Osnovi Farmakologije Skripta 2

Marina Raji Osnovi Farmakologije
4. PREDAVANJE 8.11.2010. TRANSMITERI U NERVNOM SISTEMU 12 najvanijih transmitera su: Amini: 1. acetilholin 2. dopamin kateholamini 3. noradrenalin 4. adrenalin 5. serotonin 6. histamin ne nalazi se deponovan u nervnim elijama i ne izluuje se na obine, nego samo na drastine stimuluse. Svrstava se u ovu grupu transmitera jer deluje na receptore koji su slini onima u NS-u. Aminokiseline: 7. glutamat 8. -aminobuterna kiselina (GABA) 9. glicin Nukleotid: 10. adenozin-5-trifosfat receptori za ovaj neurotransmiter se nalaze i sa spoljanje i sa unutranje strane membrane izvrne (efektorne) elije. Peptidi: 11. tahikinini 12. opijati Neurotransmiteri moraju biti sadrani u vezikulama (kesice u fosfolipidnom dvosloju elijskih membrana) i oslobaaju se samo kada doe do odreenog impulsa, odnosno do razdraenja elije. Membrana vezikule je iste grae kao i elijska membrana, ali postoji mala razlika u redosledu aminokiselina, pa je zbog toga mogue da se nakon oslobaanja neurotransmitera, vezkula invaginira i kao prazna osbodi unutar nervne elije. Prva teorija oslobaanja neurotransmitera: kada joni kalcijuma, usled razdraenja, uu u eliju, dolazi do kretanja citoplazme, ime dolazi do kontakta membrane i vezikule. Usled toga vezikula puca i oslobaa se neurotransmiter. Druga teorija oslobaanja neurotransmitera vezana je za postojanje kontraktilnog proteina kada joni kalcijuma, usled razdraenja, uu u eliju, dolazi do kontrakcije kontraktilnog proteina, pa dolazi do sudara izmeu elije i vezikule i tako se oslobaa sadraj vezikule, odnosno neurotransmiter. 1. ACETILHOLIN Najrasprostranjeniji neurotransmiter koji se izluuje na periferiji, i to ne samo u vegetativnom nervom sistemu, nego i na miinim spojnicama. Sinteza acetilholina se odvija u citoplazmi nervnih zavretaka. Sintetie se od holina i acetil-koenzimaA, koji je donor kiselog dela molekula. Holinacetiltransferaza je enzim odgovoran za otcepljivanje acetil ostatka sa AcCoA. Transportni protein omoguava da holin ue u eliju i nije specifian samo za holin, nego se vezuje za holinsku reziduu u svim manjim molekulima koji je sadre. Blokira se hemiholinom malim molekulom holinske strukture, jer proteinski transporteri mogu da prepoznaju holinsku strukturu, a poto su holin i hemiholin mali ne mogu da ih razlikuju. Nakon oslobaanja iz nervnih elija, acetilholin se brzo razgrauje pod dejstvom acetilholinesteraze: prava acetilholinesteraza: u nervima i u neuro-muskularnoj vezi; vezana za elije pseudoacetilholinesteraza (butirilholinesteraza): u cirkulaciji Acetilholin se razgrauje na holin, koji se zatim u organizmu ponaa identino kao da je unet spolja i na acetil grupu, koja prelazi u acetilCoA. Pseudoacetilholinesteraza se normalno nalazi u cirkulaciji, pa stoga u terapiji nije mogue koristiti acetilholin u svim oblicima jer ako se da npr. intravenski, odmah dolazi do njegove razgradnje u krvi pod dejstvom pseudoacetilholiesteraze. Receptori poto se acetilholin nalazi u celom nervnom sistemu, svoje dejstvo ispoljava u VNS, CNS i na periferiji vezujui se za specifine acetilholinske receptore, od kojih razlikujemo dva tipa: nikotinske i muskarinske. nikotinski neuralni receptori, NN nalaze se iskljuivo na nervnim elijama: na autonomnim ganglijama reguliu rad simpatikusa i parasimpatikusa u sri nadbubrega stimuliu oslobaanje adrenalina u CNS-u uloga u psihikim funkcijama 51

nikotinski miini receptori, NM nalaze se na neuro-miinoj spojnici tj. na nervnim zavrecima motornih ivaca koji inerviu popreno-prugastu muskulaturu, odgovorni su za kontrakciju miia. Nikotinski receptori su primer receptora vezanih za jonske kanale, pa se zato efekti ostvaruju veoma brzo.
muskarinski receptori, M1, M2, M3 autonomne ganglije (M1) odgovorni su za procese pamenja CNS (M1) parijetalne elije eluca (M1) odgovorni za motilitet glatke muskulature probavnog trakta, reguliu sekreciju HCl srce (M2) glatke miine elije (M3) krvni sudovi egzokrine lezde (M3) 2. DOPAMIN Receptori poseduje pet razliitih tipova receptora preko kojih ostvaruje svoje dejstvo. Sa terapijskog aspekta znaajni su D1 i D2 receptori. D1 i D5 su vezani za stimulativni G-protein stimuliu stvaranje cAMP-a D1 receptori se nalaze na glatkim miinim elijama renalnih krvnih sudova; dovode do vazodilatacije D2, D3, D4 su vezani za inhibitorni G-protein inhibiu stvaranje cAMP-a D2 receptori nalaze se najvie u CNS-u, odgovorni su za nastanak psihoza (poremeaja u ponaenju), a jednim delom su odgovorni i za nastanak Parkinsonove bolesti. 3. NORADRENALIN Stvara se u nervnim elijama, nalazi se u CNS-u i na periferiji. Receptori preko kojih ostvaruje dejstvo su: 1 receptori nalaze se na glatkoj muskulaturi krvnih sudova, genitourinarnog trakta, creva i srca gde reguliu kontrakciju. 2 receptori nalaze se na -elijama pankreasa, trombocitima, glatkoj muskulaturi krvnih sudova 1 receptori nalaze se u srcu i juxtaglomerularnom aparatu bubrega. Ovo su glavni receptori preko kojih srce ostvaruje svoju funkciju. U srcu kateholamini ispoljavaju sva 4 pozitivna efekta: pojaavaju snagu kontrakcije sranog miia, ubrzavaju sprovoenje signala, smanjuju prag razdraljivosti i dovode do ubrzanja rada srca. Svi ovi efekti se mogu ispoljavati nakon stimulacije 1 receptora koji predstavljaju univerzalne receptore za veinu kateholamina. U CNSu takoe postoje receptori preko kojih noradrenalin ispoljava svoje dejstvo. Istraivanja o dejstvu noradrenalina na CNS se svode na davanje supstanci koje menjaju obrt kateholamina u CNS-u. Iz toga se zakljuilo da noradrenalin (njegovo smanjenje) ima znaajnu ulogu u nastanku depresija. Dakle 1, 2, 1 i 3 receptori su odgovorni za afektivne poremeaje, u tom sluaju primenjeni su tradicionalni antidepresivi koji inhibiu preuzimanje noradrenalina iz sinaptike pukotine. Najvea koncentracija noradrenalina je u locus coeruleus (odgovor na stres i paniku) i pons-u. 4. ADRENALIN Kao i noradrenalin deluje na periferiji (1, 2, 1 i 3), ne ispoljava efekte na CNS jer se ne sintetie u njemu, niti prolazi kroz krvno-modanu barijeru. Jedina razlika je to to kod adrenalina postoje i 2 receptori koji se nalaze na glatkoj muskulaturi (krvnih sudova, bronha, gastrointestinalnog i urinarnog trakta), i skeletnoj muskulaturi gde su odgovorni za inicijalni tremor (Parkinsonova bolest). U jetri su odgovorni za glikogenolizu. 3 receptori se nalaze u masnom tkivu i jo nije razjanjeno do koje mere stimulacija ovih receptora moe da menja odnose u masnom tkivu. 5. SEROTONIN Stvara se u nervnim elijama, a svoje dejstvo ispoljava i na periferiji i u CNS-u. Postoji 9 subtipova serotoninskih receptora: 5-HT1A receptori odgovorni su za anxioznost i depresiju. Ove depresije se lee menjanjem obrta serotonina u CNS-u. 5-HT2A i 5-HT2C receptori igraju ulogu u depresijama i negativnim simptomima shizofrenije. 5-HT2A receptori ako se aktiviraju sa LSD-om, javljaju se halucinacije. Porast broja ovih receptora javlja se u frontalnoj kori kod suicidalnih pacijenata. 5-HT1B i 5-HT1D receptori odgovorni su za nastanak migrene usled njihove aktivacije triptaminima. Zbog toga se jedan deo terapije migrene vri blokiranjem ovih receptora. 5-HT2 receptori blokiraju se metisergidom, to se koristi u terapiji migrene 5-HT3 receptori nalaze se na periferiji i odgovorni su za povraanje izazvano hemoterapeuticima; vezani su za Na+/K+ kanale, dok su ostali vezani za G-protein 5-HT4 receptori nalaze se na holinergikim neuronima u abdomenu, za njih se vezuje cisaprid i stimulie oslobaanje acetilholina, pa ima dejstvo kao prokinetik. 52

6. HISTAMIN Nije tipian transmiter jer se ne stvara u neuronima, ali poto deluje preko specifinih receptora svrstavamo ga u amine sa transmiterskom ulogom. Histamin se sintetie se iz aminokiseline histidina. Depoi histidina se nalaze u mastocitima, cerebrospinalnoj tenosti i krvi (bazofili), ali nema ga u plazmi. Mastociti se nalaze u koi, kone reakcije oslobaanja histamina su jako este. Takoe, nalaze se i u sluznici bronha i creva, gde izazivaju specifine efekte oslobaanja. Kinetika histamina podrazumeva: sporu restituciju sekretornih granula brzu restituciju u ne-mastocitima U bazofilima postoji brza restitucija histamina, to znai da ima brzu kinetiku. U svim ostalim elijama (mastocitima) restitucija je spora jer je histamin deponovan u granulama. Pod dejstvom jakog impulsa granule se razaraju i histamin se oslobaa. Nakon toga izvesno vreme nema histaminske reakcije jer je neophodno vreme da se mastociti ponovo restituiu da bi mogli osloboditi histamin. Oslobaanje transmitera iz granula se naziva degranulacija. U mastocitnim granulama se nalaze histamin, heparin, trombocitni aktivirajui faktor, metaboliti arahidonske kiseline, leukotireni. Uzroci degranulacije mogu biti: alergijska reakcija vezivanje antigena za IgE antitela nealergijska reakcija (lekovi) tubokurarin, sukcinilholin, morfin, kontrastna sredstva, plazma expanderi, vankomicin (sindrom crvenokoca), polimixin B, miorelaxantni lekovi fiziko-hemijski faktori udisanje toplog, hladnog ili suvog vazduha, izlaganje suncu... Histamin svoje dejstvo ispoljava preko dva tipa receptora, ijom aktivacijom dolazi do vazodilatacije i pada krvnog pritiska (npr. kod anafilaktikog oka). To su: H1 receptori na periferiji i u CNS-u. U kapilarima utiu na poveanje permeabilnosti, tako da pri njihovoj stimulaciji dolazi do exkudacije tenosti i stvaranja edema. Veliki krvni sudovi se kontrahuju, ali njihova kontrakcija nije dovoljna pri velikoj aktivaciji H1 receptora kapilara, tako da moe da dovede do porasta krvnog pritiska. H2 receptori preteno na periferiji, odgovorni su za sekreciju HCl u elucupa se njihovim blokiranjem moe vriti leenje peptikog ulkusa. Histamin moe da ima i direktno dejstvo na nervne zavretke, bez prisustva receptora bol, svrab 7. GLUTAMAT Najrasprostranjeniji excitatorni transmiter u CNS-u. On ima pratea dejstva, tj. deluje uz ostale transmitere. Jo uvek nemamo jasna saznanja o dejstvu samog glutamata. Razliiti lekovi mogu izazvati razliite efekte preko receptora za glutamat. Receptori se dale na: NMDA N-metil-D-aspartat AMPA amino-metil-izopropionska kiselina (non NMDA) Efekti koji se ostvaruju blokadom ovih receptora se ostvaruju preko jonskih kanala. Postoje razliite grupe lekova koje deluju preko tih kanala: ketamin kratkotrajni anestetik fenciklidin esto se zloupotrebljava amantadin primenjuje se u terapiji Parkinsonove bolesti 8. GABA (-aminobuterna kiselina) Najrasprostranjeniji inhibitorni transmiter. Deluje preko jonskih (hlornih) kanala tako to poveava influx Clizazivajui hiperpolarizaciju elijske membrane. Odgovorna je za itav niz funkcija. Dugo se smatralo da deluje samo u CNS-u, ali se danas zna da deluje i na periferiji. Receptori preko kojih deluje su: GABAA vezani su prvenstveno za Cl- kanale i ine oko 40% svih GABA receptora. Preko njih se izazivaju efekti kao to su anxioznost i kontrakcije popreno-prugaste muskulature. GABAB vezani su za G-protein, imaju ulogu u nastanku izofrenije. Preko ovih receptora se jo uvek ne sprovodi terapija. GABA receptori nisu dostupni uvek, oni su sklonjeni u membrani, pa GABA ne moe lako da im prie. Zato postoje modulatori koji omoguavaju otvaranje hlornih kanala i pristup receptoru. Aktivatori GABA (ovo nisu stimulatori): benzodiazepini aktivatori GABAA; zapravo to su modulatori GABA receptora koji kao krajnji efekat imaju relaxaciju miia i otklanjanje anxioznosti. barbiturati 9. GLICIN Drugi najznaajniji inhibitorni transmiter u CNS-u. Svojim dejstvom prati glutamat i GABA. Odgovoran je za pojavu tetanikih greva, odn. ako je spreeno oslobaanje glicina iz vezikula nastaju grevi, a to izaziva tetanus toxin. Strihinin blokira glicinske receptore i dovodi do konvulzija, to znai da je glicin odgovoran za spreavanje konvulzija. 53

10. ADENOZIN-5-TRIFOSFAT (ATP) Receptori preko kojih ATP deluje su: ATP P2 receptori pravi adenozinski receptori, vezani za G-protein. Nalaze se u srcu, krvnim sudovima, bronhima i CNS-u. Izazivaju efekte suprotne efektima adrenalina, tj. usporavanje rada srca, vazokonstrikcija, bronhokonstrikcija... To su jonotropni receptori. P2X vazokonstrikcija P2X relaxacija crevne muskulature ATP P1 receptori (adenozinski receptori) vezani za G-protein srce krvni sudovi bronhi CNS Blokatori ovih receptora su metilxantini. Oni izazivaju ubrzanje sranog rada, bronhodilataciju, budno stanje (za adenozin se smetra da je transmiter spavanja). 11. TAHIKININI Odgovorni su za brojne funkcije u organizmu kao to su senzorne funkcije i pojava neurogene upale pri kojoj dolazi do oslobaanja histamina i prostaglandina... Tu spadaju: supstanca P najee se oslobaa na periferiji nakon jakog nadraaja iz perifernih neurona, odgovorna je za nastanak bola, izaziva vazodilataciju. Npr. ova supstanca se oslobaa nakon dejstva kapsaicina (daje ljutou paprici). neurokinin A neurokinin B 12. ENDOGENI OPIJATI Odgovorni su za regulaciju stresa, bola i raspoloenja: endrofini, enkefalini, dinorfini. Vezuju se za razliite grupe opijatnih receptora: 1 receptori najrasprostranjeniji, odgovorni za supraspinalnu analgeziju (nedostatak bola u predelu glave), euforiju i fiziku zavisnost koja nastaje zbog ushodne regulacije ovih receptora 2 receptori odgovorni su za najtee neeljeno dejstvo leka - depresiju disanja odgovorni za supraspinalnu i spinalnu analgeziju (nedostatak bola od vrata na dole) spinalna analgezija, sedacija, mioza (suenje zenice oka). Tolerncija preko ovih receptora se teko uspostavlja, tako da je mioza jedan od simptoma dejstva opijata za koje ne postoji tolerancija. disforija (depresija), halucinacije, respiratorna i vazomotorna stimulacija Od ostalih peptidnih transmitera treba spomenuti: Oxitocin dovodi do kontrakcije materice, izluuje se na kraju trudnoe i indukuje poroaj. Vazopresin izaziva kontrakciju glatke muskulature krvnih sudova, to prouzrokuje povien krvni pritisak. U CNS-u dovodi i do regulacije raspoloenja, a takoe utie i u stimulaciji uenja i pamenja Holecistokinin koegzistira u neuronima sa drugim transmiterima, tj. modulie se dopaminom i GABA. Odgovoran je za shizofreniju, panino ponaanje i poremeaj apetita (to vri preko dopamina), kao i za neke poremeaje kretanja. Neurotenzin utie na poremeaj ponaanja, ima ulogu u nastanku depresije i izofrenije. Prati druge transmitere kao to su noradrenalinom (NA) i dopaminom (DA) VEGETATIVNI NERVNI SISTEM PARASIMPATIKUS Acetilholin (Ach) je glavni transmiter koji se izluuje na razliitim mestima u VNS. Vegetativni nervni sistem ima preganglijska vlakna iz kojih se transmisija prenosi na ganglijsku eliju, a od nje kreu postganglijska vlakna koja idu do efektornih elija. Na preganglijskim vlaknima se oslobaa Ach u celom VNS, a razlika izmeu simpatikusa i parasimpatikusa je upravo u preganglijskim vlaknima. Kod parasimpatikusa preganglijska vlakna su dugaka, a postganglijska su kratka, i ona se ve nalaze u samom efektornom organu. Zbog toga je transmisija koja se odvija preko ganglija veoma brza. Kada se stimulie ukupni VNS, uvek se prvo dobije odgovor parasimpatikusa, a tek neto kasnije simpatikusa. Simpatikus ima kratka preganglijska vlakna, ganglije se nalaze u lateralnim rogovima kimene modine. Odakle polaze polaze dugaka postganglijska vlakna koja odlaze u pojedine organe. Na svim preganglijskim vlaknima se izluuje Ach. Na nivou postganglijskih vlakana parasimpatikusa se oslobaa acetilholin, pa se ona nazivaju holinergika. Na nivou postganglijskih vlakana simpatikusa se oslobaa noradrenalin, pa se ona nazivaju adrenergika.
54

Kruenje transmitera u VNS-u: 1. ulazak prekursora u eliju 2. sinteza transmitera 3. deponovanje u vezikule 4. razgradnja u eliji 5. irenje talasa depolarizacije 6. ulazak kalcijumovih jona u eliju 7. i 8. oslobaanje u meuelijski prostor 9. ugraivanje u receptor 10. inaktivacija razgradnja 11. vraanje u eliju 12. ugraivanje u autoreceptor Proces dakle poinje ulaskom prekursora u eliju, nakon ega u nervoj eliji dolazi do sinteze transmitera. Trea faza podrazumeva deponovanje transmitera u specifine elijske strukture (vezikule ili granule). Te elijske strukture imaju membranu slinu elijskoj membrani, polupropustljiva je i dozvoljava transmiterima koji se nalaze u citoplazmi da uu u vezikulu, a spreava njihovo oslobaanje unutar elije. Ovaj proces je jako vaan jer ne postoji mogunost da se transmiteri, stvore u nervnoj eliji normalno oslobode iz te elije u meuelijski prostor. Transmiter se oslobaa tako to se vezikula prvo spoji sa elijskom membranom i nakon pucanja izlije svoj sadraj u meuelijsku pukotinu. Naime, nakom aktivacije membrane neurona, u neuron ulazi Ca2+ jon koji je neophodan za oslobaanje transmitera. Svaka vezikula je sa membrnom povezana kontraktilnim proteinom, koji se u prisustvu Ca2+ jona kontrahuje, privlai vezikulu membrani i tako dozvoli da se sadraj oslobodi u meuelijski prostor. Nakon takvog oslobaanja, dolazi do invaginacije vezikule koja se vraa u neuron i ponovo se puni transmiterom. Postoji i druga teorija koja govori o kretanju tenosti unutar elije. Ulazak Ca2+ unutar elije ubrzava kretanje tenosti, a to dovodi do priljubljivanja vezikule za membranu, to dalje omoguuje oslobaanje transmitera. To je tzv. kritina razdaljina koja iznosi samo 4. Ulazak Ca2+ u nervnu eliju je posledica irenja depolarizacije u eliji. Ako se u eliji stvori velika koliina transmitera, a nema dovoljno vezikula, poee proces razgradnje (metabolisanja) tog transmitera, jer on kao takav ne moe da ostane u neuronu. Nakon oslobaanja u meuelijski prostor, transmiter se ugrauje u receptor. Meutim, van elije je mnogo bra razgradnja transmitera, brzina zavisi od njegove vrste. Npr. acetilholin se razgradi odmh nakon oslobaanja, za razliku od kateholamina kod kojeg je taj proces jako spor pa se samo mali deo razgradi nkon oslobaanja iz elije. Od produkata razgradnje ponovo imamo prekursor kao polaznu supstancu, koja se vraa u neuron (sluaj kod kateholamina). Takoe, moe doi i do vezivanja za autoreceptore. Ovi receptori imaju suprotan karakter od osnovnih receptora na koje deluje transmiter, tj. autoinhibitornog su karaktera. Ta autoinhibitorna funkcija se ovija direktno, tj. autoreceptor se nalazi na samoj nervnoj eliji pa nakon aktivacije elije veoma brzo dolazi do inhibicije tog transmitera. Autoinhibicija se moe odvijati na dva naina: preko jednog inhibitornog meuneurona delimino na samoj eliji Kruenje acetilholina i mogunosti dejstva Blokada preuzimanja prekursora, holina hemiholin. Na ovaj nain se smenjuje koliina sintetisanog transmitera. Hemiholin deluje na nivou celog organizma, kako na periferiji tako i u CNS, zato se ne koristi u terapiji. Blokada sinteze vesamikol je experimentalna supstanca koja deluje na enzim holinacetiltransferazu. Time se spreava sinteza Ach, tj. spreava se vezivanje holina sa acetil grupom. Deluje na ceo organizam pa se ni on ne koristi u terapiji. Blokada oslobaanja acetilholina sa postganglijskih vlakana botulinus toxin se koristi u terapijske svrhe. Pod njegovim dejstvom ne dolazi do ponovne invaginacije vezikula. Kada se iz vezikule oslobodi transmiter, ona ostaje na membrani. Botulinus toxin je u celom organizmu vrlo toxian, pod njegovim dejstvom prestaje acetilholinska transmisija. Lokalno davanje ima terapijski znaaj, koristi se u kozmetologiji kao hemijski lifting. U tom sluaju ubrizgavaju se male koliine BT, nastanak bora se smanjuje spreavanjem oslobaanja acetilholina blizu mimine muskulature. 55

