HEMOGLOBINOPATAS

Rodrigo Guirao Prez

Definicin
Son alteraciones cualitativas o cuantitativas de la globina, secundarias a mutaciones genticas, cuya consecuencia puede ser una modificacin estructural (hemoglobinopatas estructurales) o una disminucin de la sntesis de una cadena globnica estructuralmente normal (talasemias).

Constituyen el grupo de trastornos genticos ms frecuentes en todo el mundo.

HEMOGLOBINOPATAS
Son defectos de la hemoglobina que, en su gran mayora, se transmiten con la herencia : Hemoglobinopatas congnitas Existen tambin un grupo reducido que pueden aparecer en el curso de ciertas enfermedades: Hemoglobinopatas adquiridas.

Hemoglobinopatas congnitas
Se deben a mutaciones en los genes que codifican la sntesis de cadenas de globina, y su consecuencia puede ser: 1. Sntesis de una hemoglobina anmala, estructuralmente diferente a la hemoglobina normal: Hemoglobinopatas estructurales

2. Disminucin de la sntesis de hemoglobina normal. Talasemias

3. Ambos defectos simultneamente. Hemoglobinopatas talasmicas 4. Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal. PHHF

Prevalencia y distribucin geogrfica

En el continente africano, y en varios pases del Caribe y de Centro y Sudamrica, hay regiones con una prevalencia muy alta de hemoglobina S

Es del 7 % en la poblacin mundial.

Las variantes de la hemoglobina, particularmente las que se acompaan de trastornos clnicos y las talasemias, son habituales.

En Mxico, se han descubierto algunos sitios con alta prevalencia de portadores de hemoglobina S y de talasemia beta. Tambin se han descubierto 3 nuevas variantes de la molcula: Las hemoglobinas Mxico, Chiapas y Colima.

La HbS y la HbC afectan a la raza blanca y su incidencia es variable en diferentes regiones del rea mediterrnea como, por ejemplo, Grecia, Chipre, sur de Italia, Sicilia, Espaa y Portugal

La HbS presenta una incidencia de entre un 40% y 50% en algunas regiones de frica, el 25% en Turqua, Arabia Saud, Israel y sur de la India, y el 32% en algunas zonas muy restringidas del sur de Europa (Sicilia, Chipre, Grecia).

En las hemoglobinopatas estructurales, las mutaciones del gen beta son ms frecuentes que las del gen alfa, y ambos genes son alelos entre si, por lo que; Pueden compartir dos mutaciones diferentes: Doble heterocigoto O dos mutaciones idnticas: Homocigoto Cuando solo uno de los alelos presenta la mutacin: Estado heterocigoto La transmisin hereditaria de las hemoglobinopatas es, en general, autosmica codominante, lo que significa que un individuo heterocigoto expresa tanto la hemoglobina normal como la mutada.

50% HIJOS SON PORTADORES

50% HIJOS SON PORTADORES, 25 SANOS Y 25 ENFERMOS

I. HEMOGLOBINOPATAS ESTRUCTURALES
Obedecen a una alteracin en la secuencia de los aminocidos de una de sus cadenas globnicas (estructura primaria) cuya consecuencia puede ser una alteracin de las propiedades moleculares (fsicas o qumicas). En su gran mayora, este cambio estructural carece de repercusin clnica (sufijo pata).

De las que presentan expresividad clnica, el denominador comn es la anemia hemoltica.

Se conocen alrededor de 1.000 hemoglobinopatas diferentes, que en realidad, representan solo entre el 1015% de las tericamente posibles.

Las 4 principales debido a su frecuencia e importancia clnica son: HbS, HbC, HbE, HbD Punjab La hemoglobina estructural de mayor importancia clnica sin duda es la HbS, ya que supone un grave problema de salud pblica en muchos pases.

