el contrario, en la disgenesia gonadal pura, o disgenesia gonadal 46,XX o 46,XY, no aparecen alteraciones en los cromosomas sexuales. En el hermafroditismo verdadero pueden hallarse o no alteraciones del sexo cromosmico. Por otra parte, algunas alteraciones de los cromosomas sexuales no afectan la diferenciacin gonadal, como ocurre en las polisomas gonosmicas 47,XXX, 48,XXXX y 49,XXXXX en mujeres ; y 47,XYY y 48,XYYY en hombres .
Disgenesia de los tbulos seminferos: sndrome de Klinefelter y sus variantes Disgenesia de los tbulos seminferos 47,XXY o sndrome de Klinefelter tpico

Para comprender los trastornos de la diferenciacin sexual no se pueden perder de vista algunos conceptos generales, que son esenciales para comprender cualquier intento de clasificacin de estos trastornos. En general, el seudohermafroditismo masculino (PHM) se caracteriza por la presencia de testculos y genitales internos y/o externos incompletamente diferenciados, con masculinizacin incompleta o caractersticas femeninas. Por su parte, el pseudohermafroditismo femenino (PHF) tiene estructuras gonadales exclusivamente ovricas y los genitales externos tienen algn grado de masculinizacin. Finalmente, el hermafroditismo verdadero se caracteriza por la presencia de tejido testicular y ovrico en sus gnadas.1 La clasificacin de los trastornos de la diferenciacin sexual de Grumbach y Conte,1 es extraordinariamente til por su actualidad y excelente enfoque etiopatognico. En este captulo slo se analizarn los tras-

El sndrome fue descrito originalmente por Klinefelter, Reifenstein y Albright. Se caracteriza por la presencia de testculos pequeos y duros en individuos con fenotipo masculino, eunucoidismo, ginecomastia, azoospermia, aumento de las gonadotropinas y cariotipo con dos o ms cromosomas X (47,XXY en su forma tpica). Es la causa ms frecuente de hipogonadismo masculino y se considera la segunda cromosomopata en frecuencia, superada slo por el sndrome de Down. No tiene predisposicin racial ni diferencias geogrficas y se presenta en 1/400 a 500 recin nacido varones, pero puede aumentar hasta 1 % entre varones con retraso mental.1,109 La cromatina sexual es positiva y en el cariotipo se halla ms de un cromosoma X y al menos un cromosoma Y, con excepcin de los hombres 46 XX o variante 46,XX del sndrome de Klinefelter. La polisoma gonosmica 47,XXY, o sndrome de Klinefelter tpico, se origina generalmente por no disyuncin de los cromosomas sexuales durante la primera o segunda divisin meitica de los gametos, 60 % de los casos

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Cuadro 22.8. Clasificacin de las anomalas en la diferenciacin sexual

. Desrdenes de la diferenciacin gonadal A.Disgenesia de los tbulos seminferos (Sndrome de Klinefelter) B. Sndrome de disgenesia gonadal y sus variantes (sndrome de Turner) C. Formas completas e incompletas de la disgenesia gonadal XX y XY D.Hermafroditismo verdadero . Seudohermafroditismo femenino A.Inducido por andrgenos 1. Hiperplasia adrenal congnita virilizante 2. Deficiencia de aromatasa o CYP19 (P450arom) 3. Andrgenos y progestgenos sintticos trans feridos de la circulacin materna B. Otros factores teratolgicos (no inducidos por andrgenos) asociados con malformaciones del intestino y del tracto urinario III. Seudohermafroditismo masculino A.Falta de respuesta testicular a la hCG y a la LH (agenesia de las clulas de Leydig o hipoplasia debida a defecto en el receptor hCG/LH) B. Errores congnitos de la biosntesis de testosterona 1. Dficit enzimticos que afectan la sntesis de corticosteroides y testosterona (variantes de la hiperplasia adrenal congnita) a).Deficiencia de StAR (hiperplasia adrenal lipoide congnita) b).Deficiencia de 3-hidroxiesteroide dehidro genasa/ 4,5 -isomerasa tipo II (3-HSD II) c). Deficiencia de CYP17 o P450c17 (17-hidroxilasa /17,20 liasa) 2. Dficit enzimticos que afectan primariamente la biosntesis de testosterona en el testculo a).Deficiencia de CYP17 o P450c17 (17-hidroxilasa /17,20 liasa) b).Deficiencia de 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 3 (17-HSD 3) C. Defectos en los tejidos diana andrgenos dependientes 1. Resistencia perifrica a las hormonas andrognicas a)Sndrome de resistencia completa a los andrgenos y sus variantes (Feminizacin tes ticular y sus formas variantes) b)Sndrome de resistencia incompleta a los andrgenos y sus variantes (sndrome de Reifenstein) c) Resistencia a los andrgenos en hombres normales fenotpicamente 2. Defectos en el metabolismo de la testosterona en los tejidos perifricos: deficiencia de 5-reductasa-2 (SRD5A2) (hipospadia perineoes crotal pseudovaginal) D. Seudohermafroditismo masculino disgentico 1. Disgenesia gonadal XY (incompleta) 2. Mosaicismo XO/XY, anomalas estructurales del cromosoma Y, Xp+, 9p-, 10q3. Sndrome de Denys-Drash (mutacin WT1) 4. Sndrome WAGR (deleccin WT1) 5. Displasia camptomlica (mutacin SOX9) 6. Mutacin SF1 ? 7. Sndrome de regresin testicular E. Defectos de la sntesis, secrecin o respuesta a la hormona antimlleriana: sndrome del conducto de mlleriano persistente (conductos genitales femeninos en hombres por lo dems normales, hernia uteroinguinal) F. Ingestin materna de progestgenos y estrgenos G. Qumicos medioambientales V. Formas no clasificadas de desarrollo sexual anormal A. En hombres 1. Hipospadias 2. Genitales externos ambiguos en hombres XY con anomalas congnitas mltiples B. En mujeres, ausencia o desarrollo anormal de la vagina, el tero y las trompas de Falopio (sndrome de Rokitansky-Kster)

hCG: gonadotropina corinica humana. LH: hormona luteinizante. SF1: del ingls steroidogenic factor 1. SOX9: gen autosmico relacionado con la displasia camptomlica que contiene grupos de alta movilidad similares al gen SRY. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. WAGR: tumor de Wilms, aniridia o malformacin del iris, anomalas genitourinarias y retardo mental. WT1: gen supresor del tumor de Wilms. Tomado de Grumbach MM and Conte FA. 1

ocurre en la madre y 40 % en el padre; y menos frecuentemente, por la no disyuncin del cigoto durante o despus de la fertilizacin. Su frecuencia aumenta con la edad de la madre, pero no parece aumentar con la edad del padre1,110,111 (cuadro 22.9). El sndrome de Klinefelter puede sospecharse antes de la pubertad por la talla alta, las piernas anormalmente largas, la relacin brazada/talla menor que 1, el retardo mental y los genitales pequeos. En etapa

prepuberal, los niveles de gonadotropinas, la respuesta a la Gn-RH y los testculos son normales, con excepcin de una disminucin del nmero de espermatogonias.112-115 La talla alta con piernas anormalmente largas es una caracterstica propia del sndrome de Klinefelter y no se debe al dficit andrognico, pues la alteracin est presente antes de la pubertad. Esta caracterstica antropomtrica diferencia el sndrome de Klinefelter de los otros hipogonadismos con

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Cuadro 22.9. Hallazgos del cariotipo en 35 pacientes con sndrome de Klinefelter

Cariotipo Con una lnea celular 47,XXY 48,XXXY 49,XXXXY Con dos lneas celulares 46,XY/47,XXY 47,XXY/48,XXXY 47,XXY/48,XXYY Con tres lneas celulares 46,XY/47,XXY/48,XXYY 47,XXY/48,XXXY/49,XXXXY Casos 19 1 1 10 1 1 1 1 % 54,1 2,9 2,9 28,5 2,9 2,9 2,9 2,9

Cuadro 22.10. Caractersticas del sndrome de Klinefelter tpico

Herencia Cariotipo Gnadas Casos espordicos 47,XXY Los testculos son normales antes de la pubertad. Despus de la pubertad sndrome de slo clulas de Sertoli, con hialinizacin y fibrosis progresiva de los tbulos seminferos. Las clulas de Leydig se agrupan en cmulos seudoadenomatosos Masculinos. Testes pequeos y duros < 3 cm de longitud Ausencia de estructuras mllerianas Presencia de estructuras wolfianas Desarrollo masculino Ginecomastia puberal FSH aumentada. T normal o baja. E2 normal o aumentado Talla elevada, con piernas largas. Relacin brazada/talla < 1. Retardo mental. Cromatina positiva Varones con talla alta. Testculos pequeos y duros. Ginecomastia puberal. Cromatina positiva y cariotipo 47,XXY

Hung S, Licea M, Perich P, Padrn RS, Arce B. Hallazgos de laboratorio en el sndrome de Klinefelter. Rev Cub Med 1976; 15:57.

proporciones corporales eunucoides, donde la brazada es mayor de 5 cm que la talla y la relacin brazada/talla mayor que 1. Las principales caractersticas del sndrome de Klinefelter se resumen en el cuadro 22.10. La pubertad se produce a la edad habitual y en 50 a 90 % de los pacientes aparece ginecomastia, lo que se explica por la disminucin de la relacin andrgenos/estrgenos.1,109 La ginecomastia y los testculos pequeos y duros orientan el diagnstico en esta etapa. El testculo tiene un dimetro longitudinal promedio de 2,5 cm y con frecuencia este es menor de 1,5 cm (normal 3,5-5,5 cm de longitud o volumen entre 12,5 y 25 mL). Los cambios histolgicos testiculares son progresivos y se hacen evidentes durante la pubertad. Los tbulos seminferos tienen ausencia de espermatognesis, las clulas germinales desaparecen y se produce un sndrome de slo clulas de Sertoli. Los tbulos ms afectados estn completamente hialinizados y fibrticos. Hay ausencia de fibras elsticas alrededor de la tnica propia de los tbulos seminferos y las clulas de Leydig aparecen agrupadas en el intersticio formando racimos seudoadenomatosos. Las gonadotropinas estn aumentadas, particularmente la FSH.111,116,117 Cuadro clnico. El sndrome de Klinefelter se diagnstica habitualmente en edad 410

Genitales externos Conductos de Mller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal Otras Diagnstico

E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. T: testosterona

pospuberal y las principales caractersticas clnicas son el fenotipo masculino, los testes pequeos y firmes, la azoospermia y la ginecomastia. El cociente de inteligencia (IQ) tiene una gran variacin y aunque generalmente es menor al de los nios normales, el retraso mental severo es raro.118 La talla es mayor que la talla promedio para su edad y los pacientes tienden a ser ms altos que sus padres y hermanos. El crecimiento desproporcionado de las extremidades inferiores determina que la distancia pubis-planta sea mayor que la distancia vrtex-pubis (PP> VP), pero que la relacin brazada/talla sea menor que 1, lo que distingue al sndrome de Klinefelter de otros hipogonadismos prepuberales con proporciones eunucoidales tpicas. Es posible que estas alteraciones

antropometricas sean de origen gentico, pues estn presentes antes de la pubertad y no se relacionan con el dficit andrognico ni con la demora del cierre epifisario.1,113-115 En el perodo pospuberal, son ms manifiestos los signos de hipogonadismo y la desproporcin entre los segmentos corporales. El vello facial y pubiano es escaso, el pene puede ser pequeo, el desarrollo muscular es pobre y puede hallarse la ginecomastia. 113, 116 Los principales hallazgos en 64 pacientes con sndrome de Klinefelter se resumen en el cuadro 22.11. Estudios complementarios. Los niveles basales de FSH y LH, y sus respuestas a la Gn-RH, son normales en la etapa prepuberal. Con el inicio de la pubertad, comienzan los cambios testiculares y la sntesis de T se afecta progresivamente. Los niveles de T tienden a ser bajos y las gonadotropinas se elevan, particularmente la FSH. Por su parte, los niveles de E2 son normales o aumenCuadro 22.11. Principales hallazgos en 64 pacientes con sndrome de Klinefelter
Hallazgos Dficit mental Ginecomastia Distribucin ginoide de la grasa Facies hipogondica o infantil Cifosis Pies planos Mastodinia Desarrollo muscular deficiente Angiomas cutneos Escoliosis Cbito valgo Lordosis Clinodactilia Dedos cortos Anosmia Hidrocefalia Hernia inguinal Hepatoesplenomegalia Sindactilia Pie varoequino Luxacin congnita de la cadera Casos 33 21 13 13 12 11 9 9 9 8 7 7 4 2 1 1 1 1 1 1 1 % 51,6 32,8 20,3 20,3 18,8 17,2 14,1 14,1 14,1 12,5 10,9 10,9 6,3 3,1 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6

Padrn RS, Licea M, Hung S, et al. Caractersticas clnicas del sndrome de Klinefelter. Rev Clin Esp 1979; 147:259.

tados y la respuesta de la T a la estimulacin con hCG puede ser normal o disminuida.1,111 La estructura histolgica de los testculos vara con la edad. Antes de la pubertad, slo puede hallarse una disminucin del nmero de espermatogonias en la infancia tarda. Con la pubertad, las gonadotropinas hipofisarias inducen una hialinizacin y fibrosis progresiva de los tbulos seminferos y las clulas de Leydig aumentan formando cmulos seudoadenomatosos. Por ltimo, los testes se caracterizan por la hialinizacin de los tbulos seminferos, la ausencia de espermatognesis y el aumento de las clulas de Leydig que forman agregados. Las fibras lisas peritubulares estn ausentes o disminuidas.1,111 Alteraciones asociadas. Se han descrito varias alteraciones asociadas al sndrome de Klinefelter. En el tiroides, puede hallarse bocio, anticuerpos antitiroideos en 10 % de los pacientes, una respuesta disminuida a la estimulacin con hormona tiroestimulante (TSH), disminucin de la captacin de 131I y una respuesta disminuida de la TSH a la estimulacin con hormona liberadora de tirotropina (TRH).1 De los pacientes con sndrome de Klinefelter 19 % tiene una tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y est aumentada la frecuencia de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), generalmente ligera y de aparicin antes de los 50 aos.1,119 De ellos, 25 % desarrollan osteoporosis y se ha sealado la asociacin del sndrome de Klinefelter con: enfisema; bronquitis crnica; bronquiectasia; asma; obesidad; colelitiasis; lcera pptica; ceguera para los colores; hernia inguinal; prolapso de la vlvula mitral; venas varicosas; tumor de clulas germinales mediastinales; cncer de mama en pacientes con ginecomastia; lupus eritematoso sistmico; anemia hemoltica congnita esferoctica; linfoma, y leucemia mieloide, entre otras alteraciones. 1, 115, 118-128 En el cuadro 22.12 se muestran las alteraciones que se asociaron al sndrome de Klinefelter en 71 pacientes estudiados por nosotros. Diagnstico. El sndrome de Klinefelter debe sospecharse prepuberalmente en nios

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Cuadro 22.12. Enfermedades asociadas al sndrome de Klinefelter (n = 71)

Enfermedades Neurosis Asma bronquial Bocio eutiroideo Bronquitis crnica Alergia cutnea Vrices en miembros inferiores Anemia Psicopatas Bronconeumona Obesidad Diabetes mellitus Alcoholismo Angiomas cutneos Epilepsia Acantosis nigricans Comunicacin interventricular Granulomatosis heptica Esteatosis heptica Casos 20 17 15 12 11 8 8 6 5 5 4 4 3 2 1 1 1 1 % 28,2 23,9 21,1 16,9 15,6 11,3 11,3 8,4 7,0 7,0 5,6 5,6 4,2 2,8 1,4 1,4 1,4 1,4

enantato de testosterona 50 mg i.m. mensual. La dosis se aumenta a 100 mg mensual cuando la edad sea alcanza los 14 aos. Una vez alcanzada la talla adulta esperada, se incrementa la dosis a 200 mg i.m. cada 2 semanas para lograr y mantener una virilizacin completa. La ginecomastia debe corregirse quirrgicamente.1
Formas variantes del sndrome de Klinefelter.

Licea M, Padrn RS, Hung S, Gonzlez J y Arce B. Enfermedades asociadas al sndrome de Klinefelter. Rev Cub Med 1976; 15:581.

con piernas largas, testes pequeos para la edad y trastornos en el aprendizaje. En el perodo pospuberal, el fenotipo masculino, los testes pequeos y duros, la ginecomastia, los signos de hipogonadismo la elevacin de las gonadotropinas y los niveles de T bajos o en el lmite inferior de la normalidad, sugieren el diagnstico. La cromatina nuclear positiva y el cariotipo 47,XXY confirman el diagnstico del sndrome de Klinefelter tpico. 1, 113-116, 129 Tratamiento. Los andrgenos estn indicados en pacientes con hipogonadismo. Son ms efectivos y seguros por va parenteral que por va oral. Se ha sealado que la administracin crnica de andrgenos metilados por va oral puede producir alteraciones de la funcin y tumores hepticos.1 En pacientes con hipogonadismo prepuberal, se recomienda iniciar el tratamiento cuando la edad sea sea de 12 aos, para no afectar la talla final y evitar las alteraciones psicolgicas que puede producir el infantilismo sexual. Para ello se administra

Mosaicismo 46,XY/47,XXY. La presencia de la lnea celular 46,XY atena el cuadro clnico en el mosaicismo del sndrome de Klinefelter. Es posible que el mosaicismo sea ms frecuente de lo que se diagnostica, pues muchas veces la lnea celular anormal del mosaico slo existe dentro del testculo y el cariotipo perifrico puede ser normal. La ginecomastia, las alteraciones testiculares y el dficit andrognico son ms ligeros que en la forma tpica del sndrome de Klinefelter. Los tbulos seminferos pueden tener espermatognesis y se han descrito pacientes frtiles con testculos de tamao normal. El diagnstico suele hacerse durante la cuarta o quinta dcada de la vida, momento en que puede aparecer disminucin de la libido y de la potencia sexual. La FSH puede estar elevada y los niveles de T con frecuencia son normales1,129 (cuadro 22.13). Variante 48,XXYY. Los individuos 48,XXYY pueden presentar las alteraciones propias del sndrome de Klinefelter. Se diferencian de la forma tpica del sndrome por la mayor longitud de las extremidades inferiores, la talla ms elevada y la mayor frecuencia de retraso mental y conducta delictiva. La cromatina presenta dos cuerpos de Barr; pero pueden detectarse, adems, dos cuerpos fluorescentes Y. El diagnstico definitivo se establece mediante el cariotipo. 1 Variantes 48,XXXY y 49,XXXYY. El aumento del nmero de cromosomas X agrava la severidad del retraso mental. En estos individuos, la talla es normal o alta, los testes y el pene son pequeos y suele haber criptorquidia. Adems, aumenta la frecuencia y severidad de las anomalas esquelticas,

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Cuadro 22.13. Caractersticas del mosaico 46,XY/47,XXY

Casos espordicos 46,XY/47,XXY Testculos. Su afectacin depende de la lnea celular que predomina en la gnada. Los tbulos seminferos pueden tener espermatognesis y hay pacientes con testculos normales y frtiles Genitales ex- Masculinos ternos Conductos de Ausencia de estructuras mllerianas Mller Conductos de Presencia de estructuras wolfianas Wolff Seno urogeni- Desarrollo masculino tal Ginecomastia menos frecuente Mamas Estudio hor- FSH normal o elevada. T con frecuencia normal monal Alteraciones clnicas ms ligeras Otras que en el sndrome tpico. Diagnstico alrededor de los 45 aos de edad Varones con talla alta. TestcuDiagnstico los pueden ser normales. Deficiencia andrognica menor que en pacientes 47,XXY. Cromatina positiva con dos cuerpos de Barr y cariotipo 46,XY/47,XXY Herencia Cariotipo Gnadas
FSH: hormona foliculoestimulante. T: testosterona.

como el cuello corto o en esfigie, los pliegues epicnticos, la clinodactilia y la sinostosis radiocubital. Segn el cariotipo, pueden encontrarse dos cuerpos de Barr y uno o dos cuerpos Y. El diagnstico definitivo se establece por el cariotipo.1,129 Variante 49,XXXXY. El retardo mental es ms severo y son frecuentes las anomalas esquelticas, como la clinodactilia, la sinostosis radiocubital, el genu valgo y el pie cavo. Adems, puede hallarse paladar hendido, estrabismo, ojos rasgados, microcefalia, prognatismo, hipertelorismo y nariz ancha. De los pacientes 15 a 20 % tiene anomalas cardiacas congnitas y la persistencia del conducto arteriovenoso es la ms comn de ellas.1

Los testes son muy pequeos y con frecuencia criptorqudicos. Los genitales externos son hipoplsicos, con pene pequeos y escroto poco desarrollado. Algunos pacientes tienen genitales ambiguos, debido a la criptorquidia, la hipoplasia del falo, la hipospadia y el escroto bfido. La talla es baja en la mayora de los pacientes, el dficit andrognico es severo y no presentan ginecomastia. Se hallan tres cuerpos de cromatina X y un cuerpo Y. El cariotipo permite reconocer la polisoma X. Hombres 46,XX. Los hombres 46,XX tienen un cuadro clnico y hormonal similar al sndrome de Klinefelter tpico. Los testes son pequeos, tienen azoospermia, ginecomastia y diferentes grados de hipogonadismo primario. Los niveles de FSH y LH estn aumentados, al igual que su respuesta a la estimulacin con Gn-RH. Por el contrario, los niveles de T estn disminuidos, al igual que su respuesta a la estimulacin con hCG. A diferencia del Klinefelter tpico, los hombres 46,XX no tienen mayor frecuencia de dficit mental, la talla es menor que la de los varones normales, las proporciones corporales son normales, la corona de los dientes es de menor tamao y la hipospadia es frecuente. La histologa testicular puede ser similar a la hallada en el sndrome de Klinefelter tpico o en la aplasia de clulas germinales; o una alteracin intermedia entre ambas alteraciones.130,131 Varias hiptesis se han sugerido para explicar la existencia de un fenotipo masculino en individuos 46,XX37,130,132-134 (cuadro 22.14). El gen SRY puede hallarse en 80 a 90 % de los hombres 46,XX, generalmente en el cromosoma X y menos frecuentemente en un autosoma, debido a su translocacin desde el cromosoma Y durante la meiosis. En el resto de los hombres 46,XX, no se puede hallar el gen SRY y se considera que las alteraciones en estos hombres SRY negativos son debidas a la mutacin de un gen implicado en la diferenciacin testicular, ligado al cromosoma X o a un autosoma; o debidas a un mosaicismo con lnea celular 46,XY no detectada.1,21,130,131,135-138

