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2012

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS


Universidad del Per, Decana de Amrica

FACULTAD DE CIENCIAS BIOLGICAS


E. A. P DE MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA
FISIOLOGA MICROBIANA

MECANISMO DE ACCIN DE LOS BENZIMIDAZOLES


PROFESORA: Asucena Naupay Igreda INTEGRANTES: Junior Caro Castro Alejandra Fuentes Quispe Joe Hermosilla Jara 10100080 10100082 10100085

NDICE
INTRODUCCIN ............................................................................................................................. 3 BENZIMIDAZOLES .......................................................................................................................... 4 MECANISMOS DE ACCIN............................................................................................................. 5 1. LA TUBULINA Y LOS MICROTBULOS.................................................................................... 5 1.1 ACTIVIDAD ANTIMITTICA POR UNIN A TUBULINA ..................................................... 6 1.2 DESAPARICION DE LOS MICROTBULOS CITOPLASMATICOS......................................... 6 2. EFECTO EN LA ASIMILACIN DE GLUCOSA Y PROCESO RESPIRATORIO............................... 9 DIFERENCIAS EN LA SENSIBILIDAD DE LAS CLULAS DEL HUSPED Y PARASTARIAS AL EFECTO DE LOS BENZIMIDAZOLES............................................................................................................ 10 METABOLISMO ............................................................................................................................ 11 1. RUTAS METABLICAS .......................................................................................................... 11 2. RUTAS ESPECFICAS DE ALGUNOS BENZMIDAZOLES .......................................................... 12 ESPECTRO DE ACTIVIDAD ............................................................................................................ 13 TOXICIDAD ................................................................................................................................... 14 FARMACOCINTICA ..................................................................................................................... 18 RESISTENCIA A LOS BENZIMIDAZOLES ........................................................................................ 18 CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 22 BIBLIOGRAFA .............................................................................................................................. 23

INTRODUCCIN
En todo el mundo hay una gran cantidad de personas que actan como hospederos de nemtodos intestinales. Estas infecciones parasitarias, por sus consecuencias sociales y econmicas, constituyen un grave problema sanitario, especialmente en los pases en desarrollo. La infeccin se transmite por los huevos o las larvas, que inician su ciclo de desarrollo en el husped humano cuando, segn la especie de que se trate, atraviesan activamente la piel intacta o son ingeridas (o, en casos rarsimos, inhaladas). Las larvas de las especies ms difundidas permanecen en estado latente pero potencialmente infectantes durante largo tiempo en el suelo contaminado, mientras que las larvas o quistes de otras son ingeridos cuando se come la carne del husped reservorio, tanto cruda como insuficientemente cocinada. La clave de una buena prevencin a largo plazo consiste en interrumpir la transmisin. En algunos casos, basta para ello con cerciorarse de que se cuece o asa suficientemente la carne y el pescado. Ahora bien, en el caso de las infecciones transmitidas por el suelo se necesitan otras medidas sanitarias importantes: instruccin del pblico en materia de higiene personal, familiar y comunitaria, as como sobre el uso de zapatos o sandalias; construccin de letrinas y de sistemas eficaces de evacuacin de aguas residuales, y esterilizacin de las heces humanas que se utilizan como abono. La interrupcin de la transmisin de los nemtodos transmitidos por el suelo no es posible actualmente en muchos pases endmicos. Sin embargo, una quimioterapia eficaz y regular de alcance comunitario contribuir a reducir la mortalidad y la morbilidad y posiblemente el ritmo de transmisin. La quimioterapia bsicamente es a base de drogas antihelmnticas. Un antihelmntico es un medicamento utilizado en el tratamiento de las helmintiasis, es decir las infestaciones por vermes, por lo general intestinales. Los antihelmnticos provocan la erradicacin de las lombrices parsitas del cuerpo de manera rpida y completa, ya sea matndolos o incitando en ellos una conducta de huida que disminuye la carga parasitaria y sin dejar complicaciones de la infestacin. El siguiente informe tiene como tema central a un grupo de antihelmnticos, quiz el ms importante para la eliminacin de nemtodos intestinales, denominados benzimidazoles. Se hablar sobre su definicin, los integrantes de esta familia de antihelmnticos, su mecanismo de accin a nivel estructural y metablico, as como su espectro de actividad y la farmacocintica, para finalmente mencionar la resistencia desarrollada por los nemtodos frente a estos medicamentos y la toxicidad producida por los mismos.

BENZIMIDAZOLES
Son hidrocarburos aromticos y heterocclicos, caracterizados por la fusin de benceno e imidazol. El compuesto benzimidazol ms prominente en la naturaleza es el N-ribosildimetilbenzimidazol, que sirve como ligando axial del cobalto en la vitamina B12. Histricamente el primer benzimidazol fue elaborado en 1872 por Hoebrecker, quien obtuvo el 2,5 dimetilbencimidazol por la reduccin.

Compuestos farmacolgicos derivados de benzimidazol son potentes inhibidores de una variedad de enzimas. Los benzimidazoles tienen una variedad de usos teraputicos, pudiendo ser utilizados como antitumorales, antifngicos, antiparasitarios, analgsicos, antihistamnicos antivirales, tambin puede ser usado en enfermedad cardiovascular, neurologa, endocrinologa y oftalmologa. En 1961, se descubri el tiabendazol con potente actividad antihelmntica en medicina veterinaria y clnica humana. Entre los derivados 2 y 5 del anillo benzimidazol estn el tiabendazol, el mebendazol y el albendazol, amplicamente utilizados en la erradicacin de la helmintiasis humana. Los benzimidazoles como mebendazol y abendazol son altamente eficaces en ascaridiasis, enterobiasis, trichuriasis, anquilostomiasis o uncinariasis, ya sea en infecciones nicas o mixtas. Son efectivos contra huevos, fases larvarias y adultas de los nemtodos. Los de mayor inters son el mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol oxibendazol, albendazol, sulfxido de albendazol, tiabendazol, tiofanato, febantel, netobimina y triclabendazol. Netobimina, albendazol y triclabendazol, siendo este ltimo activo contra trematodos hepticos, sin embargo, a diferencia de todos los otros benzimidazoles, triclabendazol no tiene actividad frente a nematodos.

