HASIL KEHAMILAN PADA PASIEN DENGAN -THALASSEMIA INTERMEDIA PADA DUA PUSAT PERAWATAN TERSIER, DI BEIRUT DAN MILAN

Anwar H. Nassar, Mohammed Naja, Claudia Cesaretti, Bruno Eprassi, Maria Domenica Cappellini and Ali Taher

Thalasemia adalah kelainan darah yang diturunkan yang ditandai dengan kadar hemoglobin yang kurang dan sel-sel darah merah yang lebih sedikit dari biasanya. Hemoglobin adalah zat dalam sel darah merah yang membawa oksigen. -thalassemia juga merupakan akibat dari terganggunya sintesis globin. Defek yang khas berupa gangguan pada produksi rantai -globin dan bukan pada rantai -globin. Patologi molekuler bagi produksi yang mengalami cacat/defek tersebut tampak kompleks. Kazazian dan Boehaem (1988) mengemukakan 51 mutasi titik pada gen -globin. Sebagian besar merupakan substitusi nukleotida yang tunggal yang menghasilkan defek transkripsi, translasi, splicing atau modifikasi RNA atau bentuk-bentuk hemoglobin yang sangat tidak stabil. Kluster terletak pada kromosom 11. Defisiensi pada sintesis rantai globin memberikan 2 konsekuensi yang penting: 1) penurunan kecepatan produksi hemoglobin dan 2) kalau tidak terdapat ketidakseimbangan rantai globin, presipitasi rantai globin yang berlebihan akan merusak membran sel sehingga terjadi hemolisis yang serius. Defek dasar ini menimbulkan panorama patologi yang menandai thalassemia homozygous (-thalassemia mayor atau anemia Cooley). Pada -thalassemia heterozygous, gambaran hipokromia, mikrositosis dan anemia yang ringan hingga sedang terjadi tanpa hemolisis intensif yang menandai keadaan homozygous. Pada kasus thalasemia mayor yang khas, bayi tampak sehat pada saat lahir tetapi dengan menurunnya kadar hemoglobin F, bayi tersebut kemudian mengalami anemia berat dan tidak dapat hidup terus. Bayi-bayi perempuan yang berhasil hidup sampai melewati usia kanak-kanak biasanya menjadi wanita yang steril.
1

Pada -thalassemia minor, hemoglobin A2 (yang terdiri atas 2 rantai dan 2 rantai ) akan meningkat lebih dari 3,5% dan hemoglobin F (2 rantai globin dan 2 rantai globin) dapat naik (lebih dari 2%). Sel-sel darah merah tampak hipokromik dan mikrositik tetapi anemia yang terjadi ringan. Konsentrasi hemoglobin secara khas sebesar 8 hingga 10 g/dL pada saat mendekati aterm, bila dibandingkan dengan kadar hemoglobin sebesar 10 hingga 12 g/dL dalam keadaan tidak hamil (Alger dkk., 1979;freedman, 1969; Pritchard, 1962a). Biasanya terjadi peningkatan eritropoesis selama kehamilan seperti halnya pada wanita normal. Untuk -thalassemia minor selama kehamilan tidak terdapat terapi yang spesifik. Hasil akhir untuk ibu dan janin paling sering memuaskan (Pritchard,1962a; Smith dkk.,1975). Transfuse darah jarang diperlukan kecuali bila terdapat perdarahan. Terapi profilaksis diberikan dengan zat besi dan asam folat yang dosis pemberiannya masing-masing sekitar 30 mg dan 1 mg setiap hari. Setiap penyakit yang mengakibatkan depresi sumsum tulang atau meningkatkan penghancuran eritrosit sewajarnya akan memperberat keadaan anemia. Dengan demikian, adanya penyakit infeksi harus segera dikenali dan diobati. Anemia yang ringan, kalau tidak didiagnosis dengan benar, dapat menyebabkan pengobatan yang berlebihan. Khususnya dengan pemberian zat besi secara parenteral dan kadang-kadang pula transfuse darah. Tentu saja terdapat potensi bagi janin untuk sudah mewarisi problem serius -thalassemia mayor ataupun hemoglobinopati sel sabit. Penegakan diagnosis prenatal penyakit -thalassemia mungkin memerlukan teknik pemeriksaan yang sulit dan hanya berhasil baik pada 80% kasus saja. Teknik tersebut mencakup kombinasi pemeriksaan analisis terhadap enzim endonuklease restriksi yang spesifik untuk lokasinya, ikatan polimorfisme fragmen restriksi dan pelacak oligonukleotida (Old dkk., 1986). Istilah -thalassemia intermedia secara umum telah dipakai pada kondisi klinis individu yang penyakitnya tidak seserius seperti pada -thalassemia mayor, namun jelas lebih berat daripada kondisi klinis -thalassemia minor Weatherall dkk. (1981) menemukan bahwa sedikitnya pada sebagian individu semacam itu, penghilangan gen globin tunggal, secara menguntungkan mengubah -thalassemia homozygous berat yang tergantung pada terapi transfuse menjadi thalasemia intermedia yang jauh lebih ringan.

