1.

ASKORBIL PALMITAT (Ascorbylis palmitas)

Empirijska formula: C22H38O7 Hemijski naziv: L-askorbinska kiselina 6-hexadekanoat Sinonimi: vitamin C palmitat; L-askorbinska kiselina 6-palmitat Funkcionalna kategorija: antioxidans Opis: Beli do uskasti prah, praktino je bez mirisa Srodne supstance: Askorbinska kiselina Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Askorbil palmitat se upotrebljava sam ili u kombinaciji sa -tokoferolom kao stabilizator ulja u oralnim farmaceutskim oblicima i prehrambenim proizvodima. Moe se koristiti u oralnim preparatima i preparatima za spoljanju upotrebu kao antioxidans za lekove osetljive na kiseonik. Kombinacija askorbil palmitata sa -tokoferolom pokazuje izraziti sinergizam koji spreava efekat komponenata i dozvoljava da se neophodna koliina antioxidansa smanji. Rastvorljivost askorbil palmitata u alkoholu omoguava upotrebu u nevodenim sistemima i emulzijama. Stabilnost i uslovi uvanja: Stabilan je u suvom stanju ali se postepeno oxiduje i postaje bezbojan kada se izloi svetlosti i kada je u kontaktu sa vlagom. U zatvorenom kontejneru, skladiten na suvom mestu, upotrebljiv je najmanje 12 meseci. Tokom obrade bi trebalo izbegavati temperature vie od 65oC. Askorbil palmitat se mora uvati u hermetiki zatvorenim kontejnerima, na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa oxidujuim supstancama, u rastvorima oxidacija je katalizovana tragovima metalnih jona, npr. Cu i Fe Nain proizvodnje: Dobija se hemijskom sintezom, reakcijom askorbinske kiseline sa sumpornom kiselinom koja je praena reesterifikacijom sa palmitinskom kiselinom. Sigurnost: Koristi se u oralnim farmaceutskim oblicima i prehrambenim proizvodima. Smatra se netoxinom supstancom koja ne izaziva iritacije. SZO je utvrdila prihvatljivi dnevni unos za askorbil palmitat do 1,25 mg/kg telesne mase.

2.

ASKORBINSKA KISELINA (Acidum ascorbicum)

Empirijska formula: C6H8O6 Hemijski naziv: L-(+)-askorbinska kiselina Sinonimi: vitamin C; L-gulofuranolakton Funkcionalna kategorija: antioxidans, terapijsko sredstvo Opis: Javlja se kao beo do svetlo uti, nehigroskopan, kristalni prah bez mirisa, ili u vidu bezbojnih kristala otrog, kiselog ukusa. Nakon izlaganja Sunevoj svetlosti postepeno potamni. Srodne supstance: Na-askorbat, askorbil palmitat Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Askorbinska kiselina se upotrebljava kao antioxidans u vodenim farmaceutskim oblicima u koncentraciji od 0,01 do 0,1 % (m/V). esto se koristi kao antioxidans u prehrambenoj industriji. Stabilnost i uslovi uvanja: U obliku praka askorbinska kiselina je relativno stabilna na vazduhu. U odsustvu kiseonika i drugih oxidujuih sredstava stabilna je pri zagrevanju. Askorbinska kiselina je nestabilna u rastvoru, naroito alkoholnom, lako podlee oxidaciji u kontaktu sa vazduhom. Proces oxidacije je ubrzan pod dejstvom toplote i svetlosti, a katalizovan je tragovima Cu i Fe. Rastvor askorbinske kiseline na pH vrednost oko 5,4 je najstabilniji. Rastvori se mogu sterilisati bakteriolokom filtracijom. Askorbinsku kiselinu treba uvati u dobro zatvorenim, nemetalnim kontejnerima, zatienu od svetlosti, na hladnom i tamnom mestu. Inkompatibilije: Inkopatibilan je sa bazama, jonima tekih metala, naroito Cu i Fe, oxidujuim supstancama, metenaminom, natrijum nitritom, teobromin salicilatom, natrijum salicilatom, fenilefrin hidrohloridom, pirilamin maleatom, salicilamidom. Nain proizvodnje: Dobija se putem hemijske sinteze ili extrakcijom iz razliitog povra, u kojem se ona prirodno javlja, kao to su ipak, crna ribizla, sok citrus voa i zreli plodovi Capssicum annuum L. Uobiajeni sintetiki postupak ukljuuje hidrogenaciju D-glukoze u D-sorbitol, praenu oxidacijom uz Acetobacter suboxydans u L-sorbozu. Zatim se karboxilna grupa dodaje na C1 oxidacijom primenom kiseonika iz vazduha, diaceton derivata L-sorboze i dobijena diaceton-2-keto-L-gulonska kiselina se prevodi u L-askorbinsku kiselinu hlorovodoninom kiselinom uz zagrevanje.

~1~

Sigurnost: Askorbinska iselina je bitan deo ljudske ishrane sa preporuenom dnevnom dozom do 40 mg u Velikoj Britaniji i 60 mg u Americi. Meutim, ove doze su kontradiktorne sa nekim zastupljenim dnevnim dozama od 150 do 250 mg. Maximalna dnevna doza od 10 g je dozvoljena sa ciljem prevencije bolesti. Organizam moe apsorbovati oko 500 mg askorbinske kiseline dnevno, a viak se odmah izluuje preko bubrega. Velike doze mogu uzrokovati proliv i druge gastrointestinalne poremeaje. Takoe je zabeleeno i oteenje zuba. Meutim, s obzirom na to koliko se upotrebljava u hrani i lekovima, nisu zabeleeni negativni efekti. SZO je utvrdila prihvatljivi dnevni unos askorbinske kiseline, K-askorbata i Naaskorbata kao antioxidanasa u hrani, do 15 mg/kg telesne mase, uz napomenu da je prirodno prisutna u hrani.

3. Empirijska formula: C14H18N2O5 Hemijski naziv: N--L-aspartil-L-fenilalanin-1-metil estar Sinonimi: APM; asparil fenilamin metil estar Funkcionalna kategorija: vetaki zaslaiva

ASPARTAM

Opis: Beli kristalni prah, bez mirisa, intenzivnog slatkog ukusa Srodne supstance: K-acesulfam, saharin, Na-saharin, Na-ciklamat Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Aspartam se koristi kao vetaki zaslaiva hrane, pia, prakova, zaslaiva za kafu, a primenjuje se u obliku tableta kao i u vitaminskim preparatima. Doprinosi ukusu i koristi se kao korektor za neprijatne ukuse. U poreenju sa saharozom je 180-200 puta slai. Za razliku od ostalih vetakih zaslaivaa aspartam se metabolie, pa prema tome, ima odreenu hranljivu vrednost, 1 g daje oko 17 kJ (4 kcal). Meutim, u praxi mala koliina aspartama koja se koristi ima i malu energetsku vrednost. Stabilnost i uslovi uvanja: Stabilan je u suvom stanju. U prisustvu vlage javlja se hidroliza prilikom koje se stvaraju degradacioni proizvodi Laspartil-L-fenilalanin i 3-benzil-6-karboximetil-2,5-diketopiperazin. Trei proizvod degradacije je -L-aspartil-L-fenilalanin metil estar. Stabilnost u vodenim rastvorima je poboljana dodatkom polietilen glikola (PEG) 400 na pH = 2. Meutim, na pH 3,5-4,5 stabilnost nije poboljana zamenom vode organskim rastvaraima. Razlaganje aspartama se javlja prilikom dueg zagrevanja, to se moe spreiti primenom procesa u kojima se koristi visoka temperatura veoma kratko, nakon ega sledi brzo hlaenje. Aspartam se uva u dobro zatvorenoj posudi na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Pretpostavlja se da je aspartam inkopatibilan sa Ca-fosfatom i lubrikantom Mg-stearatom Nain proizvodnje: Aspartam se proizvodi primenom L-fenilalanina (ili L-fenilalanin metil estra) i L-aspartamske kiseline hemijskom sintezom ili enzimskom reakcijom. Hemijskom sintezom nastaje -aspartam koji je slatkog ukusa, ali i -aspartam koji nema takav ukus. Zbog toga se vri njihovo razdvajanje i preiavanje. Enzimskim procesom nastaje samo -aspartam. Sigurnost: iroko se upotrebljava u farmaceutskim preparatima za oralnu primenu, kao i u piima i hrani kao vetaki zaslaiva i smatra se netoxinom supstancom. Meutim, upotreba aspartama predstavlja opasnost zbog stvaranja potencijalnih toxinih metabolita, kao to su metanol, aspartamska kiselina i fenilalanin. Kod zdravih osoba fenilalanin koji nastaje je bezopasan, meutim preporuuje se ogranienje ili izbegavanje uzimanja aspartama kod pacijeanata koji pate od fenilketonurije. SZO je odredila prihvatljiv unos aspartama od 40 mg/kg telesne mase. Osim toga, prihvatljiv dnevni unos diketo-piperazina (neistoa koja se nalazi u aspartamu) je takoe odreena, na nivou 7,5 mg/kg telesne mase. Vei broj negativnih efekata je zabeleen nakon konzumiranja aspartama kod ljudi koji dnevno piju velike (do 8 dm 3 dnevno) koliine pia zaslaenih aspartamom, kao to su glavobolja, konvulzije, gubitak pamenja, gastrointestinalne tegobe, osip po koi. Iako je zabeleeno da je aspartam uzronik hiperaktivnosti kod dece, detaljno ispitivanje dece predkolskog uzrasta koja su uzimala 45 mg/kg telesene mase aspartama nekoliko nedelja pokazalo je da ne postoje negativni efekti , odn. da nema nikakav uticaj na ponaanje dece ili kognitivne funkcije.

4.

BENZIL BENZOAT

Empirijska formula: C14H12O2 Hemijski naziv: fenilmetil estar benzoeve kiseline Sinonimi: benzilfenilformat; benzil estar benzoeve kiseline Funkcionalna kategorija: plastifikator, soljubilizator, rastvara, terapijski agens

~2~

Opis: Bistra, bezbojna, uljasta tenost sa slabim aromatinim mirisom. Uzrokuje otar, palei oseaj na jeziku. Na temperaturi ispod 17oC nalazi se u formi bezbojnih kristala. Srodne supstance: / Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Benzil benzoat se primenjuje kao soljubilizator i nevodeni rastvara za i.m. injekcije u koncentraciji 0,01-46,0 % (V/V). Takoe se upotrebljava i kao rastvara i plastifikator za celulozu i nitrocelulozu. Najrasprostranjenija farmaceutska upotreba mu je u tretmanu uge kao tipino terapeutsko sredstvo. U veterini ima terapijsku upotrebu kao sredstvo protiv parazita. Stabilnost i uslovi uvanja: Stabilan je kada se uva u dobro zatvorenim i napunjenim kontejnerima otpornim na delovanje svetlosti. Treba izbegavati njegovo izlaganje povienim temperaturama. Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa alkalijama i oxidujuim sredstvima Nain proizvodnje: Benzil bezoat je komponenta Peru balzama i prirodno se nalazi u odreenim biljnim vrstama. Komercijalno se proizvodi sintetskim putem, suvom esterifikacijom Na-benzoata i benzilhlorida u prisustvu trietilamina ili reakcijpm Na-benzilata i bezaldehida. Sigurnost: Brzo se metabolie hidrolizom do benzoeve kiseline i benzil alkohola. Benzil alkohol se dalje metabolie do hipurne kiseline koja se izluuje urinom. Benzil benzoat se iroko primenjuje kao rastvor 25 % (V/V) za spoljanju upotrebu, ima lokalnu primenu u tretmanu svraba i uge, zatim se primenjuje kao podloga u i.m. injekcijama i preparatima za oralnu upotrebu. Nepovoljne reakcije na benzil benzoat ukljuuju iritaciju koe i reakcije preosetljivosti. Oralna ingestija moe uzrokovati tetnu stimulaciju CNS i konvulzije.

5.

BENZOEVA KISELINA (Acidum benzoicum)

Empirijska formula: C7H6O2 Hemijski naziv: benzoeva kiselina Sinonimi: benzen-karboxilna kiselina; fenil mravlja kiselina Funkcionalna kategorija: antimikrobno i terapijsko sredstvo Opis: Benzoeva kiselina je u obliku bezbojnih kristala ili kristalnog praka, u osnovi bez ukusa i mirisa, ili sa blagim karakteristinim mirisom koji podsea na benzoin. Srodne supstance: Na-benzoat Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Ima iroku primenu u kozmetikoj, prehrambenoj i farmaceutskoj industriji kao antimikrobno sredstvo. Najvea aktivnost je u opsegu pH vrednosti 2,5 do 4,5. Benzoeva kiselina se ve dugo koristi kao fungicidni agens u osnovnoj terapiji kao Whitfield's mast (benzoeva kiselina 6% i salicilna iselina 3%). Stabilnost i uslovi uvanja: Vodeni rastvor benzoeve kiseline moe biti sterilisan metodom sterilizacije zasienom vodenom parom pod pritiskom (autoklav) ili filtracijom. 0,1% (m/V) vodeni rastvor benzoeve kiseline ostaje stabilan najmanje 8 nedelja nakon stavljanja u PVC boce na sobnoj temperaturi. Benzoeva kiselina dodata u suspenziju disosuje na benzoatni anjon i utie na stabilnost suspenzije. Velike koliine materijala bi trebalo uvati u dobro zatvorenim kontejnerima na suvom i hladnom mestu. Inkompatibilije: Pokazuje tipine reakcije organskih kiselina, tj. reakcije sa alkalijama i tekim metalima. Zatitna uloga moe da bude redukovana u interakciji sa kaolinom (Al5*2SiO2*2H2O). Nain proizvodnje: Iako se benzoeva kiselina nalazi u prirodi ona se proizvodi i komercijalno, putem nekoliko sintetskih metoda. Jedan proces ukljuuje neprestanu oxidaciju tene faze toluena u prisustvu Co katalizatora na temperaturi 150-200oC i pritisku od 0,5 do 5 MPa; na taj nain se dobija prinos od 90% benzoeve kiseline. Benzoeva kiselina se moe komercijalno proizvoditi i iz benzotrihlorida i ftalnog anhidrida. Benzotrihlorid, proizveden hlorovanjem toluena, stupa u reakciju sa 1 mol benzoeve kiseline i daje 2 mol benzoil-hlorida. Benzoil-hlorid hidrolizuje na 2 mol benzoeve kiseline. Prinos je 75-80%. Postoji jo jedan komercijalni proces u kojem se ftalni anhidrid, hidrolizom u prisustvu toplote, Cr i dinatrijum ftalata prevodi u benzoevu kiselinu. Sirova benzoeva kiselina se preiava sublimacijom ili rekristalizacijom. Sigurnost: U organizmu se spaja sa glicinom u jetri pri emu nastaje hipurna kiselina koja se izluuje mokraom. Benzoeva kiselina je eludani iritant, slab iritant koe, oiju i sluokoe. Alergijske reakcije na benzoevu kiselinu se javljaju, mada ispitivanja pokazuju da pojava urtikarija nije vea nego kod davanja laktoze kao placeba. SZO propisuje dnevne doze benzoeve kiseline i drugih benzoata od 5 mg/kg telesne mase.

~3~

6.

DEXTRIN

Empirijska formula: (C6H10O5)n*H2O Hemijski naziv: dextrin Sinonimi: kristalna guma; Avedex Funkcionalna kategorija: sredstvo za suspendovanje, vezivanje kod tableta, dopunjavanje i raspadanje za tablete i kapsule Opis: Dextrin je skrob ili delimino hidrolizovani skrob. Bele, bledo ute ili smee boje u formi praka sa blagim karakteristinim mirisom. Srodne supstance: *Dostupan je u brojnim modifikovanim oblicima i meavinama, kao to je dexti-maltoza, meavina maltoze i dextrina dobijena enzimskom reakcijom jenemog slada sa kukuruznim branom. Kristalna guma je klasa dextrina koja sadri najmanje 98% suve mase, dok je Caloreen u vodi rastvorljiva meavina dextrina, koja se veinom sastoji od polisaharida koji sadre u proseku 5 molekula, dextroze sa molekulskom masom 840 koja se ne menja ni posle zagrevanja. Rastvor Caloreen-a koncentracije 22% (m/V) je izotonian sa krvnim serumom. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Dextrin je polimer dextroze i koristi se kao sredstvo za odravanje hirurkih odela. Koristi se i kao sredstvo za dopunjavanje i raspadanje za tablete i kapsule. Sastojak je eerne prevlake u procesu drairanja tabletnih jezgara, a ima ulogu plastifikatora i adhezivnog sredstva prevlake. Primenjuje se i u proizvodnji suspenzija i slui za podeavanje viskoziteta preparata. Dextrin se nekad koristi i kao izvor ugljenih hidrata kod ljudi sa posebnim zahtevima u ishrani, poto ima mali sadraj elektrolita i ne sadri saharozu i laktozu. Koristi se i u kozmetici. Stabilnost i uslovi uvanja: U vodenim rastvorima molekuli dextrina tee agregaciji pri promeni gustine, temperature, pH ili drugih parametara. Poveanje viskoziteta je izazvano geliranjem ili razgradnjom rastvora dextrina i posebno je uoljivo kod manje rastvornih dextrina kukuruznog skroba. Rastvori dextrina su tixotropni a prelaze u mekanu pastu ili gel kada se ostave da stoje. Ipak, kiseline koje su prisutne u dextrinima kao rezidue iz proizvodnje, mogu izazvati dalju hidrolizu koja rezultira postepenim razreivanjem rastvora. Rezidualne kiseline koje se esto nalaze u manje rastvorljivim dextrinima, kao to je pirodextrin, takoe e izazvati smanjenje viskoziteta za vreme uvanja. Da bi se eliminisali ovi problemi, proizvoai neutralizuju dextrine male rastvorljivosti sa amonijum ili Na-karbonatom u posudi koja se hladi. Materijal u velikim koliinama treba uvati u dobro zatvorenim kontejnerima, na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa jakim oxidacionim sredstvima. Nain proizvodnje: Dobija se nepotpunom hidrolizom skroba zagrevanjem u suvom stanju sa ili bez prisustva odgovarajuih kiselina ili uz dodatak pufera. Za vreme zagrevanja moe se dodavati voda. BP 1993 propisuje da se dextrin dobija iz kukuruznog ili krompirovog skroba. Sigurnost: Smatra se netoxinim i neiritantnim materijalom u koliinama u kojima se koristi kao excipijens. Vee koliine se koriste u ishrani bez neeljenih dejstava, iako konzumiranje velike koliine moe biti tetno.

