ANALGEZICELE OPIOIDE Analgezicele opioide, morfinice sau euforizante sunt medicamente cu actiune analgezica intensa, nsotita adesea de calmarea

anxietatii, sedare i euforie. Ele actioneaza asupra sistemului nervos central, favorizand proceseie care controleaza inhibitor durerea. Efectele sunt consecinta actionarii unor receptori specifici, receptori opioizi, care corespund peptidelor opioide endogene, ce reprezinta agonitii fiziologici. In functie de comportamentul fata de receptorii opioizi, substantele din aceasta clasa sunt agoniti (morfina, petidina, metadona); agoniti partiali (buprenorfina); agoniti-antagoniti (pentazocina, nalbufina) i antagoniti (naloxona). Utilizarea substantelor de acest tip este limitata de potentialul lor crescut de a produce dependent. 1. Opiul i morfina Opiul este sucul uscat din capsulele de mac alb Papaver somniferum album. Opiul oficinal, folosit ca medicament, se prepara prin uscarea, pulverizarea i titrarea opiului brut. Opiul contine circa 20 de alcaloizi, dintre care morfina (10%) i codeina (0,5%), sunt cei mai importanti. Ei au structurii fenantrenicii. Noscapina (6%) si papaverina (1 %), alti alcaloizi naturali din opiu, au structura izochinolinic, sunt lipsite de activitate analgezica i nu produc dependenta. Alcaloizii nu sunt prezenti ca atare in planta proaspata, ci se formeaza in urma reactiilor de oxidare in sucul obtinut din capsule. Morfina este cel mai irnportant alcaloid din opiu caruia i determina principalele actiuni farmacologice, asupra SNC i tractului gastro intestinal. Actiunea analgezic este intensa i electiva. Analgezia se manifesta, indeosebi, prin inlaturarea caracterului de suferinta a senzatiei dureroase, care devine suportabila. Durerea continua sa fie perceputa de bolnav, dar implicatiile emotionale, cu caracter de suferinta - anxietate, panica, sindrom psiho-vegetativ - sunt atenuate. Durerea clinica, care este insotita evident de suferinta, este mai puternic influentata dect cea provocata experimental; durerea prelungita, care are o componenta emotionala majora, raspunde mai bine dect cea de scurta durata. Morfina i celelalte opioide actioneaza la nivelul mecanismelor fiziologice

centrale, care controleaza senzatia i suferinta dureroasa, mecanisme ce implica sistemele peptidelor opioide, cel serotoninergic i noradrenergic. Sunt accentuate influentele inhibitorii asupra mecanismelor neuronale ale durerii. Este foarte probabila i interventia la nivelul formaiunilor cerebrale, care integreaza senzaia dureroasa i ii imprima caracterul de suferina (Iocul coeruleus, corpii striai, talamusul, hipotalamusul, formaiunile limbice). Efectul analgezic este maxim la circa 1 ora de la injectarea subcutanata sau intramusculara i se menine 4-6 ore; in cazul administrarii orale, efectul este maxim la 1-2 ore, fara sa atinga valoarea obinuta prin injecie, i dureaza 3-7 ore. Dozele aproximativ echianalgezice la 2 ore de la administrare sunt de 10 mg pentru injecia intramusculara i 70 mg pentru calea orala. Administrata in doze terapeutice, la omul normal, morfina produce obinuit linitire, o senzaie de ameeala i uoara confuzie, cu caracter placut sau neplacut - disforie. In caz de dureri i anxietate, calmarea acestora este urmata de o stare de bine. Administrarea repetata intarete efectul euforizant. Uneori, pot surveni tulburari psihice: gandirea ii pierde secvena logica, imaginaia se exacerbeaza. Dupa dozele mari, bolnavul adoarme, dar poate fi trezit cu uurinta. Efectul linititor i euforizant, dei uneori avantajos terapeutic, reprezinta unul din factorii care favorizeaza dezvoltarea dependenei. La anumite persoane, morfina provoaca fenomene de excitatie. Acest comportament, relativ rar, este mai frecvent daca alcaloidul se asociaza cu scopolamina (pentru pregatire preoperatorie). Mecanismul analgeziei i al altor efecte centrale ale morfinei i opiaceelor in general, s-ar datora interactiunii acestora cu receptorii specifici, numiti receptori opioizi", care sunt receptori naturali ai unor substante endogene, numite "morfin-like" sau opioizi. Endorfinele sunt peptide apartinand la trei grupe: enkefaline, endorfine i dinorfine. Toate provin din precursori cu molecula mare: proopiomelanocortina, proenkefalina i prodinorfina, precursori localizati in special in lobul anterior i intermediar al hipofizei, nucleul arcuat, nucleul tractului solitar i nucleul comisural. Proenkefalinele contin in molecula, in principal, doua pentapeptide: metenkefalina i leuenkefalina. Ele sunt localizate in substanta gelatinoasa a