413

Cuadro 10.14. Hiptesis que explican la existencia de hombres 46,XX

Translocacin de los genes determinantes del testculo del cromosoma Y al cromosoma X o a un autosoma Mosaicismo no detectado, en el que no se logra descubrir la lnea celular que contiene el cromosoma Y Mutacin de genes que participan en la formacin de los testculos en el cromosoma X o en un gen autosmico Prdida del cromosoma Y en etapa temprana de la embriognesis

insuficientes para desarrollar un ovario normal, acintadas si predominan las lneas 45,X y disgenticas cuando las lneas celulares 46,XY son insuficientes para desarrollar un testculo normal (Fig. 22.17).
Disgenesia gonadal 45,X tpica (sndrome de Turner)

Kolon,131 considera que la reversin sexual en individuos 46,XX tiene dos categoras. La forma clsica u hombres 46,XX, y una forma no clsica con ambigedad genital y hermafroditismo verdadero. El diagnstico correcto de estos pacientes implica el anlisis del ADN del cromosoma Y; adems, estudio radiolgico, evaluacin laparoscpica y biopsia para precisar las caractersticas de la gnada.
Sndrome de disgenesia gonadal y sus variantes

El sndrome de disgenesia gonadal incluye el sndrome de Turner, o disgenesia gonadal tpica 45,X, y las variantes cromatino positiva y cromatino negativa de este sndrome. Los individuos con disgenesia gonadal tienen una amplia gama de trastornos cromosmicos. La mitad de estos pacientes tiene cariotipo 45,X, la cuarta parte mosaicismos sin anomalas estructurales del cromosoma X y la cuarta parte restante tiene anomalas estructurales del cromosoma X, asociada o no a mosaicismo. Por su parte, el cuadro clnico vara, desde el fenotipo turneriano tpico, hasta un individuo masculino o femenino normal.1 En los mosaicismos con lnea celular 45,X, el desarrollo gonadal depende de la cantidad de lneas normales en las clulas germinales primordiales y en el blastema gonadal. Las gnadas puedan ser normales si hay suficientes lneas celulares 46,XX o 46,XY, hipoplsicas si las lneas 46,XX son

El sndrome de Turner se caracteriza por amenorrea primaria, fenotipo femenino, infantilismo sexual, gnadas acintadas, baja talla, anomalas congnitas mltiples, cromatina negativa y cariotipo 45,X. Es la causa ms frecuente de amenorrea primaria y puede hallarse en aproximadamente un tercio de las pacientes con amenorrea primaria. El cariotipo 45,X puede originarse por no disyuncin o la prdida de un cromosoma durante la gametognesis en cualquiera de los padres; o por no disyuncin mittica o ausencia de la anafase en el primer clivaje del cigoto, con prdida del cromosoma sexual y formacin de clulas 45,X que se conservan y clulas 47,XXX o 47,XYY que se pierden. Se ha sealado que en 77 % de los individuos 45,X se pierde el cromosoma paterno y en 23 % el cromosoma materno.1,139,140 La constitucin cromosmica 45,X es la alteracin cariotpica ms frecuente en el humano y se considera que 2 % de los embriones concebidos son 45,X; sin embargo, menos de 1 % de estos sobrevive. Se calcula que 5 a 7 % de los fetos abortados tiene esta constitucin cromosmica, que la disgenesia gonadal se presenta en 1 de cada 2 000 a 3 000 recin nacidos hembras y que 50 % de estos tiene un cariotipo 45,X.1,139 Las clulas 45,X tienen un ciclo celular lento, lo que parece explicar la alta letalidad de los embriones 45,X, el bajo peso al nacer, la baja talla y las anomalas somticas.140-142 Cuadro clnico. La baja talla y el infantilismo sexual son las nicas caractersticas clnicas constantes del sndrome de Turner 45,X. Son nias pequeas al nacer y tienen un ritmo de crecimiento lento, de manera que a los 5 aos tienen mayor o igual que 2,5 DS por debajo de la talla media para su edad. La talla final media es de 144,3 6,7 cm,

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Fig. 22.17. Relacin Entre el cariotipo, el fenotipo y las gnadas en la disgenesia gonadal. Los individuos con cariotipo 46,XX o 46,XY se desarrollan como mujeres y hombres normales, respectivamente. Los pacientes 45,X tiene gnadas acintadas y anomalas somticas propias del sndrome de Turner tpico. Los mosaicos con lneas celulares 45,X y 46,XX tienen cuadro clnico y alteraciones gonadales que varan desde la mujer normal hasta la disgenesia gonadal 45,X, dependiendo de la proporcin de estas lneas celulares. Si predominan las lneas celulares 46,XX el cuadro clnico est ms cercano a la mujer normal y si predominan las lneas 45,X est ms cercano al sndrome de Turner tpico. En las alteraciones estructurales del cromosoma X, mientras mayor es la alteracin, mayores son las caractersticas de disgenesia gonadal 45,X tpica. Situacin similar ocurre con los mosaicismos con lneas celulares 45,X y 46,XY y en las alteraciones estructurales del cromosoma Y. En estos individuos, las gnadas pueden ser acintadas, testculos disgenticos o testculos normales. El fenotipo puede ser femenino, seudohermafrodita masculino con genitales ambiguos o masculino, dependiendo de la proporcin de las lneas celulares 46,XY o de la magnitud de la alteracin estructural del cromosoma Y. Basado en Grumbach MM and Conte FA.1

con rangos entre 133 y 153 cm. La secrecin de hormona del crecimiento es normal y la talla se afecta por la prdida de los genes PHOG/SHOX de la PAR1 del brazo corto del cromosoma sexual ausente, o presente con alteraciones estructurales1,143-148 (cuadro 22.15). La facies es caracterstica, con ptosis palpebral, epicanto, boca de pez, micrognatia y orejas prominentes de implantacin baja o malformadas.1,109 Los genitales internos y externos son femeninos normales, pero no se desarrollan durante la pubertad y permanecen infantiles. En la pubertad, aparece el vello axilar y pubiano por accin de los andrgenos adrenales, pero el vello es

escaso al faltar la accin de los andrgenos gonadales.149 La identidad y la conducta sexual son femeninas y las pacientes pueden tener una vida sexual activa150 (Figs. 22.18 y 22.19). En el sndrome de Turner, las gnadas no se diferencian de las normales hasta el tercer mes del desarrollo fetal. Posteriormente, las clulas germinales desaparecen progresivamente y son sustituidas por tejido fibroso. Aunque pueden encontrarse folculos en el estroma gonadal, es excepcional que estos persistan hasta la adolescencia o la edad adulta. Las gnadas estn formadas por tejido fibroso denso parecido al estroma ovrico y son denominadas gnadas

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Cuadro 22.15. Caractersticas de la disgenesia gonadal 45,X tpica o sndrome de Turner

Herencia Cariotipo Gnadas Casos espordicos 45,X Gnadas acintada o streak gnada G e n i t a l e s Femeninos e infantiles externos Conductos Presencia de estructuras mlleriade Mller nas Conductos Ausencia de estructuras wolfiade Wolff nas Seno uroge- Desarrollo femenino nital Mamas Infantiles Estudio hor- Gonadotropinas aumentadas, monal particularmente la FSH, al igual que su respuesta a la Gn-RH. Otras Mltiples anomalas somticas Diagnstico Baja talla, infantilismo sexual, anomalas somticas, cromatina negativa y cariotipo 45,X
FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. Fig. 22.19. Sndrome de Turner. Orejas malformadas y de implantacin baja en una paciente 45,X.

Fig. 22.18. Disgenesia gonadal turneriana. Baja talla, cuello corto y ausencia de caracteres sexuales secundarios. Tomado de Gell R. Anomalas de la diferenciacin sexual. En: Temas de endocrinologa infantil. R Gell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Editorial Organismo. La Habana, 1974:261.

acintadas, streak gnadas o gnadas en estras, debido a su aspecto de banda blanquecina de unos 2 a 3 cm de longitud y 0,5 cm de ancho. Faltan los folculos primordiales y pueden hallarse clulas hiliares en la pubertad.1 Las anomalas somticas asociadas afectan fundamentalmente al esqueleto y al tejido conectivo. Se considera que el cuello alado y muchas de las anomalas somticas del sndrome de Turner se producen por el efecto compresivo de la distensin linftica y el linfedema congnito sobre la piel y el tejido seo en desarrollo. Cuando el sndrome de Turner se acompaa de linfedema congnito en las extremidades, se le denomina sndrome de Bonnevie-Ullrich1,142.146 (Fig. 22.20). Las anomalas encontradas ms frecuentemente en el sndrome de Turner en el crneo y la cara son: implantacin baja de las orejas; pliegues epicnticos (25 %); micrognatia (60 %); estrabismo (18 %); ptosis palpebral

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Fig. 22.20. Sndrome de Turner. Cuello alado en una paciente con sndrome de Turner.

(11 %), y arco del paladar elevado (36 %). Cuello: cuello en esfigie (25-46 %); pterigin del cuello o cuello corto y ancho (40-74 %), e implantacin baja del cabello en la nuca (71 %). Trax: trax en escudo (53 %); teletelia, y pezones invertidos. Aparato cardiovascular: coartacin de la aorta (4,4-41 %); vlvula artica bicspide (14,7-38 %); dilatacin artica (6,3-29 %), y defectos en el tabique ventricular (10-20 %). Renales: malformaciones renales en 33 a 70 % de los pacientes (agenesia renal unilateral, riones en herradura y urter doble, ). Aparato digestivo: telangiectasias gastrointestinales. Piel y sistema linftico: nevos pigmentados (26-63 %); hemangiomas capilares; linfedema neonatal (39 %), y tendencia a la formacin de cicatrices queloides. Uas: uas hipoplsicas o malformadas (13-66 %). Sistema esqueltico: segmento inferior corto (97 %); cubitus valgo (47-54 %); clinodactilia del V dedo de la mano y IV metacarpiano corto (37-48 %); deformidad de Madelung (8 %); escoliosis (12 %); genu valgo (35 %); vrtebras cervicales hipoplsicas, vrtebras lumbares cuadradas y osteoporosis105,151-170 (cuadro 22.16). Las anomalas numricas y estructurales del gonosoma X caracterizan al sndrome de Turner y sus variantes. El cariotipo 45,X es propio de la forma clsica del sndrome. Por su parte, los mosaicismos y las alteraciones estructurales del cromosoma X

originan las diferentes variantes del sndrome de Turner, como los mosaicismos, las deleciones, las translocaciones, el cromosoma anular y los isocromosomas del brazo largo o del brazo corto del cromosoma X.171-179 Exmenes complementarios. La cromatina nuclear est indicada en toda paciente con una talla mayor que 2,5 DS que la media de la talla normal para su edad, en individuos con pubertad demorada, coartacin de la aorta, linfedema, cuello en esfigie u otra de las anomalas somticas propias del fenotipo de la disgenesia gonadal turneriana. La cromatina nuclear es negativa en 60 % de los pacientes con disgenesia gonadal y la mayora de ellos tiene un cariotipo 45,X. Las gonadotropinas estn aumentadas, al igual que su respuesta a la Gn-RH. La FSH se eleva en la primera infancia, pero desciende durante el perodo medio de la niez y puede incluso ser normal entre los 5 a 10 aos de edad. Con posterioridad, la FSH se eleva nuevamente hasta alcanzar a los 9 a 10 aos los niveles propios de la castracin. Este patrn bifsico en la secrecin de gonadotropinas es similar al de los nios normales.1,180-182 La gnada est formada por una franja de tejido blanco fibroso, no contiene ovocitos y se localiza en la posicin del ovario. En algunos pacientes 45,X, pueden encontrarse folculos primarios en las gnadas durante la adolescencia, lo que se relaciona con la

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Cuadro 10.16. Anomalas somticas ms frecuentes del sndrome de Turner

Boca Cuello Trax Paladar ojival y denticin anormal Corto y ancho o en esfigie, implantacin baja y en tridente del cabello en la nuca Trax ancho, cuadrado, en escudo, mamas y areolas hipoplsicas, pezones invertidos y teletelia Linfedema congnito de manos y pies, cuartos metacarpianos y metatarsianos cortos, cubitus valgo, genu valgo y deformacin de Madelung de la mueca Baja talla. Pelvis androide. Osteoporosis de los huesos de las manos, pies y columna vertebral. Escoliosis. Vrtebras hipoplsicas. Osteocondrosis de la columna vertebral. Deformidad de los cndilos medios tibiales, disminucin del ngulo carpiano (ngulo medio < 117). Aumento del riesgo de fractura de la mueca Coartacin, insuficiencia o estenosis de la aorta, dilatacin de la raz de la aorta, vlvulas articas bicspides, prolapso de la vlvula mitral, sndrome del corazn izquierdo hipoplsico e hipertensin arterial Nevos pigmentados, tendencia a formacin de queloides, uas anormales o hipoplsicas Rin rotado, en herradura, ectpico, aplasia renal unilateral, urteres retrocavos, pelvis y urteres dobles, y otras anomalas que producen uropatas obstructivas Telangiectasias que pueden producir hemorragias gastrointestinales Linfedema congnito de los pies y las manos, dorso de los dedos hinchados. Otitis recurrente, prdida de la audicin. Disfuncin cerebral con IQ menor que la poblacin normal

Extremidades

seas

Cardiovasculares

Piel y anexos Renales

Digestivas Otras

IQ: cociente de inteligencia.

aparicin de la menarquia, el desarrollo de la mama y con una etapa de sangrado menstrual regular donde incluso puede producirse el embarazo. No obstante, se conside-

ra que las pacientes con embarazo son en realidad mosaicos 45,X/46,XX no detectados; o que un grupo de clulas germinales 45,X sufre un proceso de no disyuncin durante la mitosis y origina oogonios 46,XX. 183 Las anomalas renales deben investigarse por ultrasonografa y/o urografa. As como, realizar electrocardiograma y/o ecocardiograma para detectar las alteraciones cardacas; y estudios de la funcin tiroidea para descartar las alteraciones de esta glndula. Alteraciones asociadas. Los trastornos autoinmunes son frecuentes en la disgenesia gonadal. De las pacientes adultas 50 % puede tener algn trastorno tiroideo. La tiroiditis de Hashimoto y el bocio txico difuso son las alteraciones inmunolgicas ms frecuentes (15-20 % de las pacientes). Los anticuerpos antitiroideos, el hipotiroidismo y el hipertiroidismo aumentan su frecuencia con la edad. 1 Se han publicado pacientes con cirrosis heptica idioptica y est aumentada la frecuencia de obesidad, anorexia nerviosa, artritis reumatoidea, hipertensin arterial, intolerancia a los hidratos de carbono (50-78 % de las pacientes), DMT2 y enfermedad celaca. Las anomalas en el crecimiento de la base del crneo aumentan la frecuencia de otitis media crnica y de sordera de percepcin.1,184-191 Finalmente, se ha sealado que estas pacientes tienen una expectativa de vida menor debido al alto riesgo de aneurisma disecante de la aorta y enfermedad isqumica del miocardio. 192-195 Diagnstico. La disgenesia gonadal es la causa ms frecuente de amenorrea primaria y puede hallarse en aproximadamente un tercio de todos las pacientes con amenorrea primaria.1 El diagnstico puede sospecharse desde el momento del nacimiento por las anomalas somticas. En la pubertad, la baja talla, la amenorrea primaria, el infantilismo sexual y las anomalas somticas turnerianas sugieren el diagnstico. El diagnstico se confirma por la elevacin de las gonadotropinas, la cromatina sexual y el cariotipo. En el sndrome de Turner tpico, la cromatina nuclear es negativa y el cariotipo es 45,X.

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El sndrome de Turner tpico debe diferenciarse de las otras formas de disgenesia gonadal. En la disgenesia gonadal mixta, el cariotipo es 45,X/46,XY; y se halla una gnada acintada de un lado y un testculo disgentico o un gonadoblastoma en el lado contrario. En la disgenesia gonadal pura, las gnadas acintadas bilaterales se presentan en un paciente con cariotipo 46,XX o 46,XY. Es posible que el diagnstico diferencial ms importante del sndrome de Turner sea el sndrome de Noonan, con el cual tiene gran parecido fenotpico. Sin embargo, aunque se han descrito pacientes con hipogonadismo, las gnadas y el cariotipo son normales en el sndrome de Noonan. A continuacin se describen los aspectos esenciales de este sndrome. Sndrome de Noonan. El sndrome de Noonan ha tenido distintas denominaciones y una evolucin interesante de su concepto. Los antiguamente llamados sndrome de Ullrich, seudosndrome de Turner, Turner masculino y fenotipos turnerianos 46 XY y 46,XX, se consideran como sndrome de Noonan en la actualidad. Las pacientes con sndrome de Noonan tienen una facie caracterstica, con hipertelorismo, ojos en posicin antimongoloide, ptosis palpebral, epicanto, raz nasal amplia, maxilar estrecho y boca de pez o en V invertida. Adems, estos individuos tienen un fenotipo turneriano, con baja talla, orejas rotadas y de implantacin baja, cuello alado o en esfigie, cubito valgo, trax en escudo, linfedema en miembros inferiores, retardo mental y otras anomalas propias del sndrome de Turner 1,196-200 (Fig. 22.21). Puede detectarse una cardiopata en 70 % de los pacientes con sndrome de Noonan. A diferencia del sndrome de Turner donde es frecuente la coartacin y la estenosis de la aorta, en el sndrome de Noonan predominan las anomalas del lado derecho del corazn y los defectos del septo auricular, como la estenosis pulmonar con vlvulas displsicas o estenosis pulmonar atpica, la comunicacin interauricular y la hipertrofia septal asimtrica.196-199 De los individuos con sndrome de Noonan 30 % puede tener alguna malforma-

Fig. 22.21. Sndrome de Noonan. Paciente de 10 aos de edad. Talla: 110 cm. Peso: 18 kg. Edad peso: 5 aos. Edad talla: 5 aos. Fenotipo con estigmas somticos turnerianos. Cromatina positiva. Cariotipo 46, XX. Ovarios normales con folculos. Tomado de: Gell R. Anomalas de la diferenciacin sexual. En: Temas de endocrinologa infantil. R. Gell (Ed). Instituto Cubano del Libro. La Habana 1974:261.

cin renal. Se han descrito urteres dobles, hidronefrosis, riones en herradura, duplicacin renal y displasia renal. Adems, pueden encontrarse manchas caf con leche y una frecuencia aumentada de neurofibromas retroperitoneales y de tumores derivados de las crestas neurales. La asociacin del sndrome de Noonan y neurofibromatosis se conoce con el nombre de sndrome de Watson.1,201,202 Finalmente, se ha comunicado su asociacin a tiroiditis autoinmune, hipoparatiroidismo, malformacin de Arnold Chiari, contracturas congnitas, siringomielia, xantomatosis, vasculitis, ditesis hemorrgica y fisura palatina, entre otras alteraciones1,203,204 (Fig. 22.22). El sndrome de Noonan habitualmente es espordico, pero puede tener una presentacin familiar con caracterstica autosmica dominante. Es probable que los genes responsables del sndrome estn localizados en el brazo largo del cromosoma 12. 1,205 La

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Cuadro 22.17. Diferencias entre el sndrome de Turner y el sndrome de Noonan en hembras fenotpicas
Hallazgos Talla Noonan Normal o baja Turner

Fig. 22.22. Neurofibromatosis. Neurofibromas mltiples en un paciente con enfermedad de Von Recklinghausen

diferenciacin gonadal es normal y la gnada se corresponde con el sexo cromosmico. Las mujeres afectadas tienen ovarios normales y la mayora de los hombres con el sndrome tiene testculos normales y son frtiles, aunque es frecuente la criptorquidia y puede haber hipoespermatognesis o aplasia de las clulas germinales, deficiencia andrognica e hipogonadismo.1 Las principales diferencias entre el sndrome de Noonan y el sndrome de Turner se resumen en el cuadro 22.17. Tratamiento de la disgenesia gonadal. El tratamiento con estrgenos debe iniciarse cuando la edad sea sea mayor de 11 aos, para que la maduracin sea y el cierre epifisario inducido por los estrgenos no afecte la talla final. Se recomienda comenzar el tratamiento a los 12 a 13 aos con dosis bajas de estrgenos, lo que incrementa el ritmo de crecimiento pero no produce una exagerada maduracin sea ni afecta la talla final.206-210

Habitualmente baja Facies Tpica de Noo- Tpica Turner nan Hiperteloris- Comn Aproximadamenmo y epicanto te 25 % de las pacientes Ptosis palpe- Comn Rara bral Cuello Corto y alado en Corto y ancho en la mayora la mayora. Alado en 45,XO Trax Excavado y escu- Escutiforme y a veces excavado tiforme A n o m a l a s Frecuentes Poco frecuentes dentarias A n o m a l a s Cavidades dere- Cavidades izcardiovascu- chas quierdas lares Malformacio- Pocos comunes Muy comunes nes renoureterales Dficit mental Moderado o se- Ligero o ausente vero Presentacin Puede ocurrir. Extremadamente familiar Estigmas meno- rara res Caracteres se- Con frecuencia El infantilismo xuales secun- presentes y defi- sexual es la regla darios cientes Gnadas H i p o p l s i c a s . Generalmente disPueden ser nor- genticas males C r o m a t i n a Positiva Usualmente negasexual tiva Cariotipo 45,X. Anomalas 46,XX estructurales y mosaicismos Tomado de Padrn RS. Sndrome de Noonan. En: Temas de reproduccin masculina y diferenciacin sexual. RS Padrn (Ed). Ed. Cientfico-Tcnica. La Habana 1990:153.