7. Empirijska formula: C12H14O4 Hemijski naziv: dietil estar 1,2-benzendikarbonske kiseline Sinonimi: Kodaflex DEP; Palatinol A Funkcionalna kategorija: rastvara, plastifikator

DIETILFTALAT

Opis: Bistra, bezbojna, uljasta tenost. Praktino bez mirisa ili sa blagim aromatinom mirisom i gorkim, neprijatnim ukusom. Srodne supstance: dibutilftalat, dimetilftalat dibutilftalat C16H22O4, bistra bezbojna ili slabo obojena uljasta tenost. Veoma rastvorljiv u acetonu, benzenu, etanolu (95%) i etru, u vodi se rastvara prema odnosu 1:250. Koristi se kao plastifikator u procesu filmovanja, sa acetil celulozom ima ogranienu kompatibilnost. Koristi se i kao sredstvo za zatitu od insekata (40 % losion ili krema naneta na kou ima efekat u trajanju 3 do 5 sati), manje je iritantan za oi i sluzokou u odnosu na dietilftalat. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Dietilftalat se koristi kao plastifikator za filmovanje kod tableta, draeja i granula u koncentracijama od 10 do 30 % mase polimera. Takoe se koristi i kao alkoholno sredstvo za denaturisanje i kao rastvara za celulozu acetat pri izradi lakova i boja. U parfimeriji se koristi kao fixator parfema u koncentraciji od 0,1 do 0,5 % u odnosu na masu parfema.

~4~

Stabilnost i uslovi uvanja: Stabilan je kada se uva u dobro zatvorenom kontejneru, na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa jakim oxidacionim sredstvima. Nain proizvodnje: Dobija se reakciom etanola sa ftalnom kiselinom. Sigurnost: Dietilftalat se koristi u farmaceutskim preparatima namenjenim za oralnu upotrebu i generalno je usvojen kao netoxina i neiritantna supstanca, u koliinama u kojima je propisana njegova upotreba. Meutim, ako se koristi u velikim koliinama moe delovati kao narkotik i uzrokovati paralizu CNS.

8. Empirijska formula: C20H38O2 Hemijski naziv: etil estar (Z)-9-oktadekenske kiseline Sinonimi: etil estar oleinske kiseline; Kessco EO Funkcionalna kategorija: uljani vehikulum, rastvara

ETIL OLEAT CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOC2H5

Opis: Bledo uta do bezbojna, viskozna uljana tenost iji ukus podsea na maslinovo ulje. Ima blag, ali ne i uegli miris. Srodne supstance: oleinska kiselina i metil oleat C19H36O2, mea se sa etanolom i etrom Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Etil oleat se najee koristi kao vehikulum u odreenim parenteralnim preparatima namenjenim za i.m. primenu. Koristio se kao rastvar za lekove formulisane kao biodegradibilne kapsule za potkonu implataciju. Pogodan je rastvara za steroide i ostale lipofilne lekove. Njegove osobine su sline sa bademovim ili kikirikijevim uljem. Ima prednost da je manje viskozan nego vrsta ulja i ljudsko tkivo ga mnogo bre absorbuje. Stabilnost i uslovi uvanja: uva se na hladnom i suvom mestu, u malim dobro napunjenim i dobro zatvorenim kontejnerima zatienim od svetlosti. Kada kontejner nije pun vazduh treba zameniti azotom ili nekim drugim inertnim gasom. Etil oleat oxidie na vazduhu, to rezultuje povienjem peroxidnog broja. Temperatura na kojoj se etil oleat uva je najee 5oC, ali vremenom ipak potamni. esto se koriste antioxidansi da bi mu se produio vek trajanja. Zatita od oxidacije preko 2 godine se postie pakovanjem u staklene boice boje ilibara sa dodatkom askorbinske kiseline. Koncentracija od 0,03 % (m/V) smee propilgalata (37,5 %), butilovanog hidroxitoluena (37,5 %) i butilovanog hidroxianizola (25 %) predstavlja najbolje antioxidaciono sredstvo za etil oleat. Etil oleat se moe sterilisati postupkom suve sterilizacije (150 oC, 1h). Inkompatibilije: Rastvara odreene tipove guma ili ih moe rairiti. Moe reagovati sa oxidacionim sredstvima. Nain proizvodnje: Dobija se u reakciji izmeu etanola i oleoilhlorida u prisustvu pogodnog akceptora za hidrogenhlorid. Sigurnost: Smatra se slabo toxinom supstancom, ali se ne preporuuje njegovo gutanje. Prouzrokuje minimalnu iritaciju tkiva, nije registrovano da prouzrokuje intramuskularnu iritaciju.

9.

CELULOZA ACETAT FTALAT (Cellulosi acetas phtalas)

Empirijska formula: celuloza acetat ftalat je celuloza u kojoj je polovina hidroxilnih grupa acetilovana, a oko 1/4 je esterifikovana, pri emu je jedna od ove dve kisele grupe ftalna kiselina. Druga kisela grupa je slobodna. Hemijski naziv: celuloza acetat 1,2-benzendikarboxilat Sinonimi: CAP; Acetyl phtalyl cellulose Funkcionalna kategorija: sredstvo za oblaganje Opis: Higroskopan, beo praak, ili je u formi bezbojnih kristala. Bez ukusa i mirisa, ili moe imati blagi miris na siretnu kiselinu

~5~

Srodne supstance: celuloza acetat, hidroxipropil metilceluloza ftalat celuloza acetat rekonstituisana koloidna disperzija celuloza acetata u latexu se koristi za oblaganje umeto pravih rastvora filmogenih supstanci. Sastoji se od belog, u vodi nerastvornog praha, sastvljenog od vrstih ili poluvrstih polimernih sfera. Srednja veliina estica je 0,2 m. Tipian sistem za oblaganje je vodena disperzija sa 10-30% celuloza acetata. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se kao enterosolventni materijal za oblaganje (filmovanje) ili kao sredstvo za vezivanje kod tableta i kapsula. Filmovi od celuloze acetat ftalata su otporni na produeni kontakt sa vrlo kiselim eludanim sokom, ali omekavaju i bubre u blago kiselom, neutralnom ili blago baznom crevnom soku. U rastvoru organskog rastvaraa ili vode se obino nanosi u vidu filma na vrste dozirane farmaceutske oblike, a nekada i direktnom kompresijom. Najee se primenjuju rastvori koncentracija 0,5-9,0 %. Dodatkom plastifikatora u rastvor za filmovanje poveava se otpornost na vodu i dobijeni plastificirani filmovi su boljih karakteristika u odnosu na filmove kada se celuloza acetat ftalat koristi sama. Kompatibilna je sa sledeim plastifikatorima: acetilovani monogliceridi, butil ftalil glikolat, dibutil tartarat, butil ftalilbutil glikolat, dietil ftalat, dimetil ftalat, glicerin, etil ftaliletil glikolat, triacetin, triacetin citrat, propilen glikol i tripropionin. Moe se koristiti i u kombinaciji sa drugim sredstvima za oblaganje u cilju postizanja kontrolisanog oslobaanja leka, npr. sa etilcelulozom. Stabilnost i uslovi uvanja: Sporo hidrolizuje pod razliitim uslovima, kao to su visoka temperatura i vlanost, to dovodi do poveanja sadraja slobodnih kiselina, viskoziteta i mirisa na siretnu kiselinu. Ako je sadraj vlage vei od 6 % (m/m) dolazi do brze hidrolize. Stabilna je ukoliko se uva u dobro zatvorenom kontejneru na suvom i hladnom mestu. Inkompatibilije: Celuloza acetat ftalat je inkompatibilna sa Fe2(SO4)3 , CaCl2 , FeCl3 , AgNO3 , Na-citratom, Al2(SO4)3 , Hg2Cl2 , Ba-nitratom, Pbacetatom i jakim oxidacionim sredstvima kao to su alkalije i kiseline. Treba napomenuti da 1 karboxilna kisela grupa koja pripada ftalnoj kiselini ostaje neesterifikovana i slobodna za interakcije usled ega se mogu javiti inkompatibilije sa lekovima osetljivim na kiseline. Nain proizvodnje: Dobija se reakcijom parcijalno acetilovanog estra celuloze sa ftalnim anhidridom u prisustvu 3 o organske baze npr. piridina Sigurnost: esto se koristi u farmaceutskim proizvodima za oralnu upotrebu i u principu se smatra netoxinom supstasncom, bez sporednih efekata. Rezultati dugoronih studija o njenom unosu kod experimentalnih ivotinja (pas i pacov) pokazali su nisku oralnu toxinost. Pacovi su preiveli dnevne unose i do 30 % u ishrani tokom 1 godine, bez pokazivanja usporenog rasta. Psi koji su unosili 16 g dnevno u ishrani tokom 1 godine su takoe ostali potpuno normalni.

10. METILCELULOZA (Methylcellulosum) Empirijska formula: metilceluloza je supstituisana celuloza kod koje je priblino 27-30 % hidroxilnih grupa u obliku metiletra. Sadri 50-1500 anhidroglukozidnih jedinica. Stepen supstitucije metilceluloze je definisan kao srednja vrednost metoxi grupa koje se nalaze na svakoj anhidroglukozidnoj jedinici lanca i razliit je za razliite sirovine iz kojih se dobija, a zavisi i od samog naina proizvodnje. Od stepena supstitucije zavise fizike osobine metilceluloze, kao to je npr. njena rastvorljivost. Hemijski naziv: metil etar celuloze Sinonimi: Culminal MC; Metolose Funkcionalna kategorija: sredstvo za emulgovanje, filmovanje, vezivanje kod tableta, suspendovanje, raspadanje kod tableta i kapsula, podeavanje viskoziteta Opis: Prakasta ili u granulama, bez mirisa i ukusa, bele do ukaso-bele boje. Srodne supstance: etilceluloza Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: esto se koristi u preparatima za oralnu i spoljanju primenu. U formulacijama za tablete metilceluloza malog ili srednjeg viskoziteta se primenjuje kao sredstvo za vezivanje, i to u suvom obliku ili kao rastvor. Metilceluloza velikog viskoziteta se dodaje u tabletnu masu kao sredstvo za rapadanje ili kao sredstvo koje onemoguuje postepeno oslobaanje lekovite supstance iz tablete. Ravnomerno je rasporeena u tabletnoj masi. U kontaktu sa vodom spoljanji, povrinski sloj tablete delimino hidrira do oblika gela. Brzina erozije filma od metilceluloze na tableti ili difuzija aktivne supstance kroz film kontrolie brzinu rastvaranja. Jezgro tablete moe biti prevueno filmom primenom operacije oblaganja filmovanja u fluidizovanom sloju (sprej-filmovanje) primenom vodenog rastvora ili rastvora metilceluloze u pogodnom organskom rastvarau. U ovom procesu se primenjuje metilceluloza velikog stepena

~6~

supstitucije i malog viskoziteta, pa naneti film ima osobinu da prikriva neprijatan miris i/ili ukus FAS u samoj film-tableti. Na ovaj naina se moe dobiti i tableta sa modifikovanim oslobaanjem FAS. Film metilceluloze se koristi za zatitu tabletnog jezgra pre procesa drairanja. Metilceluloza malog viskoziteta se koristi kao emulgator za maslinovo ulje, ulje kikirikija i mineralna ulja. Koristi se i kao sredstvo za suspendovanje ili ovravanja za oralne preparate, a moe se koristiti umesto sirupa na bazi eera i drugih preparata u formi suspenzije. Ona spreava sedimentaciju kod suspenzija i poveava kontaktno vreme lekova kao to su antacidi u elucu. Metilceluloza velikog viskoziteta se primenjuje za poveanje gustine preparata za spoljanju upotrebu, kao to su kremovi i geli. U oftamolokim preparatima se primenjuje 0,5-1 % (m/V) rastvor metilceluloze velikog stepena supstitucije kao osnova kapi za oi. Konzervans, kao to je npr. benzalkonijum hlorid, se mora dodati u ovakav rastvor. Danas se u ove svrhe vie koristi hidroxipropil metilceluloza. Terapijski, metilceluloza se najvie koristi kao laxativ, a u kozmetici i prehrambenim proizvodima kao emulgator i stabilizator. Stabilnost i uslovi uvanja: Praak metilceluloze je stabilan, mada neznatno higroskopan. Rastvor je stabilan na alkalije i razblaene kiseline pri pH vrednosti 3-11 na sobnoj temperaturi. Pri pH<3 viskozitet rastvora je smanjen. Zagrevanjem viskozitet se smanjuje do momenta stvaranja oblika gela koji nastaje na temperaturi oko 50oC. Rastvor metilceluloze je podloan kontaminaciji mikroorganizmima, pa mu se dodaje odgovarajui konzervans. Rastvori se mogu sterilisati primenom metode sterilizacije zasienom vodenom parom pod pritiskom (autoklav), mada ovaj proces moe da povea viskozitet rastvora. Promena viskoziteta posle sterilizacije je povezana sa pH vrednou rastvora, npr. rastvori pH vrenosti min 4 imaju smanjenje viskoziteta vee od 20%. Metilcelulozu treba uvati u hermetiki zatvorenim posudama na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilna je sa aminakrin hidrohloridom, hlorokrezolom, Hg2Cl2 , metilparabenom, propilparabenom, butilparabenom, AgNO3 , taninskom kiselinom, cetilpiridin hloridom, p-hidroxibenzoevom kiselinom, p-aminobenzoevom kiselinom. Soli mineralnih kiselina, posebno polibazne kiseline, fenoli i tanini koaguliu rastvore metilceluloze. Ovo se moe spreiti dodatkom etanola (95 %) ili glikol diacetata. Metilceluloza stvara komplexe sa PAM, kao to su tetrakin i dibutalin sulfat. Visoka koncentracija elektrolita poveeva viskozitet metilceluloze zbog efekta isoljavanja. Sa velikom koncentracijom elektrolita, metilceluloza moe biti kompletno istaloena. Nain proizvodnje: Dobija se od pulpe drveta koja se tretira alkalijom, a zatima se alkalna celuloza metiluje primenom hlormetana. Sigurnost: iroko se koristi u razliitim preparatima za oralnu i spoljanju upotrebu. Primenjuje se i u kozmetici i u prehrambenim proizvodima. Metilceluloza je netoxina supstanca koja ne izaziva alergije i iritacije. Kada se uzima oralno, ne vari se i ne absorbuje pa je nekalorina. Unoenje prekomerne koliine moe privremeno poveati nadutost i izazvati gastrointestinalne smetnje. U normalnoj individualnoj oralnoj upotrebi velike koliine imaju laxativno dejstvo, pa se metilceluloza srednjeg ili velikog viskoziteta koristi kao laxativ. Dnevne oralne doze od 1 do 6 g metilceluloze u obliku tableta ili granula, trebalo bi da se koriste sa velikom koliinom tenosti. Moe izazvati GIT bolesti. Opstrukcija jednjaka moe nastati ukolliko se proguta sa nedovoljnom koliinom tenosti. Upotreba velike koliine moe dodatno ometati normalnu absorpciju nekih minerala. Ovi i drugi negativni efekti povezani sa upotrebom metilceluloze kao laxativa nisu znaajni i ne pojavljuju se kada se primenjuje kao excipijens za oralnu primenu. Metilceluloza se u principu ne upotrebljava za parenteralne farmaceutske preparate, mada se koristi u i.m. i intraartikularnim injekcijama. Studije sugeriu da parenteralna upotreba moe izazvati hipertenziju i glomerulonefritis. SZO nije propisala prihvatljivu dnevnu dozu metilceluloze jer se njeno korienje u hrani ne smatra rizini po zdravlje.

11. FENOL (Phenolum) Empirijska formula: C6H6O Hemijski naziv: fenol Sinonimi: oxybenzene; carbolic acid Funkcionalna kategorija: antimikrobno sredstvo, dezinficijens Opis: Javlja se u obliku bezbojnih, odn. svetloruiastih kristala ili kristalne mase igliastog oblika sa karakteristinim mirisom. Kada se blago zagreva fenol se topi formirajui veoma nestabilnu tenost. USP XII dozvoljava dodavanje pogodnog stabilizatora, time koliina supstance koja se koristi u tu svrhu mora biti jasno naznaena na etiketi. Srodne supstance: teni fenol u sebi sadri 10 % vode koja ga odrava u tenom stanju. To je bezbojna tenost sa karakteristinim aromatinim mirisom, koja moe delovanjem vazduha i svetlosti da dobije crvenu boju. Pogodniji je za upotrebu u farmaceutskim formulacijama od njegove kristalne forme, ali ga ne bi trebalo koristiti u kombinaciji sa mineralnim uljima.

