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INTRODUO

Insuficincia Renal Crnica (IRC)

Roberto Zatz

OS BALANOS DE POTSSIO E DE CIDO NA IRC OS BALANOS DE CLCIO E DE FOSFATO NA IRC A OSTEODISTROFIA RENAL A NATUREZA PROGRESSIVA DA IRC: CONSEQNCIA DO TRADE-OFF? CONCLUSES REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET

A TEORIA DO NFRON INTACTO OS MECANISMOS DE ADAPTAO DO NFRON PERDA PROGRESSIVA DE MASSA RENAL O CONCEITO DE BALANO E SUA MANUTENO NA IRC O BALANO DE SDIO O MECANISMO DE TRADE-OFF O BALANO DE GUA

INTRODUO
Pontos-chave: Os rins so capazes de adaptar-se perda crnica de nfrons Na IRC, a homeostase mantida at fases bastante avanadas da IRC
Em meados do sculo XIX, Richard Bright, mdico do Guys Hospital, em Londres, descreveu uma enfermidade at ento desconhecida. Os pacientes apresentavam edema e a autpsia indicava a presena de vrios achados que, sabemos hoje, representavam na verdade complicaes da hipertenso arterial, tais como hipertrofia ventricular esquerda e hemorragias cerebrais. Alm disso, seus rins tinham freqentemente um aspecto contrado e granular, que hoje identificamos como o estdio terminal da IRC. Desde logo ficou claro que a histria natural da doena de Bright, nome pelo qual a IRC foi designada durante mais de um sculo, era a de um processo extremamente insidioso, que podia evoluir sem grandes sintomas durante muitos anos, at que atingisse suas fases finais. Essa observao um tanto sur-

preendente quando se considera a extrema importncia dos rins para a sobrevivncia do organismo. Alm da bvia funo de eliminar os produtos indesejveis do metabolismo, os rins so essenciais manuteno, dentro de limites estreitos, das dimenses e da composio fsico-qumica do organismo: mantm constantes o volume extracelular (VEC), a concentrao de eletrlitos, a acidez e a presso osmtica do meio interno e provavelmente a presso arterial, alm de exercer as funes de uma verdadeira glndula endcrina, produzindo eritropoietina e a forma ativa da vitamina D. A importncia dos rins fica ainda mais clara quando se observam as conseqncias de uma nefrectomia bilateral em um rato, por exemplo. O animal assim tratado retm uma quantidade enorme de excretas, tais como a uria, acumula lquidos e desenvolve acidose e hiperpotassemia, no chegando a sobreviver mais do que 3 ou 4 dias. Conseqncias semelhantes so observadas em pacientes cujos rins deixam abruptamente de funcionar, como por exemplo aps um choque hemorrgico prolongado (v. Cap. 21, Insuficincia Renal Aguda). Como explicar ento que nas doenas renais crnicas o indivduo siga assintomtico durante anos, enquanto seus rins vo sendo paulatinamente destrudos? Sabemos hoje que uma das explicaes para essa evoluo to arrastada repousa sobre uma propriedade fundamental do parnquima renal: embora os rins sejam in-

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dispensveis sobrevivncia do organismo, sua capacidade funcional vastamente superior ao mnimo necessrio. Isso permite que seres humanos, ces e ratos possam manter-se vivos com 10% ou menos de sua funo renal normal quando sua massa renal drasticamente reduzida por processos mrbidos ou mesmo por retirada cirrgica. A manuteno de nveis funcionais apropriados em face de uma reduo considervel da massa renal deve-se ainda a uma outra propriedade bsica do parnquima renal: os nfrons remanescentes so capazes de adaptar-se nova condio biolgica, multiplicando em vrias vezes seu ritmo de trabalho. Isso fica bastante claro quando se analisa o comportamento da taxa de filtrao glomerular por nfron (FPN) em face de redues progressivas do parnquima renal em ratos.1 Enquanto a FPN normal de cerca de 45 nl/min (45 10 9 litros) em ratos normais, seu valor sobe a 60 nl/min em ratos submetidos a uninefrectomia, podendo chegar ao triplo do normal aps a retirada de 5/

6 do parnquima renal (Fig. 36.1). Esse aumento decorre de uma profunda alterao da dinmica glomerular. Em ratos normais a presso efetiva de ultrafiltrao (correspondente rea compreendida entre as duas linhas azuis na Fig. 36.2) gira em torno de 10 mmHg, com um gradiente hidrulico de 40 mmHg e um fluxo plasmtico glomerular inicial de 140 nl/min. Aps a ablao de 5/6 do parnquima renal, o fluxo plasmtico renal passa a 250 nl/min, enquanto o gradiente hidrulico vai a mais de 50 mmHg, fazendo com que a presso efetiva de ultrafiltrao ultrapasse 30 mmHg, ou trs vezes o valor normal (Fig. 36.2).

A TEORIA DO NFRON INTACTO

Pontos-chave: Na IRC: H uma enorme variao das taxas de filtrao por nfron nas unidades remanescentes O balano glomrulo-tubular continua a existir em cada nfron remanescente, mas o equilbrio se desloca em favor da atividade tubular A atividade tubular dos nfrons remanescentes proporcional s necessidades do organismo, variando com a ingesto de sdio e potssio, com a produo metablica de cido fixo etc.

Fig. 36.1 Representao esquemtica da elevao da taxa de filtrao por nfron (FPN) em funo da perda de nfrons.

Fig. 36.2 Representao esquemtica da dinmica glomerular em condies normais (linhas azul-claro) e aps retirada de 85% do parnquima renal (linhas azul-escuro). As linhas superiores representam a diferena de presso hidrulica transcapilar ( P), enquanto as linhas inferiores representam a presso coloidosmtica intracapilar ( ). A rea azul compreendida entre as duas curvas representa a presso efetiva de ultrafiltrao (PUF).