Grumbach y Conte,1 comienzan la administracin de estrgenos a los 13 aos de edad, en dosis de 0,3 mg de estrgenos conjugados o 5 g de etinilestradiol. La dosis se aumenta gradualmente en los prximos 2 a 3 aos hasta administrar 0,625 a 1,25 mg de estrgenos conjugados o 10 a 30 g de etinilestradiol diarios durante 21 das. Debe asociarse un progestgeno los das 10 a 21 del

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ciclo. El progestgeno ms usado es el acetato de medroxiprogesterona en dosis de 5 a 10 mg diarios. Los parches transdrmicos de 17-estradiol son igualmente efectivos para provocar la pubertad en estos pacientes.211,212 La administracin de estrgenos debe controlarse con chequeo ginecolgico anual, o en cualquier momento en caso de sangramiento irregular, para descartar el carcinoma endometrial. Por otra parte, debe investigarse peridicamente la funcin heptica pues puede producirse hepatotoxicidad, particularmente en pacientes tratadas con estrgenos y oxandrolona y en los que tienen una enfermedad heptica autoinmune asociada.213 El riesgo de cncer del endometrio aumenta cuando la dosis total de estrgenos conjugados consumida sobrepasa los 2 500 mg, cuando la dosis de estrgenos conjugados es mayor de 1,25 mg diario y cuando la paciente tiene ms de 7 aos de tratamiento. Por tanto, la dosis de estrgenos debe ser la mnima requerida para mantener las caractersticas sexuales, el sangramiento vaginal, mantener la masa sea y prevenir la osteoporosis.1,214-217 Se ha discutido mucho la utilizacin de la hGH para mejorar la talla en la disgenesia gonadal. Se recomienda comenzar su administracin antes de los 6 aos de edad, antes que el dficit de la talla sea severo, y prolongar el tratamiento hasta que decaiga el ritmo de crecimiento a menos de 2 cm/ao y la edad sea sea mayor de 15 aos. Su administracin en dosis de 0,375 mg/kg/semana, fraccionada en 3 dosis, durante varios aos puede aumentar la talla final en unos 5-10 cm.1,206,218-226 Betts y colaboradores,227 lograron un aumento promedio de 5 cm en la talla final, cuando el tratamiento se inicia antes de la pubertad y se mantiene hasta alcanzar la talla final. Estos autores utilizaron una dosis de 0,78 U/kg/semana, dividida en 6 a 7 dosis, durante un promedio de 5,8 aos. La oxandrolona es un anabolizante andrognico con poca accin virilizante, que ha demostrado ser til para aumentar la velocidad del crecimiento anual y mejorar el pronstico de la talla final en pacientes con disgenesia gonadal. Se ha usado, junto

con la hGH, en dosis diaria de 0,125 mg/kg por va oral para acelerar el crecimiento y aumentar la talla final en la disgenesia gonadal. No obstante, y dependiendo de la dosis, puede acelerar la maduracin sea y provocar signos de virilizacin, como la hipertrofia del cltoris.1,109,209 Finalmente, se ha utilizado el alargamiento quirrgico de las extremidades inferiores cuando la paciente ha finalizado su crecimiento. El embarazo slo es posible por tcnicas de fertilizacin in vitro con donacin ovular.1,228
Variantes cromatino positiva de la disgenesia gonadal

Aproximadamente 50% de los pacientes con sndrome de Turner tiene cariotipo 45,X y cromatina sexual negativa y 40 a 50 % tiene una variante cromatina positiva del sndrome. Las variantes cromatina positiva incluyen los mosaicismos con cromosoma X estructuralmente normal, las alteraciones estructurales del cromosoma X y los mosaicos con alteraciones estructurales del cromosoma X.1,229 Mosaicismos con cromosoma X estructuralmente normal. Mosaicismos 45,X/46,XX, 45,X/47,XXX y 45,X/46,XX/ 47,XXX. El mosaico 45,X/46,XX le sigue en orden de frecuencia al sndrome de Turner tpico y es el mosaico cromatino positivo ms frecuente. La diferente proporcin de las lneas celulares 46,XX y 45,X determina que el cuadro clnico vare desde una mujer normal hasta el sndrome de Turner tpico. En general, la talla es mayor en los mosaicos 45,X/46,XX y estas mujeres tienen menos alteraciones somticas que las pacientes 45,X. Por su parte, las gnadas pueden ser normales, hipoplsicas o lineales. Muchos mosaicos no son diagnosticados pues no tienen anomalas somticas y los ovarios pueden ser normales, con menstruacin regular y embarazo. La cromatina sexual positiva entre 2 a 19 % es sospechosa de mosaicismo con lnea celular 45,X/46,XX. La presencia de dos cuerpos de Barr sugiere la presencia de lneas celulares 47,XXX1,169,179,230,231 (cuadro 22.18).

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Cuadro 22.18. Caractersticas mosaicismo 45,X/46,XX

Herencia Cariotipo Gnadas Genitales externos Conductos de Mller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal

del

Casos espordicos 45,X/46,XX Lineales, hipoplsicas o normales Femeninos Presencia de estructuras mllerianas Ausencia de estructuras wolfianas Femenino

Femeninas La FSH puede estar normal o elevada, segn la capacidad funcional de la gnada Talla mayor y menos anomalas Otras somticas que las pacientes 45,X. Cromatina positiva. Cariotipo 45,X/46,XX Diagnstico Cromatina positiva, cariotipo 45,X/46,XX. Gnadas normales, hipoplsicas o lineales. Funcin ovrica normal o hipogonadismo hipergonadotropo
FSH: hormona foliculoestimulante.

cosa alterada, diabetes mellitus y enfermedad inflamatoria intestinal. La cromatina nuclear es de mayor tamao que la cromatina normal, debido a que el isocromosoma replica tardamente y forma la cromatina. El cariotipo muestra un cromosoma X metacntrico con dos brazos de igual longitud y puede haber mosaicos con lneas celulares 45,X y 46,XiXq (cuadro 22.19). Isocromosoma del brazo corto del cromosoma X (46,XiXp). El iXp es poco frecuente y se discute su existencia, pues se ha sealado que muchos pacientes 46, XiXp tienen en realidad una delecin del brazo largo del cromosoma X (46,XXq-); o un cromosoma dicntrico con porciones variables del brazo largo interpuesto entre los dos centrmeros.1 Los escasos pacientes iXp descritos tenan talla normal, amenorrea primaria, infantilismo sexual y pocas o ninguna alteracin somtica turneriana. Ello se explica porque Cuadro 22.19. Caractersticas del isocromosoma del brazo largo (46, XiXq)
Herencia Cariotipo Gnadas Genitales externos Conductos de Mller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal Otras Casos espordicos 46,XiXq Acintadas Femeninos Presencia de estructuras mllerianas Ausencia de estructuras wolfianas Femenino

Alteraciones estructurales del cromosoma X y mosaicismos con alteraciones estructurales del cromosoma X. Isocromosoma del brazo largo del cromosoma X (46,XiXq) y Mosaico 45,X/46,XiXq. El iXq es la anomala estructural del cromosoma X ms frecuente e implica la duplicacin del material gentico del brazo largo y la prdida de los genes del brazo corto del cromosoma X. Puede hallarse en 15 % de las pacientes con disgenesia gonadal y el isocromosoma puede tener un centrmero (monocntrico) o dos (dicntrico). Por otra parte, el iXq puede asociarse a una lnea celular 45,X y formar el mosaico 45,X/46, XiXq.1 Las pacientes con iXq tienen baja talla y poca o ninguna funcin gonadal. Son menos frecuentes el cuello en esfigie, la coartacin de la aorta y el linfedema congnito. Por el contrario, es mayor la frecuencia de tiroiditis de Hashimoto, tolerancia a la glu-

Infantiles Gonadotropinas estn aumentadas, particularmente la FSH Baja talla, con poca o ninguna funcin gonadal. Menos frecuente el cuello en esfigie, el linfedema congnito y la coartacin de la aorta. Mayor frecuencia de tiroiditis de Hashimoto, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes mellitus y enfermedad inflamatoria intestinal Diagnstico Infantilismo sexual. Cromatina positiva, con cuerpo de Barr de mayor tamao. Cariotipo 46,XiXq
FSH: hormona foliculoestimulante.

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en el brazo corto del cromosoma X se hallan los genes que regulan la talla y evitan la expresin de las anomalas somticas caractersticas del sndrome de Turner; adems de genes que participan, coordinadamente con genes del brazo largo, en la diferenciacin gonadal.232,233 Cromosoma X en anillo (46,XXr) y mosaico 45,X/46,XXr. El cromosoma anular se forma por delecin distal del brazo largo y corto del cromosoma X, con reunin de las partes restantes para formar una estructura en forma de anillo. El mosaico 45,X/46,XrX es ms frecuente que la forma con una lnea celular 46,XrX aislada. El cuadro clnico es variable, pero la mayora de las mujeres tiene baja talla y algn estigma somtico turneriano menor. No se han descrito pacientes con coartacin de la aorta ni cuello en esfigie. La tercera parte de las pacientes puede desarrollar los caracteres sexuales secundarios y tener menstruaciones normales. La cromatina nuclear tiende a ser de menor tamao y el porcentaje de clulas cromatino positiva est disminuido.1 Delecin del brazo corto del cromosoma X (46,XXp-) y Mosaico 45,X/46,XXp-. La delecin del brazo corto del cromosoma X es rara y es ms frecuente hallarla asociada a la lnea celular 45,X en el mosaicismo 45,X/46,XXp-. El cuadro clnico es muy variable y depende de la magnitud de la delecin. Las deleciones terminales, distal a Xp21, no producen disgenesia gonadal ni fenotipo turneriano. Las deleciones proximales a Xp21 tienen baja talla, fenotipo turneriano y diferentes grados de afectacin de la gnada.1,234 Al parecer, los genes responsables de las anomalas somticas turnerianas estn localizados en posicin Xp22.3. La cromatina oral es de pequeo tamao.233 Delecin del brazo largo del cromosoma X (46,XXq-) y mosaico 45,X/46,XXq-. Estas pacientes tienen estatura normal o poco afectada, pocos estigmas turnerianos, gnadas lineales, amenorrea primaria e infantilismo sexual. Esto se explica porque en el brazo corto del cromosoma X se hallan los genes determinantes de la talla y los genes que impiden el desarrollo del fenotipo turneriano.1,232,233,235

Cromosoma X isodicntrico (46,XXdic). El cromosoma X isodicntrico es un cromosoma X grande con dos centrmeros o bandas C. Generalmente se asocia a lneas celulares 45,X para formar mosaicos. El fenotipo de estos pacientes es similar al de las pacientes con delecin del brazo corto y del brazo largo del cromosoma X. El cromosoma isodicntrico replica tardo y origina una cromatina grande y bipartida. El cariotipo con tcnica de bandas muestra imgenes en espejo en un punto entre los dos centrmeros. Translocaciones del cromosoma X a autosomas. Las translocaciones con ruptura del brazo corto del cromosoma X entre los segmentos Xp13 y Xp26 producen infertilidad en ambos sexos, lo que sugiere que existen genes que participan en la diferenciacin y funcin gonadal en esta regin.1
Variantes cromatino negativa de la disgenesia gonadal

En la disgenesia gonadal cromatino negativa, se incluyen los mosaicos con lneas celulares 45,X, 46,XY y/o 47,XYY; as como, las anomalas estructurales del cromosoma Y. La presencia de lneas celulares con cromosoma Y induce un grado variable de diferenciacin masculina de las gnadas y los genitales. Mosaicismos 45,X/46,XY, 45,X/47,XYY, 45,X/46,XY/47,XYY y anomalas relacionadas. Disgenesia gonadal mixta. La disgenesia gonadal mixta es la segunda causa de genitales ambiguos despus de la hiperplasia adrenal congnita. La mayora de los pacientes son mosaicos 45,X/46,XY. Su fenotipo vara segn la proporcin y distribucin de las lneas celulares 46,XY, desde mujeres con genitales femeninos o ambiguos, hasta hombres normales con testculos236-239 (Fig. 22.23 y 22.24). Los pacientes generalmente tienen una gnada lineal de un lado y un testculo disgentico del lado contrario, motivo por el cual se llam a este hallazgo disgenesia gonadal mixta y tambin seudohermafroditismo masculino unilateral. Aunque algunos pacientes pueden tener gnadas acintadas

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Fig. 22.23. Disgenesia gonadal mixta. Paciente con genitales externos ambiguos. Genitales internos formado por tero y trompas. Gonadoblastoma del lado izquierdo. Cariotipo 45,X/46,XY/47,XYY. Tomado de Gell R. Anomalas de la diferenciacin sexual. En: Temas de endocrinologa Infantil. R Gell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Ed. Organismo, La Habana, 1974:261

Fig. 22.24. Disgenesia gonadal mixta. Genitales ambiguos. Falo con hipospadia escrotal y escrotos vacos. Tomado de Gell R. Anomalas de la diferenciacin sexual. En: Temas de endocrinologa Infantil. R Gell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Ed. Organismo, La Habana, 1974:261.

o testculos disgenticos bilaterales, es mas frecuente la combinacin de gnada acintada con testculo o testculo disgentico contralateral. Se considera que la lnea celular 45,X induce la formacin de la gnada acintada, mientras que la lnea 46,XY induce la diferenciacin en testculo. Ambas gnadas son disgenticas, lo que diferencia la disgenesia gonadal mixta del hermafrodita verdadero 240 (cuadro 22.20). La frecuencia de baja talla y anomalas somticas vara y es posible que existan muchos hombres normales con cariotipo 45,X/46,XY, pues 90 % de los fetos con este cariotipo tienen genitales masculinos normales y es probable que la mayora tenga un eje gonadal normal.1,239,241 El mosaico 45,X/46,XY probablemente se origina por ausencia de la anafase y se asocia con frecuencia a anomalas estructu-

rales del cromosoma Y. El cromosoma Y alterado es ms propenso a la demora en la anafase, o a la disfuncin mittica, lo que puede originar los mosaicos con alteraciones estructurales del cromosoma Y.1,242,243 El testculo est situado en el abdomen en la mayora de los pacientes. Los individuos con testculos en posicin inguinal o escrotral generalmente son criados como varones. Los testes disgenticos pueden degenerar y convertirse en un gonadoblastoma, que es un tumor complejo constituido por derivados estromales semejantes a las clulas de Leydig y por grandes clulas germinales derivadas de los cordones sexuales, semejantes a las clulas de Sertoli o a las de la granulosa. Por su parte, el gonadoblastoma puede convertirse en un germinoma o tumor maligno de clulas germinales.244,245

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Cuadro 22.20. Caractersticas de la disgenesia gonadal mixta

Herencia Cariotipo Gnadas Genitales externos Conductos de Mller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal Otras Diagnstico Casos espordicos La mayora 45,X/46,XY Combinaciones de teste, teste disgentico, gonadoblastoma y gnada acintada Femeninos, ambiguos o masculinos Estructuras mllerianas presentes del lado de la gnada acintada Estructuras wolfianas presentes del lado del testculo, variables en caso de teste disgentico Grado variable de masculinizacin Masculinas. Su feminizacin sugiere tumor testicular La estimulacin con hCG permite conocer la capacidad secretoria del testculo, suele estar disminuida Grado variable de virilizacin durante la pubertad Pacientes con genitales externos femenino, ambiguo o masculino. Testculo o teste disgentico de un lado y gnada acintada o gonadoblastoma contralateral. Cromatina negativa y cariotipo 45,X/46,XY en la mayora de los pacientes

hCG: gonadotropina corinica humana.

La masculinizacin de los genitales depender del grado de diferenciacin testicular. Los genitales externos pueden ser femeninos si la gnada es acintada, ambiguos con hipospadia si el testculo es disgentico y masculinos si existe un testculo normal. Si la gnada se diferencia en testculo y la produccin de T y AMH es adecuada, se desarrollan las estructuras wolfianas e involucionan las mllerianas de ese lado. Si la gnada es lineal se desarrollan pasivamente las estructuras mllerianas. Si existe un testculo disgentico los genitales internos son variables. Los pacientes que combinan un testculo normal con una gnada acintada contralateral, pueden tener el testculo en situacin escrotal de un lado y una her-

nia uteroinguinal del lado de la gnada acintada.1,246 El testculo puede ser histolgicamente normal antes de la pubertad. Despus de la pubertad, aumentan las clulas de Leydig maduras, los tbulos seminferos carecen de clulas germinales y slo contienen clulas de Sertoli. Durante la pubertad, el testculo secreta andrgenos y provoca virilizacin con aumento del tamao del falo. La feminizacin es rara y cuando aparece debe sospecharse la secrecin de estrgenos por un tumor gonadal.1,238 La gnada acintada o streak gnada est compuesta slo de tejido similar al estroma ovrico. La mayora de los pacientes tiene un fenotipo femenino, con tero, vagina y al menos una trompa de Falopio. Estos individuos generalmente son criados como hembras, pero en la pubertad tienen amenorrea primaria y algn grado de virilizacin. De los pacientes 27 % puede presentar desarrollo mamario, lo que sugiere la existencia de un gonadoblastoma que segrega E2.1,238 Las disgenesias gonadales con lnea celular 46,XY tienen un elevado riesgo de desarrollar un tumor gonadal, por lo que est indicada la gonadectoma profilctica de las gnadas lineales y los testculos disgenticos no descendidos. En los mosaicos 45,X/46,XY con fenotipo masculino, es recomendable la biopsia gonadal. Si esta es normal, pueden conservarse los testculos escrotales y los que puedan ser descendidos, pero con vigilancia ultrasonogrfica anual y una nueva biopsia a los 20 aos para descartar el carcinoma in situ. Las probabilidades de degeneracin maligna de la gnada disminuyen despus de los 20 aos de edad.1,247,248 Diagnstico. El diagnstico de la disgenesia gonadal mixta se establece por las caractersticas de las gnadas y los genitales, adems del cariotipo en sangre, en la piel o en el tejido gonadal. El aumento de T hasta niveles puberales o adultos despus de la estimulacin durante 3 a 5 das con 1 500 a 3 000 U de hCG, confirma la presencia de un testculo funcionante. Los tumores gonadales son ms probables en individuos con fenomenos

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tipo femenino, sin anomalas turnerianas y en los que tienen testculos. Tratamiento. El sexo se establece de acuerdo con las posibilidades de los genitales externos y de un desempeo sexual exitoso. A los pacientes con ambigedad de los genitales, generalmente se les asigna el sexo femenino y se realiza la gonadectoma, pues se virilizan durante la pubertad y tienen posibilidad de desarrollar un tumor gonadal en la infancia. En caso necesario, se realiza la reseccin del cltoris, la reduccin labioescrotal y la vaginoplastia. En la pubertad, se administran estrgenos para inducir y mantener la feminizacin.249 En pacientes con sexo masculino asignado, deben extirparse las estructuras mllerianas, las gnadas acintadas y los testes abdominales que no puedan ser situados en el escroto, colocando en el escroto una prtesis testicular. Los testculos escrotales histolgicamente normales pueden conservarse, pero deben vigilarse peridicamente y realizar la biopsia testicular en la pubertad y a los 20 aos, para descartar un carcinoma in situ. Si el paciente tiene hipogonadismo, est indicado el tratamiento con T para inducir la pubertad y para mantener los caracteres sexuales secundarios en el paciente adulto. Anomalas estructurales del cromosoma Y. 46,XiYp, 46,XiYq, 46,XYp-, 46,XYq-, 46,XYr, 46,XYdic. Las alteraciones estructurales del cromosoma Y son menos frecuentes que las del cromosoma X. Ello se explica por el pequeo tamao del cromosoma Y, lo que facilita su prdida durante la mitosis cuando est afectado y la formacin de lneas celulares 45,X. Es importante recordar que en el brazo corto del cromosoma Y se encuentran los genes antiturnerianos y los genes responsables de la diferenciacin testicular o genes SRY. Estos elementos son esenciales para la interpretacin del cuadro clnico de las alteraciones estructurales del cromosoma Y. Los pacientes con isocromosoma del brazo corto del cromosoma Y (46,XiYp) son fenotpicamente masculinos, aunque la cuarta parte puede tener genitales ambiguos. Por el contrario, en pacientes con isocromo-

soma del brazo largo del cromosoma Y (46,XiYq), no se diferencian los testculos, el fenotipo es femenino y tienen baja talla con estigmas turnerianos. Los individuos con delecin del brazo corto del cromosoma Y pierden los genes SRY, no se desarrollan los testculos ni se diferencian como hombres, tienen anomalas somticas turnerianas y la talla no se afecta. Por su parte, la delecin del brazo largo del cromosoma Y no produce alteraciones fenotpicas turnerianas. Estos hallazgos se explican porque los genes antiturnerianos se localizan en el brazo corto y los responsables de la talla (PHOG/SHOX) en el brazo largo del cromosoma Y. 249 Los pacientes con 46,XYr generalmente son mosaicos 45,X/46,XYr. Su fenotipo depender de la conservacin del gen SRY y de la proporcin de las lneas celulares 45,X. El fenotipo puede ser masculino normal, femenino con gnadas acintadas o seudohermafrodita masculino con genitales ambiguos. En pacientes 46,XdicY, es difcil establecer la correlacin cariotipo fenotipo, pues es difcil precisar la cantidad de material gentico perdido del brazo corto en el cromosoma dicntrico y este se asocia con frecuencia a lneas celulares 45,X.1
Disgenesia gonadal pura o disgenesia gonadal 46,XX y 46,XY y sus variantes

El trmino disgenesia gonadal pura se aplica a los individuos fenotpicamente femeninos, con streak gnada, genitales internos femeninos, infantilismo sexual, ausencia de estigmas turnerianos, talla normal o alta y cariotipo 46,XX o 46,XY. La cromatina oral es positiva en individuos 46,XX y negativa en los 46,XY. La disgenesia gonadal pura se caracteriza por el hipogonadismo primario prepuberal, las proporciones eunucoidales y la elevacin de las gonadotropinas. De acuerdo con el cariotipo, existen dos formas bsicas de esta disgenesia: 1. La disgenesia gonadal 46,XX, y 2. La disgenesia gonadal 46,XY o sndrome de Swyer. En ambas tipos de disgenesia gonadal pura, existen variantes clnicas completas e incompletas y formas familiares y espordicas.

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Disgenesia gonadal pura 46,XX. Forma completa e incompleta, familiar y espordica. Las alteraciones son ms severas en la forma completa, que se caracteriza por la talla normal o alta, el hipogonadismo hipergonadotrpico prepuberal, el hbito eunucoide, los genitales internos y externos femeninos e infantiles, las gnadas acintadas, la amenorrea primaria, la ausencia de estigmas turnerianos, la cromatina positiva y el cariotipo 46,XX. En ocasiones, puede desarrollarse un discreto hirsutismo debido a la hiperplasia de las clulas hiliares inducida por las concentraciones elevadas de gonadotropinas. El aumento de andrgenos es discreto, pero su accin biolgica se potencia por los bajos niveles de estrgenos.1 En la forma incompleta las alteraciones son ms ligeras. Los ovarios estn ms diferenciados y, en consecuencia, los caracteres sexuales secundarios tienen diferentes grados de desarrollo. Los ovarios son hipoplsicos y puede presentarse la menarquia, aunque las menstruaciones fallan precozmente y se produce una amenorrea secundaria. A diferencia de la forma espordica, en la forma familiar la herencia parece ser autosmica recesiva y puede haber hermanos y otros miembros de la familia afectados. Tanto en la forma familiar como en la espordica, pueden presentarse formas completas con gnadas acintadas y amenorrea primaria; as como, formas incompletas con ovarios hipoplsicos, desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias y amenorrea secundaria (cuadro 22.21). En algunas pacientes con disgenesia gonadal pura 46,XX, las gnadas pueden estar ausentes y se ha utilizado el trmino de agonadismo o agenesia gonadal 46,XX para denominar esta alteracin. Se ha comunicado la asociacin de disgenesia gonadal pura 46,XX con disgerminoma gonadal, sndrome de Mayer-Rokitansky y con baja talla marcada y episodios de deshidratacin con acidosis metablica. 250-252 Finalmente, tanto la forma familiar como la forma espordica de la disgenesia gonadal pura 46,XX se asocian a diversas alteraciones1 (cuadro 22.22).