~7~

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Uglavnom se koristi kao antimikrobno sredstvo u parenteralnim farmaceutskim proizvodima, a koristio se i za spoljanju upotrebu u farmaceutskim proizvodima i kozmetici. Ne bi trebalo da se koristi za uvanja preparata koji su osueni liofilizacijom. esto se koristi kao antiseptik, dezinfikaciono sredstvo i kao terapijski agens. Stabilnost i uslovi uvanja: Kada je izloen vazduhu i svetlu boja fenola prelazi u crvenu i smeu pod uticajem tragova metala. Oxidaciona sredstva ubrzavaju promenu boje. Vodeni rastvori fenola su stabilni. Uljani rastvori za injekcije se mogu sterilisati u hermetiki zatvorenim posudama metodom suve sterilizacije. Fenol se uva u dobro zatvorenim posudama na temperaturi koja ne prelazi 15oC. Inkompatibilije: Fenol ima reakcije koje su karakteristine za alkohole. Poseduje tautomernu fenolnu strukturu koja je slabo kisela. Formira soli sa NaOH i KOH, ali ne i sa njihovim karbonatima i bikarbonatima. Fenol je redukujui agens i moe da reaguje sa jonima Fe u neutralnoj i kiseloj sredini, formirajui komplex zelenkaste boje. Fenol obezbojava razblaene rastvore joda formirajui hidrogenjodid i jodofenol. Rastvori joda vee koncentracije reaguju sa fenolom i nastaje nerastvorni 2,4,6-trijodofenol. Inkompatibilan je sa albuminom i elatinom poto se oni taloe. Formira tenu ili meku masu kada se pomea sa nekim jedinjenjima, kao to su metenamin, kamfor, mentol, timol, acetaminofen, fenil salicilat, rezorcinol, terpin hidrat, Na-fosfat, feancetin, hloral-hidrat, fenazon, etil aminobenzoat. Fenol omekava kakaovo maslo u podlogama za supozitorije. Nain proizvodnje: U prolosti fenol se proizvodio destilacijom ugljenog katrana. Danas se fenol dobija jednom od nekoliko sintetikih metoda, kao npr. reakcijom Na-benzensulfonata sa NaOH, kao i hidrolizom hlorobenzena razblaenim NaOH na visokoj temperaturi i pritisku da bi se dobio Na-fenol, koji nakon zakieljavanja oslobaa fenol; ili katalitikom reakcijom u gasovitoj fazi pare i hlorobenzena na 500oC. Sigurnost: Veoma je korozivan i toxian, a najvanije negativno delovanje je na CNS. Smrtonosna oralna doza za ljude se procenjuje na 1 g. Fenol se apsorbuje kroz GIT, kou i sluzokou, metabolie se u fenil glukuronid i fenil sulfat koji se izluuju urinom. Iako postoje brojni izvetaji otrovnog dejstva fenola, uglavnom su posledica sluajnog trovanja ili kontraindikacije tokom njegove upotrebe u terapijske svrhe. Negativne reakcije organizma vezane za upotrebu fenola kao antibakterijskog sredstva su manje verovatne zbog malih koncentracija koje se koriste. Masa fenola koja se unese u organizam ne sme biti vea od 50 mg u periodu od 10 h, iz tog razloga nije poeljno unositi u organizam vie lekova u kojima je fenol dodat kao konzervans.

12. FRUKTOZA Empirijska formula: C6H12O6 Hemijski naziv: D-fruktoza Sinonimi: voni eer; levuloza Funkcionalna kategorija: zaslaiva, korigens ukusa, sredstvo za dopunjavanje Opis: Bezbojni kristali bez mirisa ili beli kristalni praak sa vrlo slatkim ukusom Srodne supstance: dextroza, fruktozni sirup, tena fruktoza, fruktoza u prahu, tehniki eer (saharoza) fruktozni sirup sadri uglavnom 42-55% fruktoze, a ostatak su dextroza i male koliine oligosaharida. To je bezbojan vrlo viskozan sirup bez mirisa i slatkog ukusa tena fruktoza sadri vie od 95% fruktoze, dobija se soljubilizacijom kristalne fruktoze u vodi. To je bezbojan vrlo viskozan sirup bez mirisa i slatkog ukusa fruktoza u prahu fini kristali fruktoze koji sadre <2% SiO2 kao sredstva za klizanje Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Fruktoza se koristi kao excipijens u tabletama, sirupima i rastvorima kao korigens ukusa i sredstvo za dopunjavanje. U odnosu na saharozu ili dextran, a zbog oseaja slatkoe koji ostavlja u ustima, fruktoza se ee koristi za maskiranje neprijatnih ukusa koje imaju npr. mineralni i vitaminski preparati. Poveana rastvorljivost fruktoze u odnosu na dextrozu i saharozu je takoe dobra osobina kada se proizvode sirupi ili rastvori koji se u toku proizvodnje moraju hladiti, jer je tada kristalizacija usporena i poveana je stabilnost preparata. Fruktoza ima veu rastvorljivost u alkoholnim preparatima, pa se koristi za njihovo zaslaivanje. Slaa je od alkoholnih eera manitola i sorbitola koji se koriste kao excipijensi kod tableta. Tablete u kojima se nalazi fruktoza su zadovoljavajue tvrdoe i nisu lomljive ukoliko se proizvode direktnom ali postepenom kompresijom mase za tabletiranje nakon homogenizacije. esto se kombinuje sa sorbitolom u odnosu 3:1 u cilju dobijanja mase dobrih osobina za direktno komprimovanje u procesu proizvodnje tableta.

~8~

Granuliranjem fruktoze sa 3,5% povidona se dobija dobra osnovna masa za tabletiranje. Poveana slatkoa fruktoze joj daje prednost za upotrebu kao sredstva za oblaganje tableta za vakanje, pastila, i lekovitih guma za vakanje sa fruktozom. Stabilnost i uslovi uvanja: Higroskopna je i apsorbuje veliku koliinu vlage na relativnoj vlanosti iznad 60 %. uvana u suvom stanju i propisanim uslovima ima dobru stabilnost. Vodeni rastvori su najstabilniji na pH vrednosti 3-4 i temperaturi od 4 do 70oC. Moe se sterilisati metodom sterilizacije zasienom vodenom parom pod pritiskom (autoklav). uva se u suvom stanju u dobro zatvorenim posudama na suvom i hladnom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilna je sa jakim kiselinama i bazama pri emu nastaje braon jedinjenje. Kao aldehid moe reagovati sa aminima, aminokiselinama, peptidima i proteinima. Moe prouzrokovati braon obojenje tableta koje sadre amine. Nain proizvodnje: Fruktoza je monosaharidni eer koji se prirodno nalazi u medu i velikom broju razliitog voa. Moe se dobiti iz dextroze, inulina i saharoze na mnogo naina. Komercijalno, fruktoza se najee proizvodi kristalizacijom fruktoznog sirupa koji se izoluje iz hidrolizovanog i izomerizovanog skroba itarica, eerne trske ili eerne repe. Sigurnost: Sporije se apsorbuje u GIT od dextroze, ali je njen metabolizam bri. Metabolisanje fruktoze se odvija uglavnom u jetri, gde se delom prevodi u dextrozu i metabolite mlene i piruvatne kiseline. Insulin je neophodan za kompletan metabolizam. Prekomerna potronja fruktoze (vie od 75 g dnevno) bez unoenja ostalih slinih supstanci (skrob, dextrin) moe kod odreenih osoba izazvati nadutost, dijareju i abdominalne bolove, a kod nekih ljudi postoji i nasledna nepodnoljivost unoenja fruktoze u organizam. Nema dokaza koji ukazuju da oralno unoenje fruktoze u dozvoljenoj koliini predstavlja faktor rizika u bilo kojoj bolesti, osim zubnog karijesa. Vie se ne koristi za izradu parenetralnih preparata zbog nastajanja mlene acidoze i hiperuremije.

13. GLICERIN (Glicerolum) Empirijska formula: C3H8O3 Hemijski naziv: propan-1,2,3-triol Sinonimi: glycerine; Croderol Funkcionalna kategorija: konzervans, emolijent, humektant, plastifikator, rastvara, zaslaiva, tonizirajue sredstvo Opis: Bezbojna, viskozna, higroskopna tenost bez mirisa, slatkog ukusa (oko 6 puta slai od saharoze) Srodne supstance: / Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: esto se koristi u farmaceutskim formulacijama, ukljuujui preparate za oi, nos, oralnu, parenteralnu i spoljanju upotrebu. Takoe se koristi i u kozmetikim preparatima i kao aditiv i hrani. U farmaceutskim preparatima glicerin se prvenstveno koristi zbog njegovog humektantnog i emolijentnog svojstva. U parenteralnim preparatima glicerin se najee koristi kao rastvara, dok se u rastvorima za oralnu upotrebu koristi kao zaslaiva, konzervans i sredstvo za podeavanje viskoziteta. Koristi se i kao plastifikator u proizvodnji mekih elatinskih kapsula i elatinskih supozitorija, a posebna namena mu je upotreba kao terapijsko sredstvo. Stabilnost i uslovi uvanja: Glicerin je higroskopan. ist glicerin nije sklon oxidaciji na vazduhu pod propisanim uslovima uvanja, ali se razgrauje na toploti uz razvijanje toxinih akroleina. Smea glicerina sa vodom, etanolom i propilenglikolom je hemijski stabilna. Glicerin moe kristalisati ako se uva na niskoj temperaturi, a kristali se ne tope dok se ne zagreju na temperaturi od 20 oC. Treba ga uvati u hermetiki zatvorenoj posudi na hladnom i suvom mestu. Inkopatibilije: Moe dovesti do explozije ako se pomea sa jakim oxidacionim sredstvima, kao to su KCl, hrom-trioxid ili KMnO4 . U razblaenom rastvoru tok reakcije je sporiji, uz stvaranje nekoliko oxidacionih produkata. Crno obojenje glicerina se javlja pri dejstvu svetlosti, pri kontaktu sa Zn-oxidom ili bizmut nitratom. Metalno oneienje glicerina je odgovorno za potamnjenje smee koja sadri fenole, salicilate i tanine. Glicerin formira komplex sa bornom kiselinom, glicerolobornu kiselinu koja je jaa od borne. Nain proizvodnje: Uglavnom se dobija iz ulja i masti kao meuprodukt u proizvodnji sapuna i masnih kiselina. Takoe se moe dobiti iz prirodnih izvora fermentacijom npr. sirupa eerne repe u prisustvu velike koliine Na2SO4 . Dobija se i putem hemijske sinteze. Sigurnost: Prirodno se javlja u ivotinjskim i biljnim mastima i uljima pa se koristi kao deo normalne ishrane. Apsorbuje se iz GIT i prevodi u CO2 i glikogen ili se koristi u sintezi telesnih masti. Koristi se u velikom broju farmaceutskih preparata za oralnu, oftamoloku, parenetralnu i spoljanju upotrebu. Negativni efekti su povezani sa dehidratacionim svojstvima glicerola. Oralne doze deluju blago laxativno. Velike doze mogu

~9~

prouzrokovati glavobolju, e, nauzeju i hiperglikemiju. Parenteralna primena veoma visokih doza glicerola, 10-80 g u toku 30-60 min kod odraslih u cilju sniavanja intrakranijalnog pritiska, moe dovesti do hemolize, hemoglobinurije i poremeaja rada bubrega. Sporije davanje nema tetnih efekata. Koristi se oralno u dozama 1,0-1,5 g/kg telesne mase u cilju da snizi intraokularni pritisak. Kada se koristi kao excipijens ili dodatak hrani obino ne izaziva tetne posledice i uopteno se smatra supstancom koja je netoxina i koja ne izaziva iritacije.

14. GUAR GUMA Strukturna formula: guar guma se sastoji od linearnih lanaca 1,4--D-manopiranoznih jedinica i -D-galaktopiranoznih jedinica povezanih 1,6 vezama. Odnos D-galaktoze i D-manoze je 1:2. Empirijska formula: (C6H12O6)n Hemijski naziv: galaktomanan polisaharid Sinonimi: guar flour; jaguar gum. Funkcionalna kategorija: sredstvo za suspendovanje, vezivanje i raspadanje kod tableta, poveanje viskoziteta. Opis: Uglavnom se sastoji od hidrokoloidnog polisaharida velike molekulske mase, sastavljenog od galaktanskih i mananskih jedinica povezanih glikozidnim vezama, koji se u hemiji moe opisati kao galaktomanan. Javlja se kao beli ili utobeli prah, bez ili skoro bez mirisa i blagog ukusa. Srodne supstance: / Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u kozmetikoj industriji, proizvodnji hrane i farmaceutskim formulacijama. U farmaceutskim formulacijama se koristi u proizvodnji vrstih oblika kao sredstvo za vezivanje i raspadanje, a u tenim preparatima za peroralnu i spoljanju upotrebu kao sredstvo za suspendovanje, za poveanje gustine i za stabilizaciju preparata. Terapijski se guar guma koristi kao deo dijete propisane bolesnicima sa diabetes mellitus-om (eerna bolest). Jedna od upotreba guar gume je za suzbijanje apetita, ali je njeno korienje u ove svrhe zabranjeno u Velikoj Britaniji . Stabilnost i uslovi uvanja: Vodene disperzije guar gume imaju osobine pufera i stabilne su u opsegu pH vrednosti od 4 do 10,5. Meutim, produeno vreme zagrevanja smanjuje viskozitet disperzije. Bakterioloka stabilnost disperzija guar gume se moe poboljati dodavanjem smee 0,15 % metilparabena i 0,02 % propilparabena kao konzervansa. U prehrambenoj industriji mogu se primeniti i benzoeva kiselina, limunska kiselina, natrijum benzoat i sorbinska kiselina. Prah guar gume treba uvati u dobro zatvorenim kontejnerima, na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Kompatibilna je sa veinom biljnih hidrokoloida, kao to je npr. tragakanta. Inkompatibilna je sa acetonom, alkoholom, taninima, jakim kiselinama i alkalijama. Boratni joni prisutni u vodenoj disperziji spreie hidrataciju guar gume. Meutim, dodavanje boratnih jona hidriranoj guar gumi daje kohezivne strukturalne gelove i onemoguava dalju hidrataciju. Formirani gel moe se rastvoriti smanjenjem pH vrednosti ispod 7 ili zagrevanjem. Guar guma moe smanjiti apsorpciju penicilina V u nekim formulacijama za etvrtinu. Nain proizvodnje: Dobija se iz endosperma guar biljke Cyamopsis tetragonolobus (Linn) Taub. (Fam. Leguminosae), koja se gaji u Indiji, Pakistanu i polusunim severozapadnim regionima u SAD. Ljuska semena se moe odstraniti mlevenjem, nakon tretiranja sumpornom kiselinom ili vodom. Zametak (klica) se odstranjuje razliitim nainima usitnjavanja, jer svaki deo semena ima razliitu tvrdou. Odvojeni endosperm, koji sadri 80 % galaktomanana, se usitnjava do estica razliitih veliina, u zavisnosti od krajnje primene. Sigurnost: Guar guma se esto upotrebljava u prehrambenim proizvodima i farmaceutskim formulacijama za oralnu i spoljanju upotrebu. Prekomerno konzumiranje moe izazvati gastrointerstinalne smetnje, kao to su nadimanje, proliv ili povraanje. Terapijski, dnevne doze do 25 g guar gume preporuuju se bolesnicima koji imaju eernu bolest. Iako je guar guma netoxina i neiritirajua supstanca, dovodi se u pitanje sigurnost pri upotrebi guar gume kao sredstva za smanjenje apetita. Kada se koristi u ove svrhe, guar guma nabubri u elucu i izaziva oseaj sitosti. Meutim, moe doi do preuranjenog bubrenja tableta koje sadre guar gumu, to moe izazvati obstrukciju (zatvor) ili oteenje jednjaka. Kao posledica ovoga u Velikoj Britaniji su sredstva za smanjenje apetita, u vidu tableta koje u sebi sadre guar gumu, zabranjeni. Meutim, za sredstva koja sadre mikrogranule guar gume se tvrdi da nisu tetna za upotrebu. Maximalme dnevne doze guar gume, koje se nalaze u prehrambenim proizvodima, nisu propisana od strane SZO.

15. HLOROVODONINA KISELINA (Acidum hydrochloricum concentratum) Empirijska formula: HCl Hemijski naziv: hlorovodonina kiselina Sinonimi: koncentrovana hlorovodonina kiselina Funkcionalna kategorija: kiselinski agens

~ 10 ~

Opis: Javlja se kao bistar, bezbojan, isparljiv vodeni rastvor vodonik-hlorida, otrog mirisa. BP 1993 i PhEur 1980 navode da hlorovodonina kiselina sadri 35,0-39 % (m/m) HCl, dok USPNF XVII navodi da hlorovodonina kiselina sadri 36,5-38 % (m/m) HCl. Srodne supstance: razblaena hlorovodonina kiselina Acidum hydrochloricum dilutum, sadri 9,5-10,5 % (m/m) HCl. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Veoma esto je u primeni kao kiselinski agens u farmaceutskoj ili prehrambenoj proizvodnji. Koristi se za pripremanje rastvora HCl razliite koncentracije. Rastvori ove kiseline, osim toga to se koriste kao excipijensi, se mogu upotrebljavati i u neke terapijske svrhe, npr. i.v. u terapiji neke metabolike alkaloze, kao i oralno pri leenju ahloridije. Stabilnost i uslovi uvanja: Treba je uvati u dobro zatvorenim kontejnerima od stakla ili nekog inertnog materijala na temperaturi ispod 30 oC. Treba izbegavati njeno skladitenje u neposrednoj blizini koncentrovanih alkalija, metala i cijanida. Inkompatibilije: Burno reaguje sa alkalijama uz oslobaanje velike koliine toplote, pri emu se otputa vodonik. Nain proizvodnje: Hlorovodonina kiselina je teni rastvor gasa vonik hlorida, dobijenog mnogobrojnim postupcima, ukljuujui i reakciju NaCl i H2SO4 , reakciju iz konstitutivnih elemenata, a dobija se i kao nusproizvod elektrolize NaOH ili kao nusproizvod hlorovanja ugljenovodonika. Sigurnost: Kada se koristi razreena, u nekim koncentracijama, HCl uglavnom ne izaziva nikave posledice. Meutim, koncentrovani rastvor je korozivan i pri kontaktu sa koom, oima ili ako se unase u organizam moe izazvati ozbiljna oteenja.

