TEMEL PSKYATRK SENDROMLAR MOLEKLER BYOLOJ,FARMAKOLOJ VE ELEKTROFZYOLOJDEN RENDKLERMZ Do. Dr.

Mehmet Kemal ARIKAN stanbul niversitesi Cerrahpaa Tp Fakltesi Psikiyatri Anabilim Dal ve Konsltasyon-Liyezon Psikiyatrisi Bilim Dal

ANTAY KTABEY Mart 1999 stanbul

Sevgili anneme

Teekkr Sevgili rencilerimin verdii motivasyon ve dostlarm Akn Ylmaz, Erhan Sakallolu, Mutlu Arkan ve Asl Bostanc-Caner ve antay Yaynevi alanlarnn emekleri olmasayd, kitabn bu denli ksa srede hazrlanmas olanakszd...

GR Psikiyatride temel ilke herhangi bir organik ya da psikolojik nedenle tedavi altna alman hastalarn tedavi srecine aktif katlmn salamaktr. Gerekten, hastann kendi tedavisine aktif katlm gereklemeden tedavide baar ans ok dk olmaktadr. Ama srece dorudan girdiinde hastada morbidite ve mortalite riskinin azald, yaam kalitesinin ok ykseldii gzlenmektedir. Ayrca, hastann aktif katlm, hekim, psikolog, hemire ve dier salk alanlarnda yeterlilik duyumunu arttrmakta ve performanslarn ykseltmektedir.

Salk hizmetini veren messese asndan bakldnda; yat sresinin ksald, gereksiz zaman ve maddi harcamalarn azald ve hizmetin etkin dzeye kt izlenmektedir. Hasta yaknlar ise hasta olarak srece aktif biimde katldn grdkleri hastalarnn, sorumluluunu yerine getirdiine ikna olmaktadrlar. Bu, onlarda ortaya kabilecek gereksiz sorumluluk, kzgnlk, yaknlarn dlama, sululuk duygusu vb karmak psikolojik sreleri nleyecektir. Birey ile toplum arasndaki gizli szleme uyannea, hasta olarak sorumluluklann aktif olarak yerine getiren kiiye kar toplumsal hogr, tevik ve onun doal hasta haklarna saygnn korunduu bir ban ortam domaktadr.

Sonuta, hasta olan kiinin tedaviye aktif katlm birey-toplum ilikisini, sosyal, ekonomik ve psikolojik dzeyde koruyan en etkin yol olmaktadr. Salk alanlarnn temel grevi belki de bunun baar ile gereklemesine katk salamaktr. Bunu baarabilmek iin hasta ile salkl iletiim kurmay bilmek gerekmektedir. letiim srecinde, hastaya gerekli bilgileri vermek, zaman-zaman nasihat niteliinde uyanlarda bulunmak gerekebilir ama en nemlisi, varolu kaygs ile kout giden hastalk srecindeki insan ile bu temel kayg erevesinde empati kurabilmektir. Hasta, hastalna ne tr bir emosyon yklemitir? Bunun, kendisiyle ilgilenen profesyoneller tarafndan anlaldn bilmek aktif katlm iin belirleyici rol oynamaktadr. Bylece anlaldn hisseden hasta,

kendisine verilen bilgileri salkl bir ekilde proses edebilecek ve hastalk nedeniyle yaralanan narsisizmini nemli lde "kendi kendine" onarma olana bulacaktr. Burada "kendim baardm!" diyebilmenin hasta iin tad nem akldan karlmamaldr. Srece katlmakta glk eken hastalarda bunun nedenlerini ulatrmak gerekmektedir. Nedenler arasnda, hastann biyolojisi ve pskodinamikleri, onunla ilgilenen hekim ve dier salk alanlar, yaknlar ve dier sosyal, ekonomik ve belirleyici olabilecek tm destek sistemleri nem tamaktadr. Bu aamada somut olarak yantlanmas gereken soru, tm bu abalarn hangi temel varsayma dayandrlmas gerektiidir. Bunun yantn ada psikoloji anlaynda bulmak mmkndr.

Gnmzn ada psikoloji anlay u temel varsaymlara dayanmaktadr. Akl ve beyin ayn eylerdir. Beynin temel ilevi bilgi ilem yapmaktr. Kii yaam boyunca rendii eyleri beyninde depolamakta ve bunlar srekli kullanmaktadr. Davran ve beyin ilevleri arasndaki iliki; molekler ve nronal dzeyden balayarak, nral-network ve entegre nral sistemler aamalarnda, ada bilimsel yntemlerle aratrlabilir ve anlalabilir.

Hi, kuku yok ki, insan davrantan, sradan bir etki-tepki ilikisi ierisinde deerlendirilemez. Beyin yaplanmasnn bireysel ve hatta ayn birey iin, zamansal ve konumsal dinamik deikenlii buna olanak tanmaz. Sz konusu dinamiklerin belirleyenleri, bizzat insann kentli doal durumu bata olmak zere; kendisinin de yesi olduu tm doal sreler ve ona ek olarak, ierisinde yaad tarihsel, sosyal, ekonomik, politik sreler tararndan belirlenmektedir. Yan. insan basil bir makine ya da bilgisayar olarak kabul edilemeyecek denli doal ve yine basit bir doal organizma olarak kabul edilemeyecek denli kompleks bir bilgi ilem sistemidir

Sonu olarak uygulama alannda, yukarda anlatlan psikosomatik kavram ile tanmlanabilen temel varsaymlara dayanarak, hastann srece neden aktif bir biimde katlamadn aratrmak ve zmler retmek gerekmektedir. Verilen hizmet u ekilde sistematize edilebilir: Kiinin hastalna aktif katlmna engel olabilecek "internal rcpresentasyon"larn neler olduu dinamik yaklamla anlalmaya allr. Ve o alanda hastada igr salanr, bir baka ifade ile proses edilememi anlarn bilinli bir ekilde proses edilmesi salanarak, hastay engelleyen emosyonel yk kaldrlr.

Hastann yaad srece aktif katlmn engelleyen sosyal faktrlerin de olabilecei akldan karlmamaldr. Birey ile toplum arasndaki gizli szleme uyarnca, hasta olarak sorumluluklarn aktif olarak ycine getiren kiiye kar toplumsal hogr, tevik ve onun doal hasta haklarna saygnn korunduu bir bar ortamnn doduunu belirtmitik. Byle bir barn temel gvencesi kukusuz etik ilkelerin zellikle de hasta haklarnn gvence altnda olmasdr. Dolaysyla hastala aktif katlm engelleyen her hangi bir sosyal gvencesizlik karasnda hastann yannda grmek istedii ilk kii bir salk alan olacaktr.

Dorudan beyni etkileyerek, rnein bilisel ilevleri bozmak suretiyle beynin bilgi ilem yeteneini engelleyen organik ve biyolojik NEDENLERN aratrlmas ve bunlar ortadan kaldrmaya ynelik tedavi protokollerinin dzenlenmesi ve hastaya nerilmesi dorudan hekim sorumluluundadr. Hastann kendisine neler yapldn, nerilen tedavinin olas yan etkilerinin neler olabileceini, ne zaman iyileeceini hastalsnn doasnn ne olduunu bilmek isteyecei ve en nemlisi nerilen tedavi iin onaynn alnmasn bekleyecei akldan karlmamaldr. Bunlar temel ahlaki ilkelerdir. Uygulamada asl sorumluluk hekime dmektedir. Tedaviye baladktan sonra zellikle, tedaviye uyum konusunda yardmc sosyal ve ekonomik destek sistemleri nem kazanacaktr. Hasta ve ona ilk elden yardmc olan insanlar arasnda sregiden iliki biiminin gzden

Geirilmesi ve kiilik snrlar korunmak kayd ile gereken uyarlarn yaplmasnda salk alanlarnn hemen hepsinin nemli ilevleri vardr. Ruh sal alannda bu ilevlerin yerine getirilebilmesi iin alanda hizmet veren profesyonellerin ncelikle normal insan psikolojisine dil ir ok iyi bir bilimsel formasyona sahip olmalar gerekmektedir. Bunun zorunluluunu anlamak zor deildir. rnein, psikodinamik temel ilkelere yeterince hakim olmadan, "kaotik" denebilecek bir sre yaayan hastaya "bilimsel1' yaklam gstermek olanakszdr. Bu balamda, mademki normal insan psikolojisini bilmek temelde beyin ileyiini bilmeyi gerektirmektedir, iyi bir dinamik formasyona ek olarak ok iyi bir biyolojik formasyona da sahip olma zorunluluu tartlmaz bir gerektir.

Gnmzde, insan beyninin ileyii hakkndaki ipulan, arlkl olarak organn ilalara verdii yantn incelenmesi sayesinde elde edilmektedir. Dolaysyla, eldeki verilerin iyi anlalabilmesi iin farmakolojinin temel verilerin ve bu verilerin psikiyatrik hastalklarla nasl ilikilendirildiinin bilinmesi gerekmektedir. Ancak, her tbbi hastaln kendine zg bir psikiyatrik profili vardr. Yine her tbbi hastalk iin seilecek farmakoterapi, psikoterapi vb giriimlerde hem hastaya zarar vermemek ve hem de ila elkileimlerinden korunmak ciddi bir bilimsel kaygdr. Byle bir kaygnn stesinden gelebilmek temel tp eitimini tamamlamay zorunlu kld gibi, sz konusu temel eitim sonrasnda psikofarmakolojik ilalarn kullanmna dair st ihtisas gerektirmektedir. Psikiyatristler hari, dier ruh sal

alanlar, uygulamada ila nermek durumunda olmadktan iin bu kaygnn tmyle dnda kalmaktadr. zetle, uygulamada, psikolog, hemire ve sosyal hizmet uzmanlar .istemin psikiyatrik hastalklara tam koymak, psikoterapi ya da farmakoterapi nermek hastaln gidiini izlemek gibi tp formasyonu gerektiren blmlerinden muaftr. Ancak, beyinle ilgili bilimsel gelimeleri izleyerek insann hastalkla baa kmakta kullanabilecei biyolojik, psikolojik ve sosyal rezervleri anlamalan ve aratrmalar gerekmektedir. Bu kitapta, psikiyatrinin biyolojik, sosyal ve psikodinamik temel sorunlarna deinilmitir. Bu verilerle hastalklar arasndaki ilikilendirmelere yer verilmitir. Sz konusu ilikilendirme srecinde elektrofizyoloji biliminin katksna zel nem verilmitir.

I. GENEL FARMAKOLOJ Bu blm, Farmakoloji Uzman Dr. Hasan ARCASOY tarafndan hazrlanmtr. Farmakoloji, ila bilimi anlamna gelir. la ile biyolojik sistemlerinin etkilemesini inceler. Farmakolojinin ana konusunu oluturan ila, tanm itibaryla tpta kullanlan ve biyolojik etkinlii olan saf bir kimyasal maddeyi ya da ona edeer olan bitkisel veya hayvansal kaynakl, standart miktarda aktif madde ieren bir karm ifade eder. lalar yararl etkilerini balca ekilde meydana getirirler: Somatik veya psiik etkinliklerle ilgili durumlar veya fonksiyonlar etkilerler.

nsan vcudunda retilen veya dardan alnmas gereken ve eksiklii sonucu hastalklar oluturan aktif maddeleri, tuzlar ve svlar yerine koyarlar.

Vcuda girip hastalk yapan patojenik mikrop ve parazitlerin veya vcutta oluan maddelerin yok edilmelerini veya dar atlmalarn salarlar. la Etkisinin Temel zellikleri: En nemli zellii seicilik'tir. kinci nemli zellii etkinin geici olmas, nc nemli zellii uygulanan miktara yani doza baml olmasdr.

Farmakolojinin eitli dallan vardr. En eski ve en kapsaml olan farmakodinamidir. Farmakodinami, ilalarn fizyolojik, biyokimyasal ve patolojik olaylar zerindeki etkileri ile uraan farmakoloji daldr. Dier nemli bir farmakoloji dal farmokokinetik'tir. Bu dal ilalarn absorbsiyon, dalm, biyotranformasyon ve atlmn kalitalif olarak ve zellikle zaman boyutu iinde inceler. Kemoterapi, insan vcudunu istila eden bakteri ve dier mikroorganizmalarla eitli parazitlerin yapt hastalklarn tedavisi ile urar. Farmakolojinin bir dier dal olan toksikoloji; ilalarn ve gnlk yaammzda veya tarm, endstri ve dier alanlarda kullanlan kimyasal maddelerin zehirli etkilerini inceler. Zehir deyimi, ila olarak kullanlmayacak derecede non selektif ve kalc tesire sahip kimyasal maddeleri ifade eder. Farmakoloji ile ilgili dier bir dal tedavi bilimi veya uygulamal farmakolojidir. lalarn Snflandrlmas: Farmakoloji'de ilalar eitli kriterlere gre snflandrlr.

Birinci kriter, ilalarn kimyasal yapsdr. kinci kriter, ilalarn tesir yeridir. lalarn snflandrlmasnda nc kriter, ilalarn kullanld durumlar ve kullanlma amalandr. lalarn Adlar: Belirli bir ilacn ad bulunur. Genel Ad (Jenerik Ad): lke dzeyinde ve uluslararas dzeyde iletiimin kolaylatrlmas ve standardize edilmesi ve yanllk ya da yanlmalarn nlenmesi amacyla ilalarn esas olarak genel adlar kullanlr. Ticari Ad (Marka veya Mstahzar Ad): lalan yapan frmalann kendi rnlerine verdii zel adlardr. Kimyasal Ad: Uluslararas kimya birliinin saptad nomenklatr kurallarna gre verilen kimyasal addr. Uzun ve kompleks olduu iin tpta ve eczaclkta kullanlmas pratik deildir.

LA - VCUT ETKLEMELER: la ve vcut arasndaki etkilemeler gencide iki snfa ayrlr. lacn vcut zerindeki etkileri famakodinamik sreler olarak adlandrlr. Vcudun ilaca ne yaptna dair incelemelerin yer ald sre ise farmakokinetik sreleri oluturur. Farmakodinamik Prensipler: Birok ila, bir etki oluturmak iin nce bir reseptre balanmak zorundadr. A- la - Reseptr Etkilemelerinin Tipleri: Agonist ila reseptre balanr ve onu dolayl ya da dolaysz bir etki oluturacak ekilde aktive eder. Antagonist ilalar ise bir reseptre dier molekllerin balanmasn nler.

B- la Etkisinin Devam Sresi: Reseptr dzeyinde ila etkisinin sona ermesi deiik ekillerde meydana gelir. Baz durumlarda etki ancak ila reseptr igal ettii srece devam eder; ilacn reseptrden ayrlmas etkiyi ortadan kaldrr. Ancak birok durumda, ilacn reseptrden ayrlmasndan sonra etki halen devam edebilir. nk ila - reseptr kompleksinin aktive ettii kenetleyici molekller halen aktif ekilde bulunabilirler. lalarn reseptrlerle geri dnmsz baland (irreversibl) durumlarda, etki ila reseptr kompleksi ortadan kalkana kadar veya yeni reseptr sentezlenene kadar ila etkisi devam eder.

C- Reseptrler ve inert Balanma Blgeleri: Bir reseptr olarak fonksiyon grebilmek iin endojen bir molekl nce ila molekllerini seebilme zelliine sahip olmal ve ikincisi balandktan sonra ilacn ilevini biyolojik sistemin ilevini de deiiklie uratacak ekilde deitirmelidir. lacn plazma albumini gibi dzenleyici olmayan bir molekle balanmas, biyolojik sistemin ilevinde kayda deer bir deime oluturmaz; yani bu endojen molekle inert balanma blgesi denebilir. Bu tr balanma yine de nemsiz deildir, nk ilacn vcut iinde dalmn etkilemekte ve dolamdaki serbest ila miktarn belirlemektedir. Farmakokinetik Prensipler: Kullanlan ilalar, mevcut herhangi bir yolla uygulandktan sonra etkinin istendii yere ulama yeteneinde olmaldr. Ancak az saydaki olguda ilac dorudan onun hedef dokusuna uygulamak mmkndr. Baka olgularda ilalar intra-venz verilebilir. Ve kan iinde yararl etkilerini oluturduklan dier vcut ksmlarna tanrlar. ok daha yaygn olarak, la sindirim kanal iine verilir.

Son olarak, ila etkisini oluturduktan sonra metabolik inaktivasyon, vcuttan atlm ve bu ikisinin kombinasyonu ile belli bir hzda vcuttan uzaklatrlr. A- lalarn Biyolojik Membranlardan Geii: Be ekilde meydana gelir. Pasif difuzyon: Bu olayda ila molekllerinin hcre membranndan fizik kurallarna gre gemesi szkonusudur. Geiin yn ve hzn salayan faktr, iki ortamdaki konsantrasyon farkdr. Bir ok ilacn absorbsiyonu bu ekilde olur. Aktif Transport: la molekllerinin bir konsantrasyon gradientine kar membrandan geii genellikle aktif transport sayesinde olur. la molekl membramn bir yznde tayc denen doal bir molekle balanr ve dk konsantrasyonda olduu yzden, yksek konsantrasyonda olduu yze tanr. Aktif transport enerji isleyen bir olaydr. Belli bir konsantrasyondan sonra tayc moleklleri tkenecei iin aktif transport doyurulmu olur.

Kolaylatrlm Difzyon: la moleklleri yksek konsantrasyonunda olduklar taraftan dk konsantrasyonda olduklar tarafa geerler, fakat membranlardan gei aktif transportta olduu gibi bir tayc aracl ile olur. Doygunluk sz konusudur. Enerjiye gereksinim gstermez. Pinositoz: Hcre membranmn d yznde oluan bir ukurluk iine giren molekl veya tanecik, evresindeki membran paras tarafndan tamamyla sarlr ve bylece oluan vezikl membrandan koparak sitoplazma iine girer. Pinositozun tersi eksositozdur. Reseptr Aral Endositoz: Baz hormonlar, byme faktrleri veya doal makromolekllcr hcre yzeyinde kendilerine zg reseptrlere balanarak onunla birlikte hcre membramn ap hcre iine girebilirler.

B - lalarn yonizasyonu: Lipofilikliin yani ilacn yada znme eiliminin ls lipid/su partisyon katsaysdr. Bu; denge halinde ya faznda znen ila konsantrasyonunun su faznda znen ila konsantrasyonuna orandr. lacn lipid / su partisyon katsays nc kadar yksekse lipid membranlardan ditzyon ve absorbsiyon hz o kadar fazladr. yonizc olan ila moleklleri lipidlerde pek znmezler; dolaysyla absorbc edilemezler veya g absorbe edilirler. lalarn ou kimyaca zayf organik asit veya baz niteliinde olan maddelerdir. Kural olarak sylenebilir ki ilalarn iyonize olmayan ksmlarnn art, absorbsiyonlann arttrr. LALARIN ETK MEKANZMALARI: lalarn belirli bir biyolojik yapdaki etkisinin nasl olutuunun bilinmesi, insanda o etkiyi elde etmek iin ilacn rasyonel ve bilinli bir ekilde kullanlmasna olanak verir.

Snflandrma: Farmakolojik etki ilacn fiziksel veya kimyasal nonspesifk bir zelliine bal olabilir. rnek: Santral sinir sisteminde nronlarn eksitabilitesini azaltan baz ilalar (inhalasyon anestezikleri.) Etki, hiicrclcrdc nromediyatrlerin ve dier endojen maddelerin tesir ettii reseptrlerin ila tarafndan etkilenmesi sonucu oluabilir. lalar vcuttaki eitli yaplarda belirli fizyolojik fonksiyonlarn veya patolojik olaylarn olumasnda araclk eden enzimleri inhibe veya aktive ederek bu fonksiyonlarn ve olaylarn deimesi sonucu etki oluturabilirler. rnek: MAO (monoamin oksidaz) inhibitleri. la, antimetabolit olmas nedeniyle etki oluturabilir. rnek: oral antikoaglanlar, K vitamini antimetabolitidirler ve phtlama faktrlerinin sentezini bozarlar.

lalar transmembranal aktif transport sistemlerinin inhibisyonu veya aktivasyonu sonucu etki oluturabilirler. lalar eksitabl hcrelerde transmembranal iyon kanallarm amak veya kapamak suretiyle hcreleri etkileyebilirler. rnek: Kalsiyum kanal blokerleri. Yerine koyma (ikame) esasna dayanan ila etki mekanizmas. Farmakolojik etki, ilacn vcutla normalde inaktif durumda bulunan bir maddeyi aa karmasna ve aktif hale getirmesine ya da bunun engellenmesine bal olabilir. Farmakolojik etki ilacn elasyon yapmasna bal olabilir.

LA RESEPTRLER: Baz ilalar, hormonlar ve dier endojen etkin maddeler hcrelerde kendilerini tanyan zel yerleri selektif olarak etkilemek suretiyle belirli etkiler olutururlar. Hcrelerde, belirli bir makromolekln zel bir ksmn oluturan, ila veya etkin endojen madde molekllerini seici bir ekilde yksek afinite gstererek balayan ve etkinin balamasnda araclk eden bu hipotetik noktalara reseptr ad verilir. Reseptr noktay tayan makromolekle reseptr molekl ad verilir. Reseptrlerin iki nemli grevinden biri, etkin ila ve dier madde molekllerini tanmalar, dieri ise bu maddelerle reseptrn geici olarak kombine olmasndan doan kimyasal sinyali, biyolojik nitelikte bir i yapan, kendilerine zg efektr makromolekllere (enzimler ve iyon kanallar gibi) biyolojik sinyal eklinde aktarmalardr. Yani reseptrler kimyasal sinyali, biyolojik sinyale dntrrler.

Reseptr Aktivasyonu, Transmembranal Sinyal Transdksiyonu ve Reseptr Sonras Olaylar: lalar, ister agonist ve isterse antagonist niteliinde olsunlar, molekllerinin reseptrlerle kombinasyonu reversibl bir biimde meydana gelir. Agonist ila moleklleri reseptr aktive ettikleri halde, antagonist madde moleklleri reseptr aktive edemezler. Agonistlerin son etkisinin, baka bir deyile hcre cevabnn yeri hcre iindedir. Bu nedenle bu tr reseptr aktivasyonu ile oluan sinyalin membranda yerlemi transmembranal transdksiyon sistemleri tarafndan transdklenmesi ve transdklenen sinyalin genellikle ikinci ulaklar (sAMP, SGMP, diasilgliserol, inozitol trifosfat ve Ca++ iyonu gibi.) eklinde hcre iine girmesi gerekir. Transdkleme sistemleri; genellikle reseptr, G proteini (dzenleyici protein) ve efektr moleklnden oluur. Reseptrlerin fonksiyonlarndan biri de, aktivasyonlan sonucu oluturduklar sinyali amplifye etmeleridir.

DOZ - KONSANTRASYON - ETK LKLER: lalarn etki oluturabilmeleri iin vcuttaki etki yerinde belirli bir minimum etkin konsantrasyonun stnde bulunmalar gerekir.

Doz - etki ilikisinin kantitatif olarak incelenmesi, iki trl doz kavramna gre yaplr. Bunlardan biri kademeli doz, dieri de kuvantal doz'dur.a) Kademeli Doz - Etki likisi: Belirli bir bireyde ilacn kademeli olarak artan dozlarda uygulanmas etkinin, dozun belirli bir fonksiyonu olarak artmasna neden olur.

Doz ile etki arasndaki ilikinin grafii izilirken kural olarak konsantrasyonun veya dozun logaritmas alnr. Bylece elde edilen eri hiperbol eklinde deil sigmoid ekilde olur. Bunun iki pratik yaran vardr. Grafiin yatay eksenini daraltr.

Erinin daha byk bir blmde lineer olmasn salar. b) Kuvantal Doz - Etki likisi: ncelenmesi istenilen farmakolojik etkinin, hep veya hi eklinde olduu (rnein ba arsnn geirilmesi, kusmann geirilmesi, konvlsiyon nlenmesi) zel durumlarda kademeli doz - etki ilikisi, tek bir birey zerinde deil, ok sayda birey zerinde incelenir. Sonular grafklenirse, ideal durumda Gauss erisi elde edilir.

Farmakolojide ilacn etki gc (potensi), kural olarak dier bir'ilaca gre belirlenir. Ayn miktardaki belirli bir etki trn daha kk miktaryla oluturan ila dier ilaca gre daha gldr.

lacn efikasitesi, onun gravimetrik gc ile ilikisi olmayan bir zelliidir. Eilkasitenin gstergesi ilacn maksimum etkisi Emax deeridir. Buna gre Emax deeri dk olan ilacn efikasitesi de dktr. lalarn kademeli doz-etki ilikisine bakarak onlarn gc ve efikasitesi hakknda bilgi edinebilir. Fakat kuvantal doz-etki ilikilerine bakarak sadcce gleri hakknda bilgi edinilir; yani bu iliki efikasiteyi gstermez. LALAR ARASINDA FARMAKODNAMK ETKLEMELER: Bu gruba giren etkilemelerde, bir ilacn dierinin etkisini azaltmas veya oaltmasna gre antagonizma ve sinerjizma diye adlandrlan iki durum ayrt edilir.

A. ANTAGONZMA: Bir ilacm (antagonist) dier bu ilacn (agonist) etkisini nlemesi veya etki meydana gelmise onu azaltmas ya da ortadan kaldrmas olaydr. KMYASAL ANTAGONZMA: Agonistin, antagonist ilala kimyasal olarak birlemesi sonucu etkisiz hale getirilmesi olaydr. Kimyasal antagonistlerin ou, eitli ila ve zehirlerle meydana gelen zehirlenme olaylarnn tedavisinde kullanlan ilalardr. Bu tr ilalar iin daha ziyade antidot deyimi kullanlr. rnekler: Dimerkaprol Pralidoksim - Cva, altn, arsenik - Organik, fosfatl insektisidler

Pro tam in slfat - Heparin

FZYOLOJK ANTAGONZMA Bir ilacn etkisinin, ayr bir reseptr veya mekanizma aracl ile aksi ynde etki yapan dier bir ila tarafndan azaltlmas veya ortadan kaldrlmasdr.

Barbitratlar ve narkotik analjezikler solunum merkezini deprese ederler. Bu etkileri; solunum merkezini uyaran kafein ve doksopram gibi analeptik ilalarla antagonize edilir. 3- FARMAKOLOJK ANTAGONZMA Ayn reseptrle birleebilen iki ila arasndaki antagonizma eklidir. ki tr vardr.

Kompetitif Antagonizma: Bu tr antagonizmada, agonist ve antagonist moleklleri ayn reseptr iin yarma halindedir. Her ikisinin de reseptrle kombinasyonu reversibldir. Agonist konsantrasyonu arttrlrsa, antagonizma tamamen ortadan kaldrlabilir. Agonistin maksimum etkisi antagonist tarafndan azaltlmaz. Antagonist konsantrasyonu arttrlrsa agonistin log konsantrasyon etki erisi sz konusu antagonist artyla orantl bir ekilde saa kayar. rnekler: Asetilkolin - atropin, morfin Nalokron parsiyel Agonist Niteliindeki Kompetitif Antagonistler: Parsiyel agonist niteliindeki ila, invitro incelemelerde tek bana verildiinde agonist gibi hareket eder. Eer tam antagonistin yksek konsantrasyonu ile birlikte verilirse onun etkinliini azaltr. Yani antagonist gibi hareket eder.

rnekler: Morfin - Nolorphin, Pindolol, asebutolol gibi B blokerler. Kompetitif Olmayan Antagonizma: Antagonist moleklleri, reseptrle kovalent balarla irreversibl bir ekilde balanrlar. Antagonist, kompetitif antagonizmada olduu gibi doz cevap erisini saa kaydrr, fakat bu kaydrma kompetitif antagonizmada olduu gibi lineer deildir. Yedek Reseptr: Bir agonist ila, maksimum etki oluturan en dk dozunda veya konsantrasyonunda verildii zaman hala serbest kalan reseptrlerdir.

B. SNERJZMA Sumasyon (Aditif Etkileme): Ayni etki trn meydana getiren iki ila belirli dozlarda bir arada verildiklerinde oluturduklar kombine etki, bunlarn ayn dozlarda tek balanna verildikleri zaman yaptklar bireysel etkilerin cebirsel toplamna eitse iki ila arasndaki etkilemenin sumasyon (aditif etkileme) biiminde olduundan sz edilir. Sumasyon biimindeki etkilemeye bir rnek parasetamol ve aspirin'dir. 0,5 gr. Aspirin ile 0,5 gr. Parasetamol eit derecede ar kesici etkiye sahiptir. Ayni etki 0,25gr. Aspirin + 0,25 gr. Parasetamol kombinasyonu ile elde edilebilir.

Potansiyalizasyon: ki ila bir arada verildiinde oluturduklar kombine etkinin miktar, onlarn bireysel etkilerinin sumasyonundan beklenenden fazla ise, sinerjizma, potansiyalizasyon eklindedir. rnek: Antikolinestcrazlar - asetilkolin ve kolin esterleri.

FARMAKOKNETK: Farmakolojinin ana dallarndan olan farmakokinetik, vcudun ilaca ne yaptn inccleycn bilim daldr. lalarn absorbiyon, dalm, biyotransformasyon ve eliminasyonunu kantitatif olarak inceler. la kan veya plazma dzeyinin zamana gre seyrini gsteren kan veya plazma konsantrasyonu - zaman erisi, ilacn farmakokinetik profilini ortaya koyar. lalarn belirli bir organ veya dokuyu etkileyebilmeleri iin, etki yerine belirli bir konsantrasyon eiini aacak miktarda ulamalar gerekir. Etki yerine ulamn ilk kademesini ilacn, vcuda uygulad yerden absorbsiyonu ikinci kademesini ise ilacn dolaan kandan vcuttaki dier yerlere dalm oluturur. Farmakolojik anlam ile absorbsiyon, ilalarn uygulandklar yerlerden kan veya lenf dolamna gemeleri olarak tanmlanabilir. lalarn kandan dokularn veya organlarn iine dalmasna farmakokinetik dilinde invazyon (yaylma) denir.

Kandaki plazma proteinlerine balanrlar. la balayan protein fraksiyonu, ilalarn ou iin albumin moleklleridir. zellikle asidik ilalar plazma albuminine yksek oranda balanr. la molekllerini balayan nemli ikinci makromolekl, a, - asid glikoproteindir. lalarn protein makromolekllerine balanmas reversibldir. Baz ilalarn proteine balanma oranlar asidik alanlara gre genellikle daha dktr. Ekstraslller svda ve ilacn etkiledii yapdaki ila konsantrasyonunun gstergesi, sadece serbest ila fraksiyonunun konsantrasyonudur. Dokulara gei ve dalmnda; Diffzyon hz Doku perlzyon hz Doku komponentlerinin ilaca kar afinitesi Plazma proteinlerine balanma parametreleri rol oynar.

lalarn daldklar sv kompartmanlar arasnda, konsantrasyon saptamak iin numune almaya en elverili olan plazma kompartmandr. Belirli bir dozda ila verildikten sonra (tercihen i.v) dalmnn dengeye erimesini takiben plazma numunesi alnarak bu numunedeki konsantrasyona gre hesapla bulunan dalm hacmi sanal dalm hacmidir. A (Verilen ila) V(1 (Sanal dalm) = C (Plazmadaki ila) Sanal dalm hacmi, verilen dozdaki ilacn plazmada bulunana eit konsantrasyonda dalmas mmkn olan sv hacmidir.

LALARIN BYOTRANSFORMASYONU: lalarn enzimlerin etkisi ile vcutta kimyasal deiikliklere uramasna biyotransformasyon denir. Bazen, etkisiz bir bileik vcutta biyotransformasyon sonucu etkili hale getirilir. Bu tr bileiklere n ila veya inaktif prekrsor ad verilir. Biyotransformasyon sonucu ilacn dnt bileiklere o ilacn metaboliti ad verilir. Baz ilalarn metabolitleri inaktif deil, aktif maddelerdir. Bazen aktif metabolit ana bileiine gre daha gl ve daha uzun sren bir etki gsterebilir. Biyotransformasyon Yapan Enzimlerin Yerletii Yaplar: lalan metabolize eden enzimlerin bulunduu balca organeller unlardr: Karacier: eit ve miktar bakmndan en fazla enzim ieren yaplardr. Karacierde en nemli enzim fraksiyonu ise mikrozomal enzimlerdir. Gastrointestinal kanal mukozas ve lumeni

Akcierler Bbrekler Enzimatik Olay Trleri: lalarn vcutta maruz kaldklar enzimatik olaylar, kimyasal deimenin trne gre drt ana grupta toplanr. Oksidasyon ndirgenme Kopma Konjgasyon

Bunlardan ilk ne birinci faz reaksiyonlar denilir. Oksidasyon ve indirgenmede molekldeki bir kimyasal grubun genellikle daha polar (suda znen) bir gruba dnmesi sz konusudur. nc tip reaksiyonda (kopma) maskelenmi bir polar grup, kopma sonucu serbest hale gelir. Konjgasyon ise esas itibariyle bir sentez reaksiyonudur, buna ikinci faz reaksiyonu ad verilir. LALARIN TRAHI: lalar ve metabolik deime rnlerinin vcuttan atlmas, balca bbrekler aracl ile olur. Baz ilalar ve metabolitleri, karacier hcreleri tarafndan safra yollarna itrah edilir. Uucu svlar ve gazlarn vcuttan atlmas akcierler tarafndan salanr.

Eliminasyon ve ila etkisinin sona erdirilmesi bakmndan nemli olan, deimemi ilacn itrahdr.

Bbreklerden trah: Bbreklerden itrah balca iki ekilde olur: Glomerler Filtrasyon Tbler salglanma Ayrca tbler reabsorbsiyon olay da ilalarn itrahn etkileyen bir faktrdr. Glomerler Filtrasyon: Hzl bir ekilde meydana gelen, pasif difuzyon esasna dayal, sadece serbest fraksiyonlarnn urad bir itrah biimidir. Tbler Salglanma: Esas olarak proksimal tubuluslarda gerekleen bir aktif transport olaydr. Tubulus hcrelerinde asidik ve bazik ilalara zg iki ayr tayc tr vardr. Tbler salglanma yoluyla olan itrah, glomerler filtrasyonla itraha gre ok daha hzl olur ve ok daha verimli bir itrah mekanizmas oluturur.

KLERENS KAVRAMI ve RENAL KLERENS: Klerens, birim zaman zarfnda (dakikada) belirli bir maddeden tamamyla temizlenen sanal plazma hacmidir. Birimi ml./dk.'dr. Klerens, ilacn eliminasyon hznn bir gstergesidir. Ve eliminasyon yapan organa baml bir parametredir. Renal klerens, metabolize edilmemi ilacn bbreklerden itrah suretiyle bir dakikada o ilatan temizlenen sanal plazma hacmidir. lacn plazmadaki balang konsantrasyonunun yarya inmesi iin geen sre, eliminasyon yarlanma mr diye adlandrlr. Eliminasyon bbreklerden itrah suretiyle olan bir ilacn renal klerensi ve sanal dalm hacmi ile yarlanma mr arasndaki iliki u ekilde formiilize edilebilir.

Bbrein fltrasyon hznn bir gstergesi, hastada krcatinin klerensidir. Bbrek fonksiyon yetmezlii, bu deerde azalmaya neden olur.

KARACERDEN SAFRA NE TRAH: lalar ve bunlarn metabolizma rnleri (zellikle konjgasyon rnleri) karacier hcreleri tarafndan safra kanallar iine salglanrlar ve bylece ince barsak iine atlrlar; oradan fecs iinde dar atlrlar. Bu itrah yolu, genellikle bbrekten itrah kadar etkin bir eliminasyona olanak vermez. Hepatik Klerens: Karacier tarafndan metabolize edilme ve/veya itrah edilme sonucu birim zaman zarfnda ilatan temizlenen kan hacmi diye tanmlanr.

AKCERLERDEN TRAH: Gazlar ve uucu maddeler alveol membranm amak suretiyle kandan alveol boluuna diftze olabilirler. Bu bir pasif difuzyon olaydr. Alveol boluuna geen gazlar hava iinde, ekspirasyon suretiyle dar atlr. DER YERLERDEN TRAH: Bunlardan salya ve st iindeki itrah nem tar. LALARIN EL MNASYON YARILANMA MRLER: Bir ilacn yarlanma mr (t/2), eitli yollardan eliminasyon sonucu ilacn plazmadaki konsantrasyonunun yarya inmesi iin geen sredir. Eliminasyon yanlanma mr, daha nce formlize edildii ekle uygun olarak, ilacn total klerensi ile ters, sanal dalm hacmi ile doru orantldr. Genel kural olarak yanlanma mrnn on katna eit bir srede ilacn vcuttan tamamyla atld kabul edilir.

LA UYGULAMA YERLER: lalarn belirli bir hcre veya yapda etki yapabilmeleri iin orada belirli bir konsantrasyon eiinin stndeki konsantrasyonlarda bulunmalar gerekir. lacn etkisi iin kritik olan bu eik konsantrasyona minimum etkin konsantrasyon denir (MEK). lacn uygulanma yerleri, ila vermekle elde edilmek istenilen amaca ve ilacn etkilemesi istenilen yerin durumuna gre esas itibaryla iki grupta toplanrlar. Lokal Uygulama Yerleri: Eer ilacn etkilemesi istenilen organ veya doku vcudun yzeyinde ise ya da injektr inesi ile eriilmesi mmkn bir derinlikte ise ila lokal olarak uygulanr. Sistemik Etki in Kullanlan Uygulama Yerleri: Vcutta yaygn bir etki elde edilmek isteniyorsa, bu takdirde ila uygun bir yerde doku iine (rnein kas veya ciltalt) injekte edilir ya da mukozal boluklara uygulanr ve buralardan absorbsiyona braklr.

I. LOKAL UYGULAMA YERLER Epidermal (cilt zeri veya perkton) uygulama Cilt iine (intraktan) injeksiyon: Hacim 0,1 ml.'den fazla olmamaldr. Konjonktiva zerine uygulama ntranazal uygulama Bukkal (az ii) uygulama Gastrointestinal kanala uygulama ntratekal uygulama ntravaj inal uygulama Intra plevral ve intra peritoneal uygulama

ntrakarial injeksiyon ntrauterin injeksiyon ntraartiklcr injeksiyon Rektum ve kolon iine uygulama ntralezyonel uygulama II. SSTEMK ETK N KULLANILAN UYGULAMA YERLER: Balca ekilleri enteral uygulama, parenteral uygulama, transdermal uygulama ve inhalasyon suretiyle uygulamadr. A. Enteral Uygulama: Oral (Per os) Sublingual (dilalt) Rektal

Ii. Parenteral Uygulama: Bu uygulamada verilecek ilacn bir takm zelliklere sahip olmas gerekmektedir. Bunlar steril, apirojen, mikropartikl iermeyen ve vcut PH' smda veya buna yakn PH' da olmaldr. ekilleri: ntravenoz injeksiyon Ciltaltna injeksiyon ntramskler injeksiyon Bu arada prcsistemik eliminasyon kavramndan da bahsetmemiz gerekir.

lk gei elinimasyonu veya presistemik eliminasyon: Mide barsak mukozann kapillerierinden portal kan iinde karacier lobllerinin sinozoidlcrinden geerken baz ilalar, mukoza epitel hcreleri veya karacier hcrelcrindeki enzimler tarafndan nemli lde, inaktif metaboliere dntrlrler veya safraya itrah edilirler. Bu tr ilalarn sistemik dolama az bir ksm ulaabilir. Bu olaya ilk geite eliminasyon, presistemik eliminasyon adlar verilir. lk geite fazla eliminasyona urayan ilalar genellikle fazla lipofliktirler.

LALARIN ETKSN DETREN FAKTRLER:

lalarn vcuttaki etkisi ok eitli faktrler tarafndan deitirilebilirler. Bu faktrlerden bazlar ilacn farmakokinetiini bozmak suretiyle, onun etki yerindeki konsantrasyonunu deitirirler; etkideki deime buna baldr. Dier baz faktrler ise ilacn farmakokinetii zerinde bir deime yapmakszn hedef organ veya hcrelerin cevap verme yeteneini deitirirler; etkideki deime buna baldr. Aada saylan faktrler, genellikle ila etkisinde kantitatif nitelikte deime yaptklarndan dozlarda deiiklik yaplmasn zorunlu klar. Bu faktrler unlardr: Vcut arl ve dalm hacmi Ya Eliminasyon organlarnn hastalklar Seks Verili yolu

Verili zaman (gn ii ritim ve dier biyoritmler) Hastalk sonucu absorbsiyonun azalmas evresel faktrler ve diyet Genetik faktrler nceden varolan hastalk hali veya zel durumlar. (Gebelik gibi) Biyolojik deikenlik la etkisini tamponlayan ikincil olaylar

Tolerans, taiflaksi ve desensitizasyon. (Baz ilalar uzun sre devaml kullanldklarnda, balangtaki dozun etki iddetinin giderek azald grlr. Ayn tesiri idame ettirmek iin dozu gittike arttrmak gerekir. Bu duruma tolerans ad verilir. Tokseminin ok abuk oluan bir ekli vardr. Buna taiflaksi denir. Akut tolerans deyimi de kullanlr. Desensitizasyon deyimi ise, genellikle, invitro (izole organlarda) agonist uygulanmas sonucu bir saniyeden bir ka saate kadar deien ksa bir sre iinde hedef hcrelerin cevap verirliinin, dolaysyla ila etkisinin azalmasn ifade eder.) Dier ilalarn vcutta bulunmas. Sosyal evre ve ruhsal durum.

Plasebo ve ilacn plasebo etkisi.(lalar sadece farmakolojik etkileri nedeniyle deil fakat ila niyetiyle ve ifa beklentisiyle alnan bir madde olmalarndan dolay hastalarn baz semptomlarn hafifletebilir. Veya onlarn hasta tarafndan yorumunu olumlu ynde deitirebilirler. Bu nedenlerle plasebo denilen vc ilalara zg farmostik ekillere sokulan fakat gerekte ila deil inert bir madde ieren prcparatlar bir dereceye kadar ve genellikle geici bir sre iin teraptik etkinlik gsterirler. rnein, arl ve anksiyeteli hastalara plasebo verilmesi, hastalarn nemli bir blmnde bu semptonlar dzeltir. Plasebolarla yaplan incelemeler, plasebo tablet veya kapslnn rengindeki farkn bile etki derecesini deitirdiini gstermitir. rnein tabletin yeil olmasnn anksiyetede, sar olmasnn depresif belirtilerde ve mavi olmasnn sedatif etki istenilen durumlarda, krmz olmasnn ise arl durumlarda plasebo etkinliini arttrd bulunmutur. Plaseboya baz kimseler olumsuz tepki verirler, bunlar plasebo olduklarnda yan tesir olutuunu ifade ederler. Plaseboya tepki verici kiiler genellikle telkine elverili olanlardr. Yaplan psikolojik testlerde bunlarn

genelde ekstrovert, kendine gveni az, bakalarna tabi olmay tercih eden, evresi ile kolay iliki kuran nrotik kiiler olduu grlmtr. Baz hekimler, zellikle psikiyatrik hastalarda, kiilikleri nedeniyle "plasebo etkinlii" gsterirler.) LALARIN TOKSK TESRLER: Hi bir ila sadece istenilen etkiyi yapmaz, onun yannda az ya da ok sayda ve deiik iddetle dier etkileri de yapar. Bu nedenlerle ilalarn selektifliklcri gerekte greceli bir kavramdr. lalarn istenilen tesirleri vc istenmeyen tesirleri sz konusudur. stenmeyen tesirlere ilacn yan tesirleri denir. stenmeyen tesirlerin yani yan tesirlerin byk bir blm, ilacn kullanld indikasyon ne olursa olsun belirgin derecede zararldrlar. Bunlara toksik tesirler ad verilir. lalarn ve dier kimyasal etkenlerin toksik tesirleri temel niteliklerine ve olu mekanizmalarna gre be kategoriye ayrlabilirler.

Yaln toksik tesirler zel toksik tesirler la allerjisi Dayankszlk reaksiyonlar diyosenkrazi ve genetik farklla bal reaksiyonlar I. Yaln Toksik Tesirler: Bunlar ila tarafndan onun teraptik tesirlerine benzer bir ekilde ve bazen ayn mekanizmalarla dorudan doruya oluturulan yan tesirlerdir. lalarn yan tesirlerinin ou kural olarak bu tr yan tesirlerdir. Genellikle doza baml ve ngrlebilir bir biimde oluurlar. alt grupta toplanrlar: Fonksiyonel (Farmakodinamik) Yan Tesirler: Yaln toksik tesirlerin ila alan hastalarda en sk grlen eklidir. Bu tr veya yan tesirlerin olumasnda, ilacn etki yerine reversibl balanmas esastr.

Biyokimyasal Toksik Tesirler: lacn hcre dzeyindeki fonksiyonel tesirlerinin altnda ou zaman bilinen veya bilinmeyen hcresel biyokimyasal deiiklikler yatar. Uygulamada biyokimyasal toksik tesir deyimi ile kastedilen, ilalarn klinikte rutin olarak llen biyokimyasal gstergelerde yaptklar istenmeyen deiikliklerdir. Yapsal Toksik Tesirler: lalarn doku ve hcre dzeyinde yapt morfolojik bozukluklarla kendini gsteren toksik tesirlerdir. Genellikle hcrelerin yaamnda fonksiyonel nemi olan subselller yaplarn veya makromolekllerin (DNA, RNA ve enzimler gibi) ilalar veya dier kimyasal etkenler ya da onlarn metobolitleri tarafndan irreversibl bir ekilde bozulmasna baldr. zel Toksik Etkiler: Bu balk altnda mutajenik etki, karsinojenik etki ve terotojenik etki gibi esas itibaryla hcre ekirdei dzeyinde oluan ve genellikle kalc nitelikte olan toksik etkiler incelenir.

la Allerjisi: laca kar reaksiyon, immun cevaba bal ise ila allerjisinden sz edilir. mmun cevap, lenfositlerin antijene kar verdii btn cevap tiplerini ve onlarn sonularn kapsar; cevapta sadece T veya B lenfositleri ve ou zaman her ikisi de rol oynar. laca kar allerji olumas iin temel koul, ilacn antijen zellii kazanmasdr. Dayankszlk (Ar Duyarllk) Reaksiyonlar: Kiide var olan bir hastalk nedeniyle; onun ilacn belirli etkilerine normal kiilerden daha fazla duyarl bulunmas sonucu ortaya kan istenmeyen reaksiyonlardr. diyosenkrazi ve Genetik Farklla Bal Reaksiyonlar: lacn yan tesirleri yukarda saylanlardan birine sokulmuyorsa ve belirlenmi bir genetik farkllkla ilgili grlmyorsa idiyosenkrazi tipinde bir reaksiyon olarak kabul edilir. Baka trl sylemek gerekirse, bu tr reaksiyonlarn tabiatnn ne olmad bellidir, fakat ne olduu bilinmemektedir.

LA TOKSSTESNN DENEYSEL OLARAK LM ve TEDAV NDEKS: lalarn akut toksisitesini deerlendirmek iin kullanlan nicel bir gsterge medyan letal doz (LD5o)dir. LD50, bir grup deney hayvanna uyguland zaman bu gruptaki hayvanlarn %50'sini ldren dozdur. Bir ilacn gvenilir bir ila oluunda rol oynayan faktr, tek bana medyan letal doz veya medyan toksik doz deildir. Bu bakmdan nem tayan esas gsterge, tedavi indeksi'dir. Tedavi indeksi, medyan letal dozun, medyan tedavi edici (etkin) doza (ED50) orandr.

OTONOMK SNR SSTEM: Otonom sinir sisteminin santral ve periferik blmleri vardr. Ayrca bu sistem anatomik olarak sempatik ve parasempatik sistem olarak iki ksma ayrlr. Her iki blmde santral sinir sistemi iinde bulunan ekirdeklerden kaynak alr ve preganglionik efferent lifler beyin sap ve medulla spinalisten karak motor ganglionlarda sonlanr. Sempatik preganglionik lifler santral sinir sistemini torasik ve lomber spinal sinirlerle terkederler ve bu nedenle bu sistemin dier ad torakolomber sistemdir. Parasempatik preganglionik lifler santral sinir sistemini kranial sinirlerle (zellikle nc, yedinci; dokuzuncu, onuncu) ve nc ve drdnc sakral spinal kklerle terkederler.

Her iki sistem de bilginin iletilmesi iin kimyasal maddeler kullanr. Sinir sisteminde kimyasal ileti sinir hcreleri arasnda ve sinir hcreleri ve efektr hcreler arasnda olur. Kimyasal ileti sinir ularndan sinaps aralna kk miktarlarda salverilen transmitter veya nrotransmitler maddeler aracl ile olur. Belirli bir efektr organ veya hcre hem sempatik hem de parasempatik mnervasyona sahip olabilir (Dual innervasyon). Baz yaplar ise, bu sistemlerden sadece biri ile innerve edilmitir. Sempatik ve parasempatik ganglionlardaki sinapslarda nrotransmisyon, presinaptik akson ucundan salverilen asetilkolin tarafndan salanr. Sempatik sistemin ucundaki nroefektr kavaklarda ise impuls arm akson ucundan salverilen noradrenalin tarafndan, parasempatik sistemin ucundaki kavaklarda ise asetilkolin tarafndan salanr.

Kolinerjik Sistem: Asetilkolin, kolinerjik sinir ularnda, kolin ve asetilkoenzim A'dan sentez edilir. Asctilkoenzim A, sinir ularnda bol miktarda bulunan mitokondilerde sentez edilir. Asetilkolin sentezi, ok yksek transmitter salverilme temposu salayacak kadar hzl bir olaydr. Sinir ucundan asetilkolin salnm parsiyel eksositoz suretiyle olur. Asetilkolin'in eliminasyonu, sinaps veya kavak aralnda bol miktarda bulunan asetilkolinesteraz enzimi tarafndan hidrolize edilerek kolin ve asetik asite dntrlmek suretiyle olur. Kolinerjik reseptrler, nikotinik ve muskarinik reseptrler olmak zere ikiye ayrlrlar. Nikotinik reseptrler izgili kas tipi ve nronal tip olmak zere ikiye ayrlrlar.

izgili Kas Tipi (N M ) Reseptrler: d-tborrarin, pankuranium ve benzeri izgili kas felcedici ilalar tarafndan selektif ve gl bir ekilde bloke edilirler. Nron (N N ) Tipi Reseptrler: Hekzamentonyum, mekamilamin ve dier ganglion bloke edici ilalar tarafndan selektif bir ekilde bloke edilirler. Muskarinik reseptr alt tipleri: tipi vardr. Bunlar M, M2 ve M3 reseptrleridir. M reseptrler, beyinde renme ve bellekle ilgili kolinejik yolaklarn ucundaki sinapslarn postsinaptik membrannda ve periferde sempatik ganglion hcrelerinde ve parasempatik ganglion hcrelerinde (bu arada mide-barsak kanal eperinde) bulunurlar. Pirenzepin ve telenzepin bu reseptrlerin selektif antagonistidir. Mt reseptrlerin selektif agonistleri arekolin, izoarekolin ve okstremorin'dir.

M2 reseptrler, kalpteki yaplarda, baz dz kas hcrelerinde ve beyinde (zellikle superior colliculus) bulunurlar. M3 reseptrler, ekzokrin salg bezi hcrelerinde ve mide - barsak kanal, trakeobronial kanal ile mesanenin dz kas hcrelerinde ve beynin baz blgelerinde bulunurlar; aktive edildikleri zaman bezin salgsn arttrrlar ve dz kasl yaplarn kaslmasna neden olurlar. Adrenerjik Sistem: Nral ve endokrin (hormonal) iki blm vardr, (sempatoadrenal sistem). Bu nronlarn nrsefektr kavaklarndaki akson ularndan salverilen ve iletiden sorumlu olan nrotrammitter noradrenalin'dir. Adrenerjik sistemin endokrin blmn tekil eden adrenal medlladan ise kromafin hcrelerde, adrenerjik sinir ularndan farkl olarak noradrenalin yannda bol miktarda adrenalin de sentez edilip salnr. Adrenerjik presinaptik ularda sentez, tirozin L - dopa dopamin > noradrenalin eklinde olur. Adrenal medulla ve daha az sayda olmak zere, dier yerlerde bulunan kromafin hcrelerde de noradrenalin sentezlenir; fakat bu hcrelerde, noradrenalini adrenaline dntren feniletanolamin N-metil transferaz enzimi bulunur ve scntezlenen

noradrenalinin byk ksm adrenaline dntrlr. nsan ve memelilerde adrenerjik sinir ucunda adrenalin sentez edilmez. Adrenerjik sinir ularnda noradrenalin zel vezikller iinde depolanr sinirsel stimulasyona bal olarak parsiyel ekzositoz suretiyle salverilir. Noradrenalin'in eliminasyonunda en nemli mekanizma sinir ucu tarafndan geri alnmasdr (re-uptake) salverilen noradrenalin'in %75-80'i bu mekanizma ile kavak aralndan hzl bir ekilde uzaklatrlr. ki tip uptake olay vardr. Adrenerjik sinir ucu tarafndan yaplan nronal uptake ve dier hcreler tarafndan yaplan ekstranronal uptake2.

MAO ve KOMT (monamin oksidoz ve katekol -Ometil- transferaz) enzimleri tarafndan yaplan enzimatik ykm salverilen noradrenalinin eliminasyonu bakmndan nronal uptake yannda nemsiz derecede kalr. MAO, noradrenalin'in esas olarak adrenerjik sinir ucundaki yklmasndan, KOMT ise efektr hcreler ve ekstraselller svdaki yklmasndan sorumludur. MAO karacierde ve KOMT kapiler endotelinde de olduka fazla miktarda yklr. Bu iki tr noradrenalini hcre dnda son rn olan vanilmandelik asit'e (VMA) dntrr. Adrenerjik reseptrlerin iki alt tipi vardr. Bunlar a ve (3 reseptrler olarak adlandrlr. a - reseptrlerde a, a2 olmak zere iki alt tipinin olduu saptanmtr, ci reseptrler postsinaptik yerleimli olmasna ramen a2 reseptrler presinaptik veya postsinaptik yerleimli olabilirler.

a reseptrler, adrenerjik agonistlerden fenilefrin, metaksamin'e yksek afnite gsterirler ve bu agonistler tarafndan selektif olarak aktive edilirler. a2 reseptrler ise klonidin, guanobenz gibi agonistlere yksek ainite gsteren ve bunlar tarafndan selektif olarak aktive edilen reseptrlerdir. Prazosin, doksazosin ve benzerleri (X reseptrlerin selektif antagonistleridir. (3 - adrenerjik reseptrler P ve p2 diye adlandrlan iki alt tipe ayrlr. P reseptrlerin selektif agonisti ksamoterol ve dobutamin, selektif antagonistleri ise atenolol, betaksolol vb.dir. p2 reseptrlerin selektif agonisti prokoterol, salbutamol, tcrbutalin; selektif antagonistleri ise a - metilpropranolol ve butaksomindir.

PARASEMPATOMMETK LALAR ve ANTKOLNESTERAZLAR: Parasempatomimetik ilalar nroefektr kavaklarda kolinerjik etkinlii glendiren ilalardr. ki gruba ayrlrlar: Muskarinik agonistler Antikolinesteaz ilalar

Muskarinik agonistler efektr hcrelerin muskarinik reseptrlerini aktive ederler, bylece asetlkolinin muskarinik etkilerini meydana getirirler, genellikle nikotinik reseptrlere dokunmazlar. Antikolinesterazlar, kolinerjik sinapslarda ve nroefektr kavakta asetilkolini ykan asctilkolinesteraz ihhibe ederek, sinir ucundan salverilen asetilkolin'in sinapstaki dzeyini ve etkinliini arttrr. Bu indirekt etkili parasempatomimetikler hem parasempatik sistemin ucundaki nroefektr kavaklarda ve hem de ganglionlardaki sinapslar ve izgili kaslarn nromskler kava gibi nikotinik tipteki kolinerjik reseptrlii sinaps ve kavaklarda asetilkolin dzeyini arttrdklar iin, hem muskarinik ve hem dc nikotinik etki yaparlar. Ar dozda antikolinesteraz, kolinerjik sinaps ve kavaklarda ar asetilkolin birikmesine neden olarak devaml depolarizasyon ve desensitizasyon yaparak kolinerjik iletimi bloke veya fel eder. MUSKARNK AGONSTLER (PARASEMPATOMMETK LALAR):

Efektr organlarn muskarinik reseptrlerini aktive ederek oralarda parasempatik sinir stimulasyonu sonucu oluan etkilerin aynsn yaparlar. Parasempatik sistemi stimule etmezler; periferde esas olarak sadece efektr hcre ve organlar zerinde etkilidirler. Muskarinik reseptrn alt tipini oluturan M, M2 ve M3 reseptrlere kar afniteleri genellikle eit derecededir. Kimyasal yaplarna gre iki alt gruba ayrlrlar: Asetilkolin ve dier kolin esterleri parasempatomimetik alkaloidler ve sentetik benzerleri Farmakolojik Etkileri: Genel bir kural olarak damar dz kaslarn ve sfmkter kaslarn gevettikleri halde, dier yaplarn dz kaslann kasarlar.

Kardiovaskler Sistem: Pulmoncr ve sistemik arter yataklarnn pek ounda vazodilatasyon yaparlar. Bunda damar endotel hcrelerinin membranndaki muskarinik reseptrleri aktive etmeleri rol oynar; bu olay sonucu salverilen ve damar dz kas tabakasna geen endotel kaynakl gevetici faktr (EDRF) damarlarn gevemesine neden olur. Vazodilatasyon nedeniyle arteryel kan basncn drrler. Bu srada genellikle taikardi olur. Taikardi ilacn refleks etkisine baldr. Kalpte sinoatrial dmde direkt etkileriyle impuls retimi yavalar (negatif kronotrop etki) A-V dmde iletim hzm yavalatrlar, refrakter peryodu uzatrlar. Bu nedenle parsiyel veya tam kalp bloku oluturabilirler. Vazodilatasyon yapmalar nedeniyle ciltte kzarma (flushing) yaparlar, cilt temparatrn ykseltirler ve scaklk duyumsanmasna neden olurlar. Gastrointestinal Kanal: Mide ve barsak eperindeki dz kaslar kasarlar - tonus ve peristaltik hareketlerin skln arttrrlar.

Gz: risin sirkler kasn kasarlar ve miyozis yaparlar. ridokorneal ann genilemesine bal olarak gz ii basncn drrler. Silier kaslarn kaslmas sonucunda gz yakn grmeye ayarlanm duruma sokulur, geici miyopi meydana gelir. D salg bezleri: Tkrk bezlerinin bol ve sulu salya salglamasna neden olur (hipersalivasyon). Mide mukozasndan asit, pepsin ve mukus salglanmasn arttrrlar.

Solunum yollar zerindeki mukoza bezlerinin salgsn arttrrlar, bu etkileri ve bronkospazm yapmalar sonucu hava yollarnn direncini arttrrlar. zellikle astml hastalarda, solunum glne neden olurlar. Terlemeye ve gz ya akmasna neden olurlar. Dier dz kasl Organlar: Mesanenin eper kasn kasarlar ve kapasitesini azaltrlar; fakat mesanenen trigon kasnn ve sfnkterinin tonusunu drrler. stem d miksiyona neden olurlar.

SSS zerine etkileri: Bunlar kan beyin engelini geemezler, belirgin bir santral etki yapmazlar. KOLN ESTERLER: Asetilkolin: ila olarak pek kullanlmaz. Hem etki sresi ok ksadr hem de etkisi selektif deildir. Az yolundan etkisizdir. Dier kolin esterleri betanekol, karbakol, metakolindir. PARASEMPATOMMETK ALKALODLER ve SENTETK BENZERLER: Balca alkaloid vardr. Pilokarpin, muskarm, arekolin. Pilokarpinin en belirgin etkisi ter bezleri zerinedir. Bol terleme yapar. Gze lokal uygulandnda miyosiz ve akomodasyon spazm yapar. Bu gruptan pilokarpin, tramarin ve oksotremorin SSS'ne getikleri iin santral slimulan etki yaparlar. H. ANTKOLNESTERAZ LALAR:

Antikolinesteraz ilalarn etkinlii esas olarak kolinerjik kavak ve sinapslardra bulunan asetilkolinesterazm inbibisyonuna baldr. Bu ilalar, enzimle etkilemelerinin reversibl veya irreversibl olmasna gre iki farkl gruba ayrlrlar. 1- Reversibl inhibitrler: rnekler: Fizostigmin, neostigmin ve piridostigmin'dir. Bunlardan sadece fizostigmin tersiyer yapda olduu iin santral sinir sistemine geer.

Irreveribl Inhibitrler:Bu grubu orgonofosfatlar oluturur. Organofosfatlar parokson, diazinon ve ok sayda dier insektisid tarmsal savam maddelerini, garin, soman ve benzeri yksek gl savam zehirlerini ve ila olarak seyrek kullanlan izoflurofat ve ekotiofat gibi maddeleri ierir. Organfosfatlann teraptik indeksleri dk ve toksisiteleri yksek olduu iin bunlarn teraptik bakmdan deil, toksikolojik bakmdan nemleri vardr. SSS'ye girebildiklerinden, yksek dozlara ulaldnda, hem peri ferdeki hem de SSS'deki kolinejik sinapslarda ar asetilkolin birikmesine neden olarak arm fel ederler; lm, solunum merkezi ve solunum kaslarnn felcine ve dolam kollapsna baldr. Antidot olarak olabildiince erken ve yksek dozda atropin .V. (santral ve perferik muskarinik toksik tersirleri dzeltir.) ile birlikte enzim reakvatrleri olan adikosin ve pralidoksin verilir. Neostigmin, pridostigmin ve amberonyum myastenia gravis tedavisi iin veya kompetisyonla blok yapan nromuskler bloke edici ilalarn yapt kas felcini dzeltmek iin kullanlr. Edrofonyum ok ksa etkili olduu iin miyanstenia'mn tehisi

iin ve tedavi srasnda antikolinesteraz ila dozunun titrasyonu iin kullanlr. Muskarinik agonistlerin ve antikolinesteraz ilalarn gastointcstinal kanaldan absorbiyonlar ok dktr. Oral verilmesi durumunda dozun yksek olmas gerekmektedir. Parascmpatomimetik ve Antikolinestiraz lalarn Kullanl Yerleri: Postopeatif paralitik ileus ve mesane atonisi Nrojenik mesane bozukluklar Glokom Kompetitif tipteki nromskler bloke edici ilalar etkisiz hale getirmek

Atropin, trisiklik antidepresanlar, fenotiyazinler ve benzer santral antikolinerjik ilalara ve benzodazepinlere bal zehirlenmeler. Gastrozofageal refluks hastal Atropin zehirlenmesinin tehisi Miyastenia Gravis KONTRENDKASYONLARI: Gastrointestinal kanal ve uretrada mekanik tkanma olgular Hipertiroidizm Astm Koroner kalp hastal Peptik lser

PARASEMPATOLTK LALAR: Parasempatik sinirlerin periferik ucundaki nroefektr kavaklarda efektr hcrelerin muskarinik reseptrlerini antogonize ederler; bylece sinir ucundan salverilen asetilkolin'in bu reseptrleri etkilemesini kompetisyonla bloke ederler. Anti muskarinik ilalar ad da verilir. Bu ilalarn zgl etkileri, efektr organlarda parasempatik tonusu azaltmalarna veya kaldrmalarna baldr. Beyine girebilenler, oradaki kolinerjik sinapslann muskarinik reseptrlerini bloke ederek bellek zayflamas veya kayb, yksek dozda konfzyon, hipereksitasyon ve halsinasyonlar yaparlar. Balca drt gruba ayrlrlar: Belladan alkaloidler: Bunlar atropin ve skopalamindir. Ksa etilidirler. Oral, s.c, i.m, i.v verilebilirler. Santral sinir sistemine geebilirler.

Belladan alkaloidlerin tersiyer amin trevleri: bunlardan bir ksm antispazmodik olarak azdan veya parenteral kullanrlar (adifenin, oksifensiklimin, novatropin, piperdolat, flavobat gibi). Dierleri oftalmik solsyon eklinde midriyatik olarak oftalmolojide lokal olarak kullanlrlar (homotrapin, kotrapin, siklopentulat ve tropikomid gibi). Midriyatik etkileri atropine gre ksa srer. Kuvaterner amin trevleri (fenpiverinium, propanteli, pipenzolat, klinidyum, valetomat gibi) Bunlar SSS'ne giremedikleri iin periferik etkileri iin yeterli derecede yksek dozda verilebilirler. Otonomik gonglionlardaki nikotinik reseptrleri bloke ederler. Selektif etkili parasempatolitik ilalar: Bu grupta halen bir ila pirenzepin vardr. Bu ila M| reseptrlerini selektif olarak bloke eder. Uygulama ynnden nemli olan nitelii gastroselektif oluudur. Mide pariyetal hcrelerinden asit salglanmasn belirgin derecede inhibe eder.

Parasempatolitik Etkiler: Kordiovaskler sistem: Kalbin at hz zerinde etkilidirler. At hzn arttrrlar ve taikardi yaparlar. A -V iletimi hzlandrrlar, blok varsa dzeltirler. Kan basncnda belirgin bir deime yapmazlar. Ar dozda yaptklar belirgin terleme inhibisyonu sonucu ciltle vazodilatasyon ve kzarma yaparlar; hipertermi meydana getirebilirler. Salg Bezleri: D salg bezlerini bu arada tkrk ve ter bezlerini inhibe ederler. Mide asit salgsn da azaltrlar. Gastrointestinal Sistem: Peristaltik hareketleri ve tonusu azaltrlar. Spazm varsa onu geirirler. Konslipasyona neden olurlar. Sfinkter kaslarn gevemesi ise zorlar. Bronlar: Bronkodilatasyon yaparlar, salgy azaltrlar.

Gz: ris sirkler kasn gevetip midriyasis yaparlar. Ayrca silier kas geveterek yakn grmeyi bozarlar. ridikorneal ay daralttklar iin akz hmr drenejan bozarlar. Ve gz ii basncn arttrrlar. Mesane: eper kasn gevetirler., fakat sfinkter ve trigon kasn bzerler. Miksiyonu zorlatrrlar. SSS'dcki etkileri: Atropin, belirgin bir SSS depresyonu ve buna bal uyuukluk yapmaz. Skopalamin ise depresyon, sedasyon, uyuukluk, yorgunluk, fori ve amnezi yaparlar. Belladon alkaloidleri korteksin elektriksel etkinliini azaltrlar. Parasempatolitik lalarn Kullanm Yerleri Pep tik lser Gastrointestinal sistemin spazm ve hipermotilite halleri.

Dier dz kasl yaplarn gevetilmesi. Preanestezik medikasyon. Oftalmolojide kullanl. A-V blok ve bradikardiyi nlemek. Parasempatomimetik veya antikolinesteraz ila veya maddelerle zehirlenmeler. Kontrendikasyonlar Dar al glokom. Prostat hipertrofisi Barsak ve mide atonisi leus. Organik pilor stenozu. Akalazia.

Ateli hastalar. SEMPATOMMETK LALAR: Efektr organlar adrenerjik reseptrlerini aktive etmek suretiyle etkileyen ve o organlarda sempatoadrenal sistemin stimulasyonu sonucu oluan etkilerin aynsn yapan ilalardr.

Bazlar alfa - adrenerjik reseptrlere, dier bazlar beta - adrenerjik reseptrlere nispeten selektif etki yaparlar; birincilere alfamimetik, ikincilere beta-mimetik ilalar ad verilir. Bazlar hem alfa hem beta reseptrlerini belirgin ekilde etkilerler (adrenalin gibi). Reseptrleri etkileme mekanizmalarna gre direkt etkili olanlar ve indirekt etkili olanlar diye iki gruba ayrlrlar. Direkt etkili olanlar (katekolaminler ve Beta mimetik ilalar gibi) adrenerjik reseptrleri direkt olarak aktive ederler. ndirekt etkili olanlar, adrenerjik sinir ucundaki amin pompas tarafndan sitoplazma iine alnrlar ve oradaki sitoplazmik noradrenalin havuzundan endojen noradrenalini kavak aralna salvererek yani endojen noradrenalin aracl ile etki yaparlar. ndirekt etkili olanlarn pek ou ksmen direkt etki de yaptklar iin gerekte karma etkilidirler.

Sempatomimelik ilalar, yaplar ynnden gsterdikleri farka gre, katekolaminler (adrenalin, noradrenalin, izoprotorenol, dopamin, dobutamin gibi) ve katekolamin olmayanlar (veya sempatomimetik aminler) diye snflandrlr. KATEKOLAMNLER: Adrenalin, noradrenalin ve izoprotorenol kotekolaminler ve genelde semptomimetik ilalarn prototip ilalardr. yle ki; noradrenalin alfa mimetik etkinlik gsteren; izoprotorenol betamimetik etkinlik gsteren ve adrenalin hem alfa hem beta mimetik etkinlik gsteren ilalarn prototipidir. ADRENALN: Vcutta adrenal medullada sentez edilir ve oradan salglanarak hormon grevi yapar. Adrenerjik sinir ularnda bulunmaz. Katekolominler iinde en fazla kullanlan ve eitli etkileri olan bir ilatr.

Farmakolojik Etkileri: Kardiyovaskler sistemde hem kalbin P reseptrleri zerinden kalbi stimule edip kalp debisini arttrd iin ve hem de alfa etkiyle damarlar bzp total periferik damar rezistansn arttrd iin arteryel kan basncn ykseltir. Bunda, venlleri bzp kalbe venz dn arttrmasnn da katks vardr. Adrenalin izgili kas damar yatanda ise (3 reseptrler aracl ile geveme, yani vazodilatasyon yapar; ancak damar sistemi zerinde egemen etki vazokonstriktr etkidir. Kalp debisinin artmas hem sinoatrial dmn stimulasyonu sonucu olan kalp hz artmasna (taikardi - pozitif kronotrop etki) ve hem de miyokard kontraktilitesinin artmas (pozitif inotrop etki) sonucu kalp at hacminin artmasna baldr. Adrenalin aritmojenik etki de yapar ve bu esas olarak beta reseptrler aracl ile olur.

Noradrenalin, koronerler hari btn damar yataklarndaki vazokonstriktr etkisi ve kalbi stimule etmesi nedeniyle kan basncn ykseltir; refleks olarak bradikardi yapar. Bu atropinle nlenir. zoprotorenol kalbi fazla stimule edip debiyi arttrmasna ramen,

belirgin ve yaygn vazodilatasyon sonucu total periferik damar rezistansm azaltt iin ortalama arteryel kan basncn drr. Adrenalin bronkodilatasyon yapar. Mide-barsak dz kaslarn gevetir. Adrenalin a-mimetik etkiyle iris radyal kasn kasar (midriyasis), pilomotor kaslan kasar, bylece piloereksiyona yol aar ve dalak kapsln bzer.

Adrenalin'in esas olarak beta-reseptrler aracl ile olan metabolik etkileri vardr. yle ki; karacierde glikojenolizi arttrr ve sonuta hiperglisemi yapar. izgili kaslarda da glikojenolizi arttrr ve sonuta hiperlaktikasidemi yapar. Ayrca ya dokusunda lipolizi arttrr; kanda serbest ya asidi dzeyini arttrr. Vcudun oksijen tketimini (bazal metabolizma, metabolizma hz) arttrr, buna kalorijenik etki denir. Balangta hiperkalemi sonra hipokalemi yapar. Adrenalin gz ii basn drr. Kann koaglabilitesini arttrr, mast hcrelerini inhibe eder. Adrenalin az yolundan kullanlmaz. Barsak eperinde ve karacierde bulunan katekol-ometil transferaz, monoamin oksidaz tarafndan abuk inaktive edilir. Balca kullanl yerleri: Akut allerjik reaksiyonlar.

Anaflaktik ok ve yaam tehdit eden anjiodem. Kalp durmas Ak al glokom Lokal anestezi Balca kontrendikasyonlar: Koroner kalp hastal Konjektif kalp yetmezlii Hipertiroidizm ve hipertansiyon Taiaritmiler Halojenli mikrokarbon trevleri ile yaplan genel anestezi

6. Diabetes mellitus Adrenalin parenteral olarak i.m ve s.c injeksiyonla verilir. Acil hallerde diliie edilerek i.v verilebilir. Noradrenalin sadece i.v inlizyonla verilir, nekroz yapt iin dokuya injekte edilmez. zoprotorenol parenteral olarak veya aerosol eklinde inhalasyonla verilir. SEMPATOMMETK AMNLER (KATEKOLAMIN OLMAYANLAR): Bunlarn bir ksm indirekt sempatomimetik etki gsterir. Katekolamin olmadklar iin ou MAO ve KOMT enzimlerine dayankldrlar ve azdan alnabilirler. 3 gruba ayrlrlar Alfa mimetik ilalar Beta mimetik ilalar Santral sinir sistemini stimle edenler (amfetamin, ve benzerleri) Alfa mimetik lalar:

Antihipotansif olarak kullanlrlar: Efedrin, Fenilefrin, Metarominol, metoksamin Dekonjestan olarak kullanlrlar: Bunlarda lokal ve sistemik dekonjestanlar olarak ikiye ayrlr. Lokal dekonjestanlar: midazolin trevleri ve alifatik aminler. Sistemik dekonjestanlar: Fenil propanolamin ve psdoefedrin. Beta mimetik ilalar: 4 alt guruba ayrlrlar. a- Bronkodilatatr olarak kullanlanlar b- Vazodilatatr olarak kullanlanlar c- Uterus gevetici olarak kullanlanlar d- Miyokard stimulam olarak kullanlmakta ve denenmekte olanlar Sempatomimetik ilalarn kullanl Vazokonstriktr etkileri iin kullanldklar durumlar

Hipotansiyon halleri Nazal dekonjestan olarak kullanlmalar Lokal anestezik solsyonlara katlmas ok tedavisi Yzeysel kanamalar Vagal tonusu arttrmak iin kullanlmalar. Dz kas gevetici etkileri iin kullanldklar durumlar -ok Periferik damar hastalklar Erken doum eyleminin durdurulmas veya nlenmesi Dismenore tedavisi Kalp zerindeki stimular etkileri nedeniyle kullanldklar durumlar

Tam kalp bloku ve durmas Konjestif kalp yetmezlii Allerjik hastalklarda kullanllar Bronial astm Anafl aktif ok rtiker ve anjidem Midriyatik olarak kullanllar Glokom tedavisinde kullanllar Santral etkileri iin kullanllar (amfetamin ve benzerleri) tah kesici Parkinson hastal Analeptik etki

SEMPATOLTK LALAR: Sempatolitik ilalar, sempatik postganlionik sinir ular ile efektr hcreler arasndaki nroefektr kavaklarda impuls anmm, sinir ucu dzeyindeki veya efektr hcrelerin adrenerjik reseptrleri dzeyindeki etkileri ile bloke eden ilalardr. Sinir ucuna etki yapanlar, sinirsel stimlasyonun sinir ucundan noradrenalin salvermesini azaltrlar. Bunlara adrenejik nron blokerleri denir. Kavan kar yakasnda efektr hcre membran zerindeki adrenerjik reseptrleri bloke eden ilalar ise adrenerjik reseptr blokerleri adn alr. Adrenoseptr blokeri ilalar (labetolol hari) alfa ve beta reseptrlere kar tam bir selektiflik gsterirler. Kural olarak alfa reseptrleri bloke eden bir ila beta reseptrleri bloke etmez. Bir efektr yap zerinde sempatik tonus yoksa, sempatolitik ilalar bu yapya ait spesifik tesirleri oluturmazlar.

ALFA ADRENERJK RESEPTR BLOKERLER: lk bulunan sempatolitik ilalardr. Kardiyovaskler sistem zerindeki etkileri: En nemli etkileri damar yataklar zerinde sempatik tonusu kaldrp vazodilatasyon ve buna bal hipotansiyon yapmalandr. Hem arteriolleri hem de venlleri geniletirler. Total periferik damar rezistansn belirgin ekilde drrler. Kalp at hacmini de azaltrlar. Refleks mekanizma ile taikardi yaparlar. Damarlar zerindeki sempatik tonusu azaltan btn ilalar postral hipotansiyon olutururlar. Kalp zerinde belirgin direkt etkileri yoktur. Ayrca vcutta su ve tuz retansiyonuna neden olurlar. Snflandrma: -Hem ot hem a2 yi bloke edenler (selektif olmayanlar): fenoksibenzamin, fentolamin, tolazolin, ergot alkoloidleri. -ot'e selektif blokerler: Prozasin, doksazosin, terazosin

-012'ye selektif blokerler: Yohimbin, rovalsin, korinantin

Non-selektif olanlar: Fenoksibenzamin korapetitif olmayan tipte bir antagonizma yapar. Ergot (avdar mahmuzu) alkoloidleri balca ergonovin, ergotoksin ve ergotamin olarak e ayrlr. Bu alkoloidler, doza, koullara ve etki yerine gre parsiyel agonist ve tam antagonist gibi hareket ederler. Temel farmakolojik zellikleri: Dz kaslar bzc etki Alfa-adrenerjik reseptr blokaj (parsiyel agonistik etki)

Sinirsel ve endokrin etkiler: Santral sempatolitik etkileri vardr. Beyindeki nronlarn ve n hipofizdeki endokrin hcrelerin dopamin D2 reseptrlerini aktive ederler. n hipofizden prolaktin salglanmasn inhibe ederler. Ergotamin ve onun daha az vazokonstriktr etkili bir trevi olan dihidroegotamin, azdan veya parenteral verilerek akut migren krizinin balangcnda krizi geirmek iin kullanlr; proflaktik olarak kullanlmaz. Ergot alkaloidlerinin uzun sre verilmesi gangren ve SSS belirtilerinin elik ettii ergotizm ad verilen kronik ergot zehirlenmesine neden olur. Ergonovin alkaloidi ise gl oksitosik etkinlik gsteren bir ergot alkaloididir. ot'e selektif blokerler Prazosin ve benzerleri: damarlarn -ar adrenerjik reseptrlerini selektif olarak bloke eder. -ot2 reseptrlere dokunmaz. Antihipertansif ila olarak kullanlr.

0C2'ye selektif blokerler. Yohimbin, presinaptik ve postsinaptik - a2 reseptrleri, - 0C| reseptrlere oranla daha gl bir ekilde bloke ederler. Sempatolitik etkinlii zayftr. SSS zerinde stimulan etkisi vardr. Erektil impotansa kar kullanlabilir.