Cuadro 22.21. Caractersticas de la disgenesia gonadal pura 46,XX

Herencia Cariotipo Gnadas Espordica o autosmica recesiva en la forma familiar 46,XX Gnadas acintadas en la forma completa. Ovarios hipoplsicos en la forma incompleta Femeninos. Infantiles en la forma completa Presencia de estructuras mllerianas Ausencia de estructuras wolfianas Femenino

Genitales externos Conductos de Mller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Infantiles en la forma completa, desarrollo femenino en la forma incompleta Estudio hor- FSH elevada y E2 bajo en la forma monal completa y cuando falla el ovario en la forma incompleta Otras Talla normal o alta. Ausencia de anomalas somticas turnerianas. Hbito eunucoide en la forma completa Diagnstico Pacientes hipogondicas con gnada acintada o hipoplasia ovrica. Talla normal o alta, ausencia de anomalas somticas turnerianas. Cromatina positiva y cariotipo 46,XX
E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante.

Disgenesia gonadal pura 46,XY o sndrome de Swyer. Forma completa e incompleta, familiar y espordica. La disgenesia gonadal pura 46,XY es una alteracin muy heterognea y se le ha sealado una relacin etiopatognica con la disgenesia gonadal mixta y el seudohermafroditismo masculino disgentico. Puede producirse por delecin del brazo corto del cromosoma Y (Yp-), mutacin del gen SRY, mutacin de genes autosmicos (9p- y 10q-) y por duplicacin del locus DSS del cromosoma X. 1,253-262 Si la delecin del brazo corto del cromosoma Y es extensa y se pierden los genes antiturnerianos, pueden presentarse estigmas somticos turnerianos. 1,254-261 La delecin

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Cuadro 22.22. Alteraciones asociadas a la disgenesia gonadal pura 46,XX

A. Forma familiar de la disgenesia gonadal 46,XX Sordera nerviosa Baja talla Acidosis metablica Retraso mental Microcefalia Aracnodactilia Insuficiencia renal Hiperplasia adrenal Hipertensin arterial Miopata Blefarofmosis Ataxia cerebelosa Otras alteraciones neurolgicas B. Forma espordica de la disgenesia gonadal 46,XX Trisoma 13 Trisoma 18

Cuadro 22.23. Alteraciones asociadas a la disgenesia gonadal pura 46,XY

A. Delecin del brazo corto del cromosoma Y Anomalas somticas turnerianas B. Mutacin del gen SRY Generalmente forma completa de disgenesia gonadal 46,XY C. Mutacin de genes autosmicos Mutacin de genes SOX9 de 17q21: displasia camptomlica y disgenesia gonadal en individuos 46,XY. Gnadas normales en pacientes 46,XX Mutacin 9p- y 10qMutacin genes WT1: sndrome DenysDrash y Sndrome WAGR D. Duplicacin del locus DSS del cromosoma X Reversin sexual en individuos 46,XY E. Otras Anomalas Asociadas Sndrome genitopalatocardaco Sndrome de Smith-Lemli-Opitz
SOX9: gen autosmico relacionado con la displasia camptomlica con grupos de alta movilidad similares al gen SRY. SRY: regin determinante del sexo del cromosoma Y. WAGR: tumor de Wilms, aniridia o malformacin del iris, anomalas genitourinarias y retardo mental. WT1: gen supresor del tumor de Wilms

distal del brazo corto del cromosoma 9 produce una disgenesia gonadal 46,XY con reversin del sexo. Recientemente, Raymond y colaboradores,263 y McDonald y colaboradores, 254 identificaron dos genes en 9p24.3, llamados DMRT1 y DMRT2, que al parecer deben estar presentes para el desarrollo testicular normal.1,264,265 La mayora de los pacientes con reversin sexual por disgenesia gonadal 46,XY tiene mutaciones del gen SRY y presenta la forma completa del sndrome. No obstante, el sndrome puede producirse tambin por duplicacin de los genes DSS y por mutacin de los genes autosmicos WT1, SF1 y SOX9. Por tanto, segn el trastorno gentico que la origine, la disgenesia gonadal 46,XY puede asociarse a diferentes alteraciones266-271 (cuadro 22.23). La forma completa de la disgenesia gonadal pura 46,XY, o sndrome de Swyer, se caracteriza por el fenotipo femenino, las gnadas acintadas, los genitales femeninos y el hipogonadismo hipergonadotropo prepuberal, con infantilismo sexual, amenorrea primaria, hbito eunucoide, talla normal o alta y ausencia de estigmas turnerianos.272

Puede producirse hipertrofia del cltoris debido al aumento de los andrgenos producidos por las clulas hiliares. Si hay desarrollo mamario despus de la pubertad, debe sospecharse la existencia de un tumor gonadal productor de estrgenos. En 7 a 30 % de los pacientes con cromosoma Y, puede encontrarse un gonadoblastoma o un germinoma. El gonadoblastoma es un tumor poco invasivo, pero puede degenerar y convertirse en un tumor de clulas germinales, germinoma, seminoma o disgerminoma, que es un tumor formado por grandes gonocitos ovalados, con ncleos oscuros, citoplasma claro y con mayor invasividad que el gonadoblastoma.273-276 La forma incompleta de la disgenesia gonadal pura 46,XY se caracteriza por la presencia de testes disgenticos bilaterales; o alternando con una gnada acintada contralateral al igual que en la disgenesia gonadal mixta. Los genitales internos y externos

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estn incompletamente masculinizados debido al dficit total o parcial de AMH, T y DHT. Por tanto, segn el grado de afectacin de la AMH y el desarrollo parcial de las estructuras wolfianas, pueden existir estructuras mllerianas simtricas (tero, trompas y vagina), o alternando estas con estructuras wolfianas. Por su parte, la masculinizacin de los genitales externos depende de la accin de la DHT y en las formas incompletas, con afectacin ms ligera, los genitales externos tienen aspecto masculino con hipospadia, pero pueden ser ambiguos con presencia de seno urogenital en los pacientes con afectacin ms severa. Por tal motivo, los pacientes con genitales ambiguos y diferentes grados de disgenesia testicular se incluyen en la clasificacin de PHM disgentico.1,277 En la forma familiar, el cuadro clnico puede variar en los distintos miembros afectados de la familia. Generalmente, se presenta la forma completa con streak gnada, genitales femeninos e infantilismo sexual; aunque pueden presentarse formas incompletas con genitales ambiguos y seno urogenital. La forma espordica, al igual que la forma familiar, presenta un cuadro clnico variable con formas completas e incompletas1 (cuadro 22.24). El tratamiento de la disgenesia gonadal pura 46,XY implica una rpida asignacin del sexo en pacientes con ambigedad genital, lo que depende en gran medida de la posibilidad funcional de los genitales externos y la orientacin sexual del paciente. Si la posibilidad de un desempeo sexual masculino es poca, debe asignarse el sexo femenino y rectificar las anomalas genitales. Para ello, se extirpan las gnadas disgenticas y se realiza vaginoplastia si la vagina es pequea. Al igual que en los hermafroditas con testculos disgentico y cariotipo 46,XY y en el PHM disgentico, por la alta frecuencia de tumores gonadales en la disgenesia gonadal pura 46,XY, est indicada la gonadectoma profilctica por laparotoma o por laparoscopia.245,248,278-280 En la pubertad, se administran las hormonas sexuales segn

Cuadro 22.24. Caractersticas de la disgenesia gonadal pura 46,XY

Herencia Casos espordicos. Ligada al cromosoma X o autosmica dominante en la forma familiar. Mutacin o delecin del gen SRY en la forma completa 46,XY Acintadas bilateralmente en la forma completa. Testes disgenticos bilaterales o combinacin de streak gnada con teste disgentico en la forma incompleta Femeninos e infantiles en la forma completa y ambiguos en la forma incompleta. Puede producirse hipertrofia del cltoris en la pubertad Normales en la forma completa. Rudimentarios o hipoplsico en la forma incompleta Estructuras wolfianas ausentes en la forma completa. Rudimentarios o hipoplsicos en la forma incompleta Puede haber seno urogenital en la forma incompleta Infantiles. Su desarrollo sugiere la existencia de un gonadoblastoma Esteroides sexuales disminuidos. Gonadotropinas aumentadas Talla normal o alta, ausencia de estigmas turnerianos Hipogonadismo hipergonadotropo, con talla normal o alta y ausencia de estigmas turnerianos. Gnadas acintadas bilateral en la forma completa. Testes disgenticos bilateral o combinacin de gnada acintada y teste disgentico en la forma incompleta. Cromatina negativa. Cariotipo 46,XY

Cariotipo Gnadas

Genitales externos

Conductos de Mller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal Otras Diagnstico

SRY: regin determinante del sexo del cromosoma Y.

el sexo civil escogido. Testosterona de depsito en el sexo masculino y estrgenos y progestgenos cuando el sexo civil asignado es femenino.

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Hermafroditismo verdadero

El hermafrodita verdadero es el trastorno de la diferenciacin sexual menos frecuente y se caracteriza por la presencia de tejido testicular y ovrico en gnadas separadas; o por la presencia simultnea de ambos tejidos en una o ambas gnadas (ovoteste). El cariotipo puede ser 46,XX, 46,XY o mosaico 46,XX/46,XY.281-283 El diagnstico de hermafroditismo verdadero es posible slo si se demuestra la existencia de tejido testicular y ovrico. Para confirmar la presencia de tejido ovrico no es suficiente demostrar la presencia de estroma ovrico, sino que es necesario detectar la existencia de ovocitos. Este hallazgo lo diferencia de la disgenesia gonadal mixta, donde slo se demuestra el componente estromal ovrico en la gnada acintada. De acuerdo con las caractersticas de las gnadas, se han descrito tres grandes categoras de hermafroditas verdaderos: unilateral; bilateral, y lateral1 (cuadro 22.25). El hermafroditismo verdadero puede producirse por: mosaicismo de los cromosomas sexuales debido a errores en la divisin mittica o meitica; quimerismo por doble fertilizacin o por fusin de dos vulos fertilizados normalmente; translocacin de genes del cromosoma Y a un autosoma o al cromosoma X, y por mutacin de genes los autosmicos o del cromosoma X que participan en la diferenciacin sexual. 1, 284 La mayora de los hermafroditas 46,XX son SRY negativo y la presencia de tejido testicular se explica de forma similar que en el hombre 46,XX; es decir, mosaicismo crptico o con lnea 46,XY no detectada, transCuadro 22.25. Clasificacin del hermafroditismo verdadero
Unilateral Ovoteste de un lado y ovario o testculo del lado contrario. Aproximadamente, 50 % de los pacientes Bilateral. Ovoteste en ambos lados. Aproximadamente, 30 % de los pacientes Lateral. Testculo de un lado y ovario contralateral. Aproximadamente, 20 % de los pacientes

locacin de los genes determinantes del testculo al cromosoma X o a un autosoma y mutacin de los genes autosmicos o del cromosoma X que participan en la formacin de los testculos.37,131,285-288 Los pacientes SRY positivo y cariotipo 46,XX pueden originar hombres 46,XX; o hermafroditas verdaderos si se inactiva el cromosoma X que porta el gen SRY. Por su parte, los hermafroditas 46,XY pueden tener un mosaicismo gonadal con lnea celular 46,XX no detectada, una mutacin del gen SRY o una mutacin en algn gen autosmico de los que participan en la cascada de la diferenciacin sexual masculina.1,136,281,289,290
Cuadro clnico

El cuadro clnico del hermafroditismo verdadero es muy variable. La mayora de los pacientes tiene genitales ambiguos y/o ginecomastia, aunque los genitales pueden ser masculinos o femeninos. Las dos terceras partes de los individuos son criados como varones, debido a la presencia de un falo con hipospadia peneana o perineal. Puede haber fusin parcial de los pliegues labioescrotales y es frecuente la presencia de seno urogenital con slo un orificio perineal.1,283 La criptorquidia es comn, pero puede haber una hernia inguinal donde es posible palpar el tero o la gnada en posicin inguinal o labioescrotal. El ovario generalmente est en su posicin normal, pero el ovoteste o el teste pueden estar en cualquier sitio del trayecto normal del descenso embrionario del testculo, con frecuencia en el interior de una hernia inguinal. De las gnadas inguinales o labioescrotales 60 % son ovotestes y puede sospecharse su presencia por la variacin de la consistencia en la estructura palpada.1 La mayora de los hermafroditas tiene vagina y tero, que puede estar mal desarrollado, atrfico o ser un hemitero. La diferenciacin masculina de los genitales internos depende de la accin paracrina de la AMH y la T, secretadas por las clulas de Sertoli y Leydig, respectivamente. Por su parte, la diferenciacin femenina es pasiva y no

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requiere de estmulo hormonal. Por tanto, los genitales internos son femeninos si existe ovario y masculinos en presencia de testculo. En caso de ovoteste, puede haber trompa de Falopio, epiddimo y conducto deferente; o conducto deferente y trompa de Falopio. Aunque el epiddimo suele desarrollarse junto al testculo, el desarrollo del conducto deferente se presenta slo en la tercera parte de los pacientes.1 El ovario o el componente ovrico del ovoteste pueden ser funcionalmente normales y en la pubertad puede provocar el desarrollo de las mamas y la menstruacin en ms de la mitad de los pacientes. Por el contrario, el testculo o el componente masculino del ovoteste es anormal en la mayora de los pacientes, la espermatognesis completa es rara y es frecuente la fibrosis intersticial. El embarazo es ms probable en los individuos 46,XX, pues solo se ha comunicado un caso de embarazo en individuos 46,XY1 (cuadro 22.26).
Exmenes complementarios

Cuadro 22.26. Caractersticas del hermafroditismo verdadero

Herencia Cariotipo Gnadas Genitales externos Conductos de Mller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal Casos espordicos 46,XX/46,XY, 46,XX o 46,XY Ovario + testculo, ovoteste bilateral, ovoteste + ovario o testculo Femeninos, ambiguos o masculinos Estructuras mllerianas del lado del ovario y del ovoteste Estructuras wolfianas del lado del testculo y del ovoteste Puede haber seno urogenital y un solo orificio perineal Pueden tener desarrollo femenino Puede haber un patrn normal de liberacin cclica de gonadotropinas, funcin ovrica normal y embarazo. La respuesta de la T a la hCG y la dosificacin de la AMH son determinantes para detectar la presencia de tejido testicular antes y despus de la gonadectoma Puede haber menstruacin en 50 % de los pacientes Presencia de tejido testicular y ovrico con demostracin de clulas germinales

Puede hallarse un patrn cclico de liberacin de gonadotropinas, propio de una mujer normal, en algunos pacientes. La respuesta de la T a la estimulacin con hCG permite demostrar la presencia de clulas de Leydig y puede detectarse la AMH en presencia de clulas de Sertoli funcionalmente normales. Estos hallazgos son importantes para detectar la presencia de tejido testicular antes y despus de la gonadectoma. El cariotipo ms frecuente en el hermafroditismo verdadero es 46,XX, seguido por el mosaicismo o quimerismo 46,XX/46,XY. La constitucin cromosmica 46,XY es rara.1
Diagnstico

Otras Diagnstico

AMH: hormona antimlleriana. hCG: gonadotropina corinica humana. T: testosterona

Tratamiento

Debe descartarse el hermafroditismo verdadero en todo paciente con genitales ambiguos, particularmente si tiene cariotipo 46,XX/46,XY. Sin embargo, solo el hallazgo de tejido testicular y ovrico permite hacer el diagnstico. En un estudio realizado en 71 pacientes por Wiersma,291 se encontr que 55 % de las gnadas eran ovotestes, 26 % ovarios y 19 % testculos.

El sexo se asignar de acuerdo con la capacidad funcional de los genitales y las gnadas. En individuos 46,XX con ovario y tero normal, es posible el embarazo y se recomienda la asignacin del sexo femenino. En estos pacientes, deben reconstruirse los genitales externos; as como, eliminar las estructuras wolfianas y el testculo disgentico o el ovoteste por la posibilidad de virilizacin o malignizacin.1,292-294 En individuos 46,XX con falo desarrollado y tero ausente o atrfico, es recomendable asignar el sexo masculino, reconstruir los genitales externos y remover las estructuras ovricas y mllerianas. El teste o el

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ovoteste habitualmente son disgenticos y deben ser removidos por la posibilidad de malignizacin. En estos pacientes, se coloca una prtesis testicular y se administra T en la pubertad.1,294 En los hermafroditas 46,XX/46,XY o 46,XY asignados como mujer, se elimina todo tejido testicular. Si se ha asignado el sexo masculino, puede valorarse mantener el testculo si es de situacin escrotal y tiene histologa normal, pero debe mantenerse una vigilancia peridica de la gnada por la posibilidad de malignizacin.1
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Captulo SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO

SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO INDUCIDO POR ANDRGENOS Fuente andrognica fetal Hiperplasia adrenal congnita (HAC) Deficiencia de aromatasa placentaria (CYP19 o p450arom Fuente andrognica materna Hiperplasia adrenal congnita virilizante en la madre Iatrognica Tumor ovrico o adrenal virilizante

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Luteoma virilizante del embarazo Fuente Indeterminada de Andrgenos o Seudohermafroditismo femenino idioptico SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO NO INDUCIDO POR ANDRGENOS (MALFORMACIONES DEL INTESTINO Y DEL TRACTO URINARIO) FORMAS NO CLASIFICADAS DE DESARROLLO SEXUAL ANORMAL EN LA MUJER Agenesia mlleriana o sndrome de MayerRokitansky-Kster-Hauser BIBLIOGRAFA

El seudohermafroditismo femenino (PHF) se caracteriza por genitales externos ambiguos, en una paciente con ovarios y genitales internos normales y sexo gentico femenino (cariotipo 46,XX). La feminizacin de los genitales externos es pasiva y no requiere estmulo hormonal. Por el contrario, su masculinizacin depende de la accin endocrina de la testosterona (T) producida por el testculo fetal. Por tanto, la ambigedad de los genitales externos en fetos femeninos solo se explica por la presencia de una fuente andrognica durante el embarazo o por factores teratgenos no dependiente de los andrgenos (cuadro 23.1). La masculinizacin de los genitales externos puede ser total o parcial, dependiendo del momento de exposicin y la cantidad de andrgenos. Esta ambigedad slo puede producirse antes de la separacin de la vagina del seno urogenital, lo que ocurre alrededor de la semana 12 de la gestacin. Despus de este perodo, no se fusionan los pliegues labioescrotales y la androgenizacin se limita a la hipertrofia del cltoris.1
SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO INDUCIDO POR ANDRGENOS

Cuadro 23.1. Clasificacin del seudohermafroditismo femenino

I. Inducido por andrgenos A. Fuente andrognica fetal 1. Hiperplasia adrenal congnita Forma virilizante simple del defecto de 21-hidroxilasa (CYP21 o P450c21) Forma virilizante con prdida salina del defecto de 21-hidroxilasa (CYP21 o P450c21) Defecto de 11-hidroxilasa (CPY11B1 o P450c11) Defecto de 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa 2 (3-HSD II o HSD3B2) 2. Deficiencia de aromatasa placentaria (CYP19 o P450arom) B. Fuente andrognica materna Hiperplasia adrenal congnita virilizante en la madre Iatrognica Tumor ovrico o adrenal virilizante Luteoma virilizante del embarazo C. Fuente indeterminada de andrgenos Luteoma virilizante del embarazo? II. Seudohermafroditismo femenino no inducido por andrgenos (malformaciones del intestino y del tracto urinario)
Segn Grumbach MM and Conte FA.1

El PHF inducido por andrgenos puede tener una fuente andrognica fetal, materna o indeterminada. Las causas fetales son 440

las ms frecuentes y, entre ellas, la hiperplasia adrenal congnita (HAC).

Fuente andrognica fetal

Puede producirse un PHF con fuente andrognica fetal en las formas virilizantes de la HAC y en el dficit de P450 aromatasa (P450arom).
Hiperplasia adrenal congnita (HAC)

Cuadro 23.3. Localizacin de los genes codificadores de las enzimas de la esteroidognesis

Cromosoma 1 Cromosoma 2 Cromosoma 5 Cromosoma 6 Cromosoma 8 Cromosoma 9 Cromosoma 10 Cromosoma 15 Cromosoma 16 Cromosoma 17 HSD3B1 e HSD3B2 SRD5A2 SRD5A1 CYP21 StAR y CPY11B1 17-HSD 3 CYP17 y 17-HSD 5 CYP11A1 y CYP19 17-HSD 2 17-HSD 1

La HAC recibe esta denominacin debido a la hiperplasia adrenal producida por el exceso de hormona adrenocorticotrpica hipofisaria (ACTH), debido a defectos congnitos de enzimas que participan en la esteroidognesis y que afectan la sntesis de cortisol (Cs). Por su parte, la disminucin de Cs aumenta la produccin de ACTH por efecto de retroalimentacin negativa. Estos defectos enzimticos se heredan de forma autosmica recesiva y se producen por mutaciones de genes que codifican enzimas que participan en la sntesis de los esteroides y de un gen que codifica la protena que transporta el colesterol al interior de la mitocondria, conocida como protena reguladora aguda de la esteroidognesis o StAR (StAR del ingls steroidogenic acute regulatory protein)1-3 ( Fig. 23.1. cuadro 23.2 y 23.3). Slo los defectos enzimticos que producen HAC y aumentan la produccin de andrgenos producen PHF. Estos incluyen el defecto de CYP21 (21-OH o P450c21), el defecto de CPY11B1 (11-OH o P450c11) y menos frecuentemente el defecto de HSD3B2 Cuadro 23.2. Genes que participan en la hiperplasia adrenal congnita
CYP21 o citocromo P450c21, codifica la 21-hidroxilasa (21-OH) CYP17 o citocromo P450c17, codifica el complejo 17-hidroxilasa (17-OH)/ 17,20-liasa CYP11B1 o citocromo P450c11, codifica la 11hidroxilasa (11-OH) HSD3B2, codifica el complejo enzimtico de la 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3-HSD II) StAR, codifica la protena reguladora aguda de la esteroidognesis, que transporta el colesterol al interior de la mitocondria

17-HSD 1, 2, 3 y 5: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 1, 2, 3 y 5. CPY11B1 o P450 c11 : 11 -hidroxilasa 1. CYP11A1 o P450 scc: 20,22desmolasa. CYP17 o P450 c17: 17-hidroxilasa / 17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450 c21 : 21-hidroxilasa (21-OH). HSD3B1 3 - HSD I: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 1. HSD3B2 o 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. SRD5A1: 5-reductasa tipo 1. SRD5A2: 5-reductasa tipo 2. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis.