MECANISMOS DE ACCIN
Los benzimidazoles representan la nica clase de antihelmnticos de amplio espectro; sin embargo, tambin muestran actividad contra hongos y clulas de mamferos. Esto plantea la pregunta de por qu los benzimidazoles pueden matar selectivamente a los helmintos y adems presentan poca toxicidad para los mamferos. Con el descubrimiento de tiabendazol en 1961, se estableci el patrn general de benzimidazoles como una clase de antihelmnticos de amplio espectro; y un elevado ndice teraputico fue establecido. La cascada posterior de patentes durante los prximos 25 aos, llev al desarrollo experimental o comercial de una gran variedad de benzimidazoles y probenzimidazoles. El xito de los benzimidazoles se debe fundamentalmente a su toxicidad selectiva para los helmintos. Desde mediados de 1960 el mecanismo de accin de los benzimidazoles ha sido ampliamente investigado y nuestra comprensin del modo de accin de los benzimidazoles ha sido objeto de reevaluacin radical. En una revisin reciente, se lleg a la conclusin de que a pesar de los diversos efectos de los benzimidazoles a nivel bioqumico y celular, el principal modo de accin de estos frmacos implica su interaccin con la protena del citoesqueleto eucariota, la tubulina.

1. LA TUBULINA Y LOS MICROTBULOS


La subunidad de los microtbulos, la tubulina, es una protena dimrica compuesta por subunidades y de aproximadamente 50 kDa. Estructuralmente, tanto y tubulina son protenas heterogneas, producto de mltiples familias de genes, as como las modificaciones posteriores a la traduccin. Las secuencias de tubulina de una gran diversidad de especies han sido reportadas, y muestran un alto grado de homologa. Los microtbulos existen en equilibrio dinmico con la tubulina, siendo esta relacin controlada por una seria de protenas reguladoras endgenas y cofactores. Este equilibrio puede ser alterado, tanto in vivo como in vitro, por sustancias exgenas conocido como inhibidores de microtbulos. La mayora, pero no todos, de estos inhibidores ejercen su accin mediante la unin a tubulina para evitar la auto-asociacin de subunidades de microtbulos en crecimiento. Esto resulta en un tope de los microtbulos en el extremo, mientras que la asociacin de los microtbulos no se da desde el extremo opuesto, lo que ocasiona una prdida neta de longitud de los microtbulos. Una explicacin de este fenmeno es que no es necesario impedir a todos los dmeros de tubulina la polimerizacin, puesto que es suficiente para ellos simplemente cortar la longitud de los mismos.

Los inhibidores de microtbulos son un grupo de compuestos estructuralmente diversos producidas por hongos, plantas, organismos marinos, animales superiores eucariotas y ms recientemente, de forma sinttica. Ellos muestran un amplio espectro de toxicidad selectiva contra los helmintos y no selectiva contra los eucariotas. Los microtbulos tpicos alcanzan un equilibrio dinmico con la tubulina, controlada por las concentraciones endgenas de cofactores tales como GTP, Mg+2, protenas asociadas a los microtbulos (MAPS), Ca+2 y calmodulina. Un reglamento in vitro, por aumento de la temperatura, aumenta la polimerizacin, mientras que la reduccin de la temperatura induce la despolimerizacin. La adicin de inhibidores detiene la polimerizacin, seguida de una despolimerizacin, debido slo a la prdida de tamao de los microtbulos. 1.1 ACTIVIDAD ANTIMITTICA POR UNIN A TUBULINA Estudios para investigar el modo de accin de los benzimidazoles se han concentrado en las propiedades antimitticas de algunos miembros del grupo. Se sugiri que la actividad antimittica era debida a la interrupcin en la formacin del huso mittico. Usando oncodazole, se estudio la unin de benzimidazol a la tubulina de cerebro de ratn y se sugiri que la actividad antimittica de los benzimidazoles era debido a la unin a tubulina. La unin de molculas de benzimidazoles a la tubulina caus la inhibicin de la formacin de microtbulos, lo que resulta en la interrupcin de la divisin celular. Un mecanismo similar de unin a tubulina y la alteracin de la estructura microtubular dentro de las clulas fue sugerido como una posible razn para la actividad antihelmntica exhibida por los benzimidazoles (Davidse y Flach, 1978). Los cambios en la ultraestructura de los parsitos Ascaris suum, Syngamus traquea, Taenia taeniaeformis e Hymenolepis nana despus de tratamiento del husped con mebendazol, se han reportado (Borgers , 1975).

1.2 DESAPARICION DE LOS MICROTBULOS CITOPLASMATICOS Despus de la exposicin al mebendazol hubo desaparicin de los microtbulos citoplasmticos, causando una interrupcin en la migracin de los orgnulos subcelulares, con un fracaso de transporte de grnulos de secrecin. Esto result en un almacenamiento prolongado del material secretorio dentro de las clulas con la lisis eventual del citoplasma de la clula y la desintegracin de las clulas. La autolisis celular se produjo dentro de 15-24 horas de tratamiento con mebendazol. Los cambios ultraestructurales de las clulas intestinales de A. suum fueron ms evidentes que en otras clulas del parsitos y concentraciones ms altas del benzimidazol fueron detectados en el intestino del parsito que en los dems tejidos del parsito. No hubo ningn efecto sobre la ultraestructura del citoplasma de las clulas husped, y el huso mittico apareca con distribucin normal y los microtbulos permanecan inalterados. Entonces, se sugiri que la accin antihelmntica de los benzimidazoles era debido a diferencias en la sensibilidad de las clulas husped y a los efectos de los benzimidazoles en el parsito. Los microtbulos son esenciales para la secrecin de la enzima por los parsitos y los estudios in vitro de Nippostrongylus brasiliensis (Watts, 1982) indica que la secrecin de la acetilcolinesterasa fue inhibida por benzimidazoles. La reduccin en la secrecin de la acetilcolinesterasa en presencia de benzimidazoles se ha demostrado en Trichostrongylus colubriformis, y esto estaba ligado a la desaparicin de los microtbulos, que fueron examinados ultraestructuralmente.