Meutim, botulinus toxin nakon druge ili tree primene moe da izazove trajna oteenja, tj. apsolutnu nemogunost bilo kakve dalje restitucije nervnih elija. Tako se javljaju neeljena dejstva, bez obzira to se daje lokalno u cilju delovanja samo na odreene nervne zavretke. Nemogunost oslobaanja Ach na podruju mimike lica dovodi do pojave lica maske, jer mimina muskulatura nije u mogunosti da se kontrahuje. Botulinus toxin se koristi kod paraplegiara za otklanjanje spazma muskulature kako bi se mogla vriti rehabilitacija takvih pacijenata. Stimulacija oslobaanja cisaprid (prokinetik) i metoklopramid (antiemetik) spadaju u grupu lekova koja deluje preko dopaminskih receptora. Ovi lekovi na periferiji istovremeno stimuliu ubrzano oslobaanja Ach, to se naroito deava na nervnim zavrecima unutar abdominalnih organa. Zato o njima govorimo kao o prokineticima, jer ubrzano oslobaanje acetilholina ubrzava motilitet i peristaltiku creva. Stimulatori receptora su parasimpatomimetici supstance koje deluju isto kao i acetilholin, razlika je u afinitetu prema receptorima i u duini vezivanja za receptor. Blokada muskarinskih receptora ganglijski blokatori; parasimpatolitici su supstance koje se ugrauju u receptor bez izazivanja stimulacije, oni blokiraju dejstvo acetilholina. Blokiraju i nikotinske receptore. Blokada razgradnje inhibitori acetilholinesteraze; parasimpatomimetici (poveanje koncentracije ACh). Acetilholin je karakteristian po tome to je njegova razgradnja veoma brza i deava se na svim nivoima u organizmu pod dejstvom holinesteraze. Stimulacija muskarinskih receptora acetilholinom u terapijse svrhe nije mogua, jer ako bi Ach aplikovali intravenski, najvei deo bi se odmah razgradio. U tom sluaju blokada razgradnje nema terapijskog smisla. Eliminisanjem enzima koji razgrauju acetilholin, poveava se koncentracija ovog transmitera. Da bi bio funkcionalan transmiter mora da bude uskladiten u granule a ne da pliva u citoplazmi. Na nivou granula moe doi do poremeaja pa moe doi do razgradnje Ach. Moe doi do depolarizacije-pranjenja granula Ach i tek onda se on oslobaa u meuelijski prostor. Transmiter mora prepoznati receptor i stimulisati ga. Kada Ach uradi jednom ono to treba inaktivira se pomou Ach-esteraze (holin-esteraze) koja ga razgrauje. Vraanje Ach u elije nije tipino tj. zanemarljivo je. Dejstvo parasimpatikusa na muskarinske receptore Glava Na oku se javlja mioza kao rezultat je gra akomodacije (promena konkaviteta usled ega oko gubi sposobnost prilagoavanja blizini i udaljenosti predmeta). Na nivou oka vani su terapijski efekti kako parasimpatomimetika, tako i parasimpatolitika. Gr akomodacije dovodi do povlaenja m. ciliarisa (glatkog miia one jabuice), otvaranja lemovih kanala preko kojih se viak one vodice izluuje iz oka i na taj nain se regulie intraokularni pritisak. Ovo je jedan od naina terapije oboljenja oka kojom se poveava oticanje one vodice i smanjuje i.o. pritisak terapija glaukoma. Znai da su parasimpatolitici kontraindikovani kod glaukoma. Stimulacija egzokrinih lezda, tj poveava se lakrimacija (poveano luenje suza), sekrecija sluznice nosa, poveava se salivacija. U sluaju salivacije (stvaranja vodenog sadraja sa sluzi i elektrolitima) primena parasimpatomimetika moe da dovede do pojave suvih usta. Kada postoji hiposalivacija postoji vea mogunost za nastanak karijesa. Torax (grudni ko) Delovanje na glatku muskulaturu bronha dovodi do bronhokonstrikcije. Sekrecija bronhijalnih lezda je poveana i prevelika stimulacija parasimpatikusa dovodi do opstruktivne bolesti plua, a oslobaanja Ach na ovim nervnim zavrecima esto je stimulisano spoljnim faktorima (hladan, topao ili zagaen vazduh). Kod takvih osoba postoji tzv. sindrom hiperaktivnih bronha. Dovode do smanjenja minutnog volumena srca i to na raun produavanja sistole, to znai da se dijastola skrauje. Kako se srce puni krvlju u toku dijastole, moe primenom ovih lekova da doe do napada angine pektoris ili do akutnog infarkta miokarda s obzirom da parasimpatomimetici imaju sva 4 negativna delovanja na miokard: negativno inotropno (smanjenje udarnog i minutnog volumena) negativno hronotropno (usporavanje sprovoenja dejstvom nervus vagusa na atrioventrikularni vor) negativno batmotropno (smanjenje nadraljivosti sranog miia) negativno dromotropno (usporava sprovoenje elektrinog impulsa) AV vor se sastoji od grpe autoritminih elija koje se nalaze u centru srca. Parasimpatolitici se, dakle upotrebljavaju u terapiji bradikardije i AV bloka. Abdomen HCl se u elucu lui u dve faze: I faza: stimulacijom M1-muskarinskih receptora u parijetalnim elijama eluca, poveava se luenje HCl. Ovu fazu kontrolie acetilholin. Prva faza se blokira lekovima koji blokiraju parasimpatikus preko M1 receptora. II faza: ovu fazu kontrolie histamin preko H2-histaminskih receptora, pa se ova faza moe blokirati H2antagonistima. U terapiji peptikog ulkusa se koriste M1-blokatori i H2-antagonisti. 56

Stimulaciom M3 muskarinskih receptora poveava se motilitet creva i poveava se luenje lezda u GIT-u (cisaprid). Na nivou creva parasimpatikus stimulie luenje egzokrinih lezda (sokovi crevnog trakta) ali i pokretjlivost glatke muskulature pa ako se predozira dovode do dijareje. Sfikter (mii steza) U gastrointestinalnom traktu parasimpatomimetici dovode do kontrakcije sfinktera, a parasimpatolitici oputaju sfinktere. Parasimpatomimetici dovode do kontrakcije (spazma) glatke muskulature intestinalnog trakta, unih i mokranih puteva. Urogenitalni trakt Parasimpatomimetici kontrahuju zid mokrane beike preko M3 receptora i oputaju sfinkter mokrane beike, dok parasimpatolitici imaju obrnuto dejstvo, tj. oputaju zid mokrane beike, a kontrahuju sfinkter. PODELA PARASIMPATOMIMETIKA 1. Direktni parasimpatomimetici deluju direktno na muskarinske receptore. Dele se na prirodne i sintetike. M +++ +++ +++ ++ +++ +++ N +++ +++ + AChE +++ ++ -
prirodni sintetski
acetilholin muskarin pilokarpin karbahol metaholin betanehol
Acetilholin (endogeni parasimpatomimetik) je agonista muskarinskih i nikotinskih receptora i supstrat acetilholinesteraze; ne koristi se u terapiji zato to bi se nakon intravenske primene potpuno razloio pod dejstvom pseudoholinesteraze i delovanje bi mu bilo izuzetno kratko (kratko poluvreme eliminacije). Muskarin je alkaloid koji se dobija iz jedne vrste gljiva, ne primenjuje se u terapijske svrhe. Stimulator je muskarinskih receptora. Ako doe do trovanja dajemo atropin. Pilokarpin je agonista na nivou muskarinskih receptora, kada bi delovao na nikotinske receptore, doveo bi do tahikardije i visokog krvnog pritiska. Nije supstrat acetilholinesteraze, pa mu je due poluvreme eliminacije. Primenjuje se u obliku kapi za oi u terapiji glaukoma (sniava intraokularni pritisak). Karbahol je agonista na nivou muskarinskih i nikotinskih receptora. Ne primenjuje se u medicini zbog poveanja krvnog pritiska i zato to izaziva tahikardiju. U veterini se koristi jer poveava peristaltiku i motilitet probavnog trakta. Vie je ganglijski stimulator nego muskarinski. Metaholin ima znaajnija dejstva na muskarinske nego na nikotinske receptore. Deluje relativno kratko jer je supstrat AChE, pa se ne primenjuje u medicini. Betanehol je agonista samo muskarinskih receptora, ne deluje na nikotinske receptore, pa nema neeljena dejstva koja su poseldica delovanja na nikotinske receptore (tahikardija). Zato je jedini sintetski preparat koji se primenjuje u medicini upotrebljava se u terapiji glaukoma. Nije supstrat acetilholinesteraze, pa ima due poluvreme eliminacije. Inae su za medicinsku primenu bitni oni koji nemaju nadraajni efekat na ganglijske receptore. Ostali agonisti: sildenafil (Viagra) inhibicija 5-fosfodiesteraze, nagomilavanje cGMP u kavernoznom tkivu, dovodi do vazodilatacije 2. Indirektni parasimpatomimetici poveavaju aktivnost parasimpatikusa tako to poveavaju nivo acetilholina inhibicijom acetilholinesteraze. Acetilholinesteraza se sintetie u jetri, ima dva dela molekula koja mogu da se inaktiviu jonsko i estarsko mesto. Indirektni parasimpatomimetici se dele na reverzibilne i ireverzibilne. Reverzibilni imaju kratkotrajno dejstvo: alkoholi: edrofonijum karbamati: fizostigmin, neostigmin, piridostigmin, karbaril Ireverzibilni trajno inhibiu dejstvo holinesteraze: organofosfati: insekticidi, nervni bojni otrovi. Fosfor formira jake kov. veze sa estarskim delom holinesteraze. Edrofonijum se koristi u dijagnostici miastenia gravis (drastian gubitak snage skeletne muskulature). Ima kratko poluvreme eliminacije, daje se parenteralno. Kod ovog oboljenja postoji degeneracija nikotinskih i muskarinskih receptora popreno prugastih miia. Posledina miina relaxacija moe nastati i kod nekih drugih oboljenja. Kada u dijagnostike svrhe dajemo edrofonijum, on izaziva kontrakciju muskulature, tako se moe ustanoviti da li je do promena dolo na nivou receptora ili ne. Svaka druga vrsta miine relaxacije e biti pogorana primenom edrofonijuma. Neostigmin i piridostigmin se primenjuju u terapiji miastenie gravis i u terapiji paralitikog ileusa nepostojanje kontrakcije glatkih miia intestinalnog trakta, najee se javljaju nakon operacija (postoperativni ileus). 57

Edrofonijum, neostigmin i piridostigmin imaju kvaternerni azot (N 4), pa ne prodiru hemato-encefalnu barijeru, kao i sam Ach. Fizostigmin ima tercijarni azot i prodire kroz krvno-modanu barijeru. Zbog toga se ne koristi u terapiji miastenie gravis, ali moe da se koristi u obliku kapi u terapiji glaukoma (dobar za lokalno delovanje, nije dobar za sistemsku primenu). Indikacije za davanje parasimpatomimetika: glaukom pojaavanje crevne peristaltike postoperativni ileus stimulacija salivacije i lakrimacije u sluaju xerostomije (suvoa usta) u stomatologiji smanjeno luenje pljuvake moe dovesti do pojave karijesa miastenia gravis trovanje parasimpatoliticima ne primenjuju se u kardiologiji Trovanje kao posledica dejstva indirektnih parasimpatomimetika: Indirektni parasimpatomimetici poveavaju aktivnost parasimpatikusa tako to poveavaju nivo acetilholina u celom organizmu inhibicijom acetilholiesteraze. U sluaju trovanja bitno je znati izvor trovanja jer je cilj terapije spreiti stvaranje kovalentnih veza. Nakon primene antidota, pacijentu se daje i diazepam (za 3. stadijum), kao antikonvulzivni lek. Ukoliko je do trovanja dolo reverzibilnom inhibicijom acetilholinesteraze, terapija je reaktivacija holinesteraze i kao antidot se primenjuje pralidoxim, koji ponovo aktivira acetilholinesterazu. Pralidoxim se vezuje za fosfate, tako da se ne primenjuje kao antidot kod trovanja organofosfatima. Ukoliko je do trovanja dolo ireverzibilnom inhibicijom acetilholinesteraze, kao antidot se primenjuje atropin, koji ima efekat suprotan acetilholinu jer je antagonista acetilholina na muskarinskim receptorima. Mana atropina je to to ne deluje na nikotinske receptore. Trovanje organofosfatima: Organofosfati su ireverzibilni inhibitori enzima AchE jer sadre fosfor koji omoguava formiranje stabilnih kovalentnih veza sa enzimom holin-esteraza. HE inaktivacija nagomilavanje Ach trovanje ACh-om. Primenjuju se najee kao insekticidi. Prilikom trovanja razlikuju se 3 stadijuma: 1. Miotiki stadijum dominira mioza, salivacija, lakrimacija, pojaana peristaltika, munina i povraanje. Deluje na periferiji, rezultat delovanja Ach na M receptore. 2. Bronho-spastiki stadijum bronhospazam, oteano disanje, dijareja, inkontinencija urina, poetne fascikulacije, guenje. Kao i kod prethodnog, na periferiji. 3. Komatozno-konvulzivni stadijum kloniko-toniki grevi, opistotonus, zastoj srca u sistoli (Ach na CNS). Dejstvo je na nivou N receptora. PARASIMPATOLITICI (ANTIHOLINERGICI) Parasimpatolitici istiskuju acetilholin sa muskarinskih receptora, odnosno to su kompetitivni antagonisti acetilholina na nivou M receptora. Ako se na acetilholin (agonista) doda parasimpatolitik (antagonista) doznoefektivna linija leka se pomera paralelno udesno, a ako se na antagonistu doda agonist dozno-efektivna linija se pomera paralelno ulevo. Prirodni parasimpatolitici su: atropin (N-3) u kardiologiji, ali samo kod teih oblika bradikardije i AV bloka skopolamin (N-3) tropikamid (N-3) Izvori: Atropa belladonna (velebilje), Hyosciamus niger (bunika), Datura stramonium (tatula). Ograniavajui faktor za primenu prirodnih parasimpatolitika je to to prodiru kroz modanu membranu i dovode do iluzija i halucinacija. Sintetski i polusintetski parasimpatolitici: homatropin (N-3) koristi se u obliku kapi za oi kao midrijatik u sluajevima zapaljenskih promena u prednjeonoj komori jer dovodi do suenja duice, pa se smanjuje povrina na kojoj zapaljenski proces moe da se odigra. Ima tercijarni azot u strukturi, pa dobro prolazi bioloke membrane, to je i poeljno u sluaju ovog leka. Benzatropin (N-3) u terapiji Parkinsonove bolesti (neurodegenerativno oboljenje) Pirenzepin (N-4) blokator M1 muskarinskih receptora, lek je drugog izbora u terapiji peptikog ulkusa jer blokira luenje HCl. Skopolamin butilbromid (N-4) u terapiji kinetoza. Buskopan otklanja bol zbog gra glatke muskulature npr. premenstrualni cilkus, kod kolika, kod ljudi sa unim kolicima. Ipratropijum bromid (N-4) bronhodilatator; primenjuje se inhalaciono kod ljudi sa opstrukcijom bronha uglavnom za astme koje se ispoljavaju nou Tiotropijum due deluje u odnosu na ipratropijum bromid, koristi se kod bronhijalne astme 58

Predstavnici koji u svojoj strukturi imaju tercijarni azot prolaze hemato-encefalnu barijeru i kada je god mogue, treba ih izbegavati. Npr. u terapiji kinetoze pri putovanju se ne koriste predstavnici sa tercijarnim azotom, nego oni koji u strukturi imaju kvaternerni azot jer kao takvi ne prodiru hemato-encefalnu barijeru. Dejstvo parasimpatolitika Na oko Primenjuju se kao midrijatici (lekovi za irenje zenica) tropikamid (kratko dejstvo) i homatropin onemoguavaju izlaz one vodice. Koriste se u oftamologiji kod pregleda ronjae. Poveavaju intraokularni pritisak, pa su kontraindikovani kod glaukoma. Kod primene atropina kao neeljeno dejstvo se javljaju glavobolje jer atropin remeti konkavitet soiva, koje regulie udaljenost predmeta. Atropiniformna neeljena delovanja se javlaju i prilikom primene antidepresiva, antipsihotika i klonidina. Atropin: t1/2=3 h; dejstvo 7-10 dana Skopolamin: t1/2=2-3 h; dejstvo 3-7 dana Tropikamid: t1/2=3 h; dejstvo nekoliko sati Homatropin: dejstvo 1-2 dana Na srce Parsimpatolitici dejstvo ispoljavaju preko sinusnog i AV vora imaju sva 4 pozitivna delovanja na miokard: poveanje frekvencije srca, ubrzanje provodljivosti, poveanje snage srane kontrakcije, poveanje razdraljivosti miokarda. Koriste se u terapiji ishemije srca nedovoljna ishranjenost srca krvlju i kiseonikom (angina pectoris) sa bradikardijom; primenjuju se parenteralno. Terapijske indikacije: vagusna (sinusna) bradikardija AV blok bradikardija kod trovanja parasimpatomimeticima ishemija srca sa bradikardijom u sluajevima zastoja sranog rada, ne primenjuju se parasimpatolitici, nego je lek izbora adrenalin Na respiratorni trakt Parasimpatolitici dovode do bronhodilatacije (oputaju glatke miie bronha) i smanjenja bronhalne sekrecije (preko M3 receptora). Atropin se ne daje u terapiji bolesti respiratornog trakta jer dovodi do suenja bronhijalnog sekreta, pa se oteava iskaljavanje. Ipratropijumbromid deluje kao bronhodilatator i primenjuje se u terapiji bronhijalne astme (inhalatorno), ali nije lek prvog izbora. Terapijske idnikacije: bronhijalna astma opstruktivna bolest plua Na lezde Smanjuju sekreciju; npr. u stomatologiji ako postoji preterano luenje pljuvake. Erostomija (suvoe usta) je neeljeno dejstvo mnogih lekova. Na gastrointestinalni i urogenitalni trakt Blokiraju M1 receptore, pa smanjuju sekreciju HCl. Terapijske indikacije za GIT: gastritis sa hiperaciditetom peptiki ulkus sa hiperaciditetom Blokiraju M3 receptore, smanjuju motilitet i otklanjaju spazam glatke muskulature. Terapijske indikacije za UGT: bubrene (renalne) kolike smazam bubrenih puteva une (bilijarne) kolike spazam unih puteva crevne (intestinalne) kolike spazam glatke muskulature creva inkontinencija urina (nekontrolisano mokrenje) parasimpatolitici kontrahuju sfinkter mokane beike (samo ovaj sfinkter kontrahuju, a sve ostale sfintkere oputaju) cistitis dismenoreja (bolovi tokom menstruacije) Na CNS Parasimpatolitici u CNS-u izazivaju: sedaciju, amneziju i delirijum (poremeaj svesti). Terapijske indikacije: Parkinsonova bolest uzrokovana je nedostatkom dopamina u CNS-u, a kliniki se prepozneje po poremeaju motorike kinetoze muka i povraanje tokom putovanja; parasimpatolitici blokiraju hemioreceptorne zone koje su izvan hemato-encefalne barijere preoperativna medikacija daju se pre operacije da nakon operacije ne bi dolo do povraanja trovanje parasimpatomimeticima
59