3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3-HSD II), que puede producir hipertrofia del cltoris en fetos femeninos(cuadro 23.4). Defecto de CYP21 (21a-Hidroxilasa o P450c21). El cuadro clnico del dficit de CYP21 es heterogneo y vara considerablemente en las formas clsicas y no clsicas del defecto. Las formas clsicas, virilizante simple y virilizante con prdida salina, producen PHF y son responsables de 90 a 95 % de los pacientes con HAC. 4 Las formas no clsicas, de debut tardo y crptica, no producen PHF y no sern consideradas en este captulo 5 (cuadro 23.5). La CYP21, P450c21 o 21-OH, es una enzima miembro de la superfamilia citocromo P450 (P450c) que es codificada por un gen localizado dentro del locus del antgeno HLA ( antgeno leucocitario humano), en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). Existen dos genes CYP21 llamados CYP21A y CYP21B. El primero es un gen no funcional o seudogn que codifica una protena truncada sin actividad biolgica, mientras que el CYP21B codifica la protena activa. La mayora de las mutaciones de la CYP21

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Fig. 23.1. Sntesis de los sexoesteroides. El colesterol por accin de la protena StAR penetra al interior de la mitocondria. El complejo enzimtico CYP11A1 (20,22-desmolasa o P450scc) convierte el colesterol en 5-pregnenolona, que por accin del complejo enzimtico de la 3-HSD II y la 4,5-isomerasa se convierte en progesterona. El complejo de la CYP17 (P450c17/17,20-liasa) convierte la 5-pregnenolona y la progesterona, por reacciones sucesivas en las que intervienen la 17-hidroxilasa y la 17,20-liasa o desmolasa, en DHEA y A. La 17-HSD III o 17-reductasa convierte la DHEA, A y E1 en Adiol, T y E2 , respectivamente. Finalmente, la CYP19 (aromatasa o P450arom) convierte la A en E1 y la T en E2. A: androstenodiona. Adiol: androstanodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450 c11 : 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o aldosterona sintetasa. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450 arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-HSD II. Protena StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.

son consecuencia de recombinaciones entre el gen CYP21B y el seudogn CYP21A, que originan mutaciones puntuales y deleciones que afectan la actividad de la enzima.6-8

El defecto se transmite en forma autosmica recesiva y puede hallarse en 1 de cada 5 000 a 15 000 nacidos en Europa y Estados Unidas. 1 Se ha considerado que el dficit

442

Cuadro 23.4. Alteraciones generales de los defectos enzimticos

Defecto de protena Disminuyen sntesis de StAR, HSD3B2 y glucocorticoides y andr17-OH genos. Producen HAC y PHM. El defecto de HSD3B2 puede producir un PHF limitado al agrandamiento del cltoris en fetos femenino. Defecto de CYP21 y Disminuyen sntesis de glucocorticoides y auCYP11B1 mentan produccin de andrgenos. Producen HAC con PHF y virilizacin en la mujer. En el varn, producen masculinizacin precoz. Defecto de CYP17 Disminuyen sntesis de (17-HSD III/17,20- andrgenos y producen PHM. liasa)
17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa 3. CYP11B1: 11-hidroxilasa (11-OH). CYP17: 17-HSD III/17,20-liasa. CYP21: 21-hidroxilasa (21-OH). HAC: hiperplasia adrenal congnita. HSD3B2: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3-HSD II). PHF: pseudohermafroditismo masculino. PHM: pseudohermafroditismo femenino. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis

Cuadro 23.5. Variantes del defecto de CYP21

Formas clsicas Forma virilizante simple: Produce virilizacin sin prdida salina. Genitales ambiguos con pubertad precoz perifrica heterosexual en la hembra y macrogenitosomia con pubertad precoz perifrica isosexual en el varn. Aldosterona y renina generalmente normales Forma virilizante con prdida salina: Se produce virilizacin con prdida salina. Cuadro clnico similar a la forma simple, pero con virilizacin ms severa y crisis de prdida salina. Aldosterona disminuida y renina elevada Formas no clsicas Forma de presentacin tarda: No produce ambigedad de genitales, pero s pubertad precoz perifrica heterosexual en la hembra y un cuadro clnico de hiperandrogenismo similar a la poliquistosis ovrica. En el varn, produce pubertad precoz perifrica isosexual, oligozoospermia e infertilidad Forma crptica: Alteraciones hormonales propias del dficit de 21-hidroxilasa, pero sin las alteraciones clnicas propias del hiperandrogenismo

de la CYP21 puede ser la forma ms frecuente de mutacin gentica en humanos, ya que 1 de cada 50 a 60 recin nacidos es portador heterocigtico del defecto, cuando se estudian por muestreo de la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) despus de estimulacin con ACTH.9,10 Forma virilizante simple del defecto de CYP21 (21-hidroxilasa o P450c21). Es la causa ms comn de PHF y genitales ambiguos en el lactante. El dficit de CYP21 determina que la progesterona (P) y la 17-OHP no se convierta en desoxicorticosterona (DOC) y 11-desoxicortisol, respectivamente. Estas alteraciones disminuyen la sntesis de Cs, aumentan los metabolitos precursores situados por encima del defecto enzimtico y desvan la esteroidognesis hacia la sntesis de andrgenos. En consecuencia, aumentan los niveles sanguneos de 17-OHP, 21-desoxi-

cortisol, androstenodiona (A), T y en menor medida de P y 17-hidroxipregnenolona (17OHPREG). Tambin aumenta la excrecin urinaria de 17-cetosteroides (17-Cs), pregnantriol (Ptriol) y 11-cetopregnano-triol. Los niveles de ACTH aumentan y determinan la hiperpigmentacin de la piel y las mucosas. La renina y la aldosterona plasmtica generalmente son normales; aunque la P y la 17-OHP pueden unirse a los receptores de la aldosterona y tienen accin antagonista dbil de esta hormona, por lo que son capaces de aumentar los niveles de aldosterona, en un intento para mantener el balance de Na+ normal.1,11,12 Los fetos femeninos tienen masculinizacin variable de sus genitales externos, aunque esta se limita a la clitoromegalia en los defectos ms ligeros. No obstante, la clitoromegalia puede asociarse a distintos grados

443

de fusin de los pliegues labioescrotales, que adoptan un aspecto abultado y rugosos parecido al escroto. En los defectos ms severos, los genitales externos no se distinguen de los hombres criptorqudicos con hipospadia, pues hay fusin labioescrotal completa, uretra peneana y seno urogenital,

con orifico comn para la vagina y la uretra (Fig. 23.2). En fetos 46,XY con dficit de CYP21 no se produce ambigedad de los genitales externos. En la figura 23.3 se presentan los grados de virilizacin de los genitales externos descritos por Prader.

Fig. 23.2. Genitales externos ambiguos en una nia con hiperplasia adrenal congnita con prdida salina por dficit de 21-hidroxilasa. Hipertrofia del cltoris y abultamiento, arrugamiento e hiperpigmentacin de los labios mayores. Tomado de Gell R. Hiperplasia adrenal congnita. En: Temas de endocrinologa Infantil. R Gell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Ed. Organismo. La Habana, 1974:151.

Fig. 23.3. Grados de virilizacin de los genitales por accin de los andrgenos. Cuando la exposicin a los andrgenos ocurre despus de la 12 semana de la vida fetal slo se produce alargamiento del cltoris (grado I). La exposicin en etapas ms temprana determina que se mantenga el seno urogenital y diferentes grados de fusin labioescrotal que van llevando progresivamente el orificio del seno urogenital hasta la base del glande (grado V).

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Las gnadas son normales y los genitales internos se corresponden con ella en el dficit de CYP21. En los fetos femeninos, hay trompas de Falopio, tero, vagina y las estructuras wolfianas no se desarrollan; posiblemente debido a que la funcin suprarrenal comienza en un perodo ms tardo de la embriognesis, cuando ya no es posible que se desarrollen las estructuras derivadas del conducto de Wolff. Los individuos no tratados crecen rpidamente desde el primer ao de vida y se produce una virilizacin progresiva despus del nacimiento. Hay aparicin precoz del vello pubiano, acn, desarrollo masculino de las masas musculares y aumento de tamao del cltoris o del pene. El aumento del ritmo de crecimiento y el cierre epifisario precoz determinan que sean nios altos y adultos con talla baja13 (cuadro 23.6). El defecto de CYP21 origina una pubertad precoz perifrica (PPP) en la hembra, o seudopubertad precoz heterosexual, con virilizacin y ausencia de la menarquia. En el varn, induce una PPP o seudopubertad precoz isosexual, con macrogenitosomia (agrandamiento del falo) y erecciones frecuentes. En contraste, los testculos permanecen pequeos y no desarrollan la espermatognesis debido a la inhibicin de la secrecin de gonadotropinas, lo que los diferencia de la pubertad precoz central o verdadera (PPC o PPV). No obstante, la maduracin inducida por los andrgenos puede iniciar la pubertad en algunos nios y producir una pubertad precoz mixta (PPM), donde se produce elevacin de las gonadotropinas, crecimiento testicular y espermatognesis.14,15 Los varones no tratados pueden desarrollar seudotumores testiculares, formados por restos suprarrenales dependientes de la ACTH que quedan incluidos en los testculos.1 Forma virilizante con prdida salina del defecto de CYP21 (21-hidroxilasa o P450c21). El defecto completo de CYP21 puede presentarse en 75 % de los pacientes con defectos de esta enzima y se le ha calculado una frecuencia de 1/16 000 personas. Masculiniza los genitales externos de los fetos femeninos, afecta la sntesis de Cs y aldos-

Cuadro 23.6. Caractersticas del defecto de CYP21 virilizante simple en la hembra

Autosmica recesiva. Mutacin del gen CYP21B, localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3) 46,XX Cariotipo Ovarios Gnadas Genitales externos Ambiguos Conductos de Mller Estructuras mllerianas presentes Conductos de Wolff Estructuras wolfianas ausentes Puede haber un orificio Seno urogenital comn para la vagina y la uretra Femeninas Mamas Cs normal. Aldosterona Estudio hormonal aumentada. 17-OHP plasmtica y pregnantriol urinario aumentados Variante ms frecuente de Otras la HAC. Virilizacin en la pubertad PHF. Cariotipo 46,XX. Diagnstico Pregnantriol y 17-OHP aumentados Herencia
17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. Cs: cortisol. CYP21: 21-hidroxilasa. CYP21B: gen de la CYP21. HAC: hiperplasia adrenal congnita. PHF: pseudohermafroditismo femenino

terona y eleva los niveles de renina plasmtica. El dficit de Cs y aldosterona produce crisis adrenales, desde los 6 a 14 das de edad, en la mitad de los pacientes afectados. Las crisis adrenales se caracterizan por: letargo; vmitos; dificultad para alimentarlos; hipoglucemia; deshidratacin; hiponatremia; hiperpotasemia; acidosis; colapso vascular, y cianosis. Si el nio no es tratado, puede morir por hiperpotasemia, deshidratacin y shock.1 El dficit de CYP21 se sospecha en individuos 46,XX con genitales ambiguos o con aparente criptorquidia bilateral, en recin nacidos de cualquier sexo con deshidratacin y shock, en varones con seudopubertad precoz isosexual y en nias con virilizacin durante la pubertad.

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El diagnstico se establece por los niveles elevados de 17-Cs y pregnandiol (Pdiol) en la orina y de 17-OHP y A en la sangre. En los individuos heterocigticos y en las formas no clsicas del defecto de CYP21, los niveles de 17-OHP pueden estar en el lmite superior de la normalidad. En estos pacientes, el defecto se hace evidente por el incremento de 17-OHP, A y 21-desoxicortisol inducido por la ACTH. El aumento de la actividad de renina plasmtica permite identificar las formas perdedoras de sal. 1 En el cuadro 23.7 se resumen los principales hallazgos en los defectos enzimticos adrenales que causan virilizacin y PHF. El diagnstico prenatal permite detectar los fetos homocigticos, hijos de padres portadores del defecto enzimtico. Para ello se determinan los niveles de 17-OHP, A y T en lquido amnitico de los fetos femeninos.

La exactitud del diagnstico mejora cuando se estudian, adems, los grupos de histocompatibilidad HLA en las clulas del lquido amnitico o de las biopsias de las vellosidades corinicas. Recientemente, se han introducido tcnicas de sondas de ADN complementario del gen CYP21B y la amplificacin de fragmentos de ADN procedentes de las biopsias de las vellosidades corinicas. Mediante reaccin en cadena de polimerasa y su secuenciacin, para el estudio de las diversas mutaciones responsables del dficit de CYP21, se pueden hallar dos o ms mutaciones en el gen CYP21B en 4 % de los pacientes y mutaciones nuevas en 10 % de ellos. 12, 16 El tratamiento del defecto de CYP21 implica tratar la crisis adrenal aguda y el cuadro clnico crnico. Durante la crisis aguda, debe tratarse la hipoglucemia con bolos de

Cuadro 23.7. Principales hallazgos en los defectos enzimticos adrenales virilizantes que causan seudohermafroditismo femenino
Hallazgo Ambigedad genital externo Dficit glucocorticoides Dficit mineralocorticoides Exceso mineralocorticoides Dficit esteroides gonadales Exceso andrgenos Virilizacin posnatal Esteroides urinarios Mineralocorticoides plasma Actividad renina plasmtica ACTH Glucocorticoides y precursores en plasma Andrgenos y precursores en plasma 3-HSD varn hembra + + + 17-Cs (a) Ptriol (n, d) Aldost. (n, d) (n, a) (a) Cs (d) 17-OHP (n, d) 17-OHPREG (a) DHEA, DHEA-S (a) A, T, E1 y E2 (d) 21-OH - varn hembra + + 17-Cs y Ptriol (a) Aldost. (n, d) (n, a) (a) Cs (d) P y 17-OHP (a) A y T (a) 11-OH - varn hembra 17-Cs y Ptriol (a) Aldost.(d) 11-DOC (a) (d) (a) Cs (d) 17-OHP y 11-desoxicortisol (a) A y T (a)

3-HSD: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa. 11-OH: 11-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa. 17 Cs: 17-cetosteroides. 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. 17-OHPREG: 17-hidroxipregnenolona. A: androstenodiona. Aldost.: aldosterona. Cs: cortisol. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. 11-DOC: 11-desoxicorticosterona. E1: estrona. E 2: estradiol. P: progesterona. PHF: pseudohermafroditismo femenino. Ptriol: pregnantriol. T: testosterona. (a): aumentado/a. (d): disminuido/a. (n): normal. +: presente. : presente en algunas formas y ausente en otras. -: ausente

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0,25 g de glucosa/kg de peso corporal (dosis mxima 25 g). La deshidratacin y la hipotensin se tratan con solucin salina isotnica, 20 mL/kg administrada rpidamente. Se administra, adems, succinato sdico de hidrocortisona 50 mg/m2 en bolus IV y se aaden 50 a 100 mg/m2 en la venoclisis de las 24 h. Si existe hiponatremia e hiperpotasemia se debe aadir 0,1 mg de fludrocortisona por va oral. Las dosis de esteroides y la administracin de fluidos deben ajustarse de acuerdo con el estado de hidratacin, niveles de electrlitos, peso corporal y presin arterial.1 En el tratamiento de mantenimiento, deben usarse dosis de glucocorticoides que sustituyan el dficit de Cs y que supriman la hipersecrecin de ACTH para evitar el hiperandrogenismo. Las dosis excesivas de glucocorticoides producen un Cushing iatrognico, con afectacin del crecimiento, osteoporosis y aumento excesivo de peso. Las dosis insuficientes no suprimen la hipersecrecin de ACTH y producen una virilizacin progresiva con cierre epifisario precoz y afectacin de la talla final.17 Grumbach y Conte, 1 prefieren utilizar la va intramuscular los dos primeros aos, para evitar la regurgitacin y la variabilidad de la absorcin de los esteroides. Para ello utilizan una dosis inicial de acetato de cortisona, 20 a 25 mg/da/5 das, por va i.m. Luego de esta dosis inicial, se mantiene la sustitucin e inhibicin del eje adrenal con acetato de cortisona 15 a 20 mg/i.m. cada 3 das. En caso de estrs, cuadro febril, ciruga o trastornos gastrointestinales administran la dosis diariamente. Este esquema se mantiene hasta los 18 a 24 meses de edad, momento en que inician el tratamiento por va oral con 22 mg/m2/diarios de acetato de cortisona 18 mg/ m2/da de hidrocortisona, repartidos en 3 dosis diaria. Si hay prdida salina se administra un suplemento de fludrocortisona 0,005 a 0,3 mg/da y un suplemento de 1 a 3 g diarios de cloruro de sodio por va oral. No se recomienda el uso de esteroides de accin prolongada en individuos prepuberales. En adultos, pueden usarse glucocorticoides de accin prolongada, como la dexametasona,

lo que permite una menor fluctuacin de la inhibicin adrenal y facilita el funcionamiento normal del eje gonadal. 1 Las dosis de esteroides se ajustan en cada individuo segn la edad sea, el ritmo de crecimiento, y los niveles 17 Cs y Ptriol urinarios. Los niveles de renina, ACTH, T, 17-OHP y A se han utilizado para valorar el tratamiento sustitutivo en pacientes con HAC, pero tienen variaciones circadianas lo que puede dificultar su interpretacin. No obstante, niveles de 17-OHP mayor que 7 nmol/L se consideran debidos a una dosis excesiva de glucocorticoides y la normalizacin de la actividad de renina plasmtica es un criterio importante de control en pacientes con prdida de sal.18,19 Los genitales externos deben repararse antes de los 6 meses, una vez estabilizado el tratamiento mdico. La clitoroplastia y la vaginoplastia pueden realizarse simultneamente, o puede diferirse la vaginoplastia para un perodo ms avanzado de la infancia o la pubertad. La necesidad de un apoyo psicolgico adecuado es evidente en estos pacientes. En pacientes con pubertad precoz, puede estar indicado el tratamiento con anlogos de la Gn-RH (Gn-RHa), preferentemente en forma de preparados de depsito cada 4 semanas.14,15 La posibilidad de diagnstico prenatal permite el tratamiento durante el embarazo, para evitar la virilizacin de los fetos femeninos afectados. Para ello, se han utilizado varios esquemas teraputicos. Puede administrarse dexametasona, en dosis de 0,5 mg cada 12 h, desde el momento de diagnstico del embarazo, hasta que sea realizado el diagnstico prenatal entre las 8 a 11 semanas. El tratamiento se mantiene si el feto es femenino y se comprueba el defecto enzimtico. 1 Defecto de CPY11B1 u 11-Hidroxilasa (11-OH). El defecto de CYP11B1, o citocro mo P450c11, se caracteriza por la virilizacin con hipertensin arterial. En realidad, existen dos genes localizados en el cromosoma 8 (8q21-22), que codifican dos isoenzimas 11-OH: la CPY11B1 o P450c11, y la CYP11B2, aldosterona sintetasa o P450c11AS.

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La CPY11B1 se expresa en la zona fasciculada de la glndula adrenal, su sntesis es regulada por la ACTH y su accin fundamental es la conversin de la 11 desoxicorticosterona (DOC) y el 11-desoxicortisol, en corticosterona y Cs, respectivamente. Esta isoenzima tiene poca actividad en la 18-hidroxilacin y la 18-oxidacin, necesarias para la sntesis de aldosterona. Ello explica que el principal efecto de su dficit es la acumulacin de 11-desoxicortisol y 11-DOC, hormonas que tienen un potente efecto de retencin salina; y, por tanto, se produce retencin en lugar de prdida salina1,20 (Fig. 23.1. Por el contrario, la isoenzima CYP11B2 o P450c11AS se expresa en la zona glomerular de la glndula suprarrenal y su sntesis es regulada por la angiotensina I y el potasio. La isoenzima es una aldosterona sintetasa, cuya accin principal es la conversin de 11-DOC en corticosterona y de esta en aldosterona. Su dficit impide la biosntesis de aldosterona y produce hiponatremia e hiperpotasemia, pero no afecta la sntesis de Cs, la produccin de andrgenos, ni la diferenciacin de los genitales externos. El defecto CPY11B1 puede hallarse en 1/100 000 nacidos y determina en su forma clsica una dificultad en la conversin del 11-desoxicortisol y la 11-DOC, en Cs y corticosterona, respectivamente. El dficit de Cs aumenta la secrecin de ACTH, lo que aumenta la produccin de andrgenos, 11 desoxicortisol y 11-DOC. La elevacin de los niveles de 11-DOC produce retencin hidrosalina, aumenta el volumen plasmtico, enmascara el dficit de Cs y puede producir hipertensin arterial desde el primer ao de vida. La actividad de renina plasmtica est disminuida, pero no es frecuente la hipopotasemia1 (cuadro 23.8). La virilizacin prenatal de los fetos femeninos es similar que en el defecto de CYP21. Despus del nacimiento, se produce virilizacin en ambos sexos, con crecimiento y maduracin sea acelerada, lo que afecta la talla final. Su principal diferencia con el defecto de CYP21 es el aumento de la 11DOC, que provoca retencin salina e hipertensin arterial.418

Cuadro 23.8. Caractersticas del defecto CYP11B1 en la hembra

Autosmica recesiva. Mutacin del gen CPY11B1 localizado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q21-22) 46,XX Cariotipo Ovarios Gnadas Genitales externos Ambiguos Conductos de Mller Estructuras mllerianas presentes Conductos de Wolff Estructuras wolfianas ausentes Puede haber orificio coSeno urogenital mn para la vagina y la uretra Femeninas Mamas Cs y aldosterona dismiEstudio hormonal nuidos. 11-desoxicortisol, 11-DOC en plasma y tetrahidrocortexolona en orina, aumentados Virilizacin con hipertenOtras sin arterial PHF. Virilizacin con Diagnstico hipertensin arterial. Niveles de 11-desoxicortisol y 11-DOC aumentados. Cs y aldosterona disminuidos Herencia
11-DOC: 11-desoxicorticosterona. Cs: cortisol. CYP11B1: 11-hidroxilasa o P450c11. PHF: pseudohermafroditismo femenino.