El mecanismo gentico de las hemoglobinopatas estructurales puede ser de 4 tipos:

A) Sustitucin de un aminocido por otro en algn sitio de la cadena polipeptdica. HbS o HbC

B) Delecin de un fragmento de la secuencia de aminocidos. Hb Gun Hill

Las mutaciones pueden afectar a cualquiera de las cadenas de globina; cadena alfa, cadena beta, gamma o delta.

C) Alargamiento de la cadena polipeptdica.

D) Fusiones de cadenas. Hb Lepore

Nomenclatura de las Hb anormales

A las variantes de la hemoglobina se les identifica por: 1. Un nombre propio 2. Una designacin cientfica Nombre propio Cuando se efectuaron las primeras investigaciones, se les asignaba el nombre de alguna letra del alfabeto, reservando la letra A para la Hb adulta, la letra F para la Hb fetal y la S para la Hb de la anemia de hemates falciformes, aludiendo a la primera letra del nombre en ingls: Sickle cell anemia.

 Esta nomenclatura funcion hasta 1956 ya que se advirti de que muy pronto seran insuficientes las letras del abecedario y decidieron suspender hasta la letra J.

Desde entonces, las nuevas variantes de la hemoglobina pueden designarse por medio de:
a) La familia en donde se descubri la anomala. b) Pueblo, ciudad, estado, pas del caso ndice. c) El hospital o centro mdico en donde se realiz el descubrimiento. d) El nombre de alguna montaa, ro, baha, estuario u otro sitio a veces relacionado con el lugar de residencia del caso ndice. (Chesapeake)

Designacin cientfica
Se basa en 4 caractersticas. 1. La cadena polipeptdica afectada. 2. Sitio de la cadena donde ocurri la sustitucin del aminocido (s). 3. El nmero del segmento de la hlice involucrada. 4. Tipo de mutacin observada

Hb S : Beta 6 (A3) Glu Val

Que puede interpretarse como una variante de la cadena beta que afecta al aminocido nmero 6, ubicado en la tercera porcin del segmento helicoidal A. Esta variante est causada por la sustitucin del aminocido normal en ese sitio (cido glutmico) por valina.

Clasificacin de las hemoglobinopatas estructurales

La repercusin de una mutacin estructural sobre las propiedades fisicoqumicas y funcionales de la Hb depende del tipo de aminocido mutado y de su localizacin en la cadena globnica. Segn ello, las hemoglobinopatas estructurales pueden clasificarse en 5 grandes grupos segn sea el efecto de la mutacin:

1. 2. 3. 4. 5.

Hemoglobinopatas con alteracin de su carga superficial. Hemoglobinopatas inestables. Hemoglobinopatas con afinidad alterada por el oxgeno. Metahemoglobinemias Hemoglobinopatas talasmicas.

1. HEMOGLOBINOPATAS CON ALTERACIN DE SU CARGA SUPERFICIAL

Constituyen las hemoglobinopatas estructurales ms frecuentes y las que ms fcilmente pueden detectarse en la prctica clnica. Las mutaciones se hallan prximas a la superficie de la hemoglobina (superficiales) y la mayora de las veces se acompaan de una alteracin de su carga elctrica.

Es por eso que pueden identificarse fcilmente mediante electroforesis, diferencindose de las Hba (normal) por su diferente movilidad.

Algunas de ellas producen un descenso de la solubilidad de la hemoglobina, con formacin de estructuras interaeritrocitarias paracristalinas.

 Su manifestacin clnica ms caracterstica es la: ANEMIA HEMOLTICA Destacan como de mayor inters clnico la: HbS y HbC

A) HEMOGLOBINOPATA S (HbS)
Este tema ser expuesto ampliamente por mi compaera Estivalis Lpez Selvas.

B) HEMOGLOBINA C
Es en frecuencia la segunda hemoglobinopata despus de la HbS. Se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta por lisina. Prcticamente es exclusiva de la raza negra que se localiza preferentemente en la regin centro occidental del continente africano. Su presencia en individuos de raza blanca es infrecuente y debido a su falta de expresividad clnica, suele pasar desapercibida.