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Tambm a funo tubular sofre adaptao intensa em indivduos com IRC progressiva. Esse processo tornou-se mais claro a partir dos experimentos realizados por Bricker e colaboradores na dcada de 60.2,3 Esses investigadores utilizaram um modelo bastante engenhoso de leso unilateral em ces, com trs fases distintas (Fig. 36.3). Na primeira fase, ambos os rins estavam intactos, podendo a funo de cada um ser estudada separadamente por meio de um artifcio cirrgico. Na segunda fase induzia-se no rim esquerdo uma nefropatia crnica. Nessa fase, o rim intacto arcava com as funes habitualmente desempenhadas pelos dois rins, cabendo ao rim doente apenas uma pequena parcela dessa tarefa. Na terceira fase, o rim normal era removido, passando a recair sobre o rim lesado a totalidade das funes de manuteno da homeostase. Quando se mediu a taxa de filtrao glomerular em cada um dos rins, verificou-se que,

Fig. 36.3 Representao esquemtica do procedimento adotado nos experimentos de Bricker. (Adaptado, com permisso, de Malnic, G. e Marcondes, M. Fisiologia Renal, EDART, So Paulo, 1972.)

conforme esperado, o rim lesado apresentava uma taxa de filtrao glomerular bastante inferior do rim controle2 (Fig. 36.4). Mediu-se tambm nesses animais a taxa de excreo de amnio, que funcionava como uma medida da funo tubular desses rins.2 Tambm de acordo com as expectativas, a taxa de excreo de amnio era muito menor no rim doente. No entanto, quando se expressava a taxa de excreo de amnio como uma frao da taxa de filtrao glomerular, encontravam-se valores bastante semelhantes nos dois rins. Esse achado sugeria que o rim lesado era capaz de ajustar-se doena, mantendo uma proporo mais ou menos constante entre funo glomerular e funo tubular (balano glomrulo-tubular). Isso ficou ainda mais claro quando se procedeu retirada do rim normal (fase III). Nessas circunstncias, observou-se que o RFG elevou-se em 50%, enquanto a taxa de excreo de amnio elevou-se em 100%, configurando uma intensificao desproporcional da funo tubular em relao funo glomerular (quebra do balano glomrulo-tubular). Esse achado indicava que o rim lesado se havia adaptado nova situao, na qual se exigia de cada nfron uma taxa de excreo suficientemente alta para que, no conjunto, o tecido renal remanescente igualasse a taxa de produo de cido fixo pelo organismo. Num primeiro momento, Bricker e colaboradores interpretaram esses achados de acordo com o seguinte raciocnio: 1) seria improvvel que nfrons muito lesados pela doena crnica participassem de uma adaptao funcional to vasta e to complexa quanto a que haviam detectado; 2) os resultados obtidos em ces com nefropatia unilateral poderiam ento estar indicando que somente os nfrons no atingidos pela doena contribuem para a funo renal global, sendo desprezvel a participao dos nfrons lesados. Em outras palavras, a notvel adaptao observada nos ces com nefropatia unilateral constituiria, segundo Bricker, o resultado do ajuste, mais ou menos em unssono, de uma reduzida po-

Fig. 36.4 Ritmo de filtrao glomerular (RFG), excreo de amnio em valor absoluto (UNH4V) e fracionada pelo RFG (UNH4V/RFG) em ces com insuficincia renal crnica experimental. (Adaptado, com permisso, de Dorhout-Mees, E.J.; Machado, M.M.; Slatopolsky, E.; Klahr, S. e Bricker, N.S. J. Clin. Invest. 45:289, 1966.)

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pulao de nfrons poupados do processo mrbido. Essa teoria foi chamada de teoria do nfron intacto, sendo aceita durante alguns anos pela maioria dos investigadores nessa rea. Aps algum tempo, porm, a teoria do nfron intacto precisou ser revista. Embora seja verdade que nas doenas renais crnicas muitos nfrons esto excessivamente destrudos para poder contribuir para a funo renal, tambm perfeitamente possvel uma participao, ainda que mais modesta, dos nfrons apenas parcialmente atingidos. Na verdade, alguns experimentos posteriores demonstraram que a induo de nefropatias crnicas leva a uma enorme variao das taxas de filtrao glomerular por nfron. No obstante, quando se estudaram nfrons individuais por micropuno, a atividade tubular (por exemplo a absoro proximal de sdio), e a FPN mantinham-se na mesma proporo: quando, por exemplo, a FPN caa a 10% do normal, tambm a taxa de absoro proximal de sdio se reduzia a 10%. Em nfrons com FPN duas vezes superior ao normal, a taxa de absoro de sdio tambm dobrava, e assim por diante.4 Por razes como essas, o prprio Bricker viria a modificar, j em fins da dcada de 60, o enunciado da hiptese que elaborara.5 De acordo com o novo enunciado, os nfrons que contribuem para a funo renal comportam-se em sua maior parte, do ponto de vista do balano glomrulo-tubular, como se fossem normais, mantendo a proporo entre carga excretada e carga filtrada mesmo em face de uma enorme heterogeneidade funcional. Em outras palavras, a prpria denominao teoria do nfron intacto deixou de ser apropriada, embora tenha curiosamente sobrevivido at os dias de hoje. Bricker observava ainda que essa proporo entre glomrulo e tbulo (balano glomrulo-tubular) pode alterar-se, atendendo s mutveis necessidades do organismo. O que queria dizer isso? Voltemos ao modelo de nefropatia unilateral estudado por Bricker. Na fase III do modelo, aps a retirada do rim so, a taxa de excreo de amnio elevava-se em desproporo elevao do RFG. De acordo com o novo enunciado da teoria de Bricker, os nfrons remanescentes do rim lesado mantinham uma proporcionalidade entre funo glomerular e tubular, mas a constante de proporcionalidade aumentava em favor dos tbulos, indicando que a sobrecarga funcional a estes ltimos era maior. Qual seria a razo para esse comportamento? E o que teria isso a ver com as necessidades do organismo?