16. HOLESTEROL Empirijska formula: C27H46O Hemijski naziv: holest-5-en-3-ol Sinonimi: holesterin Funkcionalna kategorija: sredstvo za emulgovanje, emolijent Opis: Beli ili bledo uti materijal, skoro bez mirisa, u obliku perlastih listia, iglica, praha ili granula. Pri produenom izlaganju svetlosti i vazduhu dobija ukastu boju ili boju koe. Srodne supstance: lanolin alkoholi Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u kozmetikim i farmaceutskim formulacijama za spoljanju upotrebu u koncentracijama od 0,3 do 5 % (m/m) kao emulgator. Poseduje mo apsorbovanja vode u mastima i deluje kao emolijent. Uz to ima i fizioloku ulogu. Stabilnost i uslovi uvanja: Holesterol je stabilna supstanca i treba ga uvati u dobro zatvorenim posudama, zatienim od svetlosti. Inkopatibilije: Precipitira sa digitoninom Nain proizvodnje: Materijal za komercijalnu upotrebu se obino dobija iz kotane sri stoke postupkom extrakcije sa petroletrom, ali moe da se dobije i iz masti koja se dobija iz vune. Preiavanje se obino vri ponavljanom brominacijom. Moe se dobiti i potpunom hemijskom sintezom. Sigurnost: Smatra se da je netoxian materijal i supstanca koja ne izaziva iritacije kada se koristi u udelima koji se primenjuju u farmaceutskim proizvodima.

17. IZOPROPIL ALKOHOL Empirijska formula: C3H8O Hemijski naziv: propan-2-ol Sinonimi: dimetil karbinol; izopropanol Funkcionalna kategorija: sredstvo za dezinfekciju, rastvara (CH3)2CHOH

Opis: Izopropil alkohol je bistra, bezbojna, viskozna, isparljiva, zapaljiva tenost sa karakteristinim mirisom alkohola, slinim mirisu smea etanola i acetona, ima malo gorak ukus. Srodne supstance: alkohol i propan-1-ol

~ 11 ~

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u kozmetologiji i farmaceutskim formulacijama prvenstveno kao rastvara u oblicima koji se primenjuju spolja. Ne preporuuje se za oralnu primenu zbog njegove toxinosti. Iako se koristi u losionima, osobina odmaivanja koju poseduje izopropil alkohol moe da ogranii njegovo potpuno delovanje u preparatima koji se esto koriste. Koristi se kao rastvara u rastvorima za filmovanje tableta i granula, pri emu se izopropil alkohol na kraju procesa uklanja isparavanjem. Ima malu antimikrobnu aktivnost, 70 % (V/V) vodeni rastvor se koristi kao sredstvo za dezinfekciju povrina. Stabilnost i uslovi uvanja: Mora se uvati u hermetiki zatvorenoj ambalai na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa oksidacionim sredstvima, kao to su H2O2 i HNO3 koji dovode do razlaganja. Izopropil alkohol se moe izdvojiti isoljavanjem iz vodenih smea dodatkom NaCl, Na2SO4 i drugih soli ili dodatkom NaOH. Nain proizvodnje: Dobija se iz propilena, kao i katalitikom redukcijom acetona ili fermentacijom odreenih ugljenih hidrata. Sigurnost: Koristi se u kozmetologiji i u farmaceutskim formulacijama koje se primenjuju spolja. Brzo se apsorbuje iz GIT, sporo se apsorbuje kroz neozleenu kou. Sporije se metabolie od etanola. Nastali metaboliti i nepromenjeni izopropil alkohol se uglavnom izluuju putem urina. Skoro dva puta je toxiniji od etanola i zato se nikada ne uzima oralno, ima neprijatan ukus. Simptomi trovanja izopropil alkoholom su slini kao kod etanola, osim to nema poetno euforino delovanje a pojava gastritisa i povraanje su izraeniji. Letalna doza uneta oralno iznosi oko 250 ml, iako se toxini simptomi mogu javiti i uzimanjem 20 ml izopropil alkohola. tetni efekti praeni parenteralnim davanjem do 20 ml izopropil alkohola u vodenim rastvorima dovode do oseaja topline i blagog pada krvnog pritiska. Meutim, izopropil alkohol se veoma retko koristi u parenteralnim preparatima. esto koristi u farmaceutskim formulacijama koje se primenjuju povrinski, gde moe da deluje kao lokalni iritans. Kada se aplikuje u oko moe da izazove opekotine ronjae i oteenja oka. 18. IZOPROPIL MIRISTAT (Isopropylis myristas) Empirijska formula: C17H34O2 CH3(CH)12 COOCH(CH3)2 Hemijski naziv: 1-metiletil tetradekanoat Sinonimi: bisomel; miristinska kiselina izopropil estar Funkcionalna kategorija: emolijent, uljani rastvara, koni penetrant, rastvara Opis: Izopropil miristat je bistra, bezbojna, gotovo bezmirisna, viskozna tenost blagog ukusa. Sastoji se od estara propan-2-ola i zasienih masnih kiselina velike molekulske mase, prvenstveno miristinske kiseline. Srodne supstance: izopropil palmitat Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Izopropil miristat je neuljani emolijent koji se brzo resorbuje kroz kou. Koristi se kao sastojak poluvrstih podloga i kao rastvara za mnoge supstance koje se aplikuju spolja. Primena u farmaceutskim formulacijama koje se primenjuju povrinski i u kozmetikim formulacijama ukljuuje uljane kupke, minku, proizvode za negu kose i noktiju, kreme, losione, proizvode za negu usana, proizvode za brijanje, preparate za sunanje, sredstva za mazanje koe, dezodoranse, suspenzije za uho i vaginalne kreme. Stabilnost i uslovi uvanja: Izopropil miristat je otporan na oxidaciju i hidrolizu, a treba se uvati u dobro zatvorenoj posudi na hladnom i suvom mestu, zatieno od svetlosti. Inkompatibilije: Kada doe u kontakt sa gumom i plastikom, dolazi do pada viskoziteta koji je praen bubrenjem i deliminim otapanjem gume, odnosno plastike, dok u kontaktu sa najlonom i polietilenom dolazi do bubrenja. Izopropil miristat je inkompatibilan sa vrstim parafinom, jer gradi zrnastu smesu. Takoe i sa jakim oxidacionim sredstvima. Nain proizvodnje: Moe se dobiti ili esterifikacijom miristinske kiseline sa propan-2-olom ili reakcijom miristoil hlorida i propan-2-ola uz dodatak odgovarajuih agenasa sa dehidrohlorinaciju. Komercijalni materijal visoke istoe je dostupan, a proizvodi se enzimskom esterifikacijom na niskoj temperaturi. Sigurnost: iroko se koristi u kozmetologiji i farmaceutskim oblicima koji se primenjuju povrinski i uopteno se smatra netoxinim i neiritirajuim materijalom.

~ 12 ~

19. IZOPROPIL PALMITAT (Isopropylis palmitas) Empirijska formula: C19H38O2 Hemijski naziv: 1-metiletil heksadekanoat Sinonimi: izopropil heksadekanoat; krodamol IPP Funkcionalna kategorija: emolijent, uljani rastvara, rastvara CH3(CH2)14COOCH(CH3)2

Opis: Bistra, bezbojna do zagasito uto obojena, praktino bez mirisa, viskozna tenost, koja ovrava na temperaturi nioj od 16C Srodne supstance: izopropil miristat Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Izopropil palmitat je neuljani emolijent koji se dobro razmazuje i kao takav koristi za farmaceutske i kozmetike oblike koji se nanose na povrinu koe, kao to su kupke, kremovi, losioni, minka, proizvodi za negu kose, dezodoransi, ruevi, preparati za sunanje i komprimovane prakove. Koristi i za kontrolisano otputanje lekovitih supstanci iz perkutanih filmova. Stabilnost i uslovi uvanja: Otporan je na oxidaciju i hidrolizu, pa ne moe da uegne. Potrebno ga je uvati u dobro zatvorenoj posudi na temperaturama do 16C i zatieno od svetlosti. Inkompatibilije: videti izopropil miristat. Nain proizvodnje: Dobija se reakcijom palmitinske kiseline sa propan-2-olom uz prisustvo kiselog katalizatora. Visoko preieni materijal, koji se dobija enzimskom esterifikacijom na niskim temperaturama je komercijalno dostupan. Sigurnost: Izopropil palmitat se iroko primenjuje u kozmetikim i farmaceutskim preparatima za spoljanju upotrebu i generalno je prihvaen kao netoxian i neiritirajui materijal.

20. KALCIJUM STEARAT Empirijska formula: C36H70CaO4 Hemijski naziv: kalcijumova so oktadekanske kiseline Sinonimi: Ca-distearat, Ca so stearinske kiseline Funkcionalna kategorija: lubrikant za tablete i kapsule [CH3(CH2)16COO]2Ca

Opis: Fini, beli do ukasto beli, krupan praak sa slabim karakteristinim mirisom. Mastan je i nema vrstih estica. Srodne supstance: Mg-stearat, stearinska kiselina, Zn-stearat Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u farmaceutskim formulacijama kao lubrikant u proizvodnji tableta i kapsula, a primenjuje se u koncentraciji do 1,0 % (m/m). Iako je dobar kao lubrikant, Ca ima loe osobine klizanja. Kalcijum stearat se koristi i kao emulgator, sredstvo za stabilizaciju i za suspendovanje. Ima primenu u ishrani i kozmetikim proizvodima. Stabilnost i uslovi uvanja: Stabilan je treba da se uva u dobro zatvorenim kontejnerima na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: / Nain proizvodnje: Dobija se u reakciji CaCl2 sa meavinom Na soli stearinske i palmitinske kiseline. Nastali Ca-stearat se sakuplja i ispira vodom da bi se odetranio eventualno prisutni NaCl. Sigurnost: Koristi se u farmaceutskim preparatima za oralnu upotrebu i uglavnom se smatra netoxinim i neiritantnim materijalom.

21. KAOLIN Empirijska formula: Al2H4O9Si2 Hemijski naziv: hidratisani aluminijum silikat Sinonimi: Argilla; beli vosak Funkcionalna kategorija: adsorbens, sredstvo za suspendovanje, dopunjavanje za tablete i kapsule Opis: Beli do sivo-beli, razmazivi praak osloboen masnih materija. Mirisa i ukusa je na zemlju, odnosno glinu, a kada se pomea sa vodom postaje tamniji i razvija miris koji podsea na miris gline. Srodne supstance: bentonit, talk

~ 13 ~

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Kaolin je prirodni mineral koji se koristi u farmaceutskim preparatima za oralnu i spoljanju upotrebu. U oralnim lekovima se koristi kao sredstvo za dopunjavanje kod tableta i kapsula, i kao sredstvo za suspendovanje. Sterilisani kaolin se koristio za tople obloge i u obliku praha kao puder. Stabilnost i uslovi uvanja: Stabilan je materijal. Poto je prirodni materijal, esto je oneien mikroorganizmima kao to su Bacillus antracis, Clostridium tetani i Clostridium welhii. Moe se sterilisati suvom sterilizacijom na temperaturi veoj od 160C u toku najmanje 1 sata. uva se u dobro zatvorenoj posudi na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Osobina kaolina kao adsorbenta moe izazvati adsorpciju drugih oralno uzetih lekova. Lekovi sa kojima stupa u interakciju su amoxicilin, ampicilin, cimetidin, digoxin, linkomicin, fenitoin i tetraciklin. Rezultati ispitivanja adsorpcije varfarina u crevima pacova u in vitro uslovima pokazuju da nije izazvana kaolinom. Sa klindamicinom stepen adsorpcije (ali ne i njegova koliina) zavisi od prisustva kaolina. Nain proizvodnje: Kaolin je hidratisani aluminijum silikat koji se dobija iz prirodnih mineralnih naslaga. Kaolin dobijen iz rudnika se pulverie i osloboa velikih i masnih estica. Neistoe kao to su Fe2O3 , CaCO3 i MgCO3 se uklanjaju elektromagnetom ili tretmanom sa HCl i/ili H2SO4 . Sigurnost: Koristi se u farmaceutskim preparatima za oralu i spoljanju primenu i predstavlja netoxian i neiritirajui materijal. Oralne doze kaolina, koje imaju terapijski efekat, a koriste se za leenje dijareje su oko 24 g.

22. LANOLIN (Adeps lanae) Empirijska formula: USP XXII opisuje lanolin kao preienu votanu supstancu dobijenu iz ovije vune, Ovies aries Linn (Fam. Bovidae), koja je oiena, obezbojena i kojoj je otklonjen miris. Sadri ne vie od 0,25 % (m/m) vode, a moe imati i 0,02 % (m/m) pogodnog antioxidansa. PhEur 1982 navodi butilovani hidroksitoluen (BHT) u udelu od 200 ppm kao antioxidans. Hemijski naziv: bezvodni lanolin Sinonimi: preieni lanolin; rafinisana mast ovije vune Funkcionalna kategorija: emulgator, masna podloga Opis: Bledo uta, masna supstanca slina vosku sa slabim, karakteristinim mirisom. Rastopljeni lanolin je bistra ili skoro bistra, uta tenost. Srodne supstance: holesterol, hidratisani lanolin, lanolin alkohol *Poto je lanolin prirodni proizvod dobijen sa razliitih geografskih mesta, njegove fizike osobine kao to su boja, konzistencija, jodni, saponifikacioni i hidroxilni broj mogu varirati. Iz ovog razloga i formulacije koje sadre lanolin mogu imati razliite fizike osobine. Razliiti stepeni kvaliteta lanolina su komercijalno dostupni i uslovi za njegovu upotrebu su propisani stepen istoe, mali sadraj supstanci koje izazivaju alergijske reakcije i minimalni sadraj pesticida. Mnogi derivati lanolina su komercijalno dostupni i koriste se pod uslovom da imaju svojstva ista kao i osnovna sirovina, a to su acetilovani lanolin, etoxilovani lanolin (hidrosolobilni), hidrogenovani lanolin, teni lanolin i hidrosolubilni lanolin. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Vrlo esto se upotrebljava u farmaceutskim formulacijama i kozmetici kao hidrofobna baza, odnosno podloga, kao i u kremama - emulzijama tipa V/U i u mastima. Kada se pomea sa odgovarajuim biljnim uljima ili sa tenim ili mekim parafinom daje emolijentne kreme koje penetriraju kroz kou i na taj nain se olakava apsorpcija lekova. Lanolin pomean sa dvostruko veom koliinom vode daje stabilnu emulziju, bez odvajanja faza, koja nema tendenciju da stajanjem uegne. Stabilnost i uslovi uvanja: Lanolin se moe postepeno degradirati autooxidacijom tokom skladitenja. Inhibicija ovog procesa ukljuuje dodatak butilovanog hidroxitoluena (BHT) koji je dozvoljeni antioxidans. Izlaganje prekomernoj ili produenoj toploti moe dovesti do potamljenja bezvodnog lanolina ili do pojave jakog, ueglog mirisa. Bezvodni lanolin se moe se sterilisati suvom toplotom na temperaturi od 150C. Masti za oi koje sadre lanolin se mogu sterilisati filtracijom ili -zracima. Treba ga uvati u dobro napunjenim i dobro zatvorenim posudama, zatieno od svetlosti, na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Moe sadravati prooxidanse, koji mogu uticati na stabilnost lekovitih supstanci. Nain proizvodnje: Lanolin je prirodna masna supstanca koja se dobija iz ovje vune Ovis aries Linn (Fam. Bovidal). Sirovi lanolin se saponifikuje slabim bazama i proizvod saponifikacije se centrifugira da bi se odvojila vodena faza. Vodena faza sadri rastvor sapuna od koga je odvojen sloj delimino preienog lanolina. Ova masa se dalje preiava tretiranjem sa CaCl2, a zatim fuzijom sa negaenim kreom radi dehidratacije lanolina. Lanolin se zatim extrahuje acetonom i rastvara se ukloni destilacijom.

~ 14 ~

Sigurnost: esto se koriti u kozmetikim i razliitim farmaceutskim preparatima. Iako je generalno netoxina i neiritirajua supstanca, lanolin i njegovi derivati mogu izazvati reakcije preosetljivosti koe sa napomenom da je ova pojava veoma retka, zbog toga upotrebu lanolina u preparatima koji mogu izazvati takve reakcije treba izbegavati. Sama uestalost osetljivosti na lanolin je procenjena na oko pet u milion. Smatra se da je osetljivost posledica sadraja slobodnih masnih alkohola prisutnih u proizvodima lanolina, pre nego ukupnog sadraja alkohola. Posebno treba obratiti panju na tragove pesticida. Samo visoko preieni i hipoalergijski lanolin sa niskim sadrajem tragova pesticida je komercijalno prihvatljiv.