 Va acompaada de una alteracin de la carga elctrica superficial del eritrocito y de una disminucin de la solubilidad, por lo que la hemoglobina tiende a cristalizarse.

El estado homocigoto se caracteriza por:

Una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia La vida media del eritrocito esta disminuida y en la circulacin se forman microesferocitos.

El estado heterocigoto no produce trastorno alguno.

2. HEMOGLOBINOPATAS INESTABLES
Se caracterizan por tener reducida su solubilidad y por su tendencia a precipitar, formando cuerpos de inclusin intraeritrocitarios, conocidos como cuerpos de Heinz-Ehrlich, que por su rigidez son incapaces de atravesar la microcirculacin esplnica.
Los eritrocitos afectados pierden su membrana y eventualmente son atrapados y destruidos en el bazo. Se han descrito ms de 150 hemoglobinas inestables diferentes

Tipos de mutaciones que pueden ser causa de inestabilidad de la hemoglobina

Mutacin
1. Mutaciones en la cavidad del hemo

Consecuencia

Ejemplo

Prdida del grupo hemo Hb Hammersmith Hb Koln

Hb Bristol Hb Volga

2. Sustitucin de residuos Alteracin estructural internos con diferente grado de polaridad 3. Mutaciones de la hlice alfa 4. Alteraciones en las zonas de contacto alfa-1 beta-1 Alteracin conformacional Disociacin de las cadenas de globina

Hb Duarte Hb Madrid Hb Philly Hb Tacoma

Fisiopatologa
Los cuerpos de Heinz, junto con las alteraciones morfolgicas que producen, disminuyen la deformabilidad eritrocitaria y constituyen la principal causa de hemlisis.

El bazo tiende a eliminarlos mediante un proceso llamado pitting, que cuando los cuerpos de inclusin son muy numerosos o muy grandes, producen una lesin irreversible en la membrana eritrocitaria

Eliminndose as, rpidamente los eritrocitos de la circulacin.

Cuadro clnico
La intensidad de los sntomas depende de la variedad y oscila entre ausentes, leves, moderados y graves.
Las formas graves se inician en la infancia. Los sujetos con sntomas moderados presentan: Esplenomegalia Episodios de ictericia Hemlisis Algunas variantes se identifican despus de una crisis hemoltica, a menudo consecutiva a: Proceso infeccioso Administracin de un medicamento antioxidante Por ello, estas hemoglobinopatas constituyen una de las causas de las llamadas: Anemias hemolticas medicamentosas.

Diagnstico
Se heredan en forma autosmica dominante. La inestabilidad de la molcula de hemoglobina se puede demostrar en el laboratorio con: 1. Prueba de precipitacin con isopropanol 2. Prueba de desnaturalizacin con calor 3. Observando cuerpos de Heinz en los extendidos de sangre.

Tratamiento
La mayora de los individuos afectados no requieren tratamiento. Debe evitarse en lo posible el contacto con medicamentos oxidantes. En caso de anemia hemoltica intensa, est indicada la esplenectoma, con lo que puede conseguirse una mejora del cuadro clnico en aproximadamente el 50% de los casos.

3) HEMOGLOBINOPATAS CON ALTERACIN DE LA AFINIDAD POR EL OXGENO

Sustitucin de un aminocido en el punto de contacto entre las cadenas alfa y beta, lugares crticos para el cambio conformacional, imprescindible para la fijacin reversible del oxgeno molecular y el mantenimiento del equilibrio oxi-hb y desoxi-hb.
De acuerdo con la naturaleza de la mutacin pueden observarse aumentos o disminuciones de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno. Se heredan con carcter autosmico dominante, siendo la forma homocigota, al igual que otras hemoglobinopatas estructurales, incompatibles con la vida.

a) Aumento de afinidad al oxgeno

Se observa en algunas variantes de la hemoglobina, como en la Gun Hill. La curva de disociacin de la oxihemoglobina se observa desviada a la izquierda.