Pontos-chave: Para preservar a funo renal em uma situao de perda crnica de nfrons: A taxa de filtrao por nfron aumenta at onde fisicamente possvel A funo tubular aumenta na medida exata necessria a atender s necessidades do organismo, at atingir o limite permitido pela capacidade funcional de suas clulas
cia renal crnica, tais como a ablao de 5/6 do parnquima renal. Esse aumento ocorre custa de uma elevao simultnea do fluxo plasmtico glomerular e da diferena de presso hidrulica transglomerular ( P). Ambas as alteraes dependem de adaptaes, tais como a dilatao das arterolas glomerulares, devendo predominar a vasodilatao aferente. evidente que a dilatao da arterola aferente tem um limite mximo. Isso significa que tanto P como QA tendem a um valor mximo. Em outras palavras, o valor da FPN tem um teto, correspondente (no rato, onde tais medidas so possveis) a cerca de trs vezes o valor normal. E quanto funo tubular? Tomemos como exemplo a excreo de amnio. Como sabemos, o on amnio (NH4 ) formado quando uma molcula de amnia (NH3), secretada pelos tbulos como parte do processo de acidificao de urina, liga-se a um prton (H ). A excreo de NH4 deve necessariamente corresponder s necessidades do organismo, que gera cido fixo continuamente e precisa elimin-lo. A produo de cido fixo pelo organismo no afetada pelas doenas renais crnicas. Portanto, para que o organismo continue a eliminar a mesma quantidade de cido dispondo de um nmero reduzido de nfrons, necessrio que em cada nfron remanescente os mecanismos de acidificao urinria, em especial a secreo de amnia, funcionem em ritmo superior ao normal.6 A taxa de excreo urinria de NH4 por nfron aumenta na proporo necessria para que o tecido renal (isto , o conjunto de nfrons sobreviventes) compense exatamente a produo de cido fixo pelo organismo. Ou seja, a necessidade deste, determinada por sua taxa metablica, que vai ditar o ritmo de excreo urinria de NH4 . Portanto, enquanto a FPN aumenta at onde fisicamente possvel, a secreo de NH4 por nfron remanescente vai aumentar na medida do necessrio. claro que aqui tambm existe um limite. Se a destruio de parnquima renal for suficientemente extensa, chegaremos a um ponto em que no mais ser possvel aumentar indefinidamente a secreo de NH3 e a excreo de NH4 , e o indivduo passar a acumular H . por essa razo que, nas fases mais avanadas da IRC, os pacientes apresentam-se em acidose metablica.

OS MECANISMOS DE ADAPTAO DO NFRON PERDA PROGRESSIVA DE MASSA RENAL

Vamos considerar em primeiro lugar o que acontece nos glomrulos. Conforme descrito acima (Fig. 36.1), a FPN aumenta nos modelos experimentais de insuficin-

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O CONCEITO DE BALANO E SUA MANUTENO NA IRC O BALANO DE SDIO

Pontos-chave: O balano de sdio mantido at as fases terminais da IRC A frao excretada de sdio inversamente proporcional ao RFG Com fraes de excreo de sdio baixas, a excreo de sdio pode ser ajustada exclusivamente no tbulo coletor Fraes de excreo de sdio mais altas exigem a participao de todos os segmentos do nfron na regulao da excreo de sdio
Os conceitos discutidos acima com relao secreo de NH4 valem para praticamente todas as funes tubulares. No entanto, eles se tornam ainda mais claros quando consideramos a excreo de eletrlitos como sdio e potssio, cuja eliminao se faz quase exclusivamente atravs dos rins. Para compreender plenamente o que ocorre com esses ons na insuficincia renal crnica, fundamental rever o conceito de balano. Em uma situao estacionria, que o que ocorre usualmente tanto em indivduos sos como nos pacientes com doena renal progressiva, a ingesto e a excreo desses ons devem equivaler-se, caso contrrio haveria acmulo ou depleo dos mesmos. Em outras palavras, o organismo mantm-se em balano com relao a esses ons. Como em geral os hbitos alimentares variam muito pouco com o tempo, a ingesto desses ons tende a permanecer constante a longo prazo. Portanto, para que o balano se mantenha, a excreo urinria (para simplificar, consideremos desprezvel a excreo fecal ou atravs do suor) deve permanecer igual ingesto, ainda que custa de uma grande sobrecarga aos nfrons remanescentes. Em conseqncia, a frao excretada (ou seja, o quociente entre a taxa de excreo urinria e a carga filtrada)* de cada um dos solutos habitualmente eliminados pelo rim acaba sendo uma funo inversa do RFG, conforme ilustrado na Fig. 36.5 (ateno: o RFG representa o ritmo de

Fig. 36.5 A frao de excreo de qualquer soluto uma funo inversa do ritmo de filtrao glomerular (RFG).

*A carga filtrada (CF) calculada como CF RFG [Na ], onde [Na ] a concentrao plasmtica de sdio. Para uma [Na ] de 140 mEq/L e um RFG de 120 ml/min, a carga filtrada ser de 120 140/1.000 16,8 mEq/ min ou 24.000 mEq/dia. Em condies estacionrias, sem sudorese significativa, a carga excretada (CE) equivale taxa de ingesto. Se esta for de 150 mEq/dia, a frao de excreo (FE%) ser igual a 150/24.000 0,6%.