mduvei, substanta cenuie periapeductala, bulb, locus ceruleus, amigdale, hipocamp, scoara cerebrala, formaiuni ce participa la perceptia senzatiei dureroase, reactiile afective i modificarile vegetative ce insoesc durerea. Enkefalinele actioneaz, probabil, ca neurotransmittori, modulatori ai transmisiei sinaptice sau neurohormoni. Peptideie opioide reprezinta un mecanism fiziologic de protectie fata de durere. Ele deprima transmiterea informatiei senzitive asociate durerii i emotiilor, actionand probabil atat presinaptic cat i postsinaptic. Consecutiv, diminueaza eliberarea i este impiedicat actiunea neurotransmitatorilor excitatori (in special substanta P), implicati in transmiterea senzatiei dureroase. Opioidele au afinitate pentru receptorii endorfinici, numiti de aceea i receptori opioizi. Receptorii se gasesc in doua forme interconvertibile, una cu afinitate mare pentru agoniti, cealalta pentru antagoniti. lonii de sodiu favorizeaza cea de a doua stare. Structura moleculara spatiala a opioidelor cuprinde o formatie analgofor in forma de T, care permite fixarea pe receptori i actionarea lor in acelai mod ca endorfinele. Mici modificari in structura opioidelor pot transforma agonitii in antagoniti, care au afinitate, dar nu activitate intrinseca; un exemplu este naloxona. Mecanismul molecular al actiunii opioidelor nu este cunoscut. Au fost descrise: o cretere a conductantei pentru ionii de potasiu cu hiperpolarizare membranara, blocarea canalelor de sodiu i calciu, scaderea cantitatii de AMPc. Existenta diferitelor substante opioide a permis identificarea mai multor tipuri i subtipuri de receptori specifici, a caror actionare este legata de diverse particularitati farmacodinamice. Astfel, au fast descrii receptorii (miu), K(kapa), (sigma), (delta) i (epsilon). S-a precizat existenta subtipurilor 1 i 2; 1 i 2; k1-k3; subtipurile i intervin in analgezia supraspinala fata de stimuli termici i viscerali chimici. Agonitii sunt analgezici atat fata de durerea produsa de stimuli termici, cat i fata de durerea viscerala indusa de stimuli chimici. Agonitii (delta ) sunt analgezici numai in durerea indusa prin stimuli termici. Agonitii K nu produc analgezie supraspinala. Sunt analgezici prin actiune la

nivel spinal, fata de durerea viscerala indusa prin stimuli chimici. Prin actiune supraspinala produc insa sedare. Agonitii (sigma) nu au actiune analgezica. Produc disforie i halucinatii, explicate prin asemanarea cu receptorii fenciclidinei. Receptorii (epsilon) au numai localizare supraspinala i ar fi implicati in activarea cailor descendente enkefalinergice. S-au descris 2 subtipuri de receptori : 1i 2 cu afinitate diferita fata de agoniti clasici. Subtipul 1 are afinitate ridicata, iar 2 scazuta fata de agoniti. Receptorii 1 sunt responsabili de efectele analgezice, iar 2 de deprimarea respiratiei. Deci, receptorii sunt implicati in analgezia supraspinala ( 1), deprimare respiratorie ( 2) , dependenta fizica i euforie; receptorii k sunt implicati in analgezia spinala, deprimare respiratorie slaba, mioza i sedare; receptorii (sigma), in stimularea respiratorie i circulatorie, disforie, halucinatii i alte efecte psihotomimetice; iar receptorii (sigma), i (epsilon) sunt proprii enkefalinelor. Morfina, petidina i metadona se comporta agonist fata de receptorii i k. Naloxona este antagonist fata de receptorii , k i . Alte substante actioneaza diferentiat, agonist partial sau antagonist fata de unii sau altii dintre aceti receptori. Compuii care au, in