Cuando la liberacin de oxgeno a los tejidos est disminuida, la reduccin de la presin parcial de oxgeno origina aumento de la produccin de eritropoyetina y, como consecuencia, POLIGLOBULIA

Estos pacientes suelen tener una vida normal y no requieren tratamiento, pero conviene identificarlos para evitar el tratamiento innecesario de su eritrocitosis o el establecimiento de diagnsticos errneos como los de padecimientos mieloproliferativos o eritroctosis secundarias.

b) Hb con afinidad disminuida para el oxgeno

Son mucho menos frecuentes, y suelen asociarse a anemia y cianosis.

La curva de disociacin de la oxihemoglobina est desviada a la derecha.

La cianosis se debe al exceso de hemoglobina desoxigenada presente en los territorios capilares de la piel y mucosas.

Tratamiento
El carcter benigno de estas hemoglobinopatas conlleva el que, en la gran mayora de casos, no sea necesario ningn tipo de tratamiento. ste solo debe plantearse cuando la intensa poliglobulia se asocia con un sndrome de hiperviscocidad, en cuyo caso ser necesario recurrir a la extraccin de sangre y a la hidratacin.

4) METAHEMOGLOBINEMIAS
Estas hemoglobinas se caracterizan por la presencia del hierro del hemo en estado frrico (Fe+++) en vez de estar en estado ferroso (Fe++). Son mutaciones que se caracterizan casi siempre por una sustitucin del aminocido histidina, situado en la cavidad del hemo, por la tirosina. La tirosina al poseer una carga negativa y al estar unida al hierro estabiliza su forma oxidada e impide la unin reversible al oxgeno.

Debido a ello, la cadena afectada por la mutacin pierde su capacidad funcional y la hemoglobina se comporta como metahemoglobina, de ah el nombre de hemoglobinas M.

5) HEMOGLOBINOPATAS TALASMICAS
La mutacin responsable del cambio estructural produce tambin una disminucin de la sntesis de la cadena de globina por lo que junto a la posible alteracin debida a la mutacin estructural, coexiste un sndrome talasmico que a veces constituye la manifestacin clnica principal.
Un ejemplo caracterstico de esta hemoglobinopata es la HbE

II. TALASEMIAS
Bajo el nombre de talasemia se incluyen un grupo muy heterogneo de alteraciones congnitas cuya caracterstica comn es un defecto en la sntesis de una o varias cadenas de globina normales. Se distinguen con el nombre de la cadena o cadenas de globina cuya sntesis est reducida, de acuerdo con esto hay: talasemia alfa, beta, delta, gamma.

Contrastan con las hemoglobinopatas estructurales ya que estas son resultado del defecto estructural heredado en una de las cadenas de globina que produce hemoglobina con caractersticas fsicas o funcionales anormales.

Frecuencia

Constituyen el trastorno gentico de observacin ms frecuente ya que el 3% de la poblacin mundial es portadora de los genes de la talasemia beta. Estos son particularmente prevalentes en los habitantes de Italia y Grecia. En frica, Medio Oriente, India, Burma y el sudeste de Asia, la frecuencia tambin es elevada.

Frecuencia
La beta talasemia no es infrecuente en Mxico. En el caso de las personas con eritrocitos microcticos o hipocrmicos, con o sin anemia, es aconsejable: 1) Investigar primero deficiencia de hierro. 2) En caso de excluir esta deficiencia, investigar beta talasemia.
Un estudio efectuado en mestizos mexicanos demostr que la deficiencia de hierro es 11.5 ms frecuente que la beta talasemia, y que esta ltima es 1.3 ms frecuente que las anemias macrocticas megaloblsticas.

ALFA TALASEMIA
Son cuatro los genes que controlan la produccin de la globina alfa y la cantidad de genes faltantes o anormales determina la severidad de la enfermedad.

El principal mecanismo por el que se producen las alfa talasemias es la delecin o prdida total de un gen.