Las diferencias en la sensibilidad del las clulas del husped y de los parsitos a los efectos de los benzimidazoles puede ser debido a diferencias en la estructura de los microtbulos en las clulas. Los estudios ultraestructurales con Ascaridia galli y T. colubriformis revel diferencias en los nmeros de protofilamento de los microtbulos en las clulas de los parsitos en comparacin con las clulas de mamfero. Se encontr que las clulas de mamfero tenan 13 protofilamentos de microtbulos, mientras que los parsitos tenan clulas con 11, 12 y 14 protofilamentos de microtbulos. Puede haber diversidad en las subunidades y tubulina que se polimerizan para formar microtbulos. El uso de extractos de tubulina de cerebro de rata, identificaron la unin del oncodazole a la tubulina que impidi el montaje de los componentes de tubulina en microtbulos. Se obtuvieron resultados similares utilizando extractos de tubulina de cerebro bovino. Los extractos de tubulina a partir de intestinos del nematodo de cerdo A. suum fueron utilizados en los estudios de ensamblaje de los microtbulos en presencia de mebendazol y colchicina. Se descubri que el mebendazol actuaba como un inhibidor competitivo de la unin de colchicina a la tubulina y esto sugiri que el mebendazol y la colchicina tenan un sitio de unin relacionado a los microtbulos estructuralmente. Las diferencias en la afinidad de los benzimidazoles de la tubulina extrada del intestino de A. suum y el cerebro de cerdo fueron aproximadamente del doble. Esta pequea diferencia en la afinidad por la tubulina derivada de las fuentes de mamferos y las parasitarias pueden explicar, en parte, las diferencias en la actividad de los benzimidazoles contra las clulas husped y las clulas parasitarias. La captacin de mebendazol en los parsitos tambin pueden afectar a la actividad del frmaco, puesto que los gusanos acumulan mayores concentraciones de mebendazol dentro que en el medio circundante. Estos resultados sugieren que la farmacocintica de los benzimidazoles puede ser importante en la determinacin de las diferencias en la toxicidad de los frmacos al husped y las clulas de parsitos. Los experimentos sobre la unin de fenbendazol y mebendazol a la tubulina extrada de formas embrionarias de A. suum indic que la inhibicin de la unin de colchicina a estos extractos no era competitiva y que los extractos de tubulina de formas embrionarias de A. suum eran muy sensibles a los efectos de la benzimidazoles (Friedman, 1980). En la etapa embrionaria, los parsitos son independientes de nutrientes externos y el efecto del antihelmntico sobre los procesos metablicos sera mnimo. Hubo una diferencia 250 a 400 veces en las constantes de inhibicin de unin de colchicinas en presencia de mebendazol o fenbendazol a los extractos de tubulina embrionario de A. suum y la tubulina extrada del cerebro bovino. Por lo tanto, las diferencias en la unin de estos benzimidazoles a la tubulina de los parsitos y tejidos de mamfero pueden dar cuenta de la toxicidad diferencial de los benzimidazoles entre el husped y las clulas parasitarias. La unin diferencial de benzimidazoles a la tubulina de las fuentes parsitas y de mamferos no tiene en cuenta diferencias en la toxicidad de algunos de los benzimidazoles a husped y las clulas de parsitos. Posteriormente se encontr que el mebendazol, albendazol, fenbendazol, parbendazol y oxibendazol tena actividad inhibitoria semejante frente a la polimerizacin de la tubulina de los nemtodos y mamferos, pero oxfendazol tuvo una mayor actividad frente a la tubulina parasitaria que a la tubulina de mamferos, y luego se encontr que el fenbendazol, albendazol y parbendazol tenan una potencia similar como inhibidores de ensamblaje de los microtbulos contra la tubulina de mamfero y nemtodos pero oxfendazol y tiabendazol fueron ms eficaces en la prevencin del montaje de microtbulos de nemtodos. Utilizando tubulina extrada del cerebro de oveja, se encuentra una correlacin entre la actividad antimicrotubular in vitro y la actividad antihelmntica con parbendazol, fenbendazol, oxibendazol, albendazol, tiabendazol y cambendazol, pero no para mebendazol y oxfendazol.

Estos autores sugirieron que las posibles discrepancias entre las actividades in vivo e in vitro pueden ser debido a la farmacocintica de los frmacos en el husped o a las diferencias en la tubulina de helmintos y de mamferos. Investigadores compararon la actividad ovicida de huevos de nematodo con la unin a tubulina de mamfero de algunos de los benzimidazoles y encontr una buena correlacin de la potencia del frmaco, lo que sugiere que la inhibicin de la polimerizacin de tubulina era el modo de accin de los benzimidazoles, cuando actan como drogas ovicidas. Existe una correlacin entre la estabilidad de la unin de mebendazol a la tubulina de F. hepatica, Echinococcus granulosus y Haemonchus contortus y la eficacia del medicamento (Lacey, 1988). Sin embargo, estas diferencias de los benzimidazol a la unin de tubulina de una variedad de especies de parsitos no tuvieron en cuenta todas las diferencias teraputicas observadas in vivo. Los benzimidazoles son eficaces contra los nemtodos parsitos, pero su eficacia contra los trematodos, por ejemplo F. hepatica, se limita a albendazol y el triclabendazol. Cambendazol, parbendazol. oxibendazol, mebendazol y albendazol se unen a la tubulina extrada de F. hepatica pero el triclabendazol no se une. Esto sugiere que la accin del albendazol contra F. hepatica puede ser debido a la unin a tubulina, pero el triclabendazol puede tener otras acciones contra los trematodos.