Ada hubungan antara thalassemia dan kehamilan bahwa penyakit ini merupakan kondisi yang diwariskan. Orang tua baik yang memiliki penyakit atau karier bisa menurunkan thalassemia ke anak mereka. Pasangan yang prihatin tentang thalassemia dan hamil dapat menjalani tes genetik atau menggunakan fertilisasi in vitro untuk meminimalkan kemungkinan memiliki bayi dengan thalassemia. Pasien -thalassemia intermedia (TI) dapat muncul dengan penyakit klinis yang parah pada 2-6 tahun atau tetap asimptomatik sampai usia dewasa. Mereka menderita dari anemia ringan (hemoglobin (Hb) antara 7-10 g / dL), dan biasanya tidak ketergantungan terhadap transfusi. Kehamilan pada wanita ini, apakah spontan atau melalui bantuan teknologi reproduksi, merupakan tantangan bagi dokter yang merawat. Literatur dibatasi oleh kelangkaan studi tentang TI dan kehamilan. Peneliti melaporkan hasil kehamilan perempuan TI dalam dua pusat perawatan tersier, Kronis Care Center, Hazmieh, Lebanon dan Hereditary Anemia Pusat, Milan, Italia selama periode 15 tahun. Selama kehamilan, pasien di kedua pusat ini memiliki kunjungan antenatal yang reguler dimana tingkat Hb dinilai setiap dua minggu, serum ferritin setiap empat minggu, dan evaluasi ultrasonografi untuk melihat pertumbuhan janin setiap empat minggu mulai pada minggu ke 2426. Di Italia, transfusi yang diberikan untuk Hb <10 g / dL sedangkan di Lebanon, transfusi disediakan untuk pasien bergejala atau mereka yang dengan Intra Uterine Growth Restriction (IUGR). Catatan medis ibu ditinjau untuk variabel demografi dan klinis. Perempuan dihubungi melalui telepon untuk setiap informasi yang kurang. Sebanyak 44 perempuan TI yang memiliki 83 kehamilan, semua spontan, 30 dari Lebanon dan 53 dari Italia, yang diidentifikasi (Tabel 1). Kehamilan ini mengakibatkan 17 aborsi (20,5%), 64 kelahiran hidup (77,1%) dan 2 intrauterine fetal death pada usia kehamilan 26 minggu dan 36 minggu. Rata-rata usia kehamilan (GA) saat melahirkan adalah 36,5 3,1 minggu dan berat lahir adalah 2.551 621 gram. Dalam kemajuan usia kehamilan > 20 minggu (n = 66), persalinan prematur dan IUGR yang dicatat masing-masing adalah 31,8% dan 24,2% (Tabel 2). Pada kehamilan dengan IUGR, kelahiran dengan section caesaria (CS) adalah 87,5% pada usia kehamilan = 5,7 3,4 minggu dan berat lahir = 2.067 530 gram. Dua wanita (Italia)
3