filtrao dos rins como um todo. Ao contrrio da FPN, o RFG cai progressivamente na insuficincia renal crnica), de tal modo que, com uma reduo dessa taxa a 50% do normal, a frao excretada do soluto dobra; para uma reduo a 10% do normal, a frao excretada eleva-se em 10 vezes, e assim por diante. Como o decrscimo do RFG corresponde a uma queda do nmero de nfrons, evidente que, proporo que a doena avana, aumenta a quantidade de cada soluto excretada por nfron, desde que, como habitual, a taxa de ingesto desse soluto permanea constante. Esse fenmeno tem importantes implicaes fisiopatolgicas. Consideremos por exemplo a regulao da excreo de sdio. Em um indivduo normal, com dois rins, 2 106 nfrons e um RFG de 120 ml/min, uma taxa de ingesto de cloreto de sdio de 10 g/dia, equivalente a 150 mEq/dia do on sdio, perfeitamente balanceada por uma taxa de excreo urinria de igual valor, correspondente a uma frao de excreo muito baixa, de cerca de 0,6% (150 mEq/dia excretados para uma carga filtrada de 24.000 mEq/dia). Em condies normais, cerca de 90% da carga de sdio filtrada nos glomrulos so absorvidos no tbulo proximal ( 65%) e na ala de Henle ( 25%). Como o tbulo distal absorve outros 7%, restam apenas 3% da carga filtrada de sdio ao tbulo coletor. no entanto esse segmento o principal responsvel pelo ajuste fino da excreo de sdio,7 absorvendo 2,4% da carga filtrada e rejeitando os 0,6% restantes, que constituem precisamente a frao excretada de sdio no exemplo acima. Se o indivduo passar a ingerir 20 g/dia (300 mEq de Na), uma taxa excessiva para os padres habituais em nosso meio, o tbulo coletor ainda assim mantm o balano de sdio simplesmente absorvendo 1,8% e excretando 1,2% da carga filtrada (300 mEq excretados para uma carga filtrada de

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24.000). Se a taxa de ingesto cair para 2 g/dia (30 mEq/ dia), a frao excretada de sdio cair para 0,12% (30/ 24.000); para isso, o tbulo coletor precisa aumentar sua taxa de absoro para 2,88%. Esses ajustes finos requerem alteraes sutis, praticamente imperceptveis, do VEC. Em condies normais, esse mecanismo de sintonia fina d conta de praticamente qualquer variao na ingesto de sdio, desde as exageradas, como em certas partes do Japo, onde pode chegar a 300 mEq/dia, at as baixssimas, como a dos ndios ianommis. Se no entanto o RFG sofrer uma queda muito acentuada, esse controle pode tornar-se problemtico. Se por exemplo o RFG cair a 50% do normal (60/ml/min), mantendo-se a taxa de ingesto de sdio no valor habitual de 150 mEq/dia, a frao de excreo de sdio ir a 1,2% para manter o balano (150 mEq/dia a serem excretados, enquanto a carga filtrada de sdio cai a 12.000 mEq/dia devido queda do RFG). O tbulo coletor ainda capaz de adaptar-se facilmente a essa situao, rejeitando 1,8% do sdio que lhe chega. Quedas ainda maiores do RFG, no entanto, tornam o funcionamento desse mecanismo cada vez mais difcil, at inviabiliz-lo.

O MECANISMO DE TRADE-OFF
Pontos-chave: A manuteno do balano de sdio na IRC tem um preo: H uma necessidade crescente de expandir o volume extracelular Tanto a ingesto de sdio excessiva quanto a deficiente tendem a ser mal toleradas pelo organismo
Se o processo de IRC estiver muito avanado, torna-se necessrio elevar ainda mais a frao de excreo de sdio. Se o RFG j estiver reduzido, por exemplo, a 25% do normal, a FENa ter de subir a 2,4%. Isso exige que o tbulo coletor rejeite quase todo o seu aporte de sdio e pode deprimir a absoro de sdio em outros segmentos do nfron. Para que tal adaptao ocorra, necessrio que ocorra um certo grau de expanso, j clinicamente perceptvel, do VEC. Quando o RFG se reduz ainda mais, o ajuste da taxa de excreo de sdio exclusivamente atravs do tbulo coletor torna-se evidentemente impossvel, tornando necessria uma expanso cada vez mais acentuada do VEC, para forar uma rejeio de sdio cada vez maior nas pores mais proximais do nfron. Na verdade, a expanso de VEC, com desenvolvimento de hipertenso e s vezes com formao de edema, um preo que o organismo paga para manter o balano de sdio em face de uma massa renal diminuda. Esse conceito de preo a pagar

mais conhecido por sua designao em ingls, trade-off (que poderamos traduzir por algo como toma-l-d-c ou negociao). O trade-off um dos mecanismos bsicos de adaptao s nefropatias crnicas,8 aplicando-se no apenas ao processamento de sdio, mas ao de gua e de vrios outros ons, como veremos adiante. A relao inversa entre a frao de excreo de sdio e o RFG est representada pela linha slida na Fig. 36.5. A situao pode agravar-se, com expanso ainda maior do VEC, se a ingesto de sdio for mais alta que o habitual, conforme ilustrado pela linha tracejada na Fig. 36.5. Por exemplo, um RFG de 20 ml/min exige uma frao de excreo de 4% para o sdio, o que j requer uma expanso considervel do VEC mesmo que a taxa de ingesto de sdio no ultrapasse 150 mEq/dia. Se essa taxa passar a 300 mEq/dia, ser necessrio elevar a frao de excreo de sdio a 8%, o que exige uma expanso muito maior do VEC, com graves conseqncias clnicas. Assim como a ingesto excessiva de sdio agrava a expanso do VEC na IRC, possvel facilitar a excreo de sdio reduzindo-se sua taxa de ingesto (linha pontilhada na Fig. 36.5). Na verdade, essa uma das medidas teraputicas adotadas nas fases mais avanadas da insuficincia renal crnica. No entanto, preciso compreender que as alteraes fisiopatolgicas impostas pela reduo crnica da massa renal terminam por limitar progressivamente a capacidade do rim de adaptar-se no apenas ao excesso, mas tambm escassez de sdio, tal como ocorre em pacientes com diarria e vmitos intensos, ou mesmo naqueles submetidos a tratamento prolongado com diurticos. Em condies normais, o rim tem a capacidade de reduzir a quase zero, se necessrio, a excreo urinria de sdio (como ocorre com os ndios ianommis). Para economizar sdio a tal ponto, o nfron utiliza-se da capacidade do tbulo coletor de transportar solutos contra enormes gradientes eletroqumicos. Essa atividade extremamente dificultada quando o tbulo coletor inundado com a enorme sobrecarga de sdio decorrente do aumento da filtrao por nfron e da rejeio de sdio nos segmentos anteriores do nfron (tbulo proximal e poro espessa da ala de Henle. Por essa razo, o paciente com IRC pode s vezes apresentar um aparente agravamento de sua condio em razo de um processo de desidratao que no ocorreria to facilmente em um indivduo normal. Essa inflexibilidade no processamento renal de sdio faz parte do preo a pagar pela manuteno da homeostase na IRC, constituindo-se portanto em um mecanismo de trade-off.