2. EFECTO EN LA ASIMILACIN DE GLUCOSA Y PROCESO RESPIRATORIO


Las funciones que mantienen la vida del parsito estn basadas principalmente en la mantencin de un sitio de alimentacin y en la utilizacin del alimento ingerido para generar energa qumica necesaria para la realizacin de sus procesos vitales. Los helmintos obtienen energa por la ingestin de hidratos de carbono (glucosa). Estos participan en un proceso de fermentacin anaerobia cuyos productos finales son cidos grasos orgnicos y alcoholes. Dicha energa es consumida por el parsito para desarrollar sus funciones de motilidad y reproduccin. Un modo de accin de los benzimidazoles, se manifiesta a travs de la interferencia de procesos metablicos tendientes a la obtencin de energa, ya sea mediante la inhibicin de reacciones enzimticas, o bien interfiriendo directamente en el transporte de glucosa, procesos ambos que resultan de importancia vital para la sobrevivencia del parsito. Los primeros estudios sobre el modo de accin de benzimidazoles apuntaban hacia el metabolismo de carbohidratos. Lacey en 1988, expone una accin de distintos benzimidazoles sobre el metabolismo anaerobio, mediante la inhibicin del enzima fumarato reductasa por tiabendazol, impidiendo que el NADH en presencia del enzima fumarato reductasas se oxide, bloqueando as, la oxidacin celular y el transporte de electrones a nivel de la clula, lo cual conlleva a la inhibicin en la formacin de ATP necesario para la contraccin muscular. Los benzimidazoles y sus derivados tambin han demostrado inhibir la receptacin de glucosa tanto in vivo como in vitro en numerosas especies de helmintos tales como A. suum, T. spiralis, S. mansoni, M. expansa e H. diminuta, en algunos casos asociado a la deplecin de los niveles de glucgeno de los parsitos, reserva energtica indispensable; este efecto, junto con la acumulacin de acetil-colinesterasa, ha sido observado con albendazol, parbendazol, oxibendazol y oxfendazol. Una inhibicin en la captacin de glucosa fue vista tambin en F. hepatica, T. colubriformis, N. dubius, e H. contortus. Sin embargo Lacey concluye que los diversos efectos de los benzimidazoles, tanto a nivel bioqumico como celular, se deben fundamentalmente a la interaccin de este frmaco con una protena del citoesqueleto eucariota, la tubulina. La accin que ejercen los benzimidazoles sobre la tubulina est relacionada con la captacin de la glucosa. El albendazol produce alteraciones degenerativas en las clulas del tegumento y del intestino del parsito al unirse a la tubulina de los sitios sensibles a la colchicina, inhibiendo as por polimerizacin o su incorporacin a los microtbulos. La prdida de microtbulos altera la captacin de glucosa por las larvas y formas adultas de los parsitos sensibles y agota los depsitos de glucgeno. Los cambios en el retculo endoplsmico, mitocondrias de la capa germinal y la liberacin subsiguiente de lisosomas hacen que baje los niveles de ATP. Debido a que se produce una disminucin de la energa en el parsito, este se inmoviliza y finalmente muere.

DIFERENCIAS EN LA SENSIBILIDAD DE LAS CLULAS DEL HUSPED Y PARASTARIAS AL EFECTO DE LOS BENZIMIDAZOLES
Se sugiere que la accin antihelmntica de los benzimidazoles se debe a diferencias en la sensibilidad de las clulas husped y del parsito a los efectos de los benzimidazoles. Se piensa que los microtbulos son esenciales para la secrecin de enzimas por los parsitos y in-vitro estudios de Nippostrongylus bradensis (Watts et al., 1982) indicaron que la acetilcolinesterasa era inhibida por benzimidazoles. Una reduccin en la secrecin de actylcolinesterasa en la presencia de benzimidazoles se ha demostrado en Trichostrongylus colubriformis y estaba relacionado a la desaparicin de microtbulos los cuales fueron examinados ultraestructuralmente. Las diferencias en la sensibilidad del husped y parsitos a los efectos de los benzimidazoles se debe a diferencias en la estructura de los microtbulos en las clulas. Estudios ultraestructurales con Ascaris galli y T. colubriformis revelaron diferencias en los nmeros de protofilamento en los microtbulos de las clulas de los parsitos en comparacin con clulas de mamfero (Davis & Gull, 1983). Estos autores encontraron que las clulas de mamfero tenan 13 protofilamentos en los microtbulos mientras que los parsitos tuvieron clulas con 11, 12 y 14 protofilamentos en los microtbulos. Microtbulos y nmero de microfilamentos en mamferos

METABOLISMO
Los benzimidazoles se metabolizan ampliamente despus de la administracin oral, pues muchos son prodrogas que presentan su forma activa al reaccionar con enzimas para que de esta manera se incremente la solubilidad de estos compuestos altamente insolubles. El compuesto original es generalmente de corta duracin y los metabolitos predominan en el plasma, tejidos y excrementos. El metabolismo de las molculas externas como drogas y toxinas ocurre en el hgado. Dos tipos de reacciones estn envueltas en la desactivacin de estos componentes. Las reacciones de Fase I tienden a ser catalizadas por complejos enzimticos que contienen flavina, citocromo P450 hemo asociado y el sistema flavina monoxigenasa microsomal. Estas enzimas catalizan la entrada de los grupos activos como hidroxilos, carboxilos, aminos y sulfidrilos hacia el sustrato orgnico, pero no necesariamente estn envueltos en reacciones de detoxificacin. Un aumento en las concentraciones del citocromo P450 y la proliferacin del retculo endoplasmtico liso puede ser inducido al aumentar las concentraciones de la droga. Las reacciones de Fase II ocurren en el sitio en el cual se introducieron los grupos activos en la Fase I. Estas reacciones comprenden la conjugacin de las molculas desactivadas hacia aminocidos, sulfatos, carbohidratos, sales biliares y estn relacionadas con la ruta que siguen para su eliminacin.

1. RUTAS METABLICAS
Como regla, los benzimidazoles tienen una solubilidad limitada en agua y pequeas diferencias en solubilidad pueden tener una gran influencia sobre la absorcin y su eficacia resultante. Los metabolitos primarios formados generalmente son resultado de los procesos normales oxidativos e hidrolticos y son ms solubles que los iniciales. La conjugacin es un fenmeno frecuente y en algunos casos se convierten en los productos mayoremente observados. El metabolismo primario y la toxicidad de estos compuestos est generalmente controlada por el sustituyente en R2 y una variedad de reacciones de la Fase I de tipo se han observado en esta posicin, incluyendo la hidroxilacin (tiabendazol, parbendazol), S-oxidacin (albendazol, fenbendazol), y la reduccin (mebendazol). Aunque la descarboxilacin hidroltica del grupo carbamato a amina es un hecho comn, otras reacciones metablicas que implican el ncleo de bencimidazol por s mismo (por ejemplo, hidroxilacin del anillo y N metilacin-) se producen slo en un grado limitado 4. Numerosos estudios sobre el metabolismo y la excrecin de los benzimidazoles han llevado a cabo. Sin embargo, es evidente que en muchos casos, una proporcin significativa de la dosis administrada es inexplicada en experimentos de balance. As, mientras que se sabe mucho del metabolismo de estos compuestos, los procesos son complejos, y muchas de las vas y los productos an no se han dilucidado.