ALFA BLOKERLERN KULLANILII Feokromositoma -ok Akut konjektif kalp yetmezlii Peri ferik damar hastalklar BETA ADRENERJK RESEPTR BLOKERLER

Sempatik sinir ular ile damar sisteminin dz kaslar ve dier yaplarn dz kaslar, kalp hcreleri ve dier efektr hcreler arasndaki nroefektr kavaklarda post-sinaptik beta reseptrleri bloke ederler. Bu reseptrlerde noradrenalin ve adrenalinin kompetitif antagonistidirler. Bazlar kalpte youn olarak bulunan (3 reseptrleri, dz kasl yaplarda ve dier yaplarda bulunan P2 reseptrleri ayn derecede bloke ederler: non-selektif betablokerler denilen bu gurupta propranolol, timolol, oksprenolol, pindolol, nadolol ve tertatolol bulunur. Dier bazlar ise P reseptrleri olduka selektif olarak bloke ederler: kardiyoselektif beta-blokerler denilen bu ilalar arasnda atenolol, metoprolol, asebutolol, bisoprolol bulunur. Beta blokerler alfa reseptrleri etkilemezler. Labetolol hem alfa hem de beta reseptrleri bloke ederler.

Beta blokerler kalpte kontraktiliteyi, at hzn, iletim hzn ve otomatizmay azaltrlar. Damarlarda vazodilatr beta tonusu azaltarak, vazokonstriktr alfa tonusu arttrrlar. Bron dz kaslar, mide -barsak ve uterus dz kaslarnda gevetici ynde alan Beta-2 reseptrlerini bloke ederek kaslmaya neden olurlar; bu etkiler kardiyoselektif olanlarda daha zayftr. Bbrekten renin salglanmasn, pankreastan inslin salglanmasn, ya dokusunda lipolizi ve karacier ve izgili kas hcresinde glikojenolizi azaltrlar. Pindolol parsiyel agonisttir. Bloker etkisi yannda sempatomimetik etki de yapar. Propranolol lokal anestezik etki yapar. Santral sinir sistemine geebilen beta blokerler mental fonksiyonlarda bozukluk yapabilirler. Balca kullanm endikasyonlan: Angina pektoris Hipertansiyon Baz taiaritmilcr

Akut miyokard infarktsnn tedavisi ve infarkts sonras proflaksi Hipertiroidizm Feokromositoma (alfa bloker ile birlikte kullanlr) Anksiyete halleri Portal hipertansiyon Yan tesirleri byk oranda beta bloker etki ile ilgilidir. Beta - 2 blokajna bal olanlar (bronkokonstriksiyon, kan akm azalmas vb) kardiyoselektif olanlarda daha az grlr. Balca yan tesirleri unlardr: Gastrointestinal bozukluklar Bronkokonstriksiyon Kalp yetmezlii Sinus bradikardisi ve A - V blok

Glukoza direncin azalmas Lipit metabolizmasnn bozulmas Egzersize toleransn azalmas Perilerde kan akmnn azalmasna bal yan tesirler Bellek bozulmas gibi SSS ile ilgili yan tesirler Kontrendikasyonlar: Ar bradikard Aort stenozu Konjestif kalp yetmezlii Perikardit 2. ve 3. derece bloklar Astm Periferik vaskler hastalklar Diabetes mellitus

70 ya st Gebelik ADRENERJK NRON BLOKERLER Rezerpin ve dier Rauwolfia alkoloidleri, guanetidin, betanidin ve metitirozin bu gruptandr. Antihipertansif olarak kullanlrlar. Bu grubun bir yesi olan Rauwolfia alkoloidlerinden rezerpin, kalp damar sistemi ve dier yerlerdeki sempatik sinir ularnda noradrenalin depolanmasn salar. Noradrenalinin boalmas vazodilatasyona neden olur. Ortostatik hipotansiyon, burun tkankl, depresyon gibi yan etkilere yol aar. GANGLYONLARI STMULE EDEN LALAR GANGLYONLARI BLOKE EDEN LALAR Sempatik ve parasempatik ganglionlarda impuls arm preganglionik sinir ucundan salverilen asetilkolin'in ganglion hcresi zerinde bulunan nikotinik tipteki kolinetjik reseptrleri etkilemesi suretiyle olur.

L GANGLONLARI STMULE EDEN LALAR: Bunlardan nikotin ttn iinde bulunduundan ve sigara veya benzerlerini ienlerde akcierlerden vcuda girdiinden tbbi neme sahiptir. Lobelin, bir zamanlar analeptik ila olarak kullanlmtr. DMPP ve tetrametilamonyom (TMA) adl sentetik maddeler sempatik ve parasempatik ganglionlarla birlikte adrenal medulladaki kromafin hcreleri de nikotinik reseptrlerini aktive etmek suretiyle stimule ederler. NKOTN: Ttn (nicotiana tobacum) bitkisinin yapraklarndan elde edilen bir alkaloiddir. Kurutulmu ttn yapranda %0,5-%0,8 orannda bulunur ve toplam alkaloidin %85'ini oluturur. Nikotin renksiz uucu sv bir maddedir. Kuvvetli alkali zellii gsterir. Durmakla havann etkisi altnda kahverengi olur ve ttne zg koku kazanr. Suda fazla znr.

Farmakokinetik zellikleri: Nikotin ufak molekll ve lipofilik bir madde olmas nedeniyle cilt ve mukozalardan kolayca ve hzla absorbe olur. Akcierlere inhale edilen ttnn dumanndaki nikotinin yaklak %90'a varan bir ksmnn solunum yollan mukozasndan ve alveollerden absorbe edildii kestirilmitir. Bir sigara iilmesiyle ortalama 1,0mg nikotin alnd bulunmutur. Absorbe edilen nikotin dolamdan hzl bir ekilde beyine girer. Sigara iildiinde nikotinin akcierlerden dolama girmesi nedeniyle etkisi ok abuk balar; i.v verilse bile bu kadar abuk etki yapmaz. Gebelerde plasentadan ftal dolama geer. Farmakolojik Etkileri: Nikotinin kolinejik yaplan balangta stimule etmesi ve daha sonra devaml depolarizasyonla fel etmesi sz konusudur.

Nikotin ufak dozda verildiinde otonom ganglionlar ile adrenal medulla'da stimulasyon yapar. Ve impuls armm fasilite eder. Yksek dozda verildiinde ise balangta ksa sreli bir stimulasyon olur ve daha sonra uzun sren bir blokaj meydana gelir. Ufak dozda bradikardi ve hipotansiyon olur. Doz artarsa taikardi ve kan basncnda ykselme meydana gelir. Sigara imek, dumandan absorbe edilen nikotin nedeniyle, plazma katekolamin dzeyini arttmr. Koroner kalp hastal olanlarda kalbin iinin artmas yannda koroner kan akm yeterince artmadndan angina pektoris nbeti geliir. Sigara imek arka hipofzden vazopresin salglanmasn da arttmr. Mide barsak kanalnda parasempatik ganglion stimulasyonu sonucu peristaltik hareketleri hzlandm. Ve tonusu arttrr. Mide boalma sresi ksalr, asid salgs artar. Diyare geliebilir. Sigara imek trombositlerin adezivitesini arttmr ve trombus oluumunu kolaylatrr.

Nikotin ile zehirlenenlerde primer lm nedeni solunum kaslarnn felcidir. Nikotin, santral sinir sisteminde psikomotor stimulan etki yapar. Bellekle ilgili olaylar fasilite eder. tah ve irritabilitede azalma yapar. REM uykusunu arttrr. izgili kaslarda santral kaynakl hafif geveme yapar. Solunum merkezini ufak dozlarda stimule eder ve taipne yapar. Nikotin yksek dozda konvulsiyon oluturur. Nikotin pozitif pekitirici bir maddedir ve kiide psiik bamllk yapar; zayf derecede fiziksel bamllk oluturur. Bulbustaki kemoreseptr trigerzonu uyararak bulant ve kusma yapar. ACTH, kortizol ve inslin salglanmasn arttnr. Btn nikotin preparatlan (iklet, ineme tableti, flaster vb) hipertansiyon, koroner kalp hastal, peptik lser, periferik damar hastal, ciddi aritmi, diyabet, hipertiroidizm, karacier ve bbrek yetmezliinde kontrendikedir.

Sigara dumannn balca drt esi nikotin, katran tazndaki karsinojenik bileikler, katran fazndaki tahri edici bileikler ve gaz fazmdaki karbonmonoksit kronik ttn duman zehirlenmesinden sorumludur. Sigara dumannn yapt patolojik bozukluklarn en bata gelen tanesi kanser, kronik obstruktif akcier hastal, ateroskleroz ve buna bal gelien koroner kalp hastaldr. GANGLYON BLOKE EDC MADDELER: Etki mekanizmalarna gre ikiye ayrlr. Kompetisyon suretiyle blok yapanlar: Tetraetil amonyum (TEA) ve hekzametonyum. (Nikotinik reseptrlere kar asetilkolin ile yarrlar.) Depolarizasyon suretiyle blok yapanlar Nikotin, lobelin uzun sre verilmeleri halinde depolarisazyon ve desensitizasyon yaparak impuls armm bloke ederler.

Kompetisyon suretiyle blok yapanlar hipertansiyon ve periferik damar hastalklarnn tedavisi iin karlmtr. Hepsi sentetik ilalardr. Etki sreleri ok ksa olduu iin klinik kullanma girmemilerdir. Gangliyon bloke edici ilalar hem sempatik hem de parasempatik gangliyonlar bloke ettiklerinden selektif etki gstermezler. kili innervasyona sahip yaplarda oluturduktan etki, egemen blokajndan beklenendir. Kordiovaskler sistemi belirgin bir ekilde etkilerler ve postral hipotansiyon yaparlar. Ciltten geen kan akm arttrrlar. Koroner kan akmn belirgin lde drrler. Kalp at hzn arttrrlar. Mide barsak kanalnn tonusunu ve motilitesini azaltrlar. Kabzlk ve paralitik ileusa yol aarlar. Mesane eper kaslann gevetirler. Rezid idrar kalmasna yol aarlar. D salg bezlerinin salgsn azaltrlar. Gzde midriyasis oluur. Bu ilalann ou kan beyin engelini aamadndan genellikle santral etki yapmazlar.

Klinik kullanm olan mekomilamin hidroklorr ve trimetofan kormilat; kontroll hipotansiyon oluturmak amacyla ve hipertansif kriz tedavisinde kullanlr (Kayaalp, 1993; Kotwing, 1995; Wesley ve ark., 1992).

II. PSKOFARMAKOLOJYE GR Duygular hesaba katmadan davranlar aklamak olanakszdr. Bilincimizin varolu gerekesi, bir anlamda duygularmzn analizidir. Ayrca, davranlarmz motive eden ve neredeyse tm vcudumuzun ilevlerini yerine getirmesinde rol alan etkenlerin banda duygularmz gelir. Duygular ve motivasyon, sinir sisteminin emosyonel temellerini oluturmaktadr. Dier beyin ilevleri gibi emosyonlann da bir anatomik temelinin ve ifade edilmelerinin fizyolojik bir aklamas olmas gerekir. Gnmzde, beyin ilevinin bu unsurlar zerine elimizdeki bilgiler olduka yetersizdir. Ancak, yine de eldeki veriler kayda deer boyutlardadr.

Bu blmde, baz temel davran pateralerini tartacak ve yeri geldike anatomik ve biyokimyasal karlatrmalara yer vereceiz. Temel ilgi odamz beyin olacaktr ama zamanzaman periferik sinirler, zellikle vejetatif sinir sistemi ve hormonlara da temas edeceiz. nk bunlann genel olarak davranlar, bir baka ifadeyle duygularn da vurumu zerinde ok nemli etkileri vardr. Genotropik Etki

Gerek hormonlarn, gerek beyin iinde ilevsel rol olan belirli doal maddelerin ve gerekse ilalarn etkilerini ele almadan nce, kitabn ilerleyen blmlerinde biraz daha ayrntl bir ekilde gzden geireceimiz genotropik iletim ad verilen bir ileti kavramn burada ksaca aklamaya alalm. Genotropik ileti ada psikofarmakolojinin en temel konusudur. Hedef hcrede ekirdek reseptrleri zerinde belirli genlerin aktive olmasn salayan iletidir. Bylece bir genetik kopyalama ilemi balar. Bu kopyalama ilemi, sitoplazmaya gemek zere ekirdekten ayrlan mesajc RNA (mRNA) retimi ile sona erer. mRNA, hcre etkinliklerini dzenleyen nrotransmitter reseptrleri ve dier baka aktif protein rnlerinin retimini balatr. Genotropik etkiler, iyonotropik veya metabotropik etkilerden, aktinomisin D gibi RNA sentezi inhibitrleri tarafndan engellenebilme zellikleri dolaysyla farkldrlar.

Nroloji alannda bugn elimizde olan bilgilerle, gcnotropik srecin yol at eyler hakknda yalnzca speklasyon yapabiliriz. Aslnda, genotropik etkinin beyinde ok byk ilevlere sahip olduu aktr. Genotropik etkinin pratikteki sonucu davran zelliklerinin srekli olarak deiimidir. Steroid hormonlarnn hipotalamik-pituiter eksen ve limbik sistemin nronlarna ait ekirdekler zerinde etki yaratarak kopyalamay balatt ve davranlarda gzle grlr deiikliklere neden olduu anlalmtr. rnein cinsel kimlik balamnda genotropik etkiyi biraz daha yakndan ele alalm. Embriyo geliimi srasnda, hayvanlarn genetik olarak belirlenen cinsiyetine gre, gonadlar verler ya da testislere doru deiim geirirler. Sandaki testikler sekresyonlar, erkek reme organlarnn deiimini belirlerler. Bunlar ayn zamanda beyinde de deiime neden olurlar.

Dii beyni belirli dzeylerde temel karakteristiklerini koruyabilmektedir. nk neonatal evrede hi bir zaman dolamda bulunan cinsiyet hormonlarnn etkisinde kalmamtr. Yeni domu diilerde testosteron yoktur, ayrca stradiol ve dier strojenlerle etkileimde bulunarak bu hormonlarn beyne giriine engel olan neonatal bir strojen balayc proteine sahiptirler. Bu tr bilgilerin elde edildii deneyler gstermektedir ki, bir "dii beyin" erkek bir bedenle uyumsuzlua ve bir "erkek beyin" de dii bir bedenle uyumsuzlua debilir. Neonatal sanlarn beyinlerine ulaan testosteron dzeyleri, bu uyumun trn belirlerler.

Sonu olarak, cinsel davran tetikleyen olaylarn sras yle olmaktadr: nce stradiol sitozoldeki progesteron reseptrlerinin retimini salamak zere genetik kopyalamay uyarr. Progesteron reseptrlerinin retimi, stradioln uyarsndan birka saat sonra ortaya kar. Ardndan, ortaya kan reseptrler progesteron ile etkileir. Bylece yeni ve daha hzl bir genetik kopyalama sreci balar. Bu son aama, LH'nn (lutcinizan hormon) yumurtlama ncesi art ile ilikilidir. stradioln dorudan uygulanmas, bazal medyal hipotalamusun bu srete temel rol stlendiini gstermitir. Cinsiyet hormonuna tepkide farkllklar, insanlarda da rapor edilmitir. strojen verilmesinden sonra heteroseksel erkeklerde herhangi bir LH art bulunamam, homoseksel erkeklerde nemli lde LH art kaydedilmi ve heteroseksel kadnlarda ise daha da fazla LH art gzlemlenmitir.

Anlattmz genetik kopyalanma, belirli hormonal maddelerle tetiklenen bir dizi kopyalanma olaynn belki de yalnzca kk bir blmn oluturmaktadr. Mesela, nrotransmitter reseptrleri de sreten etkilenmitir. stradiol verilen sanlarda, ventromedyal hipotalamusta a-nradrenerjik reseptrlerde balanma oran artmakta, frontal kortekste ise y-aminobtrik asit tip A (GABAA) reseptrlerinde azalmaktadr. Serotonin ve Cfc2nradrenerjik reseptrlerde de deiiklikler olduu rapor edilmitir. Diilerin progesterona tepkisi, kolinerjik blokerler tarafndan nlenebilmektedir. Daha nce, deiik nrotransmitterlerin cinsel davran zerindeki etkisini bu ilikiye dayanarak aklayan hi bir ilke yoktu. Bir dizi reseptr molekllerinin deiik katmanlarnda kopyalanma ile balayan modifikasyonlar konusundaki bu almalarla, umut verici bir yaklamn yolu almtr.

Tardif diskinezi ve chorea zerindeki etkileri nedeniyle strojen ve progesteronun motor alanlarda da etkili olabilecei ne srlmtr Bunlarn, depresyon ve izofreni gibi psikiyatrik bozukluklar zerindeki etkileri nedeniyle limbik alanlar zerinde faaliyet gsterdii de belirtilmektedir. Genel olarak steroid hormonlar geliim ve davran zerinde de nemli etkilere sahiptir. Steroid hormonlarnn ar retimi nedeniyle oluan Cushing sendromu, sklkla depresyon veya ak psikoz ile birlikte grlr. Bu tr hormonlarn retilememesi ile ilikili olan Addison hastal, anoreksi, apati, irritabilite ve depresyonla sonulanr.

Tiroid hormonlar da hcre ekirdeinin reseptrlerine balanrlar. Neonatal dnemdeki ar triiyodotironin (T3) beyin hcrelerinde saysal bir azalmaya yol aarken, bunun yokluu ise beyin dokusunun metabolik hzn azaltarak vcut ss reglasyonunun kalc bir biimde zarar grmesine yol aabilir. nsanlarda hipertiroidizm sinirlilik, irritabilite ve genel duygusal instabilite ile ilikili iken, hipotiroidizm apati ve depresyona yol aar. Genotropizmin davran zerindeki olas etkilerini daha genel olarak aklamaya kalkmak, iddial bir yaklam olur. eitli hayvanlarn gdsel davranlar, bilim emekileri ve sradan kiiler iin sonu gelmeyen bir merak konusudur. evredeki olaylar, sklkla, daha nce byle bir etki ile karlamam olan eitli hayvanlarda, byk bir isabetle tahmin edilebilecek tepkilere yol aarlar.

Bylesi paternlere sahip olan davranlarn insanlar iin hangi lde geerli olduu konusundaki aratrmalar olduka azdr. Bununla birlikte, doumdan sonra birbirinden ayrlarak son derecede farkl sosyal ortamlarda byyen tek yumurta ikizleri zerinde yaplan gzlemlerden baz bilgilere ulalabilmitir. Bu ikizlerin birbirlerine ok benzedii, bilinen bir gerektir. Farkl ortamlarda yetitikleri takdirde bile, davranlar da birbirine benzeyebilir mi? Farkl ortamlarda byyen tek yumurta ikizleri yetikin yaamda yeniden bir araya geldiklerinde, her ikisinin de ilgin ortak davran zelliklerine sahip olduklar ska rastlanan bir durumdur.

imdi ksaca genotropik boyutu da ieren, renme ve bellein biyokimyasn, baz ynleri ile ele alalm. Bir etki altnda kalnca, bellek, uzun sre deiken bir konumdan sabit bir konuma geer. Puromisin, anisomisin ve asetoksisikloheksimid gibi protein sentezi inhibitrleri, uzun sreli bellek oluumunu engellerler, ancak ksa sreli bellek zerinde etkisizdirler. Bu maddenin her biri protein sentezinde farkl bir aamay engellediinden bellek zerinde etkili genetik srelerin deiik aamalarda analizine olanak tanrlar. Davranlarn Merkezi Koordinasyonu

imdi, beyin ilevinin davranlarla ilgili ynlerini aratrmak iin baka yntemleri greceiz. zellikle elektriksel uyanlar ve ablasyon (ektomi) almalar, beynin anatomik olarak duyarl alanlarn ortaya karmtr. Bu bilgiler sayesinde, ayn alanlarn ayrntl nrokimyasal analizi iin yeni almalarn yolu almtr. Anatomik ve biyokimyasal bilgilerin bir araya gelmesi ile, birok psikofarmakolojik maddenin etkilerinin daha iyi anlalmas mmkn olmu, bylece ruhsal hastalklarn nedenleri konusunda bir dizi kuramn ortaya atlmasnn yolu almtr.

Sz konusu yntemlerin kullanld aratrmalar, sempatik ve somatomotor faaliyetleri entegre eden ergotropik bir sistemin, vcudu gerekli tepkilere hazrlayan davranlar yarattn gstermektedir. Ergotropik etkinin en nemli sonulan heyecan duyma, sempatik sistemde etkinleme, iskelet kaslannda gelimeler ve da dnk, aratrmac bir davranla belirginleen faal bir psiik durumdur. Ayn zamanda, parasempatik ve somatomotor faaliyetleri entegre eden bir tropotropik sistemin, dinlenme ve iyileme salad da grlmtr. Tropotropik etkinlikte, uyuklama ve uyku, parasempatik faaliyet art, iskelet kaslannda geveme ve genel aktivite azalmas, d etkilere kar duyarszlama, itah art, sindirim ilevinde gelime, vcut artklannn kolayca atlmas sz konusu olmaktayd. Sistemler ritmik olarak birbirine zt konumlarda olmakta, bunun sonucu olarak tropotropik etkinlikle (uyku, geveme, veya apati) ergotropik etkinlik (uyanklk, aratrma, veya agresif faaliyet) sreleri birbirini izlemektedir.

Ergotropik ilevin entegrasyonunu salayan merkezin posterior hipotalamus, tropotropik ilevin entegrasyonunu salayan merkezin ise anterior hipotalamus olduu anlalmtr. Ancak, birok aratrmac, birok deiik trdeki subkortikal yapnn uyanlmas veya ablasyonunun, birbirine ok fazla benzeyen davran srelerine yol atn, bunun ise sistemlerin olduka yaygn bir biimde daldna iaret ettiini kaydetmektedirler. Herhangi bir fizyolojik gereksinim olmad halde, beyindeki uyanlarla yeme veya ime gibi istekler yaratlabilmektedir. Benzer bir biimde, idrar veya dk yapmak veya bir acil durum varmasma, uygun bir uyan olmad halde cinsel iliki iin bir istek yaratlabilmektedir.

Aadaki tabloda, limbik sistemdeki, diensefalondaki veya beyin sapndaki alanlarn uyarlmas veya ablasyonundan sonra deiik aratrmaclann gzlemledii tipik (dominant) davran paternlerinden bazlar zetlenmektedir. Bu tablo gzlemlenen olgulann tmn hi bir biimde yanstmad gibi, bu alanlann birden fazlas ayn anda uyarldnda grlen karmak etkileri ele alma iddias da yoktur.

BEYNN SELM BLGELERNDE GZLEMLENEN DAVRANISAL TEPKLER Hipotalamus'tan farkl olarak, uyan ve ablasyondan sonra en dramatik davran deiikliklerine yol aan yaplar, amigdala ve septum'dur. Kluver ve Bucy, amigdalada ve onu rten piriform kortekste yaplan bilateral cerrahi eksizyonlarm davranta byk deiikliklere yol atn ilk olarak ortaya koydular. Bu blgenin ablasyonundan sonra, normal olarak mevye ile beslenmeyi tercih eden maymunlar i et ve balk yemeye balam, vahi hayvanlar ise korku duygularn yitirerek evcillemilerdir. Hayvanlar, ayn zamanda, tuhaf hiperseksalite gstermilerdir. Kediler, tavuklarla iftlemeye kalkmlardr.

Amigdala'nn uyanlmas zt olarak kabul edilebilecek davranlara yol aacaktr. Denetlenemeyen iddet eilimleri olan ve temporal loblannda epileptiform anormallikler gsteren bir dizi hastada yaplan gzlemler bu hastalann bir ksmnda, amigdaloid uyar, elektrodlann kesin konumuna gre, neelilik ile keyif iinde yzmekten scaklk ve zevke, sonra da honutsuzlua kadar deien duygular yaratt kontroln yitirmesine neden olmaktayd. Bu gibi hastalarda, amigdalann cerrahi olarak kartlmas sonucunda fke ataklar ortadan kalkmaktadr. Septal ve amigdala blgelerinin ksmen karlkl bir iliki iinde olduklar sanlmaktadr. Septal blgedeki lezyonlar, medyal amigdalann uyarlmas sonucu elde edilen etkilere benzer etkiler, yani irritabilite ve en kk bir kkrtmada saldrma eilimi yaratmaktadr. Dier yandan, uyarlma ise penis creksiyonuna ve cinsel istein dier belirtilerine yol aabilmektedir. Kii dklama istei de duyabilir. Dolaysyla, amigdalann kartlmasnn sonularndan birinin, septal basknln ortaya kmas olduu ne srlmtr.

Cingulate gyrus'un uyanlmas ile yalnzca hafif etkiler ortaya kmaktadr. Hem evcilleme, hem de agresyon rapor edilmitir. Serebral korteks inhibitor bir rol oynayabilir. Amigdala daha sonra lezyonlanmad takdirde neokorteksin karlmasnn plasiditeye yol atna ve klasik "sham fkesi" olaynda olduu gibi, vahet gzlendiine dair yaynlar vardr. Talamus beyindeki ana duyusal gei istasyonu olduu iin, uygun talamik blgelerin uyarlmasnn veya ablasyonunun davransal tepkileri byk lde deitirmesini beklemek, mantkl bir yaklam olacaktr. Dorsomedyal ekirdein tahribi veya orta izgi ekirdeklerinin uyarlmas irritabiliteyi ve saldr reaksiyonlarn arttrrken, anterior ekirdein tahribi, tam tersi davranlara yol aar. Bu ergotropik paternler, baka blgelerde tropotropik patemlerle dengelenir. Massa intermedia blgesinde (diensefalon'da "somnojen zon" diye adlandrlan blge) talamusun paramedyan alanlarnn uyarlmas, normal olarak tepkiye yol aabilecek olan d etkilere kar tepkilerin azalmasna neden olur. rnein, bu durumdaki bir kediyi uykusundan uyandrabilmek iin, daha fazla grlt

gerekecektir. Parkinsonizmin stereotaksik operasyonlar srasnda, talamusun ventral oral ekirdeinin i kenarnn uyarlmasnn, uyank hastalarda sk-sk glmseme veya kahkahalara yol at gzlenmektedir. Cerrahlar bu blgeyi uyarmadan nce, hastalardan glmseme veya kahkahalarn bastrmalarn istedii halde, hastalar bu tepkilerini bastramamaktadr. Hasta ya her eyi ok gln bulmakta, ya da komik bir ansn hatrlamaktadr.

Uyar veya lezyonlamadan sonra davransal tepkilerin gzlemlenecei en dikkat ekici blgenin hipotalamus olduu konusunda hemen her aratrmac ayn fikirdedir. Kedilerde medyal blgelerin uyanlmas, tslama, kulaklann dikilmesi, gzlerin irice almas, ve trnaklann kararak rastgele pene atmak gibi nemli lde sempatik bir ykselie yol aar. Hipotalamus daha lateral ve ventral olarak uyanld takdirde, hayvan sessizce ilerler, ama nne bir san kacak olursa, ldrc bir saldmya geer (kavga). Ayn perifornikler blgede, uyan ayn zamanda beslenme ve ime davranlanm da harekete geirecektir. Medyal

uyan ise bu davranlan bastracaktr. Bylece, beslenme ile ilgili davranlan harekete geiren sistemlerin lateral hipotalamus, bunlar bastran sistemlerin ise ventromedyal hipotalamus tarafndan temsil edildii fikri ortaya kmtr. Ventromedyal hipotalamustaki lezyonlar, san veya kedilerin inanlmaz lde imanlaymcaya kadar bitip tkenmez bir biimde yemek yemelerine yol aacaktr. Orta beynin lezyonlanmas hipotalamik uyardan kaynaklanan kaba fke reaksiyonlarna yol aarken, uyarlmas ise kaba saldrya sebep olmaktadr. Benzeri birok deneyin sonulann zetlemek gerekirse, kompleks davranlann, beynin geni lde farkl subkortikal blgelerinin dardan uyarlmas ile tetiklenebilecei, ancak en ok hipotalamus, amigdala ve septal alanlann bu konuda duyarl olduu sylenebilir.

Olds ve Millner (Olds ve Millner, 1954), heyecan verici ama ayn zamanda da olduka basit bir buluu gerekletirdiler. Boaltm tepkisini harekete geirebileceini dndkleri sanlardaki subkortikal merkezleri aratnrlarken, hi beklemedikleri bir biimde, sanlann beyinlerinin belirli blgelerinin uyanlmasndan holandklanm kefettiler. Olds, deneye hazrlad tipik bir san yle anlatmaktadr: Daha ilk uyardan sonra, byk bir istekle aratrmaya ve izlemeye balad... Bazan hayvan kendi kendini uyarrken, deneyi yapan kii tarafndan devre kesiliyor, bylece bir pedala baslarak herhangi bir beyin okuna neden olunmamasna allyordu; bu durumda kendi kendini uyarmakta olan hayvan, bir dizi gl (d krklna uram grnen) tepki veriyor ve en sonunda pedaldan uzaklaarak uyumaya alyordu; ama zaman zaman yine geri dnerek pedala basyordu (bir ey karmadndan emin olmaya alt grntsn vererek).

Olds ve Milner, beyinde kendi kendini uyarmann mmkn olduu bu blgeleri beynin "dl merkezleri", kendi kendini uyarmann mmkn olmad ve sann kendi kendini uyarmay sona erdirmek zere kulland blgeleri de beynin "cezalandrma merkezleri" olarak adlandrdlar. Olds, san beynindeki hcrelerin yaklak %35'inin dl merkezlerinde, yaklak %5'inin cezalandrma merkezlerinde, yaklak %60'nn da ntral blgelerde yer ald sonucuna vard. Neokortikal blgeler ntral idi. Paleokorteks, ortalama olarak saatte 200 uyar gsteriyordu. Bu miktar, belirli subkortikal ekirdeklerde, zellikle de septal alanda saatte 3000'e kyor; hipotalamus'ta saatte 5000, medyal n beyin demeti ile ilintili olan beyin sapmdaki belirli alanlarda ise saatte 7000 oluyordu. Sanlara, kendi kendilerini uyarabilmek iin nce bir labirent iinden komalan gerektii retilmiti. Bazen, ok a brakldklar halde, elektriksel uyan iin, beslenmek iin kotuklanndan daha hzl kouyorlard. Labirentin sonunda yemek ya da elektriksel uyar arasnda seim yapmak durumunda brakldklarnda, sanlar elektriksel uyany seiyorlard.

Dier deneylerde, san, uyan salayan pedala ulaabilmesi iin bir zgara boyunca komaya zorland. Izgara boyunca giderek artan iddette ac verici oklara maruz kalmakta, bu oklar sann beyin uyars zevkinden vazgeerek parkuru tamamlamayaca varsaylan lde arttnlabilmekteydi. Ancak, alk iinde kvranan hayvan, yemek iin katland elektrik oklannm yaklak iki katma, kendi kendini uyarmak iin katland. Buradan kan sonu, bu alanlardaki elektriksel uyannn, beyindeki alk merkezlerini edeer lde tatmin ettii ve elektriksel uyarnn, yemek yedikten sonra beyinde oluan duyulardan daha ho etki yaptdr (Olds, 1962). Bu tarihsel deneylerden beri, sanlarn kendi kendilerini uyarmalan ile ilgili olarak, abartsz binlerce deney yaplmtr. Kendi kendini uyarma, yle grlyor ki limbik sistemin tm alanlannda ve daha az bir oranda da ekstrapiramidal sistemdeki alanlarda mmkn olabilmektedir. Medyal n beyin demeti, en ok tercih edilen blgedir.

Kediler, maymunlar ve yunuslar gibi daha gelimi beyne sahip olan hayvanlarda da benzeri almalar yaplmtr. Epilepsi, beyin tmr, dayanlmaz aclar ve ruh hastalklarndan muzdarip hastalar sayesinde, subkortikal elektriksel uyan alan, bilinci yerinde insanlarda da gzlem yapma frsatlar olmutur. Yukarda hayvanlar iin anlattmz patern, u ana kadar genel olarak teyit edilmitir. nsanlardaki dl merkezlerinin, youn ancak belirsiz kendini iyi hissetme, vcudun belirli blgelerinde ortaya kan ho duyular ve cinsel istek gibi duygularla ilikili olduu grlmtr. Cezalandrma alanlar da bulunmu, ve bunlann uyanlmasmn ise terr, kzgnlk veya acya yol at grlmtr. Btn bu almalardan kan sonu, zellikle kortekste yer ald varsaylan renme ve karar verme olaylarnn ounun, zevk merkezlerini uyarmaya yneldii ve cezalandrma merkezlerini uyarmaktan uzak olduudur. Bir baka deyile, dllendirme ve cezalandrma konusunda "ntral" olan hcreler, hayvanlarn davranlarn, zevk ve cezalandrma hcreleri iin "tam karannda" olan bir duyusal girdi salayacak bir biimde ynlendirmek zere dzenlenmilerdir. Zevk ve

cezalandrma ile bantl olan bu kadar ok sayda ilev, insanlar ve hayvanlarda hayatta kalabilme asndan yaamsal nem tayor olmaldr ve kukusuz, varlmzn sradan bir sonucu deildir. Medyal n beyin demeti, beyin sap, diensefalon ve limbik lob arasnda, iki ynl trafii olan ana otoyol grevi yapar. Septum'un amigdala ile, stria terminalis ve Broca'nn diyagonal band aracl ile dikkate deer balantlar vardr. Septum ayn zamanda forniks yolu ile hippokampus'a lifler ile iki ynl olarak balanr. Ancak, forniks'teki liflerin ou, hippokampus'tan mamiller cisimlere doru uzanmakta, bir blm de baka hipotalamik alanlara ynelmektedir. Oradan, mammillothalamic tract anterior talamus'a, sonra cingulate gyrus'a, en sonunda da geri dnerek hippokampus'a lifler uzatr. Septum da stria medullaris yolu ile medyal habenula'ya lifler gnderir. Medyal habenula ise zellikle interpeduncular ekirdee olmak zere, orta beyine doru uzanr. Hipotalamus, amigdala ve talamus'tan da lifler alr.

Caudate'in kuyruu amigdala ile birleir. Mezolimbik ve nigrostriatal dopaminerjik tract'lann lifleri MFB (Medial Forebrai Bundle) lifleri ile birbirlerine dolar ve bunlarla yanyana uzanrlar ve i globus pallidus lateral habenula'ya lifler gnderir. Bu bilgilerden davran ile ekstrapiramidal sistem arasnda bir hayli yakn ilikiler olduu anlalmaktadr. Aminler ve Davran Buraya kadar, zellikle davrann anatomik balantlar zerinde durduk. Acaba kimyasal balantlar da var mdr? Davranlarla ilgili spesifik ilevleri olan yolaklar var mdr? Varsa, bunlarn grece kendilerine has nrotransmitterleri bulunmakta mdr? Bunlar davranlarda bir farklla kimyasal deiiklikler sonucunda m yol aarlar? Btn bu sorularn yant, ksmen evet olarak verilebilir. Ancak, en iyi veriler dahi blk prktr. Beyindeki yolaklara ait nrotransmitterlerin ou bilinmemektedir ve birok psikoaktif maddeye ait etki mekanizmas da halen kukuludur.

Davranlarla ilgisi olduu ileri srlen nrotransmitterlerin banda katekolaminler ve 5-HT gelir. Bu arada histamin'in de hipotalamus'ta hcre gvdeleri vardr ve birok limbik sistem yaps iinde zengin bir terminaller anda sahiptir. yle grnmektedir ki, katekolaminler, 5- HT ve histamin ile ilgili yolaklarn ok byk bir ounluu, davransal ve ekstrapiramidal devrelerle ilikilidir. Bu aminleri ve onlarn yolaklarndan herhangi birini dorudan doruya davransal tepki ile ilikilendirebilir miyiz? Atletlerde ve psikiyatrik hastalarda deiik koullar altnda riner NA ve adrenalin dzeyleri llmtr. "Kavga" sempatik tepkisinin zellikle NA salglanmas ile, "kama" tepkisinin ise ncelikle adrenalin salglanmas ile ilikili olduu gsterilmitir.

Topluluk nnde konuma yaparken, adrenalin artnn noradrenaline oranla daha fazla olduu, aritmetik ilem yaparken bunun tam tersinin gerekletii saptanmtr. Koroner yetmezlik eilimi olan bireylerin, olmayan bireylere oranla plazma adrenalin dzeylerinin daha yksek olduu gsterilmitir. Bu iki katekolaminin damardan verilmesine (intravenz infzyonuna) gsterilen fizyolojik tepkiler de birbirlerinden biraz farkldr. Vazokonstriksiyondan dolay, NA sistolik kan basncnda bir arta yol aar, ama diastolik basnta' bir deiiklik olmaz. Adrenalin kalp atlarnn ok fazla artmasna, sistolik basncn ykselmesine fakat diastolik basncn dmesine, kanda glkozun artmasnda ve vazodilatasyona neden olur. Adrenalin, vcudu aka "ka" reaksiyonuna hazrlar.

5-HT, rahatlama ve geveme ile ilikili daha pasif, ie dnk faaliyetlerle bir arada grlr. zellikle de uyku ile ilgilidir. DA elbette ncelikle hareketin balatlmas ile ilgilidir, ancak psikoaktif ilalarn etkileri ile de ok yakn bir ilgisi vardr. Ayn zamanda, zellikle byme hormonunun (GH) kn destekleme ve prolaktin'in (PRL) kn inhibe etme yolu ile, endokrin sistem zerinde de nemli bir ynetici etkiye sahiptir. Dier transmitterlerin davran zerinde rol oynadklar konusunda kuku yoktur. Ama rollerin nitelii konusu henz ak deildir. Deiik nrotransmitterleri ieren nronlarn ok yakn birliktelii ve bunlarn birounun limbik alanlarda yaygn olarak dal dikkate alndnda, ounun deiik davranlar zerinde en azndan deitirici bir etkisi olduu varsaylabilir.

u ana kadar, aromatik aminlerin davran zerindeki olas etkileri konusunda en ikna edici veriler ila etkileri zerindeki klinik gzlemlerden elde edilmitir. Bu gzlemlerden ilalarn molekler etki biimlerinin anlalmasna ynelik aratrmalarla desteklenenler daha nemli ipular salamaktadr. Herhangi bir ilacn davranlar zerindeki etki mekanizmalar hayvan deneyleri ile hi bir zaman tam olarak anlalamaz. Bundan dolaydr ki, davran ile beynin anatomisi ve kimyas arasnda karlatrmalar yaparken, ayrntl klinik gzlem ok nemlidir. Bu nedenlerle, mmkn olduu yerde etki spektrumlanm nrotransmitter aminlerle karlatrarak, belli bal psikoaktif ilalarn davransal etkileri konusunda ksa tanmlamalar vereceiz. Psikoaktif lalar Aadaki Tabloda en yaygn olarak kullanlan psikofarmakolojik maddelerin bir snflandrmas zetlenmitir.

Nroieptikler Rezerpin ilk kefedilen nroleptiktir. Klinik olarak yalnzca tarihsel adan ilgi ekici olmasna ramen, yine de halen son derecede deerli bir aratrma aracdr. izofreninin amin hipotezinin ortaya knda nemli bir rol olmu, ayrca parkinson benzeri ekstrapiramidal reaksiyonlarda ve depresyondaki yan etkileri, Parkinson hastal ve duygulanm bozukluklar zerine gelitirilen biyokimyasal yaklama da byk bir katk salamtr.

Fenotiazinler: Fenotiazinler tpta barsak kurtlarnn tedavisi amacyla kullanlmaya balanmtr. Daha sonra antihistaminik ve anesteziyolojik bir ajan olarak kullanlmlardr. Nihayet, Fransz aratrmaclar Delay ve Deniker tarafndan 1952 ylnda en ok bilinen fenotiazin olan klorpromazin'in psikiyatrik etkilerinin anlalmasndan sonra psikoz tedavisinde kullanlmaya balanmtr (Delay ve Deniker, 1952-A). Bu aratrmaclar, elde ettikleri sonulara dayanarak zerinde altklar ilalann basit birer sknt giderici olmadklarn, dorudan antipsikotik etki gcne sahip olduklarn dnyorlard. Birka yl boyunca, kukucu psikiyatristler klorpromazin'in plasebo'dan daha fazla etkisinin olmadn iddia ettilerse de, 1960'larm ortalarna kadar 50 milyondan fazla ruh hastas deiik trdeki fenotiazinler ile tedavi edildi, ve bunlarn kullanmnn salad yararlan belgeleyen 10.000'den fazla makale yaynland.

Delay ve Deniker, kendi ortaya attklar terim olan "nroleptik" snfna soktuklar klorpromazin'in davransal etkileri zerine aadaki klasik aklamay yaptlar: (Hastalar) tedavinin balatt gelimenin ounlukla farknda, ama fori gstermiyor. Aka grlen kaytszlk veya d etkilere tepki gsterilmesi, uyanma durumunda, bilinte ve entelektel yeteneklerde bir deiiklik olmakszn insiyatifn ve anksiyetenin azalmas, ilaca balanabilecek olan psikolojik sendromu oluturmaktadr. Fenotiazinler antipsikotik etkilerine ilave olarak, gastroenteric remi, deniz/araba tutmas, hamilelik bulantlar, karsinomatoz vs. gibi koullarda nemli klinik yararlar salayan gl birer antiemetiktirler. Endokrin sistemi de nemli lde etkilerler. Rezerpin'e benzer bir biimde, ovlasyonu engellerler ve menstrual dngy etkilerler. Laktasyonu balatrlar, testis arln azaltrlar ve bymeyi bastrrlar. (Son deinilen sorun, GH enjeksiyonlan ile ortadan kaldrlabilir.)

Fenotiazinler DA, NA ve 5-HT reseptrlerini bloke ederler. Ancak, antipsikotik, antiemetik, ekstrapiramidal ve endokrin etkileri zellikle DA blokajna bal olarak geliir. Hatta daha da zgn bir biimde, antipsikotik etkilerin tahminen mezolimbik mezokortikal yolaklara ait D2 reseptrlerinin blokajna bal olduu dnlr. Fenotiazinlerin apomorfnin balatt kusmaya engel olmalar nedeniyle, kusmay bastrc etki muhtemelen reseptrlerin DA tarafndan uyarlmasnn kemoreseptor tetikleme blgesinde engellenmesine baldr. Parkinson tr yan etkiler, kukusuz nigrostriatal dopaminerjik trakt'm blokajna baldr. Endokrin sistem zerindeki etkiler, zellikle de bymenin bastrlmas ve laktasyonun balatlmas, DA'rn GH km hzlandrmas ve prolaktin kn inhibe etmesi dolaysyla, hipotalamikinfundibular DA reseptrlerinin blokajna bal olabilir. Periferal vaskler etkiler muhtemelen NA blokajna baldr. Fenotiazinler, dopaminerjik blokajlarnn gcne gre yksek gte (rnein flufenazin) ve dk gte (rnein promazin) olarak iki kategoriye

ayrlabilirler. Bu g, antikolinerjik ve antihistaminerjik etki ile ters orantl bir ekilde deiebilir. Bazal ganglionlardaki hareketin denetimi ACh/histamin ile DA sistemleri arasndaki dengeye bal olduundan, zayf antikolinerjik-antihistaminejik etkiye sahip olan yksek gteki trankilizanlann, ekstrapiramidal yan etkiler oluturma eilimleri yksektir. Btirofenonlar: En nemli btirofenon olan haloperidol Avrupa'da 1958'de, A.B.D.'de ise 1967'de kullanlmaya balanmtr. Btirofenonlar klinik olarak ok nemli olmakla birlikte, fenotiazinlerin salad etkiye kyasla ok farkl bir spektruma sahip deildirler. Btirofenonlar grnte periferal otonomik etkiler yapmazlar, ama merkezi olarak hem DA'y, hem de NA'y bloke ettikleri gsterilmitir. Gl antipsikotik ve antiemetik maddelerdir ve parkinson tr yan etkiler yaratma eilimleri vardr.

Haloperidol D, reseptr ile ilikide olan DA'ya duyarl adenilat siklaz' bloke etse de, bu etkileri, klinik glerini aklayacak dzeyde deildir. Adenilat siklaza bal bir DA sisteminin (! reseptrleri) blokajnn antipsikotik etkiden sorumlu olduu yolundaki fikrin nemli lde terk edilmesinin temel nedeni budur. Bununla birlikte, haloperidol'n klinik gc, onun D2 reseptrleri ile olan gl balarna kesin olarak uymaktadr. D2 balar ile gerek fenotiazinlerin, gerekse btirofenonlann klinik gc arasnda iyi bir iliki vardr. Tioksantenler: Bu aile, merkezi halkadaki azotun bir karbon atomu ile yer deitirmesi nedeniyle fenotiazinlerden yalnzca kk bir yapsal farkllk gsterir. Klorprotiksen en bata gelen klinik temsilcidir, ama bakalar da kullanlmaktadr. Tioksantenlerin etki spektrumu, fenotiazinler ve btirofenonlarnki ile hemen hemen ayndr. Gerek D, gerekse D2 reseptrlerini gl bir biimde bloke ederler.

Tioksantenlerin klinik olarak veya laboratuvar reseptr balama lmlerinde etkili olan tr, yalnzca cis izomerleridir. Antidepresanlar 1950'lerin sonuna kadar, depresyonun tek farmakolojik tedavisi psikostimlanlard. Bundan dolay, psikoterapi ve elektrook tedavisi hemen hemen rakipsiz olarak kullanlmaktayd. Ancak, iproniazid'in fori yaratan etkileri, antitberkloz bir madde olarak test edildii srada, kendi edeeri olan isoniazid ile karlatrmal olarak saptandktan sonra depresyon tedavisinde yeni bir dnem balamtr. Monoamin Oksidaz Inhibitrleri (MAOI):

A ve B olmak zere iki tr MAO (Mono Amin Oksidaz) vardr. Klinik almalarda antidepresan olarak kullanlan MAO inhibitrlerinin tm, enzimin her iki trn de inhibe ederler, ancak klinik anlamda yalnzca MAO A'nn inhibisyonunun nemli olduu iddia edilmitir. Bugn iin MAO inhibitrleri daha ok tarihsel anlamda ilgi ekmektedir, nk artk daha etkili ve gvenli maddeler kullanlmaktadr. Ancak baz klinikiler MAOI grubu ilalarn tedaviye direnli hastalarda kullanlmasndan yanadr. Bu maddeler karacier, beyin ve kardiyovaskler sistemde yaptklar toksik etkiler nedeniyle tehlikelidirler. MAO alm insanlarda grlen zellikle garip bir yan etki, Camembert ve Stilton gibi gl bir kokuya sahip peynirlerin yenilmesinden sonra grlr. Bu keskin peynirlerdeki yksek tiramin ierii nedeniyle, iddetli baanlar, hipertansiyon krizleri, ve baz tek tk vakalarda da serebral hemoraji ve lm ortaya kmtr. Eer tiramin karacierdeki MAO tarafndan paralanmazsa, sahte bir NA transmitteri gibi davranarak kan basncnda lmcl bir arta yol aar.

lk bata grlen psiik etki mood elevasyonudur, ancak tam anlamyla beklenen antidepresan klinik etki haftalar sonra ortaya kar. nsanlarda an dozun etkileri arasnda insomnia, ajitasyon, halsinasyonlar, hiperpireksi ve konvlsiyonlar saylabilir. Baz durumlarda tedavi sonucu manik veya hipomanik reaksiyonlar ortaya kabilir. MAO inhibitrlerinin kan basnc zerindeki paradoksik bir baka etkisi ise hi bir zaman yeterince aklanamamtr. NA'daki gelime nedeniyle beklenilen hipertansif etki yerine, sk sk bir hipotansif etki gzlenmektedir. B tr MAO inhibisyonu iin selektif olan deprenil Parkinson hastalnn tedavisinde yarar salamaktadr, ve MAO A'nm inhibisyonunun daha nemli olduu yolundaki inanca ramen, biraz antidepresan etkiye sahip olduu da ne srlmtr. Kitabn ileri blmlerinde yeni MAOI'lerinden bahsedilecektir.

Trisiklik Antidepresanlar: Trisiklik Antidepresanlar arasnda imipramin gibi dibenzazepinler ve amitriptilin gibi dibenzosikloheptadienler saylabilir. halkal yaplar temelde fenotiazinlerinkine benzemektedir, tek farkla ki, orta halkadaki kkrt atomu yerine bir etilen kprs gemektedir. Sonu, molekln dzlemsel yapsnda bir katlanma olumas ve etki spektrumunun da kkl bir biimde deimesidir. Trisikliklerin bata gelen farmakolojik etkisi, monoaminlerin sinaptik aralktan geriye, sinir ularna doru almlarndan sorumlu olan pompa sistemleri ile etkileimleridir, bylece bunlarn postsinaptik etkilerini uzatrlar. Desipramin, nortriptilin ve protriptilin gibi bazlar, etkili NA geri alm inhibitrleridir. mipramin, klomipramin ve amitriptilin gibi dierleri ise tercihan 5-HT geri almlarn inhibe ederler.

Klinik olarak ilk aratrlan trisiklik olan imipramin, beklenildii gibi izofreni zerinde etki salamam, ancak depresyonda gzle grlr bir yarar salamtr. Bu noktadan itibaren, birok trde, sentez yoluyla elde edilerek test edilmitir. Grece gvenli bulunmular, dolaysyla da birok durumlarda MAO inhibitrlerinin yerini almlardr. Bununla birlikte, yksek dozlar, zellikle kinidin benzeri kardiak aritmiler gibi komplikasyonlara yol aabilirler. MAO inhibitrlerinin ve trisikliklerin her ikisinin de amin aktivitesini artrmak suretiyle klinik etki gsterdikleri dnlmektedir. Bu gr destekleyen bir ok ipucu vardr. Sonuta depresif sendromda NA, 5HT veya her ikisinin de yokluunun en azndan yetersizliinin nemli yere sahip olduu anlalmaktadr. Ancak, bu teoride iki glk sz konusudur. Birincisi, klinik iyilemenin balamasndaki gecikmedir. Hayvanlar zerinde yaplan almalar amin aktivitesindeki artn son derecede hzl bir ekilde ortaya kt gzlenmektedir. ylesine ki, bu tr deneylere ve sz konusu teoriye dayanarak birka saat ierisinde yeterli klinik etki ortaya kmas beklenir. Ancak, insan sz konusu olduunda

klinik etki uygulamada uzunca bir sre sonra ortaya kmaktadr. kinci glk, trisiklik yaps olmayan yeni ve atipik antidepresan maddelerin bulunmas ve bunlarn aminlerin geri almlarn gl bir biimde inhibe etmedikleri halde klinik iyilemeye yol aabilmeleridir. Atipik Antidepresanlar: Trazodon, MAO inhibitr olmayan heterosiklik bir triazoldr ve atipik kategori ierisinde yer alr. 5-HT'nin geri almn inhibe eder, ama ayn zamanda P-adrenerjik reseptrleri de bloke eder.. Amfetamin'inkine benzer bir yaps olan ve bir

butilaminopropiofenon antidepresan olan bupropion, NA almn inhibe etmede imipramin'e gre %2'den daha az etkilidir, ama 6- hidroksidopamin toksisitesine kar koruyucu zellii vardr ve ayrca DA sistemi ile etkileime sahip olduu dnlmektedir. Tek kprl halka trevi olan mianserin, gerek NA ve gerekse 5-HT'nin geri almnn ciddi bir inhibitr deildir, ama a2-adrenoreseptrlerini bloke eder. Antidepresanlar iin ortak bir yapsal ve farmakolojik profil bulunamamas, (3adrenerjik reseptrlerdeki down-regulasyon olaynn, birok antidepresann klinik etkinliinin temel sorumlusu olabilecei sonucuna yol amtr. Bu yaklam, klinik iyilemede zaman asndan sz konusu olan gecikmeye de bir aklama getirebilmektedir. Buradan kan izlenim, merkezi adrenerjik reseptrlerin depresyonda ar duyarl olduudur. Ancak, bu teori, selektif 5-HT geri alm inhibitrlerinin neden birok vakada etkili olduunu aklayamamakta, bylece Padrenerjik reseptr down- regulasyonu dier birok reseptrlerde ortaya kan deiikliklerin klinik sonulardan sorumlu olduu yolundaki bir dizi varsaymdan yalnzca bir tanesi olarak

kalmaktadr. Bu durumda bir olaslkla deiik biyokimyasal patolojilere sahip ok sayda depresyon tr vardr. Aslnda bu, benzer semptomlara sahip bireylerin, farkl ilalara klinik olarak farkl cevaplar gsterdii gz nne alnrsa zerinde durmaya deer bir olaslktr. lalarn antidepresan etkinliinin temel mekanizmas ve etkideki gecikmeyle ilgili dier grlere ilgili blmde daha ayrntl yer verilecektir.

Uyarclar: Amfetamin, metamfetamin ve benzeri bileikler uyarc ilalardr, ancak antidepresan deildirler. Normal insanlarda uyankla, uyarlmla, yorgunluk duygusunun azalmasna, fiziksel hedefler zerine younlama veya bunlara ulama konusunda artan bir yetenee, insiyatif ve kendine gven duygularnn artmasna yol aarlar. Ayn zamanda baarsna, arpntya, ba dnmesine, ajitasyona, ve amfetamin'in iyi bilinen "payback" (bedelini deme) ilkesi sonucunda, etki ortadan kalktka, ok iddetli bir yorgunlua neden olabilirler. tah bastrrlar ve bir aralar kilo vermeyi kolaylatrmak amacyla da kullanlmlardr. Bugn bu uyarclarn klinik kullanm, narkolepsi ve hiperkinetik ocuklarn tedavisi ile snrlandrlmtr. Bununla birlikte, yasa d kullanmlar yaygndr. Bir de profesyonel atletlerce yaygn bir biimde doping arac olarak kullanlmaktadrlar.

ntravenz olarak alnr alnmaz, ila kiinin kendisini ok iyi hissetmesini salar. Ancak, yksek dozlarda bu duygu yerini arpc bir biimde gerek paranoyaya benzeyen bir duruma brakr. Amfetamin psikozunun, ilalarn yol at veya toksik psikozlarn hi bir trne benzemeyen bir ekilde izofreniyi andrd sylenir. Bu son etkisi davransal adan en ok ilgi eken etkidir, nk buradan, izofreninin etyolojisi asndan zm salayc nemli ipular elde etmek mmkn olabilir. Amfetamin, metamfetamin ve benzeri maddelerin etkileri, bunlarn katekolaminlerle olan spesifik etkileimine balanabilir. Bu olay birka deiik yoldan gerekleebilir. Her eyden nce amfetamin, daha nce tiramin iin anlatld gibi, serbestletirici olarak etki yapar. Sinir ucuna nfuz eder ve endojen amini aa karr. Amfetaminin ikinci nemli zellii, MAO'nun yarmac bir inhibitr olmasdr. Bir monoamin olan amfetamin, MAO tarafndan yok edilir ve bu enzim iin katekolaminlerle rekabete girer.

Amfetamin ayn zamanda katekolaminlerin ve zellikle de DA'nm geri almn inhibe eder. Bu yolla, kokain veya trisiklik antideprcsanlara benzer bir ekilde davranr. Amfetaminin katekolamin reseptr yerlerinde de bir miktar etkisi olabilir, ama takipilaksis'i hatrlatan "payback" (bedelini deme) ilkesi gz nne alnacak olursa, bunun zararnn faydasndan ok olduu kolayca anlalr. Anksiyolitikler: Buraya kadar ele aldmz ila snflar, yani antipsikotikler, antidepresanlar ve uyarclar, hep katekolaminler ve 5-HT sistemlerinin karlkl etkileimi ile ilgili idi. imdi bir baka snf, lkemizde yeil reete ile satlan ilalarn tm iinde en yaygn olarak kullanlan anksiyolitikleri ele alacaz. Bunlar ncelikle sedatiflerdir ve iki kimyasal snfa ayrlrlar: benzodiazepinler ve barbitratlar. Bunlarn her ikisi de GABA etkilerini arttrc grnmdedirler.

u anda kullanlmakta olan en az 15 benzodiazepin trevi vardr. nemli olanlarn tmnde, bir 5-aril-l,4-benzodiazepin halkas vardr, ve tm de benzer bir farmakolojik profile sahiptir. Etkileri hemen hemen tmyle merkezi sinir sistemi (MSS) zerindedir. Doz arttka, geveme ve sedasyon nce hipnoza, sonra da stupor'a doru geliir. Dier MSS ilalar kullanlmadan anestezi mmkn olamaz. Anterograde amnezi yaratabilirler. Adale gevetici ve antikonvulsan zellikleri vardr. Alkol ve baka uyuturucularla etkileri arttnda depresan etkileri tehlikeli olabilirse de, kayda deer lde gvenli olduklan kabu! edilir.

Barbitratlann tm de, barbitrik asit halka yapsnn trevleridir. Tiyopental gibi bazlarnda ise, 2 numaral halka pozisyonunda oksijenin yerini kkrt alr. Halen yaygn bir biimde sedatif olarak kullanlmaktadrlar, ve fenobarbitol, epilepsi tedavisinde en deerli ilalardan biri olmay srdrmektedir. Tehlikeleri ar dozdan ve alkanlktan kaynaklanan MSS depresyonudur, ki bunlarn her ikisi de benzodiazepinlerde grlenlerden ok daha iddetli olmaktadr. Barbitratlann GABA reseptr mekanizmalarn modifye ederek etki yaptklar dnlmektedir. GABA'nn arac olduu Cl~ kanalnda, selektif bir etkiye sahip gibi grnmektedirler. Bu kanallarn almasna yol aarak sinir hcresinin uyanlma eiini ykselttikleri konusunda bilgiler vardr.

Halusinojenler: Teorik bir bak asndan, normal davrann bozulmasna yol aan ilalar, anormal davran dzelten ilalar kadar nemlidir. nemli bir yarar salamaktan ok, nemli bir sosyal sorun olutururlar, ama bununla birlikte beynin davranla ilgili blgelerinin almas konusunda ayn lde nemli ipular salama olanan da verebilirler. "Psikotoj enler" olarak da adlandrlan halusinojenik maddeler, normal alglamada bozulmaya yol aarlar. Aslnda, iddetli halusinasyonlara veya belirgin psikoza nadiren sebep olurlar. Bunlar, anlalamam etki mekanizmalar olan bir grup bileiklerdir.

ndolik Halusinojenler: Bu bileiklerden bir blm, 5-HT ile arpc bir biimde benzerlik gsteren yaplara sahiptir. En ok benzeyen iki tanesi bufotenin [N,N- dimetil5-hidroksitriptamin ve psilosibin'dir [N,Ndimetil-4- fosforiltriptamin. kinci bileiin aktif unsuru, bufotein'in 4-hidroksi benzeri (analogu) olan psilosin'dir. Psilosin, fosforil grubunun paralanmasyla oluur. Bufotenin hem bitkilerde, hem de iri kurbaalarn (toad) zehir bezlerinde bulunur. Psilosibin ise Meksika'nn gney yaylalarnda bulunan belirli mantarlardan elde edilir. Dimetil- ve dietil-N-triptamin gibi Nbileeni kazanm triptaminler de halusinojeniktirler.

Bu bileiklerin tm de duygu ve tavrlarda bozukluklara yol aarlar. Dnce bozukluktan da yaratrlar. Bu ikinci etkileri, izofreni ile balantl olarak izlenmitir. rnein, baz aratrmaclar bufotein'in izofrenik hastalarn, normal kiilerin veya her ikisinin de idrarlarnn bir bileeni olduunu ne srmlerdir. Burada sylenilmek istenen, izofreninin temel nedeninin bu halusinojenik bileiin retilmesi olabileceidir. Ancak, bu trden sonular genel olarak teyit edilmemitir. Gnmze kadar kefedilen halusinojenik bileiklerin en dramatik olan, D-liserjik asit dietilamid'dir (LSD). LSD, bilinen en gl psikotomimetik bileiktir. Kefedilmesi, bir rastlant sonucunda olmutur. Oksitosik etkisi olan maddeler bulmak amacyla, bir dizi ergot trevlerinin sentezi yaplrken elde edilmitir.

Aratrmac (Hofman) bir gn, alt srada garip bir biimde ok zel duyumlar hissetti. Evine gitti, ve abartl bir hayal dnemi yaad. Bu srada, kendi szleri ile, "olaanst esneklie ve youn renklere sahip fantastik resimler" gryordu. Kendini toparlayp dndnde, bu etkinin yeni bir bileik olan LSD'den kaynaklanabileceinden kukuland. Birka gn sonra iinin bana dnnce, son derecede dk olduunu dnd 250 |a.g miktarndaki bir dozu deneysel olarak azdan ald. Bugn, bu miktarn, bozukluklara yol aan LSD dozundan 5-10 kat daha fazla olduunu biliyoruz. lacn zavall Hofman zerindeki etkisi grlmeye deerdi. O gnden sonra, LSD'nin son derecede gl bir psikotojen olduu konusunda kuku kalmad (Hofman, 1963).

Bu bileiin yol at sosyal patlama, bugn bile inanlmas g bir olaydr. Yalnzca izofreninin toksik kimyasal etiolojisi zerine olan kuramlarn yeniden canlanmasna neden olmakla kalmam, ayn zamanda baka psikotomimetik maddelerin aratrlmasn da alevlendirmitir. Bu trden artc sayda yeni maddeler ortaya karlmtr. Bunlarn arasnda yeni sentetik bileikler olduu gibi, ilkel insanlarn efsanelerinde ve dinlerinde gizli kalm doal rnler de vard. Yaklak 20 yllk bir gecikmeden sonra, LSD'nin kullanm bilimsel denetimin snrlarn at ve bir uyuturucu lgnlnn odak noktas haline geldi. Bir madde ok ender olarak bylesi ngrlemeyen bir olaylar zincirine neden olabilmitir.

Fenilalkilamin Trevleri: Bu grubun en ok bilinen temsilcisi 3,4,5trimetoksifeniletilamin, ya da meskalindir. Dmeli kaktsn bu bileeninin Aldoux Husley tarafndan kullanm nldr. Ayrca Kuzey Amerika kzlderililerinin dinsel ayinlerinde kullanld da bilinen bir gerektir. Canl ve arpc grsel halusinasyonlara neden olur. Parlak renkli klarn, canl geometrik ekillerin, hayvanlarn ve insanlarn yer ve zamann arpk olduu bir biimde grlmesi mmkn olabilmektedir. 2,5-dimetoksi- 4metilamfetamin (DOM) ve 2,5-dimetoksi-4etilamfetamin (DOET) gibi bir dizi benzer bileikler de halusinoj eniktir.

Meskalin'in ve amfetamin benzeri trevlerin halusinojenik etkilerini nasl yaptklar tam olarak bilinmemektedir. Ancak, katekolaminlere olan benzerlikleri, bu etkinin kesin olarak katekolaminlerle bir miktar etkileim yoluyla ortaya ktn dndrmektedir. Aslnda, bu bileiklerin yapsal olarak yakn bir biimde DA'y andrmas, izofrenide, DA'nn halka hidroksil gruplarnn metilasyonunun, meskaline yapsal olarak benzeyen bir endojen toksini ortaya karabilecei dncesini akla getirmitir. Maalesef, bu maddenin gerek normal, gerekse anormal koullar altnda insan vcudunda ciddi miktarlarda yapld yolunda herhangi bir somut kant bulunamamtr.

III. RUH HASTALIKLARININ GZEM Buraya kadar, "davran'la ilgisi olan baz anatomik yolaklar ve bunlarn eylemlerini yneten nrotransmitterleri ele aldk. Psikofarmakolojik maddelerin snflandrlmasn ksaca gzden geirdik. Bunlarn birounun ayn nrotransmitterler ile etkileimine dikkat ektik. Buradan, ruh hastalklarna ve gnmze kadar elde edilen bilgilerle bu hastalk grubunun etiolojisine ynelik olarak bir igr kazanabilecek durumda olup olmadmza bakacaz.

Tanm olarak, ruhsal bozukluklar, postmortem olarak sradan patolojik tekniklerle beyinde fiziksel tahribatn bulunamad rahatszlklardr. Dier yandan, bilim adamlarnn byk bir blm iin, normal bir beynin varlna ramen bir ruh hastalndan sz edilmesi, aka kabul edilemez bir durumdur. Ruh hastalklar konusunda biyolojik aratrmalarn yaplmasnn gerisinde yatan inan budur. Bu inan, yalnzca buraya kadar anlatlan psikoaktif ilalarn etkileri ile deil, ayn zamanda balca ruhsal hastalklarn genetik veya ailesel bir doasnn olduuna ilikin bilgilerle de g kazanmtr. izofreninin genetik doas, almalarla kukuya yer brakmayacak bir ekilde kantlanm grnmektedir. Genetik faktrleri evresel faktrlerden ayrabilmek amacyla evlat edinilerek byyen ocuklara ait istatistiksel verilerden yararlanlmaktadr. izofreniyle ilgili bu tr almalardan ortaya kan bilgiler hastaln genetik temellerine iaret eden en gl kantlardr.

Bu trden etkileyici istatistikler manik-depressif psikoz iin de geerlidir. te yandan, evresel faktrlerin de psikotik durumlara yol aabildii bilinmektedir. Ancak, gnmze dek yaplan fizyolojik almalar yapsal bir zafiyetin (constitutional vulnerability) kalc ruh hastalklarnn ortaya kabilmesi iin koul olduunu nerdeyse kesin bir biimde ortaya koymaktadr.

Yapsal zafiyet kuram konusundaki bu gl inanc destekleyen birok olgudan birisi, akl hastalarnda psikoaktif ilalann normal insanlardakinden farkl etkiler yaratmasdr. rnein, psikiyatrik tedavi gren hastalara Ldopa verildiinde hastalarda ak bir ktleme olmaktadr. Geri, L-dopa psikotik olmayan sradan bir hastada da paranoid psikozu balatabilir, ancak bu yksek dozlarda ortaya kmakta ve geici olmaktadr. Oysa, L-dopa, izofreniklerde psikopatolojiyi dramatik bir biimde arlatrmaktadr. Benzer bir durum, manik-depresif hastalara L-dopa verildiinde de gzlenebilmektedir. L-dopa bu hastalarda manik epizotlann meydana kmasna sebep olabilmektedir. Amfetamin ve metilfenidat, izofreniklerde semptomlar ciddi bir ekilde iddetlendirmekte, ama normal kiilerde yalnz ok yksek dozlarda bir reaksiyon yaratmaktadrlar. Bu adan L-dopa'ya benzerler.

Dolaysyla, etkiye ak bireylerde, katekolamin metabolizmasndaki deiiklikler sonucunda psikotik epizotlann meydana kt aka anlalmaktadr. Bununla birlikte, bu etki yalnz katekolaminlere zg deildir. izofrenik hastalara bir MAO inhibitr ile birlikte deiik amino asitler verildiinde amino asitlerin ou bir deiiklie yol amazken, L-triptofan bir fori duygusu, metionin ise anksiyete, birbiri ile balantsz ve ok sayda anmlar, halusinasyonlarda artma ve orvantasyon bozukluu oluturmaktadr. Bu gzlemlerin nda, akl hastalklanna ilikin biyokimyasal kuramlarn, ya katekolamin, ya da 5-HT metabolizmasndaki bozukluklan zellikle vurgulamas, artc bir durum deildir. ACh ve GABA gibi dier nrotransmitterler de ele alnmtr ve peptidler konusundaki bilgilere yenileri eklendike, onlann etkilerine ilikin kuramlar da gelitirilmitir.

Ancak kitabn deiik yerlerinde sklkla tekrarladm gibi, psikiyatrik bozukluklar iin biyokimyasal kuramlarn gvenilirlik ve geerliliinin eksitasyon/inhibisyon dengesinde rol alan kompansatuar mekanizmalarn aklanmasna bal olduu anlalmaktadr. IV. PSKYATRDE MOLEKLER BYOLOJ AI Szlklere bakarsak, "zel kiiler, olaylar veya koullar tarafndan belirlenen tarihsel dnemlere a" dendiini grrz. Son zamanlarda molekler biyolojide meydana gelen gelimeler ve bunlarn toplumsal kltre yansmalan gz nne alnrsa, yaanan aa "molekler biyoloji" a demekle sanyorum fazla ileri gitmi olmayz. Dnemin en nemli gstergesi 1990 ylnda balayan "nsan Genom Projesi" dir. Projenin ilk onbe ylnda milyar baz iftinin haritas elde edilmitir. Amerikan hkmetinin 1999 ylnda projeye ayrd bte 265 milyon dolar bulmutur (Anderson ve Scott 1999).

Aslnda, amza "molekler biyoloji a" denmesinin asl nedeni genetik biliminde meydana gelen byk gelimelerdir. Son yllarda bir ok nrolojik hastalk iin genetik prediktrler saptanmtr. rnein, JacobCreutzfeldt hastal (Goldfarb ve ark, 1990), amiyotrofik lateral skleroz (Rosen ve ark, 1993), Huntington hastal (Huntington's Disease Collaborative Research Group. 1993), Parkinson hastal (Polymeropoulos ve ark. 1996) bunlardan sadece birkadr. Bunlara ek olarak bir ok kanser tipinin de genetik prediktrleri saptanmtr. rnein meme kanseri (Miki ve ark. 1994), uterus kanseri (Risinger ve ark. 1996), pankreas kanseri (Lancaster ve ark. 1996), prostat kanseri (Pretlew ve ark. 1993), deri kanseri (Hahn ve ark. 1996). Ayrca, Alzheimer hastalnn deiik baz alt tiplerinde (Levy-Lahad ve ark. 1995), sistemik lupus eritematosus da (Tsao ve ark. 1997), HIV-1 infeksiyonuna yatknlkta (Dean ve ark.1996) rol olan baz genlerin varl da gsterilmitir.

Sz konusu bilimsel gelimeler toplumun her katmannda ilgiyle izlenmektedir. Bir koyunun genetik kopyalama yks bunlann bata gelenlerindendir. Basnda gnlerce yer almtr ve yer almaya devam etmektedir. Ardndan balayan insan kopyalama tartmalar sz konusu bilimsel srete etik boyutun bir anlamda n plana gemesine sebep olmutur. Sosyal Faktrler ve Biyolojik Faktrlerin Kesitii Noktalar. Molekler biyoloji anda yaadmz kabul etmeyenler olabilir. Ancak gerek udur; genetik konusundaki almalar gn getike artmakta ve toplumsal kltr bundan ileri derecede etkilenmektedir. Toplum artk, ak geni, deha geni, utangalk geni, terbiye geni, bencillik geni ve benzeri her trl birey toplum ilikisini aklayan genin varlndan bahsetmektedir. Hatta Amerikan toplumu gibi belirli toplumlarda gen imaj gnlk yaam belirleyecek gce sahip adeta yaamn gizeminin ta kendisi olma noktasna ulamtr (Nelkin ve Lindee, 1995).

Gerekten de, molekler biyolojideki aratrmalar hastalklarn genetik ynlerini anlamamza, tehlikeli saylabilecek belirli hastalklar tanmamza, nlem almamza ve tedavi etmemize olanak salayacak bir yolda gitmektedir. Bu gelimeler son derecede mit verici eylerdir. te yandan, genetik aratrmalardan elde edilen bulgular salk ve davran gibi kavramlarn yeniden tanmlanmasna yol amtr. Sz konusu tanmlama tek ynl bir izgi ierisinde gereklemektedir. Genlerfizyoloji davranlar... Salk sz konusu olduunda, byle bir dnce biimi ister istemez, molekler biyoloji ile sosyoloji ve davran bilimleri arasnda uzlamaz bir ayrm varm gibi bir takm yorumlara yol aabilir.

Nrolojik bilimlerle ilgili kitaplarda yer alan ifadeler, psikolojik fenomenler sz konusu olduunda sanki biyoloji psikolojiden daha temel bir yere sahipmi gibi bir izlenime yol amaktadr. Yani sz konusu kaynaklarda her tr davran, dnce ve dier psikolojik fenomen biyolojik faktrler tarafndan aklanabilirmi gibidir. Bizde psikiyatri rotasyonu yapan bir nroloji asistan, hastasndan iittii hakareti yle aklyordu: "...aslnda hakaret edenin hasta olmadn, beynindeki dopaminerjik an duyarllk olduunu biliyordum. O nedenle kendisine verilen ilacn dozunu ykselttim." Tank olduum bu olay, yaadklarna "biyolojik" rasyoneller bulmaya alan hekimlere ilikin, karlatm birok tipik rnekten birisidir. Hastann, kendi rzas olmadan hastanede yatrlmasna bir hekim olarak nroloji asistann nasl gz yumduunu anlamadn ifade etmesi ve yant alamaynca hakaret etmesi, hekim iin iin sadece nemsiz bir ayrmtsyd...

te yandan genetikle ilgili kaynaklara baktmzda her eyin tm dier biyolojik ve evresel etkenlerden bamsz bir ekilde sadece genler tarafndan belirlendii gibi bir kan oluabilmektedir. "Oysa bir gen tek bana her hangi bir gzle grlr etki oluturmaz. Ancak dier genlerle ve evreyle etkiletiinde belirli fenotiplere yol aar... (zetle) bir gen tek bana bir etki oluturmaz." (Suzuki ve ark. 1989). Molekler biyolojideki gelimeler, gnmzn tedavi anlayn da deitirmektedir. Artk genetik risk faktrlerinin anlalmas ve tedavi stratejilerinin buna dayandrlmas gerektii fikri hakimiyet kazanmaktadr. Yani, artk tedavi stratejileri davran tedavisi veya hastalklara yol aan evresel etkenlerin kontrol altna alnmasna ynelmekten ziyade, dorudan genlere, ynelme srecindedir.

Aslnda, biyoloji ve psikoloji arasnda derin uurumlar olduuna dair dncelerin en kt sonucu, bozukluklar btnyle biyolojik temellere dayandranlarn sadece biyolojik tedavilere ynelmeleri; tmyle psikolojik sebeplere dayandranlarma yine sadece psikoterapilere ynelmeleridir. Burada kt olan ey, hastalann tbbn her iki olanandan sadece birisinden yararlanmak zorunda braklmasdr. Hibir zemini olmayan bu tr tartmalar ve ortaya kan kt sonular ne yazk ki ska karlatmz durumlardr. Psikolojik fenomenlerin tamamnn biyolojik dzeyde aklanmas gerekten ar bir indirgeyiciliktir. Bu belki de molekler biyoloji ann doal bir sonucudur. Byle, biyoloji psikoloji ayrmnn anlamsz derecede artmasnn baka nedenleri de vardr tabi. Bunlar belirli ekonomik karlar, bilim ovenizmi, hatta politik, dinsel vesaire etkenler olarak sralanabilir ve bunlara daha bir oklar da eklenebilir.

Temelde salk sorunlarnn bir ouna, sosyal, psikolojik ve biyolojik faktrler birlikte sebep olmaktadr. Aslnda yukarda ematize edilen yaklamla ele alndnda neredeyse hibir salk sorununun tam olarak anlalmas olanakszm gibi gelebilir. nk bireysel risk faktrlerini yukardaki etkileim alannn dnda ve tekerteker ele almak herhangi bir salk sorununun gerek anlamda anlalmasn imkansz klmaktadr. Bu nedenle ok deikenli aratrma modelleri gelitirilmektedir. ki Ucu Birletirmek Molekler biyoloji ile psikoloji ve sosyoloji arasndaki mesafeyi kapatmak iin ncelikle yeni bir kavram gerekmektedir. Kavram ok deikenlilii iermek durumundadr. nk, salk ancak bu ekilde bir btnlk iinde ele alnabilecektir.

Anderson 1998'de (Anderson, 1998) byle bir model iin olduka baarl bir neri ileri srmektedir. Modelde sosyal ve dier evresel faktrler, davran zellikleri ve dier psikolojik faktrler, organ sistemleri, hcreler ve molekler sistemler yer almaktadr. Bunlarn her biri iin belirli parametreler belirtilmektedir. Nihayet, belirlenen parametrelere dayanarak salk ve patolojik sosyal, psikolojik ve biyolojik srelerin bir btnlk iinde anlalabilecei ileri srlmektedir. Faktrlerin kategorizasyonu ounlukla tercihe dayaldr. Mesela stresli yaam olaylan sosyal faktrlerden midir? Yoksa psikolojik faktrlerden midir? Anderson'un tercihi yukarda belirtildii gibidir. Ama bir bakas farkl bir snfta kabul edebilir. Burada aktarmaya altmz ey, bu tr ayrntlar deildir. Asl vurgulamaya altmz nokta salk veya hastal anlayabilmek iin bugne dek tercih edilen yntemleri eletirmektir. yle ki; salk bilimlerinde yaplan aratrmalarn ounluu ilgilendii konuya tek bir bak asyla yaklamaktadr. Sosyologlar sosyal,

psikologlar davransal ya da psikolojik, genetikiler molekler dzeyle snrl kalmaktadrlar. Tek boyutlu aratrmalarn bilimsel gelimeye yapt katklar tabii ki inkar edilemez. rnein, genetik haritalar salt genetik bak asyla yaplan almalarn birer rndr. Ancak, ok deikenli aratrmalarn salad katk ya da ierdii anlamn pratik nemi su gtrmez bir biimde ok deerlidir. nk tm etkenlerin karlkl diyalektik etkileimini ortaya koyan ipular vermektedir. Bu tr ok deikenli analizlerin en nemli sonularndan ya da salad ipularndan birisi genlerin sosyal, psikolojik, organ sistemleri ve hcresel parametrelerle yakn ilikisinin ortaya konmu olmasdr. rnein stres, ar ve daha birok etkenin genetik ifleyi (gen transkripsiyonu) zerinde rol oynad, bunlarn bazen genetik ileyii artrrken bazen de azaltt ortaya konmutur (Autelitano, 1998; Wang ve ark. 1996). Demek ki genetik seviyede olup bitenler statik deildir. nceden belirlenmi de deildir. Bireyin iinde yaad ortamn her aamasndan etkilenmektedir.

O halde sal, hastal, hatta hayat anlamak sadece ve sadece ok deikenli aratrmalardan elde edilen bilgilerle mmkndr. Psikofizyoloji Sosyal ve biyolojik bilimler arasnda nasl bir bilimsel kpr oluturulacaktr? ok deikenli analizlerin somuta indirgenmesi bir baka ifadeyle felsefe olmaktan kp bilimsel bir gereklik haline gelmesi nasl salanacaktr? Bu ve benzeri sorularn hemen tamam cevabn psikofzyolojide bulabilmektedir. yle anlalmaktadr ki, hangi adan bakarsak bakalm, psikofizyoloji davran bilimleri ile sosyal bilimler arasndaki temel kpry oluturmaktadr. ok deikenli yaklamn ilerlemesinde lider rol stlenmektedir. zellikle de elektrofzyolojik metodoloji byk nem tamaktadr.