23. LANOLIN ALKOHOL (Alcoholes adipis lanae) Empirijska formula: lanolinski alkohol je sirova meavina steroidnih i triterpenskih alkohola, ukljuujui ne manje od 30 % holesterola i 10-13 % izoholesterola. USPNF XVII dozvoljava sadraj do 0,1 % (m/m) odgovarajueg antioxidansa, dok PhEur 1989 propisuje da lanolinski alkohol moe sadravati do 200 ppm butilovaniog hidroxitoluena (BHT) kao antioxidansa. Hemijski naziv: lanolinski alkoholi Sinonimi: ritawax; alkoholi vunenog voska Funkcionalna kategorija: emulgator, masna podloga Opis: Bledo uta do zlatno smea tenost, plastina kada se zagreje, ali krta kada je hladna. Ima slab, karakteristian miris. Srodne supstance: holesterol, hidrirani lanolin, lanolin, vazelin Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Upotrebljava se u farmaceutskim preparatima za spoljanju primenu i u kozmetici kao hidrofobna podloga i emulgator sa osobinama sredstva za omekavanje, takoe i u kremama tipa emulzija V/U i mastima. Koliina vode koja moe biti inkorporirana u vazelin se poveava tri puta pri dodatku 5 % lanolinskog alkohola. Osobine takve emulzija se ne menjaju dodatkom limunske, mlene ili vinske kiseline. Stabilnost i uslovi uvanja: Moe se postepeno degradirati autoo idacijom tokom skladitenja. uva se u dobro zatvorenim, dobro napunjenim posudama, zatien od svetlosti na hladnom i suvom mestu. Rok upotrebe je oko dve godine. Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa katranom, ihtamolom, fenolom i rezorcinolom. Nain proizvodnje: Lanolinski alkohol se dobija saponifikacijom lanolina, nakon ega se vri razdvajanje frakcije sa holesterolom i drugim alkoholima. Sigurnost: esto se upotrebljava u kozmetici i farmaceutskim preparatima za spoljanju primenu, smatra se netoxinom supstancom. Meutim, lanolinski alkohol moe biti iritant na koi i moe se javiti preosetljivost kod pojedinih pacijenata.

24. MAGNEZIJUM KARBONAT (Magnesii subcarbonas ponderosus) Empirijska formula: Magnezijum karbonat nije homogen materijal, i moe da bude u obliku bezvodnog materijala MgCO 3 koji se retko se nalazi, uobiajenog (normalnog) hidrata i osnovnog hidrata. Osnovni magnezijum karbonat, verovatno najea forma, moe biti izmeu lakog magnezijum karbonata (MgCO3)3 Mg(OH)2 3H2O i magnezijum karbonat hidroxida (MgCO3)4 Mg(OH)2 5H2O. Normalni magnezijum karbonat je hidrirani magnezijum karbonat sa razliitim sadrajem (X) vode, MgCO3 XH2O. Hemijski naziv: Magnezijum karbonat bezvodni Funkcionalna kategorija: Sredstvo za dopunjavanje kod tableta i kapsula. Opis: Javlja se kao laka, bela, trona masa ili kao kabasti beli praak. Ima neznatni ukus na zemlju i bez mirisa je, ali poto ima veliku mo apsorpcije moe da apsorbuje mirise. USP XXII ga opisuje ili kao osnovni magnezijum karbonat ili kao normalni hidrirani magnezijum karbonat. PhEur 1983 ga opisuje u dve posebne monografije, odnosno teki magnezijum karbonat i laki magnezijum karbonat, kao i hidrirani osnovni magnezijum karbonat. Molekulska formula za teki magnezijum karbonat i laki magnezijum karbonat varira, ali tekim se moe smatrati tetrahidrat (MgCO3)3 Mg(OH)2 4H2O, dok se lakim moe smatrati trihidrat (MgCO3)3 Mg(OH)2 3H2O. Srodne supstance: Magnezijum karbonat anhidrovani MgCO3 , magnezit, beli kabasti praak bez mirisa ili laka trona masa Magnezijum karbonat hidroxid (MgCO3)4 Mg(OH)2 5H2O magnezijumova so ugljene kiseline, beli kabasti praak bez mirisa ili laka trona masa Normalni magnezijum karbonat MgCO3 H2O, beli kabasti praak bez mirisa ili laka trona masa.

~ 15 ~

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Kao excipijens, uglavnom se koristi kao sredstvo za dopunjavanje kod tableta koje se proizvode direktnom kompresijom mase za tabletiranja i to u koncentracijama do 45 % (m/m). Koristi se i za adsorpciju tenih supstanci (npr. arome) u proizvodnji tableta. Magnezijum karbonat se koristi kao aditiv za hranu, a u terapiji kao antacid. Stabilnost i uslovi uvanja: Stabilan je na suvom vazduhu i na svetlosti. Treba ga uvati u dobro zatvorenim posudama na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Kiseline rastvaraju magnezijum karbonat, a pritom oslobaaju ugljendioxid. Vodi daje mali alkalitet. Nain proizvodnje: U zavisnosti od naina proizvodnje koji se koristi, sastav magnezijum karbonata koji nastaje moe da varira od osnovnog do osnovnog hidriranog magnezijum karbonata. Laki magnezijum karbonat moe biti proizveden saturacijom vodene suspenzije dolomita (MgCO3 CaCO3) sa ugljendioxidom pod pritiskom. Na povienoj temperaturi CaCO3 se taloi skoro u potpunosti. Filtrirani rastvor se zatim zagreva do kljuanja. Magnezijum bikarbonat u rastvoru gubi CO2 i H2O, a laki magnezijum karbonat se taloi. Teki magnezijum karbonat se dobija meanjem vrelog koncentrovanog rastvora MgCl2 ili MgSO4 sa rastvorom Na2CO3. Teki magnezijum karbonat se moe ili istaloiti da nastane granulirani materijal ili se moe osuiti. U zavisnosti od temperature reakcije iz rastvora nastaje teki magnezijum karbonat sa razliitim fizikim osobinama, a materijal sa veom specifinom povrinom nastaje na niim temperaturama reakcije. Ako se za reakciju koriste razblaeni rastvori MgCl2 ili MgSO4 nastaje materijal manje gustine. Sigurnost: Koristi se kao sredstvo za dopunjavanje vrstih doziranih farmaceutskih oblika i predstavlja netoxian i neiritirajui materijal. Ipak, upotreba soli magnezijuma, kao to je magnezijum karbonat, je kontraindikovana kod pacijenata sa bubrenim oteenjima. U dodiru sa eludanom kiselinom, magnezijum karbonat reaguje u elucu i formira rastvorljiv MgCl2 i CO2. Zbog toga ne sme biti korien kao antacid kod pojedinaca iji eluci ne mogu tolerisati nastanak ugljendioxida. Neto Mg se apsorbuje, ali se obino izluuje urinom. Kao i druge soli magnezijuma, magnezijum karbonat ima efekte laxativa i moe prouzrokovati dijareju. Terapijski, uobiajena doza magnezijum karbonata kao antacida je 250-500 mg, a kao laxativa 2-5 g.

25. MAGNEZIJUM OXID (Magnesii oxidum) Empirijska formula: MgO Hemijski naziv: magnezijum oxid Sinonimi: calcined magnesia; Destab Funkcionalna kategorija: sredstvo za dopunjavanje u tabletama i kapsulama. Opis: Postoje dva oblika magnezijum oksida, i to kabasta forma lakog magnezijum oksida i vrsta forma tekog magnezijum oksida. USP XXII opisuje obe forme u jednoj monografiji, dok druge farmakopeje imaju posebne monografije za obe forme. Kod teke forme 15 g zauzima zapreminu od oko 30 ml, a kod lake forme 20 g zauzima zapreminu od oko 150 ml. Obe forme magnezijum oksida su fini, beli prakovi bez mirisa i imaju kristalnu strukturu. Srodne supstance: / Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se kao bazno sredstvo za dopunjavanje u vrstim doziranim oblicima. Takoe se koristi kao aditiv za hranu i kao antacid, bilo sam ili u kombinaciji sa aluminijum hidroxidom. Magnezijum oxid se dodatno koristi i kao osmotski laxativ. Stabilnost i uslovi uvanja: Stabilan je na normalnim temperaturama i pritiscima, a formira magnezijum hidroxid u prisustvu vode. Higroskopan je i brzo apsorbuje vodu i ugljendioxid kada je izloen vazduhu, pri emu laka forma bre apsorbuje nego teka. Rastresit materijal treba uvati u kontejneru bez prisustva vazduha na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Magnezijum oxid je osnovni oxid i kao takav moe da reaguje sa kiselim jedinjenjima u vrstom stanju i formira soli poput Mg(ibuprofen)2 ili da razgradi bazno-osetljive lekove. Poznata je adsorpcija na magnezijum oxid raznih lekova, kao to su antihistaminici, antibiotici (naroito tetraciklini), salicilati i derivati antranilne kiseline. Magnezijum oxid moe u komplexu sa polimerima, kao to je napr. Eudragit RS, omoguiti produeno delovanje leka. Nain proizvodnje: Prirodno se javlja kao mineral pod nazivom periclase. Moe se dobiti arenjem mineralnog magnezita ili magnezijum hidroxida, koji je dobijen iz krenjaka iz morske vode ili slane vode. Metode preiavanja podrazumevaju usitnjavanje i razdvajanje po veliini estica, separaciju i flotaciju. Magnezijum oxid moe nastati i termikim razlaganjem magnezijum hlorida, sulfata, sulfita i osnovnog karbonata 5MgO 4CO2 5H2O. Preiavanje se vri filtracijom ili sedimentacijom.

~ 16 ~

Sigurnost: Upotrebljava se za oralne formulacije kao excipijens i kao terapijsko sredstvo. Terapijski, 250-500 mg se koristi oralno kao antacid, a 2-5 g kao osmotski laxativ. Smatra netoxinim materijalom kada se koristi kao excipijens, iako se mogu pojaviti neeljena dejstva u vezi sa laxativnim efektom, ukoliko se oralno unesu velike doze.

26. MALTODEXTRIN Empirijska formula: (C6 H10O5 )n H2O USPNF XVII opisuje maltodextrin kao nutritivnu, neslatku saharidnu smeu polimera koja sadri jedinice D-glukoze sa dextroznim ekvivalentom (DE) manjim od 20. Jedinice D-glukoze su povezane uglavnom -1,4 vezama, ali imaju i razgranate segmente povezane -1,6 vezama. Hemijski naziv: maltodextrin Sinonimi: glucidex; Lo-Dex Funkcionalna kategorija: sredstvo za oblaganje, dopunjavanje tableta i kapsula, za vezivanje, poveanje viskoziteta. Opis: U obliku belog praha ili granula, nema miris, nije sladak, a kako se poveava DE vrednost, tako se poveava i slatkoa maltodextrina. Srodne supstance: kukuruzni sirup, dextrati, dextrin, skrob Kukuruzni sirup sadri polimere saharida sa DE>20, a dobija se slino kao maltodextrin, deliminom hidrolizom skroba. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u tabletnim formulacijama kao sredstvo za dopunjavanje i vezivanje u procesima direktne kompresije i vlane granulacije. On nema neeljenih efekata u procesu raspadanja i rastvaranja kapsula i tableta. U formulaciji se moe primeniti magnezijum stearat u udelu od 0,5 do1,0 % kao lubrikant. Maltodextrin se koristiti za formiranje filma u procesima prevlaenja tableta. Vrste maltodextrina koje imaju visoku vrednost DE se primenjuju u formulacijama tableta za vakanje. Koristi se i u farmaceutskim proizvodima za poveanje viskoziteta rastvora i za spreavanje kristalizacije sirupa. U terapiji se koristi kao izvor ugljenih hidrata za preparate za oralnu primenu, jer se njegovom primenom dobijaju rastvori sa manjim osmolaritetom u odnosu na izokalorijski rastvor dextroze. Veliku primenu ima i u prehrambenim proizvodima. Stabilnost i uslovi uvanja: Na temperaturi manoj od 30C i pri relativnoj vlanosti vazduha manjoj od 50 % stabilan je najmanje godinu dana. Rastvorima maltodextrina se moe dodati odgovarajui konzervans. uva na hladnom i suvom mestu u dobro zatvorenim posudama. Inkompatibilije: Pod odreenim vrednostima temperature i pH podlee Maillard-ovoj reakciji sa aminokiselinama, koja dovodi do pojave utog ili braon obojenja. Nain proizvodnje: Dobija se zagrevanjem i tretiranjem skroba kiselinom i/ili enzimima u prisustvu vode. Ovaj proces parcijalne hidrolize skroba stvara rastvor glukoznih polimera razliite duine lanca. Rastvor se zatim filtrira i sui ili koncentruje tako da se dobija maltodextrin. Sigurnost: Jestivi ugljeni hidrat sa nutritivnom vrednou od oko 17 kJ/g. Kao excipijens se smatra neiritantnom i netoxinom supstancom.

27. MANITOL (Mannitolum) Empirijska formula: C6H14O6 Hemijski naziv: D-manitol Sinonimi: 1,2,3,4,5,6-hexanhexol; manita Funkcionalna kategorija: zaslaiva, sredstvo za dopunjavanje kapsula i tableta, za tonizaciju, rastvara za liofilizirane preparate Opis: Hexahidroxilni alkohol strukturno povezan sa monosaharidom manozom i izomeran je sa sorbitolom. Manitol je u obliku belog, kristalnog praha, bez mirisa ili u obliku lako protonih granula. Ima sladak ukus, priblino kao glukoza, odnosno upola sladak ukus u odnosu na saharozu. Daje oseaj hlaenja u ustima. Kada kristalie iz alkohola stvara igliaste kristale. Srodne supstance: sorbitol Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Primenjuje se u farmaceutskim oblicima i prehrambenim proizvodima. U farmaceutskim preparatima se koristi kao sredstvo za dopunjavanje tableta (10-90 %, m/m). Ima dobru osobinu da nije higroskopan pa se koristiti za supstance koje su osetljive na prisustvo vlage. Koristi se za proizvodnju tableta postupkom direktnog komprimovanja, gde se primenjuje specijalna granulirana forma manitola, ili u postupku vlane granulacije kada se ostvaruje brzo suenje granulata. Lubrikanti, kao npr. Mg-stearat (1-2 %, m/m), se dodaju u ovom sluaju proizvodnje tableta direktnom kompresijom. Specifina primena tableta ukljuuje antacidne oblike, tablete

~ 17 ~

gliceril-trinitrata i vitaminske preparate. Manitol se koristi kao excipijens u proizvodnji tableta za vakanje zbog razvijanja egzotermne reakcije u rastvoru, slatkoe i dobrog oseaja u ustima.U liofiliziranim preparatima primenjuje se u koncentracijama 20-90 % (m/m), a u vodenim suspenzijama Al(OH)3, koje se koriste kao antacid u koncentracijama manjim od 7 % (m/V) u cilju spreavanja zamuenja preparata. Takoe se koristi kao plastifikator u mekim elatinskim kapsulama kao sredstvo kojim se postie produeno delovanje kod tableta, i u nekim prehrambenim proizvodima. Zasieni vodeni rastvori manitola koncentracije 20-25 % (m/V) se primenjuju kao osmotski diuretici u terapijske svrhe. Stabilnost i uslovi uvanja: Manitol je u vrstom stanju kao i u vodenim rastvorima stabilan. Rastvori se mogu sterilisati filtracijom ili sterilizacijom u autoklavu, a ova vrsta sterilizacije se moe ponoviti i vie puta ukoliko je to neophodno. U rastvorima se ne razlae u prisustvu ohlaenih i razblaenih rastvora kiselina i alkalija, a na njega ne utie ni kiseonik iz vazduha u odsustvu katalizatora. uva se u dobro zatvorenim kontejnerima na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Manitol se iz rastvora koncentracija veih od 20 % (m/V) moe isoliti pod dejstvom NaCl ili KCl. Do precipitacije dolazi kada 25% (m/V) rastvor manitola doe u kontakt sa plastikom. Inkompatibilan je sa infuzijom xilitola i moe formirati komplexe sa nekim metalima (Fe, Al, Cu). Nain proizvodnje: Dobija se extrakcijom iz slatkih biljnih sokova i drugih prirodnih izvora primenom toplog alkohola ili nekog drugog selektivnog rastvaraa. Komercijalno se proizvodi katalitikom ili elektrolitikom redukcijom monosaharida, kao to su manoza i glukoza. Sigurnost: Manitol je eerni alkohol iroko rasprostranjen u prirodi, a nalazi se i u ivotinjama i biljkama. Prisutan je u malim koliinama u skoro svim vrstama povra. Samo male koliine se apsorbuju iz GIT nakon oralnog uzimanja. Kada se konzumira u velikim koliinama moe ispoljiti laxativno delovanje. Ako se koristi u ishrani preko 20 g dnevno, na etiketi proizvoda mora da stoji napomena da preterana potronja moe imati laxativno delovanje. Nakon i.v. aplikacije se nepotpuno metabolie i min se resorbuje u bubrenim tubulama, a oko 80 % od doze se izlui urinom u toku 3 sata. Broj nepovoljnih reakcija manitola zavisi od terapijske upotrebe 20 % (m/V) vodenih i.v. infuzija. Primena manitola kao excipijensa je znatno manja od njegove primene u terapijske svrhe, jer kao excipijens moe izazvati neeljene reakcije kao npr. hipersenzitivnu reakciju. Prihvatljivi dnevni unos manitola nije propisan od strane SZO jer njegova upotreba kao zaslaivaa nije tetna po zdravlje.