2. RUTAS ESPECFICAS DE ALGUNOS BENZMIDAZOLES


Tiabendazol y Cambendazol son benzimidazoles tiazolilo (Fig. 1), que probablemente deben su actividad antihelmntica a la molcula parental. Tiabendazol se oxida rpidamente en el ganado vacuno y las cabras a 5-hidroxitiabendazol, metabolito que no es antihelmnticamente activo, mientras que el metabolismo se produce ms lentamente en ovejas, lo cual puede explicar la mayor eficacia del frmaco contra los nemtodos pulmonares y gastrointestinales en esta especie. Oxibendazol sufre metabolismo oxidativo y alquilativo. Mientras que los dos 5-cetobenzimidazoles sustituidos, Mebendazol y Flubendazol sufren reduccin de carbonilo hacia alcohol. El alcohol metabolito de Mebendazol alcanza mayores concentraciones en la sangre de las ovejas que la molcula parental. Sin embargo, los metabolitos de mebendazol no son biolgicamente activos y contribuyen poco a su eficacia antihelmntica. El Albendazol, Fenbendazol y Triclabendazol son benzimidazoles sulfuro disponibles en el mercado. Cada uno es conocido por ser reversiblemente metabolizados a su derivado sulfxido y los sulfxidos de albendazol (es decir, xido de albendazol) y febendazole (es decir, ox-fendazole) tambin se producen comercialmente como antihelmnticos. Los sulfxidos de Albendazol, Fenbendazol y Triclabendazol todos sufren an ms el metabolismo de sulfonas por una oxidacin irreversible. En las ovejas, luxabendazole se excreta ampliamente inalterada en las heces aunque metabolismo en el derivado de 6-hidroxi ocurre y este es el metabolito principal en la orina. Vas metablicas de algunos benzimidazoles y pro-benzimidazoles antihelmnticos

ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Los benzimidazoles son antiparasitarios internos que se usan abundantemente para el control de gusanos endoparsitos del ganado en bovinos, ovinos, caprinos, porcinos y aves, y como desparasitantes para perros y gatos. Tambin se emplean en la agricultura para el control de nematodos parsitos de diversos cultivos. Los benzimidazoles ms importantes para uso en el ganado y las mascotas son el Albendazol, febantel (pro-benzimidazol), fenbendazol, mebendazol, netobimn (pro-benzimidazol), oxfendazol, oxibendazol, parbendazol, ricobendazol, tiabendazol, tiofanato (pro-benzimidazol), triclabendazol Todos los benzimidazoles son nematicidas (excepto el triclabendazol). Varios tambin tienen efecto cestodicida o tenicida( p.ej. el fenbendazol y el oxfendazol); y uno (el albendazol) tambin es fasciolicida. El triclabendazol es una excepcin entre los benzimidazoles pues es eficaz contra adultos y todos los estadios de desarrollo de las Fasciolas, pero no contra nematodos ni cestodos. Otros nematicidas como el febantel, el netobimn y el tiofanatose conocen como probenzimidazoles (o pre-benzimidazoles) porque, poco despus de ser administrados y ya en el cuerpo del hospedador, se transforman (sobre todo en el hgado) en un benzimidazol que es el que aporta la eficacia antihelmntica. El febantel se transforma en fenbendazol, el netobimn en albendazol, y el tiofanato en un compuesto benzimidazlico no comercializado como tal. Los pro-benzimidazoles suelen ser ms solubles en agua y por tanto de ms fcil formulacin y administracin. Tambin parece que se absorben mejor que los benzimidazoles correspondientes.

TOXICIDAD
Los antihelmnticos de benzimidazol tienen tienen altos ndices teraputicos y al evaluar los componentes menos solubles (por ejemplo fenobendazol y oxofendazol) no se han podido establecer dosis letales. La baja solubilidad de los componentes ms potentes de benzimidazol puede causar esta baja toxicidad porque insuficiente droga es absorbida como para tener un efecto txico. Los reportes de toxicidad aguda de benzimidazol en animales domsticos son muy limitados. Se ha demostrado que altas dosis de thiabendazol administrado durante un perodo prolongado produjo una gradualmente desarrollada anemia en perros, posiblemente causada por la incrementada destruccin de sangre. (Seiler 1975). La toxicidad con benzimidazoles causa hemorragias gastrointestinales y anemia que pueden resultar en estados de shock y muerte, especialmente con los componentes ms solubles del benzimidazol y en animales inmaduros. En ovinos, el tratamiento con cambendazol caus edema pulmonar e hidrotrax los cuales fueron fatales en algunos casos. Se pens que fue una reaccin anafilctica que tuvo poca incidencia y que haba una posible conexin al alimentarlos con raciones concentradas (Pricahrd 1978). La parlisis en corderos luego de la administracin de sobredosis de parbendazol tambin ha sido reportada. (Prozesky 1982). Sin embargo, el efecto txico principal de los componentes de benzimidazol involucra a su efecto teratognico. Este efecto vara con la estructura del benzimidazol y hay una variacin de susceptibilidad por especies. El posible efecto teratognico de los benzimidazoles fue identificado primero con el parbendazol en ovejas y estudios extensivos fueron llevados a cabo en animales preados usando este compuesto. Los defectos congnitos principales identificados en corderos fueron malformaciones esquelticas, que ocurrieron principalmente en huesos largos, pelvis, articulaciones, dedos y no hubo lesiones del SNC identificadas. El tratamiento de ovejas hembras con parbendazol durante el embarazo no tuvo efecto en la mortalidad de ovejas hembras, sexo y peso de corderos y nmero de abortos. La etapa de gestacin cuando los animales fueron tratados con benzimidazol fue encontrada crtica, con el efecto teratognico exhibido cuando el tratamiento fue dado en la 3ra semana de gestacin, especialmente en el da 17. El efecto teratognico con parbendazol fue notado en animales a los que les dieron la droga en una tasa de dosis incrementada, aproximadamente 2 veces la dosis, y la administracin de la dosis normal no tuvo efectos adversos. Reportes de malformaciones congnitas resultantes de la administracin de antihelmnticos de benzimidazol durante la gestacin temprana de ovejas hembras han sido hechas con cambendazol oxfendazol albendazol y febantel. Sin embargo, fenbendazol mebendazol y oxibendazol no parecen ejercer un efecto teratognico en ovejas cuando se administran en la gestacin temprana. Otras especies de animales domsticos son menos sensibles que las ovejas a la actividad teratognica de los benzimidazoles. En ganado, la administracin de, fenbendazol, oxfendazol y albendazol durante el embarazo no caus incremento en la incidencia de anormalidades congnitas en las cras. Resultados similares han sido encontrados en cerdos y caballos, aunque el cambendazol pueda tener un efecto teratognico en el caballo. En aves de corral en