V. PSKYATRK ELEKTROFZYOLOJ Kompterize Elektrofizyolojik Metodoloji le Yant Aranan Baz Sorular: Bir ilacn herhangi bir MSS (Merkez Sinir Sistemi) etkisi var mdr? Bu soruyu cevaplamak iin, allan btn denek gruplarnn ila ncesi ve ila sonras belirli kompterize EEG parametreleri llr. Elde edilen saylar varyans analizi ve kovaryans istatistiklerinden birisi ile kyaslanr. Bylece gruplar arasnda iliki olup olmad veya tek bir grupta sz konusu EEG parametrelerinin ila verildikten sonra ila ncesine gre ne lde deitii anlalmaya allr. Bu ekilde, rnein, grup ii ila etkisinin srece bal deiiminin varyans analizi veya t- testi ile ortaya konmas salanabilir. Yeni bileiin herhangi bir psikotropik etkinlii var mdr?

Saysal - Farmako - EEG (Quantitative - Pharmaco - EEG) almalarnda belki de sorulan en nemli sorudur. Bunu cevaplamak iin, en basit, en gncel ve en baarl metot, ilacn CEEG profilidir. Bir ilacn bilgisayarl-EEG profilini belirlemek amacyla, her bir denek iin ila ncesi CEEG parametre deerleri ila sonrasnn (ila verildikten 1 saat, 3 saat ve/veya 6 saat sonra) CEEG deerinden karlr. Deiik CEEG parametreleri gz nne alndnda, her bir denein ortalama deiim deeri oluturulur. Bu yeni veri kmesi, deiim deerlerinin sfrdan istatistiksel olarak farkl olup olmadn len "tek rnek t-testi"ne girdi olarak kullanlr. Bilgisayardan elde edilen t-istatistikleri grafik haline getirilir ve ilacn profili yaratlr. Ayn almada plasebo da aratnlyorsa, aktif ila tarafndan oluturulan CEEG deiiklikleri gerek ila etkisi olarak dnlr. Belirli zaman aralklarnda yaplan EEG ekimlerine (serilere) bal olarak ila profilleri ve ila etkisi ile plasebo etkilerinin farkna dayal profiller arasnda srekli (kalc) farklar yoksa plasebonun anlaml etkileri olmad anlalr. Yeni bir ilatan elde edilen CEEG profilleri ile daha nceden allm ilalarn CEEG

profilleri grsel ortalamalar, diskriminant analiz, cluster teknikleri ve/veya korelasyon istatistikleri kullanlarak karlatrlr. Klinik etkinlii bilinen, daha nceden aratrlm bileiklerle benzerliklerine baklarak yeni bileiin psikoaktif zellikleri hakknda bir ngrde bulunulabilir. Aka anlalaca zere, CEEG profillerine dayanarak yeni bir bileiin psikotropik etki tipinin ngrlmesi, ayn zamanda retrospektif nitelik tamaktadr. Bununla beraber, eer yeni bir bileiin daha nce allm bileiklerin profillerine herhangi bir benzerlik gstermedii saptanrsa, sz konusu ilacn beyin fonksiyonlarna etkili olduu ve yeni klinik uygulamalar iin yeni bir profilin varl ortaya konmu olur. Bu, metodun bir dier nemli yndr. Kimyasal bileiin beyin fonksiyonlarna etkileri zaman ve doza bal mdr? Bu soruyu cevaplayabilmek iin ila ncesi ve ila sonras CEEG deerleri regresyon istatistikleri kullanlarak karlatrlr.

Hastann tedaviye verecei yant nceden kestirilebilir mi? Bir metodolojinin gelecek hakknda ipular verebiliyor olmas, onun bilimsel gc ile dorudan ilintilidir. Genellikle psikiyatrik populasyonun farmakoterapiye ve EKT'ye yantszlnm, altta yatan bir baka organik ya da psikiyatrik sorun ile ilikili olabilecei veya etyolojik etken farkllklar ya da tan hatasndan kaynaklanabileceine inanlmaktadr. Gerekten, bu olaslklarn doru olduuna dair pek ok gzlem vardr. rnein, hastala psikoz eklendiinde, depresyonda EEG anomalisi yksektir. Byle EEG anormallii gsteren psikotik depresyon olgularnda EKT'ye cevap nilateral uygulandnda daha ktdr. Ancak bu grupta bilateral EKT uygulamas daha iyi sonular vermektedir (Malaspina ve ark., 1994). Yine, ailevi olmayan bipolar bozuklukta perinatal veya sonras dnemlerde kafa travmas yksne sk rastlanr. Bunlarda EEG anormal bulunursa karbamazepin, klonazepam veya valproik asit'in teraptik etkinliinin dier tm ilalardan daha fazla olduu bilinmektedir (Mas ve ark., 1993). Ancak gerek normal olarak kabul

edilen EEG'lerin tad sistematik deikenlik ve gerekse tm depresif populasyon ierisinde konvansiyonel EEG ile saptanabilen anormalliklerin yzdesi gz nne alnrsa, salt konvansiyonel EEG verileri ile tedaviye yantn anlalma olaslnn sadece belirli bir grup hasta iin mmkn olabilecei gibi bir sonu ortaya kmaktadr. Oysa bu klinik uygulamada kstlla yol at gibi, EEG'de anormallik tanmlamasnn grece sbjektif nitelii, eldeki verilerin gvenilirliini azaltmaktadr. te yanda, etyolojik faktr hakkndaki bilgiler, ne yazk ki, hemen pek ok psikiyatrik hastalk iin, rutin klinik uygulamada kullanlabilecek dzeyden henz uzaktr.

Gnlk uygulamada, tedaviye yant hakknda kestirimde bulunma gereksinimi, hastann veya genetik anlamda yaknlarnn gemi yaantsnda cevap verdii ilalarn saptanmas ile giderilmeye allmaktadr. Bir baka yaklam biyokimyasal veriler kullanlarak, rnein depresyonun noradrenerjik veya serotonejik ayrmn yapmak eklinde olabilmektedir. Oysa, insan beynini doann genel diyalektik ilkelerinden bamsz ele almak olanakszdr. Doada her ey deitii gibi, insan beyni de deimektedir. Deiimi belirleyen tm faktrler (r. biyolojik, psikodinamik, sosyal, ekonomik, politik vs) btncl bir biimde ele alnmadnda deiimin analizi, gerei yeterince yanstamayacak ve dolaysyla bilimsel olmayacaktr

Bilindii gibi, kimi aratrmaclar bu amala, ilalarn plazma kan dzeylerini monitorize etmektedir. Oysa, klinik gidi ile plazma kan dzeyi arasnda her zaman pozitif korelasyon kurulamamaktadr. Zira, yukarda da belirtildii gibi, farmakokinetik adan, beyin "ok kompartmanl" modele uymakta ve kan beyin bariyeri nedeniyle sz konusu biyokimyasal yntemler baarl olamamaktadr. Dolaysyla, gerek FDA ve gerekse birok aratrmac, hedef organda incelenmelerine olanak bulunmayan ilalar iin farmako-dinamik modellerin sz konusu ama iin daha gereki olacan vurgulamaktadrlar. Tm psikotropik ilalarda olduu gibi, antidepresan ilalann da hedef organ beyindir. Dolaysyla antidepresanlarn biyoyararlanmmm incelenmesi iin farmakodinamik aratrma yntemlerinin kullanlmas gerekmektedir. Sz konusu farmako-dinamik modeller ierisinde FDA'nm belirledii kriterlerin tamamn karlayan tek model, henz standardize edilmemi olmakla birlikte, saysal farmako EEG metodudur. Saysal farmako EEG yntemi kullanlarak, oral tek doz dothiepin ve doksepine uzun dnemde verilecek cevap istatistiksel olarak anlaml dzeyde gl bir

ekilde nceden kestirilebilmitir. Yaptmz almaya gre, balangta alfa "percent-time spent" yzdesi, beklendii zere, yksek bulunan depresif populasyonun oral tek doz antidepresan uygulamasndan sonra alfa orannda anlaml d gsterenlerde kronik tedavi sonrasnda yantn olumlu olduu, buna karn, oral doza alfa azalmas izlenmeyen olgularda antidepresan tedaviye yantszlk saptanmtr (Arkan, 1992). Bu almann ardndan imipramine cevap ile (4 hafta sonra), oral almdan 3 saat sonraki veriler arasnda iliki belirlenmi, alfa azalmas ve teta power artmasnn imipramine cevap olaslnn gl bir indikatr olduu tespit edilmitir (Knott ve ark., 1996). Bu ve benzeri gzlemler, metodoloji hakknda girite belirtilen varsaym dorulamaktadr.

Sonu olarak, yaplan almalar, ilalarn test doz uygulamasn izleyen birka saat ierisinde merkez sinir sisteminde oluturduu kalitatif ve kantitatif etkilerinin saysal farmako EEG yntemi ile ortaya konabileceini gstermektedir. lalarn bu etkilerinin nitelii ile, hastann uzun dnemde tedaviye verecei yantn ilikili olabilecei ortaya konulmutur (itil ve ark., 1992). Bylece, rnein antidepresanlar gz nne alndnda, klinik etkinliin saptanabilmesi iin gereken minimum 2-4 haftalk periyot, beklenmesi zorunlu bir sre olmaktan kmaktadr. Elektrokonvulsif tedaviye verilecek cevabn nceden kestirilmesi, ayr bir nem tamaktadr. nk bu kez tartmaya, zellikle yntemin hafza zerindeki etkisinde younlaan etik faktrler de girmektedir. O nedenle konu hakknda epey bir emek verilmitir ve verilmeye devam edilmektedir. lk izlenimler, EKT'de EEG ile izlenen seizure sresinin uzamas ile ilemin teraptik deeri arasnda iliki olduu ynndedir. Bunu destekleyen baz yaynlar vardr. rnein, teoflin uygulanan olgularda seizure sresi uzamakta ve teraptik etki artmaktadr (Leentjens ve ark., 1996; Trzepacz

ve ark, 1993; Kirkby ve ark., 1995). Buna mukabil kart bulgular ieren yayn says gn getike artmaktadr. Bunlara gre, EKT'de seizure sresi ile teraptik etkinlik arasnda iliki yoktur (Coffey ve ark., 1995). Bunu kantlamak zere, son zamanlarda EKT'de kullanlan genel anesteziklerden yararlanlmaktadr. Bunlardan propofol seizure sresini ksaltmaktadr ama EKT'nin teraptik etkinliini azaltmamaktadr (Mitchell ve ark., 1991). Propofol EKT'nin teraptik deerini azaltmad gibi hafza zerinde de etkiye sahip deildir (Mrtensson ve ark., 1994). Bizim yaptmz gzlemler de tedaviye cevap ile EKT sonras seizure sresinin ilikisiz olduunu dndrmektedir. zerinde aa yukar bir konsensusa ulalm en salam veri, EKT sonras EEG'de sessizlik olumas (postiktal spresyon) ile tedaviye cevap arasndaki ilikidir denilebilir (Suppes ve ark., 1996). Kompterize elektrofizyolojik yntemler psikodinamik sreler ile biyodinamik srelerin etkileimini aa karmakta yardmc olabilir mi?

Girite de belirttiim gibi, psikoloji ve psikiyatride, "ruh" ya da "akl" yok, "beyin" vardr. Beyini anlamak, onun ilevlerini, anatomisini veya biyokimyasn paralar halinde ele almakla mmkn deildir. Elektrofizyolojik metodoloji, beyinin ileyiini bir btn olarak yanstmaktadr. Dolaysyla, bu iki sre arasndaki diyalektik dengeleri aklkla ortaya koyabilecek niteliklere sahiptir.

Nitekim bu varsaym destekleyen bir ok aratrma yaplmtr. Bunlardan birisinde, hastalarn psikoterapiye cevap verip vermeyeceinin nceden anlalabilmesi iin uyku EEG'sini analiz etmekte yarar olabilecei dnlm ve psikoterapiye cevap vermeyenlerde "baseline" uyku EEG analizinde; uyku latensinin uzam olduu, uyku kalitesinin dt ve fazik REM aktivitesinin artt gsterilmitir (Buysse ve ark., 1992). Bir baka alma, daha spesifik bir soruya yant aramtr. Short term bireysel psikoterapiye cevap asndan gruplar ki-kare, yaam tablosu ve rasgele etkiler modeli ile analiz edildiinde, anormal uyku profili verenlerin psikoterapiye iyi cevap vermedii anlalmtr. Bunlann daha ok farmakoterapiye cevap verdii ortaya konmutur (Thase ve ark., 1997). Burada psikoterapi genellemesinin, yerini "bireysel psikoterapi" gibi zel bir tedavi tekniine braktna dikkat ekmek gerekmektedir. Kognitif terapi asndan bakldnda da, uyku yaps bozuk olan depresiflerin tedaviye cevabnn zayf olduu anlalmtr ve buradan, nrofizyolojik defisitin var olup olmamas ile kognitif terapide baar arasnda iliki olduuna

dair bir yargya ulalmtr. "Eer nrofizyolojik defisit var ise kii yeteneklerini kullanmakta ve yeni yetenek kazanmakta glk ierisindedir" denilmektedir (Thase ve ark., 1996). Bu almalardan da aka anlald zere, elektrofizyolojik metodoloji insan psikolojinde rol alan psikodinamik ve biyolojik sreler arasndaki diyalektik etkileimi ortaya koyabilecek zelliklere sahiptir.

Buradan karlmas gereken bir baka sonu da udur; kompterize elektrofizyolojik metodolojiler sadece farmakoterapiye yant ngrs iin deil, psikoterapiye yant ngrs iin de ayn bilimsel deere sahiptir. Uygulamada, psikoterapiye yantszlk, belki de farmakoterapiye yantszlktan daha byk bir sorun oluturmaktadr. Zira, buna karar verildiinde farmakoterapidekine kyasla daha fazla zaman gemi olmaktadr. Geen zaman, hem hasta ve hem de terapist iin en azndan bir zgven yitimine ve mitsizlie yol amaktadr. Demek ki, hastann psikoterapiye cevap verip vermeyeceinin mmkn olduu kadar ksa zamanda anlalmasnn pratik yararlar vardr. Sorun bir baka adan yle de ele alnabilir: Acaba, belirli bir hasta iin seilecek en uygun psikoterapi yntemi hangisidir? yle anlalyor ki, psikoelektrofizyoloji buna da cevap verebilecek potansiyele sahiptir. Kompterize elektrofizyolojik yntemler, beyin biyodinamiklerinin anlalmasnda yardmc olabilir mi?

Aslnda, kabul etmek gerekir ki, beyin ileyii hakknda elimizde yeterli bilgi yoktur. Elektrofizyolojik aratrmalarn bu konuda da stlendii nemli roller vardr. rnein noradrenerjik sistemin tedaviye cevapta stlendii rol ortaya koymak amacyla yaplan bir aratrmann sonulanna gre: Depresif populasyonda salkl kiilerden farkl olarak: Fizostigmin (kolinomimetik) REM'in erken balamasna yol amakladr. Skopalamin (antikolinerjik): REM dansitesini (REM evresinde gz hareketlerinin frekans) arttrmtr. Fizostigmin ile birlikte NA antagonist verildiinde REM zerindeki kolinerjik etki deimemitir.

Bu bulgularn nda u yorumlara ulalmtr: Kolinerjik agonistlerin uyku zerindeki etkisi sadece depresyona zgdr. Ancak kolinejik uyarya cevap ile tedaviye cevap arasndaki iliki ak deildir (Riemann ve ark., 1992). Bu almay tamamlar nitelikteki bir baka aratrmada, depresyonda REM latensinin ksa olmasnn sebebinin muhtemelen muskarinik reseptr ar duyarllndan kaynaklandn dndrecek veriler elde edilmitir. Bunu test iin salkl gruba nce skopalamin verilip muskarinik duyarllk oluturulmu, sonra bir kolinerjik agonist olan RS86 verilip REM indklenmeye allmtr. Sonuta skopalamin REM latensini uzatm, dansitesini arttrm, ama kolinerjik verilmesi baka bir deiiklie yol amamtr. O halde REM bozulmasnda, depresyonda kolinerjik sistemin yan sra aminerjik sistemin de aratrlmas gerekmektedir (Riemann ve ark., 1991). Bilindii gibi kart grler kolinerjik aktivitede arttan sz etmektedir. REM uykusu pons'dan ayarlanr ve ACh ile balatlr (Jones, 1991). Bu gre gre REM oluumunda temel etken ponto medller retikler alanda biriken asetil kolin (ACh)dir. Sonuta, solunum spresyona uramaktadr. n

beyin aktive olmaktadr. EEG dcsenkronize edilmektedir. Seizure oluabilmektedir. Lokomotor depresyon olumaktadr. Atropin ve klonidin uygulandnda bunlarn tamam nlenebilmektedir (Kok, 1993). Baz konularda elikili raporlara daha az rastlanmakla birlikte, rnein, fcntluramin (serotonin agonisti) SWS'i azaltr. Evre 2 artar. REM azalr. Demek ki REM'den kta ve uyanta serotonin nemli rol oynar (Myers ve ark., 1993). Kimi zaman ayn metodoloji kullanld halde verilerin elikili gibi gzken yorumlara yol aabildii anlalmaktadr.

Yaplan aratrmalara baklrsa, zaman-zaman elikilere rastlansa da, en azndan u anlalmaktadr ki, ad geen metodoloji, bilinmeyenlerle dolu beyin ileyiine dair nemli aratrmalarn yaplabilecei bir ara olma zellii tamaktadr. Ad geen metodolojinin psikiyatriye salad bilimsel alma bir rnek oluturmas bakmndan yaplan ilgin bir aratrmadan ksaca sz etmek belki de yararl olacaktr. almada, deiik etki mekanizmalarna sahip antidepresanlar (sertralin, desmetilimipramin, mianserin) kullanlarak, LC'nin strese ve somatosensoriel uyaranlara yant incelenmitir. Sonuta, ad geen tm antidepresanlarm, LC'de stres ve somatosensoriel uyaranlara yant azaltt saptanmtr. Yorum aamasnda, LC ile CRF ilikisi merkeze alnmtr. Endojen strese yantta CRF varlnn bir koul olduu ve CRF'nin LC zerinde aktivatr rol ald verilerinden hareketle, nroendokrin ve katekolaminerjik sistemin depresyon ile ilikisinin CRF (corticotropin releasing factor) zerinden gerekletii dnlmtr. Sonuta tm antidepresanlarm CRF zerinden alyor olabileceine dair ok ilgin ve dikkatle

incelendiinde, gerek hipotez, gerek deney kurgulamas, gerek kullanlan materyal, metodoloji ve gerek istatistikler asndan gerekten doru olabilecek bir yoruma ulalmtr. Bir baka aratrma psikiyatrik bozukluklarda rol olan anatomik lokalizasyonlarn saptanmasnda da kompterize elektrofizyolojik yntemlerin kullanlabileceini sergiler niteliktedir. Fluoxetinin, non-REM gz hareketlerini etkiledii bilinmektedir. nk beyin sapndaki omnipause nronlar inhibe eden serotonerjik sinirleri potansiyelize etmektedir. Bilindii gibi omnipause nronlar sakkadik gz hareketlerini inhibe etmektedir. Sonuta sakkadik gz hareketleri disinhibe olmaktadr. OKB (obsesif kompulsif bozukluk) tans alm hastalara fluoksetin verildiinde kimi zaman uykuda sakkadik gz hareketlerinde an bir art ve dier baz davran bozukluklar ortaya kmaktadr. Bunlarn tekrar dzelmesi iin la kesildikten sonra en az 19 ay beklemek gerekmektedir. Demek ki, beyin sap omnipause nronlar, en azndan obsesyonun elik ettii bir depresyon alt grubunda sreci etkileyen

anatomik lokalizasyonlardan birisidir (Schenck ve ark., 1992). Yine bir takm paradokslarn aa karlmasnda kompterize elektrofizyolojik aratrma yntemlerinin byk yardm olmaktadr. rnein, uyku depresyon ilikisinde, "acaba depresyon mu uyku bozukluundan, yoksa uyku bozukluu mu depresyondan kaynaklanyor?" sorusunun yant, antidepresan ilalarn uyku zerindeki etkisinin kompterize elektrofizyolojik yntemlerle incelenmesiyle bulunabilir Byle bir yaklam sonucunda, cevabn, depresyonda uyku bozukluunun bir sebep deil sonu olduu ortaya konmutur (van Bemmel, 1997). rnein, antidepresan verildiinde depresyon getikten sonra uyku bozukluu halen devam ediyor ise, depresyonun uyku bozukluundan kaynaklandm iddia etmek mmkn deildir.

Kompterize elektrofizyolojik aratrmalarn bir baka ok nemli yn, yeni aratrma sorularnn aa kmasna salad katkdr. rnein, spesifik benzodiazepin antagonisti flumazenil, delta, teta ve SWS azalmasna yol aar, evre 2'yi arttrr, uykuya gei sresi (sleep onset latency-SOL-) uzar. Flumazenil sleep deprivasyonunun yol at tm deiiklikleri (SWS art, SOL ksal, delta ve teta art) antagonize etmektedir. Demek ki, sleep deprivasyon etkisi GABAergic etki altndadr (Seifritz. ve ark., 1995). Uyku deprivasyonunun antidepresan nitelik tad dnlrse," iTtfmazenilin depresyona yol aabilecei varsaylabilir. te yandan, antidepresan zellik tad bilinen, benzodiazepin grubundan alprazolam, SWS spresyonu yapar ama uyku regulasyonunun homeostatik ve ultradien zelliklerini bozmaz (Borbely ve Achermann, 1991). Her iki alma da salkl gnlller zerinde yaplmtr. Hem benzodiazepin ve hem de onun antagonisti flumazenilin SWS spresyonu yapmas, cevaplanmas gereken bir sorunun varln ortaya koymaktadr.

Uykuda elektrofizyolojik parametreler deiik uyku aamalar iin adeta parmak izi nitelii tamaktadr. Uyku elektro fizyoloji s inin bu nitelii, beyin aratrmalar iin gvenle kullanlabilecek bir referans deikenler dizgesi salamaktadr. rnein, uyku fizyolojisinde rol olduu dnlen bir biyokimyasal sre, uykunun deiik amalarnda gvenle izlenebilir, sonular speklasyona izin vermeyecek bir rahatlkla yorumlanabilir. nsan psikodinamiklerinin anlalmas iin ryalarn "kral yolu" olduunu vurgulayan Freud, uyku elektrofizyoloj isindeki gelimelere tank olsayd, belki de, ayn yolun insan beyninin biyodinamikleri iin de kullanlabileceini

sylerdi. Yukarda, uyku elektrofzyolojisinin beynin biyolojik dinamiklerinin anlalmasna yapt katknn anlalabilmesi iin birka rnek alma sunulmutur. Bir baka rnekle de, metodolojinin, elikili yorumlarn dzeltilmesine katkda bulunabilecek dinamizme sahip olduunu vurgulamak olasdr. nsanda delta uykusuna geii uyaran bir peptid saptanmtr. Buna delta sleep inducing peptide (DSIP) ad verilmektedir. Sz konusu peptid plazmada immnreaktivite ile llr (nocturnal delta sleep inducing peptide-like immunoreactivity: DSIP-LI). Ancak daha sonra, uyku elektrofizyolojisinde ve biyokimyasal analizlerde daha sofistike sistemlerin kullanlmaya balanmas ile birlikte bunun iddia edildii gibi herhangi bir uyku aamas ile ilikisinin bulunmad ancak uykuya gei aamasndan etkilendii ortaya konmutur (Seifritz ve ark., 1995). 7) Tedavinin izlenmesinde objektif kriterler kullanlabilir mi?

Bu amala kullanlabilecek herhangi bir yntemin hastalklar iin state-marker parametreleri ortaya koyabilecek nitelikte olmas gerekmektedir. Bunun anlam hastaln tedavisine paralel olarak kaybolmas beklenen bir parametrenin varldr. Elektrofizyolojik yntem, psikiyatrik bozukluklar iin hem state, ve hem de trait marker niteliinde parametrelere sahiptir. rnein, tedavi ncesi P300 amplitd dk ve hastaln iddetine bal olarak bu d artar iken, tedavi sonrasnda normalize olmaktadr. Demek ki P300 depresyonda bir state- marker'dr. Ve hastalkta tedavinin izlenmesinde kullanlabilir (Gangadhar ve ark., 1993). Yine, N2b de, depresyonda tedavinin izlenmesinde kullanlabilecek bir baka state marker'dr. Mismatch negativite (N2a) -nadir uyaran etkisi ile oluur- amplitd depresyonda azalr. Ama N2b -sk verilen uyaran etkisi ile oluurkontrole gre daha yksektir. Latens asndan nemli bir zellik yoktur. Demek ki depresyon, tmyle otomatik bir sre olan serebral mismatch prosesinde bir sapma ile karakterizedir. zetle, depresyonda uyaranlar arasndaki fark alglamakta bir zorluk vardr.

Bu nedenle N2b amplitd ykselmektedir. Tedavi sonrasnda ise N2b amplitd tekrar normal seviyesine inmektedir (Ogura ve ark., 1993). Bir baka takip kriteri ise, uyku dneminde ortaya kmas beklenen noktrnal penis sertlemesi (NPT) fenomeni olabilir. Akut depresyon srasnda NPT kaybolur. Antidepresan tedavi sonrasnda ise dzelir (Steiger ve ark., 1993-A). te yandan, kortizol ykselmesi ve testosterona cevapszlk depresyon iin state-marker olarak kabul edilirken, uyku EEG'si, GH ve prolaktin depresyonun akut dneminde ve dzelme dneminde farkllk gstermemektedir. Dolaysyla uyku EEG'si bir trait marker olup state-marker deildir. Tedaviyi takipten ziyade, tedaviye yantn anlalmasnda kullanldr. Geri, trimipramin dndaki btn antidepresanlar REM'i sprese eder ama uyku yapsnda kesildikten sonra deimez denecek farkllklara yol amamaktadrlar (Steiger ve ark., 1993-B).

Bu amala kullanlabilecek bir baka kompterize elektrofizyolojik marker Bereitschaftpotential'dr. Depresyonda Bereitschaftpotential (BP), solda hareketten sonra negatifleir. (BP: belirli aralklarla sa yumruk sklmasna cevaben gelitirilmi). Demek ki depresyonda belirgin sol BP asimetrisi vardr. Normalde BP simetrik olarak merkezde belirir. Tedavi sonrasnda bu asimetri dzelir. Sa hemisfer deaktivasyonu depresyonda statemarker'dr (Haag ve ark., 1994).

Tedavinin izlenmesi salt teraptik yararn izlenmesi deildir. Ayn zamanda, tedavinin yan etkilerinin de izlenmesi gerekmektedir. rnein, antidepresanlarm hemen hepsi seizure eiini drmektedir. Dolaysyla, farmakoterap endikasyonu olan tm psikiyatrik olgular gibi depresyon olgularnn da elektrofizyolojik zelliklerinin rutin olarak saptanmas ve elde edilen baseline zelliklerin aralklarla monitorize edilerek, olas bir seizure riski asndan izlenmesi gerekmektedir. Bu risk zellikle, baseline elektrofizyolojik lmlerde nronal hipereksitabilite saptanan olgular iin byk nem tamaktadr. Ayrca, ila toksisitesi de elektrofizyolojik olarak izlenebilir. Toksisite riski polifarmasi uygulamalannda daha da arttna gre, polifarmasi uygulamalannda bu elektrofizyolojik takip zel bir nem tamaktadr. rnein, sk bavurulan polifarmasi uygulamalarndan birisi olan fluvoxamin ile klomipramin kombinasyonu farmakokinetik nedenlerle risklidir. Bu tr risklerin izlenmesinde EEG ve EKG'nin rutin olarak kullanlmasnn nerildiini grmekteyiz (Szegedi ve ark., 1996).

Kompterize elektrofizyolojik metodolojiler kullanlarak psikiyatrik komplikasyonlar nceden kestirilebilir mi? Psikiyatrik hastalklarn komplikasyonlan denildiinde ilk akla gelen intihar olmaktadr. Byle bir riskin nceden kestirilcbilmesi byk nem tamaktadr.

ntihar giriimi olaslnn nceden kestirilebilmesinin tad nem nedeniyle elektrofizyolojik parametreler dnda pek ok psikiyatrik skala denemitir. Bunlardan en sk kullanlan "ntihar Riski Skalasf'dr. ntihar giriiminde bulunan insanlarda bilisel uyandrlm potansiyel kullanldnda, P300 ve CNV amplitdlerinin dk olduu anlalmtr. ntihar Riski Skalas ile CNV amplitd dkl arasndaki iliki ise ok yksek bulunmutur (Hansenne ve ark., 1994). Klinisyen deneyimine gre, intihar riski olanlarn baz ortak zellikleri vardr. Bunlar; depresyon, mitsizlik, nrotisizm, psikotizm ve ie kapanklktr. Bu zellikteki insanlarda yaplan elektrofizyolojik deerlendirmeler sonucunda CNV amplitd dk bulunmutur. Ayrca, PJNV amplitd yksek, kan serotonin dzeyi dk bulunmaktadr. Self mtilasyon ise CNV dkl ve mitsizliin derecesi ile yakndan ilikilidir. Bu veriler intihar riski iin objektif deer tar (Ashton ve ark., 1994). Uyandrlm potansiyel verilerinden olan CNV amplitdnde d yannda, son zamanlarda yaplan aratrmalarda, intihar giriimi ile kompterize EEG ile saptanan alfa asimetrisi arasnda gl

iliki saptanmtr. Normallerde, sada alfa fazla (az aktif), intihar giriiminde bulunanlarda ise alfa solda fazla bulunmaktadr. Sz konusu aratrma, intihar giriiminin depresyon d nedenlere dayanmas halinde ortaya kacak parametrelerin farkl olabileceini gstermektedir. Depresif olmayanlarda asimetri posteriorda, depresyonda ise anteriordadr (Graae ve ark., 1996). Uyku clektrofizyolojisi incelendiinde, intihar riskini belirleyebilecek nitelikte parametreler saptanmtr. Bunu olaya koyan almalardan birisinde intihar yks olan depresyon olgularnda; uyku latensi daha uzun, uyku etkinlii daha az, 3. ge-gece delta aktivitesi daha az, bulunmutur. te yandan intihar yks olmayan depresyon olgularnda : REM sresinin daha az, evre 2 daha ksa,

non-REM drdnc dnemde delta orannn daha ok olduu saptanmtr (Sabo ve ark., 1991). Kompterize elektrofizyolojik parametreler, psikiyatride sosyal faktrlerin ald roln anlalmasnda yardmc olabilir mi? Gnmzde sosyal faktrlerin, psikiyatrik sorunlarn ortaya kna dorudan sebep olmad, ancak tetikleyici veya hastalklarn prognozu zerinde belirleyici denebilecek dzeyde etkiye sahip olduu dnlmektedir.

Bu anlamda yaplan pek ok deney tasarm vardr. Bunlardan birisinde 60 ya st populasyonda depresyonun epizot sresi, uyku sreklilii, yaps ve REM ile populasyonun ierisinde bulunduu sosyal koullar arasnda yakn iliki olduu saptanmtr. Epizodun balangcndaki, uyku kalitesi ile epizot sonlarndaki kalite kyaslandnda, depresyon prognozunda psikososyal faktrlerin belirleyici roln aka ortaya koyacak nitelikte farklar olduu anlalmtr Bu almada deerlendirmeye alnan sosyal faktrler, zellikle destek sistemlerinin yeterlilik durumu ve sosyal stresrler olmutur (Dew ve ark., 1996). Kompterize elektrofizyolojik metodoloji ile psikiyatrik hastalklar iin riskli populasyon anlalabilir mi?

Psikiyatrik hastalklar iin riskli populasyonun belirlenebilmesi, zellikle koruyucu hekimlik asndan byk nem tamaktadr. Gnmzde ne yazk ki, etyolojisi iyi bilinen fenilketonri ve kronik kurun intoksikasyonuna bal bir ka mental retardasyon tipi ve madde bamll ve ktye kullanm ile herhangi bir baka organik bozukluk nedeniyle ortaya kan psikopatolojiler dnda, psikiyatride nlenebilir hastalk hemen yok gibidir. Burada aratrmaclarn nndeki en byk sorunun psikiyatrik hastalklar sz konusu olduunda riskin tanmlanmasnda yaandn gzlemekteyiz. Riski ortaya koyabilecek bilimsel parametrelerin gelitirilmesi iin prospektif almalar yaplmaldr. Ama seilecek deney grubu kimlerden oluacaktr? Byk gruplarn seilmesi bata ekonomik nedenler olmak zere pek ok soruna yol aacaktr. Ancak nceki yllarda salt istatistik verilere dayanan, son yllarda ise genetik bilimindeki gelimelere paralel olarak neredeyse kesinlik kazanmaya balayan, psikiyatrik hastalklarda genlerin oynad roln nemine dair ipularnn artmas ile birlikte riskli populasyonun anlalmasna ynelik aratrmalar tempo kazanmtr. Zira,

bilim emekileri iin risk parametrelerini belirlemekte yararlanlacak aratrma grubunun kimlerden seilmesi gerektii sorusuna verilecek cevaba ilikin iyi bir rasyonel ortaya kmtr. rnein depresyon sz konusu olduunda, trait-dependent olmas zorunlu bir takm kompterize elektrofizyolojik parametrelerin riskli populasyonu ortaya koyabileceine dair bir ok alma vardr. Uyandrlm potansiyel kullanlarak yaplan bir almada annelerinde majr depresyon olan monozigot ikizlerden birisinde izofreni saptanmtr. Hem annede hem izofren olan ocukta P300 anomalitesi ortaya konmutur. P300 anomalitesi hasta olmayan ocukta gzlenmemitir. Sonuta P300 ve "eye-tracking" gibi "biyolojik-marker'lar ile farkl psikiyatrik bozukluklar ayrt edilebilecei gibi genetik gei analizlerinde de bu marker'lar yol gsterici nitelik tayor gibi gzkmektedir (Blackwood ve ark., 1991). Uyku elektrofizyolojisi gz nne alndnda ise, depresyon sresince (akut dnem ve remisyon dnemi) kompterize paternlerin bir ksm deimemektedir. Demek ki, bu tr uyku paternleri "trait- dependenf'dir ve depresyon riski iin prediktif deere sahiptir

(Giles ve ark., 1993). Bu hipoteze dayanarak yaplan bir aratrmada, birinci derece akrabalannda depresyon olanlarda, depresyona benzer uyku paternleri saptanmtr. Bu bir risk fenomeni olarak deerlendirilmitir (Lauer ve ark., 1995). REM'de uyanma zorluu ve kognitif aktivasyon mood reglasyonu yapar. Bu dnemde uyanma kolay olursa depresyon rifki artar (Perlis ve ark., 1995). Ayrca REM latensi depresyon iin trait marker olarak deerlendirilmektedir. Depresyon iin bir baka risk parametresi, frontal asimetri olabilir. Sol frontal lob hazza ulamak (pozitif emosyon), sa frontal lob elemden kamak (negatif emosyon) iin zellemitir. Depresyonda sol frontal biyoelektrik aktivite azalmtr. Depresyonun bu zellii gz nne almarak yaplan birka almadan birincisinde, annesinde depresyon olan fetusun doum sonrasnda annesi ile elenceli iler yaparken sol frontal aktivitesinin azalmakta, keyifsiz srelerde ise, rnein anadan ayrlk gibi, sa frontal aktivitesinin artmakta olduu gzlenmitir. Bu ocuklarda anneden ayrlk daha az stres yaratmaktadr (Dawson ve ark., 1992). kincisinde ise hamile iken depresyon yaayan analarn ocuklarnda

hi bir zel koula bal olmakszn kaydedilen kompterize EEG'lerinde, sol frontal aktivitenin azald gsterilmitir (Dawson ve ark., 1997). Ancak ilerleyen blmlerde de deinilecei gibi, frontal asimetri bulgusu tartmalarla doludur. 11) Kompterize elektrofizyolojik parametreler psikiyatrik hastalklarda nks riskini belirleyebilir mi? Psikiyatride hastalklarn nks riskinin anlalmas ncelikle belirlenecek tedavi stratejisi asndan zel nem tamaktadr. Gnmzde, klinik uygulamada, rnein depresyon tedavisinde, farmakoterapiye 4-6 hafta arasnda yant alnan olgularda, ilacn daha ne kadar sre ile uygulanaca btnyle ampirik verilere gre saptanmaktadr. Bir anlamda sre btnyle ansa braklmaktadr. Oysa her nks sonrasnda hastaln meydana getirdii komplikasyonlar daha da artmaktadr.

Kompterize elektrofizyolojik metodoloji ile bu sorunun stesinden gelinebileceini gsteren bir ok alma vardr. Bu almalardan bir ksm tedavi srasnda nks riskini tespite yneliktir. Buna rnek olmak zere, uyku elektrofizyolojisine dayanan bir aratrma nortriptilinin akut olarak balayan ve srekli olarak devam eden REM azalmasna yol atn ortaya koymaktadr. Nortriptilin, fazik REM aktivitesini arttrmaktadr. Uyku apnesini azaltmaktadr. Periyodik ayak oynatmalarna ise etkisi yoktur. Nortriptiline ramen depresyon rekrrensi ilacn kesilmesinin hemen ardndan fazik REM aktivitesinin azalmas ile yakndan ilikilidir. Ancak plasebo ile srdrlen idame tedavisinde hibir EEG parametresi rekrrense delalet etmemektedir. Nortriptilin alanlarda nks oran plaseboya gre daha dk bulunmutur. Nortriptilin verilsin ya da verilmesin, iyi uyku kalitesi ve bireysel psikoterapi nks orannn dk olmas ile ilikilidir. Yal depresyonda nortriptilinin REM uykusu ve uyku apnesi zerinde kalc etkiye sahip olduu anlalmaktadr.

Bir baka aratrmada da benzeri sonu elde edilmitir (Buysse ve ark., 1996). Sonu olarak, nortriptilin idamesi, uyku kalitesinin iyi olmas ve yksek fazik REM aktivitesi, idame tedavisi esnasnda depresyon nks etme olaslnn az olacana dair gstergelerdir. Bir dier alma alan ise tedavi sonrasnda nks olasln belirlemeye yneliktir. Bu amala yaplan bir aratrmada, yal depresyonda tedavi sonras nks olaslnn dk olduunu gsteren en iyi kriterin tedavi kesildikten sonraki uyku yeterliinin ykseklii olabilecei vurgulanmaktadr (Reynolds ve ark., 1997). Konuyla ilgili literatrde rastlanan, alma grubunun bykl, metodolojik zellikleri ve kullanlan istatistikler asndan en gvenilir ve kapsaml aratrmadan elde edilen sonular yle zetlenebilir: Rekrrent depresyon single epizoda gre; Fazik REM'de art REM saysnda art

Uyku yeterliinde azalma ile farkllar. (Sz konusu almada gruplar, MANCOVAmultivariate analysis of covariance- ve ANCOVA analysis of covariance- ile alt deiik uyku parametresi kyaslanmtr) (Thase ve ark., 1995). 12) Kompterize elektrofizyolojik metodoloji psikiyatrik hastalklarn alt gruplarnn saptanmasnda yararl olabilir mi?

ki dakikalk normal EEG'ler alnr (arficat free). Gaussianite salamak iin logaritmik transformasyon yaplr. Ardndan ya regresyonu ve normal populasyona gre ztransformasyonu salanr. Kk nrometrik zellikler multipl stepwise discriminant analize tabi tutulur. Bylece matematiksel klasifikasyon sistemi elde edilir. Sonuta normal/psikiyatrik ayrm ve daha da tesinde depresyon, izofreni, demans, alkolizm, renme zorluu gibi snflar ayrtrlr. Hatta depresyonun alt gruplarn dahi ayrmak mmkndr. CAC (classification acuracy curves) kullanlarak diskriminant fonksiyonun sensitivite ve spesifisitesi sergilenir. Cluster analizi kullanlarak her bir nrometrik alt grubun hangi hastalk iin homojen olduu da saptanr (Prichep ve John, 1992). Kompterize EEG'nin Deerlendirilmesine zg Esaslar

Gerek bilim dnyas ve gerekse resmi kaynaklarn yaklam, bilgisayarl elektrofizyolojik yntemin psikiyatride kullanmn cazip hale getirmitir. Bu cazibenin etkisi sadece bilim dnyasyla snrl kalmamtr. Uygulamada da yntemin kullanm artmtr. Ancak, yukarda da belirttiim gibi, sre speklasyonlara aktr. Byle bir dnemde, masum bilimsel speklasyonlarn yan sra, metodolojinin ktye kullanld gibi bundan sonra da kullanlabilecei bir gerektir. Tm bunlar gz nne alan Amerikan Nroloji ve Psikiyatri birlikleri, ayr-ayr kendi yelerine hitaben aadaki esaslar belirlemilerdir. Amerikan Nroloji Akademisi ve Amerikan Klinik Nrofizyoloji Cemiyetleri'nin belirledii esaslar unlardr (Nuwer, 1997) : Dijital EEG, kaydedilebilirlik ve gzden geirilebilirlik asndan avantajldr.

Beyin haritas ve dier kantitatif-EEG teknikleri deneyimli hekimler tarafndan okunmaldr. Ve geleneksel EEG verileri ile beraber ele alnmaldr. Klinik EEG'de deneyimsiz kiilerin deerlendirme yapmas kesinlikle yanltr. Endikasyon alanlar unlardr: Epilepsi Serebrovaskler hastalklar Demans "Postconcussion syndrome" Kafa travmas renme zorluu Dikkat eksiklii izofreni Depresyon j. Alkolizm k. Madde bamll l. Adli psikiyatri

Amerikan Psikiyatri Birlii (APA) tarafndan belirlenen esaslar ise unlardr: Kantitatif EEG (OEEG) deerlendirmesi iin: QEEG hakknda yeterli bilimsel birikim gerekir. QEEG'nin klinik psikiyatrideki yeri iyi anlalmaldr. QEEG kullanabilmek iin yeterli teknik bilgi gerekir. Akl hastalklarna OEEG asndan yaklaabilmek iin teknolojinin gelecei hakknda eitim sahibi olmak gerekir. QEEG zellikle: Yava dalga tetkikinde: a. Deliryum demans intoksikasyon MSS disfonksiyonlar iin kullanlr.

QEEG henz izofreni, depresyon vb. hastalklar tehis edecek dzeyde deildir. Bu amala kullanlabilmesi iin klinik replikasyon ve normatif data birikimi gerekir. Yntemin psikiyatrik amala kullanlabilmesi iin bu ama dorultusunda i gren bir merkezde eitim alm olmak gerekir (American Psychiatric Association Task Force on Quantitative Electrophysiological Assessment, 1991). UYKU EEG SI Uyku EEG'si kendine zg, parmak izi niteliindeki karakteristikleri nedeniyle kompterize elektrofzyolojinin nemli ilgi alanlarndan birisidir. Sz konusu karakteristikler belirli bir terminolojinin gelimesine yol amtr.

Sz konusu terminolojiye ilk kez, 1937 ve 1938 yllarnda Loomis ve arkadalar (Loomis ve ark, 1937; Loomis ve ark., 1938) tarafndan yaynlanan yazlarda rastlyoruz. Buna eski terminoloji ad verilmektedir. Loomis'e gre uyku u aamalarda ele alnabilir: A. Uyanklk, (uyuklamann en erken devresi) : Alfa dominant B1. Hafif uyuklama : Alfa yzdesinde ani azalma B2. Derin uyuklama ortaya kmas : Vertex dalgalarnn

Hafif uyku : Spindles (icik) ve K-Kompleks dalgalarnn ortaya kmas Derin uyku : Temel aktivite yavalamasnda art, K-Kompleksler ve bir ka spindle aktivitesi ok derin uyku : Temel aktivitede ileri derecede

yavalama, birka K-Kompleks Aslnda bu snflamann temel sorunu, Loomis'in o yllarda uykuda REM dneminin varln bilmcmesidir. 30'lu yllarn sonuna kadar REM dnemine ait ak bir gzlem olmamakla birlikte, uyku srasnda yukarda saylan dnemlere hi benzemeyen farkl bir srecin yaandnn hissedildii anlalmaktadr. Zira, o dnemin yazlarnda "null evre" olarak tanmlanan bir dnemden sz edildiini grmekteyiz (Blake ve Gerard, 1937).

REM uykusunun kefinin, Aserinsky ve Kleitman'a ait olduu kabul edilmektedir. Bu iki aratrmac 1953 ylnda yaynladklar bir yazda, uyku srasnda insanlarn belirli periodlarla gzlerini hzl bir ekilde oynattklarn belirtmektedirler (Aserinsky ve Kleitman, 1953). Bu gzlemin hemen ardndan uyku terminolojisi deimitir. Uykunun iki blmde ele alnmas gerektii belirtilmi ve bunlara REM ve Non- REM dnemleri ad verilmitir. REM dnemine "paradoksal uyku" veya "hzl uyku" ad verilirken, Non-REM dnemi "yava uyku" olarak da isimlendirilir. Bu dualistik yaklam, her bir srecin kendine zg nrobiyokimyasal ve nronal network zelliklerinin olduuna dair, gerekten ok etkileyici veriler ortaya koyulduka destek kazanmtr. rnein, uyku indksiyonunun, serotonin; REM sonlanmasnn noradrenalin; evre 1, 2, 3 ve 4 indksiyonunun, serotonin ve noradrenalin; REM indksiyonun ise asetilkolin gibi nrotransmitterlerle ilikili olduuna dair kuvvetli ipular vardr. te yandan srete rol alan nronal network ortaya koymas bakmndan u veriler elde edilmitir; raphe

nkleus ve locus coeruleusun, firing rate itibariyle, uyanklkta fazla, evre 3 ve 4 de belirgin ama' REM dneminde az aktif olduu ortaya konmutur. Buna mukabil REM dneminde gigantocelller tegmental alan (pontin retikler formasyon) kolinerjik nronlarnda firing rate ok yksektir. Non-REM dnemde ise bu aktivite ok zayflamaktadr. Hatta nrobiyolojidc asetil kolin ieren pontinretikler formasyon nronlar REM-on, locus coerulesu da noradrenalin ieren nronlar REMoff nronlar olarak adlandrlmaktadr. Gnmzde kullanlan terminoloji temelde 1957 ylnda Dement ve Kleitman'm ileri srd terminolojiye dayanmaktadr (Dement ve Kleitman, 1957). Evre 1 (Uyuklama-"Drowsiness") : Dk amplitdl yava ritim. Evre 2 (Hafif Uyku-"Light Sleep"): Teta dominant, sleep spindle (12-14 cps ksa sren burstler) ve KKompleksleri (vertex de belirgin, keskin negatif ve yava pozitif dalga ve superimpoze hzl aktiviteler).

Evre 3 (Derin Uyku-"Deep Sleep): Daha yava, spindle ve Kkompleksi yok Evre 4 (ok Derin Uyku-"Very Deep Sleep") : Yksek voltaj delta dominant. REM Sleep :Evre 1 gibidir. Hzl frekanslarla belirgin desenkronizasyon vardr. Ancak EMG ok dk bir aktivite verir. Ayrca epizodik gz hareketleri vardr. Kan basnc artar, taikardi meydana gelir ve penil ereksiyon oluur, vcut ve beyin ss artar. Evre 3 ve 4 birlikte SWS (Slow Wave Sleep) adn alr. Evre 1, 2, 3, 4 ise Non-REM sleep olarak adlandrlr.

Uyku aamalarndan birinden dierine gei genellikle ok kesin bir sralama ve dzen ierisinde deildir. Ancak bu geilerin anlalmas deneyimli bir EEG okuyucusu tarafndan belli llerde olanakldr. Buna uykunun "mikrostrktr" (micro-structure of sleep EEG) ad verilir. Kompterize sistemler kullanlmadan, uykunun mikrostrktr, zamanlama hatasna yer vermeyecek tarzda ve yeterince objektif olarak saptanamaz. Genellikle gei belirleyicisi parametre olarak K-Kompleks kullanlmaktadr. Ayrca ayn parametrenin uyan srasnda da ortaya kt belirtilmektedir. Yine uyanma srasnda oksipital alfa aktivitesinin ortaya kmas nem tayan bir baka parametredir. Genel olarak bunlara "dngsel deiim paternleri" "cyclic alternating patterns" (CAPs) ad verilmektedir (Terzano ve Parrino, 1991). Burada uykudan uyanmann hangi uyku aamasn izleyeceinin tam bir kesinlik tamadn hatrlatmakta yarar vardr. Kesin zamanlamann belirlenmesinin, sz konusu parametrelerin ortaya kmasnn on-line saptanmas ile mmkn olabilecei aktr. Bu ise, yine kompterize sistemlere gereksinim

duyurmaktadr. Bunun bir byk nemi daha vardr. Kesin zamanlamalar belirlenmeden, yukarda sz edilen nrobiyolojik balamlarn ortaya konmas tartmalara yol aacak metodolojik hatalara yol amaktadr. Buna ilikin bir ka rnek kitabn ilerleyen blmlerinde verilecektir. Uyku EEG'sinde kullanlan dier parametreler unlardr: Kayt Sresi-RT (Recording Time) : Kii kayda alnmak zere odaya alndnda, uyumasnn istendii, yani n kapatld andan uyanmasnn istendii, yani n ald zamana dek geen sreye denir. Total Uyku Sresi-TST (Total Sleep Time) : Uykunun tm aamalarnda (SWS, Evre 1, Evre 2, REM) geen toplam sredir. Uyku Yeterlii-TST/RT (Sleep Efficiency) :Total uyku sresinin

kayt sresine orandr. Uyumakta glk eken bir insanda uyku yeterliliinin az olaca anlalmaktadr. Uyku Latensi (Sleep Latency): Ik sndrldkten sonra uykuya geii gsterebilecek ilk EEG "epoch" (kesit)unun ortaya kt zamana dek geen sreyi ifade eder. Bu gei, uykunun hangi aamasna gei olacaktr? Sorunun her zaman geerli olabilecek bir yant yoktur. Yani kii uykuya herhangi bir aamada geebilir. REM Latensi (REM Latency): Uykuya gei ile ilk REM parametresinin gzlendii zamana dek geen sreden arada ortaya kabilecek uyanklk srelerinin aritmetik olarak karlmasndan sonra geriye kalan zamana denir. Uyku Aamalarnn Yzdeleri (Sleep Stages Percentages) : Evre 1 yzdesi, Evre 2 yzdesi, REM yzdesi, ve SWS yzdesinin TST ierisinde saptanan sreler gz nne alnarak hesaplanmas ile elde edilir (Arkatt ve etin, -baskda-).

Btn bu parametrelere kompter sistemlerindeki ve zellikle istatistik bilimindeki gelimelere paralel olarak, aratrmaclar tatmin edebilecei dnlen daha pek ok yenileri eklenmi ve eklenmektedir. Sz konusu atipik denebilecek terminolojinin tanmlanmas bu kitabn ilgi alann amaktadr. Buna karn, yeri geldike baz sk rastlanan kavramlara ileri blmlerde aklk getirilmeye allacaktr. Ancak zellikle depresyon-uyku ilikisinin daha iyi anlalmasna yarayaca dncesi ile uyku fizyolojisinin ksa bir zeti kitabn sonuna eklenmitir. UYANDIRILMI POTANSYELLER (EVOKED POTENTALS)

Giri: Uyandrlm potansiyeller, periferal ve santral sinir sisteminin sensoryal uyarsyla, uyandrlm, ortaya karlm tepkilerdir. Bu potansiyeller ( 0.5 - 20mikroV ) kk amplitde sahip olduklar iin normal, ortalama 25-100 mikroV dzeyinde sregiden bir EEG'nin temel aktivitesi iinde ayrt etmek zordur. Uyandrlm potansiyelleri elde etmek iin u modaliteler kullanlr: Pattern-reversal veya fla kullanlarak retinal stimlasyon ile elde edilen grsel uyandrlm potansiyel (visual evoked potentials - VEP); Kliklerle kokleanm stimlasyonu ile elde edilen iitsel uyandrlm potansiyel (auditory evoked potentials - AEP ); Periferal sinirlerin elektriksel stimlasyonu sonucunda ortaya kan somatosensory evoked potentials (SEP). Cevaplar safhada incelenebilir

. Subkortikal: Spinal kord veya beyin sapnda lokalize olmu ksa latens ve ok kk amptlitdl cevap. . Spesifik kortikal (primary complex): Spesifik kortikal blgelerin en erken dnem dnemde ortaya kan, orta latensli cevap. . Kortikal nonspesifk (seconday complex): Kortikal cevabn uzun latens safhasdr. Denekten istenen verilen uyar ile ilgili greve baldr ve muhtemelen diffz bir ekilde korteksin assosiasyon blgelerinden kaynaklanmaktadr.

Uyandrlm potansiyellerden elde edilen pik parametreleri: Pik polaritesi, negatif (N) veya pozitif (P) dir. Milisaniye cinsinde pik latensi (uyarnn verildii andan itibaren en ykseklie ulald ana kadar geen sre). Pik amplitd, ulalan en yksek pikin sfr hattndan ne kadar yksek olduunu tanmlar. Mikro volt cinsinden belirtilir. r. P100 denildiinde, en yksek amplitde uyardan 100 milisaniye sonra ulald anlalr. ERP ve CNV Duyusal uyaranlar, bilindii gibi pek ok serebral uyandrlm potansiyel komponentinin olumasna yol aar. Bunlardan, kognisyon, muhakeme ve davran cevab gibi psikolojik olaylarla balantl olanlarna Event Related Potentials (ERP) denir. Uyandrlm potansiyeller olarak Trkeletirilmi olan bu paternlcr, bir EEG ekimi srasnda dardan verilen bir uyarya kar, temel aktiviteden

belli bir sapma olarak ortaya kabilir. Ancak sz konusu sapmalann temel aktivite ierisinde incelenmesi ok g olmaktadr. O sebeple bir bilgisayar kullanarak, belirli aralklarla verilen uyaranlardan hemen sonra ortaya kan dalgalar ortalamas alnmak suretiyle EP fenomeni incelenebilir bir hale gelir. EP deerlendirilirken, dalga says, dalgann uyandan ne kadar sonra ortaya kt (latens) ve amplitdnn ne kadar olduu incelenir. ERP'ler genellikle uzun bir latense sahiptir. Bunlardan zellikle P300 zerinde durulur. P300, uyar verildikten 300ms sonra ortaya kan pozitif komponenttir. Genellikle 100 ms ve sonrasnda ortaya kan dalgalarn endojen bir nitelii vardr. Yani, herhangi bir eksternal stimulusa baml olmakszn, internal psikolojik uyaranlarla ortaya kmakta ve beynin bilgi ilem fonksiyonunu yanstmaktadr. Dolaysyla N1 (Nd ve N2A olarak da isimlendirilebilir), MMN (mismatch negativity) ve N2B komponentleri de endojen nitelik tamaktadr. Kognitif EP de denilen ERP paternleri elde edilirken uygulanan metot da kiinin, 2 farkl tonda verilen seslerden bir tanesine dikkatini vermesi istenir, bu uyan rasgele aralklarla uygulanr. te N1

komponenti, dikkat verilen uyarana kar daha byk bir amplitd oluturur. Bu sebeple buna dikkatle ilgili potansiyel ad verilir. Nl, frontal FZ ve central CZ de dominanttr. Dikkat verilmeyen uyaranlar da Nl oluturabildiine gre, bugn buna "bilgi ilem negativitesi" (processing negativity) ad verilmektedir. Bu negativite, inputlann mukayesesi iin anlann proses edilmesi srasnda olumaktadr. Nd'nin frontal komponenti ge, central komponenti erken ortaya kmaktadr. Erken komponent anlann prosesi ile (modalite spesifik), ge komponent ise sz konusu mukayese dneminin pekitirilmesi ile ilgilidir (modalite non spesifik). MMN ve N2B birlikte ele alnr, MMN iin N2B nin erken komponenti denir. MMN sadece frontal blgelerde ortaya karken, N2B btn beyin blgelerinde yaygndr. MMN, uyan gz ard edilse dahi ortaya kar. Ama N2B bu durumda ortaya kmaz. Demek ki, N2B bir uurlu kontrol prosesi ile ilgili iken, MMN otomatik bir prosesi yanstmaktadr. ki farkl uyan verildiinde MMN, otomatik olarak, uyaranlann farknn mukayesesi srasnda, N2B ise mukayese bittikten sonra, karar verirken ortaya kmaktadr. P300, ilk defa 1965 ylnda

Sutton ve arkadalar tarafndan yaynlanmtr (Sutton ve ark., 1965). Kognitif fonksiyonlar ile ilgili en . belirgin endojen potansiyeldir. Nadir uyar ile ortaya karlar. PZ de dominanttr. P300 uyarann deerlendirilmesinden ziyade, durumun gzden geirilmesi ile ilgilidir. Yani beklenmedik durumlar proses edilmekte, bunlarn kognitif balantlar gzden geirilmektedir. Prospektif bir analiz yaplmaktadr. Dolaysyla P300'n kiinin psikolojik durumu ile yakndan ilgisi vardr. Uyaranlar ayn anda verilirse, P300 amplitd der. Demek ki P300 dikkat verilen uyarann allokasyonu ile de ilgilidir. Bir dier nemli kognitif uyandrlm potansiyel paterni "contingent negative variation" (CNV) adn alr. ki uyarandan birincisi, gelecek olan ikinci bir uyarann habercisidir. Kiiden, birinci uyary dikkate almamas, sadece dikkate alnacak uyar geldiinde, rnein bir dmeye basarak reaksiyon vermesi veya ikinci uyarandan deney sresince ka tane geldiini belirtmesi istenir. Dalga, birinci uyarandan 400 milisaniye sonra ortaya kar, en yksek pik 800 milisaniye sonra belirir ve 50 mikro volt'tur. Mesela, anksiyete'dc CNV amplitd dktr, nk hasta birinci

uyaran dikkate almamay baaramaz. Ar alerttir. Ayn ekilde distraktibilite durumlarnda da denek verilen grevi yerine getiremez ve CNV patolojiktir (Arkan, 1998). ZET Yukarda zetlemeye altmz felsefe ile ele alndnda, temelde insan davranlarn etkileyen tm etmenlerin ortak paydasnn beyin olduu anlalmaktadr. Beyin ileyii, yine paralanna ayrmadan bir btn olarak ele alndnda, insan psikolojisine dair elde edilebilecek pek ok veri vardr. Elektrofizyolojik parametreler beynin btnsel ileyiinin rnleri olduundan beynin anlalabilmesine olanak salayabilecek zelliklere sahiptir. Kompterize elektrofizyolojik metodoloji ile yant aranan sorulardan bazlar unlardr: Bir ilacn herhangi bir MSS (Merkez Sinir Sistemi) etkisi var mdr?

Yeni bileiin herhangi bir psikotropik etkinlii var mdr? Kimyasal bileiin beyin fonksiyonlarna etkileri zaman ve doza bal mdr? Hastann tedaviye verecei yant nceden kestirilebilir mi? Kompterize elektrofizyolojik yntemler psikodinamik sreler ile biyodinamilk srelerin diyalektik etkileimini aa karmakta yardmc olabilir mi? Kompterize elektrofizyolojik yntemler, beyin biyodinamiklerinin anlalmasnda yardmc olabilir mi? Tedavinin izlenmesinde objektif kriterler kullanlabilir mi? X. Kompterize elektrofizyolojik metodolojiler kullanlarak psikiyatrik komplikasyonlar nceden kestirilebilir mi?

Kompterize elektrofizyolojik parametreler, psikiyatride sosyal faktrlerin ald roln anlalmasnda yardmc olabilir mi? Kompterize elektrofizyolojik metodoloji ile psikiyatrik hastalklar iin riskli populasyon anlalabilir mi? Kompterize elektrofizyolojik parametreler psikiyatrik hastalklarda nks riskini belirleyebilir mi? Kompterize elektrofizyolojik metodoloji psikiyatrik hastalklarn alt gruplarnn saptanmasnda yararl olabilir mi? Elektro fizyoloji de, tm bu sorulara yant aranrken, kompterize EEG, uyku EEG'si ve uyandrlm potansiyel verileri hep birlikte ele alnmaldr. Zira, sadece bu ekilde istenen ipular salanabilecektir.

Ancak elde edilen kompterize elektrofizyolojik parametrelerden hi birisi henz, tan, prognoz, risk, tedaviye yant vb konularda hastalk hakknda tan koymak iin tek bana yeterli nitelikte deildir. Bunun gerekleebilmesi, metodolojik adan bilimsel kurallara uygun ekilde dzenlenmi ve APA deklerasyonunda tanmlanan niteliklere sahip bilim emekilerinin yrtecei almalardan elde edilen verilerin artmas ile olanakl olacaktr.

Burada, elektrofizyolojinin salad nemli bir yarar ksaca vurgulamak isterim. nsan vcudunun en hassas organn ilgilendiren psikofarmakolojik ilalar iin klasik farmakokinetik ve farmakodinamik modeller kullanlamamaktadr. Oysa bu almalar yaplmakszn kullanlan ilalarn etki mekanizmalarn, toksik etkilerini vs farmakolojik ynlerini anlamak olanakszdr. Sz konusu kimyasal maddelerin, tm dnyadaki reete edilme oran dikkate alnrsa, ciddi bir toplum sal sorunu ile kar karya olduumuz aktr. Dolaysyla, psikotropik ilalarn farmakolojik profillerinin tam olarak anlalmas gerek ve arttr. lerdeki sayfalarda, FDA ve ACNP raporlarna baklrsa, hassasiyetin resmi dzeylerde hissedildii ve elektrofizyolojik yntemlerin bunun stesinden gelebilecek gce sahip olduunun vurguland grlecektir. WHO tarafndan yrtlen uluslararas elektrofizyolojik almalar ise sz konusu grlerin bilim dnyas tarafndan da kabul edildii anlamna gelmektedir.

KANTTATF FARMAKO-EEG CEEG metodolojisinin farmakolojik aratrmalarda salad bilimsel avantajlar nelerdir? Beyin aratrma metodu olarak, hayvan modeliyle karlatrldnda, gvenilir, geerli, sensitif, spesifik ve tekrarlanabilir zelliklere sahiptir. Hayvan modellerinde elektrofizyolojik yaklamlar global EEG almalarndan tek nite kaytlara kadar eitlilik gstermektedir. Psikiyatrik bozukluklar konusu ile ilgilenildiinde, her eyden nce, insan ruhunun ince ynlerini ortaya koyabilecek her hangi bir hayvan modeli olmad aktr. Bundan baka, zlmesi gereken birok teknik problem vardr. rnein, serbest ekilde davranan hayvanlarda tek hcre kaytlan uygulanamaz, uyank hayvanlarda ise global EEG almas fazla artifakt retme eilimindedir.

nvitro almalarda, rnein hipokampal blgeden alman ince kesitlerde "long-term potentiation" (LTP) analizleri renme almalar iin nronal model olabilir (Delacour ve ark., 1990). Fakat bunun normal beyin fonksiyonlanndaki rol hala netletirilememitir (Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommmittee of the American Academy of Neurology, 1990).

nsanda yaplan nroirujik deneyler srasndaki elektrofizyolojik uygulamalar, hareketlerin mekanizmasn anlamada kullanlabilecek bir dier metodolojidir. Bu metodun en nemli baarszl veri taban oluturulmasnda kullanlabilecek denek saysnn kstl olmas ve psikiyatrik aratrmalarda ve gnlk klinik kullanmda nemle dikkate alnmas gereken psikofizyolojik mekanizmalarn dinamik ynleri konusunda kstl bilgiler vermesidir. Ayrca, bu prosedrn dikkate deer teknik glkleri de vardr; iyi eitilmi, bilgili, nrofizyolojis hekimler tarafndan uygulanmas gereklidir. alma koullarnn, sinir sistemini en az risk dzeyine indirgeyecek ekilde organize edilmesi bir baka zorunluluktur.

Etik ilkelere uygun, objektif, kolay, gvenilir, zararsz, srekli ve ekonomik olarak uygulanabilir olma avantajlarna ek olarak, bilgisayarl EEG psikotropik ilalarn biyo yararll ve biyo edeerliliinin deerlendirilmesinde de kullanlabilmektedir. Bu balamda, bilgisayarl EEG, Merkez Sinir Sistemine etkili ilalarn farmakodinamik lmlerinde kullanlabilecek yntemlerden birisi olma zelliine sahiptir. Bilindii gibi, biyo-yararlanm, ila moleklnn emilme ve etki yerine ulaabilme oran olarak tanmlanr (Human Drugs, 1975). Genellikle, verilen ilacn kan konsantrasyonu, akut farmakolojik etkileri veya dar atlma hz ile belirlenir. Teraptik etkiye ulamak iin ila molekllerinin kompleks bir organizmadaki primer etki yerine ulamas gerekmektedir. la etkisinin kesin kant, verilen ilacn kendisine ait reseptrlerin bulunduu bio-faz blgedeki konsantrasyonu ile, yine ayn ilacn oluturduu farmakolojik etki arasndaki ilikinin saysal olarak kantlanmas esasna dayanr.

Ancak, ounlukla bir ilacn etki yeri bilinmemektedir, ve/veya etki yerinde ila konsantrasyonunu analiz edecek gvenilir metot yoktur. Byle olunca, aratrmaclar ila etkisinin varln ortaya koyan ikincil (dolayl) verilere gvenmek zorunda kalmaktadrlar. Reseptrn bulunduu yeri evreleyen bio-faz kompartmanmdaki ila varl veya varilliinin dolayl kant, kanda, dokuda ve organizmann da atm rnlerindeki sz konusu ilacn ve metabolitlerinin grl mesidir. Buradaki temel hipotez udur; ila katda veya idrarda saptanabildiine gre, patolojik srete belirleyici rol alan lokalizasyonda teraptik etkisini gstermitir ve bu etki iddeti ile kan veya idrardaki ila ya da metabolitinin konsantrasyonu arasnda bir iliki olmaldr. Bu varsaym, periferik organlar etkileyen ilalar iin genel olarak doru olsa da, psikotropik ilalarn biyoyararlanmm deerlendirmedeki glkler nedeniyle her zaman doru olmayabilecei ortadadr (Craig ve Gruenke, 1976).

Merkez sinir sistemine etkili kimyasal bileiklerin biyoyararlanm ve biyoedeerliliinin belirlenmesini zorlatran sz konusu faktrlerden bazdar unlardr. Kan - Beyin Bariyeri : Genel olarak kabul edildii zere, psikotropik ilalarn etki yeri beyindir. Ve bir ilacn beyinde etkili olabilmesi iin aktif rnlerinin Kan-Bcyin Bariyerini aabilmesi gerekmektedir. Kan - Beyin bariyeri, kanda bulunan baz kimyasal bileiklerin geiine izin verirken belirli bileiklerin beyin dokusuna giriini nleyebilir veya geciktirebilir. Bu zel bir problem yaratr ve MSS de etkili ilalarn biyoyararlanm ile ilgili aratrmalarda ek baz metodolojileri gerektirir (r. BOS analizi zorunluluu gibi...).

la metabolitlerinin, periferik plazma dzeyleri veya dar atm hznn beyinde yararlanlan ila miktarn yanstt ngrlebilir. Oysa, neredeyse allan btn psikotropik ilalarn merkez sinir sistemi svsndaki miktar ile periferik svlardaki miktar arasnda hibir korelasyon gstermedii ok iyi bilinmektedir. Ayrca, ilalarn kan seviyesi ile ne teraptik etki ve ne de yan etki asndan bir iliki bulunmad bilinen bir baka gerektir. Bu nedenle, beyini ok-kompartmanl model iinde ve ayr bir fizyolojik kompartman olarak grmek daha mantkldr.

Dk Kan ve drar Dzeyleri: Birok psikotropik ilacn, klinik cevap varlnda bile, kan ve idrar dzeyleri ok dk olabilir. llmesi g olsa da kan ve idrar dzeylerindeki ufak deimeler etkili ve etkisiz bileikler arasnda farkllk gsterebilir. (Spesifik ve sensitif aratrma prosedrlerinin gelitirilmesi, ok dk dozlarda da verilse, hzl metabolize edilen ve vcudun hemen her yerine dalan ilalarn dahi aktif molekl ve metabolitlerinin kan ve idrar dzeylerinin saptanmasna olanak vermektedir.) Aktif Metabolitler : Psikotropik ilalar genellikle teraptik etkenlerin belirlenmesine olanak salamayacak dzeyde bir hzda metabolize edilirler. Psikotropik ajanlarn ounda farm akokine tik profil komplekstir. rnein, klorpromazinhidroklorid'in, aktiviteleri ve ilacn etkilerine katklarnn ne olduu net bir ekilde ortaya konamam yzn stnde metaboliti olduu saptanmtr

Psikotropik ilacn aktif metabolitlerinin farmakokinetik profilleri ana ilacn profillerinden anlaml ekilde farkl olabilir.

FDA ve ACNP nerileri: Amerika Birleik Devletlerinin resmi kurulularndan FDA, (Amerikan "Food and Drug Administration", Trkiye'de Salk Bakanl, Eczaclk ubesi ve Hfzshha Enstits ile benzer grevler stlenmektedir) 1977'de biyoyararlanmn test edilmesi konusundaki son ynetmeliinde (Bioavailability and Bio equivalence Requirements, 1977), biyoyararlanmn belirlenmesinde, teraptik molekle ait aktif ilacn sistemik dolamdaki konsantrasyonunun llmesini zorunlu kabul eden gr reddetmitir. FDA, bunun yerine, bilim emekileri tarafndan kabul edilen ve aka anlalabilir, geerli bilimsel varsaymlara dayanan baka metotlarn kullanmn biyoyararlanm almalar iin esas kabul etmitir. Bu metotlara rnek olarak, riner da atm hz veya akut farmokolojik etkiler sralanmtr. Buna gre FDA'nn tanmlad biyoyararlanm: "emilen ila rnnn aktif madde veya teraptik moleklnn etki gsterecei yere ulama hz ve miktarf'dr.

Psikotropik ilalarn etki yerinin beyin olduu kabul edildiine ve beyin ok kompartmanl model iinde ayr bir fizyolojik blm temsil ettiine gre, psikotropik ilalarn biyoyararlanm beyin iinde allmaldr. 1975'te "American College of Neuropsychopharmacology" (ACNP) psikotropik ilalarn biyo-yararlanm ve biyo-edeerliliini test etmedeki bu elikiler ve problemler nedeniyle Psikotropik lalarn biyo-yararlanm ve biyo-edeerlilii konusunda Grev Zorunluluu Komitesi (Task Force Committee) kurmutur. Komitenin raporu 1980'de yaynlanmtr (Final Task Force Report on Bioavailability and Bio equivalence of Psychotropic Drugs, 1980).

Bu rapora gre; Biyo-yararlamm ve biyoedeerlilik problemleri pek ok ila snf iin kesin olarak belgelenmitir. artc olan, Amerika'da en yaygn ekilde reete edilen psikotropik ilalar iin yaplan sistematik biyoyararlamm ve biyo-edeerlilik almalar minimal dzeydedir. Hatta, biyo-yararlamm ve biyo-edeerlilik konusunda konulan yeni kurallar iinde psikotropik ilalar kritik ilalar snfna konmamtr. Yani bir anlamda, psikotrop ilalarn farmakokinetik profillerinin aratrlmas zorunlu deildir. ACNP Komitesi zellikle, psikotropik ilalarn ounlukla mental olarak rahatsz olduklar gerekesiyle rzalar alnmayan hastalara uyguland gereinin altn izmektedir. Tedavi esnasnda ortaya kan klinik semptomlardaki herhangi bir deime ou kez hastann idiosenkrazisine balanrken, nadiren ilacn bizzat kendisine zg faktrler akla gelmektedir. Komite psikotropik ilalarn aktivitesinin deerlendirilmesinde kullanlan klasik metotlarn dorulanmas iin abalann srmesi gerektiini vurgulamaktadr.

Kan-beyin bariyerinin olas etkilerini gz nne alan komite, ilalarn beyin fonksiyonlarna etkilerini dorudan yanstacak (farmakodinamik etki) fizyolojik gstergelerin aratrlmasn da ieren, yeni biyoyararlanm ve biyo-edeerlilik metotlarnn gelitirilmesini nermitir. Komite, kan-beyin bariyerini geen ilalarn etkilerine duyarl pupillografi ve kantitatif farmako EEG gibi farmakodinamik metotlarn, imdilik kabul edilmi standart yaklamlar olmasa da biyo-yararlanm lmede kullanlan farmakolojik yntemlerin gelitirilmesinde nemli katklar salayabileceklerini deklare etmitir. Kantitatif Farmako EEG
Kantitatif Farmako EEG (Quantitative PharmacoElectroencephalography) denilen metot aadaki gzlemler nda gelitirilmitir (til, 1971; til ve ark., 1971-A; til ve ark., 1971-B; til,

1972; til ve ark., 1972-B; til, 1974).

1. nsan psikopatolojisinde etkili tm ilalar (psikotropik ilalar) kafa derisinden kaydedilmi EEG'de anlaml deiikliklere yol aar. nsan davran deiiklikleri ile EEG deimeleri arasnda nemli ilikiler olduu saptanmtr. Sz konusu ilikileri ortaya koyabilmek iin ilacn dozu, EEG'si ekilen kiinin zellikleri, EEG'nin ekildii zaman ve EEG deerlendirme tipi gibi belirli faktrler dikkate alnmaldr (Bente ve til, 1954; til, 1964-B; til, 1974). Fink ve til'in almalar, insan EEG'sinin "normal" kabul edildii pek ok durumda kendine zg bir takm sistematik dalgalanmalar gsterdiini ve dolaysyla, EEG'nin kesinlikle saysal deerlendirme tekniklerine tabi tutulmas gerektiini gstermitir (Fink, 1961; Fink, 1963; Fink, 1965; Fink ve til, 1965; Fink, 1969; Fink, 1971). kinci ve belki de en nemli gzlem, psikotropik ilalarn teraptik spektrumu ve EEG'de meydana getirdikleri deiikliklerin tipi arasndaki yakn ilikidir.

lgin olan ey; alt grubu ne olursa olsun (r. Fenotiazinler, tioksantenler veya btirofenonlar) btn antipsikotik ilalarn yol at EEG paternleri birbirine ok benzemektedir. Sz konusu patern yava dalgalarda bir artla karakterizedir. Buna, klorpromazin tipi EEG reaksiyonu (til, 1961) veya majr trankilizan ya da "nroleptik tip EEG reaksiyon" (til, 1964-B; itil, 1968) ad verilmektedir. Anksiyolitik denilen ilalar senkronize, yksek voltaj hzl aktivitede bir arta yol amaktadrlar. Bu tip EEG deiikliklerine ise minr trankilizan veya "anksiyolitik EEG reaksiyon tipi" denilir (til, 1968; til, 1971; til ve ark., 1985). Depresif sendromlarda etkili olan antidepresif ilalar alfa aktivitesini azaltarak yava dalga geliimine yol aarlar. Bu fenomen "promelazin EEG reaksiyon tipi" veya "antidepresan EEG reaksiyon tipi" olarak adlandrlr (til, 1964-B; til, 1968).

Vijilans arttran (psikostimlanlar veya kognitif uyarclar) alfa aktivitesinde art olutururlar. Kantitatif Farmako - EEG'nin tanm : Kafa derisinden kaydedilmi elektroensefalogram yardm ile bir kimyasal bileimin merkez sinir sistemine etkisini ortaya koyan istatistiksel ilemler serisidir. Bir kimyasal bileimin klinik yararn ngrme ve normal salkl gnlllere oral tek doz uygulandklarnda efektif doz aral ve etki sresinin dijital bilgisayar analizi ile saptanmas amalanr. Tm bu srece "Kantitatif Farmako EEG Metodolojisi" denir. Konvansiyonel elektroensefalogram tehizat kullanlr. Kat zerine kaydedilen aktivite tipik bir konvansiyonel elektroensefalogramdr. EEG deerlendirmesinde, bir dijital bilgisayar ile salanabilecek bir ok parametre bulunmaktadr.

Konvansiyonel EEG'de kullanlanlarla ayn olmadndan, kantitatif farmako EEG ile elde edilen aktivitelere "kompterize serebral biyopotansiyeller" (computerized cerebral biopotentials -CCBP-) veya Komputer EEG potansiyelleri adnn verilmesi tercih edilir. CEEG le lalar Nasl Snflandrlabilir? Psikotropik ila EEG'si aratrmalarnda en nemli gelime, oral olarak alnm tek dozdan sonra MSS' de etkili ilalarn insan EEG'sinde saysallatrlabilir deiikliklere yol atnn kefedilmesidir. 1960'lara kadar EEG ila almalar akut (intravenz veya intramskler) ya da uzun sreli oral ila kullanm ile snrlyd. Tek doz diazepam veya amitriptilin almndan 3 saat sonra insan EEG'sinde anlaml deiikliklerin ortaya kt ve bunun saysal analizle gsterilebildii gzlenmitir. Bu yeni bir metot olan kantitatif farmako - EEG (QPEEG)'nin gelitirilmesine yol amtr (til, 1971; til, 1974).

Son yirmi-yl iinde bu metot bir ok ilacn psikotropik zelliklerinin kefedilmesinde kullanlmtr. Kantitatif Farmako EEG (QPEEG), salkl deneklere tek doz ila uygulanmas sonrasnda bilgisayar yardm ile saysallatnlm EEG verilerinin istatistiksel analizlerini ierir (korelasyon ve diskriminant fonksiyon analizleri gibi). Oral tek doz dothiepin uygulandktan sonra belirli zaman aralklarnda yaplan analizler, ilacn Saysal Farmako EEG Veri Bankas deerleri gz nne alndnda, ilacn antidepresan profile sahip olduunu ortaya koymaktadr. Deerlendirme sonucunda amalananlar; 1) Niceliksel Etki (quantitative effect): lalarn insan beyninin fonksiyonlarna olan etkilerinin saysal olarak saptanmas (plasebo'ya, doza ve zamana bal etkilerden farklarnn ortaya konmas).

2) Niteliksel Etki (qualitative effect): lalarn psikotropik zelliklerinin kalitatif olarak saptanmas (yeni bileiin CEEG profilini, bilinen bir ilacn CEEG profili ile karlatrma). Drt Temel Psikoaktif la Grubunun Profilleri Nasldr? Anksiyolitikler primer ve "sperimpoze-dalga" lmlerde 20-40 cps aktivitesinde art yaparlar. Antidepresanlar yava ve hzl aktiviteleri arttrr ve primer dalgann alfa aktivitesini azaltrken first- derivative" lmlerin hzl aktivitesini arttrrlar. Nroleptikler, her iki lmde de yava dalgalan arttnr, hzl dalgalar azaltr. Psikostimulanlar alfa ve yava betay arttnrken primer dalga lmlerindeki yava ve hzl dalgalar azaltrlar, ayrca sperimpoze-dalga parametrelerde yava dalgalan arttnrken hzllar azaltrlar.