Simptomi travanja atropinom: midrijaza fotoosetljivost zbog poremeaja akomodacije soiva tahikardija opstipacija anurija nemogunost pranjenja beike, moe doi do rupture (pucanje) beike, pa je zato neophodno aplikovati kateter suve sluznice usta, oka i bronha suva koa (crvenilo); presudan je izgled koe zaarena, crvena ali nikad oznojena, drastian skok telesne temperature poremeaj svesti somnolencija (potreba za spavanjem), halucinacije, delirijum maligna hipertermija (najznaajniji znak trovanja atropinom) opasna je jer je temperatura poviena, a spreeno je prirodno oslobaanje toplote znojenjem; lei se fizikalnim metodama, kao to su hladni oblozi rastvora etanola i vode. Najee se trovanje atropinom sree kod dece ukoliko pojedu plod biljke koja sadri ove alkaloide ili kod narkomana jer na svoju ruku uzimaju atropin da bi im se proirile zenice koje su prethodno suene zbog konzumiranja razliitih droga. Atropin ima veliku terapijsku irinu, pa nisu tako esti sluajevi trovanja. Do trovanja moe doi i primenom psihohemijskih bojnih otrova kao to su neki halucinogeni (LSD, BZ otrovi) i psihoparalitici (tremorin i oxotremorin). Manifestacije trovanja su podeljene u tri faze: 1. Vegetativni poremeaji 0,5 h 2. Psihiki poremeaj 6-8 h 3. Letargino stanje 12-24 h Terapija kod trovanja parasimpatoliticima fizostigmin prolazi hemato-encefalnu barijeru (neostigmin se ne primenjuje jer razdrauje ganglije) benzodiazepini (ne primenjuje se fenotiazin) hladni oblozi (najefikasniji vid leenja je prebrisavanje hladnom vodom ili u kombinaciji sa alkoholom) Na neuromiinu spojnicu Endogeni agonista na nivou nikotinskih miinih receptora (NM receptora) je acetilholin i on dovodi do kontrakcije skeletne muskulature. Myasthenia gravis je autoimuno oboljenje koje napada neuromiinu spojnicu, a ispoljava se patolokom slabou skeletne muskulature jer se onemoguava vezivanje acetilholina za NM receptore. U dijagnostici ovog oboljenja koristi se parasimpatomimetik edrofonijum i ukoliko tada kod pacijenta koji ima slabost skeletne muskulature doe do kontrakcije, potvruje se da je re o Myasthenia gravis. Tada se u terapiji primenjuju neostigmin i piridostigmin indirektni reverzibilni inhibitori acetilholinesteraze sa kvaternernim azotom u strukturi. Ako pacijent ne reaguje na dejstvo parasimpatomimetika, daju se imunosupresivi kortikosteroidi deluju imunosupresivno, ali se javljaju i neeljena delovanja: osteoporoza, hiperglikemija, istanjenost koe, strije. Miorelaxantni lekovi antagonizuju efekte acetilholina na nivou neuromiine spojnice, tj. blokiraju nikotinske receptore. Neuromiini blokatori 1. Kompetitivni antagonisti acetilholina na nivou neuromiine spojnice (nedepolariui miorelaxantni lekovi) su: vekuronijum, pankuronijum i galamin. Ovi lekovi predstavljaju derivate kurarea, istiskuju Ach sa neuro-miine ploe kao npr. tubokurarin koji se daje tokom hirurke intervencije. Ukoliko doe do predoziranja, daju se agonisti acetilholina, tj. inhibitori acetilholinesteraze (neostigmin, piridostigmin) 2. Nekompetitivni antagonisti acetilholina na nivou neuromiine spojnice (depolariui miorelaksantni lekovi). Primer je sukcinilholin miorelaksantni lek, koji se primenjuje prilikom izvoenja hirurkih 60

intervencija, ima kratko dejstvo. Razgrauje ga pseudoholinesteraza, pa ukoliko doe do predoziranja, pacijentu se daje svea plazma koja sadri pseudoholinesterazu (plazmatski enzim). Farmakogenetika: kod nekih ljudi ili populacija moe da se javi uroeni poremeaj sinteze pseudoholinesteraze i tada primenom sukcinilholina moe da doe do dugotrajne relaksacije miia, pa moe da se javi i problem sa disanjem. Kompetitivnost agonista istiskuje antagonistu ili obratno u zavisnosti od broja molekula i afiniteta dok kod nekompetitivnosti nema izbacivanja ali tada antagonista umanjuje dejstvo agoniste. Trajanje delovanja je po pravilu kratko. Ganglijski stimulatori i blokatori Ganglijski stimulatori i blokatori deluju i na simpatikus i na parasimpatikus jer i ganglije simpatikusa i ganglije parasimpatikusa imaju receptore preko kojih deluju ovi lekovi (nikotinske, histaminske, acetilholinske...). Ganglijski stimulator karbahol, histamin, serotonin, polipeptidi (angiotenzin), nikotin. Dejstva stimulatora: usporenje i ubrzanje rada srca, pad i porast krvnog pritiska, poveanje motiliteta creva, poveanje sekrecije lezda. Dejstvo zavisi od toga da li stimulatori ganglija aktiviraju simpatikus ili parasimpatikus: ako aktiviraju parasimpatikus, dovode de usporavanja sranog rada, pada krvnog pritiska, poveanja motiliteta creva i pojaanog luenja lezda. Ni jedna od ovih supstanci se ne primenjuje u terapiji. Nikotin je agonista nikotinskih neuralnih ganglija. Uspostavlja dugotrajnu i vrstu vezu sa nikotinskim receptorima, to dovodi do blokade oporavka ganglijskih elija i na kraju do blokade ganglija dolazi do pada krvnog pritiska i do blokade parasimpatikusa. Tada se ispoljavaju prasimpatolitika neeljena delovanja (atropiniformna neeljena delovanja) kao to su suvoa usta, poremeaj vida zbog irenja zenica, opstipacija, retencija urina. Ganglijski blokatori nikotin izaziva blokadu ganglija kada se uzima hronino acetilholin izaziva blokadu ganglija samo u velikim dozama hexametonijum ne primenjuje se u terapijske svrhe trimetafam u obliku spore intravenske infuzije u leenju najteih malignih oblika hipertenzije i u toku hirurkih intervencija jer omoguava dovodi do ortostatske hipotenzije (promenom poloaja delova tela smanjuje se prokrvljenost gornjih delova). Neeljena dejstva: ortostatska hipotenzija blokada parasimpatikusa SIMPATIKUS Na nivou preganglijskih vlakana simpatikusa oslobaa se acetilholin, a na nivou postganglijskih vlakana simpatikusa se oslobaa noradrenalin, pa se ona nazivaju adrenergika vlakna. Anatomska raspodela: preganglijska vlakna simpatikusa i parasimpatikusa polaze iz lateralnih (zadnjih) rogova kimene modine, a od dela kimene modine zavisi da li su vlakna simpatika ili parasimpatika. Vlakna simpatikusa polaze iz 8. cervikalnog i 2. - 3. lumbalnog dela kimene modine. Iz prednjih rogova kimene modine polaze motorni nervi, a u zadnje rogove kimene modine ulaze senzitivni nervi. Hromafinske elije u sri nadbubrega prudukuju adrenalin. Sinteza kateholamina Polazna supstanca u sintezi kateholamina je tirozin, aminokiselina iz koje na kraju nastaje dopamin. Kljuni enzim u sintezi kateholamina je tirozin--hidroxilaza i on odreuje intenzitet sinteze. Tirozin i dopa su samo prekursori u sintezi kateholamina i nemaju neurotransmitersku aktivnost.
61

Konverzija tirozin dopa dopamin odvija se u CNS-u, u telu neurona. Iz dope nastaje dopamin odvajanjem kiselinskog ostatka, prvi amin iz grupe kateholaminskih transmitera. Dopamin ima iroko dejstvo u CNS-u, odgovoran je za brojna oboljenja (psihika i degenerativna). Pokazalo se da dopamin nastaje i na periferiji gde takoe ispoljava svoje dejstvo. Dejstvo dopmina zavisi od primenjene doze. On je agonista dopaminskih receptora, ali u veim dozama deluje agonistiki i na 1 adrenergike receptore, a u jo veim dozama stimulie i 1 adrenergike receptore. Iz dopamina nastaje noradrenalin (NA), kako u CNS-u tako i na nervnim zavrecima. To je pravi simpatomimetski amin, tj. transmiter u simpatikusu. Sledei proces je sinteza adrenalina, odvija se iskljuivo u nadbubregu. Adrenalin je agonista 1, 1 i 2 adrenergikih receptora, dok noradrenalin ne deluje na 2 adrenergike receptore jer nema metil grupu. Znai dopamin, noradrenalin i adrenalin se razlikuju u pogledu delovanja samo po receptoru. NA se deponuje na nivou granula. Rezerpin blokira transportere kojima se NA transportuje u granule. Mono-aminooxidaza (MAO) razgrauje noradrenalin. MAOA je selektivan za NA i serotonin (5-HT) i koristi se u terapiji depresije, a MAOB utie na dopamin i koristi se u terapiji Parkinsonove bolesti. U terapiji ove bolesti koristi se i kateholo metiltransferaza (COMT) kao inhibitor. Obrt kateholamina Tee tako to se od prekursora u eliji sintetie kateholamin koji se skladiti u vezikule iz kojih e se osloboditi i delovati na receptore koji se nalaze u blizini. Za razliku od Ach, ovde je potrebno mnogo vie energije, iz tog razloga organizam pravi utedu. Nakon oslobaanja transmitera, nije neophodna njegova razgradnja nego e se on nerazgraen vraati u neuron. Posmatrajui mesto sinteze, nakon razdraenja postganglijskog vlakna oslobaa se noradrenalin, a nakon razdraenja nadbubrega oslobaa se adrenalin. Meutim, zbog ovakve situacije postoje i male modifikacije: kada dolazi do razdraenja postganglijskog vlakna simpatikusa izluie se 70% noradrenalina i 30% adrenalina. To se deava zato to se jedan deo adrenalina, koji je bio u cirkulaciji, vratio u neuron. Kada je u pitanju nadbubreg, noradrenalin ini 25% a adrenalin 75%, jer nije sav noradrenalin preao u adrenalin. Dakle, uvek e efekat noradrenalina da modifikuje izluivanje adrenalina, i obratno. Iako se adrenalin sintetie iskljuivo u sri nadbubrega, ima ga i na nervnim zavrecima zbog fenomena ponovnog preuzimanja, tj. reuptake. Lekovi koji blokiraju ponovno preuzimanje kateholamina ispoljavaju simpatolitiko delovanje. Biotransformacija kateholamina Kateholamini se razgrauju pomou dva enzima. 1) Monoaminooxidaza (MAO) ima dva tipa: MAOA je selektivna prema noradrenalinu i serotoninu, a MAOB prema dopaminu. Nalazi se u mitohondrijama, a proces razgradnje je ukljuen kada je koliina slobodnih kateholamina u neuronu velika. MAO vri cepanje kateholamina, zato se oni nalaze u granulama da bi se zatitili od dejstva MAO. 2) Katehol-O-metil-transferaze (COMT) vri biotransformaciju kateholamina na periferiji tako to premeta metil grupu, ne cepa ih. Na O-poloaju kateholnog jedra dodaje se jedna metil grupa. Tako nastaje inaktivno jedinjenje koje se ne vezuje za receptore. Receptori Glavni endogeni simpatomimetici su adrenalin i noradrenalin (kateholamini) i oni deluju na seldee receptore: 1 receptori nakon jonskog vezivanja postoji barijera, spreava da se u jonsko mesto ugradi azot ukoliko se na njemu nalazi neki radikal. Tako, kateholaminska struktura koja ima propil radikal ne moe da se ugradi u receptor. Ovi receptori se nalaze na sledeim mestima: glatka muskulatura krvnih sudova (vazokonstrikcija) glatka muskulatra genitourinarnog trakta (kontrakcija sfinktera mokrane beike) glatka muslkulatura creva srce zenica (muskulodilatacija pupile dilalatacija zenica); ne deluju na soivo Stimulacija na nivou perifernih organa dovodi do kontrakcija glatkih miia krvnih sudova i poveanja krvnog pritiska dok blokada deluje obrnuto 2 receptori nalaze se presinaptiki u CNS-u; autoregulatorni su, to znai da se njihovom stimulacijom smanjuje luenje noradrenalina na periferiji, pa lekovi koji stimuliu ove receptore deluju kao simpatolitici. -elije pankreasa trombociti glatka muskulatura krvnih sudova
62

1 receptori univerzalni simpatiki receptor gde postoje 4 mesta vezvanja kateholamina. U ovaj receptor se ugrauju noradrenalin, adrenalin i svi lekovi koji imaju karakteristina mesta za vezivanje, odn. deluju prko cAMP-a. Receptor se nalazi na: srcu imaju sva 4 pozitivna delovanja na miokard juxtaglomerularnom aparatu nalaze se u epitelnim elijama bubrega, stimulacija 1 na nivou bubrega dovodi do luenja renina (endopektidaza) koji deluje na angiotenzinogen i nastaje peptidna materija angiotenzin I (10 ak). Delovanjem ACE (angiotenzin konvertujueg enzima) koji otkida po 1 krajnju aminokiselinu nastaje AT II (8 ak) najjai vazokonstriktor u organizmu tj. stimulie luenje aldosterona (poveava nivo Na+ i vode). prototip receptora povezanog sa G-proteinom efekat preko poveanja 2 glasnika ciklini adenozin monofosfat 2 receptori imaju 5 specifinih mesta za vezivanje. U ovom sluaju neophodno je da postoji radikal na azotu da bi se ostvario kontakt sa petim mestom vezivanja. Upravo iz tog razloga je vezivanje razliitih kateholamina za ove receptore razliito. Adrenalin moe da se ugradi u ove receptore iako ima radikale na azotu, jer je njegova metil grupa stereoflexibilna, moe da se okrene u prostoru tako da dozvoli vezivanje adrenalina za receptor (2 i ). Noradrenalin ne moe da se vee za ove receptore. Izoprenalin je sintetska supstanca koja ima kateholnu strukturu, moe da se ugradi u 1 i 2 receptore. Nije svejedno da li e u organizmu primarno delovati adrenalin, noradrenalin ili neko sintetsko jedinjenje (lek). 2 receptori se nalaze na sledeim mestima: glatke miine elije krvnih sudova (vazodilatacija) glatka muskulatura bronha (bronhodilatacija) agonisti 2 receptora su lekovi prvog izbora u terapiji bronhijalne astme glatka muskulatura gastrointestinalnog i urinarnog trakta glatka muskulatura miometrijuma, tj. materice (relaxacija) agonisti 2 receptora su lekovi prvog izbora u terapiji prevremenog poroaja skeletna muskulatura jetra (nalaze se na hepatocitima i stimuliu razlaganje glikogena i oslobaanje glukoze u krv)
Efekat endogenih kateholamina ili polusintetskih derivata na receptore na periferiji se moe ematski prikazati: noradrenalin 1 adrenalin izoprenalin 1 2
Noradrenalin stimulisanjem 1 receptora poveava periferni vaskularni otpor, to dovodi do suenja krvnih sudova i porasta sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska; stimulisanjem 1 receptora poveava minutni volumen srca. Izoprenalin (polusintetski kateholamin) je neselektivni -agonista (deluje na 1 i 2 receptore), pa se ne primenjuje u terapiji bronhijalne astme da bi se izbeglo dejstvo na miokard preko 1 receptora. Na samom poetku dejstva javlja se blag porast krvnog pritiska koji je posledica porasta minutnog volumena srca. Nakon toga dolazi do vazodilatacije i pada krvnog pritiska koji blokira vagus, time se ostvaruje antivagusni efekat. Iz tog razloga se u terapiji koristi samo u posebnim situacijama. Adrenalin je agonista 1, 1 i 2 receptora, pa se primenjuje samo u sluajevima pojaanog i produenog napada bronhijalne astme ili kod maligne hipotenzije. Ne dovodi do reflexnog razdraenja vagusa, tj. deluje direktno na srce preko 2 receptora i izaziva tahikardiju. Dejstvo simpatikusa (kateholamina) na CNS poveava budnost i koncentraciju na oko dovode do midrijaze stimulacijom 1 receptora (npr. u strahu), nemaju efekat na akomodaciju soiva na srce stimulacijom 1 receptora ispoljavaju sva 4 pozitivna delovanja na srce. Na srcu postoje receptori vezani za G-protein na kojem dolazi do stvaranja cAMP koji izaziva poveanje tonusa i kontrakcije, ali usporava prenoenje impulsnog signala iz pretkomore u komoru. na jetru stimulacijom 2 receptora potencijaru glikogenolizu u jetri i oslobaanje glukoze u krv, prilikom ega se oslobaa velika koliina energije u masnom tkivu stimuliu lipolizu, pa se poveava energija i nivo masnih kiselina u krvi na krvne sudove imamo dvostruko dejstvo jer na krvnim sudovima postoje i 1 i 2 receptori koji deluju razliito. Stimulacijom 1 receptora dolazi do aktivacije miozin-kinaze, pojaanja aktivnosti miozina i poveanja kntrakcije glatke miine elije. Stimulacijom 2 receptora spreava se aktiviranje miozinkinaze, odn. dolazi do vazodilatacije (isto to izazivaju i 2 receptori koji su inhibitorni preganglijski receptori). 1 receptori se nalaze u krvnim sudovima abdominalnih organa, mozga i koe (bledilo). 2 receptori se nalaze u krvnim sudovima popreno-prugaste muskulature, plua, jetre i srca. na bronh stimulacijom 2 receptora ispoljavaju bronhodilatatorno dejstvo 63

na metabolizam stimuliu katabolike reakcije, pa kod stresnih osoba, kod kojih je potencirana aktivnost simpatikusa moe da se pojavi ulkus. na gastrointestinalni trakt smanjuju peristaltiku i poveavaju tonus sfinktera, pa dovode do opstipacije, samnjuje se protok krvi kroz abdominalne organe. na mokranu beiku stimulacijom 1 receptora dovode do kontrakcije sfinktera mokrane beike na skeletnu muskulaturu poveavaju protok krvi kroz skeletnu muskulaturu preko 2 receptora i stimuliu glikogenolizu ime se oslobaa energija. na kou stimuliu perspiraciju (znojenje), ovo je u okviru simpatikusa jedino mesto ge se nalaze M receptori. Prema tome, ovo je mesto na kojem se izluuje acetilholin SIMPATOMIMETICI Simpatomimetici su stimulatori simpatikusnih receptora. Oni se dele na: 1. neselektivne simpatomimetike 2. stimulatore 3. stimulatore 4. selektivne 1 ili 2 stimulatore Direktni kateholaminski simpatomimetici Dobutamin 1 > 2 >> Jedan od kateholamina koji ispoljava efekte prvenstveno na 1 receptore, mnogo manje dejstvo ima na 2, a na praktino ni ne deluje. Zbog toga u prvom redu izaziva stimulaciju srca, neto slabije izaziva vazodilataciju. Ono to nije dobro kod dobutamina je nishodna regulacija receptora, tako da nakon 2 dana nastaje tahifilaxija (rapidno smanjenje odgovora na lek nakon ponovljenih doza u kratkom vremenskom periodu) pa se terapija mora prekinuti. Dovodi do sekvestracije receptora (privremeno nefunkcionisanje) i aktivacije kinaze, pa je oteeno vezivanje za G-protein. Daje se i.v. (spora infuzija) onoliko koliko moe da ispolji svoje dejstvo. Indikacije: kardiogeni ok (extremni pad krvnog pritiska nakon akutnog infarkta miokarda) akutna srana insuficijencija stimulacija srca tokom kardiohirurkih zahvata Dopmin D1 > 1 >> Deluje preko 1 receptora stimuliui srce, ali isto tako deluje i preko D1 receptora na periferiji koji su lokalizovani iskljuivo u renalnim arterijama. Ovi receptori dovode do vazodilatacije na nivou bubrega, a to znai da je protok krvi kroz bubrege ouvan, ak i u sluaju jake hipotenzije. To je specifina namena dopamina, npr. u hipovolemijskom oku (naglo smanjenje volumena krvi u cirkulaciji) u kojem postoji reflexna vazokonstrikcija da bi se organizam odbranio, tj. poveava se krvni pritisak a kao posledica javlja se oligurija ili anurija. Da bismo spreili anuriju, dajemo dopamin. Dopamin se primenjuje i u terapijske svrhe jer ne stimulie receptore, to je i povoljno u terapiji sranih oboljenja jer stimulacija receptora ojaava miokard, a ne dolazi do vazokonstrikcije krvnih sudova jer receptori nisu stimulisani. Primenjuje se u obliku spore intravenske infuzije Indikacije: kardiogeni ok to je stanje extremne hipotenzije koja nastaje usled akutnog infarkta miokarda, kada je srce slabo i minutni volumen je smanjen. Cilj terapije je poveati minutni volumen srca, za ta se primenjuju agonisti -receptora dopamin i dobutamin. Dopamin deluje i na D1 dopaminske receptore i dovodi do dilatacije krvnih sudova unutar organa, pa se na taj nain spreava akutna bubrena insuficijencija koja moe da nastane nakon akutnog infarkta miokarda. Usled extremne hipotenzije zbog kardiogenog oka, dolazi do extremne vazokonstrikcije na periferiji, to dovodi do mlene acidoze, tj. smanjene pH krvi usled favorizovanja anaerobnog metabolizma. pratea insuficijencija bubrega hipovolemijski ok oligurija postoperativni ok Adrenalin 1 = 2; 1 = 2 Univerzalni stimulator svih receptora, stimulie srce, dovodi do vazokonstrikcije, porasta krvnog pritiska i bronhodilatacije. Primenjuje se subkutano, intravenski ili duboko intramuskularno. Prvo se daje i.v. zatim i.m., a subkutano se daje kada se primenjuje u kombinaciji sa lokalnim anesteticima. U tom sluaju, svrha adrenalina je da izazove lokalnu vazokonstrikciju i tako se loklni anestetici due zadravaju na mestu aplikacije. Doza: 0,5 mg; moe se ponoviti nakon 10 min, ali je doza limitirana na 1 mg da ne bi dolo do ubrzanja sranog rada ili napada angine pectoris, ili u najgorem sluaju, do akutnog infarkta miokarda.
64