berkembang menjadi anemia hemolitik alloimun berat. Satu berkembang menjadi gagal jantung pada usia kehamilan 35 minggu dan dilakukan section caesaria (CS). Yang lainnya dilakukan section caesaria (CS) untuk IUGR dan monitor jantung janin yang tidak meyakinkan dan dijadwalkan untuk splenektomi postpartum. Memburuknya anemia alloimun juga didapatkan pada 2 wanita di Lebanon yang diperlukan splenektomi dalam waktu delapan minggu postpartum. Transfusi yang diperlukan pada 35/44 wanita selama kehamilan (79,5%), dengan 27,3% membutuhkan transfusi selama kehamilan untuk pertama kalinya. Rata-rata kadar terendah Hb adalah 6,7 2,0 g/dL di Lebanon dan 8,3 1,2 g / dL di Italia, p <0,001. Tingkat feritin rata-rata sebelum kehamilan 885,2 658,9 dan setelah kehamilan 1232,8 902,9. Sectio caesaria dilakukan pada 48 kehamilan (72,7%), indikasi yang elektif (41,7%), pengulangan (31,2%) dan obstetrical (27,1%). Hasil kehamilan serupa antara Lebanon dan Italia dengan pengecualian tingkat kelahiran hidup di Italia secara signifikan lebih tinggi (Tabel 2). Ini adalah studi terbesar kehamilan pada wanita dengan TI. Hasil dari penelitian menunjukkan bahwa kehamilan berhubungan dengan kejadian abortus sebanyak 20,5%, persalinan spontan premature sebanyak 31,8%, IUGR sebanyak 24,2%, dan sectio caesaria (CS) sebanyak 72,7%. Ini menegaskan temuan sebelumnya yang dipublikasi oleh tim peneliti yang melaporkan pada 9 kehamilan, yang semuanya sudah termasuk dalam penelitian saat ini. Table 1. Patient demographics. Lebanon (n=11) Age at diagnosis (years) Age at first transfusion (years) Splenectomized Age at splenectomy (years) 9.57.4 14.110.3 10 (90.9) 17.710.3 Italy (n=33) 9.110.3 13.812.6 24 (72.7) 16.310.9 Total (n=44) 9.29.7 13.911.8 34 (77.3) 16.710.6 p value 0.906 0.944 0.408 0.711
4

Transfusion requirement (irrespective of pregnancy) Frequently Occasionally Never Received chelation 2 (18.2) 8 (72.7) 1 (9.1) 3 (27.3) 12 (36.4) 17 (51.5) 3 (9.1) 25 (75.8) 14 (31.8) 25 (56.8) 4 (9.1) 28 (63.6) 0.456 0.301 1.000 0.009

Data presented as n (%) or mean standard deviation. Frequently transfused = those requiring at least four transfusions/year. Occasionally transfused = thosetransfused in a lifetime under certain conditions such as surgery of pregnancy.

Table 2. Pregnancy outcome. Pregnancies Lebanon (n=30) Abortions Live births Intrauterine fetal deatha Pre-term deliveryab Cesarean deliveryb Intrauterine growth restrictionac 9 (30.0) 19 (63.3) 2 (6.7) 8 (38.1) 12 (57.1) 6 (28.6) Italy (n=53) 8 (15.1) 45 (84.9) 0 13 (28.9) 36 (80.0) 10 (22.2) Total (n=83) 17 (20.5) 64 (77.1) 2 (2.4) 21 (31.8) 48 (72.7) 16 (24.2) p value 0.182 0.048 0.128 0.642 0.100 0.801
5

Thrombotic events DVT antepartum DVT in pregnancy and postpartum Placental thrombosis

2 (6.7) 1 (3.3) 1 (3.3) 0

4 (7.5) 2 (3.8) 1 (1.9) 1 (1.9)

6 (7.2) 3 (3.6) 2 (2.4) 1 (1.2)

1.000

Data presented as n (%). aAfter excluding abortions; DVT= deep vein thrombosis bdefined as delivery at <37 weeks of gestation. cdefined as <10th percentile for gestational age. Anemia kronis yang disebabkan thalassemia selain anemia fisiologis pada kehamilan (peningkatan kompartemen cairan tubuh) sebagian mungkin menjelaskan beberapa komplikasi dari wanita hamil dengan TI. Meskipun saat ini bukan pendekatan pengobatan rutin untuk wanita dengan TI, beberapa pusat mengelola terapi transfusi selama kehamilan untuk menjaga Hb > 10 g / dL untuk memastikan pertumbuhan janin yang sesuai. Meskipun mengikuti pendekatan ini di Italia, 22% dari bayi-bayi mengalami IUGR. Hal ini memberikan bukti bahwa mempertahankan Hb> 10 g / dL saja tidak cukup untuk mencegah IUGR, oleh karena itu, faktor fetoplasenta dan faktor maternal lainnya yang meningkatkan risiko IUGR pada wanita TI harus dipertimbangkan. Ketakutan utama memulai transfusi selama kehamilan adalah terbentuknya alloantibodi. Hal ini bisa memperburuk anemia dan berkembang menjadi anemia hemolitik berat yang sulit diatasi dengan transfusi dan dengan demikian meningkatkan komplikasi. Dibandingkan dengan wanita Lebanon, perempuan di Italia lebih sering ditransfusi dan akibatnya lebih sering mendapat terapi chelasi. Hal ini sebagian dapat menjelaskan secara signifikan tingkat kelahiran hidup pada wanita ini, meskipun penelitian ini tidak didukung untuk mendeteksi perbedaan dalam variabel ini. Komplikasi kelahiran prematur dan IUGR lebih sering terjadi pada wanita dengan TI daripada populasi wanita hamil pada umumnya. Sectio caesaria (CS), yang dilakukan pada 72,7% kasus, mungkin diperlukan pada pasien TI yang berhubungan dengan cephalopelvic disproporsi yang disebabkan karena deformitas skeletal dan tubuh yang pendek, terutama pada wanita yang tidak ditransfusi. Splenektomi biasanya dilakukan pada wanita dengan TI untuk menurunkan kadar hemoglobin, hiperaktivitas limpa, leukopenia dan gejala trombositopenia.