VI. ZOFREN

Gnmzn izofreni kavramna birok aamalardan geilerek ulalmtr. Genel olarak srecin Kraepelin tarafndan balatld kabul edilir. Ona gre izofreni kronik ve gittike ktleen hezeyan, halsinasyon, patolojik dnce biimi ve dezorganize davranlar gibi pozitif semptomlarn n planda olduu bir hastalktr. Ardndan Bleuler'in etkisiyle ilgi "splitting", dezorganize dnce biimi ve affektif kayp zerinde toplanmtr. Schneider ise hastala zg fenomenolojik zellikler tanmlamtr (rnein first-rank semptomlar). Aslnda bugnk izofreni anlay bu kavrama dayanmaktadr (Kaplan ve ark., 1994). Ancak, yeni gzlemler kavrama yeni boyutlar katmaya devam etmektedir.

Bu dnemde en byk katk Crow'dan (Crow, 1980) gelmitir. Crow izofreniyi Tip 1 ve Tip II olarak iki gruba ayrmay nermitir: Tip 1 renkli ve canl semptomlar olan ancak antipsikotik ilalara iyi cevap veren akut bir dzensizlie karlk gelmekte iken, tip 2 duygulanm dzlemesi, konuma ieriinin fakirlii ve inisiyatif kayb ile birlikte grlen kronik bir hastalktr. kinci tipteki hastalar antipsikotik ilalara daha az yant verirler ve genilemi ventrikllere sahip olduklar rapor edilmitir Crow, tip 1 izofreninin ncelikle fizyolojik bir anormallik olduunu, ama tip 2'nin beyindeki organik deiikliklerle ilgili olabileceini ne srer. Ksacas, Tip I izofreni pozitif semptomotoloji ve nroleptik tedaviye iyi cevap ile karakterizedir. Tip II izofreninin bir beyin anomalisini yanstt dnlr. Negatif semptomlar arlktadr. Nroleptik tedaviye direnli olmas ile karakterizedir. Bu modelle ilgili tartmaya ak bir ok yn vardr Birok hastann hem pozitif hem de negatif semptomlar vardr. Tip II izofrenide sz edilen beyin anomalilerinden ventrikl genilemesi ile semptomlar arasnda gl bir balant yoktur. Genel olarak anhedoni, apati,

kntlemi affekt negatif semptom olarak deerlendirilirken, delzyon ve halsinasyonlar pozitif semptom olarak deerlendirilir. Ancak, izofrenideki negatif semptomlarn doasnn zmlenmesi her zaman kolay olmamaktadr. nk izofreninin negatif semptomlarn depresyondan, nrolcptiklerin ekstrapramidal yan etkilerinden ayrmak gtr. Primer negatif semptomlarn izofrenide bir alt tipin "defsit" bulgular olduu ve antipsikotik tedaviye cevap verme olasln azaltt iddia edilmektedir. Yaplan almalar izofrende, zellikle hastaln erken devrelerinde, negatif semptomlarn pozitif semptomlara gre daha nadir olarak ortaya ktn gstermektedir. Negatif izofreni kt prognoz gsterir. Bu bilgiler zellikle hastaln erken dnemlerinde negatif semptomatolojinin hzla artt bireylerde grlmektedir. Pozitif semptomlar genelde iyi prognozun gstergesidir. Son almalar negatif semptomlu izofrenin klozapin, olanzapin vb atipik nrolcptikler'e konvansiyonel anti-psikotiklere oranla daha iyi tedavi edildiini gstermektedir. Hatta, baz aratrmalar haloperidol ile tedavi edilen

hastalarda negatif semptomlarn daha da ktletiini gstermektedir. Psikotik semptomlar birok fonksiyonel ve organik beyin hastalnda grldnden izofreni tans her zaman kolay olmamaktadr. Karakteristik semptom ve iaretler iyi deerlendirilmelidir. Dikkatli bir yk ve laboratuar testleri fiziksel hastalklarn ve ila kullanmna bal psikozlarn dlanmasn salayabilir. Uygulamada, izofreni en ok hezeyanl bozukluk, izoaffektif bozukluk, izotipal kiilik bozukluu, akut mani yada psikotik depresyon ve fensiklidin, liserjik asit dietil amid (LSD), marijuana ve kokain gibi psikomimetik ila bamll ya da ktye kullanm ile karr.

Affektif bozukluklarla izofreni ayrc tansnda hezeyanlarn aflekte ve mizaca uygun olup olmadn saptamak nemlidir. Uzun yllar izofreni tansyla tedavi edilmeye allan, sonunda tedaviye direnli izofreni olduuna karar verilen bir hastam, kulland ilalarn yan etkilerinin de katksyla, yaamdan uzak, kendine bakm tamamen bozulmu bir haldeydi. D grnm, mimiklerinin olmamas, konuma ieriinin fakirlii ve dier zellikleriyle tam anlamyla yklm bir izofreni izlenimi veriyordu. Hezeyanlarn defalarca sorguladktan sonra dnce ierii ile moodu arasndaki uyumu saptamak benim iin gerekten nemli bir deneyimdi. Hastam, bir ok tuhaf saylabilecek hezeyana sahipli. Ama bunlardan birisinde srarlyd ve sklkla tekrarlyordu. Her gn vcudunun paralandn ve insanlar tarafndan yendiini ileri sryordu. Kulland nroleptikleri kesip hafta sonra tekrar muayene ettiimde alnndaki krklklar ve iki kann arasndaki izgilerin derinlii farkcdilir haldeydi. Kederli bir ifadesi vard. Sonuta, hezeyanlarnn nihilistik nitelikte olduuna ve depresyona elik ettiine karar verdim.

Nrolcptik dozunu drp anlidcpresan tedaviye baladm. Illa sonra, hastam kendine bakm olduka dzelmi, nere normale dnmt. Yaklak iki yl sreyle bir antideprs monoterapi uyguladm hastam imdi btnyle salna kavL durumdadr. izofreni, genellikle 16-30 yalar arasnda genlik ylls balamaktadr. nsanlarn sz konusu yalarda gelecek iin olduklar idealler ve o idealler iin gereken alt yapya vere emekler gz nne alnrsa "izofreni genliin en ciddi hastal tanmlamasna katlmamak elde deildir. izofreni erikinlere grlebilmektedir. Ancak genel bir kural olarak 35 yandan balamas daha az, 40 ya sonrasnda ise ok kk bir olaslktr nadir olmasna ramen, hastalk, ocukluk anda balayabilmektedir. Minimum ya snn 5 olarak kabul edilir.

Hastalarn yaklak te biri hayatlarnda bir kez, belirli bir devam eden izofrenik bir sre (epizot) yaarken, dier te tekrarlayan veya devaml epizotlar yaar. Fakat ara dnerr greceli olarak normal hayatlarn srdrrler. Son te birlik b ise yazk ki yaamlarnn geri kalan blmn hastaln belirtileriyle birlikte geirmek zorundadr. Hemen her zaman, kiinin izofren olmadan nceki ilevsel dz gre deiiklikler vc bozukluklar ortaya kar. Aile ycle arkadalar sklkla kiinin "artk ayn kii olmadn" belirtirler. Gnlk yaamn gerekleri daha ok stres yarattka, kii kendini ve belirtiler daha ak ortaya kar. rnein askerlik dncmle- olduu gibi...

izofrenide deiik alt tipler vardr. Bu tiplerin kesin tan ltler deiik tan snflamalar kullanlmaktadr. Bunlarn banda Ame Psikiyatri Birlii tarafndan gelitirilen DSM (Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders) ve Dnya Salk : Tarafndan gelitirilen ICD (International Classification of Dise gelmektedir. izofreni alt gruplarna ilikin tan kriterle ayrntlarn ad geen kaynaklara brakarak (ki bu kitapta konu e btn hastalklar bu yol seilmitir), izofren yaknlarnn sz ka ayrmn anlalmasnda nemli olduunu dndkleri zelli sralamay tercih ediyorum.

Disorganize tip: Bu tip izofreni, genellikle aadaki tehis kriterlerine dayanr. (Bu hebefrenik tip olarak da isimlendirilir).

Erken dnemlerde, konsantrasyon zayflamtr. Duygu durumu bozulmutur. Hasta akn bir haldedir. Tuhaf fikirler ileri srmektedir. Kiinin konumas genellikle kopuk, anlalmas zor ve amaszdr. Delzyonlar veya tam ifade edilemeyen, anlalmas g hatal, yanl inanlar vardr. Kii, ya duygulanm gstermez; ya da duygulanm uygunsuzdur. Sama, ba dndrc, hoppa glleri vardr. Paranoid tip:

Pcrseksyon delzyonlan (baz kiilerin ya da kurumlarn kendisine zarar vermek istediine dair kesin ve yanl inan) ve/veya halusinasyonlarla (olmayan eylerin varm gibi alglanmas; olmayan seslerin iitilmesi, grntlerin grlmesi vb.) karakterizedir. Biraz daha nadir olmak zere, an iirilmi bir "kendini nemli hissetme" hali vardr. Dier zellikler, belli bir nedeni olmadan, kzgnlk, tartmaclk, kskanlk ve zaman-zaman beliren saldrganlklar olarak sralanabilir. Katatonik tip: Katatonik stupor ( evresi ile ilikide belirgin azalma) veya mutism ( konumama). Btn buyruklara kar direnli hareketsizlik veya fiziksel hareketlere kar diren. Vcudun zor veya tuhaf bir pozisyonda uzun sre kalmas. Kiinin evresinden etkilenmeyen, amasz ar fizik aktivite gsterdii, snflandrlmayan tip:

Bazen ana psikolik belirti herhangi bir kategoride snflandrlmaz veya izofreni kategorilerinden birden fazlasna uyar. Rezidel tip: Bu kategori belirgin bir psikotik belirti olmad halde, en azndan bir kez izofrenik atak geirmi hastalar iin kullanlr. Fakat hastaln topluma katlmama, garip davranlar, uygunsuz hisler, mantksz dnme gibi daha az belirgin belirtileri devam edebilir. EPDEMYOLOJ izofreniye, dnya zerindeki btn rklarda, kltrlerde ve sosyal snflarda deimeksizin hep ayn oranda rastlanmaktadr. Hastalk cinsiyet ayrm da gstermemektedir. Toplumda rastlanma oran %V dir. ZOFRENDE TEMEL LEVSEL PATOLOJLER izofreninin tam olarak anlalabilmesi iin ncelikle beynin temel ilevinin ne olduu hakknda fikir sahibi olmak gerekmektedir.

Beyinin temel ilevi biyolojik ve psikolojik gereksinmelere ilikin isel ve onlarn karlanmasn salayacak doal, sosyal, ekonomik, politik vb dsal verileri toplamak ve bunlar ilemek, sonuta da bir program ortaya koymaktr. Program, gereksinmelerin yerine getirilebilecei yer, zaman ve koullan belirlemektedir. Bunu yaparken hafza, dikkat, konsantrasyon vb. kullanlmaktadr. Ama dil bunlarn en nemi isidir demek yanl olmaz. Her programc gibi balangta acemilikler olacaktr. Buna bir nlem olarak beyin, kendi rettii programn doruluunu gzden geirmek zere sre ierisinde bir baka dzenei daha oluturacaktr. Bu dzenek, programn kendi ierisindeki srekliliini ve tutarlln denetlemekle ykml olacaktr. Belki de kimi okuyuculanma, insann temel gereksinimlerinden sz ettiimde "id"i, sz konusu gereksinimleri karlamak zere beyinin rettii programdan bahsettiimde "ego"yu, programn denetlenmesini anlatrken "spercgo"yu artrm olabilirim. Aslnda her ne ad altnda ele alnrsa alnsn tm bunlarn birlikte ve bir btnlk ierisinde altndan kuku yoktur.

izofrenide beyin sz konusu bilgi-ilem grevini salkl bir ekilde gerekletiremez. Bunun iki temel sebebi olduu dnlmektedir. Zirinci temel bozukluk beyinin kendisine gelen "veri"nin isel/dsal ayrmn yapamamasdr. rnein, isel ve imajinatif nitelikli bir veriyi dardan geliyormu gibi alglamaktadr. sel ve imajinatif veri nedir? Belki de bunun en kolay anlalabilir yant "ryalarda grdklerimizdir" olabilir. Ryalarnzda en sevdiklerinizin ateler iinde yandn ya da bir kaplan tarafndan paralandnz veya peygamber olduunuzu grebilirsiniz. Bir izofren iin tm bunlar darda yaanyormu gibi alglanmaktadr. Bunun tersi de olabilir. Dardan gelen uyaranlar isel nitelikte veriler zannedilmektedir. rnein, gerekten bir yangn olduunu varsayalm ve bunun isel, imajinatif bir veri olarak alglandn dnelim. Yangna kar nlem almak iin gayret sarf etmek yerine, bu isel verinin oluturduu karmak duygular kontrol altna alma gayretinin tercih edilmesi srpriz olmayacaktr. Kii yangnn ortasnda ylece oturup bekleyecektir.

Uyaranlarn kendi beyninden mi, yoksa dardan m geldiini ayrt edememesi kiide halsinasyon ve hezeyanlara yol amaktadr. rnein gerekte olmayan, isel nitelikte bir konumann (ryalarda olduu gibi) darda yaanan gerek bir konuma gibi alglanmas iitsel halsinasyonlara yol amaktadr. Yani, kii olmayan birisiyle konumaktadr, kulana sesler gelmektedir. Genel olarak isel nitelikli verilerin sanki darda yaanan eylermi gibi alglanmasna literatrde, halsinasyon ad verilir. Bunlar, grsel, iitsel ve benzeri nitelikte olabilir. izofrenide bu daha ok iitseldir. te yandan, kendisine gelen verilerin isel bir istek mi, yoksa o istein karlanmasna yardmc olacak dsal bir veri mi olduunu ayrt edemeyen izofren beyni, yukarda tanmladm amaca ynelik bir program retmek iin ncelikle sahip olmas gereken, bu ikisinin ayrmn salayan yetenekten yoksun olacaktr. Sonuta farknda olmadan, talebini karlayacak kaynan bir ksmn kendi iinde, bir ksmn darda bulacaktr. Ancak beyni kaynan tamamnn darda olduu ynnde srekli hatrlatmada bulunacaktr. Sonuta, dardan geldii varsaylan ama bir ksm ieriden gelen

verilerin tamam dardan geliyormu gibi, ierden geldii varsaylan ama bir ksm dardan gelen verilerin tamam ise ieriden geliyormu gibi alglanacaktr. Bylece, beyin verilerin kaynan salksz bir ekilde snflandrarak programlar retecek ve bu programlarn doruluuna inanacaktr. Bu karmak durumu daha iyi anlayabilmek iin yle bir rnek verilebilir. izofren, kendisi ackt halde yemek talebinin dier insanlardan geldiini zannedebilir. nsanlar alktan lebilirler. Btn insanlarn alktan lmesi sevdiklerinin de lmesi demektir. Bu durumda gereksinim gerekte alk iken, "dierlerini koruma"ya dnr. Gereksinimin ne olduu karmaas, bu kez bunun nasl baarlabilecei karmaasna yol aar. yle ki, insanlann a kalmamas iin ekinlerin iyi rn vermesi gerekmektedir. Bu dardan alman gerek bir veridir. rnn arttrlabilmesi iin yamur yamas gerekir. Bu da gerektir. Yamur iin ne yaplacaktr? Bu sorunun yant ise ierden gelmektedir. "Ben peygamberim" gibi bir imajinatif veri, dardan gelen dier gereklere eklenince sorun kalmamaktadr. Artk program yaplabilir: "Allah'la konuurum, O beni dinler.

Yamuru yadrr. rn artar ve sevdiklerim alktan lmezler". Burada kiinin Allah'la konumas, onun sesini iitmesi halsinasyon'dur. Bir peygamber olarak bunu yaptn dnmesi ise hezeyan'dr. imdi artk bu gerei insanlara sylemenin zaman gelmitir. Onlar panikten kurtarmak gerekmektedir. Oysa, kendi al artk dayanlmaz noktalara ulamtr ve gerekte panii kendisi yaamaktadr. Peki, program hatal ise denetleme sisteminde de hata olduu sylenebilir mi? Bunun yantn u ekilde vermek olasdr. Normalde denetleme sistemi, kendisine sunulan programlan diyalektik mantk sisteminin zgn kurallarna uygun olarak kontrol etmektedir. Eer program kendi iinde srekli ve tutarl deil ise, uygulanamaz olduu sonucuna ulamaktadr. Bu durumda, yaptrm gc yksek olan mekanizmann verdii olumsuz karar, programn uygulamaya sokulmasn engellemektedir. te bu nedenledir ki, izofren beyni bir ok program ve plan retmekte, ama hibirisini yaama yanstamamaktadr. Bir izofrene bu konu aka sorulabilir. Deneyimlerime dayanarak syleyebilirim ki

hemen her izofren en nemli sorunlarndan birisinin kafasndaki birok plan ve program yaama geirememek olduundan aka yaknmaktadr. Bu bize unu gstermektedir: izofren beyninde programlarn denetleme mekanizmas yok olmamtr. Ancak, hemen hi bir programn uygulanamaz olmas yaamla badamaz bir noktaya ulaabilecektir.

Kiinin yemek yemesi, su imesi iin dahi program yapamamas onu lme gtrebilecektir. Kendine bakamayan, alk ve susuzluk iinde adeta kendini lme terk etmi olan bir ok izofren vardr. Bir kiinin depresyon, organik veya baka bir hastal olmakszn bu hale dmesini dardan bakan bir insann anlamas gtr. Sre bu noktaya geldiinde, denetleme mekanizmas diyalektik yntem yerine Aristo mantn (formel mantk) kullanabilmektedir. Bu mantk evet- hayr ilkesine dayal bir mantktr ve kiiye hi olmazsa yaamsal nemi olan konularda programlarn uygulamaya koyma ans tanmaktadr. rnein, "aslanlar gldr nk et yerler, ben de glym o halde et yemeliyim1' gibi bir mantk, denetlemeden geebilecek ve kiiyi en azndan lmden koruyabilecektir. Tabii ki diyalektik mantn nitelikler ve niceliklere ilikin ilkesi kullanlmayacandan, kii tehlikelerle kar karya olacaktr. plkteki et, nitelii deimi ve artk besleyici deeri olan "o" et olmaktan kmtr ama formel mantk asndan bu, sorun olmayacaktr. Diyalektik sistemin devreden kmas ve sz konusu formel mantn n plana

gemesi ile birlikte kii davranlarnda ve dncelerinde "ambivalans" adn verdiimiz ztlar birlikte yaamaktadr. Oysa diyalektik denetleme sistemi uyarnca ztlar birlikte olacaktr, ama program uygulamaya getiinde bunlardan birisi mutlaka stn gelmelidir. Ztlarn birlikteliine izofrende ska rastlanr. Kii, rnein, annesini, babasn, arkadan ayn anda hem sever, hem de ondan nefret eder. Davranlar, szleri, dnceleri srekli birbiriyle elimektedir. Demek ki, denetleme mekanizmas bozulmamtr, ama programlar daha ilkel dzeyde ve denetlemeden kolay geecek ekilde ele almaktadr. izofrende sk rastlanan bir ok muhakeme kusurlar byle meydana gelmektedir. Burada unutulmamas gereken ey, bir izofren iin hala bir ok programn, denetlemeden geemedii iin uygulanamaz olduudur. Zira izofrenin tercih etmek zorunda kald mantk ok snrl sayda ve basit programlar iin kullanlabilecektir. Kimi zaman izofrenin btnyle kendi dnyasna daldna ahit olabiliriz. O srada ounlukla son derecede karmak programlar kendi mantna uygun hale getirme abasnda olduu anlalmaktadr. Beynin srekli olarak ierden

ve dardan gelen saysz uyarann bombardmannda olduunu gz nne alrsak, uyaran niteliindeki btn bu olaylar, cisimler, anlar ve duyumsamalar arasndaki ilikiyi dz mantk ilkelerine uygun hale getirme abas yani nesnel gereklii ya hep, ya hi ilkesinin egemen olduu bir mantk dizgesine uydurma abas (splitting) gerekten son derecede zordur. Bu zorluk karsnda izofren hep kendi kafasyla megul, saatlerce hatta gnlerce btn dnya ile ilikisini kesmi, derin-derin dnmektedir. Adeta zaman yitmi gibidir. Hem bu gerekeyle ve hem de d uyaranlarn orann azaltarak karmakl biraz olsun yattrmak amacyla, izofren yaamdan ekilmi gibidir. izofrenide beynin bilgi-ilem yeteneindeki ikinci temel bozukluk ise, uyaranlarn gerekli-gereksiz ayrmnn yaplamamasdr. Bunun ne kadar zor bir durum olduunu anlamak iin biraz dnmek yeterlidir. Sizin iin ilgin, srkleyici bir kitap okuduunuzu varsayn. O srada tek nemli uyaran elinizdeki kitap olacaktr. Ama yine o esnada etraftan ve kendi iinizden bir ok uyaran beyne gelmeye devam edecektir. Dardan gelen hafif bir rzgar sesi, rzgarn etkisiyle usulca kmldayan perde, mutfakta

pien yemein kokusu, okuduklarnzn etkisiyle zaman-zaman nefes al-veriinizde meydana gelen deiiklikler ve daha bir ok, neredeyse saysz uyaran... Btn bu uyaranlarn hepsini okuduunuz kitap kadar ciddiye aldnz hayal edin. Beyne gelen tm uyaranlar, seim yapmakszn, adeta kitapta okuduunuz, daha nce hi karlamadnz, ya da tandnz ama hi o balamda ele almadnz birer yeni bilgiymi gibi ele almak, onlara birer anlam vermeye abalamak, insan st bir gayret isteyen ve gerekten ac veren bir ey olsa gerekir. Bylece beyin nereden geldiini saptayamad saysz uyaranlarla adeta bombardmana uramaktadr. Bu olgu, izofrenin ie kapanklnn nemli bir nedenin de uyaranlardan mmkn olduunca uzak kalmak olduunu dndrmektedir. te yandan ie kapanklk nedeniyle izofren yeteneklerini uzun sre kullanamayacak ve onlar yava-yava kaybedecek, kendine duyduu gven yok olacaktr.

nsanlarda sknty (anksiyeteyi) zmek zere savunma dzenekleri bulunmaktadr. Balangta, zellikle de ani balayan izofreni hastalnda kii dayanlmaz bir sknt yaamaktadr. O gne dek kulland hi bir savunma kendisini bu skntdan kurtaramamaktadr. Zamanla baz mekanizmalarn n plana kmasyla skntnn belirli llerde azaldna tank oluruz. Bunlarn banda inkar mekanizmas gelmektedir. izofren, hissettii aclarn varln yok saymaktadr.Sonra, dz (formel) mantn kullanm belirginletiinde, ocuklama olarak tanmlayabileceimiz regresyon dzenei kullanlmaya balanr. Btn bunlara ramen "izofren hi sknts olmayan bir insandr" inanc doru deildir. O da her insan gibi, kulland dzenekler baarsz kaldnda sknt duyacaktr. Sabrszlaacak, hrnlaacak, hatta istekleri tm abalarna karn yerine gelmediinde kendini aresiz hissedip depresyona girebilecektir ve bu nedenle intihar giriiminde bile bulunabilecektir. Onun iin gelecek yoktur. Yaamdan ekilmektedir. Motivasyonunu yitirmektedir. te bu izofrenidir. Amasz,

umutsuz ve akn beyin, tekrar iletiim iin bekler...bekler... Yukarda da belirttiini gibi, izofrenide tm bunlara yol aan iki temel sorun vardr. Bunlar, beynin uyarann geldii yeri saptayamamas ve uyaranlarn gerekli-gereksiz ayrmn yapamamas, szgeten geirememesidir. Oysa bu ilevler insan beyninin fizyolojik, normal mckanizmalarndandr (Arkan, 1999-B). Aslnda izofreniyi anlatan hi bir tarif hastalar tam olarak tanmlayamaz. izofrenik hasta iin neyin gerek, neyin gerek d olduuna karar vermenin zorlat aktr. Yaad karmaann farkndadr ama sebebi konusunda emin deildir, akndr.

Bu beyin hastal, normal insanlar hayatn her safhasnda etkileyebilmektedir. Bir kez hastalandktan sonra her ey bitmi deildir. izofren, uygun bir destekle, hastalkla nasl baa kabileceini renebilir ve rahat bir yaam srdrebilir. Bu da izofreninin bir baka gereidir. Beyindeki sz konusu ilev bozukluunun sebebi, o ilevi yerine getirmekle ykml sinir hcrelerinde uyaranlara kar ar duyarlla yol aan biyolojik deiikliklerdir. Gnmzde, sz konusu biyolojik sapmalar tedavi etmeye ynelik bir ok ilalar vardr. Ayrca, kiiye uyaranlarn nereden geldiini saptamasnda yardmc olmak zere bir ok baarl psikoteraptik yaklamlar da gelitirilmektedir. Ksaca zetlemek gerekirse, izofreni gerek bir hastalktr, somut ve zgn belirtileri vardr. Vcudun herhangi bir baka organ ya da sistemindeki hastala bal deildir. Spesifik antipsikotik ilalarla hemen her zaman kontrol altnda tutulabilir, hatta kimi zaman tedavi edilebilir. Ama baz vakalar ne yazk ki dzelemez.

Beyinde izofreniye yol aan yukarda szn ettiim biyolojik sapmalarn nedenleri, hzla ilerleyen aratrmalara ramen, tam olarak anlalm deildir. Aratrmaclarn hepsi, izofreninin birden fazla nedeni olduuna inanmaktadr. Beyindeki kimyasal sistemlerde ortaya kan dengesizliklerin hastaln ana nedeni olduundan phelcnilmektedir. Aratrmaclarn ou, nrotransmitterlerin (sinir hcreleri arasndaki iletimi salayan maddeler) eksiklii veya fazlalna dikkat ekmektedir. zellikle dopamin ad verilen nrotransmittern dengesizlikte belirleyici rol ald kans hakimdir. NROKMYASAL ANOMALLER DOPAMN izofreni konusunda ileri srlen kuramlarn ou dopamin (DA)

metabolizmasnda ortaya kan anormalliklerle ilgilidir. Bu konudaki temel veriler yledir: 1960'l yllarn balarnda Carlsson ve Lindquist nroleptik verilen laboratuar hayvanlarnda dopamin dngsnde art saptamlardr (Carlsson ve Lindquist, 1963). Hemen hemen tm antipsikotik ilalar D2 reseptrlerini bloke ederler. Klinik etkinlik iin gereken dozaj, reseptrlere balanma gc ile orantldr (Creese ve ark., 1976; Seenan ve ark., 1976). Rczcrpin gibi DA'y boaltan maddeler, veya amelil-p-tirosin gibi sentezini bloke eden maddeler, veya dk dozlardaki apomorfin'de olduu gibi kn inhibe eden maddeler, izolrenik semptomlar ortadan kaldrmaktadr (Snyder, 1982).

Katekolaminler iin yalanc transmitterler olan anl etamin gibi MSS uyarclarnn ar dozlarda uygulanmas, izofreniye ok benzer hatta klinik olarak ayrt edilmesi olanaksz (drug-induced) psikozlara sebep olur. Amfctaminin dk dozlar ise mevcut izofrenik semptomlar iddetlendirmektedir (Angrist, 1980).

rnein Parkinson tedavisi gibi, baka amalarla yksek dozda L- dopa verilen hastalarn yaklak %15'inde, psikotik bir reaksiyon ortaya kmaktadr (Gershon ve ark., 1975).

Ancak, dopamin metabolizmas ile ilgili bu kuram destekleyebilecek dorudan veriler ok snrldr. drarda ve beyin omurilik svsnda (BOS) homovanillik asit (HVA) dzeyleri ykselmemi, postmortem analizler DA ve tirozin hidroksilaz dzeylerinde bir art olmadn ortaya koymutur (McGeer ve ark., 1978; Rodnight, 1983). Hatta baz aratrmaclar izofrenlerin BOS'unda normalden daha dk HVA dzeyi olduunu saptamlardr (Bowers, 1974; Lindstrom, 1985). Bu bulgu negatif semptomlarn ciddiyeti ile BOS HVA dzeyi arasnda bir iliki olduu eklinde yorumlanmtr. Ancak, bu ve benzeri almalarda plazma HVA dzeyi ile semptom iddeti ve nroleptikle tedaviye cevap arasnda balant kurulsa da plazma HVA dzeyinin renal klercns (bbrekten atlm) hz arasndaki ilikiyi gz ard ettiklerinden, elde edilen sonularn gerei ne lde yanstt kukuludur. Ayn ekilde, izofrenide rastlanan plazma HVA dzeyindeki art ile periferik otonomik sistem aktivasyonu arasndaki ilikinin de hesaba katlmas gerekmektedir.

Postmortem reseptr almalar izofrenide caudate, putamen ve nukleus accumbens'te D2 reseptr saysnda art olduunu gstermektedir. Bir ok alma ile teyit edilen bu bulgu, izofrenide dopaminerjik disfonksiyonda temel anormalliin dopamin reseptrlerinden kaynaklandn dndrmektedir. Ancak, elde edilen bulgularn, kronik nroleptik kullanmna bal D2 reseptrler artndan kaynaklanabilecei akldan karlmamaldr. Bu adan bakldnda, ila kullanmam izofrenlerde yaplan PET analizleri elikili sonular iermektedir. O halde D2 reseptr saysndaki artta izofrenide rastlanan bir dier "state dependent" deiken olabilir. D[ reseptr ile ilgili daha az alma vardr. Zira, D reseptrleri ile nroleptik etkinlii arasnda iliki bulunamamtr. O nedenle izofrenide D reseptrleri aratrmaclarn fazla ilgisini ekmemektedir. Ancak, yaplan birka aratrmadan ve bizim yaptmz yaynlanmam bir deneyden elde edilen bulgular nroleptiklerin antipsikotik etkinliinin D reseptrleri ile etkileen ilalarla potansiyelize edildiini dndrmektedir. Dj ve

D2 reseptrleri arasndaki etkileim iin elde ettiimiz ipucu G proteininin her iki reseptr arasnda haberci rol oynad eklindedir. Her hangi bir ilacn D zerinde oluturaca antagonistik etki, D2 reseptrnn dopamin ile etkileimini azaltmaktadr. Byle bir mekanizmann nroleptiklerin D2 reseptrlerindeki antagonistik etkisini potansiyelize etmesi beklenen bir sonutur. Ancak, hipotez dzeyindeki bu bilgilerin yeni aratrmalarla desteklenmesi gerekmektedir.

Weinberger negatif semptomlarn primer olarak prefrontal korteks disfonksiyonuna bal olduunu, pozitif semptomlarnsa sz konusu neokortikal anomalinin bir sonucu olarak subkortikal dopamin aktivitesinin disinhibisyonunu yansttn iddia etmektedir (Weinberger, 1987). Sanlarda prefrontal korteksin fiziksel hasarlarnn amfetamin ve apomorfin etkisiyle oluan davran anormalliklerini potansiyelize ettii ve bazal ganglionlarda dopaminerjik hiperaktiviteye yol at gsterilmitir. Son yllarda genetik biliminde gzlenen gelimeler izofreni fzyopatolojisi hakknda yeni bilgilerin elde edilmesine yaramaktadr. Sz konusu gelimeler sayesinde, reseptr hastalk ilikilerinin kesinlik kazanmas mmkn olabilmektedir. Yine, izofrenide D ve D2 reseptrleri ile hastalk arasnda var olan ilikinin etyolojik nitelikte olmad anlalmtr. izofrenide yeri olduu anlalan dier dopamin reseptr alt gruplarndan (D3, D4, D5) D3 ve D5 daha ok 1 imbik sistemde, klozapine afinitesi fazla olan D4 esas olarak amigdala ve frontal korteksde yer alr. Bunlarn genetik analizleri tamamlanm ve

izofrenideki yerlerinin etyolojik deer tamad ortaya konmutur. Sonu olarak dopaminerjik sistemin izofreniden etkilendii anlalmaktadr. Ancak, etyolojisinde spesifik rol oynad halen tartmaldr.

ASETL KOLN, GABA VE GLUTAMAT Huntington Kore'si, bazal ganglionlarda kolinerjik ve GABA'erjik nronlar bata olmak zere belirli nron tiplerinde kayplarla karakterize bir nrolojik hastalktr. Ayn zamanda, Huntington Kore'sinde izofreninin erken evrelerini anmsatacak bir biimde, bir takm davran bozukluklarna ska rastlanr. Hem ACh, hem de GABA hcre tipleri, DA yolaklanyla etkileirler) bundan dolay, bu iki rolransmitter tipinden birinde veya her ikisinde olabilecek bir anormalliin izofreninin oluumuna yol atn varsaymak, mantkl bir yaklam olacaktr. Kolinerjik nronlar ve kortekse ilerleyen DA

yolaklarnda birbirleri zerinde inhibitor role sahiptirler. Kolinerjik yetmezlik dopaminerjik nronlarda tonik inhibisyona sebep olur. Dier yandan DA blokcrlcri kolinerjik hcrelerin fizyolojik aktivitelerinde ar bir arta yol amaktadr. Atropin tipindeki antikolinerjiklcr veya Huntington Kore'sinin yol at hcre tahribat, kolinerjik bir kayba ve dolaysyla psikoza neden olmaktadrlar (Davis ve Berger, 1978). GABA sz konusu olduunda ise, orta beyinde ve substantia nigra'daki dopaminerjik hcrelerin GABA inhibisyonunda bir yetersizlik olacaktr. Ortaya kan inhibisyon bozukluu, dopaminerjik hcrelerin ar faaliyetine yol aacak ve amfetamin tipi bir psikoz sonucunu douracaktr. Ancak, izofrenide GABA veya glutamik asit dekarboksilaz faaliyetinde herhangi bir anormallik bulunmamtr (Cross ve ark., 1979; Crow ve ark., 1980), ve CSF'deki GABA dzeyleri ile ilgili sonular tartmaldr (van Kammen ve ark., 1982). izofrenide GABA'erjik sistemin rolnn olabileceini dndren bir baka ipucu da GABA'erjik ilalarn psikozu alevlendirdiini gsteren klinik gzlemlerdir. Ancak, sz konusu sre daha ok benzodiazepin vc benzeri GABA'erjik ilalarn

tedaviden kaldrlmasndan sonra ortaya kmaktadr. Bu, izofrenide GABA'erjik reseptrlerde down-reglasyonunun rol alabileceini dndrmektedir. Glutamat merkez sinir sisteminin temel eksitatr nrotransmitteridir. Kortikal nronlarn subkortikal dopaminerjik aktiviteyi dzenlerken glutamatn dengeleyici rol oynad dnlmektedir. izofrenide kortikal vc subkortikal yaplar arasndaki iletiimin yeterince dengeli olmadna dair veriler hastalkta glutamaterjik sistemin rolnn olabileceini dndrr. Fcnsiklidinin NMDA antagonisti olmas vc yol at psikoz benzeri durum, baz aratrmaclarn izofrenide glutamaterjik hipoaktivite olduuna dair hipotezler ileri srmesine yol amtr. BOS vc postmortem beyin analizlerinde izofrenlerin merkez sinir sisteminde glutamat konsantrasyonunun azaldna dair baz almalar vardr. izofrenide prefrontal korteksin bir ok olguda atrofye olduu dnlrse, byle bir bulgu srpriz deildir.

Glutamat reseptrleri ile ilgili almalarda hipokampal glutamat reseptrlerinde azalma saptanmtr. Bunun nedeni, blgede anormal hiicrc g olabilir. Bir baka nemli bulgu, postmortem beyin dokularnda hipokampal CA3 katmannda NMDA reseptr iin haberci RNA'nn azalm olduunun gsterilmesidir. Prefrontal kortikal glutamat reseptrlerinde saptanan artma, denervasyon spersensitivitesi ile ilgili olabilecei gibi, prefrontal kortekste gzlenen atrofinin glutamaterjik hiperaktivite nedeniyle ortaya ktnn bir gstergesi olarak da yorumlanabilir.

SEROTONIN Woolley vc Shaw, akl hastalklarnn kkeninde bir tr kusurlu 5-HT metabolizmasnn olabileceini ileri srmlerdir (Woolley ve Shaw, 1954). Bu yaklamn temelinde, bir psikotomimetik olan LSD'nin (liserjik asit dictilamid) etkisini serotonin agonisti olarak ortaya koymas, izofreniye benzer bulgulara yol amas vardr. Ancak, LSD'nin balatt halusinasyonlar iitmeyle ilgili olmaktan ok grseldir ve izofrenide neredeyse kesinlikle olmayan bir biimde, kii ou zaman bulunduu koullara ilikin bir igriiye sahiptir.

Bu olaslk, yani izofrenide serotonerjik hiperaktivite olasl son yllarda yaplan almalarla daha da artmaktadr. Zira, elozapin, risperidon, olanzapin vb atipik nrolcptiklerin serotonin reseptr antagonisti (zellikle 5-HT2 reseptr antagonist) zellik tad vc bu ilalarn zellikle negatif izofrenide rol ald anlalmtr. Balangta izofreni alt tipi seimi yaplmakszn gerekletirilen biyokimya analizleri bu fikri destekleyecek sonular vermemekte, gerek beyin omurilik svsnda vc gerekse plazmada ne serotonin ve ne de 5-HIAA seviyesinde normalden sapma bulunabilmekteydi. Ancak, son zamanlarda, negatif semptomlu. kronik ve konvansiyonel nrolcptiklerc yant vermeyen olgularda, ventrikl hacmi arttka vc korteks kalnl azaldka BOS 5-HIAA seviyesinin artmakta olduu anlalmtr. NOREPNEFRN

DA vc NA metabolizmalar arasnda yakn bir iliki vardr vc bu sistemlerden birisine ok etki yapan ilalar dierlerine de az ya da ok bir etki yapmaktadr. Bundan dolay, dopaminerjik sistemdeki dzensizlie ilave olarak NA metabolizmasnda da en azndan bir miktar bozulma olabileceinden kukulanmak, mantkl bir yaklamdr. Ayrca, klozapin vc olanzapin gibi nroleptiklcr alfa adrencrjik reseptrlerde antagonistik etki yapmaktadr. Hatta, bu ilalarn dopaminerjik sistem zerindeki etkileri grece daha zayftr. Byle ilalarn zellikle negatif semptomlar zerindeki klinik etkinliinin gzlenmesi izofrenide norepinefrin hakkndaki aratrmalar daha da uyarmtr. izofrenide NA dzeylerinin anormal lde yksek olduu belirtilmitir (Farley ve ark., 1978; Wyatt ve ark., 1981). BOS'da NA konsantrasyonlarnn nemli lde artt aklanmtr (Gomes ve ark., 1980; Sternberg ve ark., 1981; Kemali ve ark., 1982). Ayrca izofrenik hastalarn plazmasnda da anormal dzeylerde noradrenalin metaboliti olduu belirtilmitir (Castellani ve ark., 1982; Kemali ve ark., 1982).

Burada vurgulamak gerekir ki, bu tr bulgularn tekrarlanarak teyit edilmesi vc elde edilen verilerin ila tedavisinin etkilerinden ayrt edilmeleri gerekmektedir. KOLESSTOKNN Kolesistokinin (CCK) bir dopaminerjik kotransmitter olduunun anlalmas bu molekln izofreni ile ilikisinin olabileceini dndrmtr. CCK daha ok mezolimbik ve prefrontal nronlarda yer almaktadr. Yaplan aratrmalar, izofrenlerde CCK konsantrasyonunun azaldn gstermektedir.

Son zamanlarda beyin dokusunda bulunan ok saydaki peptidler bunlarn beynin emosyonel blgelerindeki konsantrasyonu vc dier nrotransmicr ilevlerini grnr bir biimde .modifiye edebilme yetenekleri, psikiyatrik hastalklar zerine yeni kuramlarn gelitirilmesine yol amaktadrlar. Yine son zamanlarda, yukarda sz edilen CCK'in yan sra, opioid peptidler zel bir ilgi alan oluturmaktadrlar. Bunda, opiat antagonisti nalokson'un, izofreni semptomlarn hafiflettiinin gsterildii almalar nemli rol oynamtr (Snyder, 1982). Buna karn, endorfin analogu des-tirosin- y-endorfin'in izofrenik semptomlar azalttn ne sren bir alma, teyit edilmemitir. Ancak, bu bozukluk ile ilgili olarak gelecekte eitli peptidler zerinde dikkatlerin younlamas beklenebilir.

YORUM Nrotransmitterler hakknda elde edilen veriler gzden geirildiinde tam aklk olmad anlalmaktadr. Yllar boyunca izofreni konusunda ok sayda baka kuramlar da ne srlm, ancak rabet grmemilerdir. Anlalan, ileri srlen hipotezlerin ou, merakl abalarn tarihteki geliimi olarak kalacaklar vc bu alanda deneyler yapmann ne kadar g olduunun birer kant olmann tesinde bir deer tamayacaklardr.

Kanmca temel sorun, eksitatr/inhibitr dengesinin, gnmzde tam olarak bilinmeyen bir nedenle bozulmasdr. Yukarda sralanan nrotransmitterler, dengeyi salamak zere kompansasyo rol stlenmekte, ama yeni denge durumu srekli deikenlik gsterebilmektedir. Dolaysyla, izofrenide hi bir nrotransmitter tek bana hastaln sorumlusu olarak dnlmemelidir. Ancak bunlar, "state dependent" olarak deiik aktiviteler gsterebilirler. almalardan elde edilen sonularn tutarszl, bir olaslkla, aratrmaclarn incelemelerinde farkl denge konumlarndaki beyinleri kullanmalarndan kaynaklanmaktadr. Bu durumda zmlenmesi gereken temel sorun, beyinin eksitasyon/inhibisyon dengesinde rol olan kompansatuar mekanizmalarn aklanmasdr. Bu konuya aklk getirebilecek bir model tarafmzdan gelitirilmitir. Model, inhibitor mekanizmalarn kontroll bir ekilde dominansn salayarak, sre ierisinde dier sistemlerde ortaya kan dinamik deikenliin analizine olanak tanmaktadr (Arkan, 1999-A).

Limbik sistemin (beynin ierden ve dardan gelen uyanlar iin bir szge grevi gren blgesi) bir ok izofreni hastasnda bozulduu, o blgede epilepsi (sara) benzeri bir biyoelektrik aktivitenin gerekletii dnlmektedir. DER FAKTRLER STRES Birok otorite, ar stres ile hastalk arasnda bir iliki olabileceini dnmektedir. Ancak, stresin hastaln mevcut belirtilerini ktlctirdiine dair gr birlii oluurken, bizzat hastala sebep olup olmad konusunda mutabakat yoktur.

ENFEKSYONLAR

Enfeksiyonlar beyinde bir takn istenmeyen sonulara vc zellikle de limbik sistemde deiikliklere yol aabilir. Fakat izofreni ile bu anlamda bir balant kesin olarak saptanamamtr. Bazlar yava virs enfeksiyonlarn sorumlu tutmakta, byle bir durumda belirtiler geciktii iin ilk enfeksiyondan yllar sonra hastaln geliebileceini belirtmektedirler.

GENETK Genetik gei, zellikle de izofreniye baz ailelerde youn olarak rastlanmasna dayanan birtakm istatistiksel veriler gz nne alndnda, kuvvetli bir olaslk gibidir. rnein, izofreni genel populasyonda %1 oluurken, anne-babasmdan biri izofren olan ocukta hastalk gelime ans %10 olup. hem annesi hem de babas izofren olanlarda ise bu risk yaklak %40'a ykselmektedir. Hatta, eyumurta ikizlerinde %50 vc diha byk deerlere ulamaktadr. Ama neden %100 deildir? Uzmanlar, baz izofreni tiplerinde, hastaln sadece bir tane genden deil, eitli genlerin oluturduu bir kombinasyondan kaynaklandn dnmektedir. Hastala sebep olan genetik srecin, belirli streslerle harekete getiine inanlmaktadr. Ancak, molekler genetik dzeyinde henz ispat edilememitir. Spesifik bir izofreni geni bulmak iin bir ok alma yaplm ancak bu almalardan mutlak baarl bir sonu elde edilememitir.

Genetik linkage analizleri tamamlanm olan nrotransmilter reseptr proteinleri ile izofreni arasnda iliki olup olmad allmaktadr. Elde edilen sonulara gre, 5HT2 (13. kromozomda) ve D2 (11. kromozomda) reseptr genleri ile izofreni arasnda iliki yoktur. Ayrca, uzun yllardr var olduu ileri srlen HLA-A9 (human lkosit antijen sistemi) geni ile paranoid izofreni arasndaki ilikinin de yanl olduu anlalmtr. Ancak, izofrenik hastalarda dopamin D^ reseptr geninde homozigot polimorfzm frekansnn artt bildirilmektedir.

Sitogcnctik vc "aday-gen" almalarnn genelde izofreniyi aklayabilecek ynde pozitif sonular vermemesi artc deildir. Mevcut molekiiler biyolojik teknikler klinik olarak homojen fenotipik zellikler gsteren ve kaltmsal gei zellikleri bilinen hastalklarn zmlenmesine olanak salayacak niteliktedir. Oysa, izofrenide genetik zelliklerin analizi byk gruplarda almay zorunlu klmaktadr. Zira. yaplan tm genetik almalarn nda izofrenide genetik zelliin tek bir gen modelinden ok kompleks multifaktorial nitelik gsterdii anlalmaktadr. izofrenide genetik alt yapnn tam olarak aydnlanmas, zellikle koruyucu hekimlikte biiyk nem tayacaktr. iink, yle bir durumda riskli populasyon saptanabilecektir.

BAIMLILIK YAPAN MADDELER Merkez sinir sistemine etkili kimyasal maddeler (tbbi ilalar, alkol, ttn, uyuturucu) izofreniye neden olmaz. Buna ramen amfetamin gibi baz ilalar izofrenideki belirtilerin iddetlenmesine sebep olur. Ayn zamanda LSD ve benzeri baz ilalar fazla dozda alndnda normal insanda izofreniye benzer belirtiler ortaya kabilir. izofreni hastalarnn %25-5(V sinin alkol ya da dier bamllk yapan maddelerden bir ya da birkan hastalklarnn bir dneminde ktye kullandklar vc bir de kiide izofreni eilimi varsa bu tr maddelerin hastal manifest hale getirebilecei unutulmamaldr Genellikle madde kullanm tedaviye uyumsuzluun (ila non-komplians) bir .sonucudur.

BESLENME Baz aratrmaclar, uygun beslenmenin dzelmedeki nemini bildirirken, vitamin eksikliinin izofreniye neden olduunu dnenler de bulunmaktadr. Bu gr benimseyen baz hekimler mega (ok yksek) doz vitaminle tedaviyi denemektedirler. Ancak, bu giriimlerin yeterincc etkili olmamas ve ok pahal olmas nedeniyle- byle bir uygulama yaygn deildir.

IN-UTERO RSKLER Son yllarda, yine istatistik verilere dayanarak, ilk bahar aylarnda dnyaya gelen insanlarda izofreni grlme orannn fazla olduu anlalmtr. Bu durum, annenin hamileliinin ilk be aylk dnemlerinde k mevsiminin normal gripal enfeksiyonlarna yakalanmasnn izofreniye yol aabilecei varsaymna sebep olmutur. Sz konusu dnemde, insan beynindeki sinirler grev alacaklar blgelere doru youn bir g ierisindedir. Dolaysyla beyin geliimi iin olduka hassas bir dnemdir. izofren beyninde korteks (beynin gri renkli st blm) incelendiinde, sinir hcrelerinin yerlemeleri gereken katlardan farkl yerlere g ettikleri anlalmaktadr. O sralarda annenin geirdii gripal enfeksiyon nedeniyle ortaya kan bir takm kimyasal maddelerin ocuun beynini etkileyerek buna yol at iddia edilmektedir. Ancak annesi hamilelii boyunca hi bir hastalk geirmeyen ya da sz edilen mevsimlerin dnda dnyaya gelen izofrenlerin varl, ad geen kuramn her eyi aklayamadn ortaya koymaktadr.

DOUM KOMPLKASYONLARI izofrenik hastalarda doum komplikasyonlanna rastlama skl, hastaln gelimesinde genetik duyarllk kadar evre faktrlerinin de etkili olduunu dndrmektedir. te yandan doum komplikasyonlarnn izofreniye zg genetik yatknlktan kaynaklanan MSS anormallikleriyle dorudan ilikidir diye de dnmek mmkndr. Bu olasl zmleyebilmek iin aile yklerinde izofreni olmayan bireylerde doum komplikasyonlarnn daha sk olup olmadn aratran almalar yaplmtr. Elde edilen sonular izofreninin salt doum komplikasyonlar ile ilikili olduunu kantlamann bir hayli zor olduunu gstermektedir.

NROPATOLOJK BULGULAR izofrenide temel bozukluun uyaran kaynann saptanamamas ve uyaranlarn szgeten geirilememesi olduu hatrlanr ve limbik sistemin uyaranlara kar stlendii szge rol ile talamus'un (beyinde yer alan ekirdek niteliindeki bir anatomik oluum) beyine giren ve kan hemen tm uyaranlarn trafiini dzenlendii ve yeni bir uyarann kaynak ve niteliini analiz etmekle ykml zel korteks alanlarn fizyolojik ilevleri gz nne alnrsa, sz konusu blgelerin izofreni patolojisinde etkili olma olasl bir hayli yksektir. Sz konusu hipotezi destekleyen bir ok alma vardr. Bunlar izofrenide anormal klinik nrolojik bulgular olduunun gzlenmesiyle hz kazanmtr.

izofrenide rastlanan nrolojik bulgulara "yumuak" nrolojik bulgular ad verilmektedir. Merkez sinir sistemindeki fokal bir lezyonu gstermezler. Daha ok kompleks, integratif seviyelerdeki motor ya da duyusal fonksiyon bozukluklarnn yansmalardr. Yumuak nrolojik bulgular disdiyadokokinezi, astereognozi, agrafestezi, ayna fenomeni, hafif koreiform vc tik benzeri hareketler, primitif refleksler ve duyusal duyarszlk fenomenlerini kapsar. "Sert" nrolojik bulgular ise spesifik bir yolak, ekirdek, sinir veya kortikal blgenin leyonunu yanstrlar. Nrolojik bulgularla ilgili farkl almalar nemli metodolojik farkllklar gstermekle birlikte, yazarlarn byk ounluu izofren hastalarda bu tip iaretlere (sign) sk rastland konusunda gr birliine sahiptirler. Prefrontal yetersizlie bal nrolojik bulgularn defsit semptomatoloj isiyle korelasyon gsterdii, ancak ya, hareket bozukluklar, hastaln kroniklii ya da psikolojik testlerle korelasyon gstermedii saptanmtr. Yumuak nrolojik bulgularn tardiv diskinezi, nroleptik kullanm, pozitif ve negatif semptomlarn varl, kognitif yetersizliklerle korelasyon gsterdii, ancak BT

ile saptanan ventrikl bykl ile korelasyon gstermedii bildirilmitir. "Yumuak bulgu"larm varlnn "Ksa Psikiyatrik Deerlendirme Skalas" ile llen dnce bozukluu ve BT ile llen nc ventrtikiil genilii ile balantl olduu bildirilmitir. Aile yklerinde psikoz olan izofrenik hastalarda nrolojik bulgulara daha sk rastlanmaktadr. Dikkat ve hafzada azalma, muhakeme bozukluklar nrolojik defsit gsteren hastalarda sk grlr. Bu defsitler primer olarak prefrontal korteks ve medial temporal lob yaplarndaki bozukluklardan kaynaklanr. izofreni erdeki nro-psikolojik anomaliler mevcut psikoz veya nroleptik kullanm ile ilikisizdir. Daha ok, gidiin kt olacann bir gstergesi olarak deerlendirilmektedirler. izofrenide elde edilen anatomopatolojk bulgular unlardr:

VENTRKLER GENLEME VE KORTKOSULKAL DLATASYON Yaplan ilk nropatolojik aratrmalar, izofrenlerin vcntrikiil boyutlarnda genileme, beyin hacminde azalma olduunu ortaya koymutur (Hecker, 1871; Vogt C ve Vogt O, 1952; Yakovlev ve ark., 1950). Uzun yllardr tckrarlanagclcn bu tr postmortem almalar benzeri sonular vermektedir. Lateral vc nc ventrikldc genileme, kortikal sulkuslarda genileme bir ok BT almasnda da gsterilmitir. Shclton ve Weinberger CT analizlerinde hastalarn %75'indc lateral vcntrikiil genilemesi, %83^nde nc vcntrikiil genilemesi, %67'sindc kortikal deiiklikler saptamlardr. Vcntrik! bykl ile hastann ya, nroleptik tedavi sresi, EKT tedavisi ve hastaln sresi arasnda bir korelasyon saptanmamtr (Shelton ve Weinberger, 1986).

Ancak prospektif olarak takip edilen hastalarda vcntrikiil byklnde zaman iinde deime olmad gsterilmitir (Illowsky ve ark., 1988; Sponheim ve ark., 1991). Vcntrikiil genilii MR bulgular ile desteklenmitir <Degreef ve ark., 1992; Gur ve ark., 1991; Kelsoe ve ark., 1988; Suddath ve ark., 1990: Young ve ark., 1991). izofrenik hastalardaki vcntriklampgali kt premorbid yap, kognitif yetersizlikler, negatif semptomlarn daha sk grlmesi, rolcptiklere azalm cevap, ckstrapiramidal hareket bozukluklarnn insidansnda atma gibi klinik zelliklerle korelasyon gsterir. Ancak hu bulgular baz yazarlar tarafndan onaylanmamaktadr (Cleghorn ve ark., 1991; Pfefferbaum ve Zipursky, 1991; Shelton ve Weinberger, 1986).

BAZAL GANGLONLAR
Bazal ganglionlar n beyin vc orta beyinde bulunan fonksiyonel ve anatomik olarak birbirleriyle balantl gri madde yaplardr. Kaudat nkleus, claustrum, globus pallidus, putamen, sublalamik niiklcus vc substansia nigra basal ganglion blmleridir. Nuklcus accumbens antcrovcntral striutumda bulunur vc baz yaynlarda bazal ganglionlarn bir paras olarak kabul edilir. Bazal ganglionlar disfonksiyonu stereotipi, diskinezi. katatoni ve muhtemelen

izofreniye zg baz kognilif dcfisitlcrden sorumludur. izofrenide, lirnbik, frontal vc temporal kortekste olduu dnlen anomaliler belki dc bu blgeler ile bazal ganglionlar arasndaki zengin balantlardaki bozulmalardan kaynaklanmaktadr

Geleneksel nropatolojik tekniklerle izofrenik hastalarn bazal ganglionlarn inccleycn snrl sayda alma yaplmtr ve bu almalar bir biriyle elien sonulara varmtr. Konuyla ilgili almalarn saysndaki yetersizlik genel bir sonuca varmay olanaksz klmaktadr. Ancak birok ilgin olaslk gzden uzak tutulmamaldr. Putamcn vc Caudat (birlikle ncostriatumu olutururlar) vc nuklcus acumbcnsin normal volum vc genilikle olduu ancak ierdikleri nron aplarnn azald saptanmtr. izofren beyninde putamcn internal segment atofisi bulan yaynlar vardr. Nuklcus accumbens nronlarnn apndaki azalmann nigrostriatal yolaktaki dopamin hipersensitivitesine neden olabilecei dnlmektedir. Substantia nigada volmiindeki azalma belki de afferent striatonigral ya da kortikonigral projeksiyonlarn yetersizliine bal bir atrofdir. Hatta sz konusu olaslk yai nigrostriatal vc mesolimbik, projeksiyon yetersizlii, nigrostriatal vc mesolimbik dopamimerjik ileti yetersizliinin dc sorumlusu olabilir.

MR almalar genelde nropatolojik bulgular destekler niteliktedir. Genel olarak stiatum hacmi normal bulunmaktadr. Ancak, neostriatum hacminde art olduunu gsteren MR vc nropatolojik bulgular sz konusudur. Sz konusu izofreni etyolojisinde ileri srlen, geliim dneminde ortaya kan hatal nron g vc sinaptik balant oluumuna dair hipotezi destekler bir bulgu olarak deerlendirilmitir. Ancak, izofren yaknlarnda yaplan (riskli populasyon) aratrmalar elde edilen bulgunun hastalkla deil, yaplan tedavi ve hastaln gidii ile ilgili olduunu dndrecek sonular vermitir.

LMBK SSTEM Limbik sistemi oluturan anatomik yaplar hakknda tan bir gr birlii yoktur. Ancak, genel olarak limbik sistemin medial temporal lob, dinensefalon, n beyin subkortikal gri maddesi vc frontal lobun septal blgesinin aralarnda oluturduklar balantlardan meydana geldii kabul edilmektedir. Limbik sistem sensoriel, vejetatif, hormonal ve motor inputlar ile affektif ya da emosyonel veriler arasndaki ilikiyi salamaktadr. Bu yap santral sinir sisteminin en eski filogenetik kompoentidir. Genelde limbik sistemle ilgili almalarda hipokampus, parahipokampal girusun hcresel mimarisi, entorhinal ve insular korteksler, amigdala, septal nkleuslar, hipotalamus, nkleus accumbens, anterior thalamus, cingulate korteks vc olfaktr bulbus zerinde durulur. Son yllarda izofrenik hastalarda yaplan postmortem nropatolojik almalarda lczyonlar dikkatlerin hippomapus vc etrafndaki yaplarda odakland gzlenmektedir.

Bu almalarda zerinde kuvvetle durulan zellik izofrenide rastlanan medial temporal lob anormallikleridir. Amigdala, hippokampus, para hippokampal gyrus ve entorhinal korteks volmnlerindc saptanan azalma, birok nropatolojik ve nroradyolojik alma ile defalarca gsterilmitir. Gliosis gzlenmedii halde, medial temporal hcrelerin hacimlerinde ve saysnda azalma saptanmas, anormal hcrc yerleimleri vc katmanlama kusurlar, farkl yerlerde bulunmalar gereken vc birbirine benzemeyen hcrelerin oluturduu gruplar (heterotopik hcre gruplar), izofrenide limbik sistemde, zellikle de medial temporal lobda prenatal hasar dndrmektedir. Vcntrikl yzeyinden serebral kortekse hcre g hamileliin beinci aynda tamamlanr. Sinaptogenez ise douma hatta doum sonrasna dek devam eder. Bu nedenle hamileliin ilk be aynda ortaya kan ve hcre gn etkileyen ve daha sonraki dnemlerde ise sinaptogenez zerinde rol alan faktrlerin izofreni etyolojisinde rol alma olasl yksektir.

izofrenide, Meynert'in nuklcus basalisinde anormallik olmad saptanmtr. izofrenide motor korteksin nc, cingulatc korteksin beinci, prefrontal korteksin altnc tabakalarnda nron saysnn azald, deiik birok aratrmaclar tarafndan gsterilmitir. Ancak glia saysnda da azalma vardr, ve glia/nron oran korunmaktadr. Ayrca, nronlarn hacminde herhangi bir azalma yoktur. Bu bulgular izofrenik sendromun altnda dejeneratif nronal bir sre olduu fikrine kaynak tekil etmektedir. Bir ok aratrma subkortikal anormalliklerle limbik sistem anormallikleri arasnda herhangi bir spesifik iliki olup olmadm ortaya koymaya almaktadr. Bunlardan elde edilen sonular yeterince tutarllk gsterememitir. Ancak, hipokampus ve internal globus pallidus hacminde gzlenen azalmann birlikte ortaya ktnn bir ok aratrmada teyit edilmi olmas byle bir ilikinin varl konusundaki hipotez zerinde srara yol amaktadr. NEOKORTEKS

Literatrde izofrenide neokortikal blgedeki patolojilerle ilgili yaynlar, neokortekste kortikal incelme ve nron saysnda azalmadan bahsetmektedir. Frontal lobun prefrontal blgesinde azalm nronal say ve dansitesi olduuna dair yaynlar vardr ama yetersizdir. MR analizlerinde rastlanan azalm temporal lob volmnn hipokampa volm azalmasna m yoksa temporal korteks incelmesine mi bal olduu tam olarak saptanamamaktadr. Leteral temporal neokorteks patolojisinin izofrenide pozitif semptomlarn ve konuma anomalilerinin nedeni olduu dnlmektedir. MR bulgular superior temporal gyrusta volm azalmas olduunu gstermektedir. Cerebral kortekste genel bir incelme olduunu gsteren, bir dizi BT vc MR almalar ile elde edilen verilere gre, izofrenide geliim dneminde (ilk be aylk ftal periyot) sadece medial temporal veya frontal neokorteks etkilenmemekte, hemen tm kortikal alanlar etkilenmektedir. SPECT ve PET blgesel beyin kanlanmas ve glikozun lokal serebral metabolizmasn lmeye yarar. Baz almalarda izofrenide hipofrontalite (frontal metabolizma azalmas) saptanrken, baka baz almalardan elde edilen sonular, sz konusu

bulgunun gvenilirliine glge drmektedir. Ancak, son yllarda sz konusu hipofrontalite fenomenin bir "state dependent" fenomen olduu anlalmaya balamtr. rnein, her hangi bir kognitif ilev lld srada elde edilen rCBF (regional ccrebral blood llowblgesel beyin kan akm) bulgular izofrenlerin hemen hepsinde hipofrontalite olduunu ortaya koymaktadr. Benzeri almalara, rnein "Wisconsin Card Sorting" testi (WCST) ile beraber yaplan rCBF lmleri, hipofrontalitenin zellikle dorso-lateral prefrontal kortekste olduunu gstermektedir. Yntemin izofreni iin risk saptanmasnda ie yaramad, ancak, hipokampa volm azalmas ile ilikili olduu anlalmaktadr. SPECT (single photon emition computed tomography) ile yaplan almalar da ayn sonucu vermektedir. Dorsolateral prefrontal korteksle ilgili ipularnn daha da derinlemesine analiz edildii aratrma sonularna gre, hipofrontalitenin ortaya kmas ile birlikte BOS (beyin omurilik svs) HVA (homovalinik asit-dopamin metaboliti) vc 5-H1AA (5- hidroksi idol asetik asit -serotonin metaboliti-) dzeyleri dmektedir. Demek ki prefrontal korteks

ilevlerinin normal yaplabilmesi iin dopaminerjik vc serotonerjik inncrvasyonlarn yeterli olmas gerekmektedir. Ayn bulgu, srekli grsel (visual) performans gerektiren durumlarda ortaya kmamaktadr. Demek ki elde edilen bulgu izofrenide kendine zg kognitif deikenlerle ilgilidir. TALAMUS VE BEYN SAPI Talamusun ccntral nclcusunda volm azalmas saptanmtr. Talamusun darsomedial nklcusunda nron saysnda azalma olduuna dair yaynlar da vardr. Talamus ekirdekleri ile ilgili bulgularn, ekirdeklerin limbik vc prefrontal korteks balantlar da hesaba katlarak tekrar gzden geirilmesi gerekmektedir. izofrenide mezensefalik ventral tegmental hcrelerin kldne dair yaynlara da rastlanmaktadr.

CEREBELLUM BTdc izofrenlerin scrcbcllcr vermilerinde klme saptanmtr. Ancak konuyla ilgili bulgular birbiylc elimektedir. Muhtemelen izofrenide gzlenen screbcllar anomaliler, hastaln zgn patolojik fenomeni deil, bir alt fenomenidir (epifenomen). ZOFRENNN TEDAVS
izofreni, 30-40 yl nccsi kadar korkun bir hastalk deildir. Artk, erken tehis, tedaviye hzl balanmas, ila almnn dikkatli takibi, dzenli kontroller, zellikle hastalarn igrii kazanmalarna ynelik psikoterapi (hastann; hastaln kabul etmesi, sebebini ve zelliklerini anlamas, tedaviye uyum gstermesi vc iyilemek iin

motive olmasna ynelik psikoterapi teknii) vc rehabilitasyon almalaryla uzun vadede son derece yz gldrc sonular alnabilmektedir. Ancak, bu ilerin nasl olmas gerektii konusunda "bilimsel" bilgi vc deneyime sahip olmayan kiilerden medet umulduunda bir ok nemli destek sistemleri harekete geirilemeyecek vc izofreni hastalar vc aileleri iin yaam bir cehenneme evrilebilecektir. Dolaysyla, zellikle tp d uzmanlarn denetiminden uzak durmak gerekmektedir.

TEDAVNN SEM Nroleptik ilalar geleneksel olarak izofreni tedavisinde birinci srada yer alan ilalardr vc tolere edilemez yan etkiler gelimedike vc minimal cevap grldke kullanlrlar.

Konvansiyoncl antipsikotiklcrin benzer mekanizmalarla etki ettikleri dnlmektedir. Bu ilalar balangta 02-tip dopamin (DA) reseptr antagonisti etkiyle dopaminerjik etkinlii azaltarak, daha sonra (gnler, haftalar sonra) ventral tegmental area (VTA) da vc nigrostriatal DA nronlarnda atelemeyi bloke ederek yani depolarizasyon inaktivasyonu yaparak etki gsterirler. VTA nronlarnda maktivasyon anlipsikotik etkinin temelini oluturur. Striatumdaki etkileri EPS (ekstrapiramidal semptomlar) ve muhtemelen tardiv diskinezi gelimesine yol aar. Bu ilalarn ayrca serotonerjik, histaminerjik, adrenerjik. muskarinerjik. GABA erjik ve glutamaterjik reseptrlere balanma yatknl vardr. Bu durum klinik etki yannda, yan etki olasln da arttrmaktadr. Rispcridon vc klozapin gibi yeni atipsikotikler ise dopaminerjik, serotonerjik vc adrenerjik sistemlere ait farkl reseptr alt gruplarnda kombine antagonisitik etkiye sahiptir.

Tedaviye yant iin 4-6 hafta beklemek gerekmektedir. Doz arttka her trl yan etki olasl da ykselmektedir. izofreni vc dier psikotik hastalar uygun dozlarda vc srelerde tedavi edilirlerse %70- 90 orannda iyileme gzlenir. Ancak sz konusu iyileme ounlukla tam bir iyileme olmamaktadr. Bir ok negatif semptom tedaviye ramen varln srdrmektedir. Ajitasyon iin nroleptik tedavinin bcn/.odia/.epinlc, uyku problemi iin ise kloral hidrat ile kombine edilmesi ile byle durumlarda kullanlan nroleptik dozunun ykseltilme gereksinimi ounlukla ortadan kalkabilmektedir.

la seiminde bir ok faktr gz nne alnmaktadr. Dk potensli ilalar (etkili dozu 300 mg ve daha fazla olan ilalar; klorpromazin, mezoridazine, tiotiksen, tioridazin) yksek potensli ilalara (haloperidol, flufenazin vb) gre daha fazla EPS, hipotansiyon ve sedasyon riskine sahiptir. Ajite, eksite hastalar parenteral klorpromazine uygun adaylardr. Scdasyona fazla gereksinim duyulmuyorsa vc EPS'ye zel bir duyarllk yoksa, genelde haloparidol ve flufenazin seilir. Buna ramen eer hastada akut bir distonik reaksiyon yada akatzi geliirse komplians salamak gleir. Bir dibenzodiazepin trevi olan klozapin, tedaviye direnli izofrenide ilk tercih cdilccek ilatr. 1975 ylnda Fin'li bir hastann agranlositoz nedeniyle lmnden sonra Avrupa ve Amerika' da 1975-1985 yllar arasnda ilacn kullanm durdurulmutur. Klozapin TD ve EPS gibi yan etkileri daha az, ayrca etkinlik asndan tipik nrolcptiklcrden stndr. Negatif semptomlar zerinde olduka etkilidir.

Risperidon bir benzisoxazolc grubu ilatr. Risperidon da, klozapin gibi potent serotonerjik (5-HT2A) reseptr antagonisti vc zayf DA-2 reseptr antagonistidir. Ayrca, yine klozapin gibi, alfa adrenerjik ve histaminerjik reseptr antagonisti etkiye sahiptir. Ancak, klozapinden farkl olarak prolaktin sekresyonunu stimle eder ve kadnlarda galaktore'ye neden olur. Risperidonun aktif metaboliti 9-hydioxris peridone'dir. Bunun yanlanma mr risperidondan uzundur. almalar risperidon ile byk bir iyilik salandn ve haloperidole oranla daha az EPS' ye sebep olduunu ortaya koymaktadr. Risperidonun tardiv diskinezi bulgularn suprese ettii ancak kendisinin byle bir duruma yol ap amadnn kesin bilinmedii rapor edilmektedir. Klozapin gibi risperidon da epileptik nbet vc sedasyona neden olur. Risperidonun sedasyon, akatizi. lipotansyon, kilo art, konsantrasyonda zorluk gibi yan etkileri almakla beraber yine de kolay tolerc edilebilir bir ilatr.

ELEKTROKONVULSE TERAP izofreninin bir dier somatik tedavisi ECT'dir. Nroleptiklerin yaygn kullanm ECT kullanmn seyrekletirmitir. Buna ramen ksa sreli ECT tedavisi nroleptik tedavisine yeterince cevap vermeyen hastalarda yardmc olarak kullanlabilir. Katatoni vc ciddi ajitasyon iin ncelikli olarak antipsikotikler, benzodiazepinler, mood stabilizatrlei, tespit denenmelidir. Byle durumlarda ECT son ac olarak kullanlabilir. Pratik olarak ciddi katatonide ECT'ye cevap hzldr. Bu nedenle izofrenide ECT kullanmnda katatoni nemli bir endikasyondur.

CEVABIN DEERLENDRLMES Nroleptik tedaviye cevab deerlendirirken iki nemli gerek aklda tutulmaldr. Birincisi bir kii eer bir nroleptie daha nceden iyi cevap vermise, yeni bir epizotta da ayn nroleptie ayn srede iyi cevap verecektir. Ancak, son zamanlarda yaplan almalar hastalarn nks says arttka genel olarak nroleptik tedaviye verilen cevabn azaldm gstermektedir. kincisi tedaviye cevap verme hz bireyden bireye farklklar gsterir. izofrenik populasyonun %70' inde tedaviye yant sresinin 11-36 hafta arasnda deitii, bir yln sonunda ise %83 olgunun yant verdii gsterilmektedir. Tedaviye yant izlenirken u ltler nemlidir: Psikopatoloji (pozitif ve negatif semptomlarn varl) Kognitifilevler Ekstrapiramidal semptomlar

Sosyal ilevler Tek bana yaama kabiliyeti Yaam kalitesi Hastaln aileye etkisi Hastaln maliyeti Komplians (tedaviye uyum).

Bunlarn izlenmesinde kullanlan aralar: TANIYA YNELK ARALAR: S AD S (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia): 1-1,5 saat sren normal bir grmedir. SADS-L (yaamboyu) vc SADS-C (deiim) versiyonlar vardr. Hemen tm semptomlar ele alr (Endicott ve Spitzer, 1978). PS (Diagnostic Interview Schedule): Epidemiyolojik taramalarda kullanlr. Detayl deildir (Robbins ve ark., 1979).

SC1D (Structured Clinical Interview for DSM-III): DSM-III kriterlerine gre tan koymaya yarar: SC1D-P, SCID' in izofreni iin gelitirilmi versiyonuna verilen isimdir (Spitzer ve ark., 1985). CASH (Comprehensive Assessment of Symptoms and History) (Andreasen ve ark., 1992) TAKBE YNELK ARALAR: BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale): izofreni psikolarmakolojisi ile ilgili aratrmalarda kullanlan skalalarm banda gelir. 18 itcmli versiyonu ok sayda semptomun incelenmesine yarar (Overall ve Gorhan, 1962). SAPS (Scale for Assessment of Positive Symptoms): Halsinasyon, hezeyan, tuhaf davran vc formal dnce bozukluuna dair detayl lmlere olanak tanr (Andreasen, 1984).

SANS (Scale for Assessment of Negative Symptoms): Alogia (az konuma), a fi ekti f kntliik, avolisyon (apati, anhedonia), asosyalite, dikkat bozukluu bulgularn deerlendirir (Andreasen, 1983). PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale): Pozitif, negatif ve genci psikopatolojik itcmlcri ieren kapsaml bir skaladr (Kay ve ark., 1987). DSS (Dcficitc Syndrome Scale): izofreninin negatif semptomlarnn ikincil sebeplerden (depresyon, ila etkisi vb) ayrmna yarar (Kirkpatrick ve ark., 1989). QLS (Quality of Life Scale): Kiiler aras ilikilerdeki psikososyal ilevsellii, motivasyonu, gelecekle ilgili beklentileri ve gnlk yaam aktivitelerini test eder (Heinrichs ve ark., 1984). GAS (Global Assessment Scale): Bir yl nccsinc ait vc imdiki en yksek ilevsellik (semptomatik, mesleki ve psikososyal) dzeyini belirler (Endicott ve ark., 1976).

Grandiyzite vc perseksyon hezeyanlar, zayf i gr, hastaln inkar, bakclarla atma, akut EPS vc zayf sosyal destek, komplians (tedaviye uyum) yetersizliinin en nemli ncdenlcindendir. Uzun etkili depo nroleptikler ile bu sorun da ksmen zlmtr. Daha ncc dk komplians olan ve sk tekrarlayan psikotik epizodlar olan hastalarda bu tedavi stratejisi ile ok iyi sonular alnabilmektedir. YAN ETKLER Konvansiyoncl nrolcptiklcrin birok yan etkisi vardr. Bu durum tedaviye uyumu olumsuz ynde etkileyen en nemli faktr olmaktadr. Ekstrapiramidal Yan Etkileri Temel nromuskler yan etkiler: Akut diskinezi veya akut distoni; Oklojirik krizgzlcin bir ynde taklmas-; disartri-konuma gl-; akut boyun ve gvde kas spazmlar ile karakterizedir

Parkinsonizm: tremor -titreme-, dili ark bclirtisi-kaslarn eklem hareketlerine kar diren gstermesi-, bradikinezi -hareketlerde yavalama- ile karakterizedir Akatizi: Sbjektif ve objektif motor huzursuzlukla karakterizedir. Hasta yerinde duramadn ifade etmekte ve/veya yerinde duramamakladr. Bu belirtinin birlikte ortaya kmas EPS adm alr. Tardif diskinezi (TD): stemsiz koreik veya atctoid hareketler -dil, yz, ekstremite kaslarnda ortaya kan, istemsiz, ritmik olmayan kaba titremeler-.

Nroleptik malign sendrom (NMS): Yksek ate, kaslarda katlama, otonomik instabilite, uur dalgalanmas, kan kreatin fosfokinaz art ile karakterizedir. Konvansiyonel nroleptik kullanan hastalarn ortalama %39' unda EPS -%2 sinde distoni, %\5 inde parkinsonizm, %21'inde akatizisaptanmaktadr.

Akut Distonik Reaksiyon Akut distonik reaksiyon tipik olarak ok yksek potensli nroleptik alan gen erkeklerde tedavinin ilk 4 gnnde ortaya kar. Bu reaksiyon zellikle yz, ba ve boyun kaslarnda ortaya kan, uzun sren istemsiz kaslmalardr. Trismus (ene kilitlenmesi), blefarospazm (gz kapaklarnda kaslma), oklojirik kriz (gzlerin ou kez tavana bakar ekilde fkse olmas), tortikollis (boyun kaslmas), dizartri ve disfaji (yutma gl) bu reaksiyonlarn ortaya kard belirli sonulardr. Bu spazmlar ar verir ve strese yol aar. Akut distoninin patofizyolojik mekanizmas tam olarak bilinmemektedir. Bu durumun nroleptiklerin neden olduu dopamin (DA) blokajna bal bazal ganglionlarda akut hipodopaminerjik durumla balantl olabilecei ya da nroleptiklerin presinaptik DA "turnover"nda art ile postsinaptik reseptr blokaj arasndaki dengesizlie bal olabilir.

Antikolinerjiklerin profilaktik amala yaygn olarak kullanm tartmal bir konudur. Gerekten, bu yaklam EPS grlme olasln azaltr. Baz aratrmaclar byle bir yaklamn antikolinerjik toksisitesi ve tardif diskinezi riskini arttrdn dolaysyla yanl bulduklarn ifade etmektedirler. Ancak, yakn yllarda yaplan almalar, profilaktik ve uzun sreli antikolinerjik kullanmn yararlarnn risklerinden daha ar bast sonucunu vermektedir. zellikle EPS ile komplians sorunlar arasndaki iliki bu yorumun temelini tekil etmektedir.

Parkinsonizm Parkinsonizm, tremor, rijidite ve bradikinezi semptomlarndan oluan idiopatik Parkinson hastalna benzer. Yan etki, dorudan nroleptik dozuna bal nigrostriatal yoldaki DA reseptr blokajnn bir sonucu gibi gzkmektedir. Bu semptomlar genelde nroleptik kullanlmaya balandktan birka gn sonra ortaya kar ve yal hastalarda daha sk grlr. Hastalarn ortalama %60'mda Parkinsonizm zellikleri grlr. Parkinsonizmin tannmas nemlidir, nk antikolinerjiklerle baarl olarak tedavi edilebilir. Amantadine ve deprenil nroleptie bal parkinsonizm tedavisinde baarl deildir. Bradikinezi kimi zaman depresif mood ve anerji ile kantnlabilmektedir. Ar parkinsonizm rijiditesinin yanllkla katatoni ya da malign nroleptik scndrom olarak yorumlanabilecei bildirilmektedir.