Al igual que en el defecto de CYP21, se han descrito formas ligeras o de presentacin tarda y formas crpticas. En las formas ligeras del dficit de CYP11B1, la hipertensin arterial no es frecuente y las pacientes no presentan anomalas de los genitales externos al nacer, aunque pueden desarrollar hiperandrogenismo en la infancia, la pubertad o la adultez.1 El defecto de CYP11B1 se confirma por la elevacin basal y despus de la estimulacin con ACTH del 11-desoxicortisol, la 11-DOC, la corticosterona y sus metabolitos urinarios. Los 17-Cs urinarios estn aumentados y los 17-hidroxicorticoides (17-OHCs) aumentan a expensas de los metabolitos tetrahidro del

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11-desoxicortisol. La actividad de renina plasmtica est disminuida. Los individuos heterocigticos para el defecto no difieren de los normales en su respuesta a la ACTH. 21-24 El tratamiento es similar al defecto CYP21, aunque no requieren mineralocorticoides. El tratamiento con glucocorticoides puede controlar la hipertensin arterial. En caso contrario, se aaden agentes hipotensores. Recientemente se ha utilizado la adrenalectoma bilateral con buenos resultados en pacientes con dficit de CYP11B1 con hipertensin complicada que no responde al tratamiento mdico.25 Defecto de HSD3B2 o 3-Hidroxieste roide Dehidrogenasa II (3-HSD II). Es pro bable que el dficit de HSD3B2 sea la segunda causa ms frecuente de HAC. El dficit afecta la sntesis de glucocorticoides y T; y puede producir un PHF en los fetos hembras o un seudohermafroditismo masculino (PHM) en los fetos varones (cuadro 23.9). El exceso de precursores andrognicos acumulados por encima del defecto enzimtico puede virilizar los fetos 46,XX, aunque generalmente esta se limita a la hipertrofia del cltoris. La virilizacin se produce por la conversin de la DHEA y otros compuestos andrognicos en T, debido a la accin de isoenzimas 3-HSD de la placenta o del tejido perifrico del feto. La potencia limitada de estas isoenzimas determina que la masculinizacin del feto sea ligera y que se limite a la clitoromegalia. En su forma clsica o grave, provoca una deficiencia de Cs y aldosterona en ambos sexos.26,27
Deficiencia de aromatasa placentaria (CYP19 o P450arom)

Cuadro 23.9. Caractersticas del defecto de HSD3B2 en la hembra

Autosmica recesiva. Mutacin del gen HSD3B2, localizado en el cromosoma 1p13.1 46,XX Cariotipo Ovarios Gnadas Genitales externos Femeninos con hipertrofia ligera del cltoris Conductos de Mller Estructuras mllerianas presentes Conductos de Wolff Estructuras wolfianas ausentes Ausente Seno urogenital Femeninas Mamas Cs y aldosterona dismiEstudio hormonal nuidos en casos severos. Adiol, DHEA, DHEA-S, 17-OHPREG y otros compuestos 5-esteroides elevados. E2 disminuido. Probablemente es la seOtras gunda causa de HAC PHF. Clitoromegalia ligeDiagnstico ra. Cs y T disminuidos. Elevacin de compuestos 5-esteroides Herencia
17-OHPREG: 17-hidroxipregnenolona. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. Cs: cortisol. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. E 2 : estradiol. HAC: hiperplasia adrenal congnita. HSD3B2: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II o 3-HSD tipo 2. PHF: pseudohermafroditismo femenino. T: testosterona.

La CYP19, P450arom, aromatasa, o estrgeno sintetasa, convierte la T y la A (C19-esteroides) en estradiol (E2) y estrona (E1), que son compuestos de 18 tomos de carbono (C18-esteroides). La enzima es codificada por el gen CYP19, localizado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q21). La CYP19 se expresa en las clulas granulosas y en el cuerpo lteo del ovario, en las clu-

las de Leydig y de Sertoli del testculo, en la placenta, el blastocito, el cerebro, el hgado, los msculos, los folculos pilosos y en el tejido adiposo. Puede producirse un dficit en la accin aromatasa por mutaciones del gen CYP19, que codifica la enzima; 28-30 o por mutaciones del gen que expresa el receptor estrognico.31 La placenta carece de actividad CYP17 y no puede convertir los glucocorticoides (C21-esteroides) en andrgenos (C19-esteroides) y estrgenos (C18-esteroides). Por ello, la sntesis de estrgenos placentarios se realiza a partir del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), segregado por la adrenal materna y fetal; y del sulfato de

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16-hidroxidehidroepiandrosterona (16-OH DHEA-S), producido por la adrenal y el hgado fetal. Estos compuestos penetran al interior de la placenta, donde pierden la fraccin sulfato por accin de la sulfatasa placentaria. Posteriormente, la DHEA y la 16-OH DHEA formadas son convertidas por accin de la 3-HSD en A y 16-hidroxiandrostenodiona (16-OH A), respectivamente. La A y la 16-OH A pueden aromatizarse y formar directamente E1 y estriol (E3). Por su parte, la 17-HSD convierte la A en T, que es aromatizada con posterioridad para formar el E2 (Fig. 23.4).

El cuadro clnico del dficit de aromatasa placentaria permite sugerir que el gran aumento de la produccin de estrgenos durante el embarazo no es necesario para la supervivencia fetal, el crecimiento de la placenta, ni la diferenciacin femenina del feto. Posiblemente, la funcin de la aromatasa placentaria sea proteger al feto de los andrgenos adrenales fetales, por va de su aromatizacin.31 El dficit de CYP19 placentaria viriliza a la madre y produce un PHF en el feto, con clitoromegalia, fusin labioescrotal y, en algunas nias, seno urogenital. En los fetos

Fig.23.4. La placenta sintetiza estrgenos a partir del DHEA-S segregado por la adrenal materna y fetal ;y del 16-OH DHEA-S producido por la adrenal y el hgado fetal. Estos compuestos pierden la fraccin sulfato por accin de la sulfatasa placentaria. La DHEA y 16-OH DHEA son convertidas por accin de la 3-HSD en A y 16-OH A, respectivamente. La A y la 16-OH A pueden aromatizarse y formar directamente E1 y E 3. Por su parte, la 17-HSD convierte la A en T, que se aromatiza para formar el E2. El E3 se forma por aromatizacin de la 16-OH A. A: androstenodiona. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: dehidroepiandrosterona sulfato. DHT: dihidrotestosterona. E1: estrona. E 2: estradiol. E 3: estriol HSD: hidroxiesteroide dehidrogenasa.

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masculinos, no se afecta la diferenciacin sexual. El dficit de CYP19 ovrica produce virilizacin puberal y ovarios poliqusticos, debido a la elevacin de los andrgenos y las gonadotropinas. Al momento del nacimiento, los ovarios son normales, pero en la pubertad el dficit de CYP19 impide la sntesis de estrgenos y la maduracin del folculo e induce el desarrollo de ovarios poliqusticos. La T y la A estn elevadas. Por el contrario, los niveles de E2 y E1 estn muy disminuidos. No se desarrollan las caractersticas sexuales secundarias femeninas y se establecen simultneamente sntomas de hipogonadismo hipergonadotropo y una virilizacin progresiva. Se produce, adems, osteoporosis, insulinorresistencia, hiperinsulinemia, intolerancia a los carbohidratos y alteraciones en los lpidos plasmticos, trastornos relacionados todos con el dficit de estrgenos y el hiperandrogenismo.30 Los fetos masculinos con dficit de aromatasa testicular tienen diferenciacin sexual normal, desarrollo puberal, macroorquidismo y elevacin de los niveles de FSH, LH y T.1 En ambos sexos, no se produce el estirn puberal, se demora la maduracin sea, las epfisis no se cierran y contina el crecimiento hasta la edad adulta, lo que determina una talla muy alta. El recambio seo es acelerado y hay disminucin de la densidad sea. Estos hechos demuestran que los estrgenos participan en el estirn puberal y que son necesarios para la maduracin sea y evitar la osteoporosis, pero no para el crecimiento lineal.1 La orientacin sexual es normal en ambos sexos. El defecto placentario de aromatasa se debe sospechar en pacientes con PHF, en las que se han descartado las formas virilizantes de HAC. Estas nias tienen niveles disminuidos de estrgenos y niveles elevados de T, A y gonadotropinas. Durante el embarazo, puede producirse virilizacin en la madre, con niveles aumentados de A, T y dihidrotestosterona (DHT). Por el contrario, los niveles de E3 en sangre y orina estn disminuidos. En el lquido amnitico, la concentracin de T y A est elevada, mientras que

los niveles de E1, E2 y E3 estn disminuido. El hiperandrogenismo de la madre remite despus del parto.1
Fuente andrognica materna

Los genitales externos de los fetos femeninos tambin pueden virilizarse cuando se elevan los niveles de andrgenos en la sangre materna, por utilizacin de andrgenos por la madre (iatrognica) o por la presencia en ella de una alteracin capaz de producirlos (HAC virilizante en la madre, tumor ovrico o adrenal virilizante y luteoma virilizante del embarazo).
Hiperplasia adrenal congnita virilizante en la madre

Las madres con formas virilizantes de HAC, no tratadas o mal tratadas, pueden producir un exceso de andrgenos que sobrepasa la capacidad aromatizante de la placenta y viriliza los fetos hembras. Es una causa poco frecuente de PHF, pues las pacientes con HAC virilizante no controladas suelen ser infrtiles.
Iatrognica

La administracin de T o de progestgenos a la madre, durante el primer trimestre del embarazo, puede virilizar los fetos femeninos. Despus de la semana 12 de gestacin ya se han diferenciado los genitales externos y la virilizacin se limita al agrandamiento del cltoris. La iatrogenia es una causa poco frecuente de PHF en la actualidad, pues ha disminuido la administracin de andrgenos anabolizantes a la mujer embarazada. Muchos progestgenos son derivados sintticos de la 19-nortestosterona y pueden virilizar los fetos femeninos, debido a su actividad andrognica intrnseca. La etistestos-terona y la noretindrona son los ms potentes, mientras que el acetato de medroxiprogesterona y el noretinodrel raramente producen virilizacin. El danazol (derivado de la 17-etiniltestosterona), tambin puede cruzar la barrera placentaria y virilizar el feto femenino.

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Tumor ovrico o adrenal virilizante

Los tumores productores de andrgenos en la madre, ovricos o adrenales, pueden virilizar los fetos femeninos. No obstante, son pocos los pacientes comunicados, pues habitualmente estas mujeres son infrtiles. La mayora de las pacientes publicadas son embarazadas con tumor de Krukenberg.32-37
Luteoma virilizante del embarazo

El luteoma virilizante del embarazo es una hiperplasia nodular uni o bilateral de las clulas lutenicas del ovario, que se desarrolla durante el ltimo trimestre del embarazo y regresa despus del parto. Puede producir virilizacin durante el embarazo en la madre y en ocasiones puede masculinizar los genitales externos de los fetos femeninos.1,38,39
Fuente indeterminada de andrgenos o seudohermafroditismo femenino idioptico

las estructuras mllerianas pueden estar malformadas. El cuadro clnico es el de un recin nacido con sexo gentico y gonadal femeninos. Los genitales externos presentan diversos grados de virilizacin. Las anomalas ms frecuentes encontradas en el sistema genitourinario y digestivo son: ausencia o duplicacin del tero y vagina ausente; hidronefrosis o duplicacin renal; imperforacin anal; atresia esofgica, y fstula rectovaginal. Adems, puede haber baja talla, retraso psicomotor, sordera, atireosis congnita, neurofibromatosis de Von Recklinghausen, sndrome de Silver-Russell y malformaciones esquelticas mltiples1,40-42
FORMAS NO CLASIFICADAS DE DESARROLLO SEXUAL ANORMAL EN LA MUJER

La fuente de andrgenos no se puede precisar en muchas pacientes con PHF y el seudohermafroditismo es considerado idioptico. Se ha sugerido la posibilidad de que la fuente andrognica sea un luteoma virilizante del embarazo, que no puede ser demostrado pues desaparece despus del parto. La ausencia de virilizacin materna no excluye el origen materno de los andrgenos, pues la cantidad de andrgenos necesaria para virilizar los genitales externos del feto es menor que la requerida para virilizar a la madre.1
SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO NO INDUCIDO POR ANDRGENOS (MALFORMACIONES DEL INTESTINO Y DEL TRACTO URINARIO)

Existe un grupo de trastornos de la diferenciacin sexual en ambos sexos de causas no conocidas y que no han podido ser clasificados. En este captulo se describen las formas no clasificadas de desarrollo sexual anormal en la mujer (cuadro 23.10).
Agenesia Mlleriana o sndrome de Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser

La agenesia mlleriana se caracteriza por la ausencia o hipoplasia de la vagina y las estructuras mllerianas, en mujeres con caracteres sexuales secundarios normales. Se han hallado casos familiares con patrn hereditario compatible con una mutacin autosmica dominante limitada al sexo. Los casos espordicos pueden ser mutaciones Cuadro 23.10. Formas no clasificadas de desarrollo sexual anormal
A. En hombres 1. Hipospadias 2. Criptorquidia 3. Genitales externos ambiguos en varones XY con anomalas congnitas mltiples B. En mujeres 1. Ausencia o desarrollo anmalo de la vagina, el tero y las trompas de Falopio (Agenesia Mlleriana o sndrome de Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser)

En el PHF teratolgico, o no inducido por andrgenos, pueden hallarse otros miembros de la familia afectados. Son frecuentes las anomalas urinarias y de la porcin inferior del intestino, tales como, la agenesia o displasia renal, el orificio cloacal, el ano imperforado, las fstulas anales y otras anomalas. A diferencia del resto de los PHF,

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nuevas o de origen multifactorial. El ovario es normal, la secrecin hormonal es cclica y se produce la ovulacin en estas pacientes. El cariotipo 46,XX y la normalidad de los esteroides gonadales diferencian la agenesia mlleriana del sndrome de resistencia perifrica a los andrgenos (RPA).1 No obstante, y de manera excepcional, se ha comunicado la presencia de disgenesia mlleriana en una paciente con un mosaicismo 45,X/46,Xdic(X).43 La amenorrea primaria es el sntoma principal de la disgenesia mlleriana. De hecho, el sndrome de Rokitansky-Kster es la segunda causa de amenorrea primaria despus de la disgenesia gonadal turneriana. El tero vara desde un aspecto normal sin conducto de entrada en el introito vaginal, hasta cordones rudimentarios bicornes, con o sin luz interna. Si existe suficiente tejido endometrial funcional puede producirse menstruacin retrgrada, hematmetra o acumulacin de sangre o lquido menstrual en la cavidad uterina, o ambas alteraciones a la vez (cuadro 23.11 y figura 23.5). Aproximadamente la tercera parte de las pacientes con disgenesia mlleriana tiene malformaciones renales, generalmente agenesia o ectopia renal y riones en herradura. De los pacientes 10 % puede tener malformaciones seas en la columna verte-

Cuadro 23.11. Caractersticas del sndrome de Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser

Casos espordicos o herencia autosmica dominante limitada al sexo 46,XX Cariotipo Ovarios normales Gnadas Femeninos Genitales externos Conductos de Mller El tero vara desde un aspecto normal, pero sin comunicacin con la vagina, hasta cordones rudimentarios bicornes, con o sin luz interna Conductos de Wolff Estructuras wolfianas ausentes Vagina ausente o hipoSeno urogenital plsica Femeninas Mamas Gonadotropinas y esteEstudio hormonal roides gonadales normales con ciclismo ovrico y ovulacin Con frecuencia se asocia Otras a anomalas somticas y renales Amenorrea primaria con Diagnstico ovarios normales. El tero generalmente est ausente o mal formado. Cariotipo 46,XX Herencia

Fig. 23.5. Histerosalpingografa que muestra cuerpo uterino doble en una paciente infrtil.

453

bral, los miembros o las costillas. Las anomalas de las vrtebras ms frecuentes son: las vrtebras en cua; la fusin o asimetra de los cuerpos vertebrales rudimentarios; la vrtebras supernumerarias, y el sndrome de Klippel-Feil (cuello corto debido a la fusin congnita de las vrtebras cervicales, insercin baja del cabello en la nuca y limitacin indolora del movimiento de la columna cervical).1, 44 Algunos autores consideran que cuando la agenesia mlleriana se asocia a anomalas renales y esqueltica, y prdida de la audicin, se trata de un sndrome diferente o sndrome de GRES (del ingls genital, renal, ear and skeletal). Igualmente, la asociacin de agenesia mlleriana, agenesia o ectopia renal y displasia de las somitas o sndrome de Klippel-Feil, se ha llamado asociacin MURCS (del ingls mllerian duct aplasia, renal agenesis/ectopia, and cervical somite dysplasia)1, 44 (Fig. 23.6, 23.7 y 23.8).

Fig. 23.7. Sndrome de MURCS. Obsrvese la hipoplasia del lado izquierdo de la cara. Ojo izquierdo ms pequeo y de implantacin ms baja. IQ normal.

Fig. 23.6. Sndrome de MURCS. Paciente con agenesia uterina y del rin izquierdo. Hipoplasia del lado izquierdo del cuerpo incluida la cara, sndrome de Klippel-Feil y escoliosis dorsal.

Fig. 23.8. Sndrome de MURCS. Obsrvese la escoliosis de la columna y el descenso del hombro izquierdo producido por el menor tamao de la pierna izquierda.

454

El US, la TAC y la RMN son tiles para precisar la ausencia de tero. Si la vagina es demasiado pequea puede intentarse su correccin quirrgica o el tratamiento con dilatadores a la edad apropiada. El tratamiento quirrgico debe reservarse para los pacientes con tero bien formado y posibilidad de fertilidad. El coito frecuente, o en su defecto la dilatacin instrumental repetida, es determinante para mantener la neovagina creada.
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Captulo

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SNDROME PREMENSTRUAL
DEFINICIN EPIDEMIOLOGA ETIOLOGA Alteracin de la relacin estrgenos/progesterona Retencin de lquidos Disminucin de los opiceos endgenos Dficit de serotonina Dficit de prostaglandinas o exceso de sus metabolitos precursores Componente psicgeno Aumento de la prolactina Alteraciones tiroideas Alergia a hormonas endgenas Aumento de paratohormona Aumento de los niveles de leptina Disminucin de la glucemia Dficit de vitamina B6 Alteraciones en el intercambio de litio Factor uterino txico CUADRO CLNICO DIAGNSTICO TRATAMIENTO Educacin Ejercicios fsicos Dieta Aceite de primrose Diurticos Antidepresivos y tranquilizantes Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas Danazol Inhibidores de las prostaglandinas Agonistas dopaminrgicos Progesterona (P) Estrgenos y anticonceptivos Vitamina B6 Otros medicamentos Ovariectoma BIBLIOGRAFA

La presencia de sntomas asociados a la fase luteal del ciclo menstrual se conoce desde hace ms de 60 aos. No obstante, su aceptacin como un sndrome psicolgico, con componentes emocionales, somticos y alteraciones de la conducta, data slo de unos 40 aos. La naturaleza psicolgica predominante del sndrome premenstrual (SPM), o disforia premenstrual (DPM), la pobre definicin del mismo, el escepticismo sobre su existencia, la posibilidad de responder a los placebos y su respuesta irregular al tratamiento, han limitado el desarrollo de los conocimientos sobre el sndrome y su aceptacin como tal.1-5 Algunos autores consideran ms apropiado el trmino de problemas relacionados con el ciclo menstrual que el de SPM. La denominacin disforia premenstrual (DPM) y disforia de la fase luteal tarda (DFLT) resaltan la importancia de los trastornos afectivos. Sin embargo, aunque las alteraciones afectivas del SPM son componentes esen-

ciales del sndrome, no son las nicas alteraciones del mismo.6-10 Las caractersticas esenciales del sndrome son las alteraciones cclicas en el estado anmico y en algunas funciones del sistema nervioso central (SNC), que alteran el bienestar de la mujer en los perodos premenstrual y menstrual. Todo ello en presencia de un ciclismo ovrico caractersticamente normal, pero capaz de producir las alteraciones propias del sndrome en mujeres con predisposicin.9 Los sntomas son diversos y esencialmente de naturaleza disfrica (depresin y angustia), con alteraciones del estado anmico. El origen y fisiopatologa del SPM son poco conocidas, aunque ha mejorado considerablemente el conocimiento sobre el diagnstico, el tratamiento y la metodologa de evaluacin del sndrome en los ltimos aos. La existencia del SPM es innegable a la luz de los conocimientos actuales, pero para

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entender su naturaleza es importante comprender que es un proceso complejo en el que estn involucradas alteraciones en el eje gonadal, de los neurotransmisores y probablemente de otros ejes hormonales y sistemas biolgicos. Al parecer, las alteraciones en los sistemas biolgicos se relacionan con estmulos o impulsos psicolgicos y del medio ambiente. El proceso puede ser desencadenado por factores relacionados con la ovulacin y el eje hipotlamo-hipfisogonadal y/o con mecanismos que dependen de situaciones estresantes. Algunos autores consideran que el sndrome no es una entidad biomdica, sino una categora estructurada sobre bases socioculturales e ideolgicas, por lo que no ha podido ser aclarado, ni se ha llegado a un consenso sobre su definicin, origen y tratamiento.11, 12 Es oportuno sealar que cuando las mujeres refieren retrospectivamente sus sntomas son mucho menos que cuando lo registran prospectivamente y de forma dirigida en un calendario mensual; que predominan los sntomas psicolgicos, y que los sntomas varan de acuerdo con la idiosincrasia de cada mujer.12,13
DEFINICIN

tuacin menos frecuente en que se presentan en la mujer estrs emocional severo y sntomas conductuales premenstruales.15, 16
EPIDEMIOLOGA

El SPM es la recurrencia cclica durante la fase luteal del ciclo menstrual de una combinacin de sntomas estresantes psicolgicos, fsicos, o cambios en la conducta, con severidad suficiente para producir un deterioro de las relaciones interpersonales o interferir la realizacin de las actividades normales de la mujer.13,14 En otras palabras, el SPM es la presencia de uno o varios sntomas psicolgicos, junto con uno o ms sntomas fsicos, que por su intensidad moderada o severa son capaces de afectar la vida normal de la paciente durante la fase luteal del ciclo menstrual. Algunos autores reservan el trmino SPM para los trastornos fsicos ligeros, con cefalea y cambios anmicos menores; mientras que utilizan el trmino de desorden disfrico premenstrual (DDPM) para la si458