Indikacije: anafilaktiki ok nastaje kao reakcija preosetljivosti nakon oslobaanja histamina, a adrenalin je antagonist histaminu. Pacijent moe da umre zbog guenja i extremne hipotenzije, adrenalin u tom sluaju istovremeno dovodi do bronhodilatacije i do povienja krvnog pritiska. zastoj srca pojaan i produeni napad bronhijalne astme (status asthmaticus) fibrilacija ventrikula (poremeaj sranog ritma usled treperenja komore) dovodi do smanjenja krvarenja u hirurgiji dodaje se lokalnim anesteticima je produava njihovo dejstvo zato to dovodi do vazokonstrikcije, ime se usporava resorpcija lokalnih anestetika stimulie i 1 i 1 a 2 je kljuno za ok ne resorbuje se nakon oralne primene pa se daje u venu ili mii Noradrenalin 1 = 2; 1 > 2 Prvenstveno se daje kod hipotenzionog oka jer dovodi do vazokonstrikcije, stimulie rad srca, dovodi do porasta krvnog pritiska. Daje se u obliku spore intravenske infuzije, retko se primenjuje u terapiji. Indikacije: hipotenzija ok (retko se primenjuje jer kod oka dolazi do mlene acidoze, a noradrenalin bi je dodatno poveao jer suava krvne sudove) u stomatologiji Izoprenalin 1 = 2 >> Neselektivni agonista koji stimulie srce i dovodi do bronhodilatacije. Daje se u obliku spore intravenske infuzije. Indikacije: astma parcijalni AV blok (prekid sprovoenja impulsa izmeu pretkomora i komora) Indirektni simpatomimetici Amfetamin utie na poveanje izluivanja noradrenalina, pa se ispoljavaju centralni efekti noradrenalina, izaziva zavisnost tj. sredstvo je zloupotrebe a ne lek. Kokain inhibie preuzimanje noradrenalina, pa se ispoljavaju centralni efekti noradrenalina. Deluje na presinaptiku membranu i poveava nivo NA, time se poveava aktivnost simpatikusa. Deluje vazokonstriktorno na krvne sudove. Izaziva zavisnost, primenjuje se kao lokalni anestetik. Tiramin nema terpijski znaaj. Nalazi se u sirevima, okoladi, bananama, pivu... On prazni depoe noradrenalina na periferiji, ali ne izaziva vazokonstrikciju i poveanje krvnog pritiska jer se taj poveani nivo NA razgradi delovanjem enzima na periferiji (MAOA). Iz tog razloga daje potencijalno opasne indikacije sa inhibitorima MAO A (antidepresivi). Cheese effect se javlja kod maligne hipertenzija usled prekomerna koliina NA koja se ne moe razgraditi sa MAO. Efedrin prazni granule noradrenalina (deluje direktno na depoe NA a moe i indirektno), dovodi do vazokonstrikcije. Stimulie 1 receptore, izaziva dekongestiju sluznica. Primenjuje se lokalno, ne moe se davati oralno ve u obliku kapi. Moe se zloupotrebljavati. Pseudoefedrin dovodi do vazokonstrikcije, primenjuje se u sluajevima rinitisa i konjuktivitisa. Daje se per os i deluje sistemski. U terapiji prehlade koristi se u kombinaciji sa ibuprofenom ili brufenom. Neselektivni stimulatori receptora Sistemski Norfenefrin biraspoloivost mu je 20-25%, dejstvo mu je nesigurno Oxedrin bioraspoloivost mu je 25%, primenjuje se u terapiji hipotenzije Lokalni Nafazolin primenjuje se u terapiji rinitisa kao 0,1% rastvor i u terapiji konjuktivitisa kao 0,05% rastvor. Kod prehlade se primenjuje u vidu kapi jer suava krvne sudove i spreava prekomerno luenje. U oftamologiji se koristi za irenje zenica. Neeljena dejstva: nakon prestanka dolazi do reaktivne hiperemije (prezasienost krvnih sudova krvlju), a ako se dugo koristi i do atrofije sluznica. Oximetazolin Fenilefrin primenjuje se za izazivanje midrijaze prilikom onih pregleda, izaziva dekongestiju sluznice direktnim dejstvom na receptore (na 1 receptore). Koristi se za odravanje pritiska u hirurgiji i kod predoziranja hipotenzivima.
65

Selektivni stimulatori 2 receptora To su agonisti imidazolinskih receptora. 2 receptori se nalaze presinaptiki u CNS-u (dananji sinonim centralni simpatolitici). Autoregulatorni su, to znai da se njihovom stimulacijom smanjuje luenje noradrenalina na periferiji, pa izostaje efekat noradrenalina na 1 receptore, tako da izostaje i vazokonstrikcija, dolazi do vazodilatacije. Lekovi koji stimuliu 2 receptore deluju kao simpatolitici primenjuju se u terapiji povienog krvnog pritiska. Klonidin smanjuje oslobaanje NA, suvou usta, sedacija. Javlja se fenomen obustave, povratna hipertenzija. Koristi se u terapiji odvikavanja od narkotika i kao antihipertenziv u trudnoi. Lek je drugog izbora u leenju hipertenzije (smanjuje koliinu NA na periferiji nema suavanja krvnih sudova). Prema bezbednosti u trudnoi lekovi se dele na A, B, C, D, X pri emu su A i B bezbedni a X ima teratogeno dejstvo. -metildopa lek drugog izbora zbog neeljenih delovanja: autoimune bolesti koje mogu da izazovu akutnu hemolitiku anemiju (razaranje eritrocita) ili autoimuni toxini hepatitis. -metildopa je lek prvog izbora u leenju hipertenzije samo u toku trudnoe. Moxonidin Gvanfacin Stimulatori receptora Neselektivni izazivaju veliki broj neeljenih dejstava Izoprenalin bradikardija, parcijalni AV blok (prekid komunikacije AV vora sa SA vorom, odn. nema prenosa impulsa od sinoatrijalnog do atriovenrtikularnog vora). Daje se i.v. infuzija 5 g/min Orciprenalin Selektivni 1 Dobutamin primenjuje se u terapiji kardiogenog oka i akutne srane insuficijencije, u obliku spore intravenske infuzije. Selektivni 2 Ovo su lekovi prvog izbora u terapiji bronhijalne astme jer stimulacijom 2 receptora dovode do bronhodilatacije, a kako ne deluju na 1 receptore, nemaju neeljeno stimulativno delovanje na miokard. Po duini delovanja mogu se podeliti na: kratkodelujui 2 agonisti deluju odmah pa se primenjuju u otklanjanju akutnog napada bronhijalne astme: salbutamol primenjuje se per os i inhalaciono; terbutalin primenjuje se inhalaciono. dugodelujui 2 agonisti primenjuju se u profilaxi napada bronhijalne astme jer ne deluju odmah ve nakon nekog vremena. Poetak delovanja predstavlja kljuni faktor njihove primene. Salmeterol (primenjuje se inhalaciono), fenoterol, formoterol, ritodrin (za spreavanje prevremenog poroaja).
5. PREDAVANJE
15.11.2010. SIMPATOLITICI
Poveanje aktivnosti simpatikusa se kliniki ispoljava malignom hipertenzijom i malignom tahikardijom, pa se tada primenjuju simpatolitici. Simpatolitici su blokatori simpatikusnih receptora. Dele se na: 1. neselektivne blokatore 2. blokatore 3. blokatore 4. selaktivne 1 blokatore -ADRENERGIKI BLOKATORI Blokatori beta adrenergikih receptora predstavljaju lekove prvog izbora u terapiji arterijske hipertenzije, tj. imaju najefikasnije dejstvo sa prihvatljivim neeljenim efektima. Deluju tako to se veu za -adrenergike receptore i tako smanjuju uticaj adrenalina. Zahvaljujui toj blokadi, oni ispoljavaju efekte na srce, krvne sudove, bronhije, jetru, bubrege u zavisnosti od toga na koje receptore se vezuju. Selektivni deluju samo na 1 receptore koji se nalaze u srcu i u bubrezima. Blokada ovih receptora u srcu izaziva sva 4 negativna delovanja (usporeno stvaranje impulsa, usporeno sprovoenje impulsa kroz pretkomore i komore, smanjenje snage miine kontrakcije pretkomora i komora i smanjenje potrebe za kiseonikom). Blokada 1 receptora u bubrezima dovodi do smanjenja izluivanja renina smanjenje zadravanja tenosti. Dolazi i do smanjenja aktivnostI sistema renin-angiotenzinaldosteron (RAAS): renin indukuje stvaranje angiotenzina II koji suava krvne sudove i podstie luenje 66

aldosterona u nadbubregu koji poveava koncentraciju Na+ i zadrava vodu. Smanjena koncentracija angiotenzina II dovodi do nedovoljne kontrakcije miia i manje aldosterona. Pre leenja krvnog pritiska, neophodna je dijetetska mera redukcija unoenja NaCl na manje od 3 g/dan. Neselektivni -adrenergiki blokatori osim ovog dejstva na srce i bubrege, deluju i na 2 receptore koji se nalaze u bronhijama, krvnim sudovima, uterusu i jetri. Uglavnom neeljena dejstva potiu od blokade ovih receptora. Blokada 2 receptora u pluima izaziva bronhokonstrikciju pa se ne daju pacijentima sa bronhijalnom astmom. U pankreasu dolazi do smanjena sekrecija iz beta elija pankreasa, a blokada u miiima dovdi do smanjenja tremora i gubitka snage. Blokada u krvnim sudovima izaziva vazokonstrikciju. Poto adrenalin dovodi do poveanja nivoa eera u krvi, blokada ovih receptora u jetri izazvae inhibiciju glikogenolize i glukoneogeneze. To dovodi do hipoglikemije, uz maskiranje simptoma posredovanih simpatikusom, kao to su nervoza, znoj, drhtavica, tahikardija, umor... kao npr. kod gladi. Ovakvo stanje je izuzetno znaajno kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus i koji uzimaju insulin, jar ako se uzmu vee koliine insulina organizam pada u hipoglikemiju i oseti se potreba za hranom. Ako takav pacijent uzima i blokatore, blokada adrenergikih receptora u CNS-u e smanjiti razdraljivost, napetost i sve fizike aktivnosti koje su usmerene na pokazivanje hipoglikemije. Znai, opasnost je sledea: ako se pacijent predozira insulinom, pada u hipoglikemiju bez simptoma jer su oni blokirani -adrenergikim blokatorima. Tako da blokatori sa jedne strane potenciraju hipoglikemiju jer smanjuju oslobaanje glukoze iz jetre u krv, a sa druge strane umanjuju znakove hipoglikemije tako da pacijent moe pasti teku hipoglikemijsku krizu a da nije toga svestan. Neselektivni blokatori ne izazivaju negativne posledice na krvne sudove jer blokada 2 receptora dovodi do vazokonstrikcije, a blokada RAAS sistema preko 1 receptora dovodi do vazodilatacije, pa je ukupan efekat na krvne sudove jednak nuli. Meutim, primena neselektivnih blokatora kod ena izaziva fenomen hladnih udova. Indikacije za primenu blokatora: arterijska hipertenzija utiu na smanjenje snage srane kontrakcije i smanjenje frekvencije, na sintezu vazodilatatornih prostaglandina aritmije primenjuju se u leenju tahikardija i tahiaritmija, u leenju pretkomorskih aritmija, a sotalol moe da se koristi i u leenju komorskih aritmija angina pektoris korsite se u profilaxi. Kod ove bolesti masti se taloe na krvnim sudovima pa je koliina kiseonika koji putem krvi stigne do srca smanjena. srana insuficijencija uloga miokarda kao pumpe nije dovoljna pa nedovoljna koliina krvi stie u ciljane organe. Ovde se beta blokatori primenjuju za leenje blagih i srednje tekih oblika, a kljuni momenat je rastereenje sranog miia. hipertireodizam smanjuju miini tremor i deluju kardioprotektivno, u stanju hipertireodizma poveana je osetljivost receptora na adrenalin, a propranolol smanjuje tu osetljivost tako to inhibie pretvaranje T3 u T4 (T4 je jai hormon) parkinsonizam anxioznost liposolubilni prolaze hematoencefalnu barijeru i deluju relaxirajue, smanjujui anxioznost, drhtavicu i znojenje. Ne dovode do pospanosti, pogodni za primenu kod mladih ljudi. Neeljena dejstva blokatora: Srce bradikardija, AV blok, negativno inotropno delovanje: prilikom uvoenja adrenergikih blokatora, treba poeti od niih doza (polovina terapijske doze), pa zatim pratiti otkucaje srca zbog mogunosti da izazovu bradikardiju. Nakon nedelju dana, ukoliko pacijent doro reaguje na njih, moe se poveati doza. Krvni sudovi vazokonstrikcija, fenomen hladnih udova Bronhi - bronhokonstrikcija Jetra, pankreas hipoglikemija, uz maskiranje znakova hipoglikemije posredovanih simpatikusom, pa postoji opasnost od pojave hipoglikemijske kome CNS none more, loe spavanje, remete "finu memoriju" ( pamenje dogaaja koji su se neposredno odigrali) Miii smanjena snaga miine kontrakcije, umor Masti blago poveanje triglicerida i smanjenje HDL (high-density lipoprotein), njegovo smanjenje poveava rizik od kardiovaskularnih oboljenja. PODELA ADRENERGIKIH BLOKATORA 1. Podela prema selektivnosti Neselektivni -adrenergiki blokatori: propranolol, pindolol, sotalol jedini se koristi kod aritmije komore, nadolol, timolol... 67

Selektivni 1-adrenergiki blokatori: atenolol, metoprolol, acebutolol, bisoprolol, esmolol ima kratko poluvreme eliminacije, daje se pri napadima tahikardije. Kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom se preporuuje primena selektivnih 1 blokatora, mada je prihvatljivo i opredeliti se za neselektivne blokatore. Meutim, kod pacijenata sa bronhoopstruktivnim blestima (astma), dijabetes melitusom ili sa poremeajem periferne cirkulacije, neophodno je uvek primeniti selektivne 1 bokatore, koji deluju samo na srce i bubrege, dok je njihovo delovanje na 2 receptore slabije izraeno kod niih doza, ali se kod visokih doza selektivnost gubi. Zato se kod spomenutih pacijenata moraju izbegavati visoke doze u terapiji. 2. Podela prema rastvorljivosti Hidrosolubilni -adrenergiki blokatori Ne metaboliu se znaajnije pa mogu da se daju kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. 60 - 100% se eliminiu preko bubrega, pa se ne daju se pacijentima koji imaju bubrenu insuficijenciju. Slabije se resorbuju, ali je resorpcija ujednaenija jer se ne metaboliu u jetri. Imaju due poluvreme eliminacije (7-20h), uzimaju se jednom na dan. Ne prolaze kroz hematoencefalnu barijeru, daju pacijentima koji se oseaju malaxalo nakon primene blokatora. Hidrosolubilnost opada u nizu: atenolol > sotatol > celiprolol > nadolol. Liposolubilni -adrenergiki blokatori Skoro 100% podleu metabolikim promenama u jetri i pretvaraju se u hidrosolubilne metabolite da bi se u tom obliku izluili. Bolje se resorbuju od hidrosolubilnih i kod svih je menje ili vie izraen efekat prvog prolaska kroz jetru. Ne daju se pacijentima koji imaju insuficijenciju jetre, ali se mogu davati pacijentima sa insuficijencijom bubrega. Postoje interindividualne varijacije u metabolisanju ovih lekova jer je metabolisanje genetski uslovljeno, pa je neophodno individualno podeavanje doze. Pre nego to dou u sistemsku cirkulaciju, jednim delom su ve metabolisani, tako da nikad ne znamo kakvu emo koncentraciju u krvi dobiti. Imaju krae poluvreme eliminacije (2-6h) jer dejstvo prestaje nakon metabolisanja u jetri, daju se vie puta dnevno. Prolaze u CNS, imaju anxiolitiko delovanje i daju se pacijentima koji se oseaju uznemireno (dobri su anxiolitici, ali kao neeljeno dejstvo mogu da se jave none more). Liposolubilnost opada u nizu: propranolol > alprenolol > oxpenolol > metoprolol 3. Podela prema postojanju ISA Podela prema tome da li imaju parcijalnu agoistiku aktivnost, odn. intrinziku simpatomimetiku aktivnost (ISA). Parcijalni agonisti deluju kao blokatori ali i delimino stimuliu receptore, pa izazivaju manje neeljenih dejstava. Daju se pacijentima koji imaju jako izraeno reagovanje na blokadu i kod kojih blokatori bez ISA izazivaju teka neeljena dejstva, kao to su bradikardija, fenomen hladnih udova... Primenjuju se u terapiji arterijske hipertenzije i kod pacijenata sa hiperlipidemijom. U ovu grupu lekova spadaju: pindolol, acebutolol, alprenolol, celiprolol, oxprenolol... 4. Podela prema lokalnim anestetikim aktivnostima Podela prema tome da li imaju stabiliue dejstvo na elijske membrane. Stabilizacija elijske membrane korelira sa liposolubilnou. Visoke doze u blizini elije ispoljavaj lokalno anestetiko dejstvo, ali su to veoma visoke doze leka, pa ova pojava nema terapijski znaaj. U ovu grupu lekova spadaju: propranolol, acebutolol, alprenolol, oxprenolol... OSNOVNI PREDSTAVNICI ADRENERGIKIH BLOKATORA Propranolol Neselektivan, liposolubilan, bez ISA, sa stabilizirajuim delovanjem na membranu. Potpuno se resorbuje, ima efekat prvog prolaska kroz jetru, bioraspoloivost posle peroralne primene mu je mala (EPPkJ:BR 25%). Moe da se javi razlika u postignutim koncentracijama i do 20 puta kod razliitih pacijenata zbog metabolisanja u jetri, to predstavlja lou osobinu propranolola jer se ne moe predvideti kako e lek delovati na pojedinog pacijenta. Poluvreme eliminacije mu je 4h, pa se uzima 3 puta na dan. Inhibie pretvaranje T3 u T4, pa moe da se primeni i u terapiji hipertireoze, a efikasan je i u terapiji anxioznosti i Parskinsonove bolesti. Metoprolol Selektivan, liposolubilan, bez ISA, bez stabilizatorskog delovanja na membranu. Dobro se resorbuje, ima efekat prvog prolaska kroz jetru, pa postie neujednaene koncentracije u krvi, bioraspoloivost mu je 40%. Rrazlike u koncentracijama nakon primene iste doze leka kod razliitih pacijenata su 17 puta. Poluvreme eliminacije mu je due od poluvremena eliminacije propranolola.
68