28. MENTOL (Mentholum racemicum) Empirijska formula: C10H20O Hemijski naziv: (1RS,2RS,5RS)-()-5-Metil-2-(1-metiletil)ciklohexanol Sinonimi: hexahidrotimol; 2-izopropil-5-metilciklohexanol Funkcionalna kategorija: sredstvo za korekciju mirisa, terapijsko sredstvo Opis: Racemski mentol je meavina jednakih delova (1R,2R,5R)- i (1S,2R,5S)-izomera mentola. To je lako protoni ili aglomerovani kristalni praak, ili je u obliku bezbojnih, prizmatinih ili igliastih sjajnih kristala sa intentzivnim karakteristinim mirisom i ukusom. Kristalni oblik se moe menjati vremenom tokom sublimacije unutar zatvorene posude. USP XXII navodi mentol koji moe biti prirodni L-mentol ili racemski, odnosno L-mentol dobijen sintezom. BP 1993 i PhEur 1989 navode dve posebne monografije za racemski i L-mentol. Srodne supstance: D-mentol C10H20O, (1S,2R,5S)-(+)-5-metil-2-(1-metiletil)ciklohexanol, bezbojni, prizmatini ili igliasti, sjajni kristali, bez karakteristinog mirisa, ukusa i rashladnog efekta L-mentola. Kristalni oblik moe se menjati vremenom tokom sublimacije u zatvorenoj posudi. L-Mentol C10H20O, Levomentol, bezbojni, prizmatini ili igliasti, sjajni kristali, sa jakim karakteristinim mirisom i ukusom i rashladnim efektom. Kristalni oblik se moe menjati vremenom tokom sublimacije u zatvorenoj posudi. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Ima veliku primenu u farmaceutskoj industriji i industriji slatkia, a koristi se i kao dodatak u kozmetikim proizvodima, kao sredstvo za korekciju mirisa ili sredstvo za pojaavanje mirisa. Uz to L-mentol je karakteristinog ukusa na pepermint. Ispoljava efekat hlaenja i deluje osveavajue, pa se primenjuje u mnogim preparatima. Nasuprot manitolu koji ima slian efekat, zahvaljujui negativnoj toploti rastvaranja, L-mentol reaguje direktno sa receptorima za hladnou na telu. D-mentol nema rashlaujui efekat, dok racemski mentol ima priblino upola manji efekat od L-mentola. Kada se koristi u formulaciji tableta mentol se potpuno rastvori u etanolu (95 %) i raspri se na tabletni granulat, a ne upotrebljava se kao excipijens u vrstom stanju. Takoe se koristi i u parfimerijskoj i duvanskoj industriji, ali i kao terapijsko sredstvo. Stabilnost i uslovi uvanja:uvati u dobro zatvorenim posudama na temperaturi koja ne prelazi 25oC, jer metanol vrlo lako sublimuje.

~ 18 ~

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa -naftolom, butilhloral hidratom, kamforom, hloral hidratom, hrom trioxidom, fenolom, kalijum permanganatom, pirogalolom, rezorcinolom i timolom. Nain proizvodnje: iroko je rasprostranjen u prirodi u obliku L-mentola i on je osnovna komponenta pepermint i kornmintnog ulja, koja se dobija iz vrsta Mentha piperita i Mentha arvensis. L-Mentol se komercijalno dobija extrakcijom iz tih isparljivih, etarskih ulja. Moe se takoe dobiti deliminom ili totalnom sintezom. Racemski mentol se dobija sintetskim putem na razliite naine, kao npr. hidrogenovanjem timola. Sigurnost: Skoro svi toxikoloki podaci se odnose na mentol kao terapijski agens, a ne kao excipijens. Velike inhalirane doze za rezultat daju ozbiljne, tetne reakcije, kao to su ataxija i depresija CNS. Iako mentol ne izaziva iritacije, neki podaci govore o pojavi hipersenzitivnosti nakon upotrebe u preparatima za spoljanju primenu. U jednom ispitivanju se pokazalo da je oko 1 % ispitanika osetljivo na mentol.

29. MLENA KISELINA (Acidum lacticum) Empirijska formula: C3H6O3 Hemijski naziv: (RS)-()-2-hidroxipropionska kiselina, (S)-(+)-2-hidroxipropionska kiselina Sinonimi: DL-mlena kiselina, 2-hidroxipropanska kiselina Funkcionalna kategorija: sredstvo za zakieljavanje Opis: Mlena kiselina se satoji od smee 2-hidroxipropionske kiseline, njenih produkata kondenzacije, kao to su laktoil mlana kiselina i druge polimlene kiseline, i vode. Uglavnom se nalazi u obliku racemata, (RS)-mlene kiseline, ali u nekim sluajevima S-(+)-izomer je predominantan. Praktino je bez mirisa, bez boje ili slabo uto obojena, viskozna, higroskopna i neisparljiva tenost. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u napicima, hrani, kozmetici i farmaceutskim proizvodima kao sredstvo za zakieljavaje. U formulacijama za spoljanju upotrebu i kozmetici se koristi za omekavanje koe. Koristi se i kao konzervans u hrani. U injekcionim rastvorima se primenjuje u obliku laktata, kao izvor bikarbonata za tretiranje metabolike acidoze. Primenjuje se i kao spermicidni agens za leenje leukoree, u deijoj hrani i formulacijama sa povrinskim delovanjem za tretiranje bradavica. Stabilnost i uslovi uvanja: Higroskopna je i u kontaktu sa vodom stvara kondenzacione proizvode, kao to su npr. polimlene kiseline. Ravnotea izmeu polimlene i mlene kiseline zavisi od koncentracije i temperature. Na povienoj temperaturi stvara se laktat (so mlene kiseline) koji moe biti hidrolizovan nazad u mlenu kiselinu. uva se u dobro zatvorenim posudama na tamnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilna je sa oxidujuim supstancama, jodom i albuminom. Burno reaguje sa azotnom i fluorovodoninom kiselinom. Nain proizvodnje: Dobija se fermentacijom ugljenih hidrata kao to su laktoza, saharoza i glukoza sa Bacullus acidi lacti ili srodnim mikroorganizmima. Za komercijalnu proizvodnju se kao izvor ugljenih hidrata koriste surutka, kukuruzni skrob, krompir ili melasa. Mlena kiselina se takoe moe dobiti i putem hemijske sinteze, reakcijom izmeu acetaldehida i ugljenmonoxida na temperaturi 130-200oC i na visokom pritisku. Drugi nain je hidroliza hexoza sa NaOH. Mlena kiselina koja se dobija fermentacijom eera je levogira, a dobijena sintezom je racemska smea. Meutim, mlena kiselina dobijena fermentacijom prelazi u desnogiri oblik razblaivanjem sa vodom, s obzirom na hidrolizu (R)mlene kiseline u (S)-mlenu kiselinu. Sigurnost: U znatnim koliinama se nalazi u ljuskom organizmu kao krajnji proizvod anaerobnog metabolizma ugljenih hidrata. Smatra se netoxinom kada se upotrebljava kao excipijens. Rastvor mlene kiseline koncentraciije 1 % je nekodljiv kada se nanese na kou. Nema dokaza da je mlena kiselina kancerogena, teratogena i da izaziva mutacije.

30. NATRIJUM ALGINAT (Natrii alginas) Empirijska formula: natrijum alginat se sastoji uglavnom od natrijumove soli alginske kiseline, linearnog glukoronanskog polimera sasatavljenog od smee ostataka -1,4-D-manoziluronske kiseline i -1,4-L-guloziluronske kiseline. Hemijski naziv: natrijum alginat Sinonimi: algin; natrijumova so alginske kiseline Funkcionalna kategorija: sredstvo za stabilizaciju, suspendovanje, raspadanje tableta i kapsula, vezivanje kod tableta, poveanje viskoziteta. Opis: Bez mirisa i ukusa, beo do ukasto braon obojeni prah. Srodne supstance: alginska kiselina, kalcijum alginat, kalijum alginat, propilen glikol alginat

~ 19 ~

Kalcijum alginat kalcijumova so alginske kiseline, koristi se slino kao i natrijum alginat, kao depo preparat i hemostatik za previjanje rana, koji se moe isprati sterilnim rastvorom natrijum hlorida. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi u farmaceutskim preparatima za oralnu i spoljanju upotrebu. U tabletnim formulacijama se koristiti i kao vezivno i kao sredstvo za raspadanje. Moe se koristiti za izradu preparata sa produenim delovanjem jer kontrolie rastvaranje FAS iz tableta i vodenih suspenzija.U preparatima za spoljanju upotrebu se koristi kao sredstvo za suspendovanje i ovravanje za proizvode kao to su paste, kreme i geli, a kao sredstvo za stabilizaciju u emulzijama tipa U/V. Koristi se i u procesu mikroenkapsulacije lekovitih supstanci u vodi, za razliku od uobiajene tehnike mikroenkapsulacije u kojoj se koriste organski rastvarai. Terapijski natrijum alginat se koristi u kombinaciji sa H 2-receptor antagonistima u leenju gastroezofagalnog refluxa i kao hemostatiko sredstvo u hirurgiji. Ima primenu i u kozmetici i prehrambenim proizvodima. Stabilnost i uslovi uvanja: Higroskopan je materijal, stabilan kada se uva pri niskoj relativnoj vlanosti vazduha i niskoj temperaturi. Vodeni rastvori su najstabilniji na pH vrednostima od 4 do 10. Na pH<3 alginska kiselina se taloi. 1 % (m/V) vodeni rastvori natrijum alginata izloeni razliitim temperaturama imaju viskozitet 60-80 % od poetnog viskoziteta nakon 2 godine uvanja. Metalna ambalaa nije pogodna. Rastvori natrijum alginata su osetljivi na mikroorganizme, ije delovanje moe dovesti do promene viskoziteta, najee se steriliu primenom etilen oxida, ali i primena postupka mikrobioloke filtracije je mogua iako dovodi do neznatne promene viskoziteta. Primena filtra otvora 0,45 m moe imati negativan efekat na viskozitet rastvora. Sterilizacija metodom zasiene vodene pare pod pritiskom (autoklav) moe dovesti do snienja viskoziteta rastvora, ali je vei uticaj ostalih supstanci koji se nalaze u rastvoru. -zraenje se ne primenjuje upravo zbog opadanja visoziteta rastvora. Preparate za spoljanju upotrebu treba zatititi dodatkom pogodnog konzervansa (0,1% hlorkrezol, 0,1% hlorxilenol ili paraben). Ako je medijum kiseo, moe se primeniti i benzoeva kiselina. Materijal u vrstom stanju se uva u hermetii zatvorenom kontejneru na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa derivatima akridina, kristal-violetom, iva-fenil-acetatom ili nitratom, kalcijumovim solima, tekim metalima i etanolom konentarcija veih od 5 %. Visoke koncentracije elektrolita izazivaju poveanje viskoziteta do isoljavanja natrijum alginata. Isoljavanje se deava prisustvom vie od 5 % NaCl. Nain proizvodnje: Alginska kiselina se extrahuje iz braon morskih algi i vri se njena neutralizacija primenom natrijum bikarbonata, odnosno dobija se natrijum alginat. Sigurnost: esto se koristi u kozmetici, prehrambenoj industriji i farmaceutskim oblicima, kao to su tablete i preparati za spoljanju upotrebu, ali i za previjanje rana. Natrijum alginat je netoxina i neiritirajua supstanca, mada prekomerna oralna upotreba moe biti tetna. Istraivanjem voenim na 5 mukih, zdravih volontera koji su uzimali dnevno 175 mg/kg telesne mase natrijum alginata u toku 7 dana, a zatim 16 dana po 200 mg/kg telesne mase, utvreno je da nije dolo do pojave neeljenih efekata. SZO je propisala prihvatljiv dnevni unos alginske kiseline i njenih soli u aditivima hrane do 25 mg/kg telesne mase, raunato na alginsku kiselinu. Udisanje praine alginata moe biti iritantno i povezano je sa industrijskom astmom koja se javlja kod radnika zaposlenih u proizvodnji. Pojavljivanje astme kod radnika je pre povezano sa izlaganjem morskoj travi, nego kontaktom sa istom alginskom kiselinom.

31. NATRIJUM BENZOAT (Natrii benzoas) Empirijska formula: C7H5NaO2 Hemijski naziv: natrijum benzoat Sinonimi: benzoate of soda; natrijumova so benzoeve kiseline Funkcionalna kategorija: antimikrobno sredstvo, lubrikant Opis: U obliku belih granula ili kristala, odnosno slabo higroskopnog praha. Bez mirisa je, ili sa slabim mirisom benzoina, ima neprijatan slatkoslan ukus. Srodne supstance: benzoeva kiselina, kalijum benzoat Kalijum benzoat C7H5KO2 , kalijumova so benzoeve kiseline, koristi se kao lubrikant za tablete. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se pre svega kao antimikrobno sredstvo odn. konzervans u kozmetici, hrani i lekovima. Koristi se u koncentracijama od 0,02 do 0,5 % za oralne, 0,5 % za parenteralne preparate i 0,1-0,5 % za kozmetike proizvode. Upotreba i efikasnost natrijum benzoata kao sredstva za konzervisanje ogranieno je uskim pH intervalom. Koristi se u nekim sluajevima pre nego benzoeva kiselina, zbog svoje bolje rastvorljivosti. Primenom natrijum benzoata ponekad moe nastati neprijatan miris preparata. Kao

~ 20 ~

lubrikant za tablete se primenjuje u koncentracijama od 2 do 5 %, ali i kao terapijsko sredstvo u formi rastvora, odnosno preparata za oralnu primenu ili injekcionog rastvora za i.v. aplikaciju za ispitivanje funkcije jetre. Stabilnost i uslovi uvanja: Vodeni rastvori se mogu sterilisati metodom sterilizacije zasienom vodenom parom pod pritiskom (autoklav) ili mikrobiolokom filtracijom. uva se u dobro zatvorenim kontejnerima, na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa 4o jedinjenjima, elatinom, solima Fe, Ca i tekih metala, ukljuujui Ag, Pb i Hg. Aktivnost se smanjuje u interakciji sa kaolinom i nejonskim surfaktantima. Nain proizvodnje: Dobija se reakcijom benzoeve kiseline sa natrijum karbonatom ili natrijum bikarbonatom. Sigurnost: Oralna primena natrijum benzoata u kombinaciji sa glicinom u jetri stvara hipurnu kiselinu, koja se putem urina eliminie iz organizma. Znaci sistemskog trovanja benzoatima podseaju na simptome trovanja salicilatima. S obzirom na oralnu primenu, kisele forme mogu izavati razliite gastrine iritacije. S druge strane, soli benzoata se dobro podnose u relativno velikim koliinama, npr. 6 g Na-benzoata u 200 ml vode uzeto oralno se primenjuje kao test raszvor funkcije jetre. Negativni efekti primene Na-benzoata kao excipijensa su anafilaxija i reakcije urtikarije, mada urtikarija nije u potpunosti dokazana. Injekcije kofeina sa Na-benzoatom se ne koriste u terapiji odojadi, u leenju nekih neonatalnih metabolikih poremeaja. SZO je odredila max dnevni unos Na-benzoata, raunato na benzoevu kiselinu, do 5 mg/kg telesne mase.

32. NATRIJUM LAURIL SULFAT (Natrii laurilsulfas) Empirijska formula: C12H25NaO4S CH3(CH2)10CH2OSO3Na USPNF XVII opisuje natrijum lauril sulfat kao smeu natrijum alkil sulfata koja sadri najvie natrijum lauril sulfata (C 12H25NaO4S). BP 1993 i PhEur 1993 su dodatno propisale da natrijum lauril sulfat moe sadrati ne vie od 85 % natrijum alkil sulfata sraunatog kao C12H25NaO4S. Hemijski naziv: natrijumova so monododecil estra sumporne kiseline Sinonimi: dodecil natrijum sulfat; Elfan Funkcionalna kategorija: anjonski surfaktant, deterdent, emulgator, penetrant koe, lubrikant u tabletama i kapsulama, sredstvo za vlaenje. Opis: U obliku belih, krem do slabo uto obojenih kristala, ljuspica ili praha, daje oseaj glatkoe, a ukus mu je sapunast i gorak, ima miris na masne supstance. Srodne supstance: Magnezijum lauril sulfat C12H26O4SMg, lubrikant za rastvorljive tablete. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Natrijum lauril sulfat je anjonski surfaktant koji se upotrebljava u neparenteralnim farmaceutskim formulacijama i kozmetici. To je deterdent i sredstvo za vlaenje, a efikasan je i u kiselim i u baznim uslovima. Stabilnost i uslovi uvanja: Stabilan je pod normalnim uslovima uvanja. U rastvorima pod extremnim uslovima, npr. pH<2,5 podlee hidrolizi na lauril alkohol i natrijum bisulfat. Materijal treba uvati u dobro zatvorenim kontejnerima, udaljeno od jakih oxidacionih sredstava, na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Reaguje sa katjonskim surfaktantima prouzrokujui gubitak aktivnosti, ak i u koncentracijama preniskim da se izazove precipitacija. Za razliku od sapuna, inkompatibilan je sa razblaenim kiselinama i sa Mg i Ca jonima. Rastvori natrijum lauril sulfata (pH 9,510,0) izazivaju blagu koroziju elika, Cu, bronze, Al i mesinga. Natrijum lauril sulfat je inkompatibilan i sa nekim alkaloidnim solima i precipitira sa solima Pb i K. Nain proizvodnje: Dobija se sulfonovanjem lauril alkohola, nakon ega se vri neutralizacija sa natrijum karbonatom. Sigurnost: Upotrebljava se u kozmetikim i farmaceutskim formulacijama za spoljanju i oralnu upotrebu. Predstavlja proseno toxinu supstancu sa akutnim toxinim efektima koji ukljuuju iritaciju koe, oiju, membrana sluzokoe, gornjeg respiratornog trakta i eluca. Ponovljeno, odnosno produeno izlaganje razblaenim rastvorima moe izazvati suenje i pucanje koe, a moe se razviti i dermatitis. Dugo udisanje e dovesti do oteenja plua. Zbog osetljivosti plua moe doi do pojave hiperaktivne disajne disfunkcije i plune alergije. Prouavanje na experimentalnim ivotinjama je pokazalo da i.v. upotreba moe izazvati toxine efekte na pluima, bubrezima i jetri. Ispitivanje na bakterijama je dalo negativan rezultat. Nepovoljne reakcije natrijum lauril sulfata u kozmetikim i farmaceutskim formulacijama uglavnom se odnose na pojavu iritacije koe i oiju nakon upotrebe preparata za spoljanju upotrebu. Ne bi trebalo da se upotrebljava u i.v. preparatima za ljude. Verovatne letalne doze za oveka unete oralno su 0,5-5 g/kg telesne mase.