O BALANO DE GUA
A mesma disfuno que dificulta tanto aos rins adaptarse a variaes na ingesto de sdio tambm leva a uma limitao importante na capacidade de concentrar a urina e de manter a tonicidade do meio interno. Para manter-se em

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Pontos-chave: A capacidade de concentrar e a de diluir a urina diminuem progressivamente na IRC Em conseqncia, a manuteno do balano de gua dificultada, facilitando o estabelecimento de desidratao hipertnica ou de intoxicao hdrica em circunstncias que seriam facilmente toleradas por indivduos com funo renal normal

funcionamento, o sistema de contracorrente medular, essencial gerao de urina hipertnica, exige um fluxo intratubular adequado, nem muito alto nem muito baixo.9 Como a taxa de filtrao por nfron aumenta muito na IRC, e como a expanso do VEC deprime a absoro tubular de gua e sdio, todos os segmentos do nfron acabam recebendo fluxos muito mais altos que o habitual, o que dificulta a manuteno do gradiente osmtico crtico-medular. Tambm contribui para limitar a concentrao da urina a desorganizao estrutural que acompanha a IRC, j que o sistema de contracorrente medular depende para o seu funcionamento de um arranjo anatmico preciso e altamente especializado. Em conseqncia dessa limitada capacidade de concentrar a urina, o paciente com IRC pode sofrer uma desidratao hipertnica em situaes que seriam perfeitamente toleradas por um indivduo normal, como por exemplo uma privao temporria de gua em um dia muito quente. A capacidade renal de diluir a urina tambm torna-se limitada na IRC. fcil entender a razo dessa limitao quando lembramos que o volume urinrio mximo corresponde a cerca de 14% do RFG. Em um indivduo normal, com um RFG de 120 ml/min, ou 170 L/dia, o volume urinrio pode chegar, em condies extremas, a 170 0,14 24 L/dia, o que permite que at mesmo pacientes com distrbios do centro da sede, que ingerem compulsivamente quantidades enormes de gua, mantenham-se em balano hdrico. J em um paciente com IRC, com um RFG de 20 ml/min, por exemplo, o volume urinrio mximo no ultrapassa 20 0,15 3 L/dia, o que pode levar a um balano positivo de gua e a uma intoxicao hdrica at mesmo com pequenos excessos na ingesto de lquidos. A limitao imposta pela IRC est ilustrada na Fig. 36.6, na qual a regio cinzenta representa a faixa de osmolalidades (e fluxos) urinrios tipicamente observada em pacientes com IRC avanada. fcil perceber que tal paciente no poder cometer grandes exageros em sua ingesto hdrica, mas tambm no poder privar-se de lquidos por muito tempo. Voltamos novamente questo do preo a se pagar: para atenuar a perda do RFG e manter o balano de sdio, o rim obrigado a sacrificar em parte sua capacidade de regular a excreo de gua e manter o balano hdrico.

Fig. 36.6 Representao esquemtica da relao entre fluxo e concentrao urinrios. A rea azul representa a faixa de osmolalidades urinrias (e de fluxos urinrios) tipicamente observada em pacientes com IRC.

OS BALANOS DE POTSSIO E DE CIDO NA IRC

Pontos-chave: O desenvolvimento de hiperpotassemia, transitria ou permanente, necessrio para a manuteno do balano de potssio na IRC A manuteno do balano de cido possvel enquanto os tbulos conseguem aumentar sua secreo de NH3 para compensar a perda de nfrons. Quando essa capacidade chega ao mximo, passa a ocorrer um balano positivo de cido fixo, que tamponado pelos ossos, os quais se descalcificam lentamente
Conforme observado anteriormente, o mecanismo de trade-off nas nefropatias crnicas estende-se a vrios outros aspectos da funo renal alm da manuteno do balano de sdio e de gua. Por exemplo, a excreo de potssio fica limitada na IRC, uma vez que a excreo desse on ocorre necessariamente por via renal. Os nfrons remanescentes so capazes de secretar e excretar quantidades enormes de potssio, que podem at mesmo superar a carga filtrada do on. Para que isso ocorra, e para que se mantenha o balano de potssio, no entanto necessrio que seus nveis sricos se elevem aps uma refeio, especialmente se esta incluir quantidades apreciveis de alimentos ricos em potssio, como frutas e verduras. Pequenas elevaes da concentrao plasmtica de potssio

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so usualmente bem toleradas, mas elevaes da ordem de 30% ou mais podem provocar conseqncias srias, a mais importante das quais o desenvolvimento de arritmias cardacas. Ou seja, necessrio ao organismo correr o risco de uma disfuno cardaca para manter o balano de potssio, ilustrando mais uma vez o funcionamento do mecanismo de trade-off. A adaptao do organismo ao acmulo de cido fixo na IRC outro exemplo do mecanismo de trade-off. Conforme observado acima, a excreo de NH4 por nfron aumenta proporcionalmente medida em que cai o nmero de nfrons.6 H no entanto um limite para esse aumento, determinado pela disponibilidade de enzimas, substrato e cofatores necessrios biossntese de NH3. Quando esse limite atingido, qualquer queda ulterior no nmero de nfrons faz diminuir a eliminao renal de cido fixo, levando assim a um acmulo desse cido no organismo. Na ausncia de outra alternativa, o excesso de cido fixo acaba sendo tamponado pelo tecido sseo, que se vai descalcificando progressivamente. Esse processo de descalcificao, denominado osteomalcia, leva a um enfraquecimento sseo, com conseqente predisposio a fraturas. A osteomalcia um dos preos a pagar na IRC para a manuteno da homeostase.