reproduccin, el tratamiento con cambendazol caus una diarrea pasajera pero no hubo efecto en la produccin de huevos, fertilidad y en habilidad de rotura del cascarn. Estas diferencias entre especies en la sensibilidad a la actividad teratognica de los benzimidazoles puede darse debido a la cintica y metabolismo de las drogas en varias especies. El sustituyente presente en la posicin 2 del anillo de benceno puede ser importante en dictar la teratogenicidad del compuesto, siendo 2-furoamido y 2-amino benzimidazoles no txicos y los grupos metil, etil, y propil carbamato, 3-metilureido, ciclopropano, carboxamido y acetamido produciendo componentes txicos. Los efectos txicos de los componentes del benzimidazol pueden estar relacionados a su actividad antimicrotubular. Pueden reducir la secrecin de leche, causar una reduccin en la secrecin de bilis y reducir la secrecin de enzimas colinesterasa. El tratamiento de ovejas con albenzadol y cambendazol ha resultado en alopecia. Sin embargo, durante estudios en el cambio en la ultraestructura de clulas parsitas bajo la influencia de benzimidazoles administradas a dosis normales, se not que no hubo efecto en microtbulos, o integridad celular en el tracto intestinal del hospedero. En ratas macho, el tratamiento con altas dosis de carbenzadim caus degeneracin testicular y espermatognesis anormal (Styles & Garner 1974). El efecto antimicrotubular de los compuestos de benzimidazol puede causar el trastorno del huso mittico. Esto podra llevar a la no disyuncin de cromosomas durante la replicacin celular y los benzimidazoles son sospechosos de tener un efecto mutagnico. En mamferos, sin embargo, cambios en el nmero de cromosomas usualmente lleva a la muerte celular. Esta debe ser la razn por la que no hay correlacin entre la actividad antimittica y el efecto mutagnico de los componentes del benzimidazol. La actividad mutagnica de los benzimidazoles ha sido demostrada en bacterias y cultivos de clulas mitticas, pero solo el carbezadim ha mostrado efectos mutagnicos en mamferos a altas dosis, con efectos en el microncleo y pruebas de mamferos en ratones y anormalidades cromosmicas en la mdula sea en ratones y hmsters. Efectos mutagnicos tambin han sido reportados. Estudios indican que algunos benzimidazoles ejercen una accin aneugnica, es decir, actan como agentes qumicos que, a nivel molecular, impiden la fijacin de las fibras del huso al cinetocoro y, por ende, el desplazamiento de cromosomas en la anafase.

Cuadro 1. Resumen de los resultados positivos y negativos indican accin sobre la tubulina y actividad aneugnica in vitro e in vivo.

Residuos de compuestos de benzimidazol en productos animales y tejidos puede ser importante en la consideracin de salud pblica. Los efectos txicos, especialmente los teratognicos de los benzimidazoles a los mamferos pueden ocurrir a niveles de dosis bajos y es por eso importante observar los tiempos de retiro de leche y carne. Entre los tejidos los benzimidazoles pueden estar unidos o no a las protenas. Es probablemente la droga no unida o metabolitos quienes son candidatos a ejercer efectos txicos en mamferos y los residuos muy cercanamente ligados a protenas quienes persisten en tejidos por perodos de tiempo ms largos de los pensados para ser de menor importancia toxicolgicamente. Cuadro 2. Lmites residuales permitidos de benzimidazoles antihelmnticos, y la concentracin fortificada de 1x usada en el estudio.

Por otro lado, para constituir una formulacin farmacutica de aparicin reciente en el mercado nacional, no existen antecedentes acerca de las concentraciones de metabolitos

residuales en tejidos de consumo para estos frmacos cuando se administran asociados, por lo que se han realizado estudios que tienen por objetivo determinar la presencia y persistencia de residuos de abamectina y triclabendazol o sus principales metabolitos en tejidos comestibles, tales como msculo, hgado, rin y grasa, posterior a la administracin de una formulacin para uso oral en bovinos.

Cuadro 3. Concentraciones promedio de abamectina en hgado, grasa, rin y msculo de bovinos tratados con la asociacin abamectina-triclabendazol determinadas a los 7 y 14 das porstratamiento

Cuadro 4. Concentraciones promedio de triclabendazol sulfona en hgado, grasa, rin y msculo de bovinos tratados con la asociacin abamectina-triclabendazol determinadas a los 7 y 14 das porstratamiento.

En este estudio, los niveles residuales de ABM fueron inferiores al lmite mximo de residuos establecido para este analito.

FARMACOCINTICA
Los primeros benzimidazoles (p.ej. tiabendazol, parbendazol) apenas se absorben del intestino del hospedador a sangre, probablemente debido a su escasa solubilidad en agua. Esto limita su eficacia contra gusanos no intestinales (p.ej. los pulmonares). Otros benzimidazoles (p.ej. el albendazol) son ms solubles en agua y penetran con ms facilidad en el flujo sanguneo del hospedador a travs del cual alcanzan a los gusanos en otros rganos distintos del intestino. La retencin de los benzimidazoles en el rumen en vez de pasar directamente al cuajar aumenta su absorcin a sangre y su eficacia antihelmntica. Por ello, todo lo que impida el paso de los benzimidazoles por el rumen puede afectar negativamente la eficacia de los benzimidazoles. Por regla general, los benzimidazoles no tienen efecto residual, es decir, matan a los gusanos presentes en el hospedador durante unas horas tras la administracin. Despus se excretan rpidamente, sobre todo a travs de las heces y, los ms solubles, tambin a travs de la orina.