Akatizi Akatizi nroleptiklerc bal sbjektif ve objektif motor huzursuzluktur. Hasta i huzursuzluk, anksiyete, yerinde duramama semptomlar gsterir. Kimi zaman huzursuzluk ok ileri derecelere varabilir ve komplians bozar. Akatizi yanllkla anksiyete ya da psikozun ktlemesi eklinde deerlendirilebilir. Patofzyolojisi en az anlalm olan EPS semptomudur. Tek bana nigrostiratal DA reseptr blokajna bal gibi durmamaktadr. Demir metabolizmasndaki deiiklikler akatiziye predizisyon yaratabilmektedir. Tedavide antikolinerik ilalar fayda salamaz. B- blokerler ya da benzodiazepinler ile rahatlama salanabilmektedir. Akatizi ile baa kabilmek iin nroleptik dozu azaltlabilir, dk potcnsli nroleptiklere geilebilir. Tioridazin yararl olabilir. Tardif Diskinezi

Tardif distoni ve diskinezi ciddi, potansiyel olarak geri dnsz, uzun sreli nroleptik kullanmnn yol at ge balayan, zellikle orofacial blge ve gvde kaslarn etkileyen koreiform ve atetoid hareketlerdir. Nroleptik dozu ve uygulama sresi risk faktr olmakla birlikte TD ile aralarndaki balant tam olarak anlalm deildir. Yal olmak, kadm olmak, affektif hastalklar, organik beyin probleminin varl TD iin risk faktrleridir. Ama yine de nroleptiklerin kimde TD'ye yol aacan nceden tam olarak kestirmek gnmzde olanakszdr. Diyabet bir risk faktr olarak belirtilmektedir. Akut EPS ile TD'ye duyarllk arasnda iliki olabilecei dnlmektedir. TD' yi aklayan tek bir teori olmamakla birlikte, en fazla ilgi gren teori Casey'in uzun sre nroleptik kullanma bal nigrostiatral DA reseptrler supersensitivitesidir. GABA erjik, noradrenerjik vb sistemlerin genel nrotransmitter sistemleri zerindeki modlatr etkisinin de nemli olduu baz hayvan deneyleri ve klinik almalarla desteklenmitir. TD riskini azaltmak iin etkili minimal dozun kullanlmas ve bunun mmkn olduunca ksa srmesi nerilmekledir. Sadece

nroleptiin kesilmesi %50 hastada 3 ay iinde dzelme salar. Hastalarn 1/3 nde de uzun zaman iinde iyileme gzlenir. TD tedavisinde hem dopaminerjik hem de dopamin depolarn boaltan ilalar kullanlmtr. Ancak sonular birbiriyle uyumsuzdur. GABA erjik ilalar (r. gamma-vinil GABA), adrenerjik ilalar (r. pindolol, gammalinoleik asit), kalsiyum kanal blokerleri (r. Nifedipin, verapamil) ve klonazepam TD tedavisinde snrl da olsa baz baarl sonulara yol amaktadr. Son zamanlarda TD geliiminde oksidasyon ve serbest radikal teorileri zerinde durulmakta ve vitamin E kullanlmaktadr. E vitamini antioksidan etkisiyle hcre zarlarnn tahribatn nlenmek suretiyle TD tedavisinde etkili olur. 4 haftalk E vitamini kullanmnn orta ve ciddi TD olgularnda faydal olduuna dair birka alma vardr. Ancak bu konuda daha fazla allmas gerekmektedir.

u sralar direnli TD tedavisinde klozapinin en iyi tercih olduu dnlmektedir. Populasyonun ortalama %50'sinde tcraptik deer tad ve etkisinin TD iddeti arttka fazlalamakta olduu iddia edilmektedir. le yandan klozapinin bizzat kendisinin TD'ye yol atna dair yaynlar da gze arpmaktadr. Dolaysyla klozapin TD ilikisinin henz aydnlanmam, zerinde allmas gereken bir konu olduu anlalmaktadr.

Nroleptik Malign Sendrom (NMS) NMS nadir (insidens<%0,9) ancak ldrc olabilecck denli ciddi bir nroleptik komplikasyonudur. Ate, rijidite, otonomik instabilite, bilinte deimeler, kreatin kinaz (CK) aktivilcsinde art, hi bir tbbi durumla aklanamayan lkositoz ile karaklcrize bir tablodur. Nroleptik dozunda hzl art, parenteral kullanmlar, ajitasyon, affektif hastalklar NMS geliimde risk faktrleridir. Antiparkinson ilalarn kesilmesini takiben de geliebilmektedir. NMS'in patofizyolojisi hipololamus ve/veya bazal ganglionda akut dopaminerjik blokajla aklanmaya allmaktadr. NMS'den iiphe ediliyorsa organik nedenler ve infeksiyonlar ekarte edilmelidir. Eer baka bir neden bulunamazsa nroleptikler ve eer kullanlyorsa lityum hemen kesilmelidir. DA agonistleri (r, bromokriptin) ve kas relaksanlar (r, dantrolen) yardmc tedavi olarak verilmelidir.

azaltmak iin etkili minimal dozun kullanlmas ve bunun mmkn olduunca ksa srmesi nerilmekledir. Sadece nroleptiin kesilmesi %50 hastada 3 ay iinde dzelme salar. Hastalarn 1/3 nde de uzun zaman iinde iyileme gzlenir. TD tedavisinde hem dopaminerjik hem de dopamin depolarn boaltan ilalar kullanlmtr. Ancak sonular birbiriyle uyumsuzdur. GABA erjik ilalar (r. gamma-vinil GABA), adrenerjik ilalar (r. pindolol, gammalinoleik asit), kalsiyum kanal blokerleri (r. Nifedipin, verapamil) ve klonazepam TD tedavisinde snrl da olsa baz baarl sonulara yol amaktadr. Son zamanlarda TD geliiminde oksidasyon ve serbest radikal teorileri zerinde durulmakta ve vitamin E kullanlmaktadr. E vitamini antioksidan etkisiyle hcre zarlarnn tahribatn nlenmek suretiyle TD tedavisinde etkili olur. 4 haftalk E vitamini kullanmnn orta ve ciddi TD olgularnda faydal olduuna dair birka alma vardr. Ancak bu konuda daha fazla allmas gerekmektedir.

u sralar direnli TD tedavisinde klozapinin en iyi tercih olduu dnlmektedir. Populasyonun ortalama %50'sinde tcraptik deer tad ve etkisinin TD iddeti arttka fazlalamakta olduu iddia edilmektedir. le yandan klozapinin bizzat kendisinin TD'ye yol atna dair yaynlar da gze arpmaktadr. Dolaysyla klozapin TD ilikisinin henz aydnlanmam, zerinde allmas gereken bir konu olduu anlalmaktadr.

Nroleptik Malign Sendrom (NMS) NMS nadir (insidens<%0,9) ancak ldrc olabilecck denli ciddi bir nroleptik komplikasyonudur. Ate, rijidite, otonomik instabilite, bilinte deimeler, kreatin kinaz (CK) aktivilcsinde art, hi bir tbbi durumla aklanamayan lkositoz ile karaklcrize bir tablodur. Nroleptik dozunda hzl art, parenteral kullanmlar, ajitasyon, affektif hastalklar NMS geliimde risk faktrleridir. Antiparkinson ilalarn kesilmesini takiben de geliebilmektedir. NMS'in patofizyolojisi hipololamus ve/veya bazal ganglionda akut dopaminerjik blokajla aklanmaya allmaktadr. NMS'den iiphe ediliyorsa organik nedenler ve infeksiyonlar ekarte edilmelidir. Eer baka bir neden bulunamazsa nroleptikler ve eer kullanlyorsa lityum hemen kesilmelidir. DA agonistleri (r, bromokriptin) ve kas relaksanlar (r, dantrolen) yardmc tedavi olarak verilmelidir.

ECT, NMS srasndaki akut psikotik semptomlarla baa kmay kolaylatrr. NMS geliimine yol aan nroleptik, tedavi sonrasnda verilecek 2 haftalk bir ilasz dnemden sonra farkl gruptan bir nroleptikle yer deitirmelidir. Byle bir durumda klozapinin tercihi bir koul deildir. Ancak tipik bir nroleptikle NMS ortaya kmsa klozapin ya da bir baka atipik nroleptik tercih edilebilir.

Dier Yan Etkileri

Standart nroleptik ilalar epilepsi eiini drr. Epilepsi yks ya da organik beyin bozukluu nroleptik kullanmna bal nbet gelimesinde risk faktrdr. Gerekte, tedavi srasnda nbete fazla rastlanmaz. zellikle dk potensli ilalar, antiadrenerjik ve antimuskarinik (r mesoridazin) etkileri nedeniyle sedasyona yol aarlar. ounlukla bu etkiye tolerans geliir. Gelimezse doz azaltlmas ile sorundan kurtulmak mmkndr. Hipotansiyon sk grlen bir kardiyovaskler yan etkidir. lalarn alfa 1-antiadrenerjik etkisine baldr. Dk potensli nroleptiklerin bu yndeki etkisi daha fazladr. Taikardi ve non spesifik T dalgalan ilalarn myokard zerindeki atropine benzer etkisindendir. Dier antikolinerjik yan etkiler; grme bulankl, dar al glokomun iddetlenmesi, az kurumas, kabzlk, idrar tutukluu ve impotanstr. Nroleptiklere eklenen antikolinerjik ilalar zellikle yalda, belli belirsiz bir hafza kaybndan deliryuma kadar uzanan antikolinerjik toksisite bulgularna yol aar. Standart nroleptikler hipofizer DA reseptrlerinde yol atklar blokaja bal olarak hiperprolaktinemiye sebep olur. Bu durum

nadiren meme absesi ile sonulanan galaktore ve amenoreye yol aar. drarda strojen ve progesteron azalr. Standart nroleptiklerle likositoz, eozinofili ve lkopeni grlebilir. 1/2000 hastada agranilositoza rastlanr. Nroleptikler kolestatik nitelikte hepatite neden olabilir. Ancak genelde nadir bir yan etkidir ve tedavinin kesilmesinden ksa bir sre sonra dzelir. Standart nroleptik kullananlarn %5'inden daha aznda an duyarllk dkntleri, fotosensitivite, dz-gri hiperpigmentasyon gibi dermatolojik lezyonlar grlr. Bu gibi sorunlarn zm dermatolojik konsltasyonlarla aranr. 1000 mg/gn'den yksek dozlarda tiyoridazin kullanan hastalarda pigmentasyon retinopatisi grlebilir. Yan etkileri dier ilalarla olan etkilemelere de bal olabilir. Sk rastlanan antipsikotik-ila etkileimleri:

Anksiyolitikler vc antidcpresanlar birlikte kullanldnda nroleptik plazma seviyesi artar. Valproat klozapin plazma seviyesinde arta yol aar. Karbamazepin, simetidin, fenitoin, sigara, nroleptik plazma seviyesinde azalmaya sebep olur. Sigarann klozapin plazma seviyesinde de azalmaya yol at anlalmtr. Anksiyolitikler, antikonvlsanlar, alkol, antidcpresanlar, antihipertansiflerle birlikte alndnda nroleptiklerin sedasyon etkisinde art gzlenmektedir. Antidcpresanlar, antihipertansifler, nroleptiklerin hipotansif etkisini iddetlendirir. Klozapin ve Karbamazepin kombinasyonunun agranlositoz riskini ykselttii bildirilmektedir. Nroleptiklerle kombine edilen antikolinerjikler, antidcpresanlar, dislfiram ve lityum deliryum ve nrotoksisite olasln ykseltmektedir.

TEDAVNN SONLANDRILMASI lalarn yan etkileri gz nne alndnda tedavinin uzun srmesi istenmeyebilir. Bu durumda tedavinin ne zaman kesileceine karar vermek gerekmektedir. Byle bir karar iin hastaln nks etme olaslnn ne dzeyde olduunu nccden kestirebilmek gerekir. Oysa, metilfenidat "challenge" testi ve baz klinik bilgiler (iyi prognoz gstergesi olduu ileri srlen; kadn cinsiyeti, ge balang, iyi premorbid uyum, ani ve belirli bir etkenle ortaya k, grltl semptomatoloji) gibi bir ka speklatif parametre dnda gnmzde bunu ortaya koyabilecek yeterince gvenilir bir objektif lek yoktur. Nkse dair n bulgularn hastaya retilmesi ile sorunun zm denenebilir. Sz konusu n bulgular; anksiyete, irritabilite, uyku bozukluklar, alg deiiklikleri (illzyon ve halsinasyonlar), paranoid referans fikirleri, tuhaf davranlar olarak sralanabilir. Sonuta ilac kesmeye karar verirken her hasta iin ayr bir yaklam gsterilmeli ve relaps vc ila yan etkisi arasnda kar-zarar hesab ok iyi yaplmaldr.

NROLEPTKLERE DREN izofreni hastalarnn %15-30'u nroleptik tedavisine direnlidir. Sz konusu yzdeler salt semptomatik veriler gz nne alnarak elde edilmitir. yileme ile ilgili daha nce verilen kriterler de hesaba katldnda bu orann daha da yksek olmas olasdr. Tedaviye diren gsteren grupta hastaneye yatrlma zorunluluu artmakta ve intihar riski ykselmektedir. Tedaviye direnli hastalar, daha nce fayda grdkleri nroleptiklerc artk cevap vermemekte, ciddi ve direnli psikopatolojiler sergilemekte vc hemen hi bir ilala yeterince kontrol altnda tutulmamaktadrlar.

Bu hastalara yaklam gsterirken, ilasz olduklar bir dnemde sosyal fonksiyonlarn, i yapabilme kapasitelerini, sosyal, ekonomik ve psikolojik destek sistemlerini ve ila yan etkilerini dier hastalara oranla biraz daha dikkatle deerlendirmek gerekmektedir. Gemi nroleptik tedavileri kronolojik srayla dikkatli bir biimde gzden geirmek ve eer bu bilgilere tam olarak ulalamyorsa 6 haftalk standart nroleptik tedavisini denemek yerinde olacaktr. PSKOSOSYAL TEDAVLER izofreni tedavisinde nroleptikler baarl sonular vermekle beraber buna eklenebilecek birok farmakolojik olmayan tedavi metodu da vardr. Bu metotlar ksaca; bireysel destekleyici psikoterapi, destekleyici grup psikoterapisi, destekleyici aile psikoterapisi, eitici aile psikoterapisi, kognitif rehabilitasyon, sosyal beceri kazandrma, mesleki eitim vc krize mdahaledir.

Ailelerin "high expressed emotion" sergilemesi nks riskini arttrmaktadr. O nedenle aile tedavisinde bunun zerinde durulmas gerekmektedir. Ayrca, izofrenlere zellikle duygu da vurumu egzersizleri yaptrlmas yararldr. Eitim: Hastalar ve aileleri mmkn olduu kadar ok okuyarak hastaln btn ynlerini renmelidir. Ayn zamanda, planlanan tedavi programna da direkt olarak katlmaldrlar. Aileler, gnlk hastane topluluu, kendine yardm gruplar, alma grubu, tekrar dzelme programlar gibi faydal olabilecekleri alma alanlarn bilmeli, byle aktivitelerin organize edilmesi iin nclk yapmaldrlar. Bu hastalk iin en nemli ey, aile ve hastann izofreni denen fiziksel bir hastala yakalandklarn ve tedavinin yaam boyu srmesi gereini ok iyi anlamalardr

Danmanlk, aile tedavisi ve grup terapisi:

Hastann ailesine kar ar duygusal gerilim altnda olmasndan dolay, dzenli danmanln salanmas avantajldr. izofren ile ailesinin etkileimini dzenlemeye ynelik aile tedavisi programlar ok yararl olmaktadr. Ayrca, izofren hastann toplumla iletiimini yeniden organize etmesine yardmc olmak zere grup tedavileri uygulanmakta ve ok iyi sonular alnmaktadr. Bunlara ek olarak, izofrenide deiik psikoterapi teknikleri uygulanmaktadr. Bu noktada, sz konusu uygulamay yapan kiilerin, o alanda uzun yllar eitim grm deneyimli hekim ve psikologlar olmalar gerektii unutulmamaldr. Byle bir psikoterapi nerildiinde, neren kiinin o alanda yeterince bilgi ve deneyimi olup olmad sorgulanmaldr.

Hastaneye yatrma ve dzenli takip. Hastalk iddetli ise izofrenin hastaneye yatrlmas gerekebilir. Bu, hastann deneyimli personelin gzetiminde olmasn, tehis konmasn ve en iyi tedavinin saptanp balanmasn salar. Hastaneye yatrmak, hastann kendine ve bakasna zarar vermesini engeller ve aileye gereken zaman temin eder. Hastalk stabilize edilir ve hasta hastaneden karlr. Dzenli takip, hastann tekrar hastaneye gitme riskini azaltr, hastann ailesine ve kendisine gereken destei ve hastaya ynelik empatiyi salar. Takip iin hastann izni gerekir ama hastaneye yatrmak iin ailenin onay yeterlidir.

Yerel rehabilitasyon programlar: izofren kiiyi yaamn iinde tutmak gerekir. Bunun iin, ona i bulmak, birtakm ura alanlan yaratmak, alma grubu gibi olanaklar salamak ve benzeri birok yollar denenmelidir. Tm bu aktiviteleri srasnda, izofrene toplumsal yaama uyum iin gereken gnlk bakm ve dier koullar yerine getirmesinde sabrla, efkatle ve tutarl bir ekilde destek olmak gerekmektedir. Bylece hastaln tekrarlamas engellenebilir ve hatta iyileme srecine dahi katk salanabilir. Kendi kendine yardm gruplar: Aileler birbirlerine yardmc olmak, izofreniyle ilgili bilimsel aratrmalar desteklemek, halkn eitimi, hastane ve toplum programlar konularnda ellerinden geldiince etkin bir aba ierisinde olmaldrlar. Eski hastalar; izofrenlere bilgi ve deneyimlerini

aktarabilecekleri gruplar oluturabilirler. Bu tr organizasyonlar ok yararl sonular dourmaktadr. Byle gruplarn oluturulabilmesi iin gereken ortam ve dier gereksinimlerin salanmasnda bata konuyla ilgili profesyoneller olmak zere herkese grev dmektedir.

Beslenme, Uyku ve Egzersiz: Herhangi bir fiziksel hastalk gibi, bir beyin hastal olarak izofreniden kurtulmak da, dengeli beslenme, dzenli uyku ve egzersizle kolaylaabilir. Buna ramen izofreni hastalnn bizzat kendisi ve ilalarn yan etkileri salkl beslenmeyi, uykuyu ve egzersizi zorlatrabilir. tah kayb, motivasyon eksiklii, normal aktivitelerden ekilme durumu olabilir. Hasta, yemek yemeyi unutabilir veya yemeklerde zehir olduu gibi phelere kaplabilir. Dier insanlardan soyutlanma ve gnlk rutin ilerden uzaklama, stesinden gelinmesi g bir problem haline gelebilir. Sabrl olmak ve hastann genel salk durumunu, kiisel bakmn salamas iin srekli destekleyici davranmak gerekir. Ama, dikkatsizliini ve ilgisiz kiiliini yzne vurmadan... ZOFRENDE ELEKTROFZYOLOJK BULGULAR

Hayvan modelleri ve insanlarda PET, SPECT, MR ve benzeri yntemlerle izofrenide ortaya kan beyin bozukluunun nedenlerinin anlalmaya allmasna dair baz kritik noktalarn iyi anlalmas gerekmektedir. izofreni beynin bilgi-ilem sisteminde bir bozukluktan kaynaklandna ve insandaki kadar kompleks bir bilgiilem sistemine sahip her hangi bir baka yaratk olmadna gre, aratrmalarda hayvan modellerinin hastalk hakkndaki dorular gstermesi neredeyse olanakszdr. Dolaysyla geree en yakn bilgiler dorudan insandan elde edilmektedir. nsan zerinde aratrma yapmak ise etik adan son derecede hassas bir konudur. Yaplacak aratrmann insana hi bir ekilde (ekonomik, biyolojik, sosyal vb) zarar vermemesi gerek ve arttr. En ufak bir zarar olasl, izofreninin sebebini ortaya koyacak gteki bir aratrmay dahi uygulamaya engeldir ve engel olmaldr. Bu olgu gnmzde aratrmaclar aresiz klmamakta ve aratrmalar engellememektedir. Zira, elimizde insana hibir ekilde zarar vermeyen ve defalarca uygulanabilecek aratrma yntemleri vardr. Bunlar clcktofizyolojik yntemlerdir.

Elcktrocnsefalografi (EEG) cihaz ve dier aralarla elde edilen elektro fizyolojik deikenler, izofreni ve benzeri ilevsel beyin hastalklarnda, hastala zg, baka hi bir beyin hastalnda olmayan baz zellikler tayacaktr. Byle bir ipucu bir kez elde edildikten sonra izofreniye ilikin bir ok aratrma yaplabilir. nk EEG insana hi zarar olmayan bir yntemdir ve defalarca uygulanabilir. Mesela, ana-babas izofren olan ocuklar doumlarndan itibaren EEG ile izlemeye alnabilir. Bu ocuklardan ilerde izofren olanlarn tm EEG kaytlar incelenir. Bylecc insanlarda izofreni iin risk varln ortaya koyabilecek objektif bir veri elde edilebilir. Byle bir verinin tpta ne kadar nemli olduunu anlamak zor deildir. izofreniye ait riski ortaya koyabilecek ipucu eksikliinin hastala nlenemez bir nitelik kazandrd aktr. Byle bir eksikliin, insanlarda izofreniden korkmaya yol aan nemli bir faktr olduunu burada bir kez daha hatrlatmak isterim. Demek ki bu tr verilerin sadccc izofreninin tanlanmasnda, sebeplerinin aratrlmasnda, hastaln gidiinin izlenmesinde, riskli grubun saptanmasnda

deil, ayrca izofreniye zg toplumsal korkuyu ortadan kaldrmak suretiyle hastalarn dier insanlarla temasnn korunmasnda da nemli rol olacaktr. Gerekte, bilimsel kurallarn btnyle uyguland aratrmalar, beyinin elektriksel aktivitesinde izofreniye zg deiikliklerin olduu yolunda ipular vermektedir. Henz bu tr elektrofzyolojik veriler kesin tam ilevini yerine getirecek kadar iddial deildir. Ancak, btn soru iaretlerine ramen eldeki ltler klinisyenler ve aratrmaclar iin byk deer tamaktadr. Sz konusu yntem yardmyla elde edilen veriler kitabin ilerleyen blmlerinde ayrntlaryla verilecektir.

Konunun tarihesine bakldnda ilk almalarda izofrenik insanlarn EEG'lcrinde normal populasyondan daha fazla olarak anomalite tespit edilmitir. Rastlanan anormallikler; epileptik aktivite benzeri paroksismal dcajlar, jeneralize disritmi , spike ve wave aktiviteleri, 14 vc 6 cps pozitif spike'lardr. Bu verilere dayanarak baz aratrmaclar izofrenide rastlanan EEG anormalliklerinin MSS matiirasyonunda ortaya kan fizyolojik defekte bal olduunu.

dolays ile bunlar izofrenide organisite delili olarak addederken, bir baka grup bunlarn izofreniye zg olmayan, daha ok kronik organik beyin sendromlar, veya uygulanan tedavilerle (ECT, insulin koma, dier kimyasal komalar) ile ilgili olduunu ilen srmlerdir. Sonuta daha geni gruplarda yaplan almalar izofrenide anonnal EEG paternine rastlama olaslnda %5 ile %80 arasnda deien oranlarla sonulanmtr. Bu denli ilikisiz bulgular anormal EEG'nin izofreni iin spesifik ve sensitf deerde olmadm gstermektedir. Ardndan kimi aratrmaclar izofrenideki EEG anormalliklerine dayanarak izofreninin bir tr epileptik fenomen olduunu iddia etmilerdir. Ancak izofreninin kronik bir hastalk olduu

dnlrse, olas epileptik fenomenin bir subiktal elektrik dearj ("kindling") eklinde olmas beklenir. Ama eer izofrenide bir tr "kindling epilepsi" olsa idi, ortaya kan psikotik ataklarn zaman ierisinde gittike iddetlenen bir seyir izlemesi gerekirdi. Oysa klinik tecrbeler bunun byle olmadn gstermektedir. Bu gr ileri srld sralarda izofrenide limbik blgede doku kayb olduuna dair gzlemler yapld. Bunlara dayanarak Stevens "... epileptik altyapnn izofreniye dnebilmesi iin temporal lobun kritik blgelerinde doku kaybna sebep olmas gerekir" (Stevens, 1991) eklinde bir gr ileri srd. Bu gr "kindling" modelde doku kayb olduunda elektriksel dearjlann iddetindeki azalmay gsteren deneysel almalarla birletirildiinde az nce ifade ettiim epilepsi kart grn dayanan elden almaktadr. stelik 1950'li yllarda yaplan psikoirrji ameliyatlarnn klinik etkinlii ve o yllarda derin elektrodlar kullanlarak yaplan aratrnalarn ortaya koyduu elektro fizyolojik veriler de gznnc alnrsa izofrenide tam bir epilepsi olmasa bile epilepsi benzeri bir fizyopatolojik srecin etkili olduu dnlebilir. O yllarda yaplan

almalarda sklkla karlalan fenomen, izofrenide medial, temporal ve frontal alanlarda spike aktivitelerinin fazla bulunmasdr. Daha yakn yllarda yaplan bir aratrmada "spikc"larn izofrenide zellikle septal alanlarda belirgin olduu vc elektriksel dearj lann amigdala, hipokampus vc septal blgeyi amad tespit edilmitir. izofreni, epilepsi ilikisini aklayan bir baka gr ise yledir. izofrenide EEG' nn normal bulunmas epilepside rastlanabilen bir tr "forced normalization" olarak kabul edilebilir. Bunu destekleyen bir veri olarak klozapin tedavisinde sklkla ortaya kan paroksismal aktiviteler ile ilacn teraptik gc arasndaki ilikiden sz edilir. Bu bulgu belki de forced normalization ile ortaya kan klinik tablonun seizure provokasyonu ile dzeltilmesini anmsatmaktadr. Tm bu veri okluuna ramen aratrmalarda karlalan etik sorunlar, rneklem ve bilgilendirme '"bias"larndaki sklk nedeniyle izofreni tan ve takibinde kullanlabilecek varl kantlanm herhangi bir spesifik elektro fizyolojik paternden sz etmek olanakszdr. Ancak yakn gelecekte magnetoelektroensefalografinin

pratik kullanma girmesi ile izofreniye zg elektrofizyolojik patern araylar hz kazanacak gibi grnmektedir. nk o zaman non-invaziv ve ucuz bir yntemle derin yaplardaki elektriksel aktiviteler, hatta aksiyon potansiyelleri hakknda zengin veriler toplanabilecektir.

Yukarda belirttiim aratrma ve yorum glkleri nedeniyle aratrmaclarn byk ounluu izofrenik EEG'de spesifik paternleri temel aktivite deiikliklerinde aramaya ynelmilerdir. Aslnda konuya bu adan ilk yaklaan yine Berger olmutur. 1931 ylnda yaynlad bir raporda, Berger izofrenik hastalarn EEG'lerinde byk ounlukla temel aktivite olarak dk voltaj, hzl, desenkronize dalgalarn hakim olduunu ve alfa ritminin azaldn belirtmitir (Berger, 1931). izofrenikler iin spesifik olduu iddia edilen bu temel aktiviteye normal varyasyon ad verilmitir. Bunlarn en nemlisi Davis tarafndan tarif edilen "choppy" aktivitesidir. Bu patern disorganize dk voltaj, 26-50 cps arsnda deien ok hzl bir aktivitedir. Davis izofreniklerde bu paterne rastlanma olaslnn %61 olduunu belirtmitir (Davis, 1940). Bu veriyi destekleyen ancak bir ka aratrmac olabilmitir. Yani daha sonraki aratrmaclarn byk ounluu ayn verilere ulaamamlardr. Bu aratrmaclarn iddialarna gre izofrenlerin sadece %16'snda EEG anormaldir. Ve izofreni iin patognomonik saylabilecek herhangi bir EEG bulgusu yoktur.

Soruna temel aktivite deiiklii olarak yaklaanlar da, ayn paroksismal aktivite deiiklii olarak yaklaanlarn vard yoruma ulamlar ve EEG'nin psikiyatride sadece organisite iin ie yarayabilecei eklinde bir iddia ile almalarn sonulandrmlardr. Ancak bilgisayarn EEG'ye girmesi ile birlikte bir ok aratrc izofrenik EEG paternleri ile normal EEG paternleri arasnda anlaml farkllklar olduu sonucuna ulamlardr. O yllarda til ve arkadalar (tiopental aktivasyonlu izofren EEG'si ile depresyon EEG'sinin anlaml dzeyde farkl deiimler gsterdiini kantlamlardr. Berger ve Davis tarafndan da iddia edildii gibi, izofrenlerin dcpresyonlulara oranla beta aktiviteleri fazla, alla aktiviteleri istatistiksel olarak anlaml dzeyde dk bulunmutur. Erikin izofrende EEG: Aslnda yaplan aratrmalarn ounluu yle sorunlara sahiptir. izofreni tehisinin gvenilirlii

Spontan EEG zerinde etkili olabilecek teraptik giriimlerin yaplm olmas, Kontrol grubu ile ilgili yanllklar, Standart EEG deerlendirmesinde eksiklikler, Kantitatif tekniklerin kullanlmamas. zellikle izofren tan gvenilirlii ve kontrol grubu ile ilgili yanllklar etkilerini srdrmektedir. Zira psikiyatrik aratrmalarda zellikle tan konusunda "gold standart" eksiklii vardr. Bu ise psikiyatrik almalar en temelinden "bias" sorunu ile kar karya brakmaktadr.

izofrenik elektrofizyoloji konusunda til ve arkadalarnn yapt ok titiz bir almada tm bu sorunlarn stesinden gelebilecek ekilde 100 kronik izofren ve 100 normal kontrol grubu, ya, cinsiyet ve sosyal durumlarna gre elendirilmitir (til ve ark., 1971-B). Tamlar btn tehis kriterleri gz nne alnarak koyulmu bunlarn hepsi ayn tehise ulayor ise almaya alnmlardr. 2 ile 17 hafta arasnda drug-free period uygulanmtr. Konvansiyonel EEG analizleri "kr" yntemle yaplmtr. Yani EEG okuyucusu EEG'nin hangi gruba ait olduundan habersizdir. Vc nihayet tm EEG'ler bilgisayar yardm ile period ve frekans analizlerine tabi tutulmulardr.

Konvansiyonel deerlendirme sonular hem ANOVA hemde two- sample t-test ile analiz edilmitir. Her iki istatistik de ileri derecede anlaml bir ekilde (p<0.01) izofrenlerde 20 cps ve daha yksek frekanslarn ve jeneralize disritmik patemlerin normallerden fazla olduunu ortaya koymutur. Ayrca alfa aktivitelerinde azalma, oksipito-fontal senkronizasyon, ritmik aktiviteler, alfa ve beta burstler az bulunmutur (p<0.05). Yine izofrcniklerde normallere oranla amplitdlerin dk, sleep-like paternlerin az olduu saptanmtr.

Ayn istatistik yntemlerle incelendiinde izofrcniklerde yava (3, 4.5, ve 6.5 cps) ve ok hzl frekans (24, 27, 30 ve 33 cps) "power"larnm yksek, alfa "powcr"n (11, 12 ve 13 cps) ve yava beta frekanslarn (15 cps) dk voltaj ("power") sergiledikleri saptanmtr (p<0.05). Ayn istatistik yntemler bu defa period analizi iin kullanlm ve sonuta delta (1.3-3.5 cps) ve sperimpoze hzl beta (4050 cps) aktivitelerin fazla olduu saptanmtr (p<0.01). Alfa aktivitenin "primary wave" olarak azald buna mukabil "first derivative" olarak betann artt tespit edilmitir (p<0.01). oklu diskriminant analizler kullanld takdirde izofrenlerin normallerden kolayca ayrld saptanmtr. (p<0.005). Retrospektif analizler yapld takdirde disktiminant analiz koefsyonlarna gre kimin hangi grup yesi olduu %87 baar ile gsterilebimitir (100 normalin 87'si ait olduu snfa doru ekilde koyulmutur). Bu ilem iin power spektrum, konvansiyonel bulgular, ve period analiz verileri hepsi birden kullanlmtr. Koherans (korelasyon) analizi kullanlarak yaplan almalarda %80'lere varan oranlarda doru bir klasifikasyonun gerekletii belirtilmitir.

Koherans analizinde beyin bioelcktrik aktivitesinin herhangi iki elektrod altnda ayn frekans verme zellii incelenmektedir. Beyne belirli bir uyaran verildiinde iki elektrod altndan elde edilen frekansn ayn olmas (koherans) o aktivitenin o iki elektrod altndaki alanda gerekletiinin bir ls olarak kabul edilmektedir. Szkonusu almalarda izofrenlerin belirli uyaranlar karsnda sol temporo-frontal alfa koheransnm normal kiilere gre istatistik olarak anlaml dzeyde dk olduu, buna mukabil sa lronto-temporal kohcransm normallerle ayn olduu sonucuna ulalmtr. Bulgularn reprodusibilitesi incelenmitir. Bir grup haftalk, bir dier grup ise aylk EEG analizlerine tabi tutulmulardr. Bunlar normal populasyon ile mukayese edilmilerdir. Deiim profilleri her seferinde ayn bulunmutur. Aylk ya da haftalk lmler birbiriyle kyaslandnda sonu ayn kmtr.

izofrenlerin uyku EEG'si: izofrenlerin uyku EEG'si incelendiinde her gece birbirinden farkl profiller izlenmitir (marked variability). Uyku aamalarnn deikenlii fazladr. "Spindle sleep"lcri ge balamaktadr. "Stage"lcr hayli deikendir. "Stage"lerde kal sresi ksadr. Uyanklk periodlar uzundur. Derin "stage"lerde belirgin bir ksalma vardr. Kompterize sistem kullanlarak yaplan uyku analizinde (sleep print metodu) izofrcniklerde kontrol grubuna kyasla istatistiksel olarak anlaml dzeyde fazla period says ve az sayda derin uyku aamas ortaya kmaktadr. CEEG bulgularna gre izofreniklerde kontrol grubuna gre slow delta az (1.3-3cps), hzl delta (3-5cps), teta (5-8 cps), slow spindle (12-16 cps), vc ok hzl aktivite (first derivative) fazladr.Ayrca izofreniklerde amplitd deikenlii ve frekans devisyonu azdr. REM parametrelerinden hi birisi izofreniklerde istatistiksel olarak farkl deildir (REM uzunluu, REM says, REM burst aktivitesi).

ocuk izofrende EEG: Erikin EEG'sindc olduu gibi psikotik ocuklarn (nemli ksm izofrenik ocuk olarak tanmlanmtr) kompterize EEG paternleri kontrol grubuna gre daha fazla yava dalga (3.5-5.5 cps) ve yksek dalga (primer olarak 20 cps ve st, first derivative olarak 30 cps den fazla) aktiviteleri gstermektedir (pcO.Ol). izofreni in Yksek Riskli ocuklarda EEG: Rctrospcktif aratrmalarn, yani insanlar izofren olduktan sonra yaplan incelemelerin birtakm dezavantajlar vardr. Bu nedenle ilk defa Mednick vs Schulsinger tarafndan prospektif bir alma yaplmtr (Mednick ve Schulsinger, 1965). almalarnda izofreni iin yksek riskli saylan poplasyon kullanlmtr. O nedenle almalarna "high-risk" almas adn vermilerdir. Byle bir almann u avantajlar vardr: Hastaln sebep olduu sekonder faktrlerin etkileri ortadan kalkmtr,

Teraptik giriimlerin etkisi ortadan kalkmtr ki bu etkiler drug- free dnemlerinden sonra bile ortaya kabilmektedir, izofreni iin yksek riskli ocuklarda kompterize EEG bulgular: Konvansiyonel deerlendirmede (blind), diskriminant analize gre riskli grup normal gruba gre farkl bulunmutur. statistiksel olarak anlaml dzeyde olmamakla birlikte (ANOVA ve ANCOVA) yksek riskli grubun daha az slow alfa (8-9 cps), az teta (5-7 cps), az "spike and wave", az jeneralize disritmi, az ritmik aktivite, az fronto-occipital senkronizasyon, az beta burst, az teta burst, ve az asimetri gsterdii saptanmtr. Buna mukabil tm beyin blgelerinde (sa-sol temporal, central, parietal, occipital) fazla slow delta (1.3-3.5 cps), fazla beta (IScps'dcn fazla), yksek ortalama frekans, az alfa ve dk amplitd saptanmtr. En byk farkllk sa temporal, central, parietal ve occipital blgelerde ortaya kmaktadr. zelliklede sa temporo- paritel (T4-P4) blgede farkllk belirginlemektedir. Ancak, yukarda belirtildii gibi, erikin EEG'sinde yaplan koherans analizleri bu veri ile farkllk gstermektedir.

Mamafih, izofrenide lateralizasyonla ilgili raporlar ounlukla elikili olmaktadr. zetle, bu ocuklarn EEG'lerindc delta aktiviteleri (1.3-3.5cps) ve beta aktiviteleri (18cps civarnda) fazla bulunmaktadr. Amplitd ve alfa ritmi ise dk olarak saptanmtr. Sonuta gzlenen odur ki; erikin izofrenler, ocuk izofrenler ve ana-babas izofren olanlar (yksek risk grubu) incelendiinde hepsinde de ortak EEG bulgular vardr. Hepsinde de yava aktinite ve beta aktivitesi artarken alfa aktiviteleri azalmtr. Amplitd deikenliinde ise belirgin bir azalma tespit edilmitir. Bu bulgulara dayanarak desenkronize, dk voltaj, yksek frekansl EEG paterni izofreni iin genetik predispozisyon olduunu dndrebilir. Tabi ki ilave eksojen ve/veya endojen etkenler bir araya gelerek hadisenin manifest ekle dnmesine yol aabilir.

Bu bulgular nda izofren ocuklar ve yksek risk altndaki ocuklarn desenkronize hzl EEG aktiviteleri ile belirginleen hiper- vijilans halleri, genetik olarak ortaya kt iddia edilen dopaminerjik- kolinerjik dengesizliin bir sonucudur. Bu dengesizlik nroleptik etkisi ile geici olarak ortadan kalkabilmektedir. Yksek risk grubunun sadece %10-15'i izofreni gelitirmektedir. Dolays ile aratrmalarn devam etmesi ve hastalk ortaya kan hallerde prospektif bulgularn daha spesifik alardan ele alnmas gerekmektedir. Her ne kadar bu bulgular altta yatan fizyopatolojiyi sergilemekten uzak ise de koruyucu hekimlik asndan byk nem tamaktadr. Eer hzl ve desenkronize bir EEG ile karlar isek bunun dzeltilmesi hastaln manifest hale gelmesini nlemek bakmndan ok yararl olabilir. Bunu gerekletirmek iin nroleptik kullanm bir takm risk ve tartmalara gebedir. Ancak, byle durumlarda rnein bio-feedback tedavi yntemleri ile alfa-training

salanabilecei, bunun iin yoga. meditasyon vb yntemlerin kullanlabilecei iddia edilmektedir. Bu ekilde "slow alfa" artmakta, hzl dalgalar azaltlmaktadr. Ayrca alfa arttran, hzl dalgalar azaltan bir takm doal maddeler (veya vcudun kendi rnleri) ile de nlemler almabilecine dair grler de vardr. Komputerize EEG'nin izofreni gidiini takipte yeri: arttrmakta vc yine ok hzl aktiviteleri azaltmaktadr. Bu bulgular CEEG'nin psikotropik ila snflamasnda kullanlabileceini gstermektedir. Erikin izofrenlerde Evoked Potentials Bulgular:

izofreniklerde auditory EP'dc latens ve amplitd bulgular kontrol grubuna gre istatistiksel olarak anlaml derecede farkl bulunmutur. Buna elde edilen veriler dier aratrmaclar tarafndan teyit edilememitir. Buna gereke olarak BAEP testinde uygulanan uyaran iddetinin deneylerde yeterli olmad iddia edilmitir. Ancak bu iddiay test etmek zere Grillon ve arkadalar bir alma yapmlar, deiik iddette uyaranlar verildiinde BAEP bulgulannn istatistiksel olarak anlaml saylabilecek hi bir deiiklie uramadn gstermilerdir. Ayrca szkonusu alma uzun zamandan beri iddia edildii zere nroleptiklerin BAEP zerinde herhangi bir etkiye sahip olmadn bir kez daha teyit etmitir.

Son yllarda izofrenide kognitif evoked potentials almalarnda bir younlama grmekteyiz. zellikle dnce ierii ileri derecede bozuk olan izofrenlerde P300 latensinde ksalma, amplitdnde klme, ve her denemede farkl paternler ortaya kmaktadr (high variability). izofreni klinii ile P300 arasndaki ilikiye dair yaynlar uzun yllardr devam etmektedir. Konuyla ilgili son almalarda P300 amplitdndeki dklk negatif semptomlu izofrenide istatistiksel olarak anlaml dzeyde bulunmaktadr. Ayrca ge negatif komponent hem pozitif ve hem de negatif izofrenide belirgin ekilde dk olduu saptanmakatadr. Bu veriler izofrenide frontostriatal yolaklarn etyolojide nemli yer aldnn bir ipucu olarak deerlendirilmitir. Weinberger, bu ve benzeri elektrofizyolojik ve biyokimyasal verileri biraraya getirerek 1987 ylnda izofreni patojenezi iin yle bir model nermitir: mezokortikal yolak ve prefrontal alanlar normal artlarda limbik sistem ve mezolimbik yolak zerinde inhibitor etki yapmaktadr (Weinberger, 1987). izofrenide frontal loba giden mezokortikal dopaminerjik projeksiyonlarda inhibisyon olmaktadr. Bylece

limbik sistem zerindeki inhibitor etki inhibisyona maruz kalmaktadr. Sonuta mezolimbik yolakda hipeaktivite meydana gelmektedir. Ancak bunu takip eden aratrmalarn byk ounluunda P300 amplitdnn dk olduu rapor edilmi ise de P300 latensinde deiiklik saptanmamtr. Bunun nemli bir istisnas Tiihonen ve arkadalarnn MEG (magnetoensefalografi) ve ERP (event-related potentials) kullanarak yaptklar bir alma ile halsinasyonu olan olgularda meydana gelen latens uzamasdr. Szkonusu almada N100 latensi uzun bulunmutur (Tiihonen ve ark., 1992). Ayrca halsinasyonu olan izofrenlerde sa hemisfer ge pozitif potansiyellerin amplitdnde bir art gzlemilerdir. Morstyn ve arkadalar 20 kanal EEG kullanarak yaptklar bir almada P300 topografsinde de deiiklikler ortaya koymulardr. McCarley ve arkadalarnn 1993 ylnda yaynladklar bir alma hem P300'n anatomik orijinini sergilemek ve hem de izofrenide gzlenen beyin volm azalmas ile P300 amplitdndeki dklk arasnda iliki kurmas bakmndan ilgintir (McCarley ve ark., 1993). almada P300 verileri ile MRI verileri

kyaslanmtr. izofrenik populasyon normal kontrol grubu ile mukayese edilmitir. MRI ile yaplan tetkiklerde temporal lobun deiik blgelerinde gri madde volum hesaplanm ve sonuta izofrenide sol superior temporal girusda gri madde volumnde azalma saptanmtr. Bu deiiklik P300 topografsindeki deiikliklerle uyum gstermektedir. Volum dkl olan blgelerden elde edilen P300 amplitdleri dier alanlardaki amplitdlere oranla anlaml derecede dk bulunmutur. izofreniklerde ayrca sol hipokampal ve parahipokampal blgelerde de volm azalmas saptanm, ancak bunlar P300 verileri ile bir parallellik gstermemitir. Ayrca bu bulgular P300'iin anatomik orijininin bilateral superior temporal girus (STG) olduu eklinde yorumlanmtr. Fukuda ve arkadalarnn yapt bir baka ilgin aratrmada psikolojik giriimlerin P300 zerinde normalize edici bir etkiye sahip olduu saptanmtr (Fukuda ve ark., 1989). Aratrma dizaynnda hastann dikkat vermesi gereken uyaran ncesinde ona yol gsterecek bir baka uyaran verilmektedir. Bu ekilde hastann ii kolaylatrlmaktadr. Verilen uyarann sesli

olmas alma dizaynnn zayf noktasdr. Ayrca bu ve benzeri P300 ile ilgili yaplan aratrmalarn byk ounluunda denekler nroleptik kullanmaktadr. Buna ilave olarak izofrenler almalara yeterince motive deildirler ve reaksiyon zamanlar uzundur. almalara bu faktrler etki yapmasa bile sonular istatistik olarak anlaml dzeyde olmaktan uzaktr. Doksanl yllara gelindiinde izofrenide evoked potentials almalar zellikle P50 zerinde younluk kazanmtr. Aslnda Kracpelin ve Bleuler'den bu yana izofrenide dikkal ve bilgi-ilen bozukluu szkonusu edilmekledir. Ancak son yllarda bilgi-ilem bozukluu deneysel yntemlerle test edilebilmektedir. Normalde insan dardan gelen pek ok duyusal uyaran "buffer" kapasitesini kullanarak integre eder. Bylece ancak anlaml olan duyusal uyaranlar bilince kar. Bu ekilde alglama sreci kendi ierisinde bir tutarllk kazanr, birey duyusal uyaran kaosundan korunmu olur. Buna filtreleme veya "gating" yetenei ad verilir. Bu yetenek bozulduu zaman kii bir ar duyusal uyaran yklenmesi ile karlar ve gating defsit ortaya kar. Szkonusu "buffer" kapasitesinin testi iin

kortikal evoked potentials kullanlmaktadr. Konuyla ilgili ilk almalarda ila kullanan ve kullanmayan izofrenlerde, izofrenik hastalarn akrabalarnda sensory gating defsit olduu tespit edilmitir. Bu almalarda artlandrc (ilk uyaran) ve test (ikinci uyaran) stimuluslar kullanlmtr. Bu ekilde uyardan yaklak 50ms sonra bir dalga elde edilmitir (P50). kinci uyarann oluturduu P50 ilk uyaran etkisiyle lltrclenmcktedir (gatinge uratlmaktadr). izofrenik hastalarda birinci uyarandan beklenen bu etki elde edilememektedir. Sonuta ikinci uyarann oluturduu P50 amplitd normallere oranla daha fazla bulunmaktadr. Bu izofrenide "gating-defcit" bulgusu olarak kabul edilmektedir. Bu defisitin ilala ilgisi olmad dnlr, zira ilal ve ilasz izofrenlerde ve izofren ailelerinde ayn sonu elde edilmektedir. Bununla ilgili almalar deiik aratrmaclar tarafndan tekrarlanm ve sonuta birbiriyle elikili raporlar elde edilmitir. Ancak, grece gvenilir aratrmalarn sonularna gre, izofrenlerde frontal, central ve parietal elektrodlardan elde

edilen verilerde belirgin bir sensory-gating (veya lillrcleme) defsiti olduu saptanmtr. Bir thioxanthene trevi olan thiothixene izofrenlere uygulandnda somatosensory evoked potentials deiimlerine sebep olmaktadr. Doza bal olarak ilk hafta ierisinde SEP latensi uzamaktadr lalar kesildikten sonra latensin azald saptanmaktadr. Dk dozda amplitd azalrken doz ykseltiinde bu durum d/.elebilmektedir. Tedavi sonrasnda plasebo periodu uyguland takdirde amplitdde artma tespit edilmitir. Bu bir rebound fenomeni olarak kabul edilmektedir. Tedavi srasnda latens art fazla olala tedaviye iyi cevap vermekte, latens azalmas gsterenlerde ok daha belirgin olmak zere az latens art gsterenlerde tedaviye diren saptanmtr. Kognitive EP, alfa kohcrans ve benzeri clektrofizyolojik irsllcrdc elde edilen lateral i zasyon somatosensory evoked potentials almalarnda saptanamamtr. Demek ki izofrenik srete parietal kodeksin rol kukuludur.

Psikotik ocuklarda evoked potentials bulgular: 10-12 ya grubunda visual evoked potentials bulgularna gre psikotik ocuklarda latcns ksa ve amplitd dktr. Yksek riskli ocuklarda evoked potentials bulgular: Auditory evoked potentials bulgularna gre yksek riskli grupta htens ksa, P1 amplitd yksek, habituasyon az, sa sol fark dktr. Erikin izofrenisi, ocuk izofrenisi ve yksek riskli grubun evoked potentials bulgular birbirlerine ok benzemektedir. Psikoaktif ilalarla ortaya kan komputerize EEG bulgular: I Iallusinojenler (LSD-25 gibi) slow wave ve alfa aktiviteyi azaltr, hzl beta ve frekans deikenliini arttrr. Nroleptikler ise tam tersi bir etkiye sahiptir. Nroleptiklerle slow wave artar, hzl aktivite azalr.

Ancak izofreni almalar deneysel veya prospektif kohort dizaynnda olduu takdirde ok gl ipular elde edilebilmektedir. rnein, til ve Fink, izofreni iin elde edilen verilerin LSD etkisi ile oluturulan EEG deiimlerine ok benzediini gstermilerdir (itil ve Fink, 1969). Bu durumda dardan verilen nroleptikler LSD etkisini ortadan kaldrldn kantlamtr. Bu bulgu yllarca deiik aratrmaclar tarafndan tekrarlanm ve daima ayn sonuca ulalmtr. Komputerize EEG-Davran ilikisi: Davranlarn deerlendirildii rating skalalarmdaki deiikliklerle komputerize EEG'de meydana gelen deiiklikler kyaslanarak incelendiinde bu ikisi arasnda anlaml bir korelasyon olduu saptanmtr. En byk korelasyonun klinik global izlenim skalasma gre psikopatolojide meydana gelen iyileme ile nroleptik kullanmna bal olarak ortaya kan EEG'de sperimpoze yksek frekans bc. aUiviiesindcki azalma arasnda olduu saptanmtr.

Ayrca yksek frekans betas la/la, alfas ve "slow wavc"i az olan izolreniklerin tedaviye daha iyi ccvap verdikleri tespit edilmitir. Buna mukabil ritmik alfa ve senkronizasyonu belirgin olalann tedaye iyi cevap vermedikleri saptanmtr.

SONU

Yakn yllarda bilgisayar analiz yntemleri kullanlarak uyanklk ve uyku EEG ve EP analizleri yapld takdirde, aka gsterilmitir ki, izofrenik erikin ve ocuklar ile izofreniye riskli ocuklarn elektrofizyolojik zellikleri normal gruba kyasla belirgin farkllklar gstermektedir. izofreniklerin kompterizc screbral bio- potansiyellerinden alfa aktivitesinde azalma ve hzl beta aktivitesindc artma en belirgin deiiklikler olarak ortaya karken, EP bulgularndan amplitd ve baz zel alt tiplerde latcnslcrinde azalma zellikle dikkati ekmektedir. izofrenide sk rastlanan bir dier elektrofizyolojik parametre ise "sensory gating deficit" bulgusu olarak P50 anomalitesidir. Bu bulgular Davis tarafndan 1940 da yaynlanan verilerle uygunluk ierisindedir (Davis, 1940). Ayrca Hurst tarafndan ileri srld gibi izofreninin genetik zellik gsteren bir hastahk olduu llkrim desteklemektedir (Hurst, 1952). Benzeri bir iddia til tarafndan ortaya atlmtr (til, 1964-A). izofreniklerde tiopental ile aktive edilen EEG deiikliklerine dayanarak kendisi izofreninin bir progresif subkortikal disfonksiyon sreci olduu sonucuna varmtr.

Sonra gnmze dek bu tr iddialar dier aratrma teknikleri de kullanlarak devam edip gelmi ve sonular hep birbirini destekler mahiyette olmutur. Ancak tm bu istatistiksel ve indirekt veri zenginliine karn genetik bilimi izofreniden sorumlu gen iin belirli bir lokalizasyon henz saptam deildir. Diskriminant analizi kullanarak yaplan almalarda ise, izofrenik erikin, ocuk ve yksek riskli ocuk EEG'lcrindc zellikle bir parametrenin bu insanlar dier gruplardan ayrdn ortaya koymaktadr. Bu: dk voltaj yksek frekans desenkronize EEG olma zelliidir. Demek ki u iddia edilebilir; dk voltaj yksek frekans desenkronize EEG paterni izofrenide genlik predispozisyonun elektrofizyolojik reprezcnlasyonud Ve mademki hallusinojenlcr de benzeri bir EEG paternini ortaya koymaktadr, izofreninin biyokimyasal alt yaps hakkndada nemli bir ipucu bulunmaktadr.

VII. AFFEKTF BOZUKLUKLAR Aftekt emosyonlarn da vurumunu ifade eden bir terimdir. Yani cmosyonun kendisi affekt deildir. Bir kiinin dier insanlara, neler hissettiini ifade ederken ortaya koyduu iaretlerdir. Affektif hastalklar, emosyonlarn da vurum srecinde beliren davranlarn arl, yetersizlii veya uygunsuzluu olarak tanmlanabilir. Bunlar psikiyatri literatrnde, major depresyon (prcvalans %5), dilimi (Prcvalans %4), bipolar tip-I (Prevalans %0,4'dr. Klasik manik-depresif hastalktr.), bipolar tip-Il (Prcvalans %0,5'dir. Depresyon arlkldr, zaman-zaman hipomanik ataklara rastlanr.) ve siklotimi (Prcvalans %0,4) olarak snflandrlr.

Depresyon bir affektif hastalktr ve emosyonlarn da vurumu keder ynnde bir arlk gstermektedir. Ancak, kederli grnen her insana depresyon tans konamaz. Yaamda, deiik nedenlerle insanlarda demoralizasyon diyebileceimiz durumlara sk rastlarz. Ama bu durum, kiinin moralini bozan ey ortadan kalktnda ya da iyi bir haber alndnda veya sevindirici bir durum ortaya ktnda yerini neeye brakabilir. O nedenle, depresyonun psikiyatrik bir kavram olduunu ve bir hastalk halini tanmladn unutmamak gerekir.

Depresyonda hzn duygusuna ek olarak sklkla itah ve uyku bozukluklar, aktivitelerde, ilgide, enerjide azalma gibi belirtiler ortaya kmaktadr. iddetli depresyonda insanlar kendilerini negatif olarak yorumlamakta, youn ve acmasz bir zeletiri sreci ierisinde bulunmaktadrlar. Cinsel istekleri azalmtr. Uykuya dalmakta glk ekmektedirler. Geceleri sklkla uyanmaktadrlar. Ve tekrar uykuya dalamamakladrlar. Sabah uyandklarnda kendilerini uykusunu alm, zinde bir insan gibi deil, tam tersine yorgun ve bitkin hissetmektedirler. Sosyal temaslar azalmtr. Ve en kts zkym fikirleriyle fazlaca meguldrler. Hatta, gizlice, yaamlarna son verecek birtakm giriimlerde bulunmu olabilirler.

Depresyonun deiik ekillerde ortaya ktna tank olmaktayz. rnein bi yaknn veya kendisi iin nem tayan bir objeyi kaybeden kiide ortaya kan depresyon balangla Depresyonun llik Ettii Uyum Bozukluu olank tanmlanr. Burada sz konusu olan obje tamamen bireysel anlam tamaktadr. Yani, kaybedilen ey bir bakas iin anlamsz gibi grnebilir ama o kii iin ar emosyon yklenmi, ok nem atfedilmi bir ey olabilir. Ancak byle bir durumda depresyon belirli bir sreyi aarsa (bu sre genellikle 6 ay olarak kabul edilir) artk major depresyon tans konulur. Byle bir durumda kiinin major depresyona girme riski, erken ocukluk deneyimleri ile yakndan ilgilidir. Erken ocukluk yllarnda kendisine bakan insan kaybeden bir kii, sonraki yaantsnda nemli bulduu eylerin kaybedilmesine kar dayanksz olmaktadr. zellikle erken ocukluk yllarnda anne-babas lenlerin sonraki yllarda depresyona girme olasl yksek bulunmaktadr.

Genellikle major depresyon d olaylara bal olarak ortaya kmaz. Uzun sren ar bir mutsuzluk tablosu hakimdir. Kimi zaman depresyona psikotik bulgular eklenebilir. O zaman kiide halsinasyonlar ve hezeyanlar ortaya kar. Bu hezeyan ve halsinasyonlarn zellii, ierik olarak mood ile uyumlu olmalardr. Kii ar cezalara arptrldna veya aslnda l olduuna dair bir takm hezeyanlar gelitirebilir. Halsinasyon olarak, rnein, kendisini sulayan, ktleyen sesler iitiyor olabilir. Affektif bozukluklar bipolar (manik depressif) veya unipolar (yalnzca depressif) nitelikte olabilirler. AFFEKTF BOZUKLUKLARIN BYOLOJS Aratrmaclar uzun yllardr (1960'l yllardan bu yana) depresyonda temel mekanizma olarak serotonerjik ve noradrenerjik yetmezlik ve kolinejik hiperaktivite zerinde durmaktadr. Bu ynde yaplan aratrmalar ounlukla sz konusu hipotezi destekler niteliktedir.

Depresif olgularda, intihar giriiminde bulananlarda ve yaknlarnda iki ulu duygulanm bozukluu olanlarda yaplan aratrmalar, BOS (Beyin Omurilik Svs)'nda 5HIAA (5-Hidroksi ndol Asetik Asit) konsantrasyonunun dk olduunu ortaya koymaktadr. ntihar giriimi lmle sonlanan olgularda ise hem 5-HIAA ve hem de beyin serotonin (5-HT) dzeyleri dk bulunmutur. Bu madde serotonin netabolitidir. Mctabolitin az bulunmas ad geen kimyasaln azlndan ok onun metabolizma hznn dklne iaret eder.

Literatrde metabolizma kavramnn, metabolize edilen ey neurotransmitter olduunda "turn-over" olarak deitiini grmekteyiz. Ancak serotonerjik sistemdeki aktivite yetersizlii sadece depresyona spesifik deildir. lgintir ki, deskriptif psikiyatri anlayna gre depresyonun tam tersi bir fenomen olarak tanmlanan manide de serotonerjik aktivite azalmas vardr. Bu bulgu analitik psikiyatrinin iki durum arasndaki benzerlie ilikin yorumunun haklln dndrmektedir. Tabii bu durum bir baka eyi daha dndrmektedir; o da, psikiyatrik hastalklarda, en azndan burada grld zere, depresyon veya mani sz konusu olduunda, nrotransmitterlerle hastalklar arasnda sebep-sonu ilikisinin kurulamayacadr ve sylenebilecek tek eyin psikiyatrik hastalklarla ad geen maddeler arasnda bir "iliki" olduu gereidir. Kitabn ilerleyen blmlerinde, depresyonla sebepsonu ilikisi kurulabilecek baz verilere deinilecek ve bu tr karmlarn yntemleri ve ilkeleri gzden geirilecektir.

Ancak, son yllarda, serotonin geri-alm inhibitrlerinin (SSRI - specific serotonin reuptake inhibitors) depresyon tedavisindeki etkinliinin gzlenmesi serotonerjik sisteme ilgiyi epeyce arttrmtr. Yani, 5-HT (5hidroksitriptamin-serotonin) retim yetersizliinin depresyonla yakn ilgisi olduu yolundaki hipotez, ncelikle ila aratrmaclar tarafndan desteklenmektedir. Anti hipertansif olarak kullanlan noradrenerjik sistemde aktivite azalmasna yol amak suretiyle etki gsteren ve bir rauwolfia alkaloidi olan reserpinin hastalarda depresyona neden olduunun gzlenmesi, depresyonda noradrenerjik sistemin etkisini ortaya koymaktadr. Ardndan izofreni tedavisinde kullanlmak zere gelitirilen, temel etkinliini noradrenerjik sistemin aktivitesini arttrarak gsteren imipraminin, izofrenik semptomlar iddetlendirdiinin ama rastlantsal olarak gl bir antidepresan olduunun ortaya kmas ile birlikte, depresyonda noradrenerjik sistemin rolnn anlalmasna ynelik almalar hzlanmtr. Bu almalarn sonucunda bir ok yeni antidepresan kefedilmitir. Bunlarn ou trisiklik anlideprcsanlar* ad altnda

toplanmaktadr. Etkilerini presinaptik reseptrlerde gstermekte ve noradrenalinin geri emilimini engellemekledirler.

Affektif bozukluklar iin ileri srlen katekolamin kuramlarnda, dopamine kyasla noradrenalin zerinde daha fazla durulur. Bunun gemiten gelen bir gerekesi vardr. Amfetamin gibi dopaminerjik sistemi aktifletiren ilalarn kullanmnn yaygn olduu yllarda, bunlarn depresyonu tedavi etmekte grece etkisiz kald gzlenmitir. Buna karn ncelikli olarak noradrenerjik sistemin etkisini arttran birok trisiklik ilalarn etkili olduklar anlalmtr. Beyinde en bata gelen NA (Nor Adrenalin) metaboliti 3metoksi-4- hidroksifeniletilen glikol (MHPG)'dr. Periferde ise, NA ncelikle vanililmandelik asite (VMA) dntrlr. drardaki MHPG'nin %25 ile %60 arasndaki blm beyinden kaynaklanmakta iken, VMA'nn hemen hemen tm perifer kkenlidir. Dolaysyla, merkezi ve periferal NA metabolizmas arasnda belirli llerde de olsa gvenilir bir ayrm yapmak mmkndr. Unipolar depresyonu olan baz hastalarn idrarnda MHPG'nin dk dzeyde olduu ve tam da bu hastalarn NA geri alm inhibitrleri olan trisiklik antidepresanlara ve maprotiline iyi yant verdikleri belirtilmitir. Bu ve benzeri

bulgular depresyonun serotonerjik ve noradrenetjik alt gruplar olduuna dair bir tezin ilen srlmesine yol amken, yaplan aratrmalar, rnein yksek MHPG konsantrasyonlar gsteren hastalarn yine trisiklik grubundan amitriptiline iyi yant verdiini ortaya koymakla bu hipotezden uzaklamaya yol amtr. Bu gelime bize yukarda ileri srdmz iddiay hatrlatmaktadr. Nrotransmitter anomalileri ile psikiyatrik bozukluklar arasnda sebep-sonu ilikisi kurmak gerekten zor gibi grnmektedir.

Bu arada, lityum tuzlarnn da noradrenerjik sistem zerindeki etkisi nedeniyle nemli olduuna dair varsayma yer vermek isterim. Bu bir deerlikli pozitif ykl iyonun, iyonik yarapnn sodyuma gre dk olmasnn, hcre iine giren sodyum orann azaltt ve dolaysyla nronun uyarlma eiini drd, bu nedenle de bir biimde depresyon ve manik durum arasndaki dengeyi koruduu, eskilerde iddia edilmekteydi. Ancak, grlmektedir ki, vcudun her yerine dalabilmesi nedeniyle lityum birok hcre ii fizyolojik deiime yol aabilecek durumdadr. Dolaysyla, manik epizodlar engelleme gcn nereden aldn kestirmek o kadar basit deildir. Son zamanlarda, zellikle beta adrenerjik reseptrlerde, zellikle noradrenalinin ve ksmen de dopaminin bu reseptrlere balanmasn azaltacak ekilde zel bir etkiye sahip olduu ve serotoninin prcsinaptik geri almn hzlandrd, ayrca hormona duyarl adcnila siklaz inhibc ellii ve de bunlarn bir sonucu olarak manide koruyuc rol oynad dnlmektedir.

Yeri gelmiken, affektif bozukluklarda ^noradrenerjik reseptrn ar duyarllk hipotezine de ksaca deinmek isterim. Bu hipotez hayvanlar zerinde yaplan almalarn, klinik adan etkiL antidepresan ilalarn farmakolojik adan en sk rastlanan ortat zelliinin, p-adrenerjik reseptrlerinin down-regtilasyonunds gecikmeler salamak olduunu gstermesidir. Dolaysyla, depresi hastalarn NA kna patolojik olarak yksek tepki vermeleri antidepresan ilalarla normal dzeye getirilir. Byle bir down- reglasyona yol amayan mianserin ve zimelidin gibi ilalar, yine de katekolaminlcrin adenilat siklaz uyarma yeteneini azaltrlar. Bu hipotez, 5-HT'nin her naslsa P-adrcnerjik duyarllkla ilikili olduu ne srlm olsa da, selektif 5-HT geri alm inhibitrlerinin neden etkili olacan tam anlamyla aklamamaktadr. ^-reseptr downregiilasyonu iin eksiksiz bir 5-HT sistemi ncelikle gereklidir. Depresyon konusunda ileri srlen hipotezlerden birisi de

dopaminerjik sistemle ilgilidir. Bu hipotez, geni lde, DA dzeyini * * arttran ilalarn mood'u ykselttiini, DA blokerlerinin ise- depresyona yol aln ortaya koyan almalara dayanmaktadr. Deprcsyon-dopamin ilikisine dair bir dier ipucu da dopaminerjik yetmezlik sonucunda ortaya kan Parkinson hastalnda depresyona rastlama olaslnn ok artmasdr. Ancak, depreil" hastalarn BOS'nda, en nemli DA metaboliti olan HVA (Homo Valinik Asit) ierii zerine yaplan almalar tartmaldr.

Bir baka rastlant ile, temel etkisini mono amin oksidaz (MAO) enzimini bloke etmek suretiyle gsteren ve tberkloz ilac olarak gelitirilen iproniazidin antidepresan etkinliinin ortaya kmas, MAOI (MAO Inhibitors) grubu antidepresan ilalarn gelimesine yol amtr. MAO enzimi biyojenik aminlerin (serotonin, dopamin ve noradrenalin) ykmndan sorumludur. Sz konusu ilalar ad geen enzimin aktivitesini bloke ederek ortamdaki serotonin ve norepinefrin ' Mood kavram, kiinin dardan gzlenen emosyomM durumuna karlk golo nflbkt ile ska kartrlr. Oysa, "mood" kiinin "kendini" nasl hissettiini tanmlar. dzeyini arttrmaktadr. Bu bulgu, serotonerjik vc noradrenerjik sistemin depresyonda birlikte rol oynadnn nemli bir gstergesidir.

Kolincrjik sistemin affektif bozukluklardaki rolne dair gzlemlerin banda, antikolinerjik zellikleri olan atropa belladona (gzel avrat otu - muskarinik reseptrlerde asetil kolinle reversibl ekilde yarr vc dolaysyla asetil kolinin etkisini engellemek suretiyle antikolinerjik etki gsterir) bitkisini yiyen insanlarda atropin entoksikasyonunun yol at fori ve bunun kolinesteraz inhibitr etkisi nedeniyle asetil koline benzeyen bir ila olan fzostigminle tedavisi srasnda depresyonun ortaya kmas gelmektedir. Bu ve benzeri gzlemler, asetil kolin aktivitesinde artn depresyona, azalmann maniye yol atn dndrmektedir. Son yllarda akut manik atakta intravenz llzostigmin uygulamasnn akut anti-manik etkisinin ortaya konmas, sz konusu hipoteze g kazandrmtr. Antidepresanlann ou az ya da ok antikolinerjik etkiye sahiptirler.

zetle, gnmzde pek ok aratrmac major depresyonun beynin biyolojik bir hastal olduu konusunda ortak bir gre sahiptir. Depresyonun biyolojik temellerine dair ilk ipular yukarda verilmitir. Burada ksaca zetlemek gerekirse, depresyonun biyolojisine dair hipotezler, birtakm rastlantlar sonucunda gelimitir. rnein, hipertansiyon nedeniyle reserpin ad verilen bir ilala tedavi edilen insanlarn anlaml bir blmnde depresyon ortaya kt gzlenmitir. Yaplan analizler gstermitir ki, reserpin noradrenalin depolarn boaltmaktadr. Bu bulgu, depresyonun sempatik sistemin nrotransmitteri olan norepinefrinin metabolizmasnda bir yetersizlik sonucu ortaya kabilecei hipotezinin ortaya atlmasna sebep olmutur. Sonradan yaplan almalarda, depresyondaki insanlarn idrarnda ve Beyin Omurilik Svlarnda norepinefrin metabolilleri olan VMA ve MHPG dzeylerinin normal insanlara oranla dk olduu saptanmtr. Bu bulgular nda, kan-beyn bariyerini geen ve beyin norepinefrin dzeyini ykselten MAO inhibitr gibi ilalar depresyonda denenmi vc baarl sonular alnmtr. Bilindii gibi MAO,

sinir hcrelerinde mitokondri ierisinde yer almakta ve norepinefrin ve serotoninin yklmasn salamaktadr. Bu enzimin inhibe edilmesi, bir baka ifadeyle etkisiz klnmas beyin norepinefrin ve serotonin dzeyini arttrmaktadr. Daha sonralar, molekler biyolojide salanan gelimelere paralel olarak, sinaptik diizcydo vc reseptr seviyesinde etkili ilalar gelitirilerek beyin norepinefrin etkinlii depresyonda arttrlm ve bunu salayan ilalar klasik antidepresanlar olarak adlandrlmtr. Son yllarda, depresyonda noradrenerjik sisteme ek olarak serotonerjik sistemin de yetersiz altna dair ipular elde edilmi vc buna ynelik ila retimine de geilmitir.

Ancak, depresyonun biyokimyasal zellikleri konusunda gelien gncel teorilere uygun olarak gelitirilen psikofarmakolojik maddelerin etkileri, tedavinin balangc ile klinik cevap arasnda geen gnler veya haftalarca srebilen gecikme sresi gz nne alndnda, bu maddelerin ancak dolayl bir etkiye sahip olduklarnn bir dier ciddi gstergesidir. Bu etki, herhalde baz baka nemli srelerin yava yava dzenlenmesi biiminde gereklemektedir. Sonuta "eldeki biyokimyasal ipular depresyona sebep olan eyleri gsteriyor mu?" sorusuna yant vermek olanaksz gibi gzkmekte, ama belirli kimyasallarla hastalk arasnda yle ya da byle bir iliki olduu anlalmaktadr. AFFEKTF BOZUKLUKTA GENETK izofrenide olduu gibi, bu hastalklarda da belirgin bir genetik unsur vardr.

Affektif bozukluklarla ilgili almalarda, zellikle de depresyon konusunda evre etkisi ("nurture") ile genetik yk ("nature") ayrmnda byk glkler vardr. rnein, erken ebeveyn kayb, travmatik yaam ykleri, uygunsuz ebeveyn bakm, stresli yaam olaylar, obje kayplar, tevik edici sosyal destek sistemlerinin yetersizlii, hatta in-utero olumsuzluklar (annenin hamilelik srasnda geirdii depresyon vs) hep birer evre faktrdr ve depresyona yol aabilirler. Genel olarak trl genetik gei vardr. Birincisi Mendelien monogenik geitir. Psikiyatrik sorunlara yol at bilinen binlerce monogenik hastalk vardr. Ancak hepsi nadir hastalklardandr. kinci gei poligeniktir. Diabet ve benzeri hastalklarda etkili olan bu geite birden ok gen rol almaktadr. Sonuncusu ise mltifaktoriyel geitir. evresel etkilerin de yer ald poligenik geitir. Major psikiyatrik lasllklrda asl genetik mekanizma budur. Srete hangi mekan/m.mn rol ldn saptarken deiik yntemler kullanlr.

Bunlardanlardan birincisi aile aalarnn karlmasdr. Bylce monogenik gei olup olmad anlalabilir. Hastala bal olarak gei gsteren gonin saptanmasna ynelik analiz ise "linkage" analizi olarak tanmlanr. Hastala yol at dnlen genetik markcr'n hasta alsn yaknlarnda olup olmadna baklr. Sz konusu marker, anormal bir protein, zel bir nklcik asit paras, veya spesifik vc normalde olmamas gereken bir "gen"dir. Eer saptanan marker spesifik bir proteinse, proteinin yaps analiz edilerek yle bir proteinin nasl bir DNA kodu ile retilebilecei hesaplanr ve hastala yol aan gen bu ekilde saptanr. kinci yntem trait marker olduu bilinen bir biyolojik "marker"n hangi genden kaynaklandnn incelenmesidir. [Biyolojik "marker"n ortaya k hastala yol aan genin bizzat kendisinden kaynaklanabilecei gibi o genin komusu ("linked to close proximity") bir baka genden de kaynaklanabilir.] "Linkage" analizi ise hastaln kendisinin ya da saptanan "biyolojik marker"n hangi genden kaynaklandnn incelenmesidir. Bunun iin kullanlan metotlardan birisi RFLP (restriction fragment length polymorphism) metodu olarak

adlandrlr. Bozuk gende nkleotid baz iftlerinin normale gre deikenlik gstermesi sz konusudur. Bu duruma genin polimorfizmi ad verilir. Sz konusu polimorlizm, belirli restriksiyon enzimleri ile saptanabilir. Bu tr enzimler bakterilerden elde edilmektedir. DNA moleklndeki spesifik nkleik asit segmentlcrini tanrlar ve o segmentin kesilmesine yol aarlar. Bylece restriksiyon fragmanlar ortaya kar. Polimorlizm olduunda ad geen restriksiyon fragmanlarnn uzunluktan deikenlik gsterir. Byle bir fragman radyoaktif maddeyle iaretlenmi bir DNA moleklne (probe) balanr. Elde edilen probe-restriksiyon fragman kombinasyonuna RFLP ad verilir. Elektroforez sedimantasyon hzna baklarak farkl byklkteki fragmanlar ieren RFLP'ler saptanabilir. Buna Southern Blot teknii ad verilir. Ayrca x-ray graf ile bozuk genin salam DNA moleklnn neresine yapt saptanabilir. Ardndan hastann ailesi incelemeye alnr. Eer hastalk, aile bireylerinde saptanyorsa, ya mutasyondan veya gene bal marker'dan kaynaklanyor demektir. Bundan sonraki aama kromozomal

lokalizasyonun saptanmasdr. Bu arada genden elde edilen messenger RNA, hastal aklayabilecek nitelikte bir nroanatomik dalm gsteriyorsa, saptanan genetik anormalliin incelenen hastalkla ilikisine duyulan gven artar, rnein psikiyatri iin nemli olan beyindeki m-RNA'dr, Bipolar affektif bozuklukta RFLP ipular

vardr. Bunlardan birisi Amish populasyonunda saptanan 11. kromozomda yer alan bir gen anomalisidir. Bir baka ipucu ise srail'deki toplulukta belirlenen X kromozomunun uzun kolunda yer alan genetik anomalidir. Ancak her iki bulgu da tm bipolar hastalar iin genellenememitir. O halde, bipolar affektif bozukluk byk olaslkla nonallelik genetik heterogenite zellii gstermektedir. Yani farkl kiilerde farkl genler etkilenmekte ama ayn belirtiler ortaya kmaktadr. Genetik analizlerin bir baka inceleme konusu genetik penetranstr. Yani bozuk genin hastal ortaya koyma gcnn saptanmasdr. Affektif bozukluklarn aile bireylerinde (birinci derece akraba) hastalk olanlarda genel toplumdan iki kat daha fazla hastala yakalanma riskine sahip olmalar, sz konusu hastalkta eer genetik alt yap varsa penetransm yksek olduunu gstermektedir.

AFFEKTF BOZUKLUKLARIN DNAMKLER Biyolojik varsaymlar n plana alabiliriz ama dinamik temelleri anlalmadan affektif bozukluklar hakknda tam bir fikir sahibi olmak ve belki daha da nemlisi biyolojik verilerin "geerliliini" saptamak olanakszdr.

Psikoanalitik modele gre depresyon, kiinin fkesini kendi benliine yneltmesi halidir. Freud, depresyon eiliminin erken ocukluk yllarnda baladna inanmaktadr. Bu dnem zellikle geliimin ilk basama olan oral dneme denk dmektedir. Bu dnemde infantil gereksinmeler fazla veya az giderilirse, kii oral dneme fikse olmaktadr. Bu fksasyon dier insanlara ar bamlla yol amaktadr. leri yllarda sevilen bir kii kaybedildiinde, ar baml olan ego bu kaybn verdii eksiklii kompanse etmek zere kaybedilen kiiyi introjekte etmekte ve kendi egosunun bir paras haline getirmektedir. Yine Freud'a gre, insanlar ok sevdikleri kiilerden ayn zamanda nefret etmektedirler. Dolaysyla kaybedilen kiiye ynelik nefret, onun intojeksiyonunun bir sonucu olarak, bireyin kendi egosuna ynelmektedir. Tabii, bu teoriye ynelik pek ok eletiri vardr. rnein, introjekte edilen kii iin neden ak deil de nefret dominans kazanyor? Ayrca, pek ok kii herhangi bir sevgiliyi kaybetmedii halde depresyona girebilmektedir. Neden? Psikoanalistlei bu son soruya verdikleri yant yledir. Kaybedilen ey Her zaman realitede olmas gereken bir ey

deildir. Bu bir sembolik kayp da olabilir. Ama yine de aklanmas gereken bir soru vardr. Neden benzeri travmalar yaayan herkes deil de sadece belirli insanlar depresyona girmektedir? Baz aratrmaclar, depresyonda ryalarda kayp imajlar veya yetersizlik imajlar saptarken, Freudien teoriye gre beklenen hostilitenin ie ynelmesine dair ipularna rastlamamlardr. Bir baka aratrmac grup depresyondaki insanlarn fkelerini dier insanlara yneltmekte herhangi bir yetersizlik iinde olmadklarn gstermilerdir. renme teoristleri depresyon iin yle bir model nermektedirler: nsan eer d dnyadan ald pozitif tevik orannda bir azalma olursa depresyona girmektedir.

Bna bal olarak Scligman aresizlik modelini gelitirmitir. Seligman'a gre depresyon bir tr renilmi aresizliktir. Kii nceki dencyimlcrindcki baarszlklardan sonra, gelecek iin baar midini yitirmekte vc dolays ile depresyona girmektedir. Bu aratrmacnn yapt deneyler gstermitir ki, kii bir aresizlik iine dtkten sonra, baarl olsa bile artk evresi zerindeki kontrol yeteneini kaybettiinden emin olmakta, yani normal durumuna kolay kolay dnememektedir.

Depresyon dinamikleri ile ilgili aratrmalarn ortaya koyduu en geerli ve gvenilir gerek, depresyonda kognitif komponentin etkinliidir. Bu noktann saptanmasndan sonra aratrmaclar depresyonda kognitif modeli gelitirmilerdir. Buna gre, insanlarn baarszlklarn yorumlay biimi, onlarn bir baarszlk karsnda depresyona girme olasln belirleyebilmektedir. Ayn ekilde, ad geen baarszln gelecekte sebep olaca eyleri de batan saptamaktadrlar. Eer insan baarszlnn, global, stabil ve internal olduunu dnyorsa, depresyon ve kendine saygnn kayb byk olaslktr. Ayrca byle bir durumda aresizlik hisleri de kanlmazdr. Sonra verilecek karar, baarsz sonulanan deneyimlerin tekrarlanmamas ynnde olacaktr. Bu aktivite eksiklii demektir. Mesela matematik snavnda baanz olan bir rcnci, bunun sebebinin zckasndaki yetersizlik olduuna inanyorsa, depresyona girme olasl gerekten yksektir. Ama snavdaki baarszlkla ilgili yorum global, stabil ve internal olmaktan uzaklap daha spesifik, deiebilir vc belirli llerde ekstcrnal olmaya balarsa, depresyon olasl azalacaktr. Ancak,

baz insanlarn, yorumlarnda depresif bir stile sahip olduklar dnlmektedir. Aaron Beck, tam anlamyla bir kognitif model gelitirmitir. Depresyondaki insanlar, Beck'e gre, kendilerini srekli olarak negatif yorumlayan bir mantk kusuruna sahiptirler. Birka basit olaydan, yani yetersiz saylabilecek veriden hareketle byk genellemeler yapmaktadrlar, ve genellemelerinde ileri derecede acmasz olmaktadrlar. Gnlk kk baarszlklar ileri derecede abartlrkcn, baarlar tamamen gz ard edilir. DEPRESYON TEDAVS TARHE Genel olarak psikiyatride farmako terapiyle ilgili en byk ilerlemeler II. Dnya savandan sonraki yllara rastlar. Dnemin byk gelimelerinin banda manik hastalarda lityumun (Cade, 1949) ve psikotik semptomlarda klorpromazin'in (Delay ve Deniker, I952-B) yararlarnn kefi gelmektedir.