OS BALANOS DE CLCIO E DE FOSFATO NA IRC A OSTEODISTROFIA RENAL

Pontos-chave: Na IRC avanada, h uma tendncia hipocalcemia devido a uma deficincia da forma ativa da vitamina D A hipocalcemia leva a um hiperparatiroidismo secundrio, que provoca descalcificao e destruio sseas Na fase terminal da IRC, e em pacientes j dependentes de dilise, a hiperfosfatemia agrava ainda mais o hiperparatiroidismo, alm de facilitar a calcificao de tecido no-sseo
Infelizmente, a osteomalcia no o nico processo de agresso ao tecido sseo a ocorrer na IRC. Conforme observado acima, o rim exerce algumas funes endcrinas, uma das quais a biossntese da forma ativa da vitamina D [1,25-(OH)2 vitamina D3] a partir de um precursor sintetizado no fgado. Na IRC, a perda progressiva de massa renal leva a uma queda dos nveis circulantes de 1,25-(OH)2 vitamina D3 e, portanto, a uma drstica reduo da absor-

o intestinal de clcio. A tendncia resultante hipocalcemia leva ao estabelecimento de um quadro de hiperparatiroidismo secundrio, que permite manter o clcio plasmtico em nveis normais ou pouco reduzidos custa de uma mobilizao das reservas sseas e do estabelecimento de um balano negativo de clcio.10 Portanto, o preo dessa adaptao uma progressiva descalcificao ssea, uma vez que o paratormnio (PTH) vai buscar no reservatrio sseo o clcio que deveria provir da absoro intestinal. Para agravar ainda mais a situao, os pacientes com IRC avanada e, especialmente, aqueles j dependentes de dilise crnica apresentam grande reteno de fosfato (Fig. 36.7), porque a taxa de excreo desse on grosseiramente proporcional ao RFG, e tambm porque sua absoro intestinal muito menos dependente de vitamina D do que a de clcio. A elevao dos nveis sricos de fosfato faz aumentar o produto clcio fosfato acima do nvel crtico de 70 mg/dl,2 o que tende a provocar uma queda recproca na concentrao plasmtica de clcio, estimulando ainda mais a secreo de PTH e agravando ainda mais o hiperparatiroidismo. A ao combinada desses mecanismos a carncia de vitamina D, o hiperparatiroidismo secundrio, a acidose e a hiperfosfatemia associada a alguns mecanismos intrnsecos ao prprio tecido sseo, levam a uma osteopatia caracterstica, denominada osteodistrofia renal. Em grande parte, portanto, a osteodistrofia renal resulta da ao de um mecanismo ou de vrios mecanismos combinados de trade-off. Outra conseqncia do distrbio do metabolismo de clcio na IRC avanada ou terminal a precipitao de fosfato de clcio em tecidos no-sseos, especialmente as paredes vasculares.11 Esse processo pode ter conseqncias graves, como por exemplo a obstruo coronariana. Quando a precipitao de fosfato de clcio ocorre no prprio tecido renal, desenvolve-se um processo de nefrocalcinose, no qual a deposio de sais de clcio associa-se a um

Fig. 36.7 Representao esquemtica do comportamento na IRC das concentraes plasmticas de clcio ([Ca ]), fosfato ([HPO4 ]) e paratormnio ([PTH]) conforme o RFG se vai reduzindo.

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processo inflamatrio, que leva destruio de parnquima e agrava ainda mais o prprio quadro de insuficincia renal crnica. A calcificao de tecidos no-sseos conseqncia da hiperfosfatemia, inevitvel nesses pacientes, j que 1) muito difcil restringir a ingesto de fosfato e 2) no h outra via para a eliminao do fosfato que no a renal. A hiperfosfatemia por si s no teria maiores conseqncias se a concentrao srica de clcio pudesse baixar reciprocamente. Isso, no entanto, no pode ocorrer, uma vez que a concentrao de clcio deve ser mantida dentro de limites estreitos para que os tecidos excitveis, principalmente o msculo cardaco, funcionem adequadamente. Por essa razo, o PTH defende tenazmente a calcemia, ainda que custa de descalcificao ssea e da manuteno de um produto clcio fosfato cronicamente elevado, mais uma vez em obedincia ao mecanismo de trade-off. At mesmo a atuao do mdico, a quem se recomenda prescrever suplementao de clcio e vitamina D a esses pacientes, pode acabar contribuindo para agravar a situao. Nos pacientes dependentes de dilise o quadro ainda mais crtico, uma vez que a funo renal apenas residual e nenhuma das modalidades existentes de dilise muito eficiente na remoo de fosfato do organismo.

A NATUREZA PROGRESSIVA DA IRC: CONSEQNCIA DO TRADE-OFF?

Pontos-chave: A hipertenso glomerular nos nfrons remanescentes tende a perpetuar a leso renal crnica O efeito da hipertenso glomerular requer a participao de vrios eventos celulares e a liberao de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento A progresso das nefropatias crnicas envolve a presena de uma srie de eventos inflamatrios, como a infiltrao por linfcitos, macrfagos e fibroblastos, e a produo anmala de matriz extracelular
Os mecanismos de adaptao descritos acima permitem que o organismo resista admiravelmente e por muito tempo a redues drsticas do nmero de nfrons. Infelizmente, essa situao no se mantm por tempo indefinido. Com maior ou menor rapidez, a totalidade dos pacientes com doena renal crnica acaba, a partir de um certo nvel de destruio renal, progredindo fase terminal, na qual se