RESISTENCIA A LOS BENZIMIDAZOLES


Se han publicado informes de la resistencia en los parsitos nemtodos a todos los principales grupos de antihelmnticos modernos, como los benzimidazoles, el grupo de levamisol/morantel y avermectinas. La resistencia de los nemtodos del ganado ovino y caprino a los efectos de antihelmnticos benzimidazoles y otros es de importancia econmica en Australia, Nueva Zelanda, Sudfrica y los pases de Amrica del Sur. Sin embargo, la incidencia de resistencia a los benzimidazoles es baja en el Reino Unido. Las diferencias climticas entre el Reino Unido y Australia, Nueva Zelanda, Sudfrica y pases de Amrica del Sur pueden ser importantes, puesto que influyen en la incidencia y el desarrollo de resistencia a los nemtodos de los efectos de los antihelmnticos. Adems, los efectos econmicos y la prevalencia producida por H. contortus en Australia, Nueva Zelanda. Sudfrica y algunos pases de Amrica del Sur tienen una importancia significativamente mayor que en el Reino Unido, donde H. contortus se localiza principalmente en las regiones del sur del pas. Informes de resistencia antihelmntica en parsitos de ovinos en el Reino Unido se limita principalmente a los centros de investigacin y hasta el sur de Inglaterra, donde las infecciones por H. contortus ocurren. Si hay resistencia en una poblacin de nemtodos a un medicamento del grupo benzimidazol, por lo general hay resistencia a todos los benzimidazoles (Hall, 1978). Esto se designa al lado la resistencia y se ha definido como la resistencia a un compuesto que es el resultado de la seleccin por otro compuesto con un modo de accin similar (Prichard et al., 1980). La resistencia desarrollada a estos antihelmnticos de amplio espectro se inform inicialmente de los EE.UU en una cepa de H. contortus. En 1987 se sugiri que los parsitos que eran resistentes a fenotiazinas fueron capaces de desarrollar resistencia a los benzimidazoles rpidamente. Una cepa de O. circumcincta resistente al tiabendazol fue identificado en una de las granjas. Otros informes de resistencia a los benzimidazoles en cepas de O. circumcincta se hicieron, y un estudio de resistencia a los antihelmnticos en el sur de Inglaterra encontr resistencia a los benzimidazoles en H. contortus y O. circumcincta en muchas granjas.

La prevalencia de la resistencia en los parsitos del ganado a los efectos de antihelmnticos es baja, pero ha habido informes de resistencia a los benzimidazoles en T. axei de y la resistencia a los benzimidazoles en Cooperia oncophora en Nueva Zelanda. Resistencia a los benzimidazoles en estrngilos de caballo se ha reportado en Australia, EE.UU., Canad, Alemania y el Reino Unido. Los mecanismos por los cuales los parsitos se han hecho resistentes a los efectos de antihelmnticos son desconocidos. Se han observado cambios en el metabolismo de carbohidratos en los parsitos resistentes a benzimidazol en comparacin con el metabolismo en los parsitos susceptibles (Bennet, 1981). No hubo una reduccin en la absorcin de los benzimidazoles por parsitos resistentes a estos frmacos. Las pruebas bioqumicas realizadas en larvas infectivas de cepas de H. contortus han revelado diferencias en la actividad esterasa no especfica entre cepas de los parsitos benzimidazol-resistentes y susceptibles. Alternativamente, el aumento de la accin de esterasas en O. circumcincta benzimidazolresistente puede ser un mecanismo bioqumica precoz a lo largo de la va de desarrollo de la resistencia a los benzimidazoles. Estudios sobre una cepa cambendazol-resistente de H. contortus demostraron que, en presencia de los benzimidazoles, los parsitos adultos fueron capaces de aumentar su metabolismo de la glucosa, mientras que el catabolismo de la glucosa no fue afectado en un benzimidazol-susceptible cepa de H. contortus. Es posible que el aumento del metabolismo de parsitos resistentes est relacionado con niveles aumentados de enzimas que incluyen esterasas, y stas pueden desempear algn papel en el desarrollo de resistencia a los benzimidazoles, adems de los posibles cambios en la afinidad de la tubulina en los parsitos resistentes para bencimidazoles. Se cree que los antihelmnticos benzimidazoles afectan a los microtbulos en los parsitos. Se encontraron diferencias en la unin a la tubulina de benzimidazoles a partir de cepas benzimidazol-resistentes y susceptibles de Aspergillus nidulans. En los nemtodos, se observaron diferencias en la secrecin de la acetilcolinesterasa entre cepas benzimidazolresistentes y susceptibles de T. colubriformis incubadas en presencia de benzimidazoles. Esto se correlacion con la presencia de microtbulos en las clulas intestinales de los parsitos benzimidazol-resistentes en comparacin con la desaparicin de los microtbulos en los parsitos susceptibles examinados ultraestructuralmente a intervalos despus de la incubacin con los benzimidazoles. Una reduccin de la unin de los benzimidazoles a la tubulina se sugiri como el mecanismo bioqumico para el desarrollo de resistencia a los antihelmnticos de benzimidazol. Posteriormente se descubri una forma mutante de la molcula tubulina en una cepa resistente a benzimidazol de Physarum polycephalum y sugiri que esto podra ser responsable de la resistencia a los benzimidazoles. Un ensayo de unin a tubulina para medir la unin diferencial de los benzimidazoles tritiados a partir de extractos de parsitos tubulina benzimidazol-resistente y susceptible se ha descrito. En este ensayo, extractos de parsitos resistentes a benzimidazol se unen menos al benzimidazol que los extractos de benzimidazol susceptibles a los parsitos. Una comparacin entre la actividad ovicida de benzimidazoles y su capacidad para unirse a tubulina extractos mostraron una buena correlacin para una gama de benzimidazoles. Sin embargo, el mebendazol es el benzimidazol de eleccin para este. La alteracin en las molculas de tubulina no puede ser el nico mecanismo para el desarrollo de resistencia a los nemtodos en las ovejas. Se uso varias cepas de O. circumcincta resistente a los efectos de benzimidazoles, y dio como resultado que la actividad ovicida de albendazol no se correlacionaba con la capacidad de unin a tubulina de los extractos en todas las cepas de los parsitos resistentes.