Normalmente se producen cambios fsicos y psicolgicos durante el ciclo ovrico en la mujer. No obstante, en un porcentaje de ellas, los sntomas son moderados o severos y las molestias pueden daar el desarrollo de su vida normal. Son difciles de diferenciar los cambios patolgicos de los puramente fisiolgicos, pues sus diferencias no son cualitativas sino puramente cuantitativas. Slo la persistencia, la recurrencia cclica y la intensidad de los sntomas permiten establecer el diagnstico de SPM. Por otra parte, existe mucho solapamiento de los sntomas del SPM con otras afecciones ginecolgicas y estas tambin pueden producir alteraciones psicolgicas. Ello explica que 49 % de las pacientes infrtiles puede presentar trastornos sexuales y 74,6 % de estas tienen cambios en su estado emocional.13,14,17 Mltiples sntomas, y de naturaleza diferentes, se han descrito en el SPM. Estos incluyen: ansiedad, angustia, depresin e irritabilidad; fatiga; sudoracin en las piernas y el abdomen; sensacin de distensin y aumento de volumen en las mamas y abdomen; aumento de peso; erupcin acneiforme, y dificultad para realizar su trabajo habitual, entre otros sntomas.13,14,17,18 Se ha calculado que 30 a 75 % de las mujeres con ciclos menstruales regulares presenta algn sntoma premenstrual cuando es buscado con cuidado.13-15, 19, 20 Por su parte el DDPM se puede presentar en 3 a 11,3 % de las mujeres.15,21-23 Aproximadamente 30 % de las mujeres con SPM seala la presencia de un sntoma y un grupo menor la presencia de 2 o ms de los sntomas del sndrome. Los sntomas pueden ser muy influidos por el estado anmico de la paciente, la expectacin sobre su aparicin, la influencia social y por otros factores subjetivos. Por otra parte, las pacientes con SPM son ms pro-

pensas a presentar alteraciones psicolgicas; particularmente, la depresin, la angustia y otros trastornos de la esfera afectiva.13, 24 Crowther, 25 encontr que cerca de 30 % de las mujeres tena molestias menstruales tan intensa como para solicitar ayuda mdica y que 5 a 10 % consideraba que sus sntomas eran severos, molestos y que afectaban su vida normal. Por otra parte, las mujeres con SPM acudan ms a la consulta y mostraban una mayor urgencia para acudir durante el perodo menstrual. Aunque el sndrome puede presentarse en cualquier momento desde la pubertad hasta la menopausia, muchas de las mujeres afectadas refieren que los sntomas empeoran durante los ltimos aos de la vida reproductiva. 13 Algunos autores consideran que los ltimos aos de la dcada de los 20 y los primeros de la dcada de los 30 son los aos ms vulnerables y no hallan una tendencia al empeoramiento de los sntomas con la edad.26 Las mujeres con SPM, comparadas con mujeres normales, tienen una mayor frecuencia de antecedentes de uso de pldoras anticonceptivas (91,6 %), de depresin en el posparto (43 %) y de consumo de drogas (48.4 %) y alcohol (39,5 %).13,27
ETIOLOGA

las prostaglandinas (PGs), el sistema nervioso autnomo y otras glndulas endocrinas. 15, 29 Al parecer, el ciclismo ovrico crea una vulnerabilidad inicial al sndrome, modulando varios factores endocrinos. Esta vulnerabilidad puede aumentar o disminuir por efecto de varios factores relacionados con la predisposicin psicolgica a padecerlo, con el estilo de vida estresante de la paciente y posiblemente con otros factores no conocidos. 13, 19 La patogenia de los sntomas del SPM es muy compleja y no se conoce con exactitud. La tensin y el agrandamiento de las mamas son consecuencias de la proliferacin del tejido ductal y el edema intralobular, producidos por accin de las hormonas esteroideas sexuales. Por el contrario, los cambios de la conducta, del sueo, del apetito, del estado anmico y de la regulacin de la temperatura corporal, posiblemente estn relacionados con los cambios en el sistema de neurotransmisores cerebrales. A continuacin se analizan las principales hiptesis que intentan explicar las causas del SPM (cuadro 24.1).
Alteracin de la relacin estrgenos/ progesterona

Se acepta que el SPM est relacionado con los cambios cclicos en la secrecin de Cuadro 24.1. Hiptesis de causas del sndrome premenstrual
1. Alteracin de la relacin estrgenos/progesterona 2. Retencin de lquidos 3. Opiceos endgenos 4. Dficit de serotonina 5. Dficit o exceso de prostaglandinas 6. Psicgena 7. Hiperprolactinemia 8. Alteraciones tiroideas 9. Alergia a hormonas endgenas 10. Aumento de paratohormona 11. Hipoglucemia 12. Dficit de vitamina B6 13. Alteraciones en intercambio de litio 14. Factor txico uterino

Los parmetros del ciclo menstrual y la frecuencia de ciclos ovulatorios son similares en las mujeres con SPM y las mujeres normales. Por el contrario, los sntomas afectivos y los cambios en el estado anmico son ms frecuentes en las mujeres con SPM entre los das 11 a 28 del ciclo, mientras que no se relacionan con la fase luteal en las mujeres normales.13,14,17-19,28 No se conoce con exactitud la causa del SPM, pero en su produccin intervienen dos factores o requisitos importantes: 1. La presencia de una funcin ovrica cclica, y 2. La coexistencia de factores estresantes. Es posible que el sndrome sea consecuencia de una interaccin poco conocida an de la secrecin cclica de las hormonas esteroideas ovricas con los opiceos endgenos u otros neurotransmisores cerebrales,

459

estrgenos y progesterona (P) durante el ciclo ovrico; y se ha sugerido que un dficit absoluto o relativo de P, que disminuye su efecto antagnico de los estrgenos, puede ser la causa del mismo. Sin embargo, la hiptesis de la dominancia estrognica no se ha logrado demostrar, pues la secrecin de P se ha hallado dentro de lmites normales en mujeres con SPM.30,31 Aunque no se han podido demostrar diferencias en los niveles de estrgenos y P en pacientes con SPM, sus sntomas tienen relacin con la elevacin de los niveles de P durante el ciclo menstrual. Esta elevacin precede unos 5 a 7 das los sntomas y algunos investigadores la consideran necesaria para que se produzcan los sntomas. Por el contrario, otros investigadores sealan que la cada de los estrgenos puede ser el factor desencadenante de los sntomas.32 En mujeres con SPM, se ha demostrado una disminucin del tiempo de latencia entre el pico de LH y la elevacin de la P, durante los das que presentan los sntomas, lo que parece indicar la existencia de alteraciones en la respuesta del cuerpo lteo al estmulo de la LH.33 Algunos metabolitos de la P, como la allopregnenolona y la pregnenolona, tienen efecto sedante sobre la psiquis de la mujer y se pens que podan participar en la gnesis de los sntomas del SPM. Sin embargo, estudios en mujeres con SPM no han podido demostrar relacin entre la severidad de los cambios anmicos y de conductas con los niveles plasmticos de P, allopregnenolona y pregnenolona. Todo parece indicar que la patogenia del SPM es ms compleja que el simple dficit de P o de cualquiera de sus metabolitos con efectos ansiolticos.34, 35
Retencin de lquido

giotensina-aldosterona y los resultados del tratamiento con diurticos no siempre son satisfactorios.36,37
Disminucin de los opiceos endgenos

Aunque en el perodo premenstrual puede encontrarse edema en las piernas, no se ha hallado una relacin evidente entre los cambios del peso corporal, como expresin de retencin de lquidos, y los sntomas del SPM. Por otra parte, no se ha podido demostrar alteracin en el sistema renina-an-

Las endorfinas y las encefalinas son los principales pptidos opiceos endgenos. El estradiol (E2) y la P intervienen en la formacin de los opiceos endgenos, a nivel cortical y en su concentracin sangunea. Los cambios cclicos de las esteroideas sexuales durante el ciclo ovrico pueden actuar directamente en la sntesis de los opiceos endgenos en el cerebro y el hipotlamo; o indirectamente a travs de la modulacin de los neurotransmisores. Es posible que la disminucin de los niveles elevados de endorfinas participe en la produccin del SPM.38, 39 Estudios en primates han demostrado que los niveles de -endorfina en los vasos portales hipofisarios son mayores en la mitad de la fase luteal y que caen a valores no detectables al inicio de la menstruacin. En mujeres normales, se demuestra un aumento de -endorfina durante la fase luteal, mientras que en las mujeres con SPM se detecta una disminucin significativa de los niveles de -endorfina durante la fase luteal. Por otra parte, el sndrome puede responder favorablemente a la naltrexona, y la naloxona puede modificar la respuesta de la LH, lo que puede reflejar una cada prematura de los opiceos endgenos.39,40 Los opiceos endgenos modulan igualmente la actividad del eje hipotlamohipofisoadrenal. La respuesta del cortisol plasmtico (Cs) a la estimulacin con hormona liberadora de corticotropina (CRH) y las altas dosis de naloxona es mayor en pacientes con SPM que en las mujeres controles. Es posible que la mayor respuesta del Cs sea consecuencia de una disminucin de la inhibicin tnica que ejercen los opiceos endgenos sobre el eje adrenal.41 Como quiera que pueden presentarse llamaradas de calor, similares a las que presentan las mujeres menopusicas; se ha sugerido que las mujeres con SPM son funcionalmente hipoestrognica, debido al bloqueo

460

de los receptores estrognicos por la P. Este bloqueo de los receptores estrognicos tal vez acte indirectamente sobre la concentracin de las endorfinas en el SNC, cuya concentracin depende de los niveles de estrgenos.42
Dficit de serotonina

Es posible que los cambios en el estado anmico durante la fase luteal estn relacionados con los cambios cclicos en la actividad serotoninrgica del SNC, al igual que la compulsin para comer.43 Cuando se utilizan dietas que provocan un dficit agudo de triptfano, lo que suprime la sntesis de serotonina, se produce un empeoramiento significativo de los sntomas premenstruales y la irritabilidad se relaciona significativamente con la magnitud del dficit de triptfano. Estos hallazgos sugieren la participacin de la serotonina en la fisiopatologa del SPM.37,44,45 Se ha sealado que un aumento de la sensibilidad de los neurotransmisores cerebrales, particularmente del sistema serotoninrgico, ante niveles normales de E2 y P circulantes, pudiera participar en la patogenia del SPM.21,46 Tambin se ha investigado la posibilidad de alteraciones en el metabolismo de otras monoaminas neurotransmisoras corticales, que quizs participen en la produccin del SPM, como: el cido 5-hidroxiindolactico, metabolito de la serotonina; el 3-metho-xi-4hidroxifenil-etilenglicol (MHFG), metabolito de la noradrenalina, y el cido homovalnico (AHV), metabolito de la dopamina. Sin embargo, los resultados de estos estudios no son concluyentes y se necesitan estudios sistemticos y bien diseados para aclarar las interrogantes que existen sobre el tema.47
Dficit de prostaglandinas o exceso de sus metabolitos precursores

precursor de la PGF2, la PGE1 y la PGE2. Estos hallazgos sugieren una disminucin de la desaturacin del cido cis-linolico para formar el cido g-linolico, reducindose as la sntesis de PGE1 y de cido araquidnico. Algunos investigadores han sugerido la posibilidad de que estas alteraciones en el metabolismo de las PGs sean un factor predisponente del SPM.48,49
Componente psicgeno

Es evidente la estrecha relacin del SPM con los trastornos psicolgicos, la similitud de sus sntomas, la mejora con placebos y su relacin con el estrs. Estos hechos permiten suponer que el SPM tiene un componente psicgeno en su patogenia y que es posible que el componente psicgeno acte como un factor o condicin predisponente importante.
Aumento de la prolactina

Las mujeres con SPM pueden tener niveles ms elevados de prolactina (PRL) al final de la fase luteal, comparadas con mujeres sin el sndrome y con los niveles de la fase folicular. No obstante, no se ha podido demostrar ninguna alteracin en la liberacin de PRL en el SPM y el tratamiento con bromocriptina tiene un efecto inconsistente en la mejora de los sntomas del sndrome.
Alteraciones tiroideas

Se han encontrado niveles bajos de PGE2, PGF2 y de sus metabolitos en el suero de mujeres con SPM, sin variaciones durante la fase folicular y luteal. Por el contrario, los niveles de sus metabolitos precursores estn aumentados, como el cido cis-linolico

La hormona tiroestimulante (TSH), la triyodotironina (T3) y la tiroxina (T4), tienen variaciones significativas en mujeres con SPM, comparadas con mujeres controles. La T3 reversa muestra mayores niveles durante la fase luteal, comparados con la fase folicular. Adems, es frecuente hallar una respuesta anormal durante la estimulacin con hormona tirotrpica (TRH).395 Brayshaw y colaboradores,51 encontraron anormalidad en la funcin tiroidea en 51 de 54 pacientes con SPM; con hipotiroidismo en 12 de ellas. No obstante, no se ha podido demostrar una relacin consistente entre el estado de la funcin tiroidea y el SPM, pues los resultados de los estudios son contradictorios.

461

Alergia a hormonas endgenas

Dficit de vitamina B6

Chessman y colaboradores, 52 hallaron anticuerpos contra la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) en una mujer con rash urticariano; pero no se han detectado anticuerpos similares en las mujeres con SPM.
Aumento de paratohormona

El calcio oscila significativamente durante el ciclo menstrual, en mujeres normales y con SPM. Coincidiendo con la elevacin de E2 en la parte media del ciclo menstrual, las mujeres con SPM tienen una elevacin transitoria de paratohormona (PTH), que parece ser la expresin de un hiperparatiroidismo secundario transitorio en respuesta a las fluctuaciones del calcio. 53 Sin embargo, no se ha logrado precisar la participacin de la PTH en la patogenia del SPM.
Aumento de los niveles de leptina

La vitamina B6 acta como una coenzima importante en la sntesis de neurotransmisores cerebrales, como la dopamina y la serotonina; y en la sntesis de moduladores, como algunas PGs. Como quiera que la dopamina y la serotonina actan sobre el estado emocional y que estas, al igual que las PGs, se han invocado en el origen del SPM, se ha supuesto que un dficit de piridoxina participe en la patogenia de los sntomas del SPM.
Alteraciones en el intercambio de litio

Se ha demostrado que existe relacin entre el grado de intercambio litio/sodio celular y la severidad de los sntomas en las mujeres con SPM. 55 Sin embargo, el tratamiento del SPM con litio no ha dado los resultados esperados.
Factor uterino txico

La leptina es un regulador metablico del eje hipotlamo-hipfisogonadal, que tiene una participacin importante en la reproduccin humana. Algunos autores han sealado que la concentracin de leptina est aumentada en el SPM y que es posible que su aumento est relacionado con los sntomas psicolgicos del sndrome. Sin embargo, no se ha podido demostrar un aumento significativo de la concentracin de leptina durante la fase luteal en mujeres SPM, comparados con mujeres controles; ni una relacin evidente entre los niveles de leptina, E2 y P.54
Disminucin de la glucemia

Aunque resulta atractiva la posibilidad de la produccin de algn factor uterino txico relacionado con la menstruacin en la patogenia del SPM, ello parece poco probable pues el sndrome contina producindose en pacientes histerectomizadas con ciclismo ovrico conservado. No obstante, Braiden,56 ha comunicado que 73 % de las pacientes con SPM puede mejorar sus sntomas despus de una histerectoma.
CUADRO CLNICO

En las pacientes con SPM, es frecuente que se presenten sntomas compatibles con hipoglucemia en los das finales del ciclo menstrual. No obstante, no se han podido demostrar alteraciones en la tolerancia a la glucosa en estas pacientes. Reid,13 considera que los sntomas pueden producirse por un exceso de catecolaminas, aunque en realidad, no existe una explicacin satisfactoria para la aparicin de estos sntomas.

Segn Reid,30 el SPM puede presentar cuatro patrones temporales durante la fase luteal (Fig. 24.1). Las mujeres ms afectadas pueden tener slo una semana libre de sntomas durante el mes y en ocasiones se afecta tanto su vida que no pueden volver a su vida normal la semana despus de la menstruacin. Se han descrito ms de 100 sntomas de orden psicolgico, fsico y conductuales en el SPM. Los ms importantes se resumen en el cuadro 24.2. El sndrome puede comenzar con inflamacin y sensacin de tensin mamaria,

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Fig. 24.1. Patrones temporales del sndrome premenstrual. Algunas pacientes presentan los sntomas durante los ltimos das de la fase luteal y el inicio de la fase menstrual. Otras tienen sntomas durante toda la fase luteal y el inicio de la menstruacin. Algunas pacientes pueden tener varios das de ausencia de sntomas durante la fase luteal. Finalmente, algunas pacientes tienen los sntomas durante toda la fase luteal y durante los das de menstruacin.

Cuadro 24.2. Sntomas ms frecuentes del sndrome premenstrual

A. Sntomas Psicolgicos 1. Relacionados con la ansiedad Tensin nerviosa Cambios del estado anmico Irritabilidad Intranquilidad 2. Relacionados con la depresin Sndrome ansioso depresivo Llanto fcil Sensacin de soledad Prdida de la autoestima 3. Otros sntomas psicolgicos Cambios en la conducta Aumento o disminucin de la libido Prdida de confianza en su desempeo Rechazo al trabajo y actividades sociales Prefieren permanecer en casa Insomnio Aumento del sueo en forma de siesta Olvido Despreocupacin Disminucin de la concentracin Distraibilidad Confusin B. Sntomas Fsicos Cefalea tensional Cefalea migraosa Tensin y aumento de volumen mamario Distensin abdominal Edemas perifricos Clicos abdominales Dolores generalizados o en la espalda Aumento de peso Llamaradas de calor Sudor fro Desmayos Vrtigos Nuseas Vmitos Taquicardia Fatiga Aumento del apetito Avidez por los alimentos dulces o salados Aumento del consumo de alcohol

distensin de la parte inferior del abdomen y estreimiento, durante la fase luteal. Puede producirse un aumento dramtico del apetito y es comn la preferencia por el chocolate y los alimentos salados. Igualmente, puede aumentar el consumo de alcohol, cigarro y de medicamentos sin prescripcin facultativa. La mujer, alterada por sus cambios emocionales, puede dormir ms de lo habitual, abandonar sus obligaciones matrimoniales

y cancelar sus compromisos sociales. El deterioro de sus relaciones interpersonales y la ineficiencia para realizar su trabajo le provocan un sentimiento de infelicidad y culpa. Pueden sentirse confundidas, incapaces de concentrarse y con tendencia al olvido. Consideran que tienen el juicio alterado, temen enfrentar situaciones comprometedoras o difciles y evitan tomar decisiones y conducir automvil en estos das.57 Algunas mujeres, por el contrario, tienen una explosin

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de energa durante este perodo y pueden concluir las tareas que tenan relegadas Las mujeres tienen 1,7 a 2,7 veces ms depresin que los hombres y existe una indiscutible relacin entre la depresin, los cambios hormonales del ciclo menstrual y el SPM.58, 59 La depresin es un sntoma importante del SPM y de otros trastornos ginecolgicos. Adems, es frecuente el antecedente de episodios depresivos en el SPM. En ambos trastornos se producen alteraciones comunes en los neurotransmisores y muchas de las medidas teraputicas empleadas en la depresin pueden utilizarse en el SPM.60-63 Golding y colaboradores,64 hallaron que 95 % de las mujeres con SPM tenan antecedente de abuso sexual y que 65 % de ellas tena alteraciones relacionadas con el estrs postraumtico. Sin embargo, 83 % de las mujeres no haba comunicado el antecedente a su facultativo. Las mujeres con SPM tienen dificultad para recordar informacin aprendida, debido a alteraciones en la fase del proceso cognitivo, posiblemente no relacionadas con la memoria.65,66 Pueden producirse cuadros de sudoracin similares a los de la menopausia, palpitaciones, escalofros, cefaleas, sensibilidad a los ruidos y cambios en el hbito intestinal, con diarrea o estreimiento en los das finales del ciclo. Algunas pacientes pueden quedarse dormidas en horas tempranas de la noche y despertarse en la madrugada sintindose llenas de energa e incapaces de volver a dormirse, por lo que trabajan o leen durante toda la noche slo para sentirse agotadas en la maana siguiente. Estas alteraciones pueden determinar que cuando se establezca la menstruacin duerman ms de lo habitual, por el agotamiento que se produce. Algunas mujeres refieren una elevacin marcada de la tensin emocional e irritabilidad varias horas antes del inicio de la menstruacin, mejorando despus del segundo o tercer da de sta. La menorragia, la dismenorrea o los dolores pelvianos producidos por la endometriosis pueden intensificar o prolongar el SPM. Se ha hallado re-

lacin entre la severidad y la duracin de la depresin premenstrual y la severidad de los dolores premenstruales y menstruales. Tambin, pero menos evidente, entre la intensidad de la prdida menstrual y la depresin premenstrual, aunque no se ha podido precisar la relacin causa efecto entre estas alteraciones.43 En ocasiones, los sntomas tienden a asociarse y por tal motivo algunos autores los analizan por grupos. As, Moos,67 distingue 9 categoras de sntomas(cuadro 24.3).
DIAGNSTICO

La propia definicin del SPM 14 lleva implcita los tres elementos esenciales para su diagnstico y sin su presencia el diagnstico del mismo resulta dudoso (cuadro 24.4). Lo esencial en el manejo del SPM es la realizacin de un diagnstico correcto y precoz. Debido a que el sndrome no tiene sntomas patognomnicos, es importante establecer la naturaleza de los mismos, descartar su origen orgnico y establecer su relacin temporal con el ciclo menstrual; as como, la severidad y la ciclicidad de los sntomas.68,69 No debe confundirse el SPM con algunos sntomas que pueden producirse durante la menstruacin, como la dismenorrea y la menorragia. Para ello, es determinante realizar una historia clnica adecuada con un minucioso examen fsico y mental, realizar las pruebas necesarias que excluyan las otras posibles causas de los sntomas y un registro prospectivo de los mismos para confirmar su patrn cclico relacionado con la menstruacin.70 Debe investigarse su estilo de vida. En particular, su exposicin a factores estresantes en relacin con su familia o su trabajo que puedan influir en el sndrome. Los antecedentes psiquitricos son importantes, ya que muchos sntomas del SPM son del orden psquico y muchas de las pacientes son etiquetadas de neurticas. Se recomienda que la paciente lleve un registro de sus sntomas durante algunos meses, pues con frecuencia muchos sntomas no son referidos espontneamente.71

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Cuadro 24.3. Clasificacin de los sntomas del SPM segn Moos

1. Dolor 5. Retencin de lquiContracturas muscudos lares Aumento de peso Cefalea Trastornos de la piel Calambres Mamas dolorosas Fatiga Hinchazn o turgencia Dolores generaliza- 6. Afectividad negativa dos Llanto 2. Concentracin Soledad Insomnio Desasosiego Olvidos Irritabilidad Confusin Cambios del estado Juicio disminuido anmico Dificultad para con- Depresin centrarse Tensin Distraibilidad 7. Emotividad Accidentes Expresivas Coordinacin moto- Ordenadas ra disminuida Acaloradas 3. Cambios en la con- Sentimientos de bienestar ducta Disminucin del de- Crisis de energa o acsempeo tividad Permanecen en la 8. Control cama, siesta Sentimiento de sofoPermanecen en casa cacin Evitan actividades Dolores torcicos Retintn en los odos sociales Disminucin de la Aceleracin del coraeficiencia zn 4. Reaccin autonmi- Torpeza Hormigueo ca Visin con puntos cieVrtigos gos y borrosa Desmayos 9. No agrupado Sudor fro Cambios de los hbiNuseas tos alimentarios Vmitos Llamaradas de calor

Cuadro 24.4. Requisitos esenciales para el diagnstico del sndrome premenstrual

Los sntomas tienen una relacin temporal con la menstruacin. Es decir, estn presentes durante la fase luteal y ausentes durante la fase folicular del ciclo Es un fenmeno repetitivo. Es decir, se presenta todos los meses aunque puede variar su intensidad Existe un componente de severidad en su definicin. En otras palabras, los sntomas deben ser lo suficientemente severos como para interferir la vida normal de la paciente

El modelo creado por Reid,13 es excelente para ello, aunque pueden utilizarse modelos similares al que se muestra en el cuadro 24.5. Son notables las diferencias en los sntomas del SPM cuando se lleva un registro prospectivo de los mismos y cuando son referidos retrospectivamente por las pacientes.13,72,73 El registro de los sntomas es im-

portante para la valoracin de su presentacin temporal y para conocer la magnitud de la afectacin que produce en la vida familiar, social y laboral de la paciente, aspectos esenciales en el diagnstico del SPM.68,74 Debe realizarse un examen ginecolgico cuidadoso para descartar las posibles causas orgnicas que expliquen los sntomas de las pacientes. El dolor pelviano premenstrual, la dismenorrea y la menorragia habitualmente no forman parte del sndrome y debe buscarse una causa orgnica de estas alteraciones. En toda mujer con sospecha de SPM, es recomendable la realizacin de un estudio de la funcin tiroidea y descartar la posibilidad de una hiperprolactinemia. Los sntomas afectivos, como la irritabilidad, la depresin, la angustia y la ansiedad, no son especficos del SPM. De hecho, 50 % de las mujeres que buscan tratamiento por SPM tienen en realidad trastornos psiquitricos generalizados, cuyos sntomas pueden empeorar con la menstruacin.75 Las pacientes con trastornos afectivos durante todo el mes, con frecuencia agravados durante el perodo luteal, no cumplen los criterios temporales de SPM y es ms probable que padezcan de trastornos afectivos crnicos. Si se presentan trastornos emocionales severos y conductas violentas o psicticas, la paciente debe valorarse adecuadamente con un psiquiatra. Igualmente, las pacientes con sntomas afectivos oscilantes o temporales que no se relacionan con la fase luteal deben ser evaluadas psiquitricamente para descartar alteraciones afectivas cclicas.