torna necessrio submeter o paciente a dilise crnica ou transplante renal. As razes para essa natureza progressiva da IRC ainda no esto claras. Uma srie de evidncias, no entanto, sugerem que essa progresso na verdade, tambm ela, o preo a se pagar pela relativa preservao da funo renal em face da progressiva destruio de nfrons. Conforme verificamos anteriormente, a elevao da taxa de filtrao glomerular por nfron faz-se acompanhar (na verdade resulta) de elevaes do fluxo plasmtico glomerular e da diferena de presso hidrulica transglomerular. Diversas evidncias experimentais sugerem que essas alteraes da dinmica glomerular, particularmente a elevao da presso hidrulica intraglomerular (Fig. 36.2), acabam lesando os glomrulos remanescentes, contribuindo assim para a progresso da doena renal. possvel que isso se deva a uma ao mecnica direta dessa hipertenso intracapilar sobre as delicadas paredes do glomrulo, aumentando a tenso mecnica a que so submetidas e dando incio a uma srie de fenmenos de natureza inflamatria. A agresso mecnica ao glomrulo pela hipertenso glomerular no suficiente para explicar a leso crnica do parnquima renal associada IRC. Outros mecanismos no mecnicos, ou seja, no diretamente relacionados ao estiramento das paredes glomerulares, parecem essenciais perpetuao e propagao desse processo. Incluem-se entre esses fatores: 1) Hipertrofia glomerular. O aumento das dimenses glomerulares observado nos modelos experimentais de glomerulopatia com freqncia semelhante da hipertenso glomerular. Essas observaes levaram hiptese de que a hipertrofia glomerular, e no o aumento da presso intracapilar, que leva ao desenvolvimento das glomerulopatias progressivas. Admite-se hoje que a hipertrofia glomerular tambm leva a uma leso mecnica, aumentando a tenso na parede glomerular em obedincia lei de La Place, segundo a qual a tenso mecnica na parede de uma estrutura cilndrica ou esfrica diretamente proporcional no somente diferena de presso hidrulica atravs de suas paredes, como tambm a seu raio. 2) Formao de microtrombos intracapilares. A idia de que a progressiva cicatrizao do glomrulo pode ser devida a um processo de coagulao intracapilar no nova. Desde a dcada de 40 tm surgido estudos sugerindo que o tratamento de glomerulopatias crnicas com drogas anticoagulantes limita o desenvolvimento de leses progressivas. Outros estudos chegaram a demonstrar a presena de agregados plaquetrios em associao com o desenvolvimento de glomerulopatias progressivas. possvel que pelo menos em alguns casos a formao desses microtrombos resulte de uma elevao acentuada da presso glomerular, com leso endotelial, exposio de colgeno e ativao local de plaquetas. 3) Proliferao exagerada de clulas glomerulares. Novamente em analogia com a patognese da aterosclerose, uma srie de evidncias sugere que as glomerulopatias progressivas acompanham-se de um aumen-

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Insuficincia Renal Crnica (IRC)

to na taxa de proliferao de clulas mesangiais. provvel que uma srie de fatores mitognicos, tais como o fator de crescimento derivado de plaquetas (conhecido por seu acrnimo em ingls, PDGF), participe desse processo ativando a multiplicao celular. Em consistncia com esse conceito, demonstrou-se recentemente que a transfeco de rins de rato com o gene que regula a produo do PDGF leva ao rpido desenvolvimento de uma glomerulosclerose caracterizada por grande proliferao mesangial. Aqui tambm pode ocorrer uma interao complexa entre vrios dos fatores patognicos aqui enumerados, uma vez que a formao de microtrombos (que por sua vez pode ser desencadeada pela hipertenso glomerular) pode acarretar a produo anmala de PDGF, levando proliferao mesangial e glomerulosclerose. 4) Produo excessiva de matriz mesangial. Em condies normais, a taxa de produo de matriz extracelular pelas clulas mesangiais equivale exatamente sua taxa de catabolizao. Nas glomerulopatias progressivas, a produo de matriz pode estar acentuadamente aumentada, levando ao seu acmulo e expanso da rea mesangial. Vrios investigadores acreditam ser esse um dos principais mecanismos que levam esclerose glomerular e obsolescncia dos glomrulos. A expanso mesangial por exemplo um dos achados mais freqentes nas glomerulopatias diabticas, podendo inclusive anteceder em vrios anos o aparecimento das leses caractersticas dessa enfermidade. A transfeco de rins de ratos com o TGF (sigla em ingls de Transforming Growth Factor ) leva ao desenvolvimento de um processo de glomerulosclerose difusa, com grande crescimento da rea mesangial. De novo, pode ocorrer aqui uma interao entre vrios fatores potencialmente lesivos ao glomrulo: h evidncias de que a distenso anmala das paredes glomerulares pode estimular a produo de TGF , constituindo assim mais um mecanismo pelo qual a hipertenso glomerular pode iniciar uma glomerulopatia progressiva. 5) Deposio glomerular de lpides. A patognese das glomerulopatias progressivas tem vrios pontos em comum com a da aterosclerose. possvel demonstrar a presena de lpides em glomrulos esclerosados obtidos de ratos com diabetes mellitus ou remoo cirrgica de massa renal, modelos experimentais caracterizados pelo desenvolvimento de glomerulopatia progressiva. Alm disso, a hipercolesterolemia promove um agravamento dessas leses, enquanto o tratamento com drogas hipolipemiantes as previne. provvel que o acmulo glomerular de lpides, especialmente as lipoprotenas de baixa densidade (LDL), leve ativao de macrfagos e, em conseqncia, estimulao de leuccitos e produo de interleucinas e fatores de crescimento. Outras evidncias sugerem ainda que, de novo em analogia com a aterosclerose, ocorre no glomrulo uma forte interao entre a deposio glomerular de lpides e a hipertenso intracapilar. 6) Estiramento de clulas endoteliais e mesangiais. Na ablao de 5/6 da massa renal, um modelo experimental de IRC em que a presso