acelai timp, actiuni agoniste i antagoniste, in functie de receptori, sunt denumiti agoniti-antagoniti; din aceasta categorie fac parte: pentazocina (folosita ca analgezic), nalorfina (folosita ca antidot in intoxicatia acuta cu opioide) i buprenorfina. Morfina deprim centrul respirator prin stimularea unor receptori ( 2) de la acest nivel i ii scade reactivitatea la actiunea excitanta a bioxidului de carbon. Pentru dozele terapeutice, debitul ventilator nu este practic modificat, deoarece micorarea frecventei este compensata de creterea amplitudinii micarilor respiratorii; totui se produce oarecare retentie de bioxid de carbon. Dupa dozele mari, respiratia devine rara i superficiala, iar debitul ventilator scade marcat. In intoxicatie, respiratia poate deveni periodica (de tip CheyneStokes) i, in cele din urma, se oprete prin paralizie centrala. Centrul tusei este deprimat i sensibilitatea la aferentele vagale diminueaza. Efectul antitusiv este intens, dar rar utilizat din cauza pericolului dependentei.

Morfina, in doze terapeutice, provoaca uneori greata i voma. Efectul se datoreaza stimularii zonei chemoreceptoare specifice din bulb (trigger zone CTZ) declanatoare a vomei i este favorizat de stimularea vestibulara. Dozele mari de morfina deprima centrul vomei au actiune antivomitiva. Efectele asupra tubului digestiv sunt complexe i se datoreaza actionarii unor receptori morfinici situati in plexurile nervoase intramurale. Motilitatea stomacului scade, dar crete tonusul portiunii antrale i al duodenului incipient. De asemenea, crete tonusul intestinal, mai ales la nivelul sfincterelor; pot apare spasme, urmate uneori de scurte perioade de hipotonicitate. Contractiile ritmice nepropulsive ale intestinului sunt favorizate, dar undele peristaltice propulsive diminueaza. Sunt inhibate secretiile gastrica, biliara i pancreatica. Ca rezultat al acestor actiuni, tranzitul intestinal este intarziat, consistenta scaunului crete i se produce constipalie. Efectul este predominant de natura periferica - au tost descrise actiuni de tip colinergic, serotoninergic i opioid asupra neuronilor din plexurile intramurale i asupra musculaturii netede. Constipatia apare obinuit, ca efect nedorit. Uneori, intarzierea tranzitului poate fi utila pentru combaterea diareei. Morfina contracta sfincterul Oddi. Efectul, inegal in conditii clinice, poate duce la creterea presiunii biliare, cu dureri insotite de creterea amilazei i lipazei plasmatice (ce poate persista 24 de ore dupa o singura doza). Tonusul i amplitudinea contractiilor ureterale sunt, de obicei, marite, dar la persoanele la care morfina scade evident diureza, motilitatea ureterala poate fi diminuata. De asemenea, crete tonusul muchiului detrusor i al sfincterului vezical, ceea ce face mictiunea dificila. Tonusul i contractiile fazice ale uterului sunt diminuate i travaliul prelungit. In doze mari, morfina produce bronhospasm, probabil prin actiune histaminoeliberatoare. Starea astmaticilor poate fi inrautatita, la aceasta contribuind, de asemenea, deprimarea respiratiei i reflexului de tuse, ca i uscarea secretiilor. Contractia sfincterului pupilar, datorata stimularii nucleului parasimpatic EdingerWestphal al nervului oculo-motor, produce mioz caracteristica. Morfina i alte opioide provoaca vasodilatatie arterialii i venoasii i deprima reflexele circulatorii, putand fi cauza de hipotensiune arteriala cu caracter

ortostatic. Dilata vasele cerebrale, consecutiv creterii dioxidului de carbon determinata de deprimarea respiratiei, ceea ce duce la creterea presiunii lichidului cefalo-rahidian. Vasele cutanate sunt de asemenea dilatate, putand apare congestia pielii, sudoratie i eventual prurit (prin componenta histaminica). Dozele mari pot provoca deprimarea centrului termoreglator cu tendinta la hipotermie, influentarea secretiei adenohipofizare i scaderea secretiei de LH, FST, ACTH i tirotrofina. In administrare intravenoasa, pot produce stare de contractura a musculaturii striate cu tulburarea respiratiei. Morfina se absoarbe putin i inegal din intestin dar repede de la locul injectarii subcutanate sau intramusculare. Distributia se face in intregul organism, dar cantitatile ajunse in creier sunt relativ reduse. La copiii mici, bariera hematoencefalica este mai permeabila, ceea ce explica toxicitatea mare a alcaloidului. Morfina trece prin placenta in 3-6 minute de la injectarea la mama; poate provoca deprimare respiratorie la nounascuti. In organism se metabolizeaza in special prin glucuronoconjugare. Se elimina urinar (ca morfina 3-glucuronid) i in mica masura ca atare. 