Los mecanismos por los cuales se da una resistencia gentica son desconocidos. Estudios sobre la resistencia a los benzimidazoles en H. contortus han producido teoras en conflicto en el modo de herencia de la resistencia en esta especie. En 1979 se encontr que la resistencia al tiabendazol en H. contortus no estaba ligada al sexo, sino se hereda como un rasgo semidominante y probablemente involucrado a ms de un gen. En 1981 tambin se encontr que la resistencia al benzimidazol en H. contortus no estaba ligado al sexo, pero estos autores sugieren que la resistencia fue heredada probablemente recesiva y fue multignica. La resistencia a los benzimidazoles en una cepa de T. colubriformis se encontr controlado por ms de un gen y la resistencia se hereda como un rasgo semidominante con alguna influencia materna. Un mecanismo similar para la herencia de la resistencia a los benzimidazoles en O. circumcincta se ha sugerido. El mecanismo de la herencia de caractersticas de resistencia en O. circumcincta es desconocida. Dos investigadores han sugerido que la herencia de la resistencia a los benzimidazoles en H. contortus no es ligada al sexo y la resistencia es controlada por ms de un gen. Luego se encontr que en los cruces entre cepas resistentes y susceptibles de H. contortus la generacin F1 fue similar a la cepa susceptible en lo que respecta a la resistencia al benzimidazol. Estos autores sugirieron que la resistencia era por lo tanto, una caracterstica recesiva. Posteriores estudios obtuvieron resultados similares, pero adicionalmente se observ que la descendencia de cruces con el componente resistente del lado materno mostr una mayor resistencia en ensayos de eclosin de los huevos. En 1988 se observ una influencia materna sobre el nivel de resistencia en los cruces con las cepas benzimidazol-resistentes y susceptibles, de T. colubriformis. Se sugiri que la resistencia benzimidazol en T. colubriformis se hereda como un rasgo semidominante con algn aumento del efecto materno y la resistencia global fue controlada como un rasgo polignico. La influencia materna sobre la resistencia observ en los huevos producidos por cruces de parsitos resistentes y susceptibles podra ser debido a la estructura del huevo, que se produce en el parsito de la hembra y por lo tanto habra un mayor efecto materno en el huevo (Le Jambre, 1979). Tambin pudo comprobarse que el aumento del nivel de resistencia en los cruces donde las caractersticas de resistencia materna en lugar de origen paterno persisti en las etapas posteriores parastica del nematodo, aunque las diferencias eran menores que los detectados en los huevos. Las especies predominantes de parsitos tiene una influencia importante en la velocidad de desarrollo de la resistencia, con predominio de resistencia a los benzimidazoles en las zonas donde las infecciones por H. contortus son un problema importante en el ganado ovino. La frecuencia de los tratamientos antihelmnticos tiene una relacin directa con el desarrollo de la resistencia. Si el intervalo entre tratamientos se reduce cerca del perodo pre-patente para el parsito a continuacin, la seleccin de resistencia se incrementa debido a los parsitos que pueden sobrevivir solamente al tratamiento antihelmntico son los huevos, que se convertirn en la prxima generacin de parsitos. Otros estudios indicaron que la resistencia a los benzimidazoles en una cepa de H. contortus desarrolla de manera lente si un gran nmero de parsitos se mantuvo como una reserva de antihelmntico-susceptible de larvas en el pasto. La reversin a la susceptibilidad en cepas resistentes a un benzimidazol de H. contortus y T. colubriformis fue reportado. Sin embargo, en otros estudios de reversin a la susceptibilidad de los parsitos resistentes a un benzimidazol no ha ocurrido. La aptitud de los parsitos resistentes para sobrevivir en el medio ambiente influir en el desarrollo de la resistencia. La comparacin de las caractersticas fisiolgicas de H. contortus benzimidazol-resistente y una cepa susceptible sugiere que los parsitos resistentes mostraron un aumento del fitness.

Las combinaciones de frmacos pueden tener un mayor efecto antihelmntico contra parsitos resistentes; y bajos niveles de levamisol, en combinacin con los benzimidazoles, puede aumentar la eficacia de antihelmnticos de la familia de los benzimidazoles. El uso de parbendazol combinado con un moderno benzimidazol aumenta la duracin de la accin del benzimidazol y puede aumentar la eficacia del benzimidazol contra los parsitos resistentes. Prolongar el tiempo de exposicin a los antihelmnticos para nemtodos benzimidazolresitentes puede aumentar la eficacia de los bezimidazoles (Le Jambre, 1982).

CONCLUSIONES
Los benzimidazoles han sido y resultan ser antihelmnticos muy importantes para animales como para humanos, por su especificidad, efectiva actividad antiparasitaria y amplio espectro. La actividad antimittica de los benzimidazoles es debido a la unin a tubulina. La unin de molculas de benzimidazoles a la tubulina caus la inhibicin de la formacin de microtbulos, lo que resulta en la interrupcin de la divisin celular. Despus de la exposicin a un benzimidazol se da la desaparicin de los microtbulos citoplasmticos, lo que causa una interrupcin en la migracin de los orgnulos subcelulares, con un fracaso de transporte de grnulos de secrecin. Esto resulta en un almacenamiento prolongado del material secretorio dentro de las clulas con la lisis eventual del citoplasma de la clula y la desintegracin de las clulas del parsito. La inhibicin del metabolismo de la glucosa causada por la accin farmacolgica de los benzimidazoles est relacionada con su actividad frente a las tubulinas, siendo ltima la base de la actividad antihelmntica de los benzimidazoles. La diferencia principal en la mayor sensibilidad que tienen los benzamidazoles en los parsitos que en mamferos radica en la diferencia estructural de los microtbulos, los cuales tienen en mamferos 13 microfilamentos mientras que en parsitos pueden tener 11, 12 hasta 14 microfilamentos. El metabolismo de los benzimidazoles ocurre en el hgado y existen dos tipos de reacciones envueltas en la desactivacin de estos componentes. La fase I comprende reacciones que permiten el ingreso de los metabolitos activos al sustrato y la fase II la cual implica reacciones que intervienen en la ruta de su eliminacin. Los mecanismos por los cuales los parsitos se han hecho resistentes a los efectos de benzimidazoles aun no se conocen en su totalidad. Sin embargo, se sabe que estos han adquirido modificaciones del transporte de secrecin de enzimas, as como cambios genticos y tolerancia a una mayor concentracin de dichos antihelmnticos. Dado a su baja solubilidad, los benzimidazoles no tienen una toxicidad significativa. Sin embargo, hay que tener en cuenta que residuos de estos metabolitos pueden encontrarse en tejidos, leche y queso proveniente del ganado medicado, por lo que es de importancia en el consumo humano.

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