hidrulica glomerular sofre grande elevao, demonstrouse que as clulas endoteliais produziam um excesso de TGF , angiotensinognio, fibronectina e laminina vrias semanas antes do aparecimento da glomerulosclerose. Esses achados sugerem que a hiperatividade das clulas endoteliais pode ser uma das pontes entre a agresso mecnica ao glomrulo e o processo inflamatrio subseqente. Outras evidncias sugerem que tambm as clulas mesangiais respondem a estmulos mecnicos. O estiramento cclico de clulas mesangiais cultivadas estimula sua multiplicao, bem como sua atividade metablica, estimada pela biossntese de prostaglandinas e pela produo de colgeno, fibronectina e laminina, componentes tipicamente associados matriz mesangial. 7) Leso de podcitos. Devido ao alto grau de diferenciao do podcito, sua capacidade proliferativa limitada. Por essa razo, o epitlio glomerular pode ser incapaz de se adaptar expanso do tufo glomerular (resultante da prpria hipertrofia glomerular e da hipertenso intracapilar), podendo sofrer ruptura ou necrose, desprendendo-se da membrana basal e dando origem a pelo menos trs conseqncias: a) Deposio de material protico na regio subendotelial. O descolamento do podcito pode acarretar um aumento localizado da taxa de ultrafiltrao, que arrasta consigo grandes quantidades de molculas proticas. Na presena de uma membrana basal competente, no entanto, grande parte dessas molculas pode ficar retida, acumulando-se no espao subendotelial sob a forma de depsitos anlogos aos observados em algumas glomerulonefrites de origem imunolgica, podendo originar um processo inflamatrio no glomrulo. b) Formao de sinquias. Em certos modelos de glomerulosclerose focal e segmentar, a leso glomerular propriamente dita precedida por microaderncias do tufo glomerular ao folheto parietal da cpsula de Bowman. Essas sinquias podem ser uma conseqncia direta da ruptura de podcitos, sendo esta por sua vez resultante da incapacidade dessas clulas em regenerar-se quando submetidas a uma agresso. Esse processo evolui com a formao de aderncias cada vez mais extensas, chegando esclerose global do tufo glomerular. c) Atrofia glomerular. As sinquias formadas em conseqncia da leso podoctica descrita acima podem levar ao extravasamento do filtrado glomerular, atravs do ponto fraco assim formado, em direo ao interstcio periglomerular. Esse extravasamento limitado por uma reao inflamatria periglomerular e pela formao de uma cpsula fibrosa ao redor do tbulo. Esse processo inflamatrio crnico pode fazer com que a presso hidrulica peritubular se eleve o suficiente para comprimir o tbulo, resultando em uma obstruo daquele nfron e em uma progressiva atrofia glomerular. 8) Inflamao renal. Em sua quase totalidade, os mecanismos descritos convergem para uma infiltrao de macrfagos, linfcitos, fibroblastos e miofibroblastos, com produo excessiva de colgeno e outros componentes da matriz extracelular, configurando a existncia de um

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processo inflamatrio crnico. A inflamao um processo em princpio destinado a defender o organismo contra a invaso por microrganismos. Na grande maioria das vezes, esse processo bem-sucedido e autolimitado, detendo-se assim que a infeco debelada. Na doena renal progressiva, esses mesmos mecanismos de defesa so ativados de maneira anmala e no cessam espontaneamente. Isso pode ocorrer por um estmulo de natureza imune, como na nefropatia por IgA e na glomerulonefrite membrano-proliferativa, ou no-imune, como na esclerose segmentar e focal e na nefropatia diabtica. Em qualquer caso, a infiltrao do tecido renal por linfcitos e moncitos, a expresso aumentada de molculas de adeso e a sntese exagerada de matriz extracelular constituem uma via comum, de natureza inflamatria, que contribui decisivamente para a destruio progressiva do parnquima renal. A caracterizao das nefropatias progressivas como um processo inflamatrio crnico pode auxiliar substancialmente na compreenso da patognese da IRC e servir de base para a instituio de novos esquemas teraputicos baseados no uso de antiinflamatrios. Alguns estudos experimentais e clnicos sugerem que o uso de drogas antilinfocticas e antiproliferativas, como o micofenolato mofetil, pode atenuar significativamente a progresso das nefropatias crnicas. 9) Nefrocalcinose. Conforme observado acima, a manuteno de um produto clcio fosfato cronicamente elevado tende a promover a precipitao extra-ssea de fosfato de clcio. No rim, isso pode dar incio a um processo inflamatrio que se soma ao engendrado pelos demais fatores de agresso, contribuindo assim para a progresso da nefropatia. 10) Proteinria macia. A perda parcial da funo de barreira do glomrulo leva filtrao de uma quantidade de protenas 2 ou 3 ordens de magnitude superior habitual, obrigando as clulas do tbulo proximal a aumentar tanto quanto possvel sua taxa de absoro. Essa intensa atividade, que envolve a formao de endossomas e a hidrlise das protenas absorvidas, pode estimular a sntese de mediadores capazes de atrair linfcitos e macrfagos ao local, gerando ou agravando um processo inflamatrio crnico. 11) Agravamento da sobrecarga aos nfrons remanescentes. A perda continuada de nfrons acarreta uma sobrecarga hemodinmica s unidades restantes (Fig. 36.2), que devem compensar a ausncia das que foram destrudas. Essa sobrecarga leva destruio de mais nfrons, colocando em movimento um ciclo vicioso que culmina com a perda da maior parte do parnquima renal. Esse processo desenvolve-se at mesmo nas doenas renais de origem imunolgica, nas quais, claro, o nmero de nfrons tambm se reduz progressivamente. Sejam quais forem os mecanismos envolvidos na patognese das glomerulopatias progressivas, tudo indica que se trata de um processo multifatorial e extremamente complexo, envolvendo numerosas interaes entre os diferentes fatores que dele participam. A elucidao desses fatores e de suas interaes vital para que se compreendam

plenamente as nefropatias progressivas e se desenvolvam os meios adequados para det-las.

CONCLUSES
Nas doenas que acarretam uma perda progressiva de nfrons, as unidades remanescentes so capazes de adaptar-se de modo extremamente eficiente, continuando a manter a homeostase praticamente at os estdios terminais do processo. Essa adaptao tem no entanto um preo: para preservar cada um dos balanos pelos quais responsvel, o rim gera um desequilbrio ou disfuno que, a longo prazo, contribui para debilitar o indivduo e comprometer sua qualidade de vida. possvel que a prpria natureza progressiva da IRC seja o preo a pagar pela surpreendente capacidade adaptativa dos nfrons remanescentes.

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