Atenolol Selektivan, hidrosolubilan (ne primenjuje se u terapiji anxioznosti jer ne prolazi hematoencefalnu barijeru), bez ISA, bez stabilizatorskog delovanja na membranu. Delimino se resorbuje (50%), ali postie stabilne i ujednaene koncentracije u krvi jer ne postoje faktori koji bi uticali na koncentraciju. Izluuje se u nepromenjenom obliku preko bubrega. Poluvreme eliminacije mu je 58h, pa moe da se uzima 2 puta na dan. Esmolol Selektivan, ima veoma kratko delovanje jer mu je poluvreme eliminacije oko 8 min. Primenjuje se u obliku intravenske infuzije u sluaju kritino bolesnih pacijenata sa potrebom za brzom i kratkom intervencijom (hipertenzija i aritmije u anesteziji). Karvedilol, Labetalol Neselektivni, antagonisti 1, 2 i 1 adrenergikih receptora. Zbog blokade 1 receptora dovode do vazodilatacije, pa je indikacija za primenu arterijska hipertenzija (smatra se da su efikasniji u terapiji arterijske hipertenzije od lekova koji blokiraju samo receptore). Usled blokade receptora, ispoljavaju sva 4 negativna delovanja na srce. Karvedilol se primenjuje i u sluajevima srane insuficijencije. Celiprolol Antagonista 1 receptora i agonista 2 receptora, ima komplexno delovanje. Kod nas nije u prometu. Alfa-metildopa Prolek koji se metabolie u CNS-u, odn. akumulira se u centralnim neuronima gde se transformie u aktvini oblik metil-noradrenalin koji je 2 agonist. Neeljena delovanja: jaka dilatacija krvnih sudova izaziva reflexnu tahikardiju, mogu se javiti edemi i precipitacija angine, zatim sedacija, autoimuni hepatitis i hemolitika anemija. Ipak, u trudnoi je lek izbora jer ne prodire kroz placentu i nema uticaja na plod. Poluvreme eliminacije mu je 2 sata, a efekat leka traje i do 24h, to je posledica kanjenja transporta u CNS. Rezeprin Pokazuje afinitet prema vezikulama noradrenalina, pa nakon vezivanja dolazi do destabilizacije vezikula i noradrenalin se oslobaa u citoplazmu neurona, gde biva razgraen od strane MAOA. Konaan efekat primene rezerpina je smanjenje uticaja noradrenalina i izostanak efekta simpatikusa. Rezerpin je lek drugog izbora u leenju povienog krvnog pritiska. Neeljena delovanja: bradikardija, depresija, dijareja, none more, zapuen nos... Primenjuje se u fixnim kombinacijama sa vazodilatatorima, u manjim koncentracijama nee izazvati neeljena dejstva. Klonidin 2 agonist, a pri velikim dozama i 1 agonist. Neeljena dejstva su mu: sedacija, xerostomija (suva usta), impotencija, bradikardija, slabost, a najtea je povratna hipertenzija. To je pojava naglog skoka pritiska kada se lek ne uzme na vreme (apstinencijalni sindrom). -ADRENERGIKI BLOKATORI Deluju na nivou -receptora, pre svega 1. Koriste se u terapiji hipertenzije, kao lekovi drugog izbora. Glavni prestavnik je prazosin koji se selektivno vezuje za 1 receptore i blokira dejstvo endogenih kateholamina. Kao rezultat jevlja se pad krvnog pritiska. Poto su -receptori blokirani, sada su dominantni receptori koji su nezatieni. Stimulacijom ovih receptora dolazi do vazodilatacije i velike stimulacije srca, pa kao fizioloki odgovor imamo ubrzan srani rad. Zato ovaj lek ne sme da se koristi u leenju krvnog pritiska, doveo di do tahikardije i smrti pacijenta. Tu sadaju i terazosin, doxazosin... Ovi lekovi se nikada ne upotrebljavaju sami. Selktivni blokatori 1 receptora Deluju na glatku miinu muskulaturu krvnih sudova, dovode do vazodilatacije. Selektivni blokatori 1 receptora su lekovi drugog izbora u leenju hipertenzije. Ovi receptori se nalaze jedino u sranom miiu. Mogu se primenjivati u leenju benigne hiperplazije (uveanje) prostate, npr. tamsulozin delovanjem na sfinkter mokrane beike (oputaju ga) olakavaju mokrenje. Ukoliko pacijent ima hipertenziju i benignu hiperplaziju prostate, ovi lekovi se primenjuju kao lekovi prvog izbora u leenju hipertenzije. Dakle, lek su prvog izbora samo ako imamo obe indikacije. Primenjuju se za suavanje perifernih krvnih sudova kod Raynaud-ove bolesti. U ove lekove se 69

ubrajaju: prazosin koji se dobro resorbuje iz GIT-a, dejstvo traje oko 10 sati, zatim terazosin, doxazosin i urapidil koji stimulie i podtipove serotoninskih receptora 5-HT1A u CNS-u, pa i oni uestvuju u vazodilataciji. Tako da je pojaano hipotenzivno delovanje, zato se ovaj lek primenjuje u urgentnim stanjima kod maligne hipertenzije. Neeljena dejstva: dovode do ortostatske hipotenzije nemogunost prilagoavanja cirkulacije u odnosu na poloaj tela. Zato se ovi lekovi daju uvee, pred spavanje, jer bi naglo ustajanje moglo da dovede do nesvestice (ovo neeljeno delovanje naziva se efekat prve doze). Na vazodilataciju koju izazivaju ovi lekovi, miokard deluje reflexnom tahikardijom zbog poveane potrebe miokarda za kiseonikom, pa se provocira napad angine pektoris, ili u najgorem sluaju, moe da doe do akutnog infarkta miokarda. Primena blokatora 1 receptora moe da dovede do pojave edema. Neselektivni blokatori receptora Blokiranjem 2 receptora dolazi do poveanog luenja noradrenalina na periferiji, koji stimulie 1 receptore u srcu i dovodi do neeljenog delovanja aritmije. Zbog neselektivnosti, blokatori receptora se ne upotrebljavaju u leenju hipertenzije (iako imaju vazodilatatorno dejstvo). Tu spadaju fentolamin i fenoxibenzamin. FARMAKOTERAPIJA BOLESTI RESPIRATORNOG TRAKTA Bronhijalna astma je bolest ija se etiopatogeneza a samim tim i farmakoterapija menjala. Osnovna karakteristika bronhijalne astme je povean bronhijalni reaktibilitet (ako se daju male doze parasimpatomimetika, nervni zavreci u pluima e reagovati i doi e do bronhokonstrikcije, dok kod zdravih ljudi te doze ne bi izazvale nikakve promene), uzrokovan jednim supstratom, patoanatomskom osnovom, koju ini zapaljenje. Prilikom dijagnoze vri se test vitalnog kapaciteta: oko 75% vazduha se izduva iz plua u prvoj sekundi kod zdravih osoba. Bolesnici sa astmom imaju produeno izbacivanje vazduha, tako da se u prvoj sekundi izduva manje od 75%. Hronina inflamacija, kao patoanatomski supstrat za razvoj i manifestaciju bronhijalne astme, uslovila je i promenu u farmakoterapijskom pristupu u leenju bronhijalne astme, tako da su sada protivzapaljenski lekovi postali glavni lekovi u prevenciji bronhijalne astme. Cilj je smanjiti tu inflamaciju, a glikokortikoidi su u tome zauzeli prvo mesto. Bronhijalna astma je dakle, hronino zapaljenje disajnih puteva koje moe nastati kao posledica inflamatornog odgovora na inhalatorne, nutritivne ili neke druge faktore alergene. Dismea je subjektivni oseaj nedostatka vazduha koji se javlja kod pacijenata. Astma moe biti i nealergijske prirode, napadi se javljaju pri zamoru, strsu, na hladnom vazduhu... to se tie karakteristika napada bronhijalne astme (neatopijske), uvek postoji ta znaajna inflamatorna komponenta koju odravaju medijatori nastali u toku alergijskih reakcija tj. degranulacijom elija, a to su histamin, proteaze, tumor nekrozis faktor, prostaglandini, leukotrijeni, faktor aktivacije trombocita i interleukini. Svi ovi faktori stvaraju dobru podlogu za razvoj hronine inflamacije, za promene koje nastaju u bronhijalnom stablu i u krajnjem sluaju, za remodiliranje arhitekture bronhijalnog stabla, koje kod dugotrajne bronhijalne astme neminovno nastaje. to se tie tonusa bronhijalnog stabla, simpatikus, odnosno stimulacija adrenergikih receptora dovode do bronhodilatacije i to su preteno 2-receptori. Parasimpatikus preko svojih holinergikih receptora, to su prvenstveno muskarinski receptori (M3), deluje bronhokonstriktorno. Suprotno simpatikusu postoji jo jedan adrenergiki i holinergiki sistem koji uestvuje u regulaciji bronhijalnog trakta koji preko svojih supstanci npr. supstanca P moe delovati bronhokonstriktorno. U farmakoterapiji je iskorien upravo taj sluaj dobrog poznavanja uticaja na tonus glatkih miia bronhijalnog stabla i prevashodno to su lekovi koji u sluaju bronhokonstrikcije dovode ili do potenciranja tonusa simpatikusa koji moe biti oslabljen. Ili pak, do smanjenja tonusa parasimpatikusa koji moe npr. zbog pada tonusa simpatikusa, da ima prevagu i da potencira bronhokonstrikciju ili da sam bude povean zbog hiperreaktibilnosti. Kada prevagne tons parasimpatikusa dobijaju se jutarnji napadi. 70

Pored hronine inflamacije, osnovu ini povean bronhijalni reaktibilitet i bronhijalna astma se, za razliku od hroninog opstruktivnog bronhitisa, karakterie povremenim napadima guenja, povremenim napadima bronhokonstrikcije izmeu kojih je obino normalan tonus bronhijalnog stabla. Tokom vremena zbog remodeliranja bronhijalnog stabla dolazi i do poveanja broja peharastih elija koje lue sluz i ta sluz je hiperviskozna, gusta, to znaajno oteava respiraciju i doprinosi opstrukciji bronhijalnog stabla; pre svega malih disajnih puteva gde sve promene poinju. Prvo poinju promene u vidu opstrukcije, zarobljavanja vazduha jer mali disajni putevi pruaju najvei otpor vazduha u bronhijalnom stablu. Epitel disajnih puteva ima cilije pomou kojih se sluz penje ka jednjaku gde se ili iskalje ili proguta. Postoje i neke individualne karakteristike koje su favorizujue za pojavu atopijske astme npr. atopijska konstitucija, odn. pojava jo nekih alergijskih manifestacija kod pacijenata (dece). To znai da ve postoji poremeaj u imunom sistemu koji moe sa veom uestalou da favorizuje pojavu bronhijalne astme. Zatim prisustvo alergena, poznato je da su alergeni kod atopijske astme provocirajui faktori. Izbegavanje alergena je jedno od mera higijenskodijetetskog reima kod bolesnika koji su npr. alergini na kunu praina; ili desenzibilizacija ako se radi o sezonskim alergenima koji se mogu nai u prirodi npr. polen biljaka. Kod takvih pacijenata se poinje sa terapijom tri meseca pre perioda kada ti alergeni dolaze do maksimalnih koncentracija. Prestanak puenja je prednost za leenje svih oboljenja bronhijalnog stabla. Pasivno puenje, takoe, doprinosi pojavi oboljenja respiratornog sistema, naroito opstruktivnih bolesti, zatim aerozagaenje, este respiratorne infekcije itd. Terapijski pristup u leenju bronhijalne astme obuhvata delovanje na glatku muskulaturu bronha tj. na relaxaciju glatke muskulature a to se postie davanjem simpatomimetika, pre svega 2 agonista. Od bronhodilatatora tu su metilxantin i antiholinergici koji smanjuju bronhokonstriktorni tonus parasimpatikusa u bronhijalnom stablu. Zatim, grupa lekova koji smanjuju oslobaanje medijatora inflamacije (stabilizatore mastocita) a najznaajniji lekovi kada je u pitanju prevencija inflamacije su glukokortikoidi i nova grupa lekova, a to su blokatori leukotrijenskih receptora. Osnovni nain primene bronhodilatatora u opstruktivnim bolestima disajnog trakta je primena putem inhalatora tj. inhalaciona primena putem posebnih preparata ili sprejeva gde su lekovi dispergovani do najsitnijih estica kako bi mogli da dospeju do najmanjih disajnih puteva gde i poinje najvei otpor protoka vazduha. Prenik estica treba da bude oko 12 m a ono to je jako vano za uspenost terapije jeste to da se pravilnom tehnikom uzimanja ovog oblika leka omogui da lek stigne do najmanjih disajnih puteva. Ovakav nain primene leka zahteva dobru saradnju pacijenta sa lekarom i dobru obuenost pacijenta kako da pravilno primeni lek u obliku spreja, jer ukoliko to ne uspemo lek nee ispoljiti svoje farmakoterapijsko delovanje. U tom sluaju izostae terapijski efekat leka jer e se on zadrati samo u velikim disajnim putevima tj. nee delovati tamo gde je potrebno, u podruju najvee bronhoopstrukcije u malim disajnim putevima. Pacijent prvo izdahne sav vazduh, zatim iz krajnjeg expirijuma ubaci pumpicu u usta, uzme jednu odmerenu dozu uz duboki udah do kraja inspirijuma, zadri nekoliko sekundi a potom polako izdahne. Ukoliko su potrebne 2 inhalacije, onda se druga inhalacija ponovi nakon 5 minuta. Ako se radi o deci, koja zbog starosti nisu u mogunosti da ostvare saradnju, postoje posebni produeci za inhalaciju tzv. komorice koje omoguavaju da se detetu duom inhalacijom ubaci lek u disajni put. Postoje i preparati u obliku tableta i sirupa ali rizik od neeljenih dejstava je mnogo vei kod sistemske primene nego kad se lekovi primenjuju inhalatorno jer je procenat apsorpcije u ovom sluaju znatno manji. 71

Inhalatorna primena glukokortikoida sa izbegavanjem ozbiljnih sistemskih neeljenih efekata je donela revoluciju u kontroli bronhijalne astme jer su sada takvi naini primene leka postali dominantniji. Poto se radi o hroninoj bolesti, rizik je minimalan. Cilj je zapravo, da se bronhijalna astma stavi pod kontrolu a da se ta kontrola ostvari delovanjem lekova koji deluju preventivno tj. smanjuju broj napada a da se primena lekova koji se koriste u toku napada (2 inhalatorni agonisti) to manje primenjuju. Osim 2 agonista iji su predstavnici solbutamol, fenoterol, salmeterol, postoje i neselektivni 2 agonisti kao to je adrenalin koji se retko daje u bronhijalnoj astmi. Danas je primena adrenalina rezervisana samo za teke sluajeve status asthmaticus-a. To su napadi bronhijalne astme koji dugo traju i koji ne reaguju ni na inhalatorno, ni na parenteralno davanje 2 agonista, jer su obino praeni i tahikardijom koja ide i do 110 otkucaja u minuti i davanje neselektivnih 2 agonista moe da uvede pacijenta u jo teu sinusnu tahikardiju. Prednost je dakle, na strani inhalatornih 2-agonista a u teim sluajevima i parenteralnih agonista. Samo u sluaju rezistencije na takvu terapiju, moe se ramiljati o subkutanom davanju adrenalina. U bronhodilatatore se ubrajaju jo dva preparata: teofilin koji se primenjuje peroralno i aminofilin pripremljen za intravensku primenu u hitnim stanjima. Od antiholinergika vaan je ipratropium bromid, jedan lokalni oblik atropina koji se takoe primenjuje u obliku spreja. 2 agonisti su osnovni lekovi koji se koriste u leenju opstruktivnih bolesti i oni se prema terapijskom efektu koji se postie njihovom primenom dele na: kratkodelujue 2 agoniste pogodni su kod napada bronhijalne astme jer dejstvo nastaje brzo i ali traje krae. To su salbutamol, terbutalin i fenoterol. terapijski efekat traje 3 5 sati. Terapijska doza je odmerena na inhalatornom spreju jenim pritiskom. Iznosi oko 0,1 0,2 mg. dugodelujue 2 agoniste primenjuju se inhalatorno, imaju sporiji raspon terapjskog efekta ali je terapijsko delovanje due (do 12h). Koriste se u prevenciji napada bronhijalne astme. Naroito su pogodni ako se napadi guenja javljaju tokom nonog perioda, tako da postoji jedna zatita ukoliko pacijent pre spavanja uzme dugodelujui 2 agonist. To su: salmeterol i formoterol. Ova dva preparata koja su kod nas u prometu i ne daju se u leenju akutnog napada bronhijalne astme nego se daju u prevenciji neeljenih dejstava i ona su sigurno mnogo manja nego kada je u pitanju sistemska primena ovih lekova. Za obe grupe inhalatorna primena je izborna zbog: lokalnog terapijskog efekta vrlo malim sistemskim efektima malog procenta resorpcije direktnog delovanja na bronhijalno stablo Mehanizam delovanja Osnovni mehanizam dejstva jeste stimulacija 2 receptora u bronhijalnom stablu koji su odgovorni za bronhodilataciju. Deluju preko G-proteina gde je ukljuena adenil-ciklaza prilikom ega dolazi do stvaranja cAMP-a (fosfokinaza G i A). To smanjuje intraelijsku koncentraciju Ca2+ i dovodi do relaxacije glatke muskulature bronhijalnog stabla pa se kao terapijski efekat javlja bronhodilatacija. Takoe, dolazi i do otvaranja K+ kanala, odn. hiperpolarizacije koja se manifestuje bronhodilatacijom. Uz te bronhodilatatorne efekte, kod primene 2 agonista, ustanovljeno je da se medijatori oslobaaju u smanjenom procentu i da se poboljava mukocilijarni klirens. To je jako znaajano jer u bronhoopstrukciji nastaje gusti, viskozni sekret koji oteava prohodnost disajnih puteva a time oteava i respiraciju. Indikacije za primenu 2 agonista su: bronhijalna astma hronini opstruktivni bronhitis emfizem plua (trajno uveanje disajnih puteva) Ovo su bili lekovi prve linije koji deluju kao fizioloki antagonisti, blokiraju bronhokonstrikciju izazvanu bilo kojim spazmogenim agensima, dovode do bronhodilatacije preko stimulacije 2 receptora. Oni nemaju uticaj na hiperreaktibilnost ali su lekovi izbora u blokiranju napada bronhokonstrikcije koji nastaje kao posledica poveanog bronhijalnog reaktibiliteta. To su lekovi izbora kada je u pitanju pojava napada bronhijalne astme kod trudnica tj. njihova inhalatorna primena a po potrebi i inhalatorna primena kortikosteroida u smanjenim dozama.
72