1950'li yllarn balarnda bir tberkloz ilac olan iproniazid'in baz hastalarda mood clcvasyonu yapt gzlenmitir. Sz konusu bulgu etkisini ksa sre ierisinde gstermi vc proniazid klinik uygulamada yaygn olarak kullanlmaya balamtr. Daha sonra irreversibl monoamin oksidaz inhibitrleri sentczlenmtir. Be yl yaygn olarak kullanldktan sonra, zellikle tiraminli yiyeceklerle beraber kullanldklarnda ortaya kan vc kimi zaman lmcl dzeylere kabilen kardiyovaskler yan etkiler nedeniyle, kullanm olduka azalmtr. Son zamanlarda Avrupa ve Gney Amerika'da tiramine daha az duyarl reversibl monoamin oksidaz inhibitrleri kullanlmaktadr. proniazid'in bir antidepresan olarak yaynland dnemlerde svire'de Roland Kuhn imipramin zerinde almaktayd. Kuhn imipraminin izofrenik hastalarda antipsikotik etkisi olmadn, ancak moodu dzelttiini gzlemlemitir.

Spesifik ve potent dopamin reuptake inhibitr nomifensin, hematolojik yan etkisine ramen antidepresan olarak piyasaya srlm ilk selektif nrotransmitter reuptake inlibitrdr. Bunu takiben fluoksetin, fluoksamin, sertraline vc paroxetine gibi spesifik serotonin reuptake inhibitrleri (SSRI'lar) piyasaya sunulmutur. Son zamanlarda hem norepinefrin hem serotonin reuptake inhibitr vcnlaiaxinin depresyon tedavisinde etkin bir ekilde kullanma girdii grlmektedir.

ANTDEPRESAN LA SEMN ETKLEYEN FAKTRLER Antidepresan cevabn semptomatik prediktrleri: Birok alma anhedoni. erken uyanma, diurnal varyasyon, mood nonreaktivitesi, sululuk, psikomotor deiiklikler gibi melankolik tip depresyonun temel bulgularn ieren olgularda TCA'lara non melankolik depresyonlardan daha iyi cevap alndn gstermitir. Uyku vc itah zellikleri teker-teker clc alndklarnda antidepresan seimi iin ngry kolaylatrmamaktadr. Buna karlk, ilgi kayb, psikomotor retardasyon vc anhedonya tekerteker clc alndklarnda ila seimi iin ciddi ipular vermektedir. Buna ramen non melankolik depresyonlarda da TCA'larn plasebo'dan stn bulunduu akldan karlmamaldr, Narsistik. hipokondriak ya da histrionik kiilik bozukluunun elik ettii depresyonlarda TCA'lara iyi cevap daha az olmaktadr. MAOI bu hastalarda daha yararl gibi gzkmektedir.

Uzun sre devam eden depresyonlarn antidepresan tedaviye iyi yant verme olasl dmektedir. Distiminin ve genel tbbi durumlarn elik ettii depresyonlar daha zor tedavi olur. Nrobiyolojik Prediktrler: Antidcprcsana cevabn nrobiyolojik prcdiktrlcri konusunda yaplan almalar genelde hayal krkl ile sonulanmtr. Norepinefrin veya serotonin eksiklii alt tiplerine ilikin yaklamlar yeterince destek bulamamtr. te yandan, yukarda da belirtildii gibi, norepinefrin metaboliti 3metoksi 4- hidroksifcnilglikol (MHPG) ya da serotonin metaboliti 5- hidroksiindolasctikasit (5-HIAA) lmnn antidepresan seiminde pratik bir anlam yoktur. Birok alma idrarda dk MHPG seviyesinin impramine ccvabt iyi olacana dair bir gsterge olabileceini iaret etmektedir. Benzer bir balant dk idrar MHPG seviyesi ile nortripiiline vc maprotilin ccvap arasnda kurulmutur. Buna ramen bu almalardaki variabiliteler ok yksektir ve klinik olarak anlaml bulunmamaktadr. drar MHPG dzeyi ve amitriptiline ccvap arasnda balant kurulmamtr. Baz aratrmalardan elde edilen n bulgulara gre, beyin-omurilik

svsnda dk 5-HIAA dzeyi ile zimeldin, klomipramin, imipramin vc nortripiiline cevap arasnda iliki vardr. Baz aratrmalar amfelamin. metilfenidat gibi psikostimiilanlarn tek doz uygulandklarnda mood elevasyonu yapmalarnn antidepresan ilaca cevab nceden kestirmeye yarayabileceini dndrmektedir. Stimuian takiben mood elevasyonu imipraminin ve desipraminin teraptik etkinlie sahip olacann bir gstergesi olarak belirtilmitir. Disforik hr mood cevab veya stimlana hi ccvap olmamas amitriptiline vc nortripiiline iyi yant olasln gsterir. Ancak konuyla ilgili almalarn ortaya koyduu deikenliin fazla olmas slimlanlarm klinikte bu amala kullanm olasln azaltmaktadr. Depresyonda en nemli nroendokrin bulgu anormal DST (Deksamctazon Sprcsyon Testi) ccvabdr. Bu anormallik genelde baarl bir antidepresan tedavisiyle dzelir. DST ile tedaviye ramen dzelme grlmemesi erken ks ve kt prognoz gstergesidir.

Ksalm REM latensi depresyonlu hastalarda rastlanan uyku anormalliklerinden biridir. Ksalm REM latensi, plaseboya cevabn az olacan ve TCA grubu antidepresanlarm etkili olabileceini gsterir. Aada, elektro fizyolojik parametrelerin tedaviye yantn ngrlmesinde etkin bir metodoloji olarak yerine ayrntl bir ekilde deinilecektir.

Tedavinin Sresi: Tedaviye uygun bir sre devam edilmezse depresyon tekrarlar (nks eder relaps). Eldeki veriler hastalarn %50'sinde depresyonun tekrarladn gstermektedir. yiletikten sonra 6 ay tedaviye devam edilmesi plaseboya oranla relaps riskini %50 azaltmaktadr. Eer hasta tedavi kesildikten sonra (6 aylk tedavi dnemini takiben) ilk yl ierisinde depresyona girerse antidepresanlarm bu kez tam doz vc ila be yl sreyle kullanlmas gerekmektedir. Daha da sk aralklarla tekrarlayan depresyonda yaam boyu tedavi gerekebilir. mipraminin uzun dnemde belirgin koruyucu etkisi olduuna dair almalar vardr. Ancak dier ilalar iin konuyla ilgili aratrmalar yetersizdir. Antidepresanlarm kan dzeylerinin monitorizasyonu: Hepatik nikrozomal enzimleri stimle eden ilalar (rnein antikonvlsanlar, babitratlar, kronik alkol kullanm, glutetimid, kloral hidrat, nikotin, oral kontraseptiflcr) birok antidepresan metabolizmasn hzlandrrlar ve dolaysyla steady-state plazma dozunu drrler.

Dier yandan, ayn enzimleri inhibe eden nroleptik ilalar ve stimiilanlar birlikte kullanldklarnda antidepresanlarm kan dzeylerini ykseltirler. TCA ve fluoxetinin beraber kullanm sitokrom P450-2D6 enziminin fluoksetin tarafndan inhibe olmas nedeniyle kan TCA dzeyinin ykselmesine yol aar. Sertraline ve paroxetine de benzer ekilde sitokrom P450-2D6 zerinde inhibitor etkiye sahiptir. Venlafaksinin sz konusu enzime etkisi ihmal edilebilir dzeydedir (DiPalma JR;DiGregorio 1990). Sitokrom l'450-2D6 inhibisyonu antikonvlsan, nroleptik, antiaritmik ve B- Adrcncrjik blokerler'in dozlarn ykseltir. SSR1 kullanan hastalarda bu ilalarn do/lar ayarlanmaldr. Ya da bu tr srelere yol amayan venlafaksin vb ilalar kullanlmaldr.

Antidepresan Halar ve ntihar: Antidepresanlarm birou kiiyi intihara kar korur. Ancak, iyilemenin balang dneminde intihar riski ykselir. Ya da kimi zaman antidepresan alyor olduu halde kii intihar giriiminde bulunabilir. Byle bir durumda ilalan sorumlu tutmak olanaksz gibi gzkmektedir. Ancak, sz geen durumlarda kiinin hastalk ncesi agresif-impulsif karakteristiklere sahip olmas intihar riskini arttrmaktadr. Genel olarak, suisidal dnce ve davranlar tedaviye cevapsz, akatizisi olan ve daha nceden intihar giriiminde bulunmu hastalarda daha sk grlr. Her eye ramen, hastalar tedaviye baland srada uyarlmaldr. DRENL DEPRESYONDA TEDAV YAKLAIMLARI

Klasik antidepresan tedaviye cevap vermeyen depresyon oran yaklak olarak %10-30'dur. Tedaviye yant vermeyen depresyon (Refraktr depresyon): 6 hafta boyunca uygun dozlarda antidepresan kullanmna ramen dzelmeyen, genel tbbi bir duruma bal olmayan ya da ila kullanmna bal olmayan depresyondur. Bir antidepresandan sonu alnamad zaman ayn antidepresan dozu maximal dzeye kabilir, deiik bir antidepresan denenebilir, ila kombinasyonuna geilebilir ya da ECT gibi farmakolojik olmayan bir yntem tercih edilebilir. Ayrca, antidepresan ilacn deitirilmesi, antidepresan ila kombinasyonlar, antidepresan vc psikostimulan kombinasyonu, antidepresan etkinin lityumla, tiroid hormonu ile veya strojenle kuvvetlendirilmesi, ya da ECT denebilir. Btn bunlar yararsz olduunda, Sadcnosilmetionin, steroid spresyon tedavisi, uyku deprivasyonu vc k tedavisi gibi alternatif yaklamlar vardr. Ancak bunlarn tamam henz geerli ve gvenilir olmaktan uzaktr. MANK BOZUKLUK

Depresyona zaman-zaman manik ataklar elik edebilir. O zaman tan major depresyon olmaktan kar, Bipolar Affektif Bozukluk ekline dnr. Manik davran, ilk bakta, yaama kar son derece pozitif vc istekli bir ierik tamaktadr. Ancak bir sre sonra anlalr ki, manik epizod geiren insann davranlar uygunsuz ve ar olmaktadr. Bu insanlar ar kendilerini keyifli hissetmektedirler, moodlar ykselmitir, ajitasyon iindedirler, aktivitelerinde ve dncelerinde bir art, hzlanma vardr, acelecidirler. Dikkat, konsantrasyon vc muhakemeleri bozuktur. Gereki olmayan byk planlar peindedirler. Bu insanlar ok mutlu grnebilirler ama durum her zaman yle deildir. akn, mutsuz, irrite vc hatta saldrgan olabilirler. Hastalarmdan birisi, annesini kaybettikten sonra manik epizot geirmiti. len annesine gelinlik giydirip resimlerini ekmiti. Onu tekrar diriltebilecek gte olduunu iddia etmekteydi. Bu hastalar zellikle grandiyozitelerine zarar geldiini dnrlerse saldrganlaabilirlcr. Bir meslektam, manik epizot geiren hastasna "naslsn?" dedii iin

tokat yemiti. Neden tokat attn sorduumuzda "Benim gibi birine 'naslsn' denmez. 'Bu gn naslsnz beyefendi' denir." diyerek yantlamt. Byle bir sorunun yantn nasl bilemediimizi anlamadn syleyerek bize de kzmt. Aldmz eitimin yetersiz olduunu belirtip, bizlere nasl bir eitim verilmesi gerektii konusundaki dncelerini uzun-uzun anlatmt. Bipolar affektif bozuklukta depresyon ve mani periodlan deiik uzunlukta olabilmektedir. Pavlov'dan bu yana bipolar bozukluk biyolojik dzeyde ele alnmaktadr. Beynin inhibitor mekanizmalar egemen ise depresyon, eksitatr mekanizmalar egemen ise mani ortaya kar, diye dnlmektedir. Gnmzde ulalan yoruma gre; serotonin dkl bipolar affektif bozuklua eilim yaratmakta, norepinefrinde azalma ve kolinerjik aktivitede artma depresyonu, tersi durumlar ise maniyi ortaya karmaktadr.

Ayrca bipolar affektif bozuklukta genetiin de nemli rol olduuna dair pek ok ipucu bulunmaktadr. Koruyucu tedavide lityum, sodyum valproat gibi mood stabilizatrleri kullanlmaktadr. Akut dnemlerde ise sedatif etkisi yksek, klorpromazin vb nroleptiklerdcn yararlanlmaktadr. AFFEKTF BOZUKLU KLARD A E EG BULGULARI NELERDR? Depresyonda elde edilen biyolojik "marker'larn hastaln biyolojisinin anlalmasnda tad nemi anlam bulunuyoruz. Bu balamda elektrotizyolojinin psikiyatriye katksnn bir ok alanda olduu gibi etyolojik aratrmalarda da ne denli nemli olduu anlalmaktadr. O nedenle kitabn bu blmnde affektif bozukluklarda saptanan elektrofizyolojik parametrelere ve dier baz nemli "marker"lara biraz daha ayrntl yer vermeyi gerekli gryorum.

Bir "marker" in, bir hastalkta tan deeri tayabilmesi iin "trait- marker" niteliinde olmas gerekmektedir. "State-marker"lardan ise, kitabn ilgili blmnde de akland gibi, hastaln gidiini izlemekte yararlanlmaktadr. Depresyonda bu iki "marker" tipinin nasl tanmlandn ve ayrmn hangi bilimsel anlay ierisinde yapldn u rnekle aklamak olasdr: Growth Hormon Releasing Hormon (GHRH)un, byme hormonu ile ilgili fizyolojik ilevine ek olarak uyku reglasyonuna da itirak ettii varsaylmaktadr. Normal populasyonda, noklrnal hormon sekresyonunun dzenlenmesinde aktif rol almakta ve SWS'i arttrmakta olduu iddia edilmektedir. Bu varsaymdan hareketle, depresyon tans alm populasyonda, GHRH uygulanarak ekilen uyku EEG'sinde, uyku srasnda GH art ve REM dansite azalmas olduu saptanmtr. Dier parametrelerin (SWS, uykuda endokrin etkinlik, kortizol vc ACTH) bu uygulamadan etkilenmedii gzlenmitir. Elde edilen bu veriler, akut depresyonda hipotalamik- pituiteradrcnokortikal sistem ile SWS, GHRH'a yantsz olduu eklinde yorumlanmtr (Steiger ve ark., 1994). Buradan, belirli psikiyatrik hastalklarda

bir takm fizyopatolojik srelerin rol ald izlenimi elde edilmektedir. Hastala zg fizyopatolojik sreci ortaya koyduu iin, yukarda sz edilenlerden, rnein SWS yzdesinin az olmas depresyon iin bir "trait marker" olabilecektir. Eer saptanan "marker" ile nroanatomik bir deviasyon ilikili bulunursa, bunun bir "trait marker" olma olasl daha da artacaktr. Nitekim, rnekte anlatlan deiikliin nroanatomik karl olabilecei dnlm ve depreil' uyku paterni sergileyen populasyonda ventrikl-beyin orannn yksek olduu saptanmtr (Lauer ve ark., 1992-B). Bir biyolojik iarete "trait marker" diyebilmek iin, bunun hastaln iyilemesine bal olarak ortadan kalkmamas gerekmektedir. Bunu aklayacak bir rnek u olabilir: Depresyonda testosteron konsantrasyonu akut dnemde azalmakta, remisyonda ise artmaktadr. Kortizol sekresyonu ise akut dnemde artarken, remisyonda azalmaktadr. Uyku EEG'sinde ise rnein REM latensindeki ksalma, remisyondan sonra deimemektedir. Demek ki testosteron ve kortizole cevapszlk "state-marker" iken (depresyondaki ve uykudaki dzelmeye paralel

olmakszn dzeliyor), uyku EEG'sinde elde edilen bulgu "trait-markcr"dr (Steiger ve ark., 1991). Bu iki rnek bir baka gerei daha ortaya koymaktadr. Birinci rnekte depresyonda kortizol seviyesi deimez denilirken, ikinci rnekte bunun deiebilecei anlatlmaktadr. Bu ve benzeri elikilere biyolojik psikiyatride sk rastlanmasnn bir ok sebebi vardr. Ancak ortaya kan elikilerin daha ok "challenge-test" sonucunda elde edilen "marker" larda younlat dikkat ekicidir. Demek ki, sreci kendi doal dinamiklerinden soyutlayarak ele alrken metodolojinin ayrntlarna zel nem vermek gerekmektedir. Aslnda, beynin biyodinamikleri bir btn olarak ele alnmad srece, metodolojik olarak birbiriyle tmyle uyum iinde ve titiz almalarda bile elikiler ortaya kmas artc olmayacaktr. Ma kcr'n elde edildii "challenge-test" beynin steady-state konumdan e ynde ve ne lde uzaklat bir zamanda yaplmtr? O srada, denge bozukluunun kompanse edilmesinde hangi mekanizmalar n plandadr? Test tekrarland srada, denge ve kompansasyon mekanizmalar ayn konumda mdr? Tm bu sorularn yantlar aka

bilinmedike elde edilen verilerin elikiye yer vermeyecek ekilde doru yorumlanmas olanakszdr. Bir kez daha hatrlatmak gerekirse, komputerize elektrofzyolojik metodoloji tm bu kayglardan uzaktr. Zira salad veriler sreci belirleyen tm faktrlerin bir ortak paydas olma niteliinde olup, hi bir yapay giriim olmadan elde edilmektedirler. Ancak bu kez de yntemin, kitapta yer verilen APA (Amerikan Psikiyatri Birlii- "American Psychiatric Association") deklarasyonunu hie sayan, deneyimsiz, kullanlan teknolojinin ve istatistiklerin ierii konusunda yeterli bilgiye sahip olmayan vc speklatif yorumlara kolay bavuran kiiler tarafndan kullanlmasnn dourduu bir kargaa ile karlamaktayz.

rnein, SWS yzdesinin (Yava Dalga uykusunun toplam uyku sresine oran) "trail-marker" olduu sonucuna, birok speklatif'teori st-ste konularak ve ventrikl-beyin oran gibi herhangi bir anatomik deviasyon gstergesi olup olmad ok tartmal bir lm sanki zerinde bilimsel konsenss salanm bir deer gibi var saylarak ulalmtr. Bir baka rnekte ise, REM latensinin remisyonda diizelmemesnin "traitmarker" olarak kabul edilmesi iin yeterli olduu yanlgsna dlmtr. Byle saptamalarn, ardndan gelecek baka bak alar ile rtlmesi tabii ki zor olmayacaktr. Nitekim, ok basit bir alma ile her iki yarg hakknda da soru iaretleri dourulabilmitir. Yaplan almada, hem REM latensinin hem de SWS yzdesinin depresyonda yala dzeldii ama REM dansitesinin dzelmedii ortaya konmu ve buna bal olarak, REM latensi ve SWS orannn state-dependent, ama REM dansitesinin "trait- dependent" olduu sonucuna varlmtr (Lauer ve ark., 1991).

Bu tr kargaalarn bir sebebi de, denek saysnn yetersizlii gibi, basit yntembilimsel hatalardr. Depresyonda kullanlan biyolojik "marker"lardan geerlilik dzeyi en yksek iki tanesinden birisinin uyku EEG'si olduunu belirten WHO (Dnya Salk rgt), yntem hatalarn minimuma indirgemek amacyla, konuya ynelik srekli aratrmalar organize etmektedir (Kayama ve Yamashita, 1992). Bilindii gibi uyku EEG'sinin birok parametresi vardr. Yine, WHO'nun yapt ok lkeli bir almada, depresyonda bu parametrelerden, uyku latensi uzun, (sz konusu aratrmada bu kavramn yerine "sleep onset latency" -SOCkullanlmtr) vc total uyku sresi ksa bulunmutur. Uyku yeterliinin azald saptanmtr. Ayrca evre 2 ve 3'n azald, REM latensinin ksald vc REM dansitesinin artt belirlenmitir (Mendlewicz ve Kerkhofs, 1991). Yantlanmas gereken ikinci soru; bu parametrelerden hangileri "state- rnarker", hangileri "trait-markcr"dr? REM dansitesinin fazlal ve belirli komponentleri zamana bal deiimler gsterse bile genel olarak depresyona zg saylabilecek uyku paterni (uykuya ge dalma, gece sk uyanma, sabah

erken uyanp tekrar uykuya dalamama, SWS yzdesinin az olmas vb) "trait-marker" gibi grnmektedir. Buna karn, yle anlalyor ki, bu sorunun cevab henz kesin deildir. Soruya kesinlik kazandrmak iin byk aba sarf edilmektedir. REM srasnda uyandrlan depresyon hastalarnn tekrar REM'c ne kadar zamanda dneceini lmek gibi (Thase ve ark., 1992), klonidine KEM supresyon test (CREST) gb (Schilleealle ve ark., 1995), kolinerjik ajanlarla REM indksiyonu gibi ( Dahl ve ark. 1994) bir ok "challenge-tesfler vc deiik bilgisayar analiz yntemleri ve istatistikler kullanlmaktadr. Bu almalarn bir sonucu olarak uyku clektrofizyolojisine zg, pek ok yeni parametrenin gelitirildiine ve srele rol alan biyokimyasal sistemler hakknda ip ular elde edildiine ahit olmaktayz.

Uyku EEG'sinde normal populasyon uyku boyunca iki hemisfer arasnda az asimetri gsterir. Simctrisite asndan evre tercihi sz konusu deildir. Depresyonda ise REM dneminde sa hemisferde belirgin bir beta, teta, delta art vardr (Arnitage ve ark., 1993). Bir dier ifadeyle, depresyonda uyku EEG'si, zellikle beta vc delta lmler asndan belirgin bir ekilde koherans yitimine uramtr. Bu, uyanklk EEG'sindcki verileri de desteklemesi bakmndan dikkat ekici bir bulgudur (Armitage ve ark., 1992). I K'presyonda sol frontal biyoelektrik aktivitenin azalm olduunu l'ttslcren komputerize elektrofizyolojik veriler, konuyla ilgili biyodinamiklcrle psikodinamiklcri badatrmas bakmndan gereklen ilgi ekicidir.

Sol frontal lobun hazza ulamak, sa frontal lobun elemden kamak iin zelletiine dair ipular vardr. Ac veren srelerde, stresi azaltmaya ynelik olarak, sa frontal aktivitesinin artmakta olduu gzlenmitir (Dawson ve ark., 1992). rnein, AlDS'dc kiide hastalk nccsinde sa hemisfer dominant ise, gidi daha iyidir. Sol hemisfer dominant ise, ktdr. Demans ve depresyon riski ykselir. Semantik proses, konumada akclk, kelime ve yz hatrlama ilevleri bozulur (Gruzelier ve ark., 1996). te yandan, haz veren uyaranlar karsnda, sol frontal aktivitenin daha da fazlalat gsterilmekledir (Dawson ve ark., 1997). Depresyonda sa frontal P300 latensi sola gre belirgin ekilde r,atl P300 lalcnsindcki ksalk ile bilgi ilem hz arasndaki doru oalj gz niinc alnarak, bu bulgunun, depresyonda bilginin arlkl ol.ak sa hemisferde ilendiini ve sa hemisfer laleralizasyonu olduunu gsterdii sylenmektedir (Biondi ve ark., 1993).

Beyin biyodinamiklcrinin, ac karsnda negatif, haz karsnda ise pozitif feed-back sistemlerine sahip olduu anlalmaktadr. Bu bulgu, lied'n iinl "... insan elemden kaar, hazza ynelir" eklinde ifade ettii, psikodinamik ilkeyi artrmaktadr. Depresyonda sol frontal biyoelektrik aktivitenin azalm olmas ile kiinin, haz alma amacndan uzaklamas, buna karn, sa frontal aktivitenin dominans kazanmas ile ac veren sreleri youn bir analize tabi tutmas arasnda bir iliki olabilecei dnlebilir. te yandan, represyon mekanizmasn kullananlarda sol hemisfer aktivasyonunun fazla olduunu gsteren ilgin bir alma, sol frontal aktivasyonunun fazla olmasnn psikopatoloji riskini azaltan bir faktr olarak kabul edilebileceini dndrmektedir (Tomarken ve Davidson, 1994). Belki de, depresyonda temel psikodinamik defisit, represyon mekanizmasnn yeterince gl olmamasdr.

Yukarda sz edilen ve edilmeyen saysz denecek aratrmaya dayanarak, depresyonda ilevsel hemisfer asimetrisi olduu aka anlalmaktadr. imdi cevaplanmas gereken bir soru vardr: Acaba bu bulgu "state-dependent" mdr, "Trait-dependent" mdr? Bu noktada, tpk uyku EEG'sinde olduu gibi, bir konsenss olmadn grmekteyiz. rnein bir almada, depresyonun elik ettii menopoz olgularnda, sa frontal hiper, sol frontal hipo perlzyon ile menopoza bal depresyon ilikili bulunmutur (Saletu ve ark., 1996-A). stroderm TTS (transdermal estradiyol) verilen kadnlarda (haftada iki defa 50 mikrogram) strodiyol seviyesinin ykseldii, folikl stimlan hormon seviyesinin dt, depresyonun azald vc frontal asimetrinin ortadan kalkt saptanmtr vc bu bulgulara dayanarak, frontal alfa asimetrisinin depresyonun state-dependent bir deikeni olduu yorumuna ulalmtr (Saletu ve ark., 1995). Bunlar destekler nitelikteki bir baka almada, EP deikenlerinin daha ok depresyonda hastaln iddeti ile ilgili olduu sonucuna varlmtr (Shagass ve Roemer, 1992). Oysa, literatrde, depresyonda hemisfer asimetrisinin "trait-dependent" olduunu iddia

eden bir ok yayna da rastlamaktayz (Dawson ve ark., 1992; Dawson ve ark., 1997). Yukardaki bilgileri gzden geirecek olursak, bir yanda sa sercbral dominansn acya kar negatif lccd-back mekanizmas olduu, bir baka ifadeyle elemi nledii belirtilmekte, te yanda fazla almasnn depresyondan sorumlu tutulduu grlmektedir. eliki gibi grnen bu durumun aklanmas iin u rnek almalar kullanabiliriz:

Baz almalarda bu elikiyi aklamak zere u hipotez ileri srlmtr, sol hemisferin barbitirat ile hastalanmas sa hemisferin dominans kazanmasna yol aar. Bu durumda negatif emosyonlarn artmas beklenir. Ancak yaplan testler beklenenin tam tersine non- dominant hemisferin barbitratlanmas ile emosyonel patlamalara yol amtr. Bu bulgular, sol hemisferik ilevlerin kayb nedeniyle meydana gelen sa hemisfer dominans ile negatif emosyon ortaya kt fikrini rtmektedir (Kurtken ve ark., 1991). Bu almadan u sonu karlabilir: Beyin, akut negatif emosyonel reaksiyonlar belli bir blgesi ile deil bir btnlk ierisinde vermektedir. Yine bu alma bize unu bir kez daha hatrlatmaktadr ki, holistik perspektiften uzaklaldnda, beynin hi bir ilevi anlalamayaca gibi, kognitif deerlendirme srecinde gsterdii fleksibiliteyi anlamak da olanakszdr.

Sz konusu perspektifle ele alndnda, depresyonda saptanan asimetri, beynin, kognitif fleksibiliteyi azaltma pahasna acdan kama ynnde bilgi ileme arlk veren farkl bir denge konumunu tercih ettiini gstermektedir. Nitekim, dinamik model ile EEG analizi, depresyonda EEG'nin kompleksitesinin azaldn gstermektedir. Salkl kiide EEG kompleksitesinin fazla olmas beklenmektedir (Natdrino ve ark., 1994). Ayrca, depresyonda topografik varyans farkldr. Ayrca spatial sreenlik ksadr. Demek ki kognitif sre, holistik adan ele alnrsa yetersiz ve baarsz olmaktadr (Strik ve ark., 1995). ERP ve CNV verileri, bu hastalkta kognitif srecin gerekten yetersiz olduunu kantlamaktadr (Burkhart ve Thonas, 1993). Ayrca, bu gne dek yaplan btn aratrmalarda, P100 latensi uzun bulunmakta ve bunun depresyonda, uyan deerlendirme sresinin (Stimulus evaluation time-SET) yavaladnn bir gstergesi olduu kabul edilmektedir.

Depresyonda SCP (slow cortical potentials; CNV ve postimperative negatif varyasyon PINV) self reglasyonu zorlar. Ancak motivasyonel faktrler ve operant reinforcement bunu dzeltebilir (Schneider ve ark., 1992). Bu son gzlem, depresyonda destekleyici psikoterapinin, dier tm psikoterapi tekniklerinden daha stn olmasnn, altta yatan fizyopatolojik sre zerine yapt dorudan elki ile ilikili olabileceini dndrmekledir.

Sonu olarak, her hangi bir "trait- marker" zerinde konsenss salanamad ve kabul edilen iaretlerin hastalk iin yeterince duyarl vc zgn olmad anlalmaktadr. Her ne kadar, depresyonda patognomonik EEG paterni henz olmasa da, hastaln genel olarak alfa aktivitesinde ve beta aktivitesinin yava frekans bandnda, zellikle sa hemisferde bir artma ile karakterize olduu grlmektedir. Bu, hem karlatrmal hem de seri birok aratrmann ortak zelliidir. Bu durum depresyon iin deerli bir biyolojik marker elde edilebilecei konusunda mit vericidir. Bunun gerekleebilmesi iin, sz konusu verileri destekleyecek, iyi dzenlenmi, kontroll ve geni olgu grubu ieren komputerize EEG almalarnn yinelenerek oalmas gerekmektedir. Bu arada, yaplacak almalarda biyodinamik, psikodinamik ve deskriptif birden fazla testin birlikte kullanlmasnn, elde edilecek sonularn deerini arttraca anlalmaktadr.

Bu arada, noradrenalin azalmasnn alfa aktivitesini arttrd bildirilmitir (Schneider, 1992). Maprotilin, desipramin ve nortriptilin bata olmak zere, uygulamada kullanlan antidepresanlann ou NA up-take inhibitrdr (Teicher ve ark., 1993). Bu iki veri ile, antidepresanlarm ilgili blmde anlatld gibi alfa aktivitesinde yol at azalma ve depresyonun yol at ar alfa art dikkate alnrsa, sz konusu ilalarn beyin biyolojisinde depresyona zg patolojik deiimi dzeltici etkisinin bir kant olarak deerlendirilebilir. Nystrom ve arkadalar tarafndan yrtlm olan baka bir almada major depresif bozukluk biyokimyasal parametreler ve EEG asndan incelenmitir (Nystrom ve ark., 1988). Bu alma sinaptozomal 14C-5-HT birikme oranndaki dkln, artm EEG uyankl ile ilikili olduunu gstermektedir. Bu EEG paterni depresyonun serotonerjik alt-grubu ile ilikili olabilir diye dnlebilir. Dier biyokimyasal deikenler ile EEG paternleri arasndaki iliki belirli bir tutarllk ierisinde sergilenememitir (Hudson ve ark., 1992).

Depresyon Alt Tipleri a. Bipolar Affektif Bozukluk

Lemere, manik-depresif hastalarn yksek amplitd ve olduka dominant alfa ritmi gsterme eiliminde olduklarn ilk rapor eden kii olmutur (Lernere, 1941). Davis, Lcmere'in bulgularn destekler nitelikte sonular ieren almalar bildirmi ve manik-depresif bireylerin izofreniklcrle karlaurlclnda daha fazla alfa tipi EEG'ye sahip olduklarn gstermitir. Depresyon arlkl bipolar olgular daha fazla alfa-tipi EEG'ye sahip iken, mani arlkl hastalar ncelikle mikst alfa ve hzl aktiviteli EEG gstermektedirler (Davis, 1941; Davis, 1942). Greenblatt ve arkadalar manik hastalarn byk lde hzl aktivite gsterdiklerini vurgulayarak, bipolar affektif bozuklukta manik cpizotlann daha kesin ayrmn salamlardr (Greenblatt ve ark., 1944). Bu verilere ters den baz aratrmalar da vardr. rnein, Hurst ve arkadalar manik hastalarn depreil' hastalara gre alfa frekanslarnn daha fazla olduunu ortaya koymular, fakat bunlarda maniden depresyona ya da depresyondan maniye faz deiikliklerine elik eden, alfa frekansnda herhangi bir kayma gsterememilerdir (Hurst ve ark., 1954). Buna karn, Harding ve arkadalar iki manik hastada

manik epizotlar srasnda alfa frekansnda bir art gzlemilerdir (Harding ve ark., 1966). Maniklerde ve depresiflerde uyku EEG profilleri hemen-hemen ayndr. Uyku sreklilii bozuktur. Evre 1 sresi uzar. REM latensi ksalr. REM dansitesi artar. Demek ki mani ve depresyonda uyku bozukluu benzer mekanizmalarla ortaya kmaktadr.

ki hastalk arasndaki benzerliklere karn, unipolar depresyonda TSH daha dktr. Hzl alfa ve beta aktivitesinde yetersizlik gstermektedirler. Buna karn, bipolar depreil" hastalar daha yksek TSH deerine sahiptir. Ayrca hzl alfa aktivitesinde yetersizlik gsterirlerken, beta aktivitelerinin ar artt gzlenmektedir. Bu bulgulardan hareketle, unipolar hastalarn bipolar major depresif hastalardan TRH stimulasyon testi ve QEEG gibi iki objektif prosedrn kullanlmasyla ayrlabilecei iddia edilmektedir. ki bozukluk temelde birbirine byk benzerlikler gstermekle beraber, hormonal vc elektrolizyolojik olarak ayrt edici zel iaretler tamakta gibi grnmektedir (Lieber ve Newbury, 1988).

lasz bipolar bozukluun depresyon faznda sa hemisferde delta ve tela yzdeleri normalden yksektir. Tedaviden sonra bu parametre deimemektedir. Bu sonu, bipolar bozukluun depreil"dneminde, sa hemisfer etkinliin belirgin vc deimez (trait-dependent variable) bir ekilde sol hemisferden farkl olduu, eklinde yorumlanmtr (Kwon ve ark., 1996). Hatta, bipolar bozukluk-yaratci g arasndaki likinin sz konusu "traildepeulent" asimetri ile aklanabilecei gibi speklasyonlar yaplmtr. Gnmze dek bu tr speklasyonlarn devam ettiini gryoruz. rnein, son yllar ierisinde, sol frontotemporal bioelektrik dearjlar olan bir hastann, olgu bildirisi olarak yaynlanm olduunu gryoruz. Dearjlar srasnda sa frontotemporal blge dominans kazanmaktadr. Sonuta subdominant hemisfer etkinlemekte vc kiide aniden ortaya kan impulsif kreativite ataklar gzlenmektedir Sz konusu olguyu yaynlayan almaclar, bipolar affektif bozukluk ile yaratc g ilikisini tartmakta ve yaratc gc olan insanlarda, screbral asimetri ve kognitif defisitin mutat olduunu, psikotik zellikler gsterdiklerini ve tm bunlarn

genetik gei gsteren "trait-dependent" nitelikler olarak kabul edilmesi gerektiini vurgulamaktadrlar (Finkelstein ve ark., 1991). Acaba elde edilen bulgular "state-dependent" m, yoksa "trait-dependent" mdr? Ayn tartmaya burada da rastlamaktayz. Bir baka almada, T-istatistiklcrinden elde edilen rakamlar kullanlarak oluturulan beyin haritalarnda (TStatistics Significant Mapping-SPM): hem bipolar, hem unipolar depresyonda, sol oksipital alfa (P3-01) artm, Fp2-F8 (sa frontal)'de melankolik olmayan depresyonda alfa azalm, bipolar manik fazda F7 (sol fronto-temporal)'de alfa azalm, F4, C4'de melankoliklerde beta2 artmtr.

Bu bulgular, daha nceki almalarda olduu gibi, depresyonun her iki trnde de belirli benzerlikler ve farkllklar gstermekle beraber, inter ve intrahemislerik ilikilerin bozuk olduunu bir kez daha ortaya koymaktadr (Kano ve ark., 1992). Ancak, 1-123 iofetamin ile yaplan SPECT almalar ile bipolar depresyon ve manide, ataklar srasnda bitemporal anterior pole'lerde asimetri olduu, timik fazda bu asimetrinin ortadan kalkt saptanmtr. Dolaysyla bipolar bozuklukta screbral asimetri bulgularnn, en azndan temporal lob dzeyinde, "slatc-dcpcndcnl" bir fizyopatolojiyi iaret ettii savunulmutur (Gyulai ve ark., 1997). Bu almada dier beyin blgelerinde her hangi bir asimetri izine rastlanmamtr.

Sonu olarak, bipolar affektif bozukluk ile unipolar affektif bozukluk bi ok koinpleize eleklrolizyolojik parametre asndan ileri lcrcccdc benzerlikler gstermekledir Ancak, salam vc gvcnil referanslar olmamakla birlikte, bir takm farkllklar olduu da anlalmaktadr. Bu iki depresyon alt grubunu ortaya koyabilecek parametrelerin saptanabilmesi iin iyi dzenlenmi, kontroll ve geni olgu grubu ieren komputerize EEG almalarnn yinelenerek oalmas gerekmektedir. b) Ajite ve Retarde Depresyon Alt Gruplar

Retade (motor, verbal, intelleklel, emosyonel) depresyonda, retardasyon iddeti, teta2-alfal yava aktiviteleri ile pozitif ilikide, alfa3-bcta gibi hzl aktivitelerle negatif ilikide bulunmutur (Nieber ve Schlegel, 1992). Bir baka almada ise, ajite depresyonda sa anterior aktivasyonun sol n ve arka blgelerden fazla olduu saptanmtr. Retarde depresyonda ise alfa aktivitesindeki azalma ile beliren asimetrisi yle sergilenir; sa taraf sola gre, daha az alfa aktivasyonu gsterir (Bruder ve ark., 1997). Bu ve benzeri bir ka alma dnda bu iki depresyon alt grubunun saptanmas iin daha ok ERP ve CNV yntemleri kullanlmaktadr.

Sz konusu metodolojiler, hem retarde, hem ajite depresyonda, P100 latensinin uzadn ortaya karmtr. Bu. stimulus kodlanmasnn yavaladn gstermektedir. Yine her iki grubun da, P300b latensindeki uzamaya baklrsa, uyarann proses edilmesinde glk ektii anlalmaktadr. Ancak bu defisitler, ajite depresyonda, karar verme srecinin hzlanmas ile kompanse edilmektedir. Bunun gstergesi P300b amplitdnn sz konusu grupta yksek bulunmu olasdr. Retarde grupta ise karar ge verilmektedir. Yani ajite depresyonda, reaksiyon zaman ksa ve P300b amplitd yksek, retarde depresyonda ise tersi ortaya kmaktadr. Sonuta ajite depresyonda algsal sreler bozulmu, retarde depresyonda ise efor mekanizmalar bozulmutur, eklinde bir yoruma ulalmtr (Pierson ve ark., 1996). Ajite, anksiyz ve impulsif depresyonda retarde ve affektif kntlcre gre CNV "no-go" koullarnda ("go" koulunda deil) anormallik gsterir. Bunlarda premotor blgede aktivasyon anomalisi vardr (Pierson ve ark., 1994). Bu gzlem, ajite depresyondaki reaksiyon zamanndaki ksaln her hangi bir kompansasyon sreci ile ilikisinin olmad,

bilakis bir dekompansasyon bulgusu olduu sonucunu dourmaktadr. te yandan, deiik paradigmalar kullanldnda, P'300b latensinin belirli koullarda, a jile depresyona kyasla da uzad ve bunun reaksiyon zamanndaki uzama ile ilikili olduu ortaya konmutur. Buradan, retarde depresyonda, merkezi bilgi ilem sresinin (central processing-timc-CPS) uzam olduu sonucuna varlmaktadr (Knott ve Lapierre, 1991). Ayrca, bu gne dek yaplan btn aratrmalarda, P100 latensi uzun bulunmakta ve bunun depresyonda, uyar deerlendirme sresinin (stimulus evaluation time-SET) yavaladnn bir gstergesi olduu kabul edilmektedir. Tipik-Atipik Depresyon Alt Gruplar Tipik depresyonda "spatial task"a yant olarak P300 latensinde, zellikle sa hemisferde uzama grlmektedir. "Temporal task"a cevapta ise P300 latensi normaldir. Atipik depresyonda, bu iki paradigma ele alndnda P300 latensinde herhangi bir normalden sapma yoktur. Tipik depresyondaki P300 latens uzamas ile insomnia ilikisi bulunmutur (Bruder ve ark., 1991).

Psikotik Depresyon Psikotik depresyonda (halsinasyon ve hezcyanl tip) P300 amplitd belirgin ekilde dktr (Santosh ve ark., 1994). Distimik-Siklotimik Depresyon Alt Gruplar Distimide uyku EEG'si major depresyonla ok benzer profil vermektedir (Arriaga ve ark., 1995). Bu tr komputerize elektrofizyolojik parametreler ve tiroid eksen anomalisi, reversibl MAO inhibitrlerine ve SSRI grubu ilalara cevap verme (Akiskal, 1994) gibi klinik ve endokrin zellikler gz nne alndnda distiminin bir depresyon alt grubu olduu, ayn gerekelerle siklotiminin bipolar bozukluun bir varyant olarak kabul edilebilecei dnlmektedir. Distimide zellikle sa temporal P300 amplitd der. Siklolimik depresyonda ise zellikle sol temporal P300 amplitd der.

Distimide bilgi ilem gstergesi olan P100 amplitd der. Siklotimidc P100 amplitd normaldir. Distimide N700 amplitd normaldir. Siklotimik depresyonda N200 amplitd der. Distimide beta power der. Siklotimik depresyonda beta power der. Distimide central tela artar. Distimide anterior alfa artar. Siklotimik depresyonda anterior alfa artar.

Sonuta, distiminin sa postrolandik ve frontal yetersizlik; ve P3b ile ortaya konduu zere alertness (uyanklk) dzeyinin yetersizlii ile karaktcrizc olduu, buna karn siklotimide hemisfer asimetrisinin belirgin olmad ve uyankln sreten etkilenmedii anlalmaktadr (Defrance ve ark., 1996). Bilgi ilem ile ilgili ilk paternler gz nne alnrsa, mesela, distimiklerde Pl, siklotimiklerde N2 amplitdleri yetersizdir. Latens anomalitesi yoktur (Defrance ve ark., 1996). Ayrca distimiklerde N1-P2 cevab dktr (Yee ve ark., 1992). Demek ki distimide temel kognitif sorun algnn proses edilmesinde ekilen glktr. Bilgi ilem ge olmaktadr. Zevk alma yeteneinin kayb distiminin bir dier nemli bir zelliidir. Bunun gstergesi ise, sa temporal P300 amplitdndeki dklktr. Anhedoniada (distimiklerde) bu bulgu nem tar (Giese-Davis ve ark., 1993). f) Mevsimsel Depresyon

Mevsimsel depresyonda, k tedavisine verilen yant gz nne alndnda, sa hemisfer EEG koheransnm state-dependent endikatr niteliinde olduu dnlmektedir (Ailen ve ark., 1993). Eer depresyonda mevsimsel zellik yoksa, k tedavisi sz konusu asimetriyi dzeltmemektedir. Depresyonda Ayrc Tan a) izofreni-Depresyon Ayrc Tans

73 izofrenik vc 100 endojen depresif hastann grsel EEG analizlerinde, depresyon ile alfa dominans ve izofreni ile beta dominans arasnda anlaml bir iliki gsterilmitir (til, 1964-A). Brczinova vc arkadalar endojen depresyonlu hastalarda alfa ritminde byk bir arlna rapor etmilerdir (Brezinova ve ark., 1966). Volavka vc arkadalar 5 deprese hastann epizod esnasndaki ve remisyondaki EEG'lcrini karlatrmlardr. Hastalar depresif faz esnasnda anlaml ekilde daha fazla alfa vc beta aktivitesi gstermilerdir (Volavka ve ark., 1967). Birok aratrc, depresyon ile klinik EEG bulgular arasnda iliki saptamaya almtr. Sz konusu almalarn sonulan elikilidir. Bunun sebeplerinden birisi belki de, deiik aratrclarn EEG anormallikleri iin farkl kriterler uygulamalardr. Depresyonda kaba bir grsel analiz dzeyinde spesifik ve dorulanm klinik EEG bulgularnn olmad aktr. Depresyonda EEG bulgularnn insidansnda bir art kesin olarak ortaya kanlabilseydi, hastaln beyin disfonksiyonunun bir sonucu olduu kesinlik kazanrd. Sonu olarak, zamanzaman depresyona elik ettii bildirilen konvansiyonel EEG anormalliklerinin klinik

deeri, olduka minr vc nonspesifik olmalar nedeniyle hala phelidir. Fehlow, 200 depresif hastada "anormal" EEG insidansn (%45-50) ve 100 izofrenik hastada ise bunun daha yksek dzeyde olduunu ve %57 'ye ulatn rapor etmitir. Sz konusu raporda, tanm tam olarak belirtilmemi disritmiler ve hatta alfa azalmas dahi EEG anomalitesi olarak belirtilmitir (Fehlow, 1974). Yukarda bahsedilen metodolojik ekinccler, szedilen konvansiyonel EEG bulgularnn klinik anlamdaki geerliliine dair kukular aklamaktadr.

Dier yandan, (computerize elektrofizyolojik metodolojilerin kullanld birok iyi kontroll alma, izofreninin EEG paterninin alfa dalga miktarnda bir azalmayla karakterize olduunu ortaya koyabilmitir (itil ve ark., 1972-A; itil ve ark., 1977). Buna gre depresyon vc izofreninin EEG paternleri neredeyse tam zttr. Bu, her iki hastaln elektrofizyolojik zelliklerinin farkl olduunu ve depresyon vc izofreninin farkl biyokimyasal temellere dayandn kantlar niteliktedir. Ayrca, yine sz konusu bulgular, depresif bozuklukta etkili olan ilalarn izofrenik hastalarda etkisiz olmasn vc hatta bunlarn izofrenik semptomatolojiyi alevlendirebildiini aklayabilecek niteliktedir.

ERP vc CNV yntemleri ise, ok daha ayrntl farklar ortaya koyabilmektedir. Bu yntemler kullanldnda ortaya konan temel blgu, izofrenide vc depresyonda farkl kognitif glklerin yaandm, bunun sebebinin ise her iki srete etkili olan entegre nral sisU-n bozukluunun farkl bir ekilde gerekletiinin ortaya kmasdr. Yani, rnein, hem depresyonda, hem izofrenide P'300 amplitd dmektedir. Aradaki fark, bir almada gsterildii gibi, P300 frekans spektral power analize tabi tutulduunda, depresyonda sadece target stimulusa kar alfa ve gama amplifikasyonu azalrken, izofrenide hem target, hem non target stimulusa kar delta amplifikasyonu dmektedir (Rschke ve Fell, 1997). Bu, depresyonda uyaran allokasyonunda sorun olmadn, ama izofrenide uyaran allokasyonunun bozulduunu gstermektedir. Beyin ve vcudun dier blgeleri arasndaki dinamik btnl de ortaya koymas bakmndan ok ilgin bulduum bir almaya gre, diastol srasnda beynin sa hemisferinde dikkat ve EP deiiklikleri olduu saptanmtr. Depresyon ve izofrenide dikkat bozulmas, EP deiikliklerinin saptanm olmas ve her iki

hastalkta da lateralizasyon olduuna dair gl kantlarn varl, sz konusu fizyolojik srecin hem depresyonda, hem de izofrenide bozulabilecei varsaymn dourmutur. Varsaym kantlamak zere, sistol ve diastole uygun olarak verilen uyaranlar kullanlarak bir ERP almas dzenlenmitir. nceki almalarda elde edilen bulgulara gre, depresyonda P300 latensi uzamakta, amplitd artmakta; izofrenide, yine P300 latensi uzamakta ama amplitd azalmaktadr. Bu almada da ayn veriler elde edilmi, ancak bunlara ek olarak, depresyonda diastoln sz konusu bulgulan sa hemisferde iddetlendirdii, ancak izofrenide kardiovaskler srecin EP'de etkili olmad ortaya konmutur. Bu bulgu normal populasyonda kalp/beyin netvvorknn salam olduunu, depresyonda ar arttn, ama izofrenide ilikisiz kaldn gstermektedir (Sandman ve ark., 1992). Yine, her iki hastalkta deiik koullarda elde edilen serebral dominans farkllklarna rnek olarak yaplan bir almada hem izofreni hem depresyonda, SPECT ile dorsolateral prefrontal hipofrontalite sergilenmitir. Sz konusu hipofrontalite SEP ile

iddetlenmektedir. Major depresyonda bu iddetlenme sa frontal ve sa inferior frontaldc belirgin iken izofrenide sol dorsolateralde n plana kmaktadr. SEP etkisiyle, izofrenide sa inferior parietalde serebral kan akm azalrken, depresyonda artmaktadr. Subkortikal yaplar sz konusu olduunda ise, SEP hemen tm psikiyatrik bozukluklarda bu blgelerde serebral kan akmnn (CBF-cerebral blood How) artmasna yol aar. zellikle SEP uyarsnn yapld blge referans alndnda kontrlateral talamus ve basal ganglionlar ile ipsilateral cerebellum'da CBF art gzlenmektedir. izofrenide depresyon ile salt major depresyon kyaslandnda, izofrenide depresyonda "attcnlional network"e katlan blgeler arasndaki aktivite dengesi bozuktur (Ebert ve ark., 1993). Tm veriler birlikte ele alndnda u zete ulamak olasdr. Holistik, yani entegre nral sistemler asndan, depresyonda sa ve sol frontal bilgi ilem dinamikleri bozulurken, izofrenide bilgi ilem srecinde, zellikle sol frontal ile bata limbik sistem olmak zere derin yaplar arasndaki dinamikler bozulmutur.

Uyku elektrofizyolojisi asndan bakldnda, izofrenide depresyona zg, rnein zellikle ilk 100 dakikada saptanan SWS yzdesindeki azalma ve "delta power" azl (delta amplitdndeki dklk), sa hemisferde gzlenen hzl aktivite ve interhemisferik koherans azalmas gibi uyku parametrelerine rastlanmamaktadr (Armitage, 1995). O halde, bilgisayarla analiz edilen uyku EEG'si depresyonizofreni ayrc tans iin iyi bir aratr. Ayn yntemin, ileri analiz ve istatistik teknikleri kullanldnda ortaya koyabilecei daha pek ok ayrc tan parametreleri vardr. Byle bir almada, uyku EEG'sinin nonlinear analizi ile temel Lyapunov-exponent lamda-1 uyku EEG verileri kyaslanm, sonuta D2 ve lamda-1 'in depresyonda slow- wave uyku faz dnemlerinde bozulduu, izofrenide ise REM srasnda bozulduu gsterilmitir (Rschke ve ark., 1994). b) Depresyon Demans Ayrc Tans

Kognitif yaknmas olan yal hastalarda, erken demans olasl ile depresyonun ayrt edilmesi gerekmektedir Bu ayrm yaplmakszn tedavi belirlemek, her iki patolojik srecin birbirlerine zt nitelikteki biyolojik zellikleri nedeniyle hastaya yarardan ok zarar verebilecektir. zellikle vurgulanmas gereken husus; antikolinerjik yan etkili antidepresanlann demans srecini ktye gtrmesi riskidir (Ankan, 1998).

Demans, pseudodemans ayrc tansnda MRI kullanlm, sonuta bu teknolojinin sensitivitesinin %93, spesifisitesinin %84 olduu ilan edilmitir. Yukarda deinildii zere, MRI ile temporal lob deiiklikleri incelenmektedir (O'Brien ve ark., 1994). Bir baka almada, Research Diagnostic Criteria (RDC) ile tan konan pseudodemans ve Alzheimer olgularnda, demans iin Cornell Skalas (Cornell Scale for Depression in Dementia-CSDD) ve Hamilton Depresyon skalasnn (HDS) sensitivitesi ncelenmitir. Her ikisi birden kullanldnda bunun %90; spesifisitenin ise %75 olduu gsterilmitir. Sadece HDS kullanldnda ise bu deerler gvenilirlik eiinin altnda kalmaktadr (Vida ve ark., 1994). Genel olarak depresyonda alfa dzeyi ykselir, demansda ise azalr (John ve ark., 1988). Yaplan bir aratrmaya gre, bilgisayarl EEG ve ERP (Event Related Potentials) birlikte kullanldnda, depresyona bal demansn tm demans olgularndan ayrt edilme olaslnn %85 olduu saptanmtr (Jordan ve ark., 1989).

Demans, pscudodemans ayrc tansnda uyku elektrofzyolojisine ve uyku ile ilgili dier parametrelere zel nem verilmektedir. Bunu motive eden en nemli faktr, depresyona zg uyku paternleri hakknda elde bulunan veri zenginliidir.

Bugne kadar yaplan almalar ierisinde, uyku elektrofzyolojisine ait parametrelerin dcmans-pscudodcmans ayrc tansndaki yerini inceleyen en byk populasyonu ieren alma Reynolds ve arkadalarna ait olup, 235 olgu zerinde inceleme yaplmtr. Depresyon ve demansda uyku deiiklikleri diskriminant fonksiyon analizlerine tabi tutulmutur. Bu analiz yntemlerinden, "backward discriminant function analysis" kullanldnda, olgularn %80'i doru tanmlanmtr. Bu oran, "general stepwise discriminant function analysis" kullanldnda %81'e kmtr. Temelde drt parametrenin ayrc tanda yardmc olduu belirlenmitir: 1. REM latensi (depresyonda ksa); 2. REM yzdesi (depresyonda yksek); 3. ndetermine non-REM yzdesi (demansta yksek, yani demansda icik (spindle) ve Kkompleks yzdesi dmektedir); 4. Sabah erken uyanma (depresyonda yksek). Bamsz alt gruplar alnarak, "cross- validation" alldnda, her iki diskriminant fonksiyonunun da %78 vakay doru yere yerletirdii tespit edilmitir. Bu deikenler, demansa bal depresyonda da duyarl sonular vermektedir. Sonuta, demans ve depresyonda

uyku sreklilii, uyku yaps, REM dalm belirgin farkllklar gstermektedir. Bu almada elde edilen veriler, uyku regulasyon ve mekanizmalar hakknda nemli ipular salamtr (Reynolds ve ark., 1988). Reynolds ve ekibi, depresyon- demans ayrmnda uyku deprivasyonuna cevab altlar (bir gecelik uyku deprivasyonnu izleyen ikinci geceki uyku zellikleri gzden geirildi; buna toparlanma uykusu "recovery sleep" denmektedir ). REM latensinin normal grupta azald, ama diger iki grupta da artt grld. Depresyonda zaten bozuk olan uyku srekliliinin daha da bozulduu ve non-REM uyku younluunun artt gzlendi. Demansda REM yzdesinin azalmas, bu almann verdii bir dier sonu oldu (Reynolds ve ark., 1987). Ayn ekip elde ettikleri bu verilere dayanarak, uyku deprivasyonuna REM cevabn demansdepresyon ayrc tansnda kullanmay denemitir. Sonuta, ilk REM periodunun depresyonda daha uzun srdn bulmulardr. Bulgunun duyarllnn %88.5 olduu belirtilmektedir (Buysse ve ark., 1988). Benzeri bir sonu daha nceki yllarda Viticllo

tarafndan da elde edilmitir (Vitiello ve ark., 1984). (Ayn grubun daha nce, yine geni bir populasyon zerinde yaplm bir almada, "slcep-apnca" ye Alzheimer'da %42.9 orannda rastland, depresyonda ise bu orann % 17.6, normal grupta %4.3 bulunduu saptanmtr. Sleep apnea ile Alzheimer demans arasnda, sadece kadnlar iin istatistiksel olarak anlaml bir iliki saptanmtr. Ayrca, apne indeksinin dcmansn iddeti ile orantl olduu grlmtr (Reynolds ve ark., 1985). Bu veriler, "sleepapnea" indeksinin demans-pseudodemans ayrmnda kullanlabilecek bir dier uyku parametresi olabileceini gstermektedir. Bu bulgu daha sonraki bir almada daha ayrntl incelenmi ve Alzheimer'da apne ataklarnn daha ok non-REM dneminde ortaya kt gsterilmitir (Hoch ve ark., 1986). (Not: Depresyonun elik ettii Alzheimer olgularnda posterior teta art gzlenmektedir.) (Pozzi ve ark., 1993) c) Depresyonda orgaisite ayrc tans

Depresyona yol aan birok organik faktr vardr. Burada, bunlarn ayrc tansnda komputerize elektro fizyolojik yntemlerin zel nem tadna inandm bir ka durum, ksaca gzden geirilecektir. (Konu hakknda ayrntl bilgi iin, tarafmdan yazlm olan "Konsltasyon-Liyczon Psikiyatrisinde Elektrofizyoloji" adl kitaba bavurulmas nerilir.) Yukarda da tartld gibi, bir takm yorum hatalarna karn, baz depresyon olgularnda, clcktrofzyolojik metodoloji ile sol hemisferde epileplik 1'oki.is saptanabilir (Mendez ve ark., 1994; Medez. ve ark., 1996) Depresif Parkinson'da, depresif olmayanla farkl olarak tpk majr depresyonda olduu gibi, REM latensi ksalmtr (Kostic ve ark., 1991). Cushing'de REM latensi ksa ve REM dansitesi yksektir. Bu zellikler depresyona benzer (Shipley ve ark., 1992).

MS'de P300 latensi uzar. Hastala depresyon elik ettiinde, bu uzama daha da artar (Gil ve ark., 1993). Demek ki MS'de depresyon ksmen subkortikal defisitten kaynaklanmaktadr. AlDS'de, sa hemisfer dominans gsteren komputerize eleklrofizyolojik bulgular, depresyonun sz konusu hastala bal olma olaslm gstermektedir (Gruzelier ve ark., 1996). Diyaliz hastalarnda disforiye sk rastlanmaktadr. Sz konusu disfori rekombinant humaneritropoctin verilip anemi dzeltilince ou kez gemektedir. Byle olgularda, depresyon ayrc tansnda P300 verileri deer tamaktadr. Sz konusu durumda zellikle frontalden elde edilen P300 amplitd anemideki dzelme ile birlikte ykselmektedir. Latens ise balangta normaldir ve tedaviyi takiben deimez (Brown ve ark., 1991).

Depresyon bazen B12 avitaminozuna baldr. B12 eksiklii daha ok scnsoricl akson dejenerasyonu yapar. Bilindii gibi nropati depresyona yol aabilmektedir. Byle bir durumda, hematolojik veriler %30 olaslkla normaldir. Schilling testi de normal olabilir. B12 vilaminozu gibi bir etyolojiden kuku duyulduunda en iyi yntem, SEP uygulamaktr. Eer SEP anomalitesi gzlenirse (uyanya primer cevabn gecikmesi), hastaya protllaktik B12 vitamin replasman uygulanmaldr. Bu arada tedaviyi yllarca srdrmek gerektii unutulmamaldr (Fine ve Soria, 1991). Kokain bamllnda alfa power art depresyonda elde edilen sonulara ok benzemektedir (Prichep ve ark., 1996). ' Demansda P300 lalelisinin uzun olduu hatrlanrsa. Hu alma, ayrca, P300 lalelisinin kognitif kapasite hakknda, amplilttdllnltn ise bunun kullanm hakknda deer tadn gstermektedir.

Menopoz ve Depresyon

Menopoza depresyon elik ediyorsa, total power ve absolute power asndan delta, teta, beta dktr. Relative power asndan delta yksek, alfa dk, delta/teta dk, alfa ve beta sentroitte yksek; sonuta vigilance dk bulunmutur. EEG ile E2 (stradiol) dkl vigilance dkln artrmakta, yani pozitif korelasyon sergilenmektedir. Sa frontal hiper, sol frontal hipo pertzyon ile menopoza bal depresyon ilikili bulunmutur. Folikl stimlan hormon ile depresyonun ilikili olmad da anlalmtr (Saletu ve ark., 1996-A). Ayn ekibin yapt ikinci almada stroderm TTS (transdermal estradiyol) verilen kadnlarda (haftada iki defa 50 mikrogram) strodiyol seviyesinin ykseldii, folikl stimlan hormon seviyesinin dt ve depresyonun azald ortaya konmutur. Ayn almada, alfa ve teta power'm ykseldii, beta power'n dt saptanmtr. Sonu olarak, strojenin mental tonik etkiye sahip (vigilance arttrc) olduu anlalmtr (Saletu ve ark., 1995).

Yas Reaksiyonu Komplike unkomplike yas reaksiyonunun ayrc tansnda uyku EEG'si kullanlmtr. Ksa sre nce yaknn kaybedenlerde tipik depresyon uykusu (uyku yeterlii dk, erken uyanma fazla, REM latensi ksa, REM yzdesi yksek, ilk non-REM dnemde delta dalga oran az) olanlar komplike, gstermeyenler unkomplike snfndadr (Reynolds ve ark., 1992). Yaknn kaybedenlerde maprotilin ile tm patolojik uyku paternlerinin dzeldii gsterilmitir. Ancak ila kesildikten sonra, komplike yas reaksiyonunda, klinik depresyon olmad halde REM yzdesi, REM latensi ve delta oran tedavi ncesi dneme geri dnerken, uyku yeterlii ve kalitesi dzelmektedir (Pasternak ve ark., 1994).

Belirtilen almalar, patolojik yas reaksiyonu ile depresyonun ayn fizyopatolojik sreleri ierdiini ima ederken, bunun yanl olduunu dndrebilecek bir almada, "two-way analysis of variance" kullanldnda komplike olmam depresyonun post-travmatik distress olduu ve depresyonla ilgisinin olmad saptanmtr. Komplike olmu depresyonda ise ortaya kan uyku EEG'si p ar amet rele ri, klasik depresyon parametrelerinden ok farkl bulunmutur .Sadece, multipl regresyon" analizi ile REM yzdesi ve depresyon skoru arasnda iliki olduu, bunun dnda depresyonu dndrecek hi bir uyku paterninin olmad gsterilmitir (McDermott ve ark., 1997). I") ocukta Depresyon

lirken depresyonda uykuya ge dalma ve REM latensindc ksalma gibi uykuya dalmadan nccki reglasyon bozukluklarnn nde gelen fenomenler ierdiine dair bir ka yayn dnda (Dahi ve ark., 1996), ocukluk depresyonunda erikine benzer uyku EEG profili olmad konusunda bir konsenss sz konusudur (Dahi ve ark., 1991). Bu nedenle, uyku fizyolojisinde yer alan nrotransmitterler hakkndaki verilere dayanarak deiik "challenge test" lcre bavurulmaktadr. Bunlardan birisi arekolin (kolinerjik ajan) ile REM indksiyonudur. Sonuta arekolinin depresif grupta REM latensini normal poplasyona gre ok ksaltmaktadr (Dahi ve ark., 1994). Testin genel geerliliini ortaya koymak iin kolinerjik stimlasyon testi ayn ocukluk depresyonunda olduu gibi erikinlerde de kullanlm ve ayn sonu elde edilmitir. Erikinlerde sz konusu challenge test iin kolinerjik ajan olarak RS-86 kullanlmtr (Gam ve ark., 1992). Bu testlerle ilgili eletirilere kitabn deiik yerlerinde yer verilmitir. g) Yalda depresyon

(ie balayan depresyon ile erken balayan depresyon kyaslandnda IEG profillerinin fark etmedii grlmtr (Heyman ve ark., 1991). Yal depresyonda BAEP'de V.Pik latensi uzamaktadr. Bu durum vaskler sorunlar eklendiinde aditif olarak deil ama sinerjistik olarak artmaktadr. Buradan yal depresyonunda pons ve nesensefalonda ortaya kabilecek demyelinizasyon vb patolojilerin rol alp almad tartlmaktadr (Kalayam ve ark., 1997). l) Yene bozukluu - Depresyon ayrc tans Anorcktiklerdc gccc uyanma skl ve uyank kalma sresi depresyondan fazladr. Bulimiklerde evre 3 uzundur (Delvenne ve ark., 1992). Demek ki, yeme bozukluu ile depresyon farkl srelerdir.

i) Ohsesif Kompulsif Bozukluk- Depresyon Ayrc Tans Obscsif kompulsif bozuklukta uyku etkinlii azalr. Ama REM ve SWS paternleri depresyona benzemez (Hohagen ve ak., 1994; Arnitage, 1995). i) Panik bozukluk - Depresyon ayrc tans Panik bozukluk ile depresyon uykusunda sadece REM latensinde ksalk asndan ortak nokta vardr. Dier parametreler farkllk gstermektedir (Lauer ve ark., 1992-A; Stein ve ark., 1993). Demek ki, iki bozukluk birbirinden farkl biyolojik srelere dayanr. j) Post-Travmatik stres Bozukluu (PTSD) Depresyon Ayrc Tans PTSD'de uyku yeterlii depresyondan daha ktdr ve REM dansitesi depresyona benzer ekilde artar. Ancak REM sresi depresyondan daha ksadr (Mellman ve ark., 1997). Demek ki, iki antite birbirine az-ok benzese de, sonuta farkl fizyopatolojik temellere dayanmaktadr.

k) Narkolepsi Depresyon ayrc tans Narkolcpside de REM latensi ksadr, ancak SWS yzdesi depresyonda, zellikle ilk 100 dakikada ok dktr (Armitage, 1995). Psikiyatrik Elektrofzyolojinin Affektif Bozuklarin Tedavisine Salad Katklar Antidepresanlarn Elektrofzyolojik zellikleri : A. Grsel Deerlendirme : 1960'l yllarn balarnda til, psikoaktif fenotiazinler arasnda bir grup maddenin "prometazin" ve "klorpromazin" tip ilalardan farkl EEG deiimlerine yola atn ortaya koymutur. Bu maddelerin intravenz verilmesi sonrasnda alfa ritminde ani azalma ile buna simultan olarak elik eden dk voltajl hzl elemanlar ve bu elemanlara siiperimpoze dk voltaj hzl elemanlar gzlemitir (til, 1961; til, 1964-B). Alfa ritminin azalmasndan nce bazen k sa bir sre iin, geici bir aktivasyon olabilir. Bu deiikliklere karakteristik olarak levomepromazin'in neden

olduunun gzlenmi olmas nedeniyle sz konusu deiime "levomepromazin tipi reaksiyon" ad verilmitir (til, 1961). til, tioridazin, imipramin, amitriptilin ve levomepromazin gibi klinikle kullanlan ilalar ile KS-75 Sandoz, piperidil fenotiazin ve yine fenotiazin grubundan gl antikolinerjik zelliklere sahip WH-1214) Bayer gibi baz deneysel bileiklerin ortaya kardklar EEC deiikliklerinin tad benzerliklere dayanarak hepsini ayn grup ilalar iinde snflandrmtr (til, 1964-B). Bu ilalarn depreil sendromlar zerine olan etkileri ("timoleptik etki") nedeniyle CEEG'de ilaca bal bu cins deiiklikler "timoleptik EEG reaksiyon tipi" olarak tanmlanmtr (til, 1968).

Amitriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresanlann oluturduu yava dalga art ile karakterize olan EEG deiiklikleri genel olarak aratrclarn byk ounluu tarafndan gzlenmi olmasna ramen, MAO inhibitr antidepresanlann EEG'de yapt deiiklikler iyi ekilde tanmlanmamtr (Fink ve til, 1968). MAO inhibitrlerine zg denebilecek sadece birka elektrofizyolojik saptama rapor edilmitir. Borenstein ve arkadalan, MAO inhibitrlerine bal aktivasyon cevabnda anlaml frekans vcy amplitd deiiklikleri olmadn bulmutur (Borenstein ve ark., 1965). Nialamid verilmesinden sonra alfa'da geen zamann yzdesinin (percent time spent) azaldn gsteren bir almaya karn (Guillerm ve ark., 1960), fenelzin (Raine ve Thomas, 1962), izokarboxazid (Fink ve ark., 1969), iproniazid (Funderbunk ve ark., 1962) ve nialamid (Gayral ve Turnin, 1960) gibi ilalarn sistematik HEG deiikliklerine yol amadna dair ok sayda yayn vardr. B. Analog Frekans Analizi:

Fink, "analog frekans analizr" kullanarak, imipraminin bi antidepresan olduunu gstermitir (Fink, 1961). Daha sonra, iyi dizayn edilmi bir almada, prosiklidin ile kombine edilmi klorpromazinin multiple kronik doz verilmesinin hzl aktivitede hal il azalmayla beraber yava dalgalarda art yapt, oysa imipraminin yava dalgalara ek olarak alfa aktivitesinde azalma ve hzl bela aktivitesinde art ortaya koyduunu saptamtr (Fink, 1965). Akut intravenz uygulama aratrmalarnda imipramino bal deiikliklerin temel karakteristiklerinin yava frekanslarn gcnde artna ve lla ve yava bela frekanslarnda azalmayla beraber hzl aktivitelerde bir art eklinde olduu gzlenmitir (til ve ark., 1968). Salkl gnlllerde klorpromazinin yapt deiikliklerin i.v. uygulamay takiben 5-10 dk. dndaki btn zaman periyotlarnda (15-20, 35-40, 55-60 dk.) imipraminle benzer olduu bulunmutur.

Analog frekans analizine dayanarak klordiazopoksid'e bal EEG deiikliklerinin, klorpromazin ve imipraminin yaptklarndan ok farkl olduu gsterilmitir. Salkl populasyonda elde edilen farklar, imipramin ve klorpromazinin izofrenik hastalara i.v. yoldan verilmesi ile de saptanmtr (itil ve ark., 1969). 1) Amitriptilin: Saysal EEG analizleri, amitriptilinin alfa aktivitesini azalttna ve yava dalgalan arttrdna dair gzle tespit edilen verileri teyit ederken, non-ritmik hzl frekanslarn ortaya kmasna da yol at sergilenmitir.

10-75 mg'lk tek oral doz ile yaplan almalar, amitriptilinin 1 saat sonra EEG'de istatistiksel olarak anlaml derecede deiikliklere yol atn ve bu deiikliklerin ayn anlamllk seviyesini 6 saat sre ile koruduunu ortaya koymaktadr. lacn bilgisayarl EEG'de yapt deiim; yava dalgalarn (1.3-3.5 ve 3.5-7.5 cps) artmas, alfa aktivitesinin (7.5-13 cps) azalmas ve hzl aktivitenin (20 cps'nin zerindeki frekans) artmas ile karakterizedir Bu veriler, HZI Saysal Farmako EEG Veri Bankasna ait tm antidepresanlar birlikte ele alndnda beliren ortalama profile ok benzemektedir. Sperimpoze-dalga (primer dalga zerine sperimpoze aktiviteler) ile ilgili lmler yapldnda, 16 cps aktivitelere kadar olanlarda bir azalma ve 90 cps aktivitelere kadar olanlarda bir artma gzlenmitir.

Amitriptilinin kompter EEG profilleri ilacn verilmesinden sonra farkl zamanlarda ve farkl dozajlardan sonraki deiik zaman periyotlarnda belirgin benzerlikler gsterir. Ayrca farkl almalardaki poplasyonlar, amitriptilinin kompter EEG profilleri asndan artc benzerlikler gstermitir. Farkl dozajlarda uygulanan amitriptilinin sebep olduu CEEG profillerinin niceliksel ve niteliksel /elliklerinin sergiledii tutarllk, bu metodun, Fink (b'ik, 19f4) V im (til, 1974) tarafndan rapor edildii gibi, MSS dzeyindi p'.kolopik ilalarn biyoyararlantmnn belirlenmesinde ok yararl olduunu kantlamaktadr. Amitriptilinin yapt CEEG deiikliklerinin, sadece plasebodan deil ayn zamanda diazepamdan ve hatta kendisinin de iinde yer ald antidepresan gruptaki protriptilin ve imipramin gibi benzer bileiklerin ortaya kard CEEG deiikliklerinden de farkl olduu bulunmutur.

Amitriptilin oral almdan sonraki saat ierisinde, yirmi CEEG parametresinin 9'unda, 6 saat ierisinde ise 7'sinde istatistiksel olarak anlaml ekilde doza bal deiiklikler ortaya karmaktadr. Kronik ve multipil oral doz almnda amitriptilinin kompter EEG profili, hzl aktivitede bir artma yerine azalma gzlenmesi dnda tek doz ile benzerdir. Amitriptilin, total REM uykusunu azaltr (Staner ve ark., 1995). 2) mipramin :

til'in almalarna gre, imipraminin CEEG profilleri, amitriptilin etkisiyle ortaya kanlara ok benzemektedir. mipramin de hzl beta aktivitesi ile beraber yava dalgalarda bir art ve birinci derivatif lmlerdeki hzl aktivitede art ve yava aktivitede bir azalmayla beraber primer dalga lmlerindeki alfa dalgalarnda bir azalma ortaya karr. Amitriptilin ile karlatrldnda, bizim grdmz birok almada imipraminin baz poplasyonlarda hzl aktiviteyi arttrrken, ok yava aktiviteyi (1.3-3.5 cps) azaltt gzlenmitir. mipraminin CEEG profilleri de ayn amitriptilindeki gibi farkl zaman periyotlarnda da benzerdir. Genel olarak, oral ila almndan sonraki 6 saat iinde deiiklikler azalr. Farkl poplasyonlarda, imipraminin CKEG profillerinde baz belirgin benzerlikler vardr. Bu ila iin elde edilen bulgu CEEG'nin MSS dzeyinde antidepresan zellii olan bileiklerin biyoyararlanmm belirlemekte kullanlabilecek doru bir metot olduunu bir kez daha gstermektedir. Yukarda bahsedildii gibi, imipraminin yapt CEEG deiiklikleri sadece diazepamdan deil, ayrca amitriptilinden de istatistiksel olarak ayrmlatrlabilir. mipramin, amitriptilinle

karlatnlrsa, daha az yava dalga, fakat daha fazla hzl aktivite retir. Bu durum, imipraminin amitriptiline gre daha stimulator ve daha az sedatif zellikleri olduuna ait klinik bulgular desteklemektedir. IVolriptiline: Amitriptilin ve imipraminin ayn dozlar neredeyse ayn CEEG profilleri oluturur (til, 1974). Bu, metodun sadece ileri derecede duyarlln deil, ayrca trisiklik antidepresanlann beyin fonksiyonu sz konusu olduunda, grece spcsifsitcsini de gstermektedir. Protriptilin'in CEEG profili byk lde, allan denek tipine de baldr (biyolojik deiken etkisi). Aratrmaclar, propriptilin verilmeden nce hzl beta EEG' leri olan vakalarn, alfa veya yava EEG' li vakalara gre farkl CEEG profilleri gsterdiini ortaya koymulardr. Dolaysyla her biri 10 denek ieren iki almaya dayanarak protriptilinin tipik CEEG profili belirlenemeyecektir ve nitekim belirlenememitir. Protriptilinin CEEG profili dk dozlarda (5-10mg) imipraminc benzerken (imipramine gre biraz daha yava ve biraz daha hzl dalga kombinasyonu vardr), daha yksek dozlarda (20 ve 40 mg) propriptilinin profili dekstroamfetamin benzeri bileiklere daha bir benzerlik gsterirler (yava

dalgalarda azalma, alfa ve yava beta aktivitesinde artma vardr). Protriptilinin oluturduu CEEG deiiklikleri, oral almdan sonraki bir saat iinde daha belirgindir (oysa amitriplinde bu saattir). Oral protriptilin uygulandnda, doza bal (doz-ccvap erisi) istatistiksel olarak anlaml deiiklikler almdan sonraki bir saat iinde ortaya kar. Klomipramin : ntravenz klomipramin akut bir ekilde REM spresyonu yapar. Uykunun ikinci yarsnda REM rebound fenomeni ortaya kmaz. kinci gece etkisi devam eder (Kupfer ve ark., 1991-B). Desipramin : Yksek dzeyde NA up-take inhibitr olan desipramin (Teicher ve ark., 1993) REM spresyonu yapar ama uyanmay zorlatrr (Kupfer ve ark., 1991-A). Trinipramin :

Trimipraminin imipramine kyasla uyku yeterliini daha fazla dzelttii anlalmaktadr (Sonntag ve ark., 1996).

b) MAO inhibitrleri: Tranilsipromin: MAO inhibitrleri ierisinde en fazla tranilsiprominin (Iranylcypromin) CEEG profili, trisiklik antidepresanlarla benzemektedir. Normal salkl gnlllere lOmg tranilsipromin verildikten saat sonra tipik EEG deiiklikleri ortaya kmakta ve 24 saate kadar bu deiiklikler devam etmektedir. Tranilsiprominin kompter EEG profilleri primer dalga lmlerinde yava dalgalarda bir artma, alfada azalma ve hzl aktivitelerde artma, birinci derivatif lmlerde ise 20-40 cps aktivitelerde artla karakterizedir. zokarboksazid:

Aratrmalar 0-5mg/kg oral tek doz sonras isocarboxazidin (isocarboxazide) anlaml EEG deiiklikleri yaptn gstermitir. zokarboksazidin CEEG profilleri, 13-20 cps aktivitelerinde bir art ve primer dalga lmlerindeki yava ve hzl frekanslarda azalmayla karakterizedir. 16 cps'c kadarki sperimpozc aktivitelerde art ve daha yksek frekanslarda bir azalma gsterirler. CEEG profillerine gre izokarboksazid gerekte trisiklik antidepresanlar veya bir dier antidepresan MAO inhibitr olan tranilsiprominden ziyade, santral stimlan bileiklere benzer deiiklikler gsterir. Moclobemid:

^Computerize elektrofizyolojik yntemler kullanlarak reversibl MAO- A inhibitr, moelobemidin merkez sinir sistemine etkisi aratrlmtr. Sonuta 200 mg moelobemidin akut etkisinin, depresyonda teta, alfa ve betay arttrmak ynnde olduu saptanmtr. Kronik uygulamada, bunlardan teta ve alfa artnn geici, ama beta artnn kalc olduu gzlenmitir. Bu bulgular moelobemidin dier sedatif antidepresif ilalardan farkl olduu yorumuna yol amtr. Ayrca 400 mg/gn uygulanan moelobemidin 42'nci gnde yaplan P300 analizinde latensi ksaltt, dolays ile dikkat ve kognitif ilevleri dzelttii grlmtr (Galderisi ve ark., 1996). Moclobemid kesildikten sonra REM rebound olumaktadr. Ayrca REM uyku habitasyonu gzlenmektedir (Minot ve ark., 1993).