90% se elimina in primele 24 de ore; 7-10% se excreta biliar (ca glucuronid), eliminandu-se prin scaun. Morfina se folosete ca atare i sub forma de preparate de opiu. Sulfatul de morfina se administreaza obinuit in injectii subcutanate, cate 10 - 20 mg o data. In urgenta, de exemplu in edemul pulmonar acut, se pot injecta intravenos 4-8 mg. Calea orala este mai putin utilizata. Farmacopeea Romana prevede ca doze maxime 20 mg pentru o data i 60 mg pentru o zi. Dintre preparatele de opiu sunt mai importante: pulberea de opiu oficinal - contine morfina 10%; se administreaza oral, doza maxima fiind de 150 mg pentru o data i 500 mg/zi; tinctura de opiu - contine morfina 1% i se administreaza oral, doza maxima permisa este de 1,5 9 o data i 5 g/zi (1 g cuprinde 56 picaturi). -tinctura anticolerina sau tinctura Davilla - contine morfina 0,17% i oleuri volatile 6%. Morfina, ca i celelalte analgezice euforizante, este indicata pentru actiunea analgezica, in toate afectiunile insotite de dureri intense, care nu pot fi calmate prin

medicatia etiopatogenica (antispastice, vasodilatatoare, etc.), prin anelgezice antiinflamatorii sau prin analgezice inrudite cu opioizii, dar care au actiune mai slaba i potential de dependenta mic (codeina, propoxifen). Durerile cronice puternice din cancer, durerile traumatice i cele postoperatorii, cele din infarctul acut de miocardului, colicile ureterale constituie indicatii principale. In cancer, dozarea trebuie sa fie progresiva, evitand utilizarea dozelor mari de la inceput, deoarece instalarea tolerantei poate priva bolnavul de singura modalitate de linitire a suferintei. Folosirea in cadrul pregatirii preoperatorii este justificata atunci cand bolnavul are dureri; indicarea in durerile postoperatorii trebuie rezervata situatiilor care nu pot fi rezolvate prin alte mijloace. In colici, este necesara asocierea unui antispastic, de obicei atropina, deoarece analgezicul linitete durerea, dar accentueaza spasmul; in edemul pulmonar acut, morfina actioneaza favorabil prin calmare, deprimarea respiratiei i vasodilatatie periferica (micorarea rezistentei periferice uureaza munca inimii). Preparatele de opiu se folosesc, mai ales pentru actiunea la nivelul tubului digestiv - in colici intestinale i uneori in colicile biliare (cand injectarea nu este posibilia). De asemenea, sunt indicate in cazuri selectionate de diaree epuizanta i dupa ileostomie sau colostomie. Toxicitatea acuta a morfinei este mare. Exista posibilitatea aparitiei de fenomene toxice grave pentru deze ce depaesc 30 mg subcutanat. Dozele mai mari de 60 mg subcutanat sau 120 mg oral pot fi mortale. Intoxicatia acut se manifesta prin deprimarea profunda a sistemului nerves central cu coma, relaxare musculara, mioza, respiratie CheyneStokes i, n stadiul agonie, colaps, midriaza, paralizia respiratiei. Ca tratament, se recomanda, n primul rand, mentinerea libera a cailor respiratorii i asigurarea unei respiratii adecvate. Se injecteaza intravenos naloxon sau nalorfin, care combat deprimarea respiratorie, actionand ca antidoturi specifice. Folosirea repetata a morfinei provoaca o dependenta caracteristica morfinomania, ncruciata pentru toti opioizii. Dependenta psihica este favorizata de efectul euforizant i de terenul psihic al bolnavului - persoane anxioase, carora calmarea durerii i/sau sedarea, senzatia de satietate sexuala, de protejare mpotriva agresiunilor le confera o stare de bine, particulara.