Postoje i razliiti intenziteti za pojedine preparate koji se koriste u terapiji bronhijalne astme; na glikokortikoide se to ne odnosi. Postoje preparati sa manjom ili veom dozom aktivne supstance tako da je njihova primena 3-4 puta dnevno, ukoliko je potrebno terapijsko delovanje tokom 24h; odnosno, 1-2 inhalacije u sluaju napada u zavisnosti od toga koji je stepen bronhijalne astme i od uestalosti napada. Standard je salbutamol a terbutalin i fenoterol se retko koriste zbog nekih svojih neeljenih efekata. Primena neselektivnih inhalatornih agonista je potpuno prestala zbog neeljenih efekata na KVS tako da su danas u prometu samo 2 selektivni agonisti. Sistemska primena je retka ali se moe javiti tremor, palpitacije (jako ili ubrzano lupanje srca), tahikardija, hipokalijemija, glavobolja itd. Uglavnom su neeljena dejstva prisutna kod primene leka u obliku tableta, sirupa ili parenteralnog davanja a vrlo su retka kod inhalatorne primene. Ono to je jo karakteristino, kod davanja svih agonista tokom dueg vremena, jeste pojava tolerancije tj. nishodna regulacija receptora kada agonist due vremene deluje. U cilju je da se takva terapija izbegne, pa retko imamo stalnu primenu 2 agonista. Obino kod blaih, perzistentnih oblika dajemo kratkodelujue agoniste u sluaju napada. S druge strane, davanje glukokortikoida moe da pobolja odgovor 2 receptora tj. da smanji toleranciju. Nekada uvoenje glukokortikoidne terapije moe znaajno da pobolja odgovor tj. bronhodilatatorni efekat 2 agonista ako se javila tolerancija, jer se glukokortikoidima poveava osetljivost receptora na 2 agoniste. Kada napad bronhijalne astme traje dugo, on se definie kao status asthmaticus, tada se daje kiseonik i 2 selektivni agonist kratkog dejstva salbutamol (inhalaciono ili intravenski), doza je oko 5 mg. Samo u sluaju da pacijent ne reaguje na 2 selektivne agoniste, moe se primeniti adrenalin subkutano (0,3 0,5 mg). Zatim, velike doze kortikosteroida ili metilprednizolona 1 mg/kg/6h, nakon toga davanje ipratropijum bromida na 46h i intravenska primena aminofilina (6 mg/kg) teofilin, odnosno dimetilxantin koji je rastvoren u dietilaminu i pripremljen za i.v. primenu. On se daje kod pacijenata koji nisu prethodno uzimali preparate teofilina u udarnoj dozi do 6 mg/kg. Daje se sporo i.v. tokom 10 20 min, lek je male terapijske irine. Druga grupa lekova su metilxantini, dosta su stari lekovi i primenjuju se dui niz godina. Meu njima najznaajniji je teofilin pripremljen za peroralnu primenu. Danas se koristi u obliku retard tableta. Ima relativno dobru apsorpciju, oko 60% se vee za proteine plazme. Metabolie se u jetri, putem sistema citohroma, uglavnom izoenzimom CYP 1A1, u manje aktivne metabolite, a 10% se eliminie nepromenjen putem bubrega. Poluvreme raspada t1/2 je individualno (u proseku 6h). to se tie njegovog bronhodilatatornog potencijala, on je mnogo slabiji nego 2 agonisti, deluje znatno sporije i zato se kod status asthmaticus-a primenjuje i.v. Jo se ne zna taan mehanizam njegovog dejstva. Smatralo se da je u bronhodilatatornom dejstvu teofilina najznaajnija inhibicija fosfodiesteraze (PDE), posledino poveanje cAMP-a, ali onda se ustanovilo da se koncentracije sa kojima se postie inhibicija, mogu postii in vitro ali ne i in vivo. Zatim se smatralo da je osnovni mehanizam dejstva blokada adenozinskih receptora i inhibicija oslobaanja bronhokonstriktornih supstanci, pre svega leukotrijena, faktora aktivacije trombocita itd. U novije vreme se za njihovo bronhodilatatorno dejstvo vezuje pojaanje kontraktilnosti muskulature zamorene dijafragme a pripisuje im se i imunomodulatorno delovanje koje govori o inhibiciji efekata leukotrijena i oslobaanja histamina i leukotrijena iz mastocita (masne elije) ali ne i iz eozinofila (leukociti). Poto se radi o lekovima male terapijske irine, treba biti jako obazriv kada je u pitanju njihovo doziranje. Problemi njihove primene se vezuju za lou podnoljivost, pre svega GIT tegobe na koje se ali 1/3 pacijenata koji ih uzimaju. Terapijske koncentracije u organizmu treba da budu u okvirima 1012 mg/l, koncentracije iznad tih vode u toxinost a ispod u neefikasnost. Zato se kod pacijenata esto odreuju koncentracije teofilina u plazmi i na taj nain se, eventualno kod pogrenog doziranja, pokuavaju postii terapijske koncentracije. Problemi se javljaju i zbog variranja bioloke raspoloivosti meu pojedinim preparatima zbog naina metabolisanja. Primena teofilina moe dati znaajne klinike interakcije sa pojedinim lekovima na nivou metabolisanja a to su pre svega farmakokinetske interakcije. Dominantna je i stimulacija CNS-a, KVS-a koje se uvek javljaju kada su koncentracije blizu maximalnih terapijskih. Danas su lakovi na bazi teofilina lekovi treeg i etvrtog izbora u leenju bronhijalne astme, postepeno gube na znaaju zbog male terapijske irine. Primena teofilina i.v. u status asthmaticus-u ima veliki znaaj i tu je on lek izbora, a oralne forme sa sporim oslobaanjem su lekovi koji se koriste u prevenciji napada bronhijalne astme u kombinaciji sa glukokortikoidima gde se ne postie adekvatan odgovor primenom 2 adrenergikih blokatora naroito ako se ti napadi bronhokonstrikcije javljaju nou. 73

Bolesnici se bude nou jer se javlja dispneja, subjektivni oseaj nedostatka vazduha i to je dominantan simptom jer se nalaze u jednoj hiperinflaciji zbog fenomena zarobljavanja vazduha distalno (udaljeno) od mesta opstrukcije a to je zbog toga to je tonus parasimpatikusa dominantan nou. U tom sluaju se primenjuju bronhodilatatori koji imaju due dejstvo ili se daju parasimpatolitici, odnosno primenjujemo ipratropium bromid kako bi se poveao tonus simpatikusa. Primenjuju se u svrhu profilaxe. Glikokortikoidi nisu bili efikasni kao lekovi prvog izbora u leenju simptoma hroninog opstruktivnog bronhitisa gde je bronhokonstrikcija stalna, za razliku od bronhijalne astme gde imamo periode izmeu napada koji se karakteriu normalnom prohodnou disajnih puteva. Poetna doza teofilina je 6 mg/kg, retard tablete se daju na 12h, aminofilin sporo i.v. tokom 10-12 min. Ukoliko se daje bre mogu se javiti ozbiljna neeljena dejstva zbog stimulacije CNS-a (konvulzije) i stimulacije KVS-a pa se javljaju aritmije, tahikardije itd. Jedna ampula ima oko 250 mg aminofilina i on se daje sporo tokom napada, to se ne odnosi na pacijente koji su ve na terapiji teofilina oralno, jer kod njih ve postoje terapijske koncentracije i sada postoji mnogo vei rizik od ispoljavanja toxinog efekta ukoliko damo ovu udarnu dozu. Od neeljenih dejstava mogu se javiti hipotermija, palpitacije, aritmije, konvulzije, nesanica, glavobolja i GIT tegobe. Kontraindikacije su: epilepsija, aritmije, infarkt miokarda. Ipratropium bromid je lek koji se unosi inhalatorno. To je parasimpatolitik ili je lokalni oblik atropina koji se primenjuje inhalatorno, deluje lokalno sa mnogo manje sistemskih neeljenih efekata. Ima neeljena dejstva kao i svi parasimpatolitici, ali su neto slabije izraena. Nerastvorljiv je u lipidima, teko prolazi barijere pa se i ne resorbuje. On je neselktivni blokator muskarinskih receptora. U pluima su dominantno prisutni muskarinski M3 receptori. Poluvreme eliminacije kod inhalatorne primene je negde oko 3h. Dovodi do bronhodilatacije, smanjuje tonus parasimpatikusa koji u ovom sluaji deluje bronhokonstriktorno tako da daje mogunost prevage simpatikusa koji deluje bronhodilatatorno. S druge strane, kao i svi parasimpatolitici, dovodi do smanjenja sekrecije pljuvanih lezda. Njegova primena je kao pomona terapija uz 2 agoniste i steroide kada oni sami nisu dovoljni u kontroli astme i HOBP (hrononih opstruktivnih bolesti plua). Ono to je za njega karakteristino je da su mnogo bolji bronhodilatatorski terapijski efekti postignuti kod hroninog opstruktivnog bronhitisa pa je on u tom sluaju ee lek izbora. To je zbog toga to je njegovo bronhodilatatorno dejstvo identino sa inhalatornom primenom 2 agonista i zbog toga se esto u veim zemljama nalazi u prometu u fixnoj kombinaciji za ihnalaciju sa 2 agonistima. Na taj nain se potenciranjem 2 bronhodilatatornog efekta i smanjenjem bronhokonstriktornog tonusa parasimpatikusa tj. primene ipratropium bromida ostvaruje aditivno bronhodilatatorno delovanje a to je ei sluaj kod hroninog opstruktivnog bronhitisa. On deluje sporije i zato uglavnom nije lek izbora u leenju napada bronhijalne astme gde prednost imaju brzodelujui 2 agonisti. Berodual predstavlja kombinaciju ipratropium bromida i 2 agonista (fenoterola). Daje se 3-4x dnevno, nema tolerancije, 1-2 udaha. Neeljena dejstva su slabije izraena, moe doi do smanjenja mukocilijalnog klirensa i do smanjenja salivacije usta. Antagonisti leukotrijena Jedna grupa lekova inhibie lipooxigenazu (zileuton), odnosno inhibie nastanak spazmogenih leukotrijena. Druga grupa lekova su blokatori leukotrijenskih receptora (montelukast i zafirlukast). Ovi lekovi se primenjuju kao druga ili trea odbrana od bronhijalne astme koja ne reaguje na standardne preparate. Montelukast i zafirlukast su antagonisti leukotrijena koji kompetativno inhibiu cisteinil-leukotrijenske receptore. Imaju umereno antiinflamatorno dejstvo, bronhodilatatorno dejstvo je aditivno sa 2 agonistima i uglavnom se koriste kao dopunska terapija za umereno teke oblike astme i ono to je dobro kod primene ovih lekova je to da nema razvoja tolerancije. Zileuton je inhibitor lipooxigenaze koji je glavni enzim u nastanku leukotrijena iz arahidonske kiseline. Mehanizam dejstva se sastoji u inhibiciji sinteze spazmogenih leukotrijena i hemotoxina. Spreava bronhospazam uslovljen alergenom i napadom. Ima neto slabije izraeno antiinflamatorno dejstvo. Stabilizatori mastocita Spreavaju oslobaanje medijatora inflamacije iz mastocita; neuropeptida, citokina i PAF. Osnovni predstavnik je Na-kromoglinat (kromolin). Ovi lekovi se nalaze u obliku praka i unose se inhalatorom. Njihova terapiska primena
74

tokom dana zahteva primenu na 6h, daje se samo u prevenciji bronhijalne astme i nema efekta u napadu bronhijalne astme. Daje se i u vidu kapsule koja se razloi u mikroprakastu supstancu i unosi inhalatorno. Njihovo mesto je danas potisnuto uvoenjem inhalatornih glukokortikoida. Od neeljenih dejstava mogu se javiti iritacija sluzokoe drela, kaalj, suva usta i retko mogu da isprovociraju napad bronhijalne astme. Iz ove grupe izdvaja se i nedokromil, koji kod nas nikad nije zaiveo. Ima isti farmakoterapijski profil i slinu farmakogenetiku samo to ima 5-10x veu aktivnost nego kromolin. Postoji jo jedan preparat koji nije stabilizator mastocita, vie se ubraja u oralne H1 antihistaminike a to je ketotifen. To je lek koji se unosi peroralno u vidu tableta ili sirupa naroito kod atopijske astme, a dozira se 2x2 mg. Od neeljenih dejstava mogu se javiti: sedacija, suva usta, vrtoglavica, poveanje telesne mase kod due primene. Imamo i kortikosteroide koji su lekovi prvog izbora u prevenciji bronhijalne astme. Postoji nekoliko preparata, a osnovni je beklometazon u obliku spreja za inhalatornu primenu. Postoji nekoliko naina i obino se u prevenciji bronhijalne astme poinje sa glukokortikoidom (inhalatornim) koji je manje dozno opasan, zatim se doze postepeno poveavaju. Osim beklometazona, danas se sve vie koriste flutikazon i budesonid od inhalatornih lekova. Oralni glukokortikoidi takoe imaju svoje mesto u terapiji bronhijalne astme, ali danas samo u leenju teih oblika koji ne reaguju na inhalatornu primenu tj. koriste se u pogoranju stanja bronhijalne astme. im se pacijent stabilizuje ponovo se prevodi na inhalatorne glukokortikoide. Oralni glukokortikoid je prednizolon, a injekcioni su metilprednizolon i dexametazon. Inhalatorna primena glukokortikoida se koristi kada se astme moe kontrolisati 2 agonistima, 1x dnevno. Karakteristino je njihovo izraeno antiinflamatorno dejstvo a definiui bronhijalnu astmu kao hroninu inflamatornu bolest, primena glukokortikoida je postala stub u leenju odnosno u profilaxi bronhijalne astme. Meutim dejstvo se sastoji u inhibiciji metabolizma arahidonske kiseline i nastanka bronhospazmogenih leukotrijena, prostaglandina, faktora aktivacije trombocita, citokina... Primena glukokortikoida moe da smanji toleranciju na 2 agoniste ali glikokortikoidi ne deluju bronhodilatatorno i zato se ne daju u napadu bronhijalne astme. Njihovo osnovno mesto je u prevenciji bronhijalne astme, a esto se danas u prometu nalaze u fixnoj kombinaciji sa 2 agonistima, pre svega 2 dugodelujuim agonistima npr. sa salbutamolom kod pacijenata ija se astma ne moe dobro kontrolisati primenom samo nekog od ova dva leka, pa fixna kombinacija znaajno poboljava efikasnost prevencije i komplijansu (potovanje propisane terapije i uputstava). Kada je u pitanju oralna i parenteralna primena, lekovi izbora su metilprednizolon i prednizon. Neeljena dejstva su kod inhalatorne primene glukokortikoida izuzetno retka. Gotovo sva neeljena dejstva su posledica sistemske primene ali izuzetno retko su zabeleena blaa neeljena dejstva kada su primenjivane maximalne inhalatorne doze glikokortikoida. Lokalna neeljena dejstva su prisutna i kod inhalatorne primene i ona su karakteristina za inhalatornu primenu a to su: promuklost, suva usta, orofaringealna kandidijaza (gljivina infekcija usta i grla). U sistemska neeljena dejstva spadaju adrenalna supresija, usporen rast (pre puberteta), povean katabolizam kostiju, gojaznost, hipertenzija, dijabetes retko kod znaajno visokih inhalacionih doza. Lekovi za dugotrajnu prevenciju astme: inhalatorni kortikosteroidi kromoglikat nedokromil R-teofilin inhalatorni dugodelujui 2 agonisti ketotifen Lekovi za otklanjanje simptoma astme: kratkodelujui inhalatorni 2 agonisti kortikosteroidi (i.v.) antiholinergici aminofilin (i.v.)
75
LEKOVI PROTIV KALJA (ANTITUSICI) Lei se samo neproduktivni nadraajni kaalj koji remeti dnevne aktivnosti i oteava spavanje. Deci do 1 godine ne treba davati ove lekove zbog neravijenog reflexa za kaalj. U terapiji bolesti respiratornog trakta postoje dve grupe lekova: jedna grupa suprimira taj kaalj koji je suv i neproduktivan druga grupa se koristi u sluaju postojanja produktivnog kalja, oni ne suprimiraju taj produktivni kaalj nego olakavaju iskaljavanje (odbrambeni reflex). Antitusici se prema mahanizmu dejstva dele na: 1. centralne deluju na centar za kaalj u CNS-u 2. periferne smanjuju nadraaj za kaalj i blokiraju receptore za kaalj u respiratornom traktu. Centralni antitusici Sa opijatnim delovanjem su morfin, kodein, metazon i drugi polusintetski derivati. Sintetski centralni antitusici butamirat, fedrilat, klofedanol, pipazetat su sintetisani da bi se neka dejstva kod preimene opijatnih izbegla, pre svega zavisnost. Kodein je alkaloid iz opijuma, antitusik i analgetik ali slabiji od morfina. Kodein ne oteava expektoraciju. Indikacije za njegovu primenu su akutni i hronini neproduktivni kaalj. SPD je 30 mg, max PD je 100 mg a max DD je 300 mg. Kontraindikacija je postojea depresija disanja. Neeljeni efekti su: zavisnost, bronhospazam, opstipacija, vrtoglavica, pospanost i depresija disanja. Kod dece su mogue i konvulzije. Dextrometorfan ima antitusiko delovanje slabije od kodeina. Ima blago analgetiko dejstvo, esto je u obliku antitusiko analgetikih kombinacija vie lekova. Ne izaziva zavisnost, SPD je 15 mg. Folkodin je derivat morfina, suzbija kaalj 2-3x jae od morfina i kodeina. Nema analgetiko dejstvo, ne poveava tonus glatkih miia u GIT-u i ne dovodi do opstipacije. Ne prouzrokuje zavisnost. Indikacije: nadraajni i neproduktivni kaalj (infekcija respiratornog trakta, alergija, tumori). Kontraindikacije: teka depresija disanja. Neeljena dejstva: muka, smanjenje panje i pospanost Noskapin je prirodni alkaloid iz opijuma, efikasan antitusik kao i kodein. Ne prouzrokuje euforiju, toleranciju, zavisnost, sedaciju niti deprimira disanje. Neeljena dejstva: pospanost, glavobolja, vrtoglavica i ospe po koi. Deci do jedne godine ne treba davati antitusike zbog nerazvijenog refleksnog kalja. Butamirat ima antitusiko delovanje kao i kodein ali ne dovodi do pospanosti i zavisnosti. Ima i spazmolitiko i sekretorno delovanje. Neeljena dejstva: tegobe u GIT-u, muka i proliv, vrtoglavica, urtikarija. Periferni antitusici Najvaniji je pentoxiverin i sluzave droge (Radix althaeae, Folium althaeae). Sluzave droge se primenjuju kada kaalj potie sa regije iznad nivoa larinxa, u suprotnom se primenjuju inhalacije vodene pare uz eventualni dodatak droga sa etarskim uljima (npr. nana). Mukokinetici (expektoransi) Razvodnjavaju mukoviskozni sekret u bronhijama kod pacijenata koji imaju jako gustu sluz. Koriste se: voda, ipekakuana i jodidi (eliminiu se i preko sluznica bronhija, vezuju vodu i razvodnjavaju sekret). Istim mehanizmom, ali slabije, deluju bromhexin i saponinske droge. Bromhexin je sintetski mukolitik, razvodnjava bronhijalnu sluz i olakava expektoraciju. Indikacije: traheobronhitis, HOBP (hronine opstruktivne bolesti plua) i pneumokonioze. Neeljena dejstva: GIT-tegobe i povienje serumskih transaminaza. Kao kontraindikacija javlja se ulkus eluca. Saponinske droge Radix Saponariae (koren sapunjae), Radix Primulae (koren jagorevine). Aktivni principi u ovim drogama su saponini (reflexno preko n.vagusa poveavaju sekreciju lezda). Mukolitici 76