~ 21 ~

33. PARAFIN Empirijska formula: preiena smea zasienih ugljovodonika, opte formule CnH2n+2 dobija se iz nafte ili uljanih kriljaca Hemijski naziv: parafin Sinonimi: hard wax; paraffinum durum Funkcionalna kategorija: osnova za proizvodnju masti, sredstvo za ovravanje Opis: Bez ukusa i mirisa, vrstog agregatnog stanja, moe biti bezbojan, obojen ili beo. Mastan je na dodir i uglavnom je osetljive, lomljive strukture. Nije fluorescentan na dnevnom svetlu, a pri topljenju se moe pojaviti blago neprijatan miris. Srodne supstance: cerezin, lako mineralno ulje, mikrokristalni vosak, mineralno ulje, vazelin, sintetski parafin Sintetski parafin vrsti beli vosak bez mirisa, sastoji se iz dugih, nerazgranatih lanaca zasienih ugljovodonika, sa vrlo malim brojem razgranatih lanaca. Po USPNF sintetski parafin se dobija Fisher-Tropsch-ovom sintezom CO i H, koji se uz katalizator prevode u ugljovodoninu smeu parafina. Frakcije nie molekulske mase se uklanjaju destilacijom, a ostatak se hidrogenuje i vri se perkolacija kroz aktivirani ugalj. Ova smea moe biti frakcionisana na komponente pomou metode razdvajanje razliitim rastvaraima. Sintetski parafin moe imati ne vie od 0,005 % pogodnog antioxidansa. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u farmaceutskim oblicima za spoljanju upotrebu kao komponenta masti i krema. U mastima se koristi radi poveanja take topljenja ili kao ovriva. Koristi se i u izradi zaitnog sloja tableta i kapsula, odnosno za njihovo oblaganje, ali i u procesima proizvodnje hrane. Stabilnost i uslovi uvanja: Parafin je stabilan, mada ponovljeno topljenje i ovravanje utiu na njegove fizike osobine. uva se na temperaturi ne veoj od 40oC u dobro zatvorenim posudama. Inkopatibilije: / Nain proizvodnje: Proizvodi se destilacijom sirove nafte ili uljanih kriljaca, uz preiavanje kiselinskim tretmanom i filtracijom. Parafini razliitih osobina proizvode se kontrolisanom destilacijom i naknadnim ovravanjem. Sintetski parafin, sintetisan iz CO i H, takoe je dostupan. Sigurnost: Netoxina je i neiritantna supstanca sa osnovnom primenom za farmaceutske preparate za spoljanju upotrebu, a koristi se i kao supstanca za oblaganje tableta i kapsula. Meutim, mogu se pojaviti granulomatozne reakcije injektiranjem parafina u tkivo u kozmetike svrhe ili da se ublai bol.

34. POLIETILEN GLIKOL (Macrogolum) Empirijska formula: HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH gde m predstavlja srednji (proseni) broj oxietlien grupa. Alternativna formula za prikazivanje PEG je: H(OCH 2CH2)nOH gde je n broj za 1 vei od vrednosti m iz prethodne formule. Hemijski naziv: -hidro--hidroxi-poli(oxi-1,2-ehanedil) Sinonimi: PEG; polyoxyethylene glycol Funkcionalna kategorija: rastvara, podloga za supozitorije i mast, lubrikant za tablete i kapsule, plastifikator Opis: USPNF XVII navodi da je PEG polimer etilen oxida i vode. Vrste PEG od 200 do 600 su u tenom stanju, dok su one sa molekulskom masom 1000 i vie u vrstom stanju na sobnoj temperaturi. Tene forme (200-600) su bistre, bezbojne ili blago ukaste, viskozne tenosti. Imaju slab, ali karakteristian miris i gorak, pomalo palei ukus. PEG 600 se javlja u vrstom stanju na sobnoj temperaturi. vrste forme (PEG 1000) su bele ili bezbojne ljuspice koje imaju konzistenciju od paste do voska. Poseduju slab, sladak miris. Vrste PEG 6.000 i vie su u formi slobodno protonog praha. Srodne supstance: alkil etri polioxietilena, estri masnih kiselina polioksietilen sorbitana, osnove (baze) supozitorija Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Primenjuje se u raznim farmaceutskim preparatima, ukljuujui oralne, parenteralne, oftalmoloke i rektalne. PEG je stabilna hidrofilna supstanca koja ne deluje iritirajue, a sporo prodire kroz kou. Rastvoran je u vodi pa se sa koe lako otklanja pranjem, a zbog ove osobine se i esto koristi kao podloga u mastima. Kao podloga za preparate za spoljanju primenu se koriste smee vrstih i tenih vrsta PEG, a od njihovog odnosa u smei zavisi konzistencija preparata. Meavina razliitih PEG se moe koristi kao osnova supozitorija i ova podloga ima prednost u odnosu na druge masne podloge. Taka topljenja supozitorija moe biti vea, to je pogodno za tropske krajeve, oslobaanje aktivne supstance ne zavisi od take topljenja, fizika stabilnost

~ 22 ~

preparata (supozitorija) tokom uvanja je bolja, a supozitorije se lako i brzo meaju sa rektalnim tenostima, otapaju i otputaju farmakoloki aktivnu supstancu. Osim ovih dobrih osobina primene PEG kao baze za supozitorije, postoje i negativne oosobine. PEG su hemijski reaktivniji od masti, sa porastom molekulske mase PEG se smanjuje sposobnost otputanja hidrosolubilnih lekova, PEG ima veu tendenciju ka iritaciji mukoznih membrana od masnih podloga, a pri samoj izradi/proizvodnji supozirorija se mora povesti vea panja zbog mogueg uklapanja vazduha unutar supozitorija. Vodeni rastvor se moe koristiti kao sredstvo za suspendovanje ili za podeavanje viskoziteta preparata ili konzistencije drugih preparata u formi suspenzije. Kada se koristi u kombinaciji sa drugim emulgatorima, PEG ima delovanje sredstva za stabilizaciju preparata. Teni PEG se koristi kao u vodi rastvoran deo mekih elatinskih kapsula. Meutim, u ovom sluaju moe doi do otvrdnjavanja same kapsule, pre svega apsorpcijom vlage elatina u kapsulu. U koncentracijama do 30 % (V/V) PEG 300 i 400 se mogu koristiti kao nosai za parenteralne dozirane preparate. U vrstim doziranim preparatima, PEG velike molekulske mase mogu pojaati efikasnost sredstava za vezivanje u tabletama i dati plastine osobine granulama. Meutim, mo vezivanja je ograniena samo ukoliko se koriste samostalno, a mogu i produiti vreme raspadanja ukoliko su prisutni u koncentracijama veim od 5 % (m/m). Kada se radi o termoplastinoj granulaciji, smea prakova u kojoj se nalazi 10-15 % (m/m) PEG 6000 se zagreva na temperaturu 70-75oC, pa ova masa dobija oblik paste i granule se formiraju meanjem uz hlaenje. Ova tehnologija proizvodnje se koristi za dobijanje doziranih oblika u formi bombona kada se zahteva produeno delovanje. Moe se koristiti za poveanje rastvorljivosti u vodi komponenata koje se teko rastvaraju, formiranjem vrstih disperzija sa odgovarajuim PEG. U ispitivanjima na experimentalnim ivotinjama PEG se koriste kao rastvarai steroida u osmotskim pumpama. U procesu oblaganja, vrsti oblici se koriste samostalno za oblaganje tableta ili se primenjuju kao hidrofilni materijal za poliranje. esto koriste i kao plastifikatori u kombinaciji sa polimerima za formiranje filma na tabletama. Prisustvo PEG, posebno njegove tene forme, u sloju filma kojim je obloena tableta, omoguava bolju propustljivost vode i moe smanjiti zatitu od niskih pH vrednosti u unutranjim slojevima filma. Koristi se i kao plastifikator u mikroenkapsuliranim proizvodima sa ciljem da sprei pucanje filma kada se mikrokapsule komprimuju u tablete. PEG sa molekulskom masom 6000 i veom se mogu koristiti kao lubrikanti, naroito za rastvorne tablete. Lubrikantni efekat nije tako dobar kao kod magnezijum stearata, i moe se javiti lepljivost ako se temperatura tokom kompresije povea. Takoe se mogu primeniti u hidrogelima za leenje mokranih puteva, koji imaju kontrolisano otputanje farmakoloki aktivne supstance. Stabilnost i uslovi uvanja: Hemijski je stabilan na vazduhu i u rastvorima, iako su vrste sa molekulskim masama manjim od 2000 higroskopne. Ne pomae rast mikroorganizama, niti omoguava kvarenje preparata. Moe se sterilisati u autoklavu, mikrobiolokom filtracijom ili -zraenjem. Sterilizacija vrstih formi PEG suvom toplotom na temperaturi od 150oC u toku jednog sata moe izazvati oxidaciju, potamnjenje i formiranje kiselih proizvoda raspadanja. Idealno, sterilizaciju bi trebalo vriti u inertnim uslovima. Oxidacija moe biti inhibirana dodatkom odgovarajuih antioxidanasa. Ukoliko se tople metalne posude koriste za odravanje vrstog PEG u tenom stanju, treba obratiti panju na moguu kontaminaciju Fe, koja moe dovesti do obezbojavanja ili promene boje. Temperatura koja dovodi do tenog stanja se mora odravati najniom moguom. Oxidacija se najee javlja ukoliko je PEG izloen dug vremenski period temperaturi od i preko 50 oC. uvanjem u struji azota smanjuje se mogunost oxidacije. uva se u dobro zatvorenim posudama na suvom i hladnom mestu. Posude od Al, nerajueg elika ili stakla su pogodne za uvanje tenih formi PEG. Inkompatibilije: Glavni uzrok reaktivnosti PEG su dve terminalne OH grupe koje mogu biti esterifikovane ili eterifikovane. Sve vrste PEG mogu biti izloene oxidaciji izazvanom prisustvom peroxidnih neistoa i sekundarnim proizvodima formiranim autooxidacijom. Teni i vrsti PEG mogu biti inkompatibilni sa nekim bojama. Antibakterijska aktivnost odreenih antibiotika, posebno penicilina i bacitracina, se smanjuje ako se kao baza koristi PEG. Fiziki efekti prouzrokovani prisustvom PEG kao osnovom, ukljuuju omekavanje i likvefakciju u meavinama sa fenolom, taninskom i salicilnom kiselinom. Moe se javiti promena boje sulfonamida i ditranola, a sorbitol se moe istaloiti iz smee. Plastine mase, kao to su polietilen, fenolformaldehid, polivinil hlorid (PVC) i membrane od estra celuloze (filtri), mogu biti omekane ili rastvorene u PEG. Izdvajanje PEG se moe javiti u slojevima filma tableta, to je nepoeljno. Nain proizvodnje: PEG je kondenzacioni polimer koji se dobija reakcijom etilenoxida i vode pod pritiskom i u prisustvu katalizatora.

~ 23 ~

Sigurnost: esto se primenjuje u razliitim farmaceutskim oblicima. Smatra se netoxinim i neiritantnim materijalom. Ipak, moe izazvati neke negativne reakcije, a sama toxinost je vea kod PEG sa manjom molekulskom masom. Primenjen u preparatima za spoljanju upotrebu, a posebno kada se aplikuje na mukozne membrane moe izazvati bol. Takoe se smatra da u urinarnim putevima izaziva alergijske reakcije. Najvei negativni efekat je hiperosmoza, kao i stvaranje velikog aciditeta i poremeaj rada bubrega, a primenjen lokalno izaziva upalu. Lokalni preparati sa PEG moraju biti paljivo korieni kod bubrenih obolenja, velikih opekotina i otvorenih rana. Velike koliine koriene oralno mogu imati laxativni efekat. Terapijski, vie od 6 l vodene meavine elektrolita i PEG velike molekulske mase se koristi kod pacijenata za ienje creva. Teni PEG unet oralno se moe apsorbovati, ali PEG vee molekulske mase se ne apsorbuju u velikoj meri u GIT. Aporbovani PEG se u velikoj meri izluuje preko urina, dok se PEG manjih molekulskih masa delimino i metabolie. SZO je odredila max dnevni unos PEG do 10 mg/kg telesne mase. U parenteralnim preparatima max preporuena koncentracija za PEG 300 je oko 30 % (V/V), dok se primenom rastvora koncentracija veih od 40 % (V/V) javlja hemolitiki efekat.

35. PROPILEN GLIKOL (Propylenglycolum) Empirijska formula: C3H8O2 CH3CHOHCH2OH Hemijski naziv: 1,2-propandiol; (S)-(+)-1,2-propandiol Sinonimi: 1,2-dihidroxipropan; 2-hidroxipropanol Funkcionalna kategorija: antimikrobno sredstvo, dezinficijens, humektant, plastifikator, rastvara, stabilizator vitamina, korastvara sa vodom Opis: Bistra, bezbojna, viskozna tenost, praktino bez mirisa i sa slatkim, slabo nadraujuim ukusom slinim glicerinu. Srodne supstance: / Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Vrlo esto koristi kao rastvara, extragens (rastvara za extrakciju) i antimikrobno zatitno sredstvo u razliitim paranteralnim i neparanteralnim farmaceutskim preparatima. Bolji je rastvara od glicerina i rastvara vrlo razliite supstance, kao to su kortikosteroidi, fenoli, sulfa lekovi, barburati, vitamini (A i D), alkaloidi i lokalni anstetici. Kao antiseptik je slian etanolu, a kad deluje protiv gljivica slian je glicerinu i malo slabije efikasan od etanola. Propilen glikol se upotrebljava u kozmetici i u industriji hrane kao nosa za emulgatore i kao nosa za mirise, gde ima prednost u odnosu na etanol, jer njegova manja isparljivost dovodi do ujednaenijeg mirisa. Stabilnost i uslovi uvanja: Na niskim temperaturama je stabilan u dobro zatvorenim bocama, ali na visokim temperaturama i ako je posuda otvorena ima tendenciju da se oxiduje, pri emu nastaju produkti kao to su propion aldehid, mlena, pirogroana i siretna kiselina. Propilen glikol je hemijski stabilan kada je u smei sa etanolom (95 %), glicerinom ili vodom. Vodeni rastvori se mogu sterilisati u autoklavu. Higroskopan je i uva se u bocama bez prisustva kiseonika, zatien od svetlosti, na tamnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa oxidacionim reagensima, kao npr. KMnO4 Nain proizvodnje: Propilen se prevodi u hlorhidrin uz pomo hlorne vode i hidrolizuje do 1,2-propilen oxida. Daljom hidrolizom 1,2-propilen oxid se prevodi u propilen glikol. Sigurnost: iroko se koristi u razliitim farmaceutskim oblicima i smatra se netoxinim materijalom. Kao posledica njegovog metabolizma i izluavanja, propilen glikol je manje toxian u odnosu na ostale glikole. U preparatima za spoljanju upotrebu se koristi zbog svoje manje iritacije u odnosu na glicerin. Neke lokalne iritacije su posledica aplikacije preparata na mukozne membrane ili kada se primenjuje u okluzivnim uslovima. Parenteralna upotreba moe prouzrokovati bol ili iritaciju kada se koristi u visokoj koncentraciji. Propilen glikol ima jednu treinu intoxikacije u odnosu na etanol, a upotreba u velikim koliinama je povezana sa tetnim efektom na CNS, posebno kod dece i novoroenadi. I druga tetna delovanja propilen glikola su poznata, npr. ototoxinost, efekti na kardiovaskularni sistem, hipertoninost i mlena acidoza, koji se najee javljuju kod pacijenata sa crevnim obolenjima. Na osnovu metabolikih i toxikolokih podataka, SZO je odredila prihvatljivu dnevnu dozu propilen glikola do 25 mg/kg telesne mase. Rezultati ispitivanja na experimentalnim ivotinjama pokazuju da propilen glikol nije mutagen ili teratogen. Pacovi mogu da toleriu dnevnu dozu do 30 ml/kg u ishrani due od est meseci, dok kod psa nema efekta sa oralnim dnevnim dozama od 2g/kg u hrani za vreme od dve godine.