Aceasta da natere unui comportament dominat de preocuparea de a procura toxicul, pentru care morfinomanii, de obicei pasivi i linititi, sunt capabili sa comita acta antisociale. Tolerana i dependena fizica se dezvolta repede - la cateva zile, cand se injecteaza doze terapeutice mari la intervale de 4-6 ore; n cateva saptamani cand se injecteaza 2 doze/zi. Efectele susceptibile de a diminua progresiv sunt analgezia, sedarea i fenomenele toxice. Morfinomanii pot ajunge sa suporte doze de 100-500 ori mai mari decat cele terapeutice. Sensibilitatea revine treptat. devenind normala la 8-10 zile dupa oprirea administrarii drogului. Dependenta fizica constrange la folosirea n continuare a morfinei pentru a evita sindromul de abstinenta. Dupa cateva ore de la oprirea toxicului, morfinomanii dezvolta progresiv un complex de simptome. Parte dintre acestea se ncadreaza ntr-un comportament intentional, urmarind convingerea anturajului de necesitatea administrarii drogului, dar cea mai mare parte sunt determinate n mod real de privarea organismuluide morfina. Dupa 8-12 ore de la ultima doza apar: rinoree, lacrimatie, salivatie, poate urma o mica perioada de somn nelinitit, apoi anxietate, iritabilitate, tremor, insomnie, slabiciune, midriaza, cascaturi repetate, alternante de bufeuri cu sudoratie excesiva i frisoane cu piloerectie, anorexie, greata, voma, colici, mialgii, dureri osoase, tahicardii. hipertensiune, ejaculatie sau orgasm; se produc deshidratare, dezechilibru acido-bazic, cetoza i bolnavul poate intra n colaps. Sindromul, care este maxim la 48-72 de ore, se atenueaz treptat i dispare n decurs de 7-10 zile, dar simptome reziduale minore, de natura psihica i vegetativa, pot persista timp de luni sau ani. Administrarea de naloxona sau alti antagoniti competitivi ai morfinei la morfinomani, precipita un sindrom de abstinenta de mare gravitate. In conditiile folosirii terapeutice a morfinei, sindromul de abstinenta, de obicei bland, nu este atribuit de bolnavi suprimarii medicatiei opiacee. Chiar la morfinomani, formele grave sunt rare, deoarece dependenta fizica este limitata prin cantitatile mici de toxic aflate la dispozitie (din cauza restrictiilor). Toleranta la morfina i opioide, n general, este predominant de tip farmacodinamic datorandu-se interventiei unor mecanisme adaptative. Utilizarea prelungita a opioidelor ar determina hipersensibilitatea membranelor neuronale la neurotransmitatori excitatori i implicit creterea necesarului de

medicament pentru a inhiba suficient eliberarea acestora. Sindromul de abstinenta s-ar datora interventiei unor mecanisme "contrareglatoare" ramase fara contrapondere la oprirea brusca a drogului. Potentialul de a provoca dependenta reprezinta principalul dezavantaj al morfinei i celorlalte analgezice euforizante. Dependenta poate fi urmarea folosirii terapeutice a acestor medicamente, dar de obicei este legata de uzul extramedical. Autoadministrarea In scop aazis experimental sau "recreational", n conditii de mediu social neprielnice a dus la creterea marcata a numarului drogatilor n unele tari. Opioidul cel mai periculos n ace asta privinta este heroina. Consecintele individuale i sociale ale morfinomaniei sunt diferite, dupa cum drogul este utilizat sporadic sau intens i constrangator. n cazurile uoare, dependentii au un comportament aparent normal i