Namun, 77,3% dari pasien yang dilakukan splenectomi dan pada usia cukup dini (16,7 tahun); hanya 2 yang dilakukan splenektomi postpartum. TI dikaitkan dengan tingkat terjadinya tromboemboli yang tinggi mencapai 29% di beberapa studi. Peneliti sebelumnya melaporkan risiko 3,9% dari tromboemboli pada pasien dengan TI. Hal ini diyakini bahwa sirkulasi abnormal sel darah merah mengaktivasi sel endothelial yang menciptakan suatu prokoagulan. Oleh karena itu, pasien yang sering ditransfusi memiliki tingkat tromboemboli yang lebih rendah dibandingkan dengan mereka yang tidak mendapat transfusi. Kehamilan, sebagai keadaan hiperkoagulasi, dan thrombophilia bawaan, lebih meningkatkan risiko trombosis. Meskipun ada kemajuan dalam manajemen TI, banyak pertanyaan tetap belum terjawab. Dalam skala besar multicenter percobaan terkontrol, oleh karena itu, diperlukan untuk memperjelas pedoman untuk memulai transfusi menyeimbangkan antara manfaat transfusi secara rutin sebagai pencegahan IUGR dan efek potensi negatif seperti pembentukan antibodi. Karena kelebihan zat besi dapat mempersulit TI bahkan pada pasien yang tidak bergantung pada transfusi, penelitian diperlukan untuk mengevaluasi keamanan chelasi dan untuk menentukan apakah chelasi pra-konsepsional akan memperbaiki obstetrical outcome. Karena peristiwa tromboemboli menimbulkan kondisi yang mengancam jiwa, dan meskipun dalam penelitian ini sangat sedikit, penelitian lanjut dalam skala besar diperlukan untuk membuat pedoman untuk tromboprofilaksis pada pasien hamil dengan TI. Meskipun profilaksis heparin tampaknya menjadi pendekatan yang masuk akal, apa yang tidak jelas adalah apakah wanita hamil dengan TI dengan tambahan faktor risiko, seperti splenektomi, trombositosis, riwayat deep vein thrombosis, atau anemia, akan membutuhkan terapi antikoagulasi. Dalam kesimpulan, meskipun ada kemajuan dalam pengelolaan pasien dengan -thalassemia intermedia, pasien tetap berada pada peningkatan risiko aborsi, persalinan prematur, intrauterine growth restriction (IUGR), sectio caesaria (CS) dan thromboemboli. Hal ini membutuhkan pendekatan multidisiplin untuk manajemen yang harus mencakup pengawasan ketat terhadap ibu dan janin.

DAFTAR PUSTAKA

1. Anwar H. Nassar, Mohammed Naja, Claudia Cesaretti, Bruno Eprassi, Maria Domenica Cappellini and Ali Taher. Haematologica 2008; 93(10): 1586-1587. 2. Thalassemia. Available at http://www.mayoclinic.com/health/thalassemia/DS00905. Accessed on September 21, 2012. 3. Cunningham, MacDonald, Gant. Kelainan Medis Dan Bedah Yang Mempersulit Kehamilan. In: Cunningham, MacDonald, Gant, ed. Obstetri Williams. 18th edition. Jakarta: EGC, Inc; 1995, 944. 4. Thalassemia and Pregnancy. Available at http://blood.emedtv.com/thalassemia/thalassemia-and-pregnancy.html. Accessed on September 20, 2012.