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Cuadro 24.5. Calendario de registro de los sntomas del sndrome premenstrual

Fecha Da del ciclo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Menstruacin SNTOMAS Psquicos Tensin nerviosa Cambios anmicos Depresin Ansiedad Irritabilidad Intranquilidad Llanto Soledad Insomnio Olvido Despreocupacin Distraibilidad Confusin Fsicos Cefaleas Tensin y aumento mamas Distensin abdominal Edemas perifricos Clicos abdominales Dolores Llamaradas de calor Sudor fro Desmayos Vrtigos Nuseas Vmitos Taquicardia Fatigas Hinchazn manos y pies Cambios en la conducta Aumento del apetito Aumento del consumo de alcohol Aumento o disminucin de la libido Avidez por los alimentos dulces o salados Rechazo al trabajo y actividades sociales Prefieren permanecer en casa Prdida de confianza en su desempeo Otros Sntomas Peso (Kg) Temperatura basal ( oC) Medicamentos Situaciones estresantes

0 Ninguno 1 Ligero (no interfiere sus actividades) 2 Moderado (interfieren sus actividades) 3 Severo (incapacitante, impide la realizacin de sus actividades)

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Aunque muchas pacientes cumplen el criterio temporal de SPM, sus sntomas son ligeros y no afectan su estilo de vida. No obstante, estas pacientes, aunque no cumplen el criterio de severidad exigido para el diagnstico de SPM, pueden ser beneficiadas con las medidas teraputicas del mismo. Solo las pacientes que se mantienen libres de sntomas durante la fase folicular y durante la fase luteal tienen sntomas lo suficientemente severos como para interferir su vida normal cumplen los criterios diagnsticos del SPM. Es caracterstico del sndrome la existencia de al menos 1 semana libre de sntomas durante la fase folicular de cada ciclo, lo que lo diferencia de los trastornos psiquitricos crnicos.19, 75 Se han utilizado varios cuestionarios y pruebas psicolgicas para evaluar a la paciente con SPM durante la fase folicular y la fase luteal del ciclo menstrual, con el objetivo de poder distinguir la presentacin temporal y comparar los sntomas, basndose en la diferencia del punteo en ambas fases del ciclo ovrico. Las pruebas ms utilizadas son el cuestionario de estrs menstrual de Moos,67 la escala de Steiner y colaboradores, 77 y el formulario premenstrual de Halbreich y colaboradores.76 Adems, se han aplicado con el mismo objetivo inventarios y pruebas psiquitricas menos especficas, como la escala del estado de ansiedad de Spielberger, la escala de analogas visuales, el inventario de depresin de Beck, y el inventario multifactico de personalidad de Minnesota, entre otras pruebas.13,14,19 Finalmente, se han usado mtodos prospectivos en el que la paciente hace un inventario diario de sus sntomas, sin un cuestionario preestablecido. No obstante; este procedimiento ha sido poco utilizado por ser ms molesto para la paciente, por registrar menos sntomas y por ser ms difciles de evaluar por el mdico.19

y difciles de evaluar, ya que puede obtenerse una respuesta favorable incluso con la utilizacin de placebos. 67,78 Hay que ser cuidadoso con la administracin durante la fase luteal de medicamentos que estn contraindicados en el embarazo, pues pueden producir anomalas fetales si este ocurre. A continuacin se analizan las principales medidas teraputicas utilizadas en el SPM. En el cuadro 24.6 se muestran los medicamentos recomendados segn la sintomatologa predominante en la paciente con SPM.
Educacin

Puesto que los resultados del tratamiento del SPM son contradictorios, resulta de gran utilidad educar a la paciente sobre su naturaleza benigna y ayudarla o convivir con este. Muchas mujeres se sienten frustradas por la poca atencin que le prestan algunos facultativos, lo que les puede generar sentimientos de temor y culpa. Sin una explicacin satisfactoria de sus sntomas psicolgicos, la paciente puede llegar a pensar que puede perder la razn y lesionarse su confianza y autoestima. La paciente debe Cuadro 24.6. Tratamiento farmacolgico del sndrome premenstrual
Sntoma Mastalgia Retencin de lquidos (Aumento de peso > 1,4 Kg) Sensacin de turgencia (Aumento de peso < 1,4 Kg) Ansiedad, depresin y sntomas afines Molestias generales Recomendacin Aceite de primrose, danazol, bromocriptina Aceite de primrose, diurticos, danazol Aceite de primrose, danazol, bromocriptina Alprazolam, danazol, Gn-RHa, cido mefenmico Danazol, Gn-RHa

TRATAMIENTO

Varias medidas teraputicas se han utilizado en el SPM, con resultados variables

Tomado de: Smith S and Schiff I. The premenstrual syndrome: diagnosis and management. Fertil Steril 1989; 52:527. Gn-RHa: anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas

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interiorizar que sufre un trastorno que no es creado por su mente y que es de naturaleza benigna, aunque complejo y no bien conocido. Aunque es probable que una afectividad alterada contribuya a un mayor informe de sntomas en las hojas de registro, 70 llevar un registro de los mismos durante al menos dos meses no slo es til para diagnosticar el sndrome, sino que pone en evidencia su naturaleza cclica, su predictibilidad y su relacin con el ciclo ovrico. 72 La predictibilidad de los sntomas del SPM permite a la paciente preparar y organizar su vida familiar, laboral y social en relacin con las fases de su ciclo menstrual. Es importante que se reduzcan las situaciones estresantes, sobre todo en el perodo en que anticipadamente se conoce puede presentarse el SPM. Para ello es necesario modificar el estilo de vida de la paciente. Para sobreponerse al estrs son tiles los ejercicios de relajacin, el hipnotismo, la meditacin y otras medidas para combatirlo. La comprensin y el apoyo en el medio familiar son determinantes en el tratamiento del SPM. En general, la educacin implica una verdadera terapia conductual y cognitiva, con elementos de entrenamiento en relajacin, guas nutricionales, recomendaciones higienodietticas y sobre el estilo de vida; as como, entrenamiento en su reafirmacin y consejos sobre el manejo de los hijos.73
Ejercicios fsicos

beneficioso sobre la salud y pueden mejorar algunos sntomas fsicos del sndrome. El ejercicio excesivo y los entrenamientos deportivos, capaces de producir amenorrea, no son recomendables por el hipoestrogenismo que ocasionan; a pesar de la mejora de los sntomas que puede producirse al desaparecer el ciclismo ovrico. 72 La cantidad de ejercicios aerbicos, en contraste con su intensidad, puede mejorar los cambios en el apetito, la retencin de lquidos y las reacciones autonmicas.79
Dieta

Se ha comunicado que el ciclo menstrual y la prctica de ejercicios fsicos pueden influir sobre la frecuencia cardiaca y el estado de nimo de forma independiente y de manera diferente. Las mujeres que hacen ejercicios fsicos tienen menor elevacin del ritmo cardaco durante las situaciones estresantes que las que no hacen ejercicio; sin embargo, tienen mayores fluctuaciones anmicas que las que no hacen ejercicios.74 Los ejercicios fsicos aerbicos usualmente no mejoran los sntomas psquicos del SPM. No obstante, tienen un efecto general

Es recomendable una dieta balanceada, adecuada en protenas, carbohidratos complejos y fibras. La dieta debe ser baja en grasa y en carbohidratos con alto contenido calrico. La reduccin de la ingestin de sal y de carbohidratos refinados puede mejorar los edemas y los sntomas de hipoglucemia funcional, respectivamente. El t, el caf y los refrescos de cola, por su contenido en xantinas, pueden producir insomnio y aumentar la irritabilidad y la tensin nerviosa. Debe evitarse el consumo de cafena y adicionarse suplementos vitamnicos. 72 Igualmente, debe evitarse el consumo de alcohol, drogas y medicamentos no indicados por el mdico. La ingesta excesiva de alimentos se asocia a alteraciones en el apetito, mayor retencin de lquidos y a reacciones autonmicas. Estudios en mujeres normales han demostrado que una ingestin excesiva de carbohidratos puede tener un efecto adverso sobre la afectividad y dificultar la realizacin de sus actividades normales. Por otra parte, la disminucin de la ingestin de protenas se ha asociado a un mayor porcentaje de mujeres con sensacin de bienestar durante la menstruacin.79 Se ha hallado que 80 a 90 min despus de la ingestin de algunas bebidas ricas en carbohidratos, capaces de aumentar los niveles de triptfano, puede mejor la depresin, el mal humor, la confusin mental, la memoria para recordar palabras y la avidez por los carbohidratos en las pacientes con SPM.80

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Aceite de primrose

La administracin de aceite de primrose (hierba perenne de la familia de las Primulceas) con alto contenido de precursores metablicos de las PGs, como el cido cis-linolico y -linolico, puede mejorar los sntomas en 62 % de las pacientes con SPM. Se ha utilizado este aceite en dosis de 1,5 a 2 g dos veces al da durante la fase luteal o durante todo el ciclo en caso necesario. Su utilizacin puede producir rash cutneo y molestias gastrointestinales.
Diurticos

Los diurticos pueden utilizarse para mejorar los sntomas relacionados con la retencin de lquidos en el SPM. Son ms tiles en pacientes que tienen un aumento premenstrual de peso mayor que 1,4 Kg, relacionado con la retencin de lquidos. Sin embargo, los resultados de su utilizacin son contradictorios y no uniformes. La espironolactona en dosis de 100 mg diarios, desde el da 14 del ciclo hasta el primer da de la prxima menstruacin, puede mejorar la irritabilidad, la depresin, la sensacin de calor, la sudoracin, la tensin de las mamas y la exagerada avidez por los alimentos.81 Tambin se han utilizado los diurticos tiazdicos. La metolazona en dosis de 1 a 5 mg diarios, administrada una semana antes de la menstruacin, puede mejorar la irritacin, el nerviosismo, la ansiedad, la depresin y otros sntomas psquicos; as como, los edemas, el aumento de peso, y la distensin abdominal y mamaria.19
Antidepresivos y tranquilizantes

Los antidepresivos se encuentran entre los medicamentos de eleccin en el tratamiento del SPM, particularmente los inhibidores de la recaptacin de la serotonina, pues son efectivos, bien tolerados y tienen pocos efectos secundarios.10,16,37,82-84 El alprazolam, un psicofrmaco derivado de la benzodiazepina con efecto ansioltico y relajante de la musculatura lisa, ha sido ampliamente utilizado en el tratamien-

to del SPM. En dosis de 0.25 a 4 mg diarios durante la fase luteal, puede mejorar la severidad de la tensin nerviosa, los cambios del estado anmico, la irritabilidad, la depresin, la ansiedad, la fatiga, la sensacin de soledad, las crisis de llanto, la distensin abdominal, la preferencia por los alimentos dulces y las cefaleas. El medicamento no es efectivo en el tratamiento del aumento de peso, los edemas, la tensin mamaria, los vrtigos, la aceleracin del ritmo cardaco, la confusin mental, el insomnio, el aumento del apetito, los dolores en la espalda, ni los dolores generalizados. El medicamento est contraindicado en pacientes alcohlicas y debe evitarse el consumo de alcohol durante su uso.72,81,85,86 Los antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina son ms efectivos que los que actan como inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina. La fluoxetina, inhibidor de la recaptacin de serotonina, en dosis de 20 a 60 mg diarios puede mejorar los sntomas de tensin, irritabilidad y disforia. Los efectos colaterales (ansiedad, nerviosismo, somnolencia, insomnio, astenia, temblor, sudoracin, anorexia, nusea, diarrea y mareos) son significativamente mayores con las dosis de 60 mg diarios.15,87-90 El inicio de la accin de los inhibidores de la recaptacin de serotonina es ms rpido en las mujeres con SPM, lo que permite realizar un tratamiento intermitente o limitado a la fase luteal del ciclo menstrual.23,91 Los tranquilizantes pueden ser tiles, aunque algunas mujeres se quejan de que le producen somnolencia y no le mejoran los sntomas. No obstante, las mujeres muy ansiosas, irritable y con insomnio pueden mejorar mucho con tranquilizantes indicados por la noche.72 Tambin se han utilizado otros medicamentos con resultados superiores a los obtenidos con un placebo como la sertralina, con accin inhibidor selectivo de la recaptacin de la serotonina, en dosis de 80 mg diarios. Antidepresivos noradrenrgicos, como la desipramina en dosis de 110 mg diarios y parasimpaticolticos, como la metilescopolamina.92,93 Debe tomarse en cuenta que

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los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, con excepcin del clorhidrato de sertralina, pueden producir hiperprolactinemia, con el riesgo de galactorrea, amenorrea y osteoporosis. 94
Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa)

El tratamiento con anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa) parece el procedimiento ms efectivo en pacientes con SPM severo. Los anlogos son ms eficaces en la mejora de los sntomas fsicos que dependen del ciclismo ovrico, como la tensin e hinchazn de las mamas, que para aliviar los trastornos afectivos del sndrome. Se ha utilizado el acetato de leuprolina en el tratamiento del SPM, en dosis de 50 a 100 g s.c. diario hasta alcanzar valores menopusicos de E2 y eliminar el ciclismo ovrico, manteniendo el tratamiento durante 3 meses. No obstante, los anlogos por va intranasal y particularmente el acetato de leuprolina de depsito, en dosis de 3,75 mg por va i.m. mensual, es ms aceptado por la paciente.95, 96 Se recomienda usar los Gn-RHa asociados a pequeas dosis de estrgenos, otros sexoesteroides anablicos o paratohormona, para evitar la osteoporosis que son capaces de producir.37,97-103
Danazol

Debe advertirse a la mujer que cuando se usan dosis de danazol menor o igual que 200 mg diarios puede producirse ocasionalmente el embarazo y es recomendable utilizar un mtodo anticonceptivo para evitar la realizacin del aborto, debido a los efectos teratognicos y la virilizacin de los fetos hembras que puede producir el medicamento. Cuando se utilizan dosis de 400 mg diarios de danazol la posibilidad de ovulacin es menor que 1 %, pero aumenta los efectos secundarios. El tratamiento intermitente con dosis bajas del medicamento disminuye los efectos secundarios, pero es menos efectivo que los esquemas continuos con dosis similares.104-106
Inhibidores de las prostaglandinas

Los inhibidores de las PGs, como la indometacina, pueden ser tiles en algunas mujeres con dolores pelvianos molestos y dismenorrea. Pueden incluso mejorar otros sntomas cuando se usan de forma regular durante 7 a 10 das antes de la menstruacin, como la tensin emocional, la irritabilidad, la depresin, los dolores abdominales, la cefalea, la distensin abdominal, los cambios en el apetito, las molestias mamarias y la avidez por los alimentos. Son ms efectivos en mujeres que tienen dismenorrea y no se recomienda su uso continuo por sus efectos txicos hematolgicos, renales y neurolgicos. Adems, tienen efectos secundarios, que incluyen: trastornos gastrointestinales; nuseas; diarrea, y rash.
Agonistas dopaminrgicos

La interrupcin del ciclismo ovrico con danazol puede mejorar los sntomas en el 50 % de las pacientes con SPM. El danazol, en dosis de 100 a 400 mg diarios durante 2 a 3 meses, puede mejorar la irritabilidad, la ansiedad, la letargia, la afectividad negativa, la retencin de lquido, los cambios en la conducta y las molestias mamarias. La dosis de 200 mg diarios durante todo el ciclo, o desde el inicio de los sntomas hasta la menstruacin, pueden ser efectivas y tienen pocos efectos secundarios.104,105 Un perodo libre de sntomas puede ser til para que la mujer pueda recuperar su autoconfianza y disminuya su temor de padecer una enfermedad mental.

No se ha probado que la hiperprolactinemia produzca un SPM. No obstante, se han usado agonistas dopaminrgicos en su tratamiento, aunque con resultados contradictorios. La bromocriptina en dosis de 1,25 a 7,5 mg diarios, durante la fase luteal del ciclo menstrual, puede aliviar el dolor y las molestias mamarias. En algunas pacientes, mejora la distensin abdominal, la ansiedad, la depresin, la irritabilidad y el insomnio. Es probable que los agonistas dopaminrgicos estn ms indicados en las pacientes con SPM e hiperprolactinemia, galactorrea y/o molestias mamarias.19

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El maleato de lisurida se ha utilizado con buenos resultados para aliviar la mastalgia premenstrual, en dosis de 0,2 mg diarios por va oral durante 2 meses.107
Progesterona (P)

Durante mucho tiempo la P fue el medicamento ms utilizado en el tratamiento del SPM. Se ha sealado que si el SPM se debe a un predominio de la accin estrognica, el tratamiento con progestgenos o anticonceptivos hormonales orales debera mejorar consistentemente sus sntomas. Adems, la elevacin moderada de los niveles plasmticos de P, unos 20 a 40 ng/mL, puede tener un efecto tranquilizante sobre la mujer; mientras que las concentraciones mayor que 40 ng/mL pueden tener un efecto hipntico.19 Sin embargo, a pesar de lo anteriormente expuesto, la P en dosis de 100 a 400 mg diarios, en supositorios rectales o vaginales durante la fase luteal del ciclo, no tiene una eficacia mayor que los placebos en la mejora de los sntomas del SPM. Lo mismo sucede con la P micronizada en dosis de 300 mg diarios por va oral.19, 85, 108, 109 Algunos investigadores han obtenido mejora de algunos sntomas relacionados con la ansiedad y la irritabilidad, utilizando supositorios vaginales de 200 mg de progesterona 2 veces al da.110,111
Estrgenos y anticonceptivos

de los anticonceptivos con dosis bajas de estrgenos o minipldoras. No obstante, existe la impresin de que los anticonceptivos no modifican o empeoran los sntomas del SPM y que si la paciente est utilizando algn anticonceptivo hormonal es recomendable cambiarlo o suspender su utilizacin.113, 114 Gunston,115 utiliz la noretistestosterona en pacientes con SPM que necesitaban una medida anticonceptiva y encontr una mejora significativa de los sntomas en las pacientes que usaban noretistestosterona, comparadas con las que utilizaban otros anticonceptivos orales.
Vitamina B6

Se ha sealado que la administracin de estrgenos durante la menstruacin mejora la cefalea migraosa asociada a esta. Los estrgenos por va transdrmica en dosis de 100 a 200 g 2 veces/semana, asociados a 5 mg diarios de acetato de medroxiprogesterona, o 10 mg diarios de dihidrogesterona, desde el da 17 al 26 del ciclo, pueden suprimir el ciclismo ovrico y mejorar los sntomas del SPM.112 Los pocos estudios realizados con anticonceptivos en el SPM han demostrado un empeoramiento de los sntomas con el uso de los mismos. Parece oportuno sealar que los anticonceptivos usados contenan mestranol en dosis de 75 a 80 mg y que no se ha investigado sistemticamente la efectividad

La vitamina B6 se ha utilizado en el tratamiento del SPM con resultados contradictorios y en dosis de 50 a 500 mg diarios durante la fase luteal o en forma continua. Abraham,116 utiliz con resultados satisfactorios 500 mg de piridoxina en forma continua durante 3 ciclos menstruales consecutivos. No obstante, esta investigacin ha sido muy criticada desde el punto de vista metodolgico. Desde que se seal la produccin de ataxia y neuropata sensitiva perifrica con el uso prolongado de dosis elevadas de piridoxina, se ha abandonado su utilizacin en el SPM. Aunque la intoxicacin con vitamina B6 fue descrita con dosis de 2 g diarios durante 2 a 4 meses, puede producirse incluso con dosis de 100 a 200 mg diarios. Dado sus pobres resultados y la posibilidad de efectos txicos no es recomendable el uso de la vitamina B6 en el tratamiento del SPM.19,117,118
Otros medicamentos

El motrn en dosis de 800 mg puede ser til en el tratamiento de los clicos abdominales, la cefalea y los dolores generalizados.19 La vitamina D y el calcio pueden mejorar la migraa menstrual, los trastornos emocionales y los sntomas fsicos del SPM.37,119,120 Un suplemento de magnesio puede ser til para aliviar sntomas del SPM, como la cefalea migraosa, la sensacin de hinchazn y los edemas121 Algunos autores,122,123

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han logrado mejorar los sntomas del SPM con la administracin de 20 mg diarios de un extracto de la fruta del Vitex agnus castus durante 3 ciclos menstruales. El mifepristone124 y el carbonato de litio se han utilizado en el tratamiento del SPM, pero los resultados son desalentadores.19,125
Ovariectoma

Algunos autores consideran que la ovariectoma puede tener indicacin en mujeres muy afectadas por el SPM y una vez que se ha demostrado una mejora de los sntomas con la inhibicin del ciclismo ovrico. Segn Reid,13 despus de la ovariectoma, el tratamiento de reemplazo hormonal con estrgenos no provoca la reaparicin de los sntomas del SPM. No obstante, cuando se asocian progestgenos pueden aparecer los mismos, por lo que es recomendable realizar al mismo tiempo la histerectoma para evitar la necesidad de utilizar progestgenos en el tratamiento de reemplazo hormonal.

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