i ndeplinesc n oarecare masura obligatiile sociale. In cazurile grave, se produce o decadere progresiva psihica i fizica. Apar diferite complicatii - infectii (datorita injectarii n conditii neigienice), reactii de hipersensibilitate; frecventa sinuciderilor i a cazurilor de moarte violenta este mare. Pentru tratamentul morfinomaniei sau al dependentei de alte opioide este necesara, n primul rand, oprirea administrarii toxicului. Pentru a evita sindromul de abstinenta grav, morfina se inlocuiete cu metadona (un analog al morfinei), care suprimata la randul ei, dupa circa 10 zile, provoaca un sindrom de abstinenta relativ benign. Dupa dezintoxicare, se pot administra timp indelungat antagoniti, de felul naloxonei sau ciclazocinei, care confera protectie fata de eventuala reluare a toxicului, evitand dependenta i sindromul de abstinenta, inclusiv elementele de conditionare a acestora. In general, tratamentul dependentei morfinice este foarte dificil, considerand caracterele farmacologice, supraadaugarea unor factori de conditionare, terenul psihopatologic i problemele de ordin social. Morfina (i ceilalti opioiz/) trebuie evitata in toate situatiile in care riscul dependentei depaete beneficiul terapeutic. Deprimarea respiratiei poate fi periculoasa in cursul anesteziei generale i postoperator, ca i in diferite afectiuni insotite de insuficienta respiratorie - cord pulmonar, emfizem, cifoscolioza, astm bronic; administrarea in timpul travaliului poate fi cauza de

asfixie a nou-nascutului. Este necesara prudenta in caz de traumatisme craniene, unde consecintele deprimarii respiratiei i creterii presiunii lichidului cefalo-rahidian pot fi grave. Morfina nu trebuie folosita dupa interventiile chirurgicale asupra tractului biliar i in pancreatita acuta hemoragica, deoarce produce spasmul sfincterului Odi. Incidenta distensiei abdominale i a retentiei de urina postoperator crete, atunci cand analgezicul este administrat ca medicatie preoperatorie sau pentru calmarea durerilor postoperatorii. La prostatici este favorizata retentia acuta de urina. Morfina este, in general, contraindicata la alergici, unde eliberarea de histamina este periculoasa. Mixedemul i varsta inaintata impun prudenta in dozare (sensibilitatea este crescuta). In insuficienta hepatica nu trebuie injectate deze repetate (din cauza detoxificarii necorespunzatoare). Morfina este contraindicata la copiii mici. Opioidele, in utilizare repetata i prelungita de catre toxicomani, determina modificari i la nivelul cavitatii bucale. Astfel, apar xerostomie, ceea ce contribuie, alaturi de alti factori (igiena bucala deficitara, consum excesiv de hidrocarbonate) la deteriorarea rapida a danturii i la aparitia de: cheilita angulara, candidoza, bruxism i leziuni erozive la nivelul limbii (din cauza frecarii excesive a limbii de dinti, in contextul stimularii psihomotorii). Coexistenta frecventa a acestor semne la nivelul cavitaii bucale, in cazul toxicomanilor, toxicomanie. Codeina sau metilmorfina, un ester al mortinei, care se gasete in cantitai mici in opiu (0,5%), este preparata obinuit din morfina. Are aciune analgezica mai slaba decat morfina i este un antitusiv eticace. Pericolul de dependena este comparativ mic. Are proprietai antitusive marcate. Deprima puin respiraia. ridica problema rolului stomatologului in depistarea starii de