~ 24 ~

36. SKROB (Amylum)

Amilopektin - segment molekula

Amiloza

Glukozna jedinica

Empirijska formula: (C6H10O5)n gde je n = 300-1000. Skrob se sastoji od amiloze i amilopektina, dva polisaharida -D-glukoze. Hemijski naziv: skrob Sinonimi: amilo, amido Funkcionalna kategorija: sredstvo za klizanje, dopunjavanje i raspadanje kod tableta i kapsula, za vezivanje Opis: Javlja se kao fini, belo obojeni prah, bez mirisa i ukusa, sastavljen od veoma malih sfernih ili ovalnih granula, iji su oblik i veliina karakteristini za svaku botaniku vrstu. Srodne supstance: amilopektin, -amiloza, preelirani skrob, kukuruzni skrob (sterilan). Amilopektin razgranati D-glukan, uglavnom sa -D-(1,4) i priblino 4 % -D-(1,6) vezama. Amiloza linearani -D-(1,4)-glukan Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Upotrebljava se kao excipijens prvenstveno za oralne preparate, gde slui kao sredstvo za dopunjavanje, vezivanje i raspadanje. Koristi se za pripremu standardnih triturata, posebno kada su u pitanju lekovi jakog i vrlo jakog delovanja. Sredstvo za dopunjavanje kod kapsula ima ulogu da popuni zapreminu matrixa. Kada se koristi kao sredstvo za vezivanje u procesu proizvodnje tableta, primenjuje se kao skrobna pasta koncentracije od 5 do 25 % u procesu granuliranja. Tablete dobijene od ovog granulata se ispituju (friabilitet granulata i tableta, tvrdoa, vreme raspadanja i rastvaranja tableta) i na osnovu dobijenih rezultata vri se optimizacija, odnosno odreivanje optimalne koncentracije skroba u pasti. Skrob se veoma esto koristi kao sredstvo za raspadanje, i to u udelima od 3 do 15 % (m/m). Ukoliko se koristi nemodifikovani skrob u relativno velikim udelima, dolazi do tekoa u procesu komprimovanja i poveanja friabiliteta dobijenih tableta. Jedan od moguih naina primene skroba u ove svrhe je da polovina od propisane mase skroba ulazi u sastav samog granulata, a ostatak se dodaje na gotov granulat. Koristi i u preparatima za spoljanju upotrebu, npr. ima iroku primenu u prakastim puderima zbog svoje moi apsorbcije, a koristi se i kao zatitno sredstvo u mastima za kou. Ima emolijentne osobine na koi, formira osnovu za neke klistire (sredstva za ienje), a koristi se i u tretmanima trovanja jodom. Terapijski, rastvori pirinanog skroba se upotrebljavaju u prevenciji i dehidratacionom tretmanu tokom leenja akutne dijareje. Stabilnost i uslovi uvanja: Suvi, nezagrejani skrob je stabilan ukoliko je zatien od visoke vlanosti. Kada se koristi kao sredstvo za dopunjavanje i raspadanje u vrstim farmaceutskim oblicima, smatra se inertnom supstancom pod normalnim uslovima uvanja. Zagrejani rastvori ili paste skroba su fiziki nestabilni i skloni mikrobiolokoj kontaminaciji, pri emu nastaje veliki broj derivata skroba i modifikovanih skrobova, koji imaju vrlo razliite fizike osobine. Skrob se uva u dobro zatvorenim kontejnerima na hladnom i suvom mestu. Inkopatibilije: / Nain proizvodnje: Skrob se dobija extrakcijom iz biljnih sirovina i primenom vie operacija, kao to su grubo mlevenje, viestruko ispiranje vodom, vlano prosejavanje i separacija centrifugiranjem. Vlani skrob dobijen ovim procesom se sui i usitnjava pre primene u farmaceutskim formulacijama. Sigurnost: esto koristi kao excipijens u farmaceutskim oblicima, a najea je njegova upotreba za proizvodnju oralnih tableta. Skrob je jestiva supstanca koja se nalazi u hrani i smatra se esencijalnom, netoxinom i neiritantnom supstancom. Sa druge strane, konzumacija velikih koliina moe biti tetna zbog nastanka skrobnih kalkula, koje dovode do obstrukcije creva. Moe da dovede do granulomatskih reakcija kada se primenjuje na peritoneum ili meninge. Kontaminacija rana sa skrobnim prahom kojim se prevlae hiruke rukavice dovodi, takoe, do pojave granulomatskih lezija. Alergijske reakcije na skrob su veoma retke, a pojedinci koji su alergini na odreenu vrstu skroba ne moraju ispoljavati alergiju na skrob iz drugih botanikih vrsta.

~ 25 ~

37. SORBINSKA KISELINA (Acidum sorbicum) Empirijska formula: C6H8O2 Hemijski naziv: (E,E)-hexa-2,4-dienska kiselina Sinonimi: 4-hexadienska kiselina; 2-propenilakrilna kiselina Funkcionalna kategorija: antimikrobno sredstvo Opis: Beli do uto beli kristalni prah bez ukusa, sa jakim, karakteristinim mirisom. Srodne supstance: Ca-sorbat, Na-sorbat, K-sorbat Kalcijum sorbat C12H14O4Ca, beli, kristalni prah, bez mirisa i ukusa, 1 deo se rastvara u 83 dela vode, praktino je nerastvoran u mastima Natrijum sorbat C6H7O2Na, javlja se kao beli, kristalni prah,1 deo se rastvara u 3 dela vode. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Antimikrobno sredstvo sa antibakterijskim i antifugalnim delovamjem koje se koristi u farmaceutskim, kozmetikim i prehrambenim proizvodima. Koristi se u koncentracijama od 0,05 do 0,2 % u preparatima za oralnu i spoljanju upotrebu, naroito u farmaceutskim preparatima koji sadre nejonske surfaktante. Sorbinska kiselina se koristi sa proteinima, enzimima, elatinom i biljnim gumama. Ima ogranienu stabilnost i aktivnost protiv bakterija i vrlo esto se koristi u kombinaciji sa drugim antimikrobnim sredstvima, odnosno konzervansima, ili glikolom, pri emu se javlja sinergistiki efekat. Stabilnost i uslovi uvanja: Podlona je oxidaciji, delimino pod dejstvom svetlosti, oxidacija se lake odvija u vodenim rastvorima nego kada je supstanca u vrstom obliku. Moe se stabilizovati fenolnim antioxidansima kao to je npr. propil galat (0,02 %). Velike koliine materijala treba uvati u dobro zatvorenim kontejnerima, zatieno od svetla, na temperaturi koja ne prelazi 40C. Inkompatibilije: Inkompatibilna je sa bazama, kao i sa oxidujuim i redukujuim agensima. Gubitak antimikrobne aktivnosti se deava u prisustvu nejonskih surfaktanata i plastifikatora. Oxidacija je katalizovana solima tekih metala. Nain proizvodnje: Prirodna sorbinska kiselina se moe extrahovati u formi laktona (parasorbinska kiselina) iz polodova Sorbus aucuparia L. Rosaceae. Putem sinteze se dobija kondenzacijom krotonaldehida i ketena u prisustvu bor trifluorida, kondenzacijom krotonaldehida i malonske kiseline u rastvoru piridina, ili iz 1,1,3,5-tetraalkoxihexana. Fermentacija sorbaldehida ili sorbitola u prisustvu kulture bakterija se takoe primenjuje za proizvodnju sorbinske kiseline. Sigurnost: Koristi se kao antimikrobno sredstvo, odnosno konzervans u preparatima za oralnu i spoljanju upotrebu, smatra se netoxinom supstancom. Neeljene reakcije na sorbinsku kiselinu i K-sorbat ukljuuju iritiracije koe, kao i manje uestale alergijske reakcije na koi. SZO je odredila prihvatljive dnevne doze za sorbinsku kiselinu, Ca-sorbat, K-sorbat i Na-sorbat do 25 mg/kg telesne mase.

38. SORBITOL (Sorbitolum) Empirijska formula: C6H14O6 Hemijski naziv: D-glukitol Sinonimi: 1,2,3,4,5,6-hexanheksol, D-sorbitol Funkcionalna kategorija: humektant, plastifikator, sredstvo za zaslaivanje, sredstvo za dopunjavanje tableta i kapsula Opis: Sorbitol je D-glukitol. To je hexahidroxilni alkohol slian manozi i izomeran je sa manitolom. Bez mirisa, beo ili bezbojan, kristalni i higroskopni prah. Otkrivene su etiri kristalne polimorfne i jedna amorfna forma, koje se razlikuju u nekim fizikim osobinama, kao to je npr. taka topljenja. Dostupan je u nekoliko vrsta polimorfnih formi, kao to su granule, ljuspice ili pelete, a ovi oblici su manje skloni zgrudnjavanju u odnosu na sorbitol koji je u obliku praha i imaju dobre kompresione karakteristike. Sorbitol ima prijatan, osveavajui, sladak ukus 50-60 % u odnosu na slatkou saharoze. Srodne supstance: manitol, 70 % rastvor sorbitola, xilitol 70 % Rastvor sorbitola teni sorbitol, bistra, bezbojna, viskozna tenost bez mirisa, rastvor sorbitola je vodeni rastvor, hidrogenovanog, delimino hidrolizovanog skroba. PhEur 1985 propisuje da sadri 68,0-72,0 % (m/m) vrste supstance i ne manje od 62,0 % (m/m) poliola predstavljenih kao D-glukitol. Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: esto se upotebljava kao excipijens u farmaceutskim formulacijam, a takoe se koristi u kozmetikim i prehrambenim proizvodima. Koristi se kao sredstvo za dopunjavanje tableta pripremljenih bilo vlanom granulacijom ili direktnim

~ 26 ~

komprimovanjem. Poeljano je da se sorbitol nalazi u tabletama za vakanje, jer ima prijatan i sladak ukus i deluje osveavajue. Za oblike kapsula se koristi kao plastifikator elatina. U tenim preparatima sorbitol se koristi kao nosa u oblicima koji ne sadre eer i kao stabilizator za lekove, vitamine i antacidne suspenzije. U sirupima se koristi kao efikasno sredstvo koje spreava kristalizaciju eera. Primenjuje se i u injekcijama, preparatima za spoljanju upotrebu, a koristi se i u terapijske svrhe kao tonini laxativ. Stabilnost i uslovi uvanja: Hemijski je relativno inertan i kompatibilan sa veinom excipijenasa. Stabilan je na vazduhu u odsustvu katalizatora, kao i u hladnim kiselim i baznim rastvorima. Sorbitol se ne raspada i ne tamni na viim temparturama ili u prisustvu amina. Nezapaljiv je, nekorozivan i neisparljiiv. U rastvore sorbitola je neophodno dodati konzervans, iako je uglavnom otporan na proces fermentacije izazvane razliitim mikroorganizmima. Rastvori sorbitola se mogu uvati u staklenim, plastinim, Al i u bocama od nerajueg elika. Injekcioni rastvori se mogu sterilisati u autoklavu. Supstanca u kristalnaom obliku je higroskopna i treba je skladititi u bocama bez prisustva kiseonika, na tamnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Formira helate rastvorljive u vodi sa mnogim dvo- i trovalentnim metalnim jonima u jako kiselim i baznim sredinama. Dodatkom tenih PEG u rastvor sorbitola snanim mukanjem se stvara votani gel rastvoran u vodi. Rastvor sorbitola reaguje i sa Fe2O3 , pri emu se obezbojava. Ubrzava degradaciju penicilina u neutralnim, vodenim rastvorima. Nain proizvodnje: U prirodi se nalazi u jagodiastom vou mnogih biljaka i drvea, a prvi put je izolovan 1872. godine iz jagodiastog Sorbus americana. Industrijski se dobija hidrogenizacijom pri visokom pritisku sa Cu-Cr ili Ni katalizatorom, ili elektrolitikom redukcijom glukoze i kukuruznog sirupa. Ako se eerna repa ili eerna trska koriste kao sirovina za dobijanje sorbitola, hidrogenizaciji prethodi hidroliza disaharida do dekstroze i fruktoze, a tek nakon toga sledi hidrogenizacija. Sigurnost: Upotrebljava se u mnogim farmaceutskim proizvodima. Apsorbuje se sporije iz GIT nego saharoza, a u jetri se metabolie do glukoze i fruktoze. Njegova kalorijska vrednost je oko 16,7 J/g (4 kcal/g). Dijabetiari bolje podnose sorbitol nego saharozu, pa se upotrebljava u preparatima koji ne sadre eer. Meutim, nije u potpunosti dokazana njegova bezbedna upotreba za dijabetiare. tetne reakcije sorbitola se uglavnom odnose na njegovu primenu kao toninog laxativa koji se unosi oralno, i koji se moe koristiti u terapijske svrhe, pa iz ovog razloga unos velikih koliina sorbitola (>20 g/dan) bi trebalo izbegavati. Smatra se vie iritirajuom supstancom u odnosu na manitol.

39. TALK (Talcum) Empirijska formula: talk je preieni, hidratisani magnezijum silikat koji se predstavlja formulom Mg6(Si2O5)4(OH)4 . Sadri i male koliine Alsilikata i Fe. Hemijski naziv: talk Sinonimi: prakasti talk, Magsil Star Funkcionalna kategorija: sredstvo za suspendovanje, klizanje, dopunjavanje tableta i kapsula, lubrikant za tablete i kapsule. Opis: Veoma lak, beo do sivo-beo, mastan kristalni prah bez mirisa. Mekan je na dodir, brzo i lako se lepi za kou. Srodne supstance: / Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u oralnim, vrstim formulacijama kao lubrikant i sredstvo za dopunjavanje. Takoe se koristi i u preparatima za spoljanju upotrebu kao forma praha. Talk je prirodni materijal pa vrlo esto sadri mikroorganizme i zato je neophodna njegova sterilizacija pre upotrebe. Koristi se za bistrenje tenosi, a zbog svojih osobina lubrikanta koristi se u kozmetikim i prehrambenim proizvodima. Stabilnost i uslovi uvanja: Stabilan je materijal i moe se streilisati zagrevanjem na 160oC ne krae od 1h. Sterilizacija se moe izvriti i etilenoxidom ili -zracima. uva se u dobro zatvorenim kontejnerima na suvom i hladnom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa 4o amonijumovim jedinjenjima. Nain proizvodnje: U prirodi se javlja kao hidropolisilikatni mineral koji je naen u mnogim delovima sveta. Prirodni talk je mineral koji se mora prevesti u prah pre procesa uklanjanja razliitih neisoa kao to su azbest, ugalj, dolomit, Fe2O3 i razliiti ostali magnezijumovi i karbonatni minerali. Nakon ovog procesa talk se fino sprai, tretira razblaenom HCl, ispere vodom i sui. Sigurnost: Najvie se koristi za oblike tableta i kapsula. Nakon oralne primene talk se na apsorbuje i moe se smatrati netoxinim matreijalom. Meutim intranazalni i i.v. preparati koji sadre talk mogu prouzrokovati stvaranje granula u ljudskim tkivima, posebno u pluima. Udusanje praha talka moe da prouzrokuje iritaciju i jak respiratorni bol kod dece. Zagaenje rana i telesnih upljina talkom takoe moe da izazove granulomatozu, pa se ne preporuuje njegova primena za hirurke rukavice. Sumnja se da posoji povean rizik od kancera jajnika, odn. da talk

~ 27 ~

ima kancerogeni efekat na ovarijum, posebno kod ena koje koriste talk. Meutim, za talk koji je kontaminiran azbestom je dokazano da je kancerogen. Preparati talka bez azbesta mogu se primeniti bez tetnih efekata. 40. VANILIN (Vanillinum) Empirijska formula: C8H8O3 Hemijski naziv: 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehid Sinonimi: 4-hidroxi-m-ansialdehid Funkcionalna kategorija: sredstvo za korekciju mirisa Opis: Bele do krem obojene kristalne iglice ili prah sa karakteristinim mirisom vanile i slatkim ukusom. Srodne supstance: etil vanilin Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Vanilin je iroko koriena supstanca kao korigens u farmaceutskim i prehrambenim proizvodima, proizvodnji pia i poslastica zbog svog karakteristinog mirisa i ukusa prirodne vanile. Takoe se koristi i u parfemima, kao analitiki reagens i intermedijer u sintezi lekova, posebno metildopa. Utvreno je da ima potencijalno terapijsko delovanje na anemine elije, a tvrdi se da ima i neke antimikrobne osobine. Kao farmaceutski excipijens koristi se u tabletama, rastvorima (0,01-0,02 % m/V), sirupima i prakovima za maskiranje neprijatnih mirisa i ukusa odreenih supstanci, kao npr. tableta kofeina i politiazidina. Koristi se kao korigens u procesu filmovanja tableta koje sadre vitamine. Utvreno je da deluje kao fotosenzibilizator u 1 % (m/V) injekcijama frusemida, 0,5 % (m/V) injekcijama haloperidola i 0,2 % (m/V) injekcijama tiotixena. Stabilnost i uslovi uvanja: Polako se oxiduje na vlanom vazduhu i na svetlosti. Rastvori vanilina u etanolu brzo se razlau pod dejstvom svetla dajui uto obojenje i blago gorak ukus rastvora koji potie od nastalog 6,6'-dihidroxi-5,5'-dimetoxi-1,1'-bifenil-3,3'-dikarbaldehida. Alkalni rastvori se takoe brzo razlau dajui braon obojenje. Meutim, dodatkom Na-metabisulfata (0,2 % m/V) kao antioxidansa rastvor se stabilizuje i moe se uvati nepromenjen i nekoliko meseci. Vanilin se uva u dobro zatvorenim posudama, zatien od svetlosti na hladnom i suvom mestu. Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa acetonom, formirajui svetlo obojeno jedinjenje. Sa glicerinom formira jedinjenje nerastvorno u etanolu. Nain proizvodnje: U prirodi se javlja u mnogim etarskim uljima i u aurama Vanilla planifolia i Vanilla tahitensis. Industrijske vanilin se dobija iz lignina, koji se dobija iz sulfatnih ostataka pri preradi papira. Lignin se tretira alkalijama na povienoj temperaturi i u prisustvu katalizatora, nakon ega se iz dobijene komplexne smee proizvoda izoluje vanilin. Vanilin se zatim preiava viestrukom rekristalizacijom. Sigurnost: Postoji samo nekoliko tetnih reakcija vanilina, iako u reakciji sa nekim strukturno slinim molekulima kao to je npr. benzoeva kiselina, moe doi do pojave unakrsne senzibilizacije. U tetne efekte primene vanilina spadaju kontaktni dermatitis i bronhospazam koji je posledica hipersezitivnosti. SZO je propisala max dnevnu dozu do 10 mg/kg telesne mase.

Marina Rajic

~ 28 ~