Kidaju disulfidne veze (depolimerizacija sluzi) i tako smanjuju viskozitet mukusa i olakavaju iskaljavanje. Sadre u svom molekulu sulfhidrilne grupe (tiolne SH2). Tu spadaju: karboxicistein i acetilcistein. Karboxicistein kida disulfidne veze u mukopolisaharidima, omekava mukus i olakava njegovo kretanje. Mukolitiko dejstvo na svim sekretima koji sadre mukoproteine (respiratorni, GIT, enski genitalni trakt, uvo). Indikacije: oboljenja respiratornog trakta u kojima postoji obilan viskozni mukus u bronhijama. Kontrainikacije: ulkusna bolest, ulcerativna oboljenja GIT-a, akutni glomerulonefritis i cistitis. Neeljena dejstva: tegobe GIT-a (muka, anorexija, dijareja, krvarenje), glavobolja, palpitacije, alergijske reakcije. Acetilcistein deluje mukolitiki kao i karboksicistein. Moe se primeniti i parenteralno kod pripreme bolesnika za bronhoskopiju i bronhografiju, zatim kao antidot u trovanju paracetamolom. Neeljena dejstva: bronhospazam, stomatitis, muka, rinoreja i nadraaj sluznice GIT-a. LEKOVI U TERAPIJI OBOLJENJA DIGESTIVNOG TRAKTA Terapija peptikog ulkusa Gastroezofagealni reflux je vraanje sadraja eluca zbog neadekvatne funkcije donjeg sfinktera jednjaka (miia stezaa) tako da taj vraen sadraj dovodi do pojave ulceracije u donjoj treini jednjaka (stvaranje ira). Najvei broj lekova koji se koristi u terapiji peptikog ulkusa je usmeren protiv delovanja HCl-a i pepsina. Neurohormonalni mehanizam luenja HCl-a Na bazolateralnoj strani parijetalnih elija eluca se nalaze tri tipa receptora: M3 muskarinski receptori holecistohiminski receptori tip B histaminski H2 receptori Na njih kao agonisti deluju : acetilholin kao agonista M3 receptora gastrin kao agonista holecistohiminskih receptora tipa B histamin kao agonista histaminskih receptora Nakon vezivanja acetilholina i gastrina dolazi do poveanja koncentracije Ca2+ u parijetalnim elijama, dok nakon vezivanja histamina za H2 receptore dolazi do kaskade metabolikih reakcija u parijetalnim elijama. Aktivacija H2 receptora dovodi do aktivacije adenil ciklaze i do porasta koncentracije cAMP-a u parijetalnim elijama. Rezultat toga je porast sinteze sekretornih kanalia parijetalne elije i poveenja sinteze vodonik-kalijum-ATP-aze na membrani tj. protonske pumpe koja sintetie HCl. Pored materija koje stimuliu taj proces postoje i materije koje ga inhibiu. Ako doe do pada pH eluca ispod 2 dolazi do stimulacije luenja lokalnih hormona. Jedni od najznaajnijih inhibitora leenja HCl-a su: 1. somatostatin produkuje se u endokrinom pankreasu i hipotalamusu 2. prostaglandin E2 takoe inhibie luenje HCl-a kao i epidermalnih faktora rasta a svi oni deluju tako to inhibiu adenil-ciklazu, a potom inhibiu i fosforilaciju proteina koji su odgovorni za sintezu protonske pumpe. Najznaajniji zatitni faktor, kada je u pitanju peptiki ulkus je postojanje alkalnog mikrosloja koga ine sluz i bikarbonati. Najznaajniji efekat prostaglandina na nivu sluznice duodenuma i eluca je upravo stimulacija produkcije sluzi i bikarbonata. Ako doe do poremaja ravnotee ovih faktora, doi e do pojave ulceracija. U etiologiji nastanka duodenalnog ali i eludanog ulkusa, glavnu ulogu igra infekcija sa Helicobacter pylori. Ova bakterija naseljava alkalni mikrosloj i dovodi do stimulacije T i B limfocita, tako da i hemoralnim i celularnim 77

imunitetom dolazi do oteenja sluznice u toku ove infekcije. Zbog toga terapija peptikog ulkusa podrazumeva eradikaciju H.pylori (potpuno unitenje uzronika bolesti). Lekovi koji neutraliu ve izluenu HCl su antacidi, zatim koriste se i dve grupe lekova koji blokiraju luenje HCl-a, to su: blokatori H2 histaminskih receptora i inhibitori protonske pumpe. Sledeu grupu ine lekovi koji deluju protektivno na sluznicu duodenuma i eluca, a pre svega deluju na poremeeni deo sluznice tj. na postojanje erozija. etvrta grupa su lekovi koji unitavaju H.pylori tj. antimikrobni lekovi. Petu grupu ine lekovi koji nisu direktno namenjeni za leenje peptikog ulkusa koje oznaavamo kao prokinetike. Poto dovode do normalizacije motiliteta GIT-a, prokinetici obezbeuju ili olakavaju delovanje predhodnih lekova ili znaajno mogu da doprinesu poboljanju klinike slike kod ovih pacijenata. Ukoliko uspemo da nekim od ovih grupa lekova poveamo pH u elucu i duodenumu iznad 3, i da se to odrava due od 18 sati tokom dana, do zarastanja ulklusa dolazi za 4 nedelje. Dakle, cilj svih grupa lekova je odrati pH u elucu ili duodenumu iznad 3 i to odravati due od 18 sati. Antacidi Ove lekove ne moemo oznaiti kao lekove prvog izbora u leenju peptikog ulkusa jer su to lekoviprvog izbora u leenju goruice ili neprijatnog oseaja peenja u stomaku kod dispepsije. Dispepsija podrazumeva razliite poremeaje nakon uzimanja hrane ili neprijatan oseaj kada nema hrane u stomaku. Antacidi se od drugih lekova za leenje ulkusa razlikuju po tome to spadaju u tzv. OTC grupu preparata to znai da se mogu kupiti bez lekarskog recepta. Svi antacidi se sisaju, a dele se u dve grupe: a) oni koji se resorbuju b) oni koji se ne resorbuju Meutim, ova podela je uslovna i zavisi od doze primenjenog antacida. Najznaajniji predstavnik antacida koji se ne resorbuje je Al2O3. Npr, ako aluminijum hidroksid primenimo u veim dozama, manji deo leka bi se resorbovao i mogao bi dovesti do neeljenih delovanja. Na-bikarbonat je antacid koji se resorbuje nakon oralne primene i on najee neutralie HCl, meutim to je lek koji ne bi trebalo da se primenjuje jer ima kratkotrajno delovanje. Poto blokira HCl, dovodi do reaktivne hipergastrinemije, a po prestanku njegovog delovanja e produkcija HCl-a biti pojaana. Ca-karbonat se takoe resorbuje, mada u manjem procentu od Na-bikarbonata. Preparati Mg se takoe resorbuju nakon oralne primene. Oni stimuliu peristaltiku a preparati Al inhibiu peristaltiku intestinalnog trakta tako da se danas ne koristi ni jedni od ovih preparata kao mono terapija nego se kombinuju da bi se izbegla pojava dijareje i opstipacije. Al(OH)3 inaktivie i une soli kao i proteaze i to je jo jedan od dodatnih mehanizama njegovog terapijskog dejstva. Takoe, on ometa i resorpciju fosfata iz GIT-a dovodi do hipofosfatemije i pojaane imobilizacije Ca i P iz kostiju pa dovodi do osteoporoze. Ova njegova osobina je iskoriena u terapiji renalne fosfatne kalkuloze. Simetikon je materija koja se dodaje preparatima antacida da ne bi dolo do formiranja CO2 tj. da ne doe do pojave gasa u intestinalnom traktu koji moe da iritira eroziju. Na-bikarbonat je antacid koji u najveoj meri dovodi do produkcije gasa (CO2) i to je jo jedan od razloga zato ne bi trebali primenjivati ovaj lek za zaustavljanje aktivnosti HCl-a jer nagomilana koliina CO2 moe da dovede do rupture postojee erozije. Indikacije za davanje antacida: poveana kiselost eludanog soka dispepsija goruica refluxni ezofagitis Njihovo delovanje nastupa brzo, ve unutar 15 min nakon primene, a duina delovanja se razlikuje u zavisnosti od preparata. Preparati Al imaju depresivan uticaj na motilitet intestivnog trakta. Mg ima suprotan efekat na motilitet GIT-a. Ca2+ takoe utie na motilitet daleko vie u smislu izazivanja dijareje nego opstipacije. Poto se resorbuju, preparate Ca2+ ne treba primenjivati kod ljudi sa poremeenom bubrenom funkcijom jer se tada Ca2+ nagomilava tubulima bubrega to dovodi do renalne kalkuloze. Ukoliko ljudi pate od kardiolokih oboljenja kao to je zastojna (kongestivna) srana insuficijencija, tada ne moemo primenjivati antacide koji sadre Na zato to on poveava senzibilitet glatke muskulature na adrenalin i noradrenalin i vezuje za sebe vodu. Tako pogorava kliniku sliku ovih oboljenja te je primarni cilj u leenju kardiolokih oboljenja eliminacija Na. 78

Kada je u pitanju primena antacida u trudnoi, oni pripadaju kategoriji B (ne postoje podaci o teratogenom delovanju ovih lekova). Primena ovih lekova je ograniena jer jo uvek nema dovoljno klinikih studija koje bi potvrdile da su antacidi u trudnoi zaista bezbedni. Uzimanje velikih doza preparata Al moe dovesti do oteenja fetusa. Zbog toga neki lekari daju prednost preparatima koji sadre Ca2+. Poto remete pH kako u elucu tako i nakon njihove resorpcije, antacidi e u urinu izazvati interakcije koje se dele na direktne i indirektne. Direktne interakcije su interakcije na nivou resorpcije u smislu da antacidi inhibiu resorpciju onih lekova koji se bolje resorbuju u kiseloj sredini. To su, pre svega AC inhibitori, inhibitori konvertaze angiotenzina, zatim antimikrobni lekovi hinoloni, aspirin, digoxin i tetraciklini. Mg 3-silikat je antacaid koji dodatno smanjuje resorpcij preparata Fe i nitrofurantoina. Nitrofurantoin je uroantiseptik, znaajan za leenje urinarnih infekcija tokom trudnoe poto jedini pripada grupi B iz grupe uroantiseptika. Zbog toga to antacidi poveavaju pH u GIT-u, oni poveavaju resorpciju levodope. To je slabobazna supstanca koja se primenjuje u terapiji Parkinsonove bolesti. Kada se resorbuju, antacidi dovode do alkalizacije urina i pri tom smanjuju eliminaciju baznih materija, ali e isto tako poveati eliminaciju slabo kiselih lekova. Doziramo ih tako to ih primenjujemo na prazan stomak zato to je neophodno iskoristiti antacidnu sposobnost hrane, tako da ih dajemo 1 sat nakon obroka, tj. 4 puta dnevno, a doze antacida bi trebalo da bude jednake onim dozama tih minerala koje inae imamo u suplementarnim preparatima. Sledea grupa antiulcerogenih lekova su blokatori histaminskih H2 receptora. Predstavnici su: Cimetidin nije najznaajniji predstavnik zbog svojih neeljenih delovanja. On inhibie citohrome i stupa u kliniki znaajne interakcije na nivou metabolisanja lekova. Naime, cimetidin inhibie citohrom 3A4 i podie nivo lekova u krvi koji se metaboliu preko tog citohroma. Ranitidin, famotidin i nizatidin su efikasni kao histaminski blokatori. Primenjujemo ih u terapiji duodenalnog i eludanog ciklusa, krvareeg ciklusa i u prevenciji stres ciklusa. Pod stres ciklusnom terapijom podrazumevaju se pacijenti koji su predvieni na neku od hirurkih procedura, npr ubog uplaenosti, zbog poveane produkcije adrenalina koji takoe deluje kao preulcerogena materija tako da je te pacijente neophodno zatititi H2 antagonistima. H2 antagoniste primenjujemo kod ljudi koji hronino koriste nesteroidne antiinflamatorne lekove a u velikim dozama ih dajemo u terapiji multiplih ulceracija. i za eradikaciju H.pylori infekcije. H2 antagonisti nisu antiinfektivni lekovi ali ih primenjujemo u terapiji Hpylori infekcije zato to antiinfektivni lekovi protiv H.pylori mogu biti efikasni u uslovima snienog pH. Da bi antimikrobna terapija bila efikasna neophodno je poveati pH u GIT-u. Meutim blokatori H2 histaminskih receptora imaju pre svega uticaj na bazalnu sekreciju HCL-a ili nanonu sekreciju ali imaju daleko manji, neznatni, uticaj na leenje HCL-a koje je indukovano hranom. Cimetidin zbog neeljenih delovanja, zbog stupanja u kliniki znaajne interakcije na nivou metabolisanja lekova, danas se ne primenjuje. Ne primenjuje se i zbog njegove potencijalne hepatotoksinosti jer dovodi do poveanja transaminaza u krvi. Za sve blokatore H2 histaminskih receptora znaajno je da je jedno od neeljenik delovanja i nastanak konfuzije. To je zbog toga to prolaze hematoencefalnu barijeru jer imaju histaminske receptore u CNS-u a to je naroito karakteristino za cimetidin. Cimetidin poseduje jo i antiandrogeno delovanje tj blokira pretvaranje testosterona u dihidroksilni oblik, tako da kod mukaraca dovodi do ginekomastije. Ovaj lek se primenjuje u pedijatriji kod dece mlae od 16 god u dozi 2040mg/kg telesne teine. Ranitidin jae blokira leenje HCL-a u odnosu na cimetidin. Ne postoji pozitivna korelacija izmeu poluvremena eliminacije i terapijskog efekta leka, tako da poluvreme eliminacije iznosi 3 sata a terapijski efekat 13 sati. Znai, ranitidin primenjujemo ili ujutru i uvee ili itavu dozu dajemo uvee a to je zbog toga to ovi lekovi blokiraju nonu sekreciju i esto se primenjuju pre spavanja. Farmakokinetske odlike ovog leka su : polovina doze se uniti pre dolaskau sistematsku cirkulaciju, znai da je bioloka raspoloivost 50%, takoe, 50% unetog leka se eliminie putem bubrega a 50% putem ui. Ranitidin ne utie znaajno na mikrozomalne enzime u jetri, ali ako ga uzimamo u nekim veim dozama tada je smanjena eliminacija lekova male terapijske irine. Ako dijabetiari koji piju ove oralne hipoglikemike, uzimaju i ranitidin, poveana je verovatnoa da e doi do poveanja oralnih hipoglikemika u krvi i razvojahipoglikemije kao tekog neeljenog dejstva ovih lekova. Prema tome, pogotovo kod oteenja funkcije bubrega,dozu ranitidina moramo korigovati. Ranitidin se moe primenjivati 79

i u pedijatriji ali neto ree od cimetidina. Neeljena delovanja H 2 blokatora su blaga ali dovode do glavobolje i gastroinfestinalnih poremeaja i uglavnom prolaze nakon izvesnog vremena. Famotidin se najveim afinitetom vezuje za histaminske H2 receptore zbog toga to u hemijskoj strukturi triazolski prsten sa nekoliko nezasienih dvostrukih veza. Bioloka raspoloivost famotidina je jo manja u odnosu na ranitidin, iznosi 45% a renalna eliminacija je poveana na 65%. Poluvreme eliminacije je due ali je terapijski efekat krai. Famotidin ne utie na citohrome pa prema tome ne stupa u kliniki znaajne interakcije. Od neeljenih delovanja pored konfuzije koja je zajedniko neeljeno delovanje, jablja se jo i pospanost tokom dana, gastrointestinalne tegobe, glavobolje. Primenjuje se u pedijatriji. Nizotidin se razlikuje po farmakokinetici u odnosu na druge blokatore histaminskih H 2 receptora po tome to ima daleko veu bioloku raspoloivost i veliki procenat leka se eliminie putem bubrega a to znai a to znai da kod bubrene insuficijencije neemo davati nizotidin jer bi tada moglo doi do poveenja nivoa leka u krvi i ispoljavanja neeljenih delovanja. Od neeljenih delovanja nizotidina, u odonosu na druge lekove, javlja se jo i anemija, zatim pojava alergijskih reakcija a ono to takoe smanjuje terapijski efekat ovih lekova je injenica da dovode do poveanja broja histaminskih receptora tj ushodne regulacije histaminskih H2 receptora i do pojave takifilaksije ili akutne tolerancije. U trudnoi i tokom dojenja se primenjuju i spadaju u B kategoriju. Grupa lekova koja se takoe koristi u leenju ulcerogenih oboljenja su inhibitori protonske pumpe. Mehanizam njihovog delovanja se sastoji u tome to oni direktno blokiraju vodonik-kalijum ATP-azu i u odnosu na blokatore histaminskih H2 receptora oni su daleko jai inhibitori leenja HCL-a. Oni podjednako i snano inhibiraju leenje i bazalne ali hranom indukovane HCL. Glavni predstavnici su : c) to je lek omeprazol, njegov derivat ( izomer ) S-omeprazol. S-omeprazol se razlikuje od omeprazola po tome to ima sporiju farmakokinetiku i sporije se eliminie, metabolie i inaktivie u odnosu na omeprazol. d) sledei predstavnici su lansoprazol i pantoprazol Kada poredimo inhibitore protonske pumpe sa blokatorima histaminskih H 2 receptora, dolazimo do zakljuka da inhibitori protonske pumpe tokom dve nedelje dovode do remisije gastoezofagealnog refluksa u 80% sluajeva a blokatori H2 receptora u 60% sluajeva. To znai da treba da primenjujemo inhibitore protonske pumpe jer su oni efikasniji po pitanju remisije, meutim, ono to ide u prilog blokatora H2 receptora je farmakoekonomika ( cena im je manja u odnosu na blokatore protonse pumpe ). Zbog toga kod blagog oblika disperzije treba propisivati blokatore H 2 receptora. Farmakokinetske odlike lekova koji blokiraju protonsku pumpu Omeprazol ima daleko manju bioloku raspoloivost u odnosu na njegov izomer S-omeprazol ija je bioloka raspoloivost 90% i vie. Lansoprazol i pantoprazol takoe imaju visok procenat bioloke raspoloivosti. Metabolie ih izoenzim citohroma 2C19. Svi se u velikom brojju vezuju za proteine plazme a to nije dobro jer e istiskivati lekove koji se istovremeno primanjuju to znai da mogu da stupaju u kliniki znaajne interakcije na nivo distribucije lekova. Kada pratimo njihovu eliminaciju vidimo da se najmanje putem bubrega eliminie lansoprazol i to e biti lek izbora kod ljudi koji imaju renalnu insuficijenciju jer se u najmanjem procentu eliminie bubrezima a veim procentom putem ui to nije sluaj kod drugih predstavnika. Indikacije za inhibitore protonske pumpe e) eludani i duodenalni ciklus f) Zolinger Elisonov sindrom g) gastroezofagealni refluks h) znaajno smanjuju rizik tokom hronine terapije aspirinom i) antihelikobakter pilori terapija ( praktino i nema ove terapije bez primene inhibitora protonske pumpe ). Primenjujemo ih jer podiu pH jer bez povienog pH nema ni terapijske efikasnosti antimikrobnoih lekova. Kada je u pitanju primena tokom trudnoe, poznato je da se mogu primenjivati jer spadaju u grupu B, osim omeprazola koji pripada grupi C a to znai da taj lek nije teratogen ali dovodi do oekivanih neeljenih delovanja od strane ploda. U ATC klasifikaciji pored ovih lekova soji * sto znai da su podaci od strane klinikih studija ogranieni. Neeljena delovanja inhibitora protonske pumpe su podeljena na najea i rea. Najea su : gastrointestinalna neeljena delovanja a ono to ih izdavaja od blokatora H2 receptora je pojava abdominalnih bolova. Ree se javlja hronini atrofini gastritis i zbog toga to ne dolazi do funkcije unutranjeg
80