Psikonotor Stimlanlar: Bilindii gibi, metilfcnidat ve dekstroamfetamin gibi baz stimlan bileiklerin mood ykseltici zellikleri vardr. Bu nedenle bu maddeler hafif depresyonlu hastalarda kullanlmtr. Dekstroamfetamin : Birok aratrma dekstroamfetaminin normal salkl gnlllerin beyin fonksiyonlarnda 1020mg tek oral doz sonrasnda istatistiksel olarak ak ekilde anlaml deiiklikler oluturduunu gstermektedir. Dekstroamfetaminin CEEG profilleri, yava dalgalarda bir azalma, 13- 26 cps aralndaki aktivitelerde bir art ve primer dalga lmlerindeki hzl frekanslarda bir azalma ile karakterizedir. Genel olarak CEEG deiiklikleri birinci derivativlerden ziyade primer dalga lmlerinde belirgindir. Dekstroamfetaminin etkileri oral almdan bir saat sonra grlr ve alt saate kadar srer. Metilfenidat:

Metil fenidatn 0.45mg/kg dozlarndaki CEEG profilleri dekstroamfetamin sonrasndakilerle ok benzerdir. 0.3mg/kg dozunda dekstroamfetamin ile karlatrldnda metilfenidat bu dozda daha fazla alfa aktivitesi ve yava beta dalgas retirken, daha az derecede teta ve delta aktivitesi ortaya karr. Metilfenidatn CEEG zerine belirgin etkileri greceli olarak daha ge ortaya kar (oral almdan 6 saat sonra). Lityum: Lityum ilkin anti-manik ila olarak kabul edilmiken daha sonra antidepresan zellikleri de olduu rapor edilmitir.

Lityumun EEG etkileri manik hastalarda analog frekans analiz cihaz ile allmtr. Lityumun gnlk 800mg dozlarnda belirgin beyin fonksiyon deiiklikleri ortaya kard belirlenmitir. Lityumun neden olduu EEG deiiklikleri, alfa aktivitesinde bir azalma ve sperimpoze hzl aktiviteli yava dalgalarda bir artla karakterizedir. Bu EEG bulgular, zellikle antikolinerjik antidepresanlar ve antikoline jik halsinojenlerle elde edilen verilere benzemektedir (til ve Akpnar, 1971). Antikolincrjik ilalardan temci laiklin olarak llym sonras cpilcptik potansiyellerde belirgin olmak zere, ritmik aktivite ve senkronizasyonda art gzlenmektedir. Bu zellikleri ile lityum, klorpromazin sonras grlen deiiklikleri anmsatmaktadr. e) SSRI Grubu Antidepresanlar I) Muoxetin :

Fuluoksetinin suisit riskini arttrd iddialarnn ortaya kt gnlerde balattmz henz yaynlanmam bir almadan elde ettiimiz ilk sonulara gre, yksek dozlarda bile serebral toksisite bulgusu olarak kabul edilen hi bir komputerizc clcktrofzyolojik patern geliimine rastlanmamtr. Belki de komputerize farmako EEG hem aratrmalarda, hem de gnlk rutin klinik uygulamada, dier tm larmakotcrapotik ajanlarn bu ynde deerlendirilmesi iin kullanlmas zorunlu bir yntem olmaldr. Hipokraktan bu yana hastaya zarar vermemek temel ilke kabul edildiine gre, fluoksctin iin elde edilen sonu, zerinde durmaya deer bulunmutur.

Bunun dnda, Fuluoksetinin akut etkisi, dk dozlarda (30mg tek oral doz) desipramin ve yksek dozlarda (75 mg tek oral doz) imipramine benzemektedir. Sz konusu etki 8 ila 10 saat arasnda maksimum dzeye ulamakladr (Saletu ve Grnberger, 1985). Desipramin etkisi, alla ve hzl aktivitede arta, imipramin etkisi ise alfada azalmaya yol amaktadr. Bu veriler, lluoksetinin doza bal endikasyon alanlar olabileceini dndrmektedir. Nitekim, klinik deneyim, ilacn obsesyonda farkl dozda etkili olduunu ortaya koymaktadr.

Fuluoxctin REM latensini uzatr, REM yzdesini azaltr ve sresini ksaltr (Nofzinger ve ark., 1995). 20 mg./gn uygulandnda be 11a (la sonra uykuda REM srasnda gz hareket saysn (75 milivolttan az nmplitdl) arttrmaktadr. EOG ampitd ve EMG aktivitesi artmaktadr. Bu tr anormallikler en az bir uyku aamasnda ortaya kmaktadr. Bunun sebebi, serotonin ve dopamin etkilerindeki ykselmeyle ilikilidir (Armitage ve ark., 1995). Fluoxctin, ayrca, non REM g/, hareketlerini de etkilemektedir. Daha nce de belirttiimiz gibi, bunun nedeni beyin sapndaki omnipausc nronlarn serotonerjik sinirler aracl ile inhibe ediliyor olmasdr (Schenck ve ark., 1992). NPT zerinde etkisi yoktur. Bu elektrofizyolojik veri ilacn cinsel ilev zerinde yan etkisi olmayacann bir gstergesi olarak kabul edilmektedir. Nitekim, klinik deneyim, fluoksetinin cinsel ilev zerinde yan etkiye sahip olmadn kantlamaktadr.

Fluvoxamin : Fluvoxamin REM uyku spresyonu yapar. Uykudan uyanmay kolaylatrr (Kupfer ve ark., 1991-A). Paroksetin : Parokselin normal populasyonda total REM uykusunu azaltmakta ve uykuda kolay uyanmaya yol amaktadr (alerting effect) (Staner ve ark., 1995). Dcprcsif populasyonda ise uyku yapsn etkilememektedir (Rschke ve ark., 1997).

Sertralin : Deneyimlerimize gre fluoksetin benzeri etkiye sahiptir. Ancak yksek dozlarda, komputerize sercbral biopotansiyelin ar hzland gzlenmektedir. Bu bulgu, klinik olarak kiide distraktibilite art ile birlikte gzlenebildii iin olas bir elektrofzyolojik serebral toksisite indikatr olarak kabul edilebilecek niteliktedir. Sz konusu iddiann kantlanmas ve gereksinim duyulan psikotropik ilalarn merkezi toksisitelerinc zg parametrelerin gelitirilmesi iin aratrmalar beklenmektedir. f) Atipik Antidepresanlar: Nefazodon : Nelazodon etkili bir antidepresandr. Uykudan uyanmay azaltr. Evre 1 sresini ksaltr. REM spresyonu yapmaz. REM latensini uzatmaz (Armitage ve ark., 1994).

Bupropion : Bir ok antideprcsann tersine REM latensini ksaltmakta, REM yzdesini arttrmakta vc sresini uzatmaktadr. Ancak antidepresan etkiye sahiptir. Bu elikinin aklanmasnda zorluk yaanmaktadr (Nofzinger ve ark., 1995).

Venlafaxin : la etkilemeleri asndan sahip olduu avantaj bata olmak zere, yan etki azl ve toksisite riskinin dkl gibi nemli zellikleri nedeniyle gnmzn ilk tercih edilen antidepresanlardan birisi olna zelliine sahiptir. Antidepresan uygulamas genellikle aylarca hatta yllarca srebilmektedir. Bu srada hastalar deiik nedenlerle baka ilalar kullanmak zorunda kalabilecektir. Bu olasln yksek olaca gz nne alndnda, ila etkileiminin az olmas gerekten bir antidepresanda aranan zenmli bir zellik olmaktadr. Vebklafaksin, ayn nedenden dolay, konsltasyon-liyezon psikiyatrisinin ila seiminde nnde duran nemli bir sorunun zmne de katk salam ve bu alanda kullanm sre iinde art gstermitir. Vcnlafaxin de (5-HT, NE, DA re-uptake inhibitr) klasik antidcpresanlarla ayn zellikte olmak zere uyku EEG sini etkilemektedir (Luthringer ve ark., 1996).

Tianeptin : Tianeptin (serotonin up-take stimlatr), delta ve tetay azaltr. Dier antidepresanlardan farkl olarak, alfa ve betay arttrr. nce mood elevasyonu ortaya kar, sonra sedasyon gzlenir (Saletu ve ark., 1996-B). Dolaysyla alfa dominansna sahip olmayan bir depresyon alt grubu iin tercih edilebilecek ilatr. Trazodon : Baz kaynaklarda ilk jenerasyon serotonin reuptake inhibitr olarak belirtilen ancak, APA (American Psychiatric Association) tarafndan atipik antideprcsanlar snfnda ele alnmas nerilen trazodon REM spresyonu yapar. REM latensini uzatr (van Bemmel ve ark., 1992). g) Psikoterapi : Psikoterapi ile uyku EEG' sinde uyku latensi, REM latensi uzar ve REM yzdesi der (Buysse ve ark., 1997).

Psikoterapi uygulanan olgularda uyku EEG'sinin baz paternlerinin normalize olduu gzlenmektedir. Kognitif-davransal terapi uygulananlarda REM sleep latensi azalr (normalizasyon); ancak SWS ve tonik REM zellikleri deimez. Demek ki uyku paternlerinden bazlar "state-dependent", bazlar "trait-dependenf'dir (Thase ve ark., 1994).

Bir Bileiin Antidepresan zellik Gsterip Gstermediinin ngrlmesinde Kompterize EEG Profilleri : a. Hayvan Farmakolojisi ile Antidepresan olarak ngrlen ilalar : Kantitatif Farnako - EEG metotlar sadece ilalarn insanda herhangi bir MSS etkisine sahip olup olmadn anlamaya yaramamaktadr. Bunun yannda, henz ne ynde tedavi deeri olduu bilinmeyen bir ilacn CEEG profillerine dayanarak, farmakolojik ngrleri dorulayabilir veya reddedebiliriz.

Amoksapin bunlardan birisidir. Kimyasal ve farmakolojik olarak imipramin ve amitriptiline benzeyen bu ilacn antidepresan olabilecei ngrlmtr. Bir kantitatif farmako - EEG almasnda, 6.25mg, 12.5mg, 25mg, 50mg ve 75 mg amoksapinin, zellikle 25 ve 50mg dozlarnda, ayn poplasyonda 25 mg imipramin doz sonrasnda ortaya kan CEEG profillerine benzer profiller gsterdii bulunmutur. Bununla beraber, artc ekilde amoksapin 6.25 ve 75 mg dozlar arasnda primer veya ilk derivatif lmlerinde ok hzl aktivite oluturmamtr. Tersine 75 mg amoksapin profili, bir nroleptik olan loksapine ok benzer deiiklikler gstermitir. Buna gre, CEEG profillerine dayanarak, 25-50 mg dozlardaki amoksapinin imipramin benzeri etkileri olduu, buna karn 75 mg ve st dozlarda tioridazin ve loksapin gibi nroleptiklere benzer davrand ngrlmtr (Arkan, 1992).

Hayvan farmakolojisi ile antidepresan olarak ngrlen baka bir ila ise TRH (tirotropin "releasing" hormon)dr. TRH'nm depresyonda teraplik etkiye sahip olduu saptanmtr (Prange ve ark., 1972). Bu bulgularn sonucunda, elektrofizyolojik bir alma yrtlmtr. Depresif bir hasta grubunda, 1000 meg TRH' nm intravenz uygulanmas, kayda deer deiiklikler ortaya koymutur. CEEG profillerinde, primer dalga lmlerinde 1326.6 cps aras frekanslarda bir artma ve hzl ve yava aktivitelerde bir azalma ile birinci derivatif lmlerde lOcps st frekanslarda azalma ve 10 cps altndaki frekanslarda bir artma grlmtr.

16 CEEG lmden 5'inde istatistiksel anlamllk dzeyine ulalmtr (P<0.05). TRH'nn CEEG profilleri protriptiline ve daha ok da dekstroamfetamine benzer. b) Hayvan farmakolojisi ile antidepresan olmad iddia edilen ancak Kompterize Farmako EEG ile bu ngrnn yanl olduu anlalan ilalar :

Siklazosin : Uzun etkili antinarkotik ve analjezik olan siklazosin bir benzomorfan trevidir. Psikiyatrik poplasyonda siklazosin ok hzl ve ok yava aktivitelerde artma ve alfa'da azalma ile belirgin EEG deiiklikleri oluturur (Fink ve til, 1968). stirahat ve uyku srasnda elde edilen EEG'nin dijital kompter period analiz bulgular, bu bileiin MSS zerine etkilerinin imipramin iin rapor edilenlere benzer olduunu gstermitir (Fink ve ark., 1968). Bunu izleyen almalarda Fink ve arkadalar siklazosinin antidepresan benzeri EEG profiline sahip olduunu teyit etmilerdir (Fink ve ark., 1969). Ardndan yaplan iki ayr almada siklazosinin imipramin benzeri antidepresan zellie sahip olduu ortaya konmutur (Abuzzahab, 1970; Fink ve ark., 1970). Narkotik bamllarnda genelde uygulanan dozajn yans ile kesilme sonras depresyonda belirgin azalma olmutur. Siklazosinin ne kimyasal yaps ve ne de farmakolojik zellikleri ilacn antidepresan nitelik tayabileceine dair iz tamamaktadr. Mianserin Hidroklorid :

Yan etkisi az bir anti-manik ila olarak antiserotonin, anti- histamin zellikli bir kimyasal madde gelitirmek amacyla yaplan aratrmalarda, "tetrasiklikler" olarak bilinen gruba dahil iki bileik nerilmitir. Bunlar; mianserin ve oksazepindir. Kimyasal yaplarna dayanarak, her iki bileiin de antihistamin ve potent antiserotonerjik olduu ngrlmtr. Bu, hayvan farmakolojisiyle de dorulanmtr. Buna gre her iki bileik klinik deneylerde migren, astm ve allerjik durumlarn tedavisi iin kullanlmtr. Ancak elde edilen veriler, bunlarn mevcut antihistaminiklere gre herhangi bir stnlk ortaya koyamamas nedeniyle, mianserinin antihistaminik zelliine ynelik aratrmalar sonlandrlmtr.

Manik hastalar zerindeki klinik almalardan nce her iki bileiin etkileri normal gnlllerde kantitatif farmako - EEG kullanlarak aratrlmtr. Belli doz bulgularnda her iki bileiin belirgin EEG deiikliklerine yol atn saptamak mmkn olmutur. artc ekilde, her iki bileik tarafndan oluturulan EEG deiiklii tiplerinin antidepresan EEG reaksiyon tipi olarak tanmlananlarla benzer olduu gzlenmitir (til, 1964-B; til, 1968). Bunlar alfa aktivitesinde azalma, sperimpoze hzl beta aktivitesinde artma ve yava dalgalarda artma ile karakterizedir. Bunu izleyen ift kr kantitatif farmako-EEG almalar, pilot EEG almasnn bulgularn dorulamtr. Her iki bileik de beyin fonksiyonunda plasebodan anlaml ekilde farkl olacak dzeyde komputer EEG deiiklikleri oluturmutur. 3) Mesterolon :

Androjenik bir hormon olan mesterolonun mental uyankl arttrmas, moodu ykseltmesi, hafza ve konsantrasyonu arttrmas konusundaki klinik gzlemler nedeniyle psikotropik zellikleri olduu ngrlmtr. Kantitatif farmako-EEG almalar 100- 1590 mg oral tek doz mesterolon'un, plasebonun oluturduu etkiye kyasla, istatistiksel olarak anlaml dzeyde farkl MSS etkisine sahip olduunu gstermitir. Mesterolonun komputer EEG profili primer dalga lmlerinde, alfa dalgalarnda azalmayla beraber, yava dalgalarda ve hzl aktivitelerde bir artma ile ilk derivatif lmlerde hzl aktivitelerde artma ve yava aktivitelerde azalmayla karakterizedir. Profilin trisiklik antidepresanlarla elde edilen profillere benzer olmas, mesterolunun androjen yetersizlik olmad halde depresyon yaayan olgularda etkili olabileceine dair bir ngrye yol amtr. Daha baka aratrmalar mesterolonun endokrinolojik etkileri az olsa da, oral tek doz lOmg uygulanma sonrasnda bile anlaml MSS etkileri olduunu gstermitir. Bu verilere dayanarak yaplan baz klinik almalar mesterolonun baz depresif hastalarda

antidepresan etkiye sahip olduunu kantlamtr. Hayvan farmakolojisi ile antidepresan olduu iddia edilen ancak Kompterize Farmako EEG ile bu ngrnn yanl olduu anladan ilalar : Clcnbuterol: Clenbuterol (beta agonisti) depresyon iin denenmi, ama uyku EEG'sinde hi deiiklik yapmam ve ayrca klinik olarak da yarar salamamtr (Wiegand ve ark., 1991). DEPRESYON N ELDE EDLEN PULARI KISACA ZETLENECEK OLURSA; 1. Depresyonda sa-sol frontal bilgi ilem entegrasyonu bozulmutur, 2. buna bal olarak kognitif defsitler ortaya kmaktadr.

3. ERP ve CNV metodolojileri ile gsterildii kadaryla, depresyonda kognitif kapasitenin bozulmad, ancak, P300 amplitd dk olduuna gre, bunun yeterince kullanlamad anlalmaktadr. zellikle beklenmedik durumlar karsnda internal representasyonlarla balant gl ekilmektedir. Bir baka ifade ile uyaran allokasyon yetenei zayflamaktadr. 4 Uyku EEG sine bakldnda, REM dansitesi artm, SWS oran dmtr. 5. Kompterize EEG verileri, depresyonda dinlenme halinde, alfa art olduunu gstermektedir. (Alfa art beyin ilevlerinde hipofonksiyon gstergesi olarak kabul edilmektedir.) 6. Antidepresan ilalann, kompterize elektrofizyolojik parametreleri genel olarak normalize ettii ve

7. hastann tedaviye verecei cevabn, ilk tedavi uygulamalarna alman kompterize elektrofizyolojik yantlar ile doru orantl olduu anlalmaktadr.

VIII. ANKSYETE BOZUKLUKLARI Son yllarda, genel olarak Anksiyete Bozukluklar kapsamnda ele alnan, bata Panik Bozukluk (PB) olmak zere, Obsesif Kompulsif Bozukluk (OKB), Post Travmatik Stres Bozukluu (PTSB), Fobik Bozukluklar (FB) ve Yaygn Anksiyete Bozukluklar (YAB), biyolojik psikiyatrinin nde gelen ilgi alanlarn oluturmaktadrlar. Bu ilgi art, anksiyete bozukluklarnn biyolojisi hakkndaki bilgilerin zenginliine yol amtr. Panik Bozukluk: Panik bozukluun genetik gei gsterdiine dair kuvvetli ipular vardr. Yakn dnemde yaplan bir molekler genetik aratrmasnda, Panik Bozukluk ve adrenejik reseptr genleri arasnda kesin iliki olduu ortaya konmutur. eitli PET teknikleri kullanlarak panik bozuklukta sol hipokompal blgede metabolizma dkl saptanmtr. Hipokompal asimetrik kan ak ve metabolizma bulgusu, panik oluumunda limbik sistemin nemli rol olduunu gsterir niteliktedir.

Limbik sistem bir yandan emosyonlann proses edilmek zere yksek kortikal merkezlere yolland yerdir. te yandan da da vurum kaynadr. Bu ikinci ilevini, zellikle hipokampal blgenin ve amigdal ekirdeklerin vejetatif sistemle ilikisi sayesinde gerekletirir. Bir baka ifadeyle, emosyonlann orijini olan limbik sistem bunlar iin iki yol salar; birisi proses edilmek zere st merkezlere gitmek, dieri sempatik ya da parasempatik dearjlara yol amak. Bu temel bilgi, panik bozukluk ve dier bir ok anksiyete bozukluunu bir hayli anlalr klmaktadr.Bu arada ksaca emosyon kavramn tanmlamak yerinde olacaktr. Osmanlcas heyecan, teessr, infial veya teheyy olarak bilinir. ve d uyaranlara kar duyulan gl duygusal tepki olarak tanmlanmaktadr. Bat dillerindeki karl latince "emovere", - fiziksel devinimkknden tremitir. Trk Dil Kurum. un Ruhbilim Terimleri Szlnde coku deyimiyle karlanmtr. Oysa, emosyon yani heyccan, cokudan farkl bir anlam tar. Heyecan daha geni bir anlama sahiptir. nsann sadece d dnyaya kar duygusal tutumlarn dol, uynca kendisine kar tutumlarn da ierir. "Coku"

nun bat dillerindeki karl "enthusiasm" dr. Emosyon, tm duygusal durumlar ifade eder. Sevin, korku, kskanlk, sevgi, kzgnlk, znt vb. Farkl heyecanlar insan bedeninde farkl fizyolojik deiikliklere yol aar. Heyecana bal olduu ileri srlen yzlerce lizyolojik deiiklik vardr. Bu deiikliklerde zellikle i salg bezleriyle sinir sisteminin karlkl etkisi nemli rol alr. Dar anlamda heyecan, iddetli ve geici bir durumu dile getirir ki, konuma dilinde daha ok bu anlamda kullanlr. Heyecanlar, aslnda nesnel gerekliin insandaki yanslardr. Heyecanlar, insanlarn bilgi srecinde de etkendirler. zellikle renme tutkusu ve heyecan bilginin gereklemesinde balca etkendir. Bir baka adan ifade edilirse, heyecanlar nesne ve olaylarn insani gereksinim ve karlara uygun dp dmediinin de bir ltdr (Hanerliolu, 1977). Panik bozuklukta (PB) emosyonlann da vurum biimi olarak sempatik sistemin ar aktiflemesine bal bulgular n plandadr. Bu arada, zellikle hipervantilasyonun nemi zerinde durulmaktadr.

Gl bir solunum uyancs olan laktatn panik ataklara yol at saptanmtr Bylece, panik ataklann bir ekilde solunumdaki anormalliklere bal olduu fikri aratrmaclann ilgi oda haline gelmi ve bu konuda hipotezler ileri srlmeye balanmtr. Dolaysyla, bireylerin en azndan bir alt grubunda, panik patofizyolojisinde, meduller CO2 reseptrlerinde artm duyarllln nemli bir yere sahip olabilecei hipotezi domaktadr. Yine, PB'li hastalarn, azdan yohimbine'in anksiyojenik etkisine davransal ve kardiovaskler adan an duyarl olduu gsterilmitir. Bu bulgu, hastalarda alfa2 adrenerjik reseptr ar duyarll olabileceine iaret eder. Baz aratrmaclar, alfa2 agonisti olan elonidine'e duyarlln azalm olduunu ortaya koymulardr. Panik bozuklukta alfa2 ar duyarlln telkin eden daha pek ok alma yaplmtr. Btn bu deneysel bulgular destekleyecek nemli bir baka ipucu da, agorafobinin elik ettii panik bozuklukta, noradrenejik etkinlii yksek imipraminin, sosyal fobinin elik ettii grupta ise yine noradrenejik aktiviteyi glendiren MAO inhibitrlerinin klinik uygulamada ileri

derecede gl bir teraptik etkiye sahip olmalardr. Neredeyse tiim psikiyatrik bozukluklarda serotonerjik disfonksiyon olduunun iddia edilmeye baland gnmzde, panik bozukluun bu Iisteye eklenmesi gecikmemiir. Noradrenerjik hipotezden daha az kapsaml incelenmi olmasna karn, birok inceleme, panik bozuklukta 5-HT reseptr ar duyarllna iaret etmektedir. Ancak klinik uygulamada SSRI grubu ilalarn panik zerindeki etkisi artc olabilmektedir. Baz hastalarda teraptik etki salarken, bir baka grupta panik ataklar provoke edebilmektedirler. yle anlalmaktadr ki, panik bozuklukta serotonerjik sistemin rol ileri aratrmalar gerektirmektedir. Kontroll almalarda, adenozin reseptr antagonist kafeinin panii iddetlendirmesi, PB'li hastalarn adenozin reseptrlerinde azalma olabilecei varsaymnn gelitirilmesine yol amtr. Beta blokerlerin, genelde PB tedavisinde etkisiz kalmas, PB'nin bir beta-reseptr an duyarll modeline uydurulabilecei kansn zayflatmaktadr. te taraftan, benzodiazepin'in PB tedavisindeki ak rol, anksiyetenin GABA- benzodiazepin

reseptr kompleksi ile yakn ilikide olduu hipotezini desteklemektedir. Yaplan aratrmalar bu sistemin PB'nin patogenezinde balca rol oynadn gsterir niteliktedir. Beyin omurilik svs CCK (kolesistokinin) konsantrasyonunun, PB'li hastalarda salkl kontrol deneklerine kyasla dk olmas son derece ilgi ekici bir bulgudur. Bu PB'de CCK an duyarll olabileceine dair hipotezlere yol amtr. Bir baka aratrmac grup, PB'nin, otonom sinir sistemi (OSS) disfonksiyonuna bal olduunu varsayar. Bu hakikaten ekici bir hipotezdir. Taikardi, arpnt, terleme ve titreme panik ataklarn nerdeyse karakteristik bulgularndandr. PB'deki bu ve benzeri sbjektif otonom semptomlarn su gtrmez olmasna ramen, otonom hiperaktivitenin objektif varln kontroll almalarda belgelemek henz mmkn olamamtr. Bu kiilerde, durumun hastala spesifik bir bulgu olmad, bir artifakt olduu sylenir ve "anticipatory" anksiyeteye (beklenti anksiyetesi) atfedilebilir. Yani, sempatik krizin panik bozukluun bir sebebi deil, panie kaplma korkusunun bir gstergesi olduu dncesi egemendir. Bu durumda, otonom

aktivasyonun baz panik ataklarn zellii olmasna ramen, etyopatolojide nedensel bir rol oynamasnn zayf bir olaslk olduu fikri kuvvet kazanmaktadr. Baz PB'li hastalarda anormal tiroid ilevi tanmlanmtr. Bu bulgu, aratrmaclar bu konuda almaya yneltmitir. Ancak, az bir istisnayla, almalarn ounda, normal periferal tiroid hormon Seviyeleri, normal tiroid otoimmun dengesi ve TRH'a normal TSH tepkileri bulunmutur.

Iildeki veriler, panik bozukluun, tahminen, limbik sistemin tehlike algsyla ilgili emosyonlann uur dzeyine kmasna olanak tanyan st kortikal merkezlerle arasndaki balantlann vejetatif sistemleri harekete geiren balantlara kyasla daha yetersiz olduunu gstermektedir. Byle bir srecin temelinde aleksitiminin yatabilecei ileri srlmektedir. Yani emosyonlann vejetatif sisteme ynlendirilip o kanalla ifade edilmesinin, kiinin emosyonlarn tanmlayabilmc yetisine sahip olmamasnn bir sonucu olarak ortaya kt dnlmektedir. Bu gre gre, panik bir eit zorunlu ifade biimidir. Bu arada, yorumlanamayan tehlike algsna elik eden durumlar, kiiden kiiye deien belirli artlanmalara yol amaktadr. Bunun bir sonucu olarak, kiide tehlikenin gelmekte olduuna dair beklenti anksiyeteleri olumaktadr.

Biyolojik verilerle dinamik verilerin uygunluu dikkat ekicidir. Dinamik psikiyatri verilerine baktmzda, panik bozukluk olgularnn, erken ocukluk yllannda ayrlk anksiyetesini ska yaadn grmekteyiz. Bu, tehlike algsnn yorumu g dnemlerde fazlasyla iddetli bir ekilde yaandn, dolaysyla ileri yllarda obje kaybnn yaam tehdit eden bir durum olarak alglanmasna yol atn dndrmektedir. Gerekten de, klinik deneyimlerimiz panik bozukluu olan hastalarmzn bizimle iletiim ihtiyacnn dier hastalarmza oranla daha fazla olduunu ve transferans sklnn bu hastalarda aramzda daha sk yaandn gstermektedir. Ayrca, yine dinamik psikiyatri verilerine gre, her hastann kendine zg beklenti uyaranna sahip olduu bilinmektedir.

Panik Bozuklukta Uyku zellikleri Polisomnografik almalann ou, PB'li bu hastalarn normal uyku yapsna sahip olduklarn gstermektedir. Bilhassa, depresyonda grlen ksalm REM latensinin yokluu kayda deerdir. nk, depresyonla panik bozukluun farkl antiteler olduuna iaret etmektedir. Uyku yapsnda anormallie az rastlanmakla beraber, PB'li hastalarn pek ou uykuyu srdrme yeteneklerinde sorunlar olduunu ifade etmektedirler. Uykuda panik ataklan meydana gelebilmektedir. Bu daha ok 2. Dnemden 3. Dneme geerken olmaktadr.

PTSB ( Post Travmatik Stres Bozukluu ): PTSB'nun biyolojisi ile ilgili literatr neredeyse sadece savata ortaya kan olgu aratrmalar ile snrlandrlm durumdadr. almalar, PTSB'lu hastalarn otonomik olarak hiperreaktif olduklarn gstermektedir. PTSB'lu hastalarda, idrar norepinefrin ve epinefrin metabolitlerinin ykselmi olduu ve alfa 2 reseptr saysnn azalm olduu da rapor edilmitir. PTSB'yla ilgili ilgin bir hipotez ve ona dayanan bulgu udur; akut travmatik streslerin ksa dnemli bir etkisi hiperkortizolizmdir. Kortizolde ani ykselmeler hipokampal hasara yol aabilir. zellikle savala ilikili PTSB'lu askerlerin MR volumetrik aratrmalarnn sonular, bu hastalarda hipokampal blgede %12 azalma olduunu gstermitir. Bu hipokampal hasar, hafza bozukluu ilikisini gsteriyor olabilir.

PTSD patofizyolojisinde, bunlarn dnda "kindling"in rol oynadna dair nemli ipular vardr. Yaanan travma nedeniyle belirli nronal alarn uyarlma eii dmekte ve travmay artran minimal uyar ile byk bir nron kmesinde toplu ateleme ortaya kmaktadr. Ancak ateleme dzeyi bir trl dearj olma noktasna ulaamamaktadr. Bunun panik bozukluktan fark, iletinin tercih ettii ynde bir anormallik olmad, ama iletilen uyarann ani ve iddetli olmasna karn boalma olana bulamamasdr. O nedenle analitik tedaviler, zellikle katharsis, bu hastalarda etkin bir tedavi yntemi olmaktadr.

Obsesif Kompulsif Bozukluk (OKB):

Baz yazarlar erken balangt OKB'un oklukla genetik faktrlerle aklanabileceini ngrmlerdir. Ayrca, birok hastada klinik zellikleri birbirine ok benzeyen OKB ve Tourette bozukluu genetik olarak ilikili olabilir. Son yllarda nrobiyolojik kantlar, OKB'un en nemli zelliinin 5-HT disreglasyonu olduunu iaret etmektedir. OKB'un nroanotomisi ilgi ekmektedir. Von Economo, 1930'larn balarnda bir ka vakada OKB'a yol aan ensefalit tablolar tarif etmitir (Schatzberg ve Nemer off, 1995). Sydenham koresi olan OKB'lu hastalarn, dier poststreptokkal hastalklarla karlatrldnda yksek bir prevalans gsterdii belirtilmektedir. Bu OKB'un striatal disfonksiyonu ieren bir bozukluk olduuna dair kuvvelli bi inan dourmutur. Sz konusu inan, ayn anatomik ypdu ho/uklk gsteren Tourette bozukluu ile OKB arasndaki birlikte ortaya kma durumunun skl ile kuvvet kazanmaktadr. OKB ayn zamanda Huntington bozukluunda da gzlenmitir. Birlikte alndnda bu gzlemler, Tourette bozukluunun (ve dier tik bozukluklarnn) ve OKB'un etyolojik olarak ilikilendirilebilecei speklasyonlarna yol

aar. Bu hipotezler, daha nce ileri srlen birok teoriyle ilikilendirilebilir. rnein, serotonejik sistem striato- talamo-kortikal iletiimin nemli bir komponentini oluturur. SSRJ'lar bu beyin blgelerinde ayarlayc etkilerinden dolay OKB'u dzeltiyor olabilir. Tm bunlara karn CT ve MRI almalar OKB'da spesifik bir MSS lezyonu gstermekte baarl olamamtr. PET kullanlarak yaplan almalarda, ift tarafl olarak nkleus kaudatusda ve sol orbito-frontal blgede metobolizmann artm olduu bulunmutur. Ayrca, OKB'lu hastalar klomipramin ile tedavi edildiklerinde orbitofrontol metabolizmann normale doru bi- eilim gsterdii not edilmitir. Buna benzer bir bulgu ise, fluoxetine ve davran terapisi sonunda sa taraftaki kaudat metabolizmasnda rastlanan dtr.

Tm bunlar, OKB'da temel sorun olarak, normal iddette ortaya kan emosyonlann proses edilmek zere st kortikal merkezlere gnderildiini, hatta proses edildiini, ama eyleme dnmeden tekrar limbik sisteme dnerek alglanan heyecann yeniden alglanmaya alldn, ksacas limbik sistemle frontal korteks arasnda bir ksr dng olutuunu gstermektedir. Dinamik adan bakldnda, ego nal'ndan gelitirilen programlarn denetlenmesiyle grevli speregonun kararszla yol aacak bir biimde organize olduunu grmekteyiz. Bu engeli aabilmek iin kiinin daha fazla bilgi toplad (entellektalizasyon) daha mkemmel programlara yneldii (mkemmeliyetilik) gzlenmektedir. Kontrol artmaktadr. Ama iki kritik zellik dikkat ekicidir; bunlardan birincisi izolasyon, dieri kararszlktr. Bu bilgilerle biyolojik bilgilerin uyumu nemlidir. Yci gelmiken unu vurgulamak gerekir; biyolojik metodolojilere dayal psikiyatri verileriyle psikoanalitik psikiyatri verilerin birbirlerinin gvenilirlik ve geerliliklerini denetledikleri aktr. Bir baka ifadeyle, byle bir denetlemeye alnmayan hi bir psikiyatri

bilgisinin gvenilir ve geerli olmad anlalmaktadr. Yaygn Anksiyete Bozukluu (YAB): YAB nrobiyolojisinde, GABA/Glutamat dengesinde ortaya kan bozulmalar belirleyici gibidir. GABA-erjik ve benzodiazepin reseptr agonistlerinin tedavideki etkinlii bunun en gl kantdr. Ayrca, imipramin vb. noradrenejik ajanlann ve paroksetin vb. serotonerjik ilalarn tedavide etkin olarak kullanlmas, dier nrotransmitter sistemlerinin de srete rol olduuna iaret eder niteliktedir. Yaygn anksiyete bozukluunda iddetli limbik uyaranlar dearj olabilmektedir. Bu ekilde PTSB'dan ayrlmaktadr. Tercih edilen yolaklar normaldir. Bu ise PB ile arasndaki fark belirlemektedir. Ama bu kez de st kortikal merkezler, yorum iin hemen tm alanlar grevlendirildii halde stesinden gelemeyecekleri bir emosyon bombardmanyla karlamaktadr.

ANKSYETE BOZUKLUKLARININ TEDAVS Son yllarda anksiyete bozukluklarnn psikofarmakolojik tedavisinde nemli gelimeler yaanmaktadr. On yl ncesinde birok anksiyete bozukluunun tedavisinde benzodiazapinler dnda kullanlabilecek ila yok gibiydi. Ancak imdi elimizde bu hastalklara etkili, bamllk riski olmayan birok ila bulunmaktadr.

PANK BOZUKLUK Panik Bozukluk, toplumun %2-6'smda grlen ve en sk karlalan anksiyete bozukluudur. Panik bozukluun belirtileri panik ataklar, yaygn anksiyete, beklenti anksiyetesi (anticipatory anxiety), agorafobi, sosyal fobi, birou sempatik sistemin an uyarlmas ile ilgili bedensel belirtiler ve obsesyonlardr. Panik bozukluk uzun sreli tedaviyi gerektirir. Sk nks etmektedir. Belirtileri kiiden kiiye ve ayn kii iin zaman ierisinde deimeler gstermektedir. Dier tbbi ve psikiyatrik hastalklar panik bozuklua sklkla elik etmektedir (komorbiditesi yksek bir hastalktr). Sz konusu tbbi hastalklara rnek olarak mitral kapak prolapsusu, hipertiroidi, psikiyatrik hastalklardan depresyon, alkol bamll ve ktye kullanm rnek olak gslc ilebilir, Panik bozukluun psikofarmakolojik tedavisi ksa etkili ve uzun etkili olmak iizere iki aamada ele alnr.

Ksa etkili, Akut Tedavi: Ksa etkili tedavide ama psikoformalojik tedaviyle belirtilerin iddetini azaltmak ve psikoterapiye balayabilmek iin gereken minimal koullan salamaktr (youn anksiyete nedeniyle bozulan bilisel ilevleri psikoterapi iin uygun hale getirmektir). Birok hasta farmakotcrapi ve psikoterapiye ilk 4-10 hafta iinde olumlu yant vermektedir. Temel semptomlarn iddeti azalmakta, i, aile ve sosyal fonksiyonlar dzelmektedir. Antidepresanlar: zellikle depresyonun elik ettii panik bozukluu olan hastalarda antidepresanlar tercih edilecek ilalar listesinin banda yer almaktadrlar. Antidepresanlar arasnda imipramin panik bozukluk iin uzun sredir baaryla kullanlmaktadr. zellikle agorafobinin elik ettii durumlarda etkinlii ok yksektir.

Son zamanlarda dnml (reversibl) ve selektif inhibitor etkili MAOI ilalar zerinde nemle durulmaktadr. Geri dnmsz (irrcvcrsibl), non-selektif MAOI'leri ile kyaslandnda bu ilalarn liramin ile etkileme potansiyeli daha azdr ve etkileri panik hastalnda aratrlmaktadr. Ve ok iyi sonular alnmaktadr. Bunlarn banda moelobemid gelmektedir. zellikle sosyal fobinin elik ettii panik bozukluklar iin tercih edilmektedir. Benzodiazepitler: Bcnzodiazepinlcr panik ataklann, fobik davranlarn ve beklenti anksiyetesinin (anticipatory anxiety) azaltlmasnda etkilidir. Birok benzodiazepin arasnda alprazolam, zerinde en ok allm olandr. Yaplan uluslararas almalar ilacn bamllk yapma riski tadn gstermektedir. Alprazolamn -en azndan kullanld mddete- etkili bir antipanik ve antifobik ajan olduu da anlalmaktadr.

DER LALAR Antianksiyete etkisi olduu bilinen buspironun panik bozukluunda etkili olmad bildirilmektedir. Nrolcptikler panik semptomlarn alevlendirdiinden kullanlmazlar. PSKOTERAP Kognitif davran metotlarn panik ataklar anlaml derecede azaltt gsterilmitir. Ayrca, dier birok psikoterapi yntemlerinin etkili olduuna dair saysz kk deneme almalar vardr. Kognitif ve davran terapilerin kombinasyonunun panik ataklarnda etkili olduu ancak kanmada daha az etkili olduu gsterilmitir. Kognitif terapi 3-6 ya blnm 12-18 saatlik seanslar halinde uygulanmaktadr.

Baz aratrma sonularna gre fluvoxamin kognitif terapiden daha stn gsterilirken, baz almalarda tam tersi sonulara ulalmtr. Ancak, btn almalar fluvoxamin etkisinin kognitif terapiden daha erken baladn gstermektedir. Panik bozukluu olan hastalarn alprazolam ve davran tedaviye verdikleri cevaplar incelenmitir. Kognitif terapinin iyi sonular verdii ancak alprazolam alan grubun kognitif terapi ya da plasebo alan grupla arasnda anlaml bir fark olmad gsterilmitir. Tm bu almalardan hem medikal tedavinin hem de kognitif tedavinin panik semptomlarn azaltmada etkili olduu gzlenmitir. Birok alma imipramin tedavisinin kognitifdavran tedaviyle kombinasyonunun tek bana tedaviden daha iyi sonu verdiini gstermitir. Buna ramen baz aratrmaclar alprazolam ve exposure tedavi kombinasyonunun herhangi bir avantaj olmadn hatta Benzodiazepinlerin davran tedavinin etkilerini azalttn iddia etmilerdir. Amerikan Ulusal Akl Enstits u an kognitif davran terapi ve imipraminin panik bozukluu iin kullanmn nermektedir.

UZUN SREL TEDAV Yukarda da belirtildii gibi, panik bozukluu kronik ve uzun sreli tedavi gerektiren bir bozukluktur. Birok alma ksa sreli sonular zerine odaklanmlardr. Son klinik deneyimler genel olarak tedavinin 3-6 ay sreyle baarl olmasnn tedavide etkinlik iin yeterli bir lt olduunu dndrmektedir. Baz klinisyenler tedaviyi 6-12 ay ya da daha fazla uzatmaktadrlar. lalarn kesilmesinden sonra nks hznn ok yksek olduu bilinmektedir. Niiks oran ilaca elik eden psikoterapilere ve takip sresine baldr. Ancak her eye ramen nks hz genellikle %20-80 olarak bildirilmektedir. Sadece ila tedavisiyle hastalarn ancak yars da ilac kestikten 6 ay ya da belki biraz daha uzun sre iyilik hali devam eder.

Birok farkl almada panik hastalnn semptomlarn tedavi etmek iin uzun sre kullanlan Benzodiazepinlerin daha sonra suistimal edildiine dair bir bulgu yoktur. zellikle depresyonun elik ettii hastalarda uzun sreli tedavi daha ok gerekmektedir. Her tip uzun sreli tedavide, zellikle de benzodiazepinlerle yrtlenlerde, 6 ay ile I yl arasnda rutin ara verme periyotlar gerekmektedir. nk uzun sreli kullanm ilacn etkinliini azaltr. laca tekrar balamadan nce en azndan bir ay tedaviye ara verilmelidir. Kognitif ve davran terapiler hastalar olas nkslere hazrlarlar.

YAYGIN ANKSYETE BOZUKLUU Yaygn Anksiyete Bozukluu (YAB) (Generalized Anxiety Disorder: GAD) panik bozukluu gibi sktr ve toplumda en azndan %2-3 sklnda grlr. YAB'nun temel semptomlar kronik fobik anksiyete ve an uyanklk (uyarlmtk) semptomlandr. YAB genel olarak dier anksiyete bozukluklar ve depresyonla birlikte grlr. Eer depresyon ve panik bozuklua elik ediyorsa ncelikle bunlann tedavi edilmesi gerekmektedir. YAB semptomlarnn tedavisinde benzodiazepinler esastr. Bu gruptaki ilalar YAB semptomlarnn tedavisinde etkilerini ksa srede gsterirler. Farkl tipte benzodiazepinler denk dozlarda verildiklerinde denk etki gsterirler. la potensine, yarlanma mrne ve yan etkilerine gre seilmelidir. 1980 ylnda benzodiazepinlerle ilgili birok alma deerlendirildikten sonra ngiliz Tp Dernei bu ilalarn etkilerinin 3-4 ay srdn aklamtr. Ancak benzodiazepinlerin etkilerinin daha uzun srdn dnen uzmanlar da vardr.

Kronik benzodiazepin kullanmnn kesilmesi anksiyete ve depresyon semptomlarnda ktleme yapmamtr. YAB kronik ya da tekrarlayc zelliklere sahip olmakla birlikte, uzun sreli tedaviden yararlanan bir hastalktr. Buna ramen uzun sreli benzodiazepin kullanlmas tartmal bir konudur. Benzodiazepin kullanmnn bamllk yapmas alternatif tedavi arayIarna yol amtr. Bir azaperon trevi olan buspiron 5HT]A reseptr agonistidir ve kontroll klinik almalarda plasebodan anlaml derecede etkili ve en az benzodiazepinler kadar faydal olduu gsterilmitir. Sz konusu almalarda 4 haftalk denemelerde benzodiazepinlerden daha yava etki gsterdii saptanmtr. Buspiron benzodiazepinlere oranla daha kolay kesilir. Buspiron daha az psikomotor yetersizlik., alkol etkileimi ve ila suistimaline neden olur. Etkisi yava balar ve antikonvulsif nitelii yoktur. Alprazolam ve buspironun YAB tedavisinde plasebodan stn olduklar, ancak aralarnda anlaml bir fark olmad saptanmtr. Buspiron kullanan hastalarn alprazolam kullananlara oranla tedaviyi yanm brakma (dropout) olasl daha yksektir (%36 ya %13). YAB tedavisiyle ilgili yaplm meta- analizler diazepamn

buspirona oranla daha etkili olduunu ortaya koymaktadr. Baz aratrmaclar tedaviye buspiron eklendiinde benzodiazepinleri keserken grlebilecek rebound semptomlarnn azaldn bildirmilerdir. Buspiron potansiyel kesilme semptomlanna fayda salamaz. Bu amala kullanlmamaldr. nemli bir bulgu da imipraminin anksiyolitik etkiye sahip olduunun saptanm olmasdr. mipraminin uluslararas yaplm almalarda beklenti anksiyctesini (anticipatory anxiety) azaltt, ancak bu sonucun en az drt haftalk kullanmdan sonra anlaml olduu gsterilmitir. Yani, hasta bir ay ya da daha uzun sre kullanmadan ilacn bu konudaki etkisi hakknda bir ey sylenemez. Klomipraminin YAB zerindeki etkisine dair yaplan almalar yetersizdir. Ancak baz kontrolsz almalarda etkili bulunmutur.

Fiziksel bamllk asndan benzodiazepinlere oranla daha az riskli bir ok yeni antianksiyete ila gelitirilmektedir. Ancak bunlarn henz anksiyete tedavilerindeki etkileri hakknda kesin bir ey sylemek iin ok erkendir. YAB da kognitif-davran tedavi daha az incelenmi bir konudur. Geleneksel psikodinamik terapiler klinik anksiyetede genellikle yararldr. Ayrca relaksasyon tekniklerinin kognitif-davran metotlarla ortak kullanm yararl bulunmaktadr.

SOSYAL FOB Sosyal fobi sk grlen, yaam kstlayc, toplumda %l-2 orannda grlen bir rahatszlktr. Sosyal fobi ve panik bozukluklar benzer zellikleri tasa da, ayr fenomenolojik zellikleri de vardr. Bir topluluun nnde konuma, toplum iinde yemek yeme, yaz yazma, genel tuvaletleri kullanma ve dikkatlerin zerinde toplanmas sosyal fobisi olan insanlarn en ok ekindii be zel durumdur. Panik bozukluklu hastalarn en ok ekindii be zel durum ise araba kullanmak, seyahat etmek, dkkanlar, kalabalk restoranlar ve asansrlerdir. Sosyal fobiler spontan panik ataklar geirmezler. Yalnzken ya da uykudayken panik atak gstermezler. Negatif deerlendirilmekten korku, sosyal fobiler iin tipiktir. Sosyal fobisi olan birok hasta kanan kiilik bozukluuna da sahiptir. Kronik utangalk ve ekingenlik iindedirler. Sosyal fobi hayat ciddi olarak kstlar ve ar anksiyete, kanma, i ve sosyal yetersizlik, depresyon ve madde kullanmna neden olabilir.

Sosyal fobinin farmakolojik tedavisi kontrolsz, kk gruplar eklinde almtr. Yksek potensli benzodiazepinlerin zellikle alprazolam ve klonazepamn sosyal fobi semptomlarn azaltt bildirmitir. MAOI'leri eitli fobilerde denenmilerdir. Sz konusu denemelerin sonucunda, sosyal fobisi olan hastalarn ila etkisiyle insan ilikilerindeki duyarllnn zellikle tipik depresyonlu hastalarda azald gzlenmitir. Sonuta, MAOI grubu ilalarn sosyal fobide de etkili olduu sonucuna ulalmtr. Ancak yaplan almalar, fenelzin ve dier birok MAOI grubu ilacn plasebodan anlaml bir farka sahip olmad sonucunu doururken, moelobemidin sosyal fobide etkili olduuna dair deliller ortaya koymutur. Sosyal fobide B-Blokerler de kullanlmaktadr. Performans anksiyetesi iin topluluk nnde konuma, enstrman alma gibi aktivitelerdc yarar gsterilmitir.

Buspironun sosyal fobide faydal olduu gsterilmitir. Baz olgu sunularnda fluoxctinin de etkili olduu bildirilmitir. Kognitif-davran tedavi, destekleyici, yardmc tedavi metotlarndandr. Davran tedavi zellikle topluluklara kar konuma lobisi olanlarda faydal olmaktadr.

OBSESF-KOMPULSF BOZUKLUK OKB'un (obsessive compulsive disorder-OCD) yaam boyu prevalans %2-3'dr. OKB tedavisinde klomipramin ilk tercih edilen ilalardandr. Hastalarn %20'si ilacn yan etkilerini tolere edemez ve tedaviyi brakrlar. Serotonin "reuptake"i zerinde daha az potent olan ilalar OKB tedavisinde genelde etkisizdir. Hastalar dikkatli seildii takdirde OKB'da nroleptikler de kullanlabilir. zellikle Tourette bozukluu gibi tikleri olan hastalarda, delzyonlan ya da kiilik bozukluu olan hastalarda (pimozid bata olmak zere) eitli nroleptikler denenebilir.

POST-TRAVMATK STRES BOZUKLUU Post-travmatik stres bozukluu (Post Traumatic Stress Disorder- PTSD) yaam boyu prevalans en azndan %1'dir. PTSD nin psikofarmakolojik tedavisi henz deneme aamasndadr. Burada eldeki bulgular ksaca gzden geirilecektir. TCA'lar (Tricyclic Antidepressants-TCA) ile yaplm olan almalar baz PTSD semptomlarna eitli TCA'larm faydal olduunu gstermitir. Ancak naturalistik almalardan elde edilen bu ve benzeri sonular kontroll denemelerle kantlanamamtr.

PTSD'nin patofizyolojisinde "kindling" nemli bir rol oynar. Bu nedenle tedavide karbamazepin, lityum ve valproat denenmektedir. Karbamazepin zellikle PTSD'de grlen agresif patlamalarn kontrolnde fayda salamaktadr. Birok nrotransmitter sistemini etkileyen lityumun baz almalarda etkili olduu gsterilmitir. Valproat'm da PTSD'ye elik eden agresyonda belirgin bir iyilemeye yol at bildirilmektedir. Benzodiazepinler baz semptomlarda dzelmeye neden olurken kzgnlk ve fkede bir arta neden olurlar. SSRI' larla yaplan yaynlanm bir alma yoktur. PTSD tans alan kiilerin olaylar yeniden yaama gibi pozitif semptomlar sergilediklerinde ilalara iyi yant verme olaslnn artt, kanma gibi negatif semptomlann n planda olduu durumlarda ise tedaviye daha zor cevap verdikleri bildirilmektedir. Antidepresyanlarn kullanmn engelleyen zel bir tbbi komorbid durum yoksa, antideprcsanlar ilk lercilt edilecek ilalardr. Hem TCA'lar hem de MAOI'leri etkili gibi grnmektedir. Antiagrcsif zellik gsteren antikonvlsan nitelikli ilalar, an fke ve irritabilite semptomlar olan hastalarda kullanlmaldr.

SONU Psikofarmolojik tedaviler anksiyete bozukluu olan hastalarda birok semptoma ve yetersizlie iyi gelir. Ayrca, tedavi edici olmaktan ok, gerek tedavi sreci sayabileceimiz psikoterapiye uygun bir zemin hazrlama niteliine sahiptir.

ELEKTROFZYOLOJK BULGULAR

Anksiyete bozukluklarnda elektro fizyolojik almalar, konvansiyonel EEG, kompterize EEG ve uyandrlm potansiyeller kullanlarak yaplagelmektedir. Yakn gelecekte bunlara magnetoensefalograf ve baka teknolojiler de eklenecektir. Aratrmalarda, "anksiyeteye zg bir bioelektrik parametre var mdr?", "bunlar yukarda saylan biyolojik verilerle uyumlu mudur?", "uygulanan tedavinin (ila, psikoterapi vs.) anksiyolitik etkinlii nedir?" gibi sorular ncelik tamaktadr. Ancak, gnlk uygulamada, elektro fizyolojik yntemler, lan koyarken, zellikle PB (Panik Bozukluk) ile epilepsinin ayrc tans bata olmak zere dier hastalklarla anksiyetenin ayrt edilmesinde, tedavi seiminde ve nihayet tedavinin izlenmesinde kullanlmaktadr.

Anksiyetede Konvansiyonel EEG Bulgular Alfa ritmi azalmakta ve zellikle central alanlarda hzl beta ritmi ortaya kmaktadr. Ancak bu durum, ou kez hastann ierisinde bulunduu koullara bal olarak ortaya kmaktadr. Bu tr, state- dependent anksiyete bulgularnn nemli bir zellii, lpcrvantilasyonun balad sralarda, veya hasta hafife uyuklar hale getiinde, ya da EEG'nin sonlarna doru, hasta gevedike normal alfa ritminin belirmeye balamasdr. Doaldr ki, konvansiyonel yntemler sbjektif deerlendirmeler ve istatistik dezavantajlar nedeniyle yeterince gvenilir deildir. Ve bu yntemin kullanld aratrmalar uzun yllar ncesine dayanmaktadr.

Anksiyetede Bilgisayarl EEG Bulgular

Bu yntem anksiyete bozukluklarnda dk voltaj teta zerine sperimpoze olmu hzl beta aktivitesi skln ortaya koymaktadr Anksiyetede Uyandrlm Potansiyel Bulgular: Konuyla ilgili her bir alt grup anksiyete bozukluunda saptanan veriler aada gzden geirilecektir. Ancak, uzun yllardr, anksiyete bozukluklarnda "contingent negative variation" (CNV) ad verilen bir bulgu zerinde nemle durulmaktadr. CNV, birbirinden 1-2 saniye aralklarla ayrlm iki uyaran verilerek elde edilir. almada ilk stimulus, ikincisinin geleceini haber verir nitelikte olacak ekilde ayarlanr. Bylece yaklak 400 milisaniye sonra, birinci uyardan hemen sonra balayan, 800 milisaniye sonra ortalam 50 mikrovoltluk pik yapan ve ikinci uyardan hemen sonra sonlanan bir negatif dalga elde edilir. CNV amplitd anksiyetede der, nk bu insanlarda ar distraktibilite vardr, dolays ile ilk gelen uyarana byk reaksiyon verilir; oysa onlardan ilk uyaran sadece gelecek bir ikinci uyarann habercisi olarak kabul etmeleri istenmitir.

Son yllarda yaplan almalar anksiyete bozukluklarn deiik alt gruplarda ele almaktadr. Sz konusu alt gruplarda yaplan aratrmalar ve alman sonular unlardr: Panik Bozuklukta Elektrofizyolojik Bulgular: Cullen 18.yy'da nevroz terimini kefettiinden beri aratrmaclar anksiyete bozukluklarnn nral temellerini aratrmlardr. Harper ve Roth 1962'de depersonalizasyon-derealizasyon ile fobik anksiyete bozukluun beraber grld hastalar iin byle bir zeminin temporal lob bozukluklarnda var olabilecei hipotezim ne srmlerdir. Temporal lob bozukluu ve fobik anksiyete arasnda varsaylan ba, Roth'u 1958'de fobik anksiyete depersonalizasyon sendromunu tanmlamaya gtrmtr (Schatzberg ve Nemeroff, 1995). Her ne kadar, nozoloji'de agorafobi ile birlikte grlen panik bozukluun, kompleks epilepsiden ayr nropskiyatrik bir tablo olduu belirtilmekte ve geleneksel klinik ve anamnestik deerlendirmede bunlar ayr saylmakta ise de, son zamanlardaki epidrniyolojik veriler epileptik nbetlerle panik bozukluk arasnda bir

iliki bulunduuna dair olasln anlaml ekilde yksek olduunu ima etmektedir.Buna karn birok aratrmada, panik bozuklua sahip hastalarn %40'nda uyku deprivasyonunun temporal epilepsiye benzer ekilde panik ataklar provoke ettii ama nasopharyngeal elektrotlara bal KHC kaytlar uyku deprivasyonunu izleyen gn boyunca normal olduu ortaya kmtr. Yani panik bozuklua sahip hastalar temporal lob epilepsisindeki karakteristik nbetleri gstermemektedirler. Buna ragmen birok olguda, epilepsinin dier hibir klinik iareti olmakszn ortaya kan panik ataklardan sz edilmektedir. Hatta bunlarn bir ksm trisiklik antidepresan'lara yant vermezken, kbamazepin'le tedavi edilebilmektedir. Demek ki, yaln panik ataklarda bile, epileptogenik bir altyap olabilir ve ayrc tanda bu olaslk hesaba katlmaldr. Kimi zaman kesin ayrc tan iin 24 saat, hatta daha uzun sreli monitorize EEG analizleri nerilmektedir. Aratrmaclardan bir ksm panik bozukluun medial temporal lob yaplarnda bir tr epilepsi olduunu, ancak bunun kafa derisinden yaplan rutin EEG ile anlalamayacan iddia ederler; dolaysyla

subdural elektrod yerletirilerek EEG ekimini nerirler. Onlann bu grn destekleyen vaka bildirimlerine sk rastlanmaktadr. Burada bir grup klinisyenin bir nerisi ilgi ekici olabilir. Hostilite, irritabilite, derealization ve sosyal ie kapanma ile beraber giden atipik panik ataklar olan hastalarda, hibir ak temporal lob epilepsi klinii ve/veya temporal EEG anomalitesi olmasa da, klasik tedavi baarsz olursa, karbamazepin veya alprazolam'la iyi sonu alnabildiini bildirmektedirler. Panik atakta gzlenen klinik belirtiler anormalliin beyin sap aktivitesi ile ilgili olabileceini dndrmektedir. almalar laktatn beyin sapnda iitsel uyandrlm potansiyeli hzlandrdn gstermektedir. BAEP uygulamasnda, Panik Bozukluk olanlarda 3. ve 4. pikler arasndaki araln artmas, beyin sapnn noradrenerjik ekirdeinin hiperakti vitesinden kaynaklanma olasln gstermektedir.

Panik bozukluk ile alkol bamll arasndaki komorbidite skl bu iki fenomeni elektrofzyolojik adan beraber deerlendirme fikrini gelitirmitir. Bu ynde yaplan almalarda, hem panik bozukluun hem de dk voltajl alfa eiliminin 20q kromozumunun ayn blgesinde genetik olacak bal olduklarna ilikin baz kantlara dayanarak, bu iki eilim arasnda fenotipik bir korelasyonun olup olmad incelenmitir. Alkoliklerde alfa voltaj 4 kat daha dk iken anksiyete bozukluu olan alkoliklerde bu oran 10'a kmaktadr. Ama, anksiyete bozukluu olmayan alkoliklerin alfa gc alkolik olmayanlarnkine benzemektedir. Spielberger Anksiyete Skalasnn da iaret ettii gibi, anksiyete bozukluklarnda dk alfa gc duruma- bal deildir. Alfa paynn ailesel kovaryans 0.25 (p< 0.01)dr. Bu bulgular alkolizmle balantl anksiyete bozukluklarna genetik hassasiyetin dk voltaj EEG ile ilikili olabileceine iaret etmektedir.

Panik bozuklukta anksiyojenik etkisi olduu bilinen kafeinin kantitatif EEG'de meydana getirdii deiiklikler incelenmitir. Sonuta kafeinin, oksipital alfa frekansnda nemli bir ykseli ve oksipital alfa amplitd, central beta amplitd ve central teta amplitdnde nemli dlere sebep olduu saptanmtr. Ancak, panik bozukluu olan hastalarda, normal kontrol deneklerine kyasla, kafeinin anksiyeteyi ykselttii gzlemine ramen, iki grubun kafeine EEG cevaplarnda istatistiksel dzeyde anlaml bir farkllk gsterilememitir. Ancak, uyandrlm potansiyel kullanlarak yaplan bir baka almada panik bozukluu olan hastalarda, N2 latensi, N2- P2 amplitdnn kafeinden sonra normallerden farkl reaktivite gsterdii, ancak birok deikende Yaygn Anksiyete Bozukluu olan hastalardan ok daha az reaktif olduklar sonucuna ulalmtr. Sonuta YAB'li hastalarn kafeine, PB'den ok daha fazla duyarl olduu ve bunun panik bozukluunun YAB'den farkl bir hastalk olduunu destekledii grne varlmtr. PTSB'da Elektrofzyolojik Bulgular

Post-travmatik stres bozukluu olan Vietnam askerlerinde kognitif uyandrlm potansiyel almalar yaplmtr. Sonuta bu hastalarda, P2 amplitd dk bulunmutur. Bu olgularda da kindling epilepsiyi dndrecek elektro fizyolojik parametrelere rastlanmaktadr. 3elki de yukarda sz edilen epilepsi panik bozukluk ilikisine dair almalarda yanl tan zerinde durulmutur. nk, manifest epilepsi olmakszn limbik blgede snrl eik alt uyarlmalar PTSD iin PB'yc oranla daha byk bi olaslk gibi grlmekte ve eldeki clcktrofizyolojik bulgular bunu desteklemektedir.

OKB'de Elektrofzyolojik zellikler: Obsesif kompulsif bozukluklarda temporal lob EEG aktivitesinin kantitatif analizi, gzler kapal dinlenme halindeyken, delta ve alfa art sergilemektedir. Kokusal bir uyaran verildiinde, yava beta frekansnda OKB'lu hastalarda bir deiiklik olmaz ya da hafif bir azalma gzlenir. Oysa normalde beklenen tepki, beta frekansnda kokuya kar arttr. Temporal lobu aktive etme ilemine kar byle bir anormal bir cevabn varl OKB'u akla getirmelidir. Yaygn Anksiyete Bozukluunda (YAB) Elektrofzyolojik Bulgular Uyku EEG'si incelendiinde majr depresyonda YAB'na oranla daha sk evre deiiklii ve uyanklk saysnda art olduu saptanmtr. Ayrca major depresyonda REM latensi YAB'na gre anlaml ekilde daha ksadr. Bu bulgular, anksiyeteli hastalan depresyonlu hastalardan ayrmaya yardm edebilir.

Bir anksiyolitik olan buspironun YAB'da tedavi etkinlii klinik deerlendirmelerde, plasebodan yksek ama diazepamdan azdr. Bu veri, bu ilalarn EEG 'de meydana getirdikleri deiikliin etkisiyle paralellik gstermektedir. Yani, diazepam, YAB'da buspirona gre EEG'de daha byk deiiklik yaratmaktadr. Anksiyetedeki konvansiyonel EEG bulgulan nonspesifktir Ancak, BAEP (Beyin Sap itsel Uyandrlm Potansiyeli) uygulandnda 1-5 pikler aras latens anksiyetede uzundur. Nl, N2, P2 ve P3 AEP komponentleri normal snrlar iindedir ama; Nl ve P2 amplitnde anksiyeteli hastalarda azalma vardr. BAEP bulgulan anksiyetede beyin sap fonksiyonlarnn deimi olduunu gsterebilir ki bu, anksiyete ve depresyonun biyokimyasal aratrmalarn ynlendirebilecek bir ipucudur. AEP farkllklar anksiyete hastalar tarafndan ikayet edilen konsantrasyon ve dikkat zorluklarn da izah edebilir.

Konpiiterizc EEG bulgular, yaygn anksiyete bozukluunda spesifik saylabilecek elektrofzyolojik ipular salamaktadr. Bu konuda yaplan aratrmalar yaygn anksiyete bozukluunda blgesel EEG deiikliklerinin, frontal/parietal ve oksipital alfa aktivitesinde gzlendiini, anksiyolitik etki iin en az bu iki kortikal blgenin nemli olduunu ve yaygn anksiyete bozukluuna sahip hastalar ile normaller arasndaki farkllklarn, oksipital ve temporal blgelerle snrlandn ortaya koymaktadr YAB'da saptanan bu tr spesifik saylabilecek elektrofizyolojik parametreler, klinik uygulamaya da yansmaktadr. Saptanan alla yetersizlii, bu hastaln tedavisinde alfatraining tekniklerinin kullanlabileceini dndrmtr. Sonuta bio-feedback tedavi ve meditasyon tekniklerinin alfa orann arttrdklar ve ayn zamanda etkin bir teraptik etkinlie sahip olduklar kantlanmtr.

IX. DEMANS "Parapraksi, her zaman psiko dinamikler hakknda deil, Alzheimer balangcnda rastlanabilecek hafza glklerine iaret eden biyodinamikler hakknda da nemli ipular verir. " (Gabbard, 1994)

GR Dier psikiyatrik bozukluklarda olduu gibi, demansda da beyin, eksitasyon ile inhibisyon arasndaki genel denge durumunu kaybetmitir. Kaybolan dengenin yeniden kurulmas iin deiik sratlerde alan saysz kompansasyon mekanizmas vardr. Demans gibi "statedependent" olmayan hastalklarda, beyin normal d yeni bir denge konumuna gemitir. Bir baka ifade ile eksitasyon veya inhibisyonun "set-poinf'i deimitir. Elektrofzyolojik deikenler, bu durumdan dorudan etkilenecektir. Sonuta, demans patolojisinde yer ald bilinen ve bilinmeyen tm biyolojik srelerin son rn bir fenomen, elektro fizyolojik testlerle tespit edilebilecektir. Bilimsel kurallarn btnyle uyguland aratrmalarn salayaca bioelektrik aktivite profilleri, "goldstandard" niteliine sahiptir. Kitapta nedenleri ve zmleri ile birlikte yer-yer tartld zere, elektrofzyolojik veriler henz o ilevi yerine getirecek kadar iddial deildir. Ancak, btn soru iaretlerine ramen eldeki ltler, klinisyenler ve aratrmaclar iin byk deer tamaktadr.

Demans Biyolojisi Yallk tm dokular ayn ekilde etkilememektedir. rnein beyinde, yallkla beraber, Meynert'in bazal ekirdei, "basal forebrain bundle", "locus coeruleus", ve "substantia nigra, pars compacta" blgeleri yallktan etkilenmekte ve sonuta kolinejik aktivite; noradrenerjik aktivite; dopaminejik aktivite azalmaktadr. Son zamanlarda noradrenejik sistemle etkileim ierisinde bulunan serotonerjik nronlarda da aktivitenin azald gsterilmektedir. Beynin saylan blgelerindeki yalla bal normal saylabilecek deiiklikler, yalln hastalk olduu sonucunu dourmaz. Ancak yaly her trl hastala kar hassas kld bir gerektir. Herhangi bir psikolojik (dinamik) veya biyolojik zorlanma sz konusu anatomik yaplar byk lde etkileyebilecektir.

Alzheimer hastal, noradrenerjik ve kolinerjik sistemi ieren anatomik yaplardaki nron kaybndan dolay ortaya kmaktadr. Buna ek olarak, hipokampus ile neokorteks arasnda balant oluturan nemli sistemlerden glutamaterjik nronlarda da kayp vardr. Neokorteksin III. ve V. tabakalarndaki piramidal glutamaterjik nronlar hastalktan selektif olarak etkilenmektedir. Neden nron kayb olmaktadr? Bu sorunun cevab henz tam olarak bilinmemektedir. Tm demans olgularnn yaklak %50-60 kadar Alzheimer tipindedir. iddetli demans grme olasl, 6570 ya grubunda %1 iken, 85 yandan sonra bu %15'lere ulamaktadr. Hastaln sebebi konusunda son zamanlarda byk gelimeler olmaktadr. Alzheimer byk bir olaslkla bir genetik hastalktr. Buna karn, molekler dzeyde kantlanamayan bu gl olaslk halen bir hipotez olma niteliindedir. Hi bir koruyucu nlem yoktur. Ancak, kolinejik sistemi uyaran baz ilalar ile tedavi konusunda baz mit verici sonular alnabilmektedir.

Btn demans eitlerinin biyolojik temellerine dair tartma bu kitabn amacn amaktadr. Ancak kolinerjik sistemin sreteki roln vurgulamas bakmndan ksaca Parkinsona bal demansa temas etmek isterim. Parkinson hastalnn, ncelikle substantia nigra patolojisinden kaynakland bilinmektedir. Ama, locus coeruleus da belirli derecelerde etkilenmektedir. Ancak Parkinsonda patolojik srece kolinerjik nronlar eklenmedike demans ortaya kmad anlalmtr.

Genel olarak, demans hakknda yllardr hipotezler ileri srlmekte, speklasyonlar yaplmaktadr. Bunlardan ilgin olanlar; noradrenerjik sistemin merkezi olan locus coeruleus patolojisi nedeniyle, noradrenaline korteks zerindeki "real-time-event"in, bilinli bir ekilde alglanmas grevinin bozulduu, dolaysyla kognitil performansn demansta bu nedenle dt ileri srlmektedir. "Medial basal lorebrain bundle" ise, bilinli olaylarn depolanmas ve kortekse hafza olarak depolanan bu verilerin tekrar okunmasn salamakla grevlidir diye dnlmekledir. Depo, temporal lobda olabilecei gibi, korteksin herhangi bi yuiulc de olabilir, ancak depo nerede olursa olsun tamam kolinerjik sinirlerin salad feed-back mekanizmasnn etkisi altndadr. Sonuta, kolinerjik yetersizliin, demansta gzlenen renme ve hatrlama glne byle bir mekanizma ile neden olduu ileri srlmektedir.

Klinik zellikler Klinisyen iin tan, ayrc tan, prognozun izlenmesi, tedavi seimi, tedaviye cevabn belirlenmesi gibi sorunlar vardr. Bu alanda da elektrofzyolojik veriler standart gereksinimini karlayan nemli parametreler salamaktadr. Bu blmde, elektrofizyolojinin demans kliniindeki nemini ve yerini anlayabilmek iin yararl olabilecek klinik bilgiler gzden geirilmektedir. Entelektel ykm, kiisel bakm ve sosyal performans dkl ile karakterize bir sendrom olan demans, yal populasyonun gn getike oald amzda, bir psikiyatristin klinik uygulamada her an karsna kabilen bir hastalktr. Bilinmeyenlerle dolu bu hastalk karsnda hekim ne yapacaktr?

Psikiyatrik muayenede, oryantasyon, ksa dnem hafzas, soyutlama, hesap yapma gibi kognitif elementlerin dikkatle gzden geirilmesi gerekmektedir. Demans, entelektel ilevlerden hafzay mutlaka etkilemektedir. Dier kognitif ilevlerden (konuma, visuospatial yetenek, kiilik, muhakeme, obje tanma, giyinme vb. yan otomatik ilevler, soyutlama, hesap yapma, enformasyon sentezi, problem zme vs) ise en az birisini bozmaktadr. Hafza bozukluu ilk ortaya kan sorundur. Yeni eylerin renilmesi zorlar. nceden renilmi eylerin hatrlanmas gleir. Eitim ve zeka dzeyi gibi faktrler kognitif kapasitenin test edilmesini zorlatrabilmektedir. Bu ve benzeri nedenlerle tehis iin, aileden alnan hikayenin kymeti byktr. Demans, nadiren remisyon gsterse de ounlukla, progresif bir kognitif yklma ile gitmektedir. Ancak, geri dnl durumlar da vardr; depresyon, ila toksisitesi, normal-basnl hidrosefali, hipotiroidi, subdural hematom, tmr vs. bu gruba girmektedir. Altmdan fazla sebebi olduu bilinen demans ayrc tans bu bakmdan byk nem tamaktadr. Deliryumdan farkl olarak, bozulma birka

aydan uzun srer. Mental retardasyondan fark, yklmann ileri yalarda (genellikle IX yandan sonra) ve kazanlm oIiiiiimiIii Demans ayrc tans konusunda yaplan bir gzden geirmede, tm demans olgularnn; %56'snn primer demans, %15'inin sekonder geri dnl (bunlarn %56's depresyon, %25' metabolik orijinlidir), reversibl demans, %13'nn sekonder geri dnsz, irreversibl demans ve %15' inin yanl tan alm demans olduu gsterilmitir. Elektrofzyolojik adan nemi nedeniyle, demans genel olarak ana grupta snflamak uygun olacaktr: Kortikal Alzheimer Pick (frontal lob dejenerasyonu) Normal basnl hidrosefali Epilepsi

Creutzfeldt Jacob. Subkortikal Binswanger Huntington Progresif suprankleer palsy Spinoserebellar dejenerasyon Depresyon ft. ADS 7. Multiple Skleroz Kark Multi-Infarkt Demans (MID) Lacuner Hemodinamik Parkinson Wilson ft. Sifiliz

8 Tmrler (primer, metastatik)

Toksik metabolik (CO, alkol, radyasyon, vitamin eksiklii gibi etkenler) 9 Travma 10 Endokrinopatiler (hipotiroidi vs) Klinik llere gre subkortikal demans ile kortikal demans ayrmnda unlar dikkate alnr: Hareket bozukluu var ise subkortikal yaplar etkileniyor demektir. Subkortikal demansta hastaya ipular verilirse hatrlamas salanabilir. nk, hafza "retrieval" ilevi bozulmutur. Depolama ilevi salamdr. Oysa, kortikal demansta ipucu vb ile hatrlamak olanakszdr, zira hafzann depolama ilevi bozulmaktadr. Ayrca, kortikal demansta kural olarak nrolojik muayene normaldir. Ancak, demans ok kez her iki yapy da etkilemektedir.

Dolays ile hem tan ve hem de ayrc tan iin laboratuar tetkikleri gerek ve arttr. Bu rutin analizler; idrar tahlili, kan elektrolitleri, akcier grafisi, komputerize beyin tomografisi, EKG ve EEG olmaldr. u anda yer yznde 20.000.000 insan etkileyen ve gelecein yal dnyasnda en byk salk sorunu olmaya aday demans iin, zararsz, ucuz, duyarl testler gelitirmek zorunludur. Ne yazk ki, dorudan tan sadece, beyin dokusunun biyopsisi ile konabilmektedir. Dolaysyla indirekt tan yntemlerine iddetle ihtiya vardr Sz konusu testlerin Sensitivite ve Spesifisiteleri: WAIS; Sensitivite % 61.5, spesifisite %63.3. Retrospective Collateral Dementia Interview (RCDI) sensitivite %88, spesifisite %80 Hamilton Depresyon Skalas sensitivite depresyon %82, demans %9 , spesifisite depresyon %88, demans %92 . Konumada akclk deerlendirmesi (verbal fluency measures): sensitivite, %100; spesifisite, %92.5 .

Ksa Akl Muayenesi ( Mini-Mental State Examination) sensitivite %96, spesifisite %98. Klinik tan: sensitivite %72, spesifisite %86, NINCDS-ADRDA (yeni bir tehis kriteri) sensitivite %91, spesifisite %92, SPECT: sensitivite %96, spesifisite %98, Saat Testi ( blmden oluur, saat izme, saat kurma, saat okuma): sensitivite %94, spesifisite %93 . Transcranial Doppler Sonography (Damarn pulsatilite karakteristiklerine dayanarak, mikrosirklasyonda kan akmna kar gelien direnci ler) MID- AD ayrc tansnda: sensitivite %95.24, spesifisite %70.59 . Tanskltrcl Kognitif Deerlendirme Skalas (Cross Cultural ('ognitive Examination (CCCE)): Spesifisite (> %94) , sensitivite (> %99). Tek lt sensitivitesi %61; multidisipliner yaklam sensitivite

(>%99). DSM III-R 'gold standard' (spesifisite: 0.93). (sensitivite: 0.61). EEG: erken dnem sensitivite % 87.2 ileri dnem sensitivite %92 negatif prediktif deer %82.5 patolojide iddet spesifisite % 95.9 ("T (Medial temporal lob atrofisi): sensitivite %94, spesifisite %93. SPECT (parietotemporal hypoperfusion) sensitivite %96, spesifisite %89. CT+SPECT: sensitivite %90, spesifisite %97. Kolinerjik antagonistlere (tropicamde vs) pupil dilatasyon cevab: Sensitivite %95.

Hachinski skemi Skoru (Hachinski Ischemic Score-HIS) vc Alzheimer Skalas (the Dementia of the Alzheimer's Type Invcntory- DATI) birlikte: %95.6 (Sralamada nce HIS, sonra DATI kullanlmaldr). Yer kaplayan Iezyonlar, enfeksiyonlar, loksik ve metabolik sreler, erken dnemde ciddi EEG anormallikleri gsterebilmektedir. Mutinfarkt demans, Alzheimer ayrm; deliryum ayrm, demans ayrm, demans pscudodemans ayrm da EEG ile yaplabilmektedir. te yandan, uyandrlm potansiyellerin demans ayrc tansnda ve tansndaki yerini de unutmamak gerekir. rnein, grsel uyandrlm potansiyeller (visual evoked potentials-VEP) Alzheimer tansnda nemli ipular vermektedir. Kognitif uyandrlm potansiyeller (ERP, ve CNV) ok deerli elektrofzyolojik testlerdir. Yine gz hareketleri, (smooth pursuit, ve eye fixation) gibi parametreler yardmyla, Alzheimer'da patolojik bulgular elde edilebilmekte ve bu bulgular yardm ile pseudodemans, Pick hastal vb. klinik durumlarla ayrc tan mmkn olabilmektedir. Sz konusu tetkiklere, rutin olamayacak baka eyler de eklenmitir. BOS'da nropeptid tayini (ki dktr), PET,

SPECT vs. Ancak tm bu teknikler kullanldnda, antemortem Alzheimer tans koyma olasl en fazla %80 olabilmektedir. %100 tan iin, kortikal biyopsi gerektii hatrdan karlmamaldr. ELEKTROKLNKSEL BALANTILAR Demans Ayrc Tansnda EEG rnein, MID ile Alzheimer ayrc tansnda konvansiyonel EEG fazla duyarl sonular vermemektedir. nk, her iki patoloji iin de patognomonik saylabilecek bir patern yoktur. Farkllk tamamen temel aktivitede ortaya kmaktadr. Temel aktivite deikenlerinin analizi ise konvansiyonel yntemde pek ok kartrc etken nedeniyle yeterince bilimsel deildir. Okuyucunun deneyimi, temel aktivite deiiklilerine zg parametrelerin gzle hesaplanmasnn gl vs. buna sebep olmaktadr. Multi infarkt demansm, EEG'de asimetrik deiikliklere sk sebep olduunu hatrdan karmamak gerekir.