Las diversas formas clnicas de talasemia alfa son comunes en los pases del sudeste de Asia, en China y Filipinas. En menor proporcin se encuentra en afroamericanos y en habitantes de la costa del Mediterrneo

Perdida de un solo gen alfa: PORTADOR SILENCIOSO En este caso no existe manifestacin clnica. El cuadro hematolgico es normal o con algunos cambios leves como una disminucin del volumen globular medio (microcitosis), y de la concentracin media de hemoglobina (hipocroma) El diagnstico definitivo slo se puede establecer analizando el ADN.

Perdida de dos genes alfa: TALASEMIA ALFA MENOR O RASGO TALASMICO Los hallazgos hematolgicos antes descritos se acentan. Los eritrocitos son ligeramente microcticos e hipocrmicos y la cifra de Hb es normal baja o ligeramente inferior a los valores de referencia. Se observa poiquilocitosis. Diagnstico de certeza se realiza mediante anlisis de ADN.

Perdida de tres genes alfa: Constituye la denominada Enfermedad

de Hb H.

Resulta de un estado doble heterocigoto producido por una delecin que remueve ambos genes de -globina en uno de los cromosoma 16 y de una delecin en uno de los genes de -globina en el otro cromosoma 16, resultando en una condicin tipo (--/-). El exceso de cadenas de globina precipita y forma una hemoglobina anormal caracterstica:

La hemoglobina H (Hb H), un tetrmero de globina (4).

Signos y sntomas
El recin nacido en apariencia es normal, pero al final del primer ao de edad presenta esplenomegalia y anemia. Esta anemia es tambin microctica e hipocrmica, con cifras de Hb entre 9 y 12 g sobre dL. Hay reticulocitosis El desarrollo corporal de estos enfermos habitualmente es normal y el pronstico es bueno. Durante las crisis hemolticas, que se desarrollan durante o despus de infecciones agudas con fiebres altas, la hemoglobina puede llegar a disminuir significativamente y los pacientes pueden desarrollar shock y fallo renal. An cuando la esplenectoma eleva la hemoglobina significativamente, no se recomienda porque la mayora de los pacientes tienen un nivel aceptable de hemoglobina mientras se encuentren compensados.

 Perdida de cuatro genes alfa: HIDROPESA FETAL Es la denominada talasemia grave o mayor en la cual se produce la muerte del feto durante la gestacin o en el periodo que sigue al parto. De manera casi exclusiva se encuentra en el sureste de Asia y algunas islas del Mediterrneo. Esta enfermedad es incompatible con la vida del individuo. Como la sntesis de la cadena alfa falla, la HbA y la HbF disminuyen y en su lugar aumentan la Hb de Bart (cuatro cadenas gamma), que tiene una extraordinaria afinidad por el O2, y casi no lo suministra a los tejidos, causando asfixia y muerte.

GRADO

MANIFESTACIONES

Perdida de 1 gen a

Paciente sano. No presenta Manifestaciones clnicas ni anemia.

El paciente puede presentar una ligera anemia. El paciente presenta anemia con glbulos rojos de menor tamao. Produce la muerte del feto durante la gestacin o despus del parto.

Perdida de 2 genes a (Talasemia menor) Perdida de 3 genes a (Enfermedad de Hemoglobina H) Perdida de 4 genes a (Talasemia mayor o grave)

BETA TALASEMIA
Este tema ser expuesto ampliamente por mi compaero Miguel Marroqun

Bibliografa
Sans-Sabrafen J. HEMATOLOGIA CLINICA. 889 pags. 5 ed. 2006. Hematologa Ruiz Argelles G. J, Fundamentos de Hematologa. 2da Edicin. Editorial Medica Panamericana. Mxico 1998. Cuellar A. H. Fundamentos de Medicina Hematologa. 5ta Edicin. Editorial corporacin para investigaciones biolgicas. Medelln, Colombia 1998.