faktora, poremeena je i resorpcija vitamina B12, tako da se u nekim sluajevima primena inhibitora protonske pumpe dovodi u vezu sa _______ anemijom. Predklinikim ispitivanjima na nivou ivotinja je dokazano da primena inhibitora protonske pumpe dovodi do hiperplazije eludanog epitela, moggunosti pojave metolplazije i karcinoma. U sluaju renalne insufijencije dozu je neophodno korigovati ili primenjivati one inhibitore protonske pumpe koji se ne eliminiu znaajno putem bubrega a to je lansoprazol. Kliniki znaajne interakcije ove grupe lekova : Inhibiu resorpciju ampicilina, kotokonazola, Fe, digoksina... Na nivou metabolizma inhibitori protonske pumpe daju najznaajnije interakcije sa diazepamom, lorezapamom i triazolanom tj to su lekovi iz grupe beuzodijazepina ( lekovi za smirenj, san i kao antikouvulzivi ). Meutim, kliniki je znaajno da jedino omeprazol daje znaajne interakcije sa beuzodijazepinima i zbog toga se stie utisak da je omeprazol lek koji ima najvie neeljenih delovanja tokom svoje primene. Takoe, omeprazol stupa u interakciju sa lekovima male terapijske irine kao to je antiepileptik fenitoin i varfarin. Sledea grupa lekova koja se primenjuje protiv ulkusne bolesti su lekovi koji deluju protektivno na stanja erozije a to je pre svega sukralfat. To je komleks aluminijum hidroksida i disaharida koji se u uslovima snienog pH polimerzije tako da je to materija koja deluje citoprotektivno, taj polimerezat pokazuje afinitet za podruije erozije i na tom podruiju deluje tako to stimulie sintezu epiduralnog faktora rasta a to je jedna od materija koja inhibie leenje HCL-a. Primenjuje se tokom 8 nedelja. Sukralfat u odnosu na ostale grupe lekova ( inhibitore protonske pumpe i blokatora H2 receptora ) je lek manje terapijske efikasnosti. Da bi se uopte polimerizovao i ispoljio svoje farmakoloko delovanje treba ga primeniti na prazan stomak, daje se ili pre spavanja ili sat vremena pre obroka. Poto formira polimerizale, on inhibie resorbovanje lekova tako da se ne preporuuje bilo kakva primena pre i posle sukralfata u trajanju od 2 sata. Pripada kategoriji B i moe se primenjivati u trudnoi ali se ne primenjuje u pedijatriji zbog naina primene. Sledea grupa lekova koja se primenjuje u terapiji peptinog ciklusa su analozi prostaglandina E. Deluju tako to stimuliu sintezu prostaglandina, produkuju sluz i bikarbonate. Pored toga oni formiraju tzv mukoprotektivnu barijeru zato to stimuliu vezivanje koagulisanih proteina sa podruija erozije. Stimuliu i ________. Manje su efikasni u odnosu na H2 blokatore i inhibitore protonske pumpe a najznaajniji lek koji se primenjuje kao analog postaglandina je dinoproston. Njegova glavna terapijska ikolinacija je spreavanje oteenja sluznice eluca i duoderma tokom hronine primene nesteroidnih antiinflamatornih lekova. Od neeljenih delovanja poto stimulie sintezu prostaglandina koji deluju stimulativno na _____, moe da se pojavi abdominalni boll i dijareja. Poto prostaglandini deluju stimulativno na glatku muskulaturu primena dinoprostona je kontraindikovana tokom trudnoe jer dolazi do stimulacije glatke muskulature miometrijuma tako da moe doi do prevremenih kontrakcija i pobaaja i zbog toga pripada kategoriji X. Preparati bizmuta ( bizmut subcitrat i bizmut subsalicilat ) imaju znaajnu primenu, kako kada je u pitanju zatita erozije, tako i kada je u pitanju iskorenjivanje H.pylori. Veu se za proteine erozije, deluju mukoprotektivno. Na mestu erozije poveavaju sintezu prostaglanolina tj indirektno poveavaju produkciju sluzi i bikarbonata, smanjuju profeolitiko delovanje H.pylori i esto se nalaze preparati koloidalnog bizmuta u sklopu antihelikobakteri terapije. Neeljena delovanja : tamna prebojenost jezika, opstipacija, a bizmut subsalicilat poto sadri salicilnu kiselinu je po hemijskoj strukturi kontraindikovan deijem uzrastu zbog mogunosti izazivanja Rejeovog sindroma ( maligna hepotoencefalopatija-oteenje jetre i CNS-a, zato to jetra preuzima amonijak, od njega formira ureu, a ukoliko je jetra oteena onda se u krvi poveavanivo amonijaka koji deluje depresivno na CNS ). Rejev sindrom je hepatoencefalopatija izazvana nagomilavanjem amonijaka u krvi a amonijak se nagomilava zbog oteenja jetre zbog ega je onemoguena ureogeneza. U nekim zemljama se antagonista _____ receptora pirenzepin primenjuje u terapiji i prevenciji stres ciklusa, meutim, njegova terapijska efikasnost zaostaje za blokatorima protonske pumpe i blokatorima H 2 receptora, tako da pored toga to inhibie luenje HCL kod nas nije registrovan zbog male terapijske efikasnosti. Lekovi za eradikaciju H.pylori Najefikasnija je trojna terapija i procenat unitenje H.pylori nakon primene trojne terapije je do 100%. Ova terapija obuhvata : primenu inhibitora protonske pumpe da bi se poveao pH intestinalnog trakta i da bi se omoguili delovanje antimikrobnih lekova. Od antimikrobnih lekova se primenjuje kombinacija metronidazola i amoksicilina. Ukoliko postoji alergija na amoksicilin ili preparate sline penicilinu, amoksicilin menjamo klaritromicinom. Tetraciklini takoe ispoljavaju antihelikobakter pilori delovanje, meutim, zbog loeg podnoenja treba ih izbegavati u sklopu trojne terapije.
81

Nekada trojna terapija sadri i preparate koloidnog bizmuta tako da bi primer za trojnu terapiju moga da bude inhibitor protonske pumpe ( bizmut ) i neki od antimikrobnih lekova npr metronidazol ili tetraciklin. Lekovi koji nemaju direktno antiulkusno delovanje ali mogu znaajno da pomognu pacijentima koji pate od peptikog ulkusa su lekovi koji stimuliu motilitet intestinalnog trakta tj prokinetici koji se primenjuju pre svega gastroezofagealnog refluxa i u terapiji dispepsije. Prokinetike kod gastroezofagealnog refluksa dajemo zbog toga to dovode do kontrakcije donjeg ezofagealnog sfinktera a distalno stimuliu peristaltiku i tako popravljaju terapijsko-kliniku sliku i terapijsku efikasnost anticiklusnih lekova. TERAPIJA MUNINE I POVRAANJA - Area postrema je hemoreceptorska okidaka zona ( HEB ) - 5HT3, D2, M1, OP - nc. tractus soliteri (5HT3, D2, M1, H1, enkefalini ) - cerebelum H1, M1 Proemetici koji direktno deluju na HRZ : cisplatin, opijati, parasimpatomimetici, digoustin, bromokriptin, apomorfin, supstanca P, emetin-ipekakuana. Cisplatin je ujedno i citostatik koji ima najae proematogeno delovanje. Pored toga, ematogeno delovanje, koje izaziva citostatik moe da bude akutno i odloeno. Zbog toga je vano znati kako suprimirati akutno povraanje u toku primene cisplatina a kako hroninu ili odloenu muninu i povraanje indukovanu ovim citostatikom. Opijatni anelgetici su lekovi koji uobiajenim terapijskim dozamadovode do munine i povraanja to predstavlja veliki terapijski problem. To su efikasni anelgetici ali njihova ograniavajua je upravo to to u uobiajenim dozama dovode do muke i povraanja. Parasimpatomimetici po mehanizmu delovanja dovode do munine i povraanja, takoe u terapijskim dozama, jer stimuliu muskarinske receptore. Lekovi koji se primenjuju u kardiologiji ( digoustin ) dovode do istih pojava. Digoustin je lek koji u neto viim terapijskim dozama dovodi do munine i povraanja. Poto je ovo lek male terapijske irine onda i malo poveanje njegove doze e se upravo manifestovatiproematogenim delovanjem. Munina je zapravo prvi znak predoziranja digoustinom. Bromokriptin je proematogena materija zato to stimulie dopaminske D 2 receptore. Emetin se ne primenjuje kao lek nego kao materija za izazivanje povraanja i to je nespecifina mera u leenju trovanja. Emetin je alkaloid prisutan u biljci ______ . Endogena materija koja ima najznaajniji proematogeni efekat je supstanca P. Dovodi do proematogenog delovanja jer stimulie neurokiminski tip I receptora tj deluje preko ___________ receptora. To je vano zato to se danas u III fazi klinikih ispitivanja nalaze lekovi koji blokiraju receptore supstance P a ti lekovi su jedini efikasni u terapiji odloenog povraanja koje se javlja nakon primene citostatika. Sve grupe lekova koje imamo na raspolaganju i koji spadaju u antiemetine ne mogu da utiu efikasno na odloeno povraanje nakon primene citostatika. Jedina grupa lekova koja to moe ( ali su i danas u III fazi ispitivanja ) su antogenisti supstance P ili blokatori neurokiminskog receptora preko koga supstanca P deluje. GLAVNE GRUPE ANTIMETIKA blokatori serotoninskog receptora ( 5HT3 antagonisti ) primarno se primenjuju kos povraanja indukovanog citostaticima. blokatori dopaminskih D2 receptora se uglavnom primenjuju kod povraanja indukovanog citostaticima blokatori histaminski H1 receptora bolesti putovanja ( leenje i prevancija ) blokatori muskarinskih receptora ( antiholinergetici ) su efikasni u prevenciji i terapiji povraanja u sklopu putovanja blokatori neurokininskog receptora ( antiagonisti supstance P ) su efikasni u terapiji odloenog povraanja prilikom terapije citostaticima U nekim zemljama je dozvoljena upotreba marihuane kao antiemetika kod pacijenata koji pate od terminalnog stadijuma karcinoma. Agonista ili alkaloid koji je izolovan iz marihuane a koji se primenjuje kao lek je dronabilon. To je agonista kombinovanog receptora i on je efikasan u terapiji povraanja izazvanog citostaticima ali se zbog pojave neeljenog delovanja tj zavisnosti daje kod ljudi u terapiji terminalnog stadijuma karcinoma. BLOKATORI SEROTAMINSKOG RECEPTORA ( 5HT3 ANTAGONISTI ) Predstavnici su : 82

ondasetron granisetron tropisetron dolasetron
Primena citostatika ostvaruje znaajan efekat na enterokremafine elije tako to ih unitavaju i dovode do oslobaanja velike koliine serotonina iz ovih elija koje e onda stimulisati nc. tractus solitari, areu postrmu i u. vogus. Zbog toga e , nakon primene citostatika, najefikasniji lekovi biti upravo inhibitori efekta serotonima. Ondasetron se metabolie glukuroml-transperazom i sulfotransperazom tj metaboliu ga enzimi II faze biotransformacije lekova. Zbog toga moramo redukovati dozu ondasetrona kada se primenjuje kod starijih pacijenata. Granisetron metabolie CYP 3A4 tako da e inhibitori citohroma znatno poveati antiemetiko delovanje ganisetrona ali i njegova neeljena dejstva tj treba obratiti panju na mogue interakcije granisetrona i inhibitora CYP 3A4. Dolasetron je protein koga enzim karbonil reduktaza prevodi u aktivni oblik a to je hidroksi-dolasetron koji se potom inaktivie tj metaboliu ga dva enzima CYP 2D 6 i 3A4. Indikacije za primenu inhibitora ( antagonista ) serotoninskih receptora - na prvom mestu to je povraanje indukovano citostaticima - hiperemesis granidarum povraanje tokom trudnoe - postoperativno povraanje u Th postoperativnog povraanja atagonisti serotoninskih receptora su nedovoljno efikasni tako da ih tada ne primenjujemo - u terapiji kinetoza ih uopte ne primenjujemo jer su neefikasni Primenjujemo ih oralno i peroralno ( P.O, I.V, I.M ) Kada je u pitanju njihova primena tokom trudnoe ogranieni su podaci klinikih studija a poznaato je da tropisetron pripada kategoriji D ( nije teratogen ali izaziva teka neeljena delovanja od strane ploda ), tj ne daje se u trudnoi. Njihova neeljena delovanja se dobro podnose a neka redja neeljena dejstva su GIT tegobe i glavobolja. Sledei lek koji se koristi u terapiji munine i povraanja metoklopramid. Metoklopremid ima dvojak mehanizam delovanja. Antiemetiko delovanje ostvaruje zahvaljujui stimulaciji peristaltike. Stimulie peristaltiku tako to deluje stimulativno na transmisiju acetilakolina ( Acli ) a on poveava kontraktivnost glatke muskulature intestinalnog trakta. Takoe stimulie peristaltiku i blokadem perifernih _______ receptora. Ovaj lek deluje antiematogeno zato to kontrakuje donji ezofagealni sfinkter. Smatra se da je antimetiko delovanje metoklopramida prvenstvano posledica blokade centralnih dopaminskih receptora prisutnih u hemioreceptornoj zoni u predelu areal pstreme i nc. tractus solitarisa. FARMAKOKINETIKA METOKLOPRAMIDA Nakon oralne primene, posle jednogb sata se postiu maksimalne koncentracije ( C max ) leka u krvi. Terapijski efekat nije u korelaciji sa poluvremenom izluivanja, on traje 1-2 sata a poluvreme izluivanja je due ( 4-6 sati ). Metabolie se sulfatacijom i ___________ i eliminie se u obliku konjugata putem urina. Primenjuje se efikasno u terapiji gastro-ezofagealnog refluksa, zatim u terapiji gastropareze ( usporeno pranjenje eluca i esto se via kod dijabetiara ). Metoklopramid se primenjuje i u toku dijagnostikih procedura GIT-a da ne b i dolo do munine i povraanja npr, kontrasna radiografija ili intestinalna intubacija. Nedovoljno je efikasan u terapiji postoperativnog paralitikog ileusa jer e u tom sluaju lekovi prvog izbora biti oni koji stimuliu acetilkolin. Efikasan je u terapiji povraanja koje je indikovano citostaticima i to je indikacija koja je na prvom mestu gde je ____ metoklopramid na drugom mestu u odnosu na blokatore serotominskog receptora. Odnosno, blokatori serotominskog receptora su lekovi prvog izbora tj najjai inhibitori povraanja indukovanog citostaticima a metoklopramid je lek drugog izbora. Efikasan je i kod pacijenata koji imaju nekontrolisano tucanje. Primenjuje se oralno 3 puta dnevno pola sata pre jela, ili se primenjuje pola pre kemioterapije intravenskom infuzijom gde moemo da ponovimo tretman nakon 2-3 sata poto terapijsko delovanje toliko i traje. Primenjuje se i u pedijatriji ( 0,1-0,2 mg/tt 30. min pre obroka i spavanja ) NEELJENA DELOVANJA
83

Metoklopramid je lek koji prodire krvno-modanu barijeru, blokira dopaminske receptore u CNS-u. Njegova najtea neeljana delovanja su uzrokovana blokadom doaminskih D2 receptora a to su : poremeaji motorike tj distalna distonija skeletne muskulature; sindrom slian Parkinsonizmu ( zbog blokade D2 u CNS-u moe da se javi sindrom slian parkinsonizmu koga karakterie rigiditet, ukoenost muskulature i premor ); tradivna diskinezija ( kasni poremeaj koordinacije pokreta ) nastaje zbog blokade dopaminskih D 2 receptora i njihove uskodne regulacije. Uskodna regulacija D2 receptora je odgovor organizma na primenu autagonista; Poto blokira D2 receptore u CNS-u metoklopramid stimulie luenje pralantina i dovodi do galaktoreje. Pralantin se slabije lui ukoliko je aktivnost dopamine u CNS-u poveana i obrnuto, dopamine deluje inhibitorno na luenje prolantina iz prednjeg renja hipofize; Methemoglobinemija se moe javiti nakon primene metoklopramida. Domperidon je takoe antiemetic tj ima anti_______ i prokineiko delovanje. Prednost domperidona u odnosu na metoklopramid se ogleda u tome to ne prodire kroz krvno-modanu barijeru ali njegovo _________ dejstvo je manje izraeno ali se efikasno primenjuje kao prokinetik. Sledea grupa autinetika su FENOTIJAZNI. To su lekovi koji se primarno primenjuju u leenju psihoza tj mamiko depresivne psihoze, meutim jedno od njihovih sporednih dejstava je i antiemetiko dejstvo. Ono se zasniva na blokadi dopeminskih D2 receptora, muskorinskih i H1 listaminskih receptora. Glavni predstavnici su Hlorpromazin i Tietilpromazin. Indikacije za primenu fenotijazina : glavna indikacija je preoperativno povraanje. Ne primenjuje se kod povraanja koje je indukovano citostaticima. H1 antihistaminici su preparati koji su izuzetno efikasni u spreavaanju i leenju povraanja kod kinetoza ali efikasna je I generacija antihistaminika ( postoje III generacije ). I generacija je efikasna jer prodire hematoencefalnu barijeru i to je generacija koja u svom mehanizmu delovanja , pored blokade histaminskih, blokira i muskarinske receptore. Primenjuje se i kod postoperativnog povraanja i u terapiji munine i povraanja kod vestibularnih poremeaja tj kod vertigo i menierove bolesti-povraanje koje nastaje zbog poremeaja unutranjeg uha. U terapiji menierove bolesti su dakle najefikasniji H 1 antihistaminici, prvenstveno ciklizin. Inae pored ciklizina postoje i prometazin i difenhidramin. Kada je u pitanju primena H1 antihistaminika u trudnoi prometazin pripada grupi C a difenhidramin kategoriji B. Prema tome, difenhidramin je lek izbora kao antihemetik kada je u pitanju povraanje tokom trudnoe. Antiholinergici ( skopolamin butilbromid i hidrobromid ) su lekovi koji blokiraju musurinske receptore. To su lekovi koji imaju kvatemerni azot u svojoj strukturi i ne prodiru hematoencefalnu barijeru. Velika je opasnost nakon primene samog skoplamina ili atropine, zato to oni imaju travalentni azot u hemijskoj strukturi, prodiru krvnomodanubarijeru i glavno neeljeno dejstvo nakon primene samog skoplamina je pojava halucinacija i poremeaja miljenja. Prema tome, kada govorimo o primeni antikolinergetika kao antiemetika i lekova u leenju kinetoza, onda treba primenjivati one antiholinergetike koji imaju kvatemerni azot u svojoj strukturi jer oni ne prodiru krvno-modanu barijeru i nee dovesti do pojave halucinacija i psihotinog ponaanja. Antihollinergetike, pored kinetoza, primenjujemo i u prevenciji preoperativnog povraanja. Najbolji nain primene je u vidu transdermalnog flastera, a mogu se primenjivati i oralno. Dronabinol je supstanca ekstrakovana iz marihuana i to je ( -9-THC : delta 9 tetra hidro kanabinol ) zatieno ime je marinol. Primenjuje se u terapiji povraanja indukovanog citostaticima, zatim u terapiji anoreksije, kod ljudi koji pate od AIDS-a i carcinoma. Doziranje je jako znaajno jer ne smemo da prekoraimo dozu od 5mg/m 2 1-3 sata pre kemioterapije. Ono to ograniava terapijsku primenu dronabinola je injenica da deluje stimulativno na Sy i dovodi do tahikardije, poremeaja ponaanja, poremeaja afekta to moe da preraste u agresiju, dovodi do poremeaja miljenja. Znaajne sui njegove interakcije jer se dronabinol u velikom procentu vezuje za protein plazme, tako da e stupiti u interakciju sa lekovima koji e se takoe vezivati za protein plazme. Kontraindikovano je dati dronabinol ljudima koji su va zavisni od npr, opijata ili nikotina. Kortikosteroidi nisu supstance koje imaju direktno antiemetiko delovanje, ali popravljaju antiemetiki efekat antiemetikih lekova. To je zbog toga to smanjuju zapaljenje u podruiju i oko tumora a to vie tako to inhibiraju sintezu prostaglandina. Znai glavni mehanizam delovanja se zasniva na injenici da inhibiu sintezu prostaglandina i tako smanjuju inflamaciju tj pomau antiemeticima. Predstavnik je deksametazon. Primenjuje se u sluaju povraanja kod disemikovanih carcinoma. Beuzodijazepimi ( lorazepam, alprazolam ) takoe nisu lekovi koji antiemetiko delovanje ali ispoljavanjem sedativnog dejstva oni 84

potenciraju antihematogeno delovanje antiemetika. Beuzodijazepimi koji se primenjuju kao antiemetici su najee lorazepam i alprazolam. Znaajni su i antagonisti supatance P koji deluju tako to blokiraju NK 1 receptor tj neurdinirski receptor tipa 1. Autagonisti supstance P su efikasni za povraanje koje se javlja nekoliko dana nakon primene citostatika ( cisplatina ) tj jedino su efikasni na odloenu muninu i povaraanje. Primer jedne kombinacije kod tekog oblika povraanja indukovanog citostaticima : 1. deksametazon ( najjai kortikosteroid ) u kombinaciji sa metoklopromidom, difenhidramin ( H 1 antihistaminik ) i lorazepam ( beuzodijazepin ) 2. deksametazon ( kortikosteroid ), ondasetron ( inhibitor serotoninskog receptora ) Kod umerenog oblika povraanja indikovanog primenom citostatika primenjuje se, kao monoterapija, antagonisti serotoninskih receptora tj, ondasteron, deksametazon, dronabinol ili fenotijazin. ZNAAJNO POPRAVLJANJE ANTIEMETIKOG EFEKTA Blokatorima serotaninskog receptora ( 5HT3 ) najznaajnije se antiemetiko delovanje popravlja dodavanjem kortikosteroida, fenodijazina ili butiro fenona. Butirofenoni su kao i fenotijazini antipsihotici, lekovi koji primarno blokiraju dopaminske D 2 receptore. Terapijski efekat metoklopramida se popravlja dodavanjem kortikosteroida ali sada dodabanjem i H 1 antihistaminika. Terapijski efekat dronabiola se popravlja dodavanjem kortikosteroida. Blokatorima depaminskih receptora se se antiematogeno delovanje blokira kolikosteroidima a dejstvo kolikosteroida se potencira primenom beuzodijazepina. Neeljena delovanja antiemetika se smanjuju tako to se metoklopramidu dodaju H 1 antihistaminici, kortikosteroidi i beuzodijazepini. Blokatorima D2 histaminskih receptora se dodaju H1 antihistaminici a dronabinolu se dodaju fenolijazini.
85

Osnovi Farmakologije Skripta 2

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Osnovi Farmakologije Skripta 2

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

acetilholin muskarin pilokarpin karbahol metaholin betanehol

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

You might also like