EEG deiiklikleri ile CT verileri arasnda korelasyon koefsyan anlaml sonu vermektedir. CT'de anterior boynuz, lateral ventrikl uzakl, Evans indeksi parametreleri EEG deiiklikleri ile anlaml iliki ierisindendir. Nootropik ilalar EEG anormalliklerini dzeltmektedir Komputerize EEG kullanlarak Parkinsona bal demans, depresyona bal demans, Alzheimer, ve normal yallkta elektrofzyolojik profil farkllklar analiz edilmitir. Sonuta bu drt grubun EEG panmctrclcri kullanlarak yaplan diskriminant analizinde, birbirinden ayrlabilecei gsterilmitir.

Klinik Demans Derecesi: EEG anormallikleriyle, entelektel ykm ve zeka gerilemesi arasnda bir ba olduunu gsterilmektedir. EEG'nin patolojide iddeti gsterme spesifsitesi % 95.9'dur. almalar, kognitif yetmezliin frontal disfonksiyonun yan sra, parietal disfonksiyon nedeniyle dc ortaya ktn gstermektedir. Sosyal Performans: Lundervold ve arkadalar sosyal performans ile EEC i anormalliklerinin derecesi arasnda bir korelasyon saptamlardr. Hastaln ilerleme hz: Hzl gelienlere oranla, yava gelien demans vakalarnda EEC anormallikleri daha az grlr.

Mortalite beklentisi: Klinik olarak mortalite riskini arttran faktrlerden balcalar; cinsiyetin erkek olmas, erken balang (65 yandan nce) ve davran bozukluklarnn fazla olmasdr. Anormal EEG'si olanlarn, normal EEG'si olanlara gre 1 yl ierisinde lme ansnn 2 - 3 kal daha yksek olduu ispatlanmtr. Kortikal metabolizma hz: Genel olarak, beyin doku perfzyonu ile biyoelektrik aktivite arasnda fizyolojik iliki vardr. .Serebral kan akm (CBF), sercbral metabolizma oran (CMR) ve EEG anormallikleri arasnda gl korelasyonlar vardr. Bulgular, son yllarda Pozitron Emisyon Tomografisinin (PET) kullanmyla beraber daha da g kazanmaktadr.

Nroradyolojik Bulgular: EEG'nin nroradyolojik bulgularla balantlar daha zayftr. Bilgisayarl beyin tomografisi (CT) kullanlarak yaplan aratrmalar, hastaln iyileme dzeyinin serebral atrofnin derecesinden ziyade EEG'de saptanan anormalliklerden anlalabileceini gstermektedir. Nropatolojik Bulgular. Nropatolojik bulgular ile EEG anormallikleri arasnda iliki olduu gsterilmitir.

Deliryum Demans Ayrc Tansnda EEG Veriler, deliryum tans ve demans ile ayrc tan iin bilgisayarl EEG sistemlerinin ie yarar veriler saladn gstermektedir. Pseudodemans Demans Ayrc Tansnda EEG Kognitif yaknmas olan yal hastalarda, erken demans olasl ile depresyonun ayrt edilmesi gerekmektedir. Bu ayrm yaplmakszn tedavi belirlemek, her iki patolojik srecin birbirlerine zt nitelikteki biyolojik zellikleri nedeniyle hastaya yarardan ok zarar verebilecektir. zellikle vurgulanmas gereken husus; antikolinerjik yan etkili antidepresanlarm demans srecini ktye gtrmesi riskidir.

Demans, pseudodemans ayrc tansnda MR1 kullanlm, sonuta bu teknolojinin sensitivitesinin %93, spesifsitesinin %84 olduu ilan edilmitir. Research Diagnostic Criteria (RDC) ile tan konan pseudodemans ve Alzheimer olgularnda, demans iin Cornell Skalas (Cornell Scale for Depression in Dementia-CSDD) ve Hamilton Depresyon skalasnn (HDS) sensitivitesi incelenmitir. Her ikisi birden kullanldnda bunun %90; spesifsitenin ise %75 olduu gsterilmitir. Sadece HDS kullanldnda ise bu deerler gvenilirlik eiinin altnda kalmaktadr. Bilgisayarl EEG ve ERP (Event Related Potentials) birlikte kullanldnda, depresyona bal demansm tm demans olgularndan ayrt edilme olaslnn %85 olduu saptanmtr. Demans, pseudodemans ayrc tansnda uyku elektrofzyolojisine ve uyku ile ilgili dier parametrelere zel nem verilmektedir. Bunu motive eden en nemli faktr, depresyona zg uyku paternleri hakknda elde bulunan veri zenginliidir.

Temelde drt parametrenin ayrc tanda yardmc olduu belirlenmitir: 1. REM latensi (depresyonda ksa); 2. REM yzdesi (depresyonda yksek); 3. ndetermine non-REM yzdesi (demansta yksek, yani demansda icik (spindle) ve K-kompleks yzdesi dmektedir); 4. Sabah erken uyanma (depresyonda yksek). Sonuta, demans ve depresyonda uyku sreklilii, uyku yaps, REM dalm belirgin farkllklar gstermektedir. "Sleep-apnea"ye Alzheimer'da %42.9 orannda rastland, depresyonda ise bu orann %17.6, normal grupta %4.3 bulunduu saptanmtr. Sleepapnea ile Alzheimer demans arasnda, sadece kadnlar iin istatistiksel olarak anlaml bir iliki gzlenmitir. Ayrca, apne indeksinin demansn iddeti ile orantl olduu da grlmtr. Bu veriler, "slccp-apnea" indeksinin demanspseudodemans ayrmnda kullanlabilecek bir dier uyku parametresi olabileceini gstermektedir. Alzheimer'da apne ataklarnn daha ok non-REM dneminde ortaya kt gsterilmitir.

Farmakolojik EEG Demans tedavisinde kullanlacak ila, kan-beyin bariyerini geip, beyinde hedef reseptrlere ulaarak istenen fizyolojik deiikliklere yol aabilmekte midir? Ksaca, biyo-yararlanm var mdr? Bu yntemin temel kullanm amac bu soruya cevap vermektir. Buna ek olarak, kullanlacak ilaca olgu cevap verecek midir? Ne ynde cevap verecektir? lacn MSS zerinde toksik etkisi var mdr? Hangi nnimal-doz efektif olacaktr? lacn akut etkisi nasldr? Kronik etkisi nasldr?... gibi temel farmakolojiyi ilgilendiren ve klinik yaran olan pek ok soru sz konusu yntemin uygulama alanna girmektedir.

Tedavi: Tedavide hedef, potansiyel geri dn olaslna uygun tedaviler, ilerleme hzn azaltacak nlemler, psikososyal destek ve spesifik baz semptomlarn yeniden dzeltilme abas olmaldr. Demans iin kullanlan ilalara genel olarak "cognitive enhancer" veya psikostimlan adlarnn verildiini grmekteyiz. Gnmzde rnein, gigko-biloba ad verilen bir etki ekstresi bu ad altnda demans tedavisinde kullanlmaktadr. Sz konusu ilacn temel etki mekanizmas nronal membran btnln bozan ve oksitleyici ad verilen atklarn temizlenmesini salayan SOD ve benzeri enzim yetersizliklerini kompanse etmektir. O nedenle bu tr ilalara atioksidan ad da verilir. Demansn tedavisinde etkili ilalann zgn ve ayrntl farmakolojisi bu kitabn kapsamna alnmamtr. Ancak, bu ila grubuna farmakoll'.G alanlar kognitif aktivatr adn vermektedir. Sz konusu ilalarn, demansda dk bulunan alfa orann ykseltmesi umulur.

Bu kitapta sadece bir ka ilacn EEG zerinde oluturduu etki ve dier baz zelliklerinden sz etmek mmkn olabilecektir. Bir aratrmada natlidrofuryl'e EEG cevabnn demans etyolojisi ile ilikisine dikkat ekilmektedir. Etyoloji ayrmnda bu ilacn "challenge" test olarak kullanlmas dnlebilecei ileri srlmektedir. Pick hastalnda fluoxetine ile ortaya kt gzlenen reversibl, ritmik myoklonus ve EEG anomalisinin bu hastalkta, 5-HT1A reseptrlerinde an duyarllk olduunu dair bir ipucu olabilecei fikrine yol amtr. Bir bitki ekstresi olan ve antioksidan zellii bilinen gingko-biloba konusunda almalarn younlat grlmektedir. Bu ilacn kognitif aktivatr olduu ve EEG'de tedaviye cevabn akut etki profili ile anlald konusunda yaygn bir gr birlii vardr. Gingko-biloba ile ortaya kan EEG profilinde alfa art n plandadr.

MSS'de ila toksisitesini gsteren ilgin bir gzlem, antineoplastik ila tedavisi gren bir hasta zerinde yaplmtr. Bu gzlem, MSS'de toksik etki olasl bulunan btn ilalarn takibinde EEG'nin yerini gstermesi bakmndan nemlidir. Bir antikolinerjik olan scopalaminin EEG zerinde oluturduu etki ilgi ekici bulunabilir. nk, demansda kolinerjik sistemin nemli yeri olduu bilinmektedir. Bu sistem zerinde dorudan etkisi olan bir ilacn ortaya koyaca deiiklikler hem klinik ve hem de temel bilimler asndan zengin ipular salayabilir. Yaplan almalar scoplaminin doza bal olarak, alfa frekansndaki de yol atn gstermektedir.Bu bulgu, demans etyolojisine dair hipotezleri desteklemektedir. Ayrca, hastalk hakknda yaplacak aratrmalar iin iyi bir model oluturmaktadr. Demansda Uyandrlm Potansiyeller

Genel olarak latens uzamas saptanmaktadr. Amplitd deiikliine fazla rastlanmamaktadr. rnein, Somatosensoriel uyandrlm potansiyelde Alzheimer'da N20-P40 uzar, Binswanger'de N13-N20 uzar. Brain Stem Evoked Potentials'da, I ve V arasnda interpik latensi her iki demansda da uzam bulunmaktadr. Alzheimer'da zellikle P200 latensinde belirgin bir gecikme vardr. Demansda pattern shift visual EP normal, tla kullanlarak elde edilen VEP anormal bulunmaktadr. Ortaya kan bozukluk P200 gecikmesi eklindedir P100 latensinde uzama yoktur. Demansn derecesi ile VEP (grse uyandrlm potansiyel) latens uzunluu arasnda bir korelasyon vardr. Kognitif uyandrlm potansiyel almalarnda, N100, N200 ve P300 latensleri uzar. Elde edilen sonulara dayanarak, Nl ve P2'nin mental srat; N2'nin ksa dnem hafza ile ilgisi olabileceine dikkat ekilmitir. Ve P3 uzamasnn kortikal, P3'den nce ortaya kan dalgalarn uzamasnn subkortikal orijine iaret edebilecei iddia edilmektedir. Sonuta her tr demansda P300 latensi uzamakta, buna Nl ve P2 uzamas ekleniyorsa subkortikal orijin olasl kuvvet

kazanmaktadr. ADS'e bal demansda elde edilen veriler bunu destekleyen pek ok ipucundan birisidir. Nl, P2 ve P3 hepsinin latensi uzamaktadr. Ancak ADS'de kognitif ykma dair klinik belirtiler ortaya kmadan da bu deiiklikler olabilmektedir. Dolays ile HIV ensefalopatisinin erken tansnda ERP iyi bir aratr. Alzheimer tipi demansda CNV (contingent negative variation) ve reaksiyon zaman (RT) uzamaktadr. Bu bulgularn nicergolin tedavisine alman hastalarda dzeldii grlmektedir.

X. SONSZ Bu kitapta, davranlarn ve emosyonun psikodinamiklerini, anatomisini, embriyolojisini, elektrofzyolojisini, nrokimyasm, farmakoterapi ve psikoterapisini ksaca inceledik ve elimizdeki bilgilere bakarak, gelimenin henz ok ilkel bir aamasnda olduumuzu anladk. Ancak, molekler dzeyden balayarak insan beyninin ilevsel hastalklar olan psikiyatrik bozukluklarn anlalamaz, aratrlamaz, afaki bozukluklar olmadn da grdk. Kitabn bu son blmnde, girite yazdm psikosomatik tp anlaymz biraz daha pekitirmek zere baz bilgileri hatrlatmak isterim.

Genotropik iletim sreci, nronal ekirdee tanan sinyallerin uygun gen kopyalanmas olaylarn iermektedir. Sonu olarak ekirdek tarafndan mRNA ve nronun deiik tepkilerini ynetecek olan proteinler retilmektedir. Bu veriler, bize genetik geili hafza olabileceini dndrmektedir. nk hayvan deneylerinde RNA ve protein sentezi inhibitrleri kullanldnda bu srecin kesintiye urad, kullanlmadnda ise nesilden nesile geen baz zel bilgilerin olabilecei saptanmtr. Daha speklatif bir dzeyde dnecek olursak, genotropik mekanizmalar^ doumdan sonra birbirinden ayrlarak farkl ortamlarda byyen tek yumurta ikizlerinde gzlemlenmi olan dikkate deer davran benzerliklerinin gerisinde yatan neden olabilirler.

Bu mekanizmalar bize bir yandan arketiplerin doru olabileceini, yani beynin sadece iinde yaanan dneme zg sosyal, ekonomik, politik, doal ve her trl nesnel ve znel koulun deil, ayrca yaanan tarihin de bir bilekesi olduunu dndrmektedir. Ayn zamanda izofreninin, afektif bozukluklarn, anksiyete bozukluklarnn ve daha bir ok beyne zg ilevsel hastalklarn genetik ynleri konusunda kuramsal da olsa bir takm temeller olabileceine de iaret etmektedir.

Nrofzyolojik dzeyde, beynin emosyonel alanlar saylan limbik merkezlerin uyarlmasnn, byle bir uyarnn bilincine varlabilirse uygun, retken, yararl davranlar, ama bilincine yarlamazsa, uygunsuz karmak davran paternlerini ortaya karacan anladk. Herhangi bir d kkrtmann olmad durumlarda bile limbik sistem, diensefalon veya beyin sapmdaki alanlarn uyarlmas ile kama veya saldrma tepkilerinin ortaya kmasna neden olabilmektedir. Bu bilgiler beyinde subkortikal dzeyde etkinlik gsteren seilmi baz yolaklarn, vcudu darda ve ieride uygun yaam koullarna hazrlayan psikolojik ve bedensel eylemlerin egdmnden sorumlu olduunun birer gstergesidir.

Yine elektrofizyolojik veriler sayesinde, bireyle nesnel dnya arasndaki iletiimde belirli kurallarn inenemez olduunu anladk. Kitapta, bireyin nesnellik karsnda ulamak istediklerini elde ederken risk-kazanm dengesini korumak zere organize edilmi bir beyne sahip olduunu, bu dengenin bozulmas halinde kiinin elemle haz arasnda alkantlar yaayacana dair gl ipularnn varln ima ettik.

Kendi kendini uyarma teknii yoluyla, beyinde dl ve cezalandrma merkezlerinin tanmlandn grdk. dl merkezleri limbik, diensefalik ve daha az bir oranda da ekstrapiramidal sistem ierisinde dalmlardr. zellikle ventral tegmental alann dl merkezi olarak ilev grd saptanmtr. Cezalandrma merkezleri, diensefalon ve orta beynin periventrikler alanndaki ok daha kk bir blge ile snrldr. Sz konusu alanlar DA, NA, adrenalin ve 5-HT nrotransmitterlerini kullanan yolaklarca youn bir biimde beslenirler. Ayrca, ACh, GABA ve glutamat ile dengede tutulurlar. Bu nrotransmitterlerin selektif metabolik inhibitrleri veya sahip olduklar reseptrleri ile etkileime giren maddelerin kullanlmas ile beyinin dl ve ceza ilevlerinin yan sra birok ilevinin kontrol altna alnabileceine tank olduk. rnein, DA en ok baz dnme sreleriyle, ekstrapiramidal hareketle ve belirli dnce-davran egdmlerinin salanmasyla yakndan ilgilidir. NA zellikle beynin baz duyusal ilevlerini nemli lde etkileyen ve nronlarn uyarlmasn dzenleyen bir ileve sahiptir. Dier yandan 5-HT, uyku, muhtemelen

sindirim ilevi, vcut ss art ve rahatlama ile ilgilidir. Bir yandan da, beyin ilevlerinin hemen hi birinin mutlak bir biimde aminlerden herhangi birine bal olamayacan da anladk. Bunlarn eylemlerindeki dzenliliin, sinir sisteminin her tarafnda grlen ve tek-tek ilevleri henz ilkel bir dzeyde bile anlalamam olan eitli peptidler tarafndan gerekletiriliyor olabileceini, ama daha da nemlisi tmnn genel bir denge ierisinde ve birlikte i grdklerini kavradk. Yine, bu aminlerin tektek rolleri konusundaki bilgilerimizin ou kez rastlantlara bal olduunu ve psikoaktif ilalarn kefedilmesi ile elde edildiklerini anladk. Ve o ilalarn, akl hastalklarnn tedavisinde son derecede nemli yararlar saladna tank olduk. Yine ila aratrmalarnn sonucunda, izofreni ve affektif psikoza ilikin olarak birok kuramn ortaya ktn grdk.

Ayrca, bu kitapta ele alm olduumuz aminler, hem merkezi nrotransmitterleri dzenlerler, hem de periferal dz kaslarn ve endokrin bezlerinin almasn etkilerler. Bundan dolay, psie ve soma arasndaki balantlar saladklar sylenebilir. Sonu olarak, psikosomatik tbbn, gemite bilimden ok maharete dayal olarak gelimise de, gelecekte daha tutarl bir fizyolojik temele oturabilecek nemli bir bilim dal olduunu anladk. XI. EK : UYKU NORMAL UYKU: Uyku organizmann dzenli, tekrarlayc, kolayca geri dnebilen skunet halidir. Uyanklk durumuna gre d uyaranlara kar cevap eii ykselmektedir. Ancak bilin kaybolmamakta, hipnozdakine benzer bir bilin hali ortaya kmaktadr. Bunun tam olarak neyi ifade ettiini anlatmak zere, pek oumuzun uykumuzda problem zdmz

hatrlatmann yarar olabilir kansndaym. Uykudaki bilinlilik (consciousness) kukusuz, uyanklktan farkldr. O nedenle bu dnemdeki bilinlilik haline deien bilinlilik durumu (altered state of consciousness) denmektedir. Normal uykuda EEG deiiklikleri meydana gelmektedir. UYKUNUN FZYOLOJK AAMALARI 1. Non-REM Evre 1 ile Evre 4 arasndaki periodu ieren bu dnemde, fizyolojik ilevlerin byk ounluu azalmtr. rnein, nabz; 5-10 /dk'dr. Solunum yavalamtr. Kan basnc dmtr. Ancak, kas tonusu REM dneminde daha dktr. Dokularda, beyin dahil, kan akm yavalamtr. Non REM dneminde birtakm istemsiz, epizodik vcut hareketlerine rastlanabilir.

Kii, uykunun 3. veya 4. aamasnda, yani uykuya daldktan 1/2 ile 1 saat sonrasnda uyandrlrsa dnceleri disorganize olmu ve oryantasyon bozulmu olarak bulunur. Bu dnemde ksa srelerle uyandrlrsa olanlar hatrlamayacaktr. 3. 4. dnemde oluacak bu tr ksa uyanklk halleri kimi zaman kendiliinden olmaktadr. Bu durumlar uyku bozukluklar olarak ele alnr. Bunlara rnek; enuresis nocturna, somnambulism, nightmare ve sleepterror hastalklardr. 2. REM Beyin aktiftir. Fizyolojik ilevlerin byk ksm, normal uyanklk seviyesindedir. Bu nedenle bu dneme paradoksal uyku ad verilir. Nabz, kan basnc solunum normal uyanklk halindedir. Beyin oksijen kullanm artmtr. C02'e kar ventilasyon cevab azalmtr.

Bu dnemde vcudun evre ssna uygun termoreglasyon yapma ans ortadan kalkmaktadr. Normal uyanklk halinde ve NonREM dnemde homeotermik reglasyon hakim iken, REM dneminde Poikilotermik reglasyon vardr. Srngen termoreglasyonu... REM dneminde penis, tam veya ksmi ereksiyondadr. Bu hal, impotans tansnda byk nem tar. Uykuya daldktan yaklak 90 dk. sonra ilk REM periodu ortaya kar. Bu 90 dk.'lk sre REM latensi adn alr ve normal kiilerde bu deer aa yukar sabittir. Bunun ksalmas depresyon ve narkoepsi hastalklar iin bir iaret olarak kabul edilir. Bu dnemde EEG, dk voltaj hzl bir ritm ortaya koyar. Dalgalar testere diine benzer. EMG ise, kas tonusunda azalma ortaya koyar. Kaslarda neredeyse tam bir paralizi vardr. Bu, soyut ve srreel ryalarn grld dnemdir. Non-REM dnemde de rya grlr. Ancak o dnemin ryalar, lsid ve amaldr.

Kii normal koullarda her 90-100 dakikada bir REM dnemine girer. lk REM ksadr; yaklak 10 dakika. Sonra gittike uzar. Ve sonuta 45 dakikaya kadar ular. Uyku paternleri yaam boyunca deiim gsterir. Neonatal dnemde, REM periodu total uykunun %50'sini oluturur. Total uyku sresi 16 saat/gn'dr. Uyanklk EEG'si, evre 1-4 aamalarn atlar, dorudan REM perioduna girer. 4 aylkta, total REM %40'n altna der. Ve uykuya dal, erikinde olduu gibi, bir Non-REM periodunu izler. Erikinin uyku paterni; Non-REM : %75 Evre 1 : %5 Evre 2 : %45 Evre 3 : %12 Evre 4 : %13 REM : %25

Bu patern yallkta Non-REM ve REM dneminde total ksalma eklindedir. Ama yzdeler deimez. 3. UYKU REGLASYONU Beyinde, uyku dzenlenmesinden sorumlu tek bir merkez yoktur. Birbirleriyle balantl bir ka merkez birlikte uykuyu dzenler. Bunlar genelde beyin sapnda yerlemitir. Birbirlerini aktive ya da inhibe edebilirler. Serotoninin uyku reglasyonunda rol aldna dair pek ok alma vardr. Beyin sapnda dorsal raphe nucleus destrksiyonu ile uyku sresinin nemli lde azald gsterilmitir. Dorsal raphe nucleus, beyin serotonerjik sinir gvdelerinin neredeyse tamamn iermektedir. Serotoninin sinir ularndan salnm ve sentezi prekrsr amino asitin varln gerektirmektedir. Serotonin prekrsr amino asit, L-triptofandr. 1-15 gram gibi yksek dozlarda amino asit alm, uyku latensini ve gece uyanmalarn azaltmaktadr. Bunun tersi, 1triptofan yetersizlii, REM sresini ksaltmaktadr.

Uykuda rol alan bir dier nrotransmitter, norepinefrindir. Norepinefrin ieren sinir gvdeleri, yine beyin sapnda, locus coeruleus'da yerlemitir. Bu sinirlerin uyarlmas, REM uykusunu nemli lde azaltmakta ve uyankl arttrmaktadr. O nedenle locus coeruleus'daki sinirlere REM-off nronlar ad verilir. Beyin asetilkolini de uyku reglasyonunda rol almaktadr. REM uykusunun bata gelen dzenleyicisi Ach'dir. Beyin ACh ieren nronlar, pontin- retikler formasyon nronlan ierisindedir. Bunlara REM-on nronlar denir. Bu blgeye, kolinerjik veya muskarinik agonistler enjekte edilirse uyanklk halinden dorudan REM dnemine gei izlenir. Merkezi kolinerjik nron aktivitesinde bozukluk durumuna zellikle major depresyonda rastlanr. Bu insanlarda REM bozukluklar n plandadr. REM latensi ksalr (60 dk. ve daha az), REM yzdesi artar, REM dalm uykunun son dnemlerinde artacana, uykunun balangcna ve ortasna doru

kayar. 1. veya 2. Non-REM periodunda bir muskarinik agonist verilirse (r. arekolin), kii

hemen REM uykusuna geer. Belki de depresyon, merkezi asetilkolin ar duyarll ile ilgili bir hastalktr. Alzheimer tip demansda REM periodu ve slow-wave sleep ksalmaktadr. Bu hastalkta basal forebrain'de kolinejik nronlarda bir kayp sz konusudur. O halde demans'da gzlenen uyku bozukluktan kolinejik aktivitede meydana gelen dzensizlikle ilgili olabilir. Pineal glanddan salglanan melatonin, k etkisiyle azalmaktadr. Melatonin sekresyonunun bu sirkadien zellii suprakiazmatik hipotalamik ekirdek tarafndan salanmaktadr. Bu ekirdek belki de 24 saatlik uyku-uyanklk siklusunun da dzenleyicisidir. Dopamin uyandrc etkiye sahiptir. Beyin dopamin miktarn arttran ilalar uyankl arttrmaktadr. Dopamin blokerleri ise uyku sresini uzatmaktadr. 4. UYKUNUN LEVLER Restoratif,

homeostatik, termoregulatuar, enerji konservasyonu ynndedir. Uyku Deprivasyonu: Uzun sreli uyku deprivasyonlan, ego dizorganizasyonu, halsinasyonlar ve hezeyanlara sebep olmaktadr. REM dneminde uyandrlan kiiler, serbest brakldnda REM says ve sresi artmaktadr (REM rebound). Bunlarda irritabilite ve letarji gzlenmektedir. Sanlarda yaplan uzun dnem uyku deprivasyonu; yorgunluk, cilt lezyonlan, an yemek yeme, buna ramen kilo kayb, an enerji tketimi, vcut ssnda azalma ve lme yol amaktadr. Plazma norepinefrin seviyesi artar, tiroksin seviyesi der.

UYKU HTYACI 6 saatten ksa uyuyanlara short-sleepers, 9 saat ve daha fazla uyuyanlara long-sleepers denir. Long sleepers olanlar daha fazla REM perioduna sahiptir. Ve REM dnemlerinde daha fazla rapid eye movements gsterirler (REM density). Bu tr gz hareketleri ryalarn canll ile ilgilidir ve REM intensitisinin bir lt olarak kabul edilir. Short sleepers olanlar, genellikle yeterli, hrsl, sosyal ve ierikli insanlardr. Long sleepers olanlar ise, genellikle hafif depresif, anksiyz ve sosyal olarak geri ekilmi kiilerdir. Uzun uyku ihtiyacn arttran faktrler; fiziksel alma, egzersizler, hastalklar, genel mental stres, artm mental aktivite.

Kuvvetli psikolojik uyanlar, rnein, g renme koullar, stres ve beyin katekolaminlerini azaltan ilalar REM periodlarm arttrmaktadr. UYKU -UYANIKLIK RTM Dardan herhangi bir uyaran verilmezse, insanlarn doal vcut saati, 25 saatlik bir siklusa gre ayarlanmtr. Ancak d faktrler; k- karanlk, gnlk rutinler, yemek periodlar vs. insanlar 24 saatlik bir ritme zorlamaktadr. Uyku ayrca biyolojik ritmlerden de etkilenmektedir. Normalde bir erikin gnde bir kez uyur. Ancak bazlar gnde iki kez uyuyabilir. Bu trden bir ritm bebeklikte yokken, 2 yandan sonra gelimektedir. Baz kadnlarda menstruasyon srasnda baz uyku paternlerinde deiimler izlenebilir. Sabahlar yaplan ekerlemelerde bol REM varken, akam zeri veya leden sonra yaplanlarda fazla REM yoktur. Demek ki sirkadien ritm REM zerinde de etkilidir. UYKU BOZUKLUKLARI

lkede 1/3 insann hayatlarnda en az bir defa ciddi boyutlarda bir uyku sorunu ortaya kmaktadr. Major Semptomlar Insomnia Hypersomnia Parasomnia 4. Uyku-uyanklk dzeninde bozulmalar Insomnia: Uykuya dalmakta ve srdrmekte glk ekmek anlamna gelir. En sk rastlanan uyku bozukluudur.

Genellikle anksiyeteye baldr. Ancak kimi zaman bir psikotik epizod veya ciddi deprcsif atak da balangta insomnia ile ortaya kabilir. Eer sradan, ksa sreli anksiyeteye, yaam deiikliine bal bir insomnia ise, tedavi gerektirmez. Ancak, byle baz durumlarda uykusuzluk uzarsa bir sedatif hipnotik tavsiye edilebilir. Hipersomnia: Gndz de devam eden uyku halidir. Bunlarn en nde gelen rnei narkolepsidir. Bir dier sebep ise sleep apnea'dir. Par as omnia: Uyku srasnda birtakm allmadk ya da istenmeyen davranlarn ortaya kmasdr. Genellikle 3. ve 4. evrede ortaya kar. Kii olanlar genellikle hatrlamaz. Bu trden uyku bozukluklar; sleep terror ve sleep walking halleridir. Bir parasomnia vardr ki, REM dnemine hastr ve nightmare olarak bilinir. Kii olanlar hatrlar. Uyku Uyanklk Dzeninde Bozulmalar: Uyumak istediklerinde uyuyamazlar. Ancak baka zamanlarda

uyuyabilmektedirler. Bunlar; uzam sleep phase hastal, jet lag, shift work olarak bilinen hastalklardr. DSM-IV SINIFLAMASI A. PRMER UYKU BOZUKLUKLARI I. "DYSSOMNIA" LAR Primer Insomnia. Insomnia hali en az bir ay srecek, kiinin hayatn etkileyecek dzeyde olacak ve herhangi bir fiziksel ya da mental hastala bal olmayacak. Primer Hipersomnia: En az bir ay srecek. Kiinin hayatn etkileyecek dzeyde olacak. Ve herhangi bir uyku, mental veya fiziksel hastala bal olmayacak. Narkolepsi:

Gndz uyuklama hali, anormal REM dnemleri ile karakterizedir. En az ay srmelidir. REM uykusu baz hipnogojik, hipnopompik halsinasyonlara sebep olmaktadr. Yine katapleksi ve sleep paralizileri gzlenmektedir. Normal uykuda 10 dk'dan ksa zamanda REM dnemine girmek yine narkolepsiden saylmaktadr. %2-16 aras sklktadr. Ailevi zellik gsterir. Ne bir psikolojk rahatszlktr ve ne de bir epilepsi trdr. REM-off mekanizmann bozulmasna bal zgn bir uyku hastaldr. Kii aniden REM uykusuna dalar. Tipik kaleptik atak gsterir. Bu katalepsi dnemlerinde uur belirli bir sre iin aktr. HLA-DR2 tipinde insan lkosit antijenine rastlanmaktadr. Bu oran %90-100 arasnda iken, normallerde %10- 35'dir. Psikostimlanlar, antidepresanlar ve modafinil (spesifik al agonisti) nerilmektedir. Solunumla lgili Uyku Bozukluktan Ohstruktif Sleep-Annea Syndrome: zellikle imanlarda ortaya kar. 10 sn. ve daha uzun sreli sleep apnea ataklan izlenir.

Central Alveolar Hipoventilasyon: Tidal volum eksiklii veya baka trden alveolar ventilasyonu bozacak etkenlere baldr. Sirkadien Ritm Bozukluktan: Gecikmi Sleep Phase: Normal zamanlar dnda uyuyabilme. Jet-Lag: Uzun uak seyahatlerinden sonra ortaya kar. 1-2 gnde geer. Shift-Work: Sk vardiya deitirmelerde olur Dier nsomnialar: Noktrnal Myoklonus: Uyku boyunca ayaklarda kaslmalar. Tedavi: Levodopa, BZD. Restless Leg: Bacaklarda bir eyler hissedip, ayaklan oynatma ihtiyac duymak. Grlme skl: %5. Tedavi: BZD, Levodopa, opioids, propranolol, carbamazepin. Kleine-Levin Sendromu: Belirli dnemlerde ar uyku ihtiyac. 40 yandan nce kendiliinden geer.

Menstruasyona Bal Sendromlar: Menses ncesi hipersomnia. Uyku Sarholuu: Kiinin uyandnda kendini sarho gibi hissetmesidir. n. "PARASOMNIA" LAR. Nightmare: REM dneminde -kabus grp uyanma halidir. Kii olan biteni hatrlar. Tedavi: TCA. Sleep Tenor: 3. ve 4. dnemde ortaya kan byk anksiyete ve panik halidir. Genellikle olan biteni unutur. ocuklann %1-6'smda grlr. Olan ocuklarda kzlardan fazladr. zellikle temporal lobda olmakla birlikte baz beyin yaps bozukluklan vardr. Ancak bu bozukluklar epilepsi dzeyinde deildir. Tedavi: Aile tedavisi bazen yararldr, BZD dk dozlarda hadiseyi tamamen ortadan kaldrabilir.

Sleep Walking: Somnambulism olarak da bilinir. 3.- 4. evre'de ortaya kar. Genellikle gecenin ilk 1/3'lk blmnde izleni;. Olan biteni hatrlamaz. Yatandan kalkp giyinebilir. Evin odalarnda dolaabilir. Kendi kendine konuabilir. lk atabilir. Hatta araba bile kullanabilir. Uyankl, derin bir konfzyon (aknlk) izler. 4-8 yalarnda balar. En ok 12 ya civarlarnda rastlanr. Erkeklerde daha fazladr. %15 ocukta benzeri bir epizod grlebilir. Ailevi zellik gsterebilir. Minor nrolojik problemler vardr. Asla psikojenik deildir. Ancak an yorgunluk ve stres hadisenin skln arttrabilir. Muhtemel kazalardan dolay tehlikelidir. Tedavi: 3. ve 4. evre uyku dnemlerini bask altna alan ilalar denebilir. 4. Dier Parasomnialar: Bruksizm: Gece boyunca di gcrdatma olarak tanmlanr. Evre 2. iin spesifiktir. Tedavi: gece plaklan.

Sleeptalking: Uykunun her aamasnda olabilen, uyku srasnda konuma halidir. Herhangi bir sr ifas veya rya ierii ile ilgili bilgi vermek sz konusu deildir. Tedavi gerektirmez. REM Sleep Davran Bozukluu: REM dneminde olmas gereken atoni ortadan kalkmtr. Kii ryasna uygun, ok karmak ve iddetli davranlar gstermektedir. Yannda yatan kii iin tehlikelidir. Psikostimlan kullanan narkoleptiklerde, prozac kullanan OCD hastalarda, TCA kullanan depresyonlarda rastlanabilmektedir. Tedavi: clonazepam, 0.5-2mg/gn, veya carbamazepin 300 mg/gn'dr. Jaetatio Capitis Nocturna: Ritmik ne ve arkaya kafa sallama. Uykuya dalmadan hemen nce veya tam uyku balangcnda gzlenir. Tedavi: Kazalarn nlenmesine yneliktir. Uyku Paralizi: Ailevi zellik gsterir. Uykuya dalarken ve uyanrken kaslar hareket ettirememe halidir.

B. BR BAKA PSKYATRK BOZUKLUA BALI UYKU BOZUKLUKLARI 1.1. ve II. Eksen Bozuklua Bal insomnia Halleri: Major Depresyon: Geceleri sk uyanma, erken uyku sonlanmas, sabahlar kendini kt hissetme ile karakterizedir. REM latensi ksalmtr. 3. ve 4. evreler azalmtr. Panik Bozukluk: 3. ve 4. evrelerde spontan uyanmalar vardr. Manik Epizod: An ksa uyku sresi. Hi uykuya dalamadklar halde uykusuzluktan yaknmazlar. Maniklerde ve hipomaniklerde uyku ihtiyac gerekten azalmtr. 4. izofreni: Total uyku sresi ve slow-wave sleep yzdesi azalmtr. Psikotik alevlenme ncesinde REM periodlarmda ksalma gzlenir.

I. ve II. Eksen Bozuklua Bal Hipersomnia Halleri: II. 1. Mild depresyon ve Bipolar bozukluk depresif epizod .2. Komplikasyonsuz grief reaksiyonu. II.3. Kiilik bozukluklar n.4. Dissosiatif bozukluk H.5. Somatoform bozukluk H.6. Dissosiatif fg H.7. Dissosiatif amnezi (Williams ve ark., 1995)

XII. KAYNAKLAR Abuzzahab FS: The antidepressant properties of cyclozacine. AJRC, 1:9-15,1970. Akiskal HS: Dysthymia: Clinical and External Validity. Acta Psychiatr Scand Suppl, 383:, 19-23, 1994. Allen JJ; Iacono WG; Depue RA; Arbisi P: Regional Electroencephalographic Asymmetries in Bipolar Seasonal Affective Disorder Before and After Exposure to Bright Light. Biol Psychiatry, 33:8-9, 642-6, 1993. American Psychiatric Association Task Force on Quantitative Electrophysiological Assessment: Anonymous Quantitative Electroencephalography - A Report on the Present State of Computerized EEG Techniques. Am J Psychiatry, 148:7, 961-4,

Anderson NB: Levels of analysis in health science: A framework for integrating sociobehavioral and biomedical research. Annals of the New York Academy of Sciences, 1998 Anderson NB, Scott PA: Making the case for psychophysiology during the era of molecular biology. Psychophysiol. 36:1, 1-13, 1999 Andreasen NC: The Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). University of Iowa, Iowa City, IA, 1983. Andreasen NC: The Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS). University of Iowa, Iowa City, IA, 1984. Andreasen NC; Flam M; Arndt S: The Comprehensive Assessment of Symptoms and History (CASH): An Instrument for Assessing Diagnosis and Psychopathology. Arch Gen Psychiatry, 49: 615-623,

Angrist B; Rotrosen J; Gershon S: Responses to Apomorphine, Amphetamine and Neuroleptics in Schizophrenic Subjects. Psychopharmacology, 67: 31-38, 1980. Ankan MK: A Proposed Model to Investigate the Compensatory Mechanisms of Seizures. 10th International Symposium on Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Methabolism, Istanbul, 1999-A. Ankan MK: Demans'ta Elektrofzyolojik Bulgular. Roche Yaynlar, 1998. Arikan MK: Electrophysiological Aspects of Depression. Thesis, New York, 1992. Ankan MK: Psikiyatrik Elektrofzyoloji. Yer ald kitap: lkay E (ed): Psikiyatri. .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Yaynlan, baskda. Arkan MK: izofreni Anlamak. mge Yaynlar, Ankara, 1999-B.

Arkan MK; etin G: Uyku Bozukluklar. Yer ald kitap: lkay E (ed): Psikiyatri. .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Yaynlan, baskda. Armitage R: Microarchitectural Findings in Sleep EEG in Depression: Diagnostic Implications [see comments], Biol Psychiatry, 37:2, 72- 84, 1995. Armitage R; Roffwarg HP; Rush AJ: Digital Period Analysis of EEG in Depression: Periodicity, Coherence, and Interhemispheric Relationships During Sleep. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 17:3, 363-72, 1993. Armitage R; Roffwarg HP; Rush AJ; Calhoun JS; Purdy DG; Giles DE: Digital Period Analysis of Sleep EEG in Depression. Biol Psychiatry, 31:1,52-68, 1992. Armitage R; Rush AJ; Trivedi M; Cain J; Roffwarg HP: The Effects of Nefazodone on Sleep Architecture in Depression. Neuropsychopharmacology, 10:2, 123-7, 1994.

Armitage R; Trivedi M; Rush AJ: Fluoxetine and Occulomotor Activity During Sleep in Depressed Patients. Neuropsychopharmacology, 12:2, 15965, 1995. Arriaga F; Cavaglia F; Matos-Pires A; Lara E; Paiva T: EEG Sleep Characteristics in Dysthymia and Major Depressive Disorder. Neuropsychobiology, 32:3, 128-31, 1995^ Aserinsky E; Kleitman N: Regular Occuring Periods of Eye Motility and Concomitant Phenomena During Sleep. Science, 118: 273-274, 1953. Ashton CH; Marshall EF; Hassanyeh F; Marsh VR; Wright-Honari S: Biological Correlates of Deliberate Self-Harm Behaviour: A Study of Electroencephalographic, Biochemical and Psychological Variables in Parasuicide. Acta Psychiatr Scand, 90:5, 316-23, 1994.

Autelitano DJ: Stress induced stimulation of pituitary POMC gene expression is asociated with activation of transcription factor AP-1 in hypothalamus and pituitary. Brain Res. Bull. 45: 75-82, 1998 Bente D; itil TM: Zur Wirkund des Phenothiazin korpers Megaphen aud das menschliche Hirnstromblid. Arnz.Forsch., 4: 418-423, 1954. Berger H: Uber das Electro-Enzephalogramm des Meschen (Part 3). Arch Psychiatr Nervenkr. 94, 16-37, 1931. Bioavailability and Bioequivalence Requirements. Federal Register, Vol 42, No.5, 1639, 1977. Biondi M; Parise P; Venturi P; Riccio L; Brunetti G; Pancheri P: Frontal Hemisphere Lateralization and Depressive Personality Traits. Percept Mot Skills, 77:3 Pt 1, 1035-42, 1993.

Blackwood D; St. Clair D; Muir W: DNA Markers and Biological Vulnerability Markers in Families Multiply Affected with Schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 240:3, 191-6, 1991. Blake H; Gerard RW: Brain Potentials During Sleep. Am. J. Physiol. 119:273-274, 1937. Borbely AA; Achermann P: Ultradian Dynamics of Sleep After a Single Dose of Benzodiazepine Hypnotics. Eur J Pharmacol, 195:1, 11-8, 1991. Borenstein D; Cujo P; Chiua M: A propos de la Classification des Sibstances Psychotropes selon leurs efferts sur I Elecroentcephalogramme. Ann.Med. psychol., 2: 429-452, 1965. Bowers MB: Cortical Dopamine Turnover in Schizophrenic Syndromes. Arch Gen Psychiatry, 31: 50-54, 1974. Brezinova V; Novorna E; Plzak M; Soucek K; Zaviral J.: A Contribution to the Longitudinal Study of Manic Depressive Psychosis. Electroencephalogr. Clin Neurophysiol 20, 284, 1966.

Brown WS; Marsh JT; Wolcott D; Takushi R; Carr CR; Higa J; Nissenson AR: Cognitive Function, Mood and P3 Latency: Effects of the Amelioration of Anemia in Dialysis Patients. Neuropsychologia, 29:1, 35-45, 1991. Bruder GE; Fong R; Tenke CE; Leite P; Towey JP; Stewart JE; McGrath PJ; Quitkin FM: Regional Brain Asymmetries in Major Depression with or without an Anxiety Disorder: A Quantitative Electroencephalographic Study. Biol Psychiatry, 41:9, 939-48, 1997. Bruder GE; Towey JP; Stewart JW; Friedman D; Tenke C; Quitkin FM: Event-Related Potentials in Depression: Influence of Task, Stimulus Hemifield and Clinical Features on P3 Latency. Biol Psychiatry, 30:3,233-46, 1991. Burkhart MA; Thomas DG: Event-Related Potential Measures of Attention in Moderately Depressed Subjects. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 88:1, 42-50, 1993.

Buysse DJ; Frank E; Lowe KK; Cherry CR; Kupfer DJ: Electroencephalographic Sleep Correlates of Episode and Vulnerability to Recurrence in Depression. Biol Psychiatry, 41:4, 406-18, 1997. Buysse DJ; Kupfer DJ; Frank E; Monk TH; Ritenour A; Ehlers CL: Electroencephalographic Sleep Studies in Depressed Outpatients Treated with Interpersonal Psychotherapy: I. Baseline Studies in Responders and Nonresponders. Psychiatry Res, 42:1, 13-26, 1992. Buysse DJ; Reynolds CF 3rd; Hoch CC; Houck PR; Kupfer DJ; Mazumdar S; Frank E: Longitudinal Effects of Nortriptyline on EEG Sleep and the Likelihood of Recurrence in Elderly Depressed Patients. Neuropsychopharmacology, 14:4, 24352, 1996. Buysse DJ; Reynolds CF 3d; Kupfer DJ; Houck PR; Hoch CC; Stack J A; Berman SR: Electroencephalographic Sleep in Depressive Pseudodementia. Arch Gen Psychiatry, 45:6, 56875, 1988.

Cade JFJ: Lithium Salts in the Treatment of Psychotic Excitement. Med J Aust 36: 349-352, 1949. Carlsson A; Lindquist M: Effect of Chlorpromazine or Haloperidol on Formation of 3-Methoxytyramine and Normetanephrine in Mouse Brain. Acta Pharmacol Toxicol, 20: 140144, 1963. Castellani S; Ziegler MG; van Kammen DP; Alexander PE; Sims SG; Lake CR: Plasma Norepinephrine and Dopamine-p-Hydroxylase Activity in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 39: 1145-1149, 1982. Cleghorn JM; Zipursky RB; List SJ: Structural and Functional Brain Imaging in Schizophrenia. J Psychiatry Neurosci, 16: 53-74, 1991. Coffey CE; Lucke J; Weiner RD; Krystal AD; Aque M: Seizure Threshold in Electroconvulsive Therapy (ECT) D. The Anticonvulsant Effect of ECT. Biol Psychiatry, 1, 37:11, 777-88, 1995.

Craig JC; Gruenke LD: A Contribution to Psychoactive Drug Measurement Techniques, in Gottschalk LA, Merlis S (eds): Pharmacokinetcs of Psychoactive Drugs: Blood Levels and Clinical Response. New York, Spectrum Publications, 1976. Creese I; Burt DR; Snyder SH: Dopamine Receptor Binding Predicts Clinical and Pharmacological Potencies of Antischizophrenic Drugs. Science, 192: 481-483, 1976. Cross AJ; Crow TJ; Owen F: Gamma-Aminobutyric Acid in the Brain in Schizophrenia. Lancet, 1: 560-561, 1979. Crow TJ: Schizophrenia: More Than One Molecular Process. BMJ 280:66-68, 1980. Crow TJ; Owen F; Cross AJ et al.: The Dopamine Receptor As the Site of the Primary Disturbance in the Type I Syndrome of Schizophrenia, in Usdin E; Sourkes TL; Youdin MBH (eds): Enzymes and Neurotransmitters in Mental Disease. John Wiley, Chichester, pp.559-572, 1980.

Dahl RE; Ryan ND; Birmaher B; al-Shabbout M; Williamson DE; Neidig M; Nelson B; Puig-Antich J: Electroencephalographic Sleep Measures in Prepubertal Depression. Psychiatry Res, 38:2, 201-14, 1991. Dahl RE; Ryan ND; Matty MK; Birmaher B; alShabbout M; Williamson DE; Kupfer DJ: Sleep Onset Abnormalities in Depressed Adolescents. Biol Psychiatry, 39:6, 400-10, 1996. Dahl RE; Ryan ND; Perel J; Birmaher B; alShabbout M; Nelson B; Puig-Antich J: Cholinergic REM Induction Test With Arecoline in Depressed Children. Psychiatry Res, 51:3, 269-82, 1994. Davis KL; Berger PA; Hollister LE; Barchas JD: Cholinergic Involvement in Mental Disorders. Life Sci, 22: 1865-1872, 1978. Davis PA: Evaluation of the Electroencephalograms of Schizophrenic Patients. Am. J. Psychiatry 96, 851-860, 1940.

Davis PA: Electroencephalograms of ManicDepressive Patients. Am. J. Psychiatry 98, 430433,1941. Davis PA: A Comparative Study Of The EEGs Of Schizophrenic And Manic-Depressive Patients.Am.J.Psychiatry 99, 210 -217, 1942. Dawson G; Frey K; Panagiotides H; Osterling J; Hessl D: Infants of Depressed Mothers Exhibit Atypical Frontal Brain Activity: A Replication and Extension of Previous Findings. J Child Psychol Psychiatry, 38:2, 179-86, 1997. Dawson G; Klinger LG; Panagiotides H; Hill D; Spieker S: Frontal Lobe Activity and Affective Behavior of Infants of Mothers with Depressive Symptoms. Child Dev, 63:3, 725-37, 1992. Dean ve ark, Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Hemophilia Growth and Development Study, Multicenter AIDS Cohort Study, San Fransisco City Cohort, and AKIVE study. Science, 273, 1856- 1862,1996

Defrance JF; Ginsberg LD; Rosenberg BA; Sharma JC: Topographical Analysis of Adolescent Affective Disorders. Int J Neurosci, 86:1-2, 11941,1996. Degrcef G; Ashtari M; Bogerts B; et al: Volumes of Ventricular System Subdivisions Measured from Magnetic Resonance Images in First Episode Schizophrenic Patients. Arch Gen Psychiatry 49: 531-537, 1992. Delacour J; Bassant EMH; Onofrj M; Santucci V; Kleinlogel H: Electrophysiological Models for the Study of Cognition Enhancers. Pharmacopsychiatry, 23 Sppl. 2: 90-3,1990. Delay J; Deniker P: Trente-huit cas de psychoses traitees par la cure prolongee et continuee de 4560 R.P. Les Congres des Alet Neurol de Langue Fr. in: Compte Rendu du Congres. Masson, Paris, 1952- A.

Delay J; Deniker P: Trente-huit cas de psychoses traitees par la cure prolongee et continue 4560 RP. Le Congres des Medicins Alienistes et Neurologistes de France, vol 50. in Compte redu du Congres. Paris, Masson etCie, 1952-B. Delvenne V; Kerkhofs M; Appelboom-Fondu J; Lucas F; Mendlewicz J: Sleep Polygraphic Variables in Anorexia' Nervosa and Depression: A Comparative Study in Adolescents. J Affect Disord, 25:3, 167-72, 1992. Dement W; Kleitman N: Cyclic Variations in EEG During Sleep and Their Relation to Eye Movements, Body Motility, and Dreaming. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 9: 673690, 1957. Dew MA; Reynolds CF 3rd; Buysse DJ; Houck PR; Hoch CC; Monk TH; Kupfer DJ: Electroencephalographic Sleep Profiles During Depression. Effects of Episode Duration and Other Clinical and Psychosocial Factors in Older Adults. Arch Gen Psychiatry, 53:2, 148-56, 1996.

DiPalma JR;DiGregorio GJ: Basic Pharmacology in Medicine. 3rd edition, McGraw-Hill International Edition, 1990. Ebert D; Feistel H; Barocka A; Kaschka W; Mokrusch T: A Test- Retest Study of Cerebral Blood Flow During Somatosensory Stimulation in Depressed Patients with Schizophrenia and Major Depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 242:4, 250-4, 1993. Endicott J; Spitzer RL: A Diagnostic Interview: The Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 35: 837-844, 1978. Endicott J; Spitzer RL; Fleiss JL: The Global Assessment Scale: A Procedure for Measuring Overall Severity of Psychiatric Disturbance. Arch Gen Psychiatry. 33: 766-771, 1976. Farley IJ; Price KS; McCullough E; Deck JN; Hordynski W; Hornykiewicz O: Norepinephrine in Chronic Paranoid Schizophrenia - Above Normal Levels in Limbic Forebrain. Science, 200: 465-468, 1978.

Fehlow P: EEG-Befunde bei Psychosen mit besonderer Berucksichtigung des depressiven Syndromes. Psychiart. Neurol.Med. Psychol. (Leip). 26, 409-415.1974. Final Task Force Report on Bioavailability and Bioequivalence of Psychotropic Drugs. Psychopharmacol Bull, 16 (Suppl 3), 9-12, 1980. Fine EJ; Soria ED: Myths About Vitamin B12 Deficiency. South Med J, 84:12, 1475-81, 1991. Fink M: EEG Profiles and Bioavailability Measures of Psychoactive Drugs, in itil TM (ed): Psychotropic Drugs and the Human EEG. Karger, Basel-New York, p.76-98, 1974. Fink M: Quantitative Electroencephalography and Human Psychopharmacology: Frequency Spectra and Drug Action. Med. Exp., 5: 364-369, 1961. Fink M: Quantitate Electroencephalography in Human Psychopharmacology II - Drug Patterns, in Glaser GH: EEG and Behavior. Basic Books, New York, 1963.

Fink M: Quantitative EEG and Human Psychopharmacology ID - Changes on Acute and Chronic Administration of Chorpromazine, Imipramine, and Placebo (Saline), in Wilson WP: Applications of Electroencephalography in Psychiatry. Duke Univ. Press, Durhan, NC, 1965. Fink M: Strategies of New Psyschotropic Drug Development. Presented at the Scientific Meeting on the Occasion of the 50 th Anniversary of Organon, Amsterdam, Oct.27,1971. Fink M: The Human Electroencephalogram: Index of Clinical Activity of New Psychoactive Agents. Mod. Probl Pharmacopsychiat., Vol. 2, Basel-Karger, Basel-New York, 1969. Fink M; til TM: EEG Analysis by Digital Computer II - Relation of Penthotal-Induced Changes to Resting Patterns. Electroenceph. Clin.Neurophysiol, 18: 520-521,1965.

Fink M; til TM: EEG and Human Psychopharmacology: Clinical Antidepressants, in Efron DH, Cole JO, Levine J, Witterborn RO (eds): Psychopharmacology: A Review of Progress, 1957-1967. Washington DC, US Government Printing Office, p. 671-682, 1968. Fink M; til TM; Zaks A; Freedman AM: EEG Patterns of Cyclazocine, a Narcotic Antagonist, in Karczmar A., and Koella W. (eds) Neurophysioolgical and Behavioral Aspects of Psychotoropic Drugs. Charles C.Thomas, Springfield, III., 62-71,1969. Fink M; Shapiro D; Hickman C; til TM: Quantitate Analysis of the Electroencephaogram by Digital Computer Methods. IH. Applications to Psychopharmacology, in Kline NS and Laska E (eds) Computers and Electronic Devices in Psychiatry. Grune & Stratton, New York, 1968. Fink M; Simeon J; itil TM; Freedman AM: Clinical Antidepressant Activity of Cyclazosine: A Narcotic Antagonist. Clin. Pharmacol. Ther., 11: 41-48,1970.

Finkelstein Y; Vardi J; Hod I: Impulsive Artistic Creativity as a Presentation of Transient Cognitive Alterations. Behav Med, 17:2, 91-4, 1991. Fukuda M; Niwa SI; Hiramatsu KI; Hayashida S; Saitoh O; Kameyama T; Nakagome K; Iwanami A; Sasaki T; Itoh K: Psychological Intervention can Partly Alter P300 Amplitude Abnormalities in Schizophrenics. Jpn. J Psychiatr. Neurol. 43(4): 633-638, 1989. Funderbunk WH; Finger KF; Drakontides AB; Scheider JA: EEG and Biochemical Findings with MAO Inhibitors. Ann. N.Y. Acad Sci., 96: 289-302, 1962. Gabbard GO: Psychodynamic Psychiatry in Clinical Practice. The DSM-IV Edition, American Psychiatric Press Inc., 1994. Galderisi S; Mucci A; Bucci P; Mignone ML; Maj M: Influence of Moclobemide on Cognitive Functions of Nine Depressed Patients: Pilot Trial with Neurophysiological and Neuropsychological Indices. Neuropsychobiology, 33:1, 48-54, 1996.

Gangadhar BN; Ancy J; Janakiramaiah N; Umapathy C: P300 Amplitude in Non-Bipolar, Melancholic Depression. J Affect Disord, 28:1,5760, 1993. Gann H; Riemann D; Hohagen F; Dressing H; Mller WE; Berger M: The Sleep Structure of Patients with Anxiety Disorders in Comparison to That of Healthy Controls and Depressive Patients Under Baseline Conditions and After Cholinergic Stimulation. J Affect Disord, 26:3, 179-89, 1992. Gayral L; Turnin J: Notes sur l'activite de quelques hydrazides inhibitrices de la monoamine-oxydase sur I'electroencephalogrammes de I'homme. Rev. neurol., 103: 265- 271, 1960. Gershon MD; Dreyfus CF; Pickel VM; Joh TH; Reis DJ: Drugs, Diagnosis and Disease, in Freedman DX (ed): Biology of the Major Psychoses. Raven Press, New York, pp.85-96, 1975.

Giese-Davis JE; Miller GA; Knight RA: Memory Template Comparison Processes in Anhedonia and Dysthymia. Psychophysiology, 30:6, 646-56, 1993. Gil R; Zai L; Neau JP; Jonveaux T; Agbo C; Rosolacci T; Burbaud P; Ingrand P: Event-Related Auditory Evoked Potentials and Multiple Sclerosis. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 88:3, 182-7, 1993. Giles DE; Jarrett RB; Rush AJ; Biggs MM; Roffwarg HP: Prospective Assessment of Electroencephalographic Sleep in Remitted Major Depression. Psychiatry Res, 46:3, 269-84, 1993. Goldfarb ve ark Mutation in codon 200 of scrapie amyloid precursor gene linked to CreutzfeldtJacob disease in Sephardic Jews of Libyan and non-Libyan origin. Lancet, 336: 637-638, 1990

Gomes UCR; Shanley BC; Potgieter L; Roux JT: Noradrenergic Overactivity in Chronic Schizophrenia - Evidence Based on Cerebrospinal Fluid Noradrenaline and Cyclic Nucleotide Concentrations. Br J Psychiatry, 137: 346-351, 1980. Graae F; Tenke C; Bruder G; Rotheram MJ; Piacentini J; Castro- Blanco D; Leite P; Towey J: Abnormality of EEG Alpha Asymmetry in Female Adolescent Suicide Attempters. Biol Psychiatry, 40:8,706-13, 1996. Greenblatt M; Healy MM; Jones GA: Age and Electroencephalographic Abnormality in Neuropsychiatric Patients: A Study of 1953 Cases. Am. J. Psychiatry 101, 82-90,1944. Gruzelier J; Burgess A; Baldeweg T; Riccio M; Hawkins D; Stygall J; Catt S; Irving G; Catalan J: Prospective Associations Between Lateralised Brain Function and Immune Status in HIV Infection: Analysis of EEG, Cognition and Mood over 30 Months. Int J Psychophysiol, 23:3, 21524, 1996.

Guillerm H; Davost PH; Grandmontagne O; Prudhomme B: Efficacite du nialamide dans les etats depressifs. Ann.med.psychol., 118 (1): 972978, 1960. Gur RE; Mozley D; Resnick SM; et al: Magnetic Resonance Imaging in Schizophrenia, I: Volumetric Analysis of Brain and Cerebrospinal Fluid. Arch Gen Psychiatry 48: 407-412, 1991. Gyulai L; Alavi A; Broich K; Reilley J; Ball WB; Whybrow PC: 1-123 Iofetamine Single-Photon Computed Emission Tomography in Rapid Cycling Bipolar Disorder: A Clinical Study. Biol Psychiatry, 41:2, 152-61, 1997. Haag C; Kathmann N; Hock C; Giinther W; Voderholzer U; Laakmann G: Lateralization of the Bereitschaftspotential to the Left Hemisphere in Patients With Major Depression. Biol Psychiatry, 36:7,453-7,1994. Hahn ve ark. Mutations of the human homolog of Drosophilia patched in the nevoid basal cell carcinoma sydrome. Cell, 85, 841-851, 1996

Hanerliolu O: Felsefe Ansiklopedisi. Remzi Kitabevi, 1977. Hansenne M; Pitchot W; Gonzalez Moreno A; Gonzalez Torrecilas J; Mirel J; Ansseau M: Psychophysiological Correlates of Suicidal Behavior in Depression. A Preliminary Study. Neuropsychobiology, 30:1, 1-3, 1994. Harding GFA; Jeavons PM; Jenner FA; Drummond P; Sheridan M; Howels GW.: The Electroencephalogram in Three Cases of Periodic Psychosis. Electroencephalogy. Clin Neurophysiol. 21, 20- 37,1966. Hecker E: Die Hebephrenic. Archiv fiir Pathologie, Anatomie, Physiologic und Klinische Medizin, 52: 394, 1871. Heinrichs DW; Hanlon ET; Carpenter WT Jr.: The Quality of Life Scale: An Instrument for Rating the Deficit Syndrome. Schizophr Bull. 10: 388398, 1984.

Heyman RA; Brenner RP; Reynolds CF 3d; Houck PR; Ulrich RF: Age at Initial Onset of Depression and Waking EEG Variables in the Elderly. Biol Psychiatry, 29:10, 994-1000, 1991. Hoch CC; Reynolds CF 3d; Kupfer DJ; Houck PR; Berman SR; Stack JA: Sleep-Disordered Breathing in Normal and Pathologic Aging. J Clin Psychiatry, 47:10, 499-503, 1986. Hofman A: Psychotomimetic Substances. Indian J Pharm. 25: 245- 256, 1963. Hohagen F; Lis S; Krieger S; Winkelmann G; Riemann D; Fritsch- Montero R; Rey E; Aldenhoff J; Berger M: Sleep EEG of Patients with Obsessive-Compulsive Disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 243:5, 273-8, 1994.

Hudson JI; Lipinski JF; Keck PE Jr; Aizley HG; Lukas SE; Rothschild AJ; Waternaux CM; Kupfer DJ: Polysomnographic Characteristics of Young Manic Patients. Comparison with Unipolar Depressed Patients and Normal Control Subjects [Published Erratum Appears in Arch Gen Psychiatry 1993 Jan; 50(1 ):77] Arch Gen Psychiatry, 49:5, 378-83, 1992. Human Drugs. Federal Register, Vol 40, No. 120, 26157-26171,1975. Huntington's Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell, 72, 971-983, 1993 Hurst LA: Electroencephalographic Support for a Genetically Oriented Organic Concept of Schizophrenia. J. Nerv. Ment. Dis. 115: 95, 1952. Hurst LA; Mundy-Castle AC; Beerstecher DM: The Electroencephalogram in Manic-Depressive Psychosis. J.Ment.Sci. 100, 220-240,1954.

Illowsky PB; Juliano DM; Bigelow LB; et at: Stability of CT Scan Findings in Schizophrenia Results of an 8 Year Follow-Up Study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 51: 209-213, 1988. til TM: Elektroencephalographische befunde zur Klassifikation Neuro und thymoleptischer Medikamente. Med. Exp. (Basel), 5: 347-363, 1961. til TM: Elektroencephalographische studien bei Endogenen Psychosen und deren behandlung mit Psychotropen Medikamenten unter besonderer Beruckschtigung des PentothalElektroencephalogramms. Ahmet Sait Matbaas, stanbul, 1964-A. til TM: Elektroencephalographische studien bei Psychosen und Psychotropen Medikamenten. Ahmet Sait Matbaas, stanbul, 1964- B.

til TM: Electroencephalography and Pharmacopsychiatry, in Freyhan FA, Petrilowitsch N, and Pichot P, (eds): Clinical Psychopharmacology, Modern Problems of Pharmacopsychiatry. Karger, Basel - New York, Vol. 1, p.63-194,1968. til T.M: Quantitate PharmacoElectroencephalography, in til TM (ed): Psychotropic Drugs and the Human EEG. Mod. 43-75, 1974. til TM: Quantitate PharmacoElectroencephalography in Assessing New Antianxiety Agents, in Vinar O, Votava Z, and Bradley PB, (eds): Advances in Neuropsychopharmacology. North Holland Publishing Co., Amsterdam, p.199-209, 1971. til TM: Quantitate Pharmaco-Encephalography in the Discovery of a New Group of Psychotropic Drugs. Diseases of the Nervous System, 33, (8): 557-9, 1972.

til TM; Akpnar S: Lithium Effect on Human Electroencephalogram. Clinical Electroencephalography, 2(2): 89-102, 1971. til TM; Arikan MK; itil K; Le Bars P; Eralp E: Clinical CEEG/DBM Findings with a New Antidepressant: Dothiepin. Integrative Psychiatry, 8(3), 241-51, 1992. til TM; Bhattachyaryya A; Polvan N; Huque M; Menon GN: Fluvoxime (DU-23.000), a New Antidepressant. Quantitative PharmacoElectroencephalography and Pilot Clinical Trials. Progress in Neuro-Psychopharmacology, Vol.1, p.309-322.. Oxford/New York: Pergamon Press, 1977. til TM; Cabana B; Purich E; Songar A; Eralp E: Establishing Bioavailability Following Single Doses of Two Generic Products of Diazepam Relative to Valium U-sign both Standard Plasma H- levels and Computer Analyzed Electroencephalography Measurements. Integrat Psychiat 3: 25-41,1985.

til TM; Fink M: Electroencephalographic Effects of Trifluperidol. Dis Nerv System, 30, 524-529, 1969. til TM; Gannon P; Cora R; Polvan N; Akpinar S; Elveris F; Eskazan E: SCH-12041, a New Antianxiety Agent (Quantitave Pharmacoencephalography and Clinical Trials). Physiscians' Drug Manual (PDM), 3(3-4): 26-35, 1971-A. til TM; Guven F; Cora R; Hsu W; Polvan N; Ucok A; Sanseigne A; Ulett GA: Quantitative Pharmacoelectroencephalography Using Frequency Analyzer and Digital Computer Methods in Early Drug Evaluations, in Smith WL, (ed): Drugs, Development, and Brain Functions. Chlarles C.Thomas, Springfield, ID, p. 145-166, 1971-B. til TM; Saletu B; Davis S: EEG Findings in Chronic Schizophrenics Based on Digital Computer Period Analysis and Analog Power Spectra. Biol.Psychiatry 5, 1-13, 1972-A.

til TM; Saletu B; Gannon P; Arat M; Hsu W: Clinical and EEG Investigations with CI-579 and CI-600 (Quantitative PhamacoElectroencephalograhpy and "Sleep Prints"). Physicians' Drug Manual, 4(3-4): 2-10, 1972-B. til TM; Shapiro D; Fink M: Differentiation of Psychotropic Durgs by Quantitative EEG Analysis. Agressologie, 9(2): 267-280,1968. til TM; Shapiro DM; Fink M; Kiremiti N; Hickman C: Quantitative EEG Studies of Chlordiazepoxide, Chlorpromazine, and Imipramine in Volunteer and Schizophrenic Subjects, in Evans WO, Kline NS (eds.): The Psychopharmacology of the Normal Human. Charles C. Thomas Springfield, II., p.219237,1969. til TM; Shapiro D; Schneider SJ; Francis I: Computerized EEG as a Predictor of Drug Response in Treatment Resistant Schizophrenics. J. Nerv. Ment. Dis. 169 (10), 629637, 1981.

John ER; Prichep LS; Fridman J; Easton P: Neurometries: Computer- Assisted Differential Diagnosis of Brain Dysfunctions. Science, 239:4836, 162-9, 1988. Jones BE: Paradoxical Sleep and its Chemical/Structural Substrates in the Brain. Neuroscience, 1991, 40:3, 637-56. Jordan SE; Nowacki R; Nuwer M: Computerized Electroencephalography in the Evaluation of Early Dementia. Brain Topogr, 1:4, 271-82, 1989. Kalayam B; Alexopoulos GS; Musiek FE; Kakuma T; Toro A; Silbersweig D; Young RC: Brainstem Evoked Response Abnormalities in Late-Life Depression with Vascular Disease. Am J Psychiatry, 154:7,970-5, 1997. Kano K; Nakamura M; Matsuoka T; Iida H; Nakajima T: The Topographical Features of EEGs in Patients with Affective Disorders. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 83:2, 1249, 1992.

Kaplan HI; Sadock BJ; Grebb JA: Synopsis of Psychiatry. Seventh Edition, Williams and Wilkins, p.457,1994. Kay SR; Fisz-Bein A; Opler LA: The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull. 13: 261-276, 1987. Kayaalp OS: Rasyonel Tedavi Ynnden Tbbi Farmakoloji. Feryal Matbaaclk, Ankara, 3. Cilt, 6. Bask, 1. Cilt, 6. Bask, 1993. Kelsoe JR; Cadet JL; Pickar D; et al: Quantitative Neuroanatomy in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 45: 533-541, 1988. Kemali D; Del Vecchio M; Maj M: Increased Noradrenaline Levels in CSF and Plasma of Schizophrenic Patients. Biol Psychiatry, 17: 711717, 1982.

Kirkby KC; Beckett WG; Matters RM; King TE: Comparison of Propofol and Methohexitone in Anaesthesia for ECT: Effect on Seizure Duration and Outcome. Aust N Z J Psychiatry, 29:2, 299303, 1995. Kirkpatrick B; Buchanan RW; McKenney PD: Schedule for the Deficit Syndrome: an Instrument for Research in Schizophrenia. Psychiatry Res. 30: 119-123, 1989. Knott VJ; Lapierre YD: Temporal Segmentation of Response Speed in Depression: NeuroElectrophysiological Approaches. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 15:2, 249-55, 1991. Knott VJ; Telner JI; Lapierre YD; Browne M; Horn ER: Quantitative EEG in the Prediction of Antidepressant Response to Imipramine. J Affect Disord, 29, 39:3, 175-84, 1996. Kok A: REM Sleep Pathways and Anticholinesterase Intoxication: A Mechanism for Nerve Agent-Induced, Central Respiratory Failure. Med Hypotheses, 41:2, 141-9, 1993.

Kostic VS; Susie V; Przedborski S; Sternic N: Sleep EEG in Depressed and Nondepressed Patients with Parkinson's Disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 3:2, 176-9, 1991. Kotwing BG: Basic and Clinical Pharmacology. A Lange Medical Book, Appleton & Lange, 6th Edition, 1995. Koyama T; Yamashita I: Biological Markers of Depression: WHO Multi-Center Studies and Future Perspective. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 16:6,791-6, 1992. Kupfer DJ; Perel JM; Pollock BG; Nathan RS; Grochocinski VJ; Wilson MJ; McEachran AB: Fluvoxamine versus Desipramine: Comparative Polysomnographic Effects. Biol Psychiatry, 1, 29:1, 23-40, 1991-A.

Kupfer DJ; Pollock BG; Perel JM; Jarrett DB; McEachran AB; Miewald JM: Immediate Effects of Intravenous Clomipramine on Sleep and SleepRelated Secretion in Depressed Patients. Psychiatry Res, 36:3, 279-89, 1991-B. Kurthen M; Linke DB; Reuter BM; Hufnagel A; Elger CE: Severe Negative Emotional Reactions in Intracarotid Sodium Amytal Procedures: Further Evidence for Hemispheric Asymmetries? Cortex, 27:2, 333-7, 1991. Kwon JS; Youn T; Jung HY: Right Hemisphere Abnormalities in Major Depression: Quantitative Electroencephalographic Findings Before and After Treatment. J Affect Disord, 40:3, 169-73, 1996. Lancaster ve ark., BRCA 2 mutations in primary breast and ovarian cancers. Nature Genetics, 13: 238-240, 1996

Lauer CJ; Krieg JC; Garcia-Borreguero D; Ozdaglar A; Holsboer F: Panic Disorder and Major Depression: A Comparative Electroencephalographic Sleep Study. Psychiatry Res, 44:1, 41-54, 1992-A. Lauer CJ; Riemann D; Wiegand M; Berger M: From Early to Late Adulthood. Changes in EEG Sleep of Depressed Patients and Healthy Volunteers. Biol Psychiatry, 29:10, 979-93, 1991. Lauer CJ; Schreiber W; Holsboer F; Krieg JC: In Quest of Identifying Vulnerability Markers for Psychiatric Disorders by All-Night Polysomnography. Arch Gen Psychiatry, 52:2, 145-53, 1995. Lauer CJ; Wiegand M; Krieg JC: All-Night Electroencephalographic Sleep and Cranial Computed Tomography in Depression. A Study of Unipolar and Bipolar Patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 242:2-3, 59-68, 1992-B.

Leentjens AF; van den Broek WW; Kuuma A; Bruijn JA: Facilitation of ECT by Intravenous Administration of Theophylline. Convuls Ther, 12:4, 232-7, 1996. Lemere F: Cortical Energy Production in the Psychoses. Psychosom. Med.3, 152-156, 1941. Levy-Lahad ve ark. Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer's disease locus. Science, 269: 973-977, 1995 Lieber AL; Newbury ND: Diagnosis and Subtyping of Depressive Disorders by Quantitative Electroencephalography: ID. Discriminating Unipolar from Bipolar Depression. Hillside J. Clin. Psychiatry 10(2) 165-172, 1988. Lindstrom LH: Low HVA and Normal 5HIAA CSF Levels in Drug Free Schizophrenic Patients Compared to Healthy Volunteers - Correlations to Symptomatology and Family History. Psychiatry Res, 14: 265-273, 1985.

Loomis AL; Harvey EN; Hobart GA: Cerebral States During Sleep As Studied by Human Brain Potentials. J. Exp Psychol, 21: 127-144, 1937. Loomis AL; Harvey EN; Hobart GA: Distribution of Disturbance Patterns in The Human Electroencephalogram with Special Reference to Sleep. J. Neurophysiol. 1: 413-43, 1938. Luthringer R; Toussaint M; Schaltenbrand N; Bailey P; Danjou PH; Hackett D; Guichoux JY; Machcr JP: A Double-Blind, Placebo- Controlled Evaluation of the Effects of Orally Administered Venlafaxine on Sleep in Inpatients with Major Depression. Psychopharmacol Bull, 32:4, 637-46, 1996. Malaspina D; Devanand DP; Krueger RB; Prudic J; Sackeim HA: The Significance of Clinical EEG Abnormalities in Depressed Patients Treated with ECT. Convuls Ther, 10:4, 259-66, 1994.

Mrtensson B; Bartfai A; Hailen B; Hellstrm C; Junthe T; Olander M: A Comparison of Propofol and Methohexital as Anesthetic Agents for ECT: Effects on Seizure Duration, Therapeutic Outcome, and Memory. Biol Psychiatry, 35:3, 179-89, 1994. Mas F; Prichep LS; Alper K: Treatment Resistant Depression in a Case of Minor Head Injury: An Electrophysiological Hypothesis. Clin Electroencephalogr, 24:3, 118-22, 1993. McCarley RW; Shenton ME; O'Donnell BF; Faux SF; Kikinis R; Nestor P; Jolesz FA: Auditory P300 Abnormalities and Left Posterior Superior Temporal Gyrus Volume Reduction in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 50: 190-197, 1993. McDermott OD; Prigerson HG; Reynolds CF 3rd; Houck PR; Dew MA; Hall M; Mazumdar S; Buysse DJ; Hoch CC; Kupfer DJ: Sleep in the Wake of Complicated Grief Symptoms: An Exploratory Study. Biol Psychiatry, 41:6, 710-6, 1997.

McGeer PL; Eccles JC; McGeer EG: Molecular Neurobiology of the Mammalian Brain. Plenum Press, New York, 1978. Mednick SA; Schulsinger F: Children of Schizophrenic Mothers. Bulletin of the International Association of Applied Psychology 14, 11-27, 1965. Mellman TA; Nolan B; Hebding J; Kulick-Bell R; Dominguez R: A Polysomnographic Comparison of Veterans with Combat-Related PTSD, Depressed Men, and Non-Ill Controls. Sleep, 20:1, 46-51, 1997. Mendez MF; Engebrit B; Doss R; Grau R: The Relationship of Epileptic Auras and Psychological Attributes. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 8:3, 287-92, 1996. Mendez MF; Taylor JL; Doss RC; Salguero P: Depression in Secondary Epilepsy: Relation to Lesion Laterality. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 57:2, 232-3, 1994.

Mendlewicz J; Kerkhofs M: Sleep Electroencephalography in Depressive Illness. A Collaborative Study by the World Health Organization. Br J Psychiatry, 159: 505-9, 1991. Miki ve ark. A strong candidate for the breast ond ovarian cancer susceptibility gene BRCA 1. Science, 266, 66-71, 1994 Minot R; Luthringer R; Macher JP: Effect of Moclobemide on the Psychophysiology of Sleep/Wake Cycles: A Neuroelectrophysiological Study of Depressed Patients Administered with Moclobemide. Int Clin Psychopharmacol, 7:3-4, 181-9, 1993. Mitchell P; Torda T; Hickie I; Burke C: Propofol as an Anaesthetic Agent for ECT: Effect on Outcome and Length of Course. Aust N Z J Psychiatry, 25:2, 255-61, 1991.

Myers JE; Buysse DJ; Thase ME; Perel J; Miewald JM; Cooper TB; Kupfer DJ; Mann JJ: The Effects of Fenfluramine on Sleep and Prolactin in Depressed Inpatients: A Comparison of Potential Indices of Brain Serotonergic Responsivity. Biol Psychiatry, 34:11, 753-8, 1993. Nandrino JL; Pezard L; Martinerie J; el Massioui F; Renault B; Jouvent R; Allilaire JF; Widliicher D: Decrease of Complexity in EEG as a Symptom of Depression. Neuroreport, 5:4, 528-30, 1994. Nelkin ve Lindee, The DNA mystique. The gene as cultural icon. New York Freeman, 1995 Nieber D; Schlegel S: Relationships Between Psychomotor Retardation and EEG Power Spectrum in Major Depression. Neuropsychobiology, 25:1, 20-3, 1992. Nofzinger EA; Reynolds CF 3rd; Thase ME; Frank E; Jennings JR; Fasiczka AL; Sullivan LR; Kupfer DJ: REM Sleep Enhancement by Bupropion in Depressed Men. Am J Psychiatry, 152:2, 274-6, 1995.

Nuwer M: Assessment of Digital EEG, Quantitative EEG, and EEG Brain Mapping: Report of The American Academy of Neurology and the American Clinical Neurophysiology Society. Neurology, 49:1, 277-92, 1997. Nystrom C; Matousek M; Hallstrom T: Relationships Between EEG and Biochemical Parameters in Major Depressive Disorder. Acta Psychiatr. Scand 77 (4), p.457-62, 1988. O'Brien JT; Desmond P; Ames D; Schweitzer I; Tuckwell V; Tress B: The Differentiation of Depression from Dementia by Temporal Lobe Magnetic Resonance Imaging. Psychological Medicine, 24(3): 633-40, 1994. Ogura C; Nageishi Y; Omura F; Fukao K; Ohta H; Kishimoto A; Matsubayashi M: N200 Component of Event-Related Potentials in Depression. Biol Psychiatry, 33:10, 720-6, 1993. Olds J: Hypothalamic Substrates of Reward. Physiol Rev. 42: 554- 604, 1962.

Olds J; Millner P: Positive Reinforcement Produced by Electrical Stimulation of Septal Area and Other Regions in Rat Brain. J Comp Physiol. 47:419-427, 1954. Overall JE; Gorham DR: The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychol Rep 10: 799-812, 1962. Pasternak RE; Reynolds CF 3rd; Houck PR; Schlernitzauer M; Buysse DJ; Hoch CC; Kupfer DJ: Sleep in Bereavement-Related Depression During and After Pharmacotherapy with Nortriptyline. J Geriatr Psychiatry Neurol, 7:2, 69-73, 1994. Perlis ML; Giles DE; Fleming GM; Drummond SP; James SP: Sustained Facial Muscle Activity During REM Sleep and Its Correlation with Depression. J Affect Disord, 35:4, 163-71, 1995. Pfefferbaum A; Zipursky RB: Neuroimaging Studies of Schizophrenia. Schizophr Res, 4: 193208, 1991.

Pierson A; Partiot A; Jouvent R; Bungener C; Martinerie J; Renault B; Widlocher D: Loss of Control of Pre-Motor Activation in Anxious Agitated and Impulsive Depressives. A Clinical And ERP Study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 18:6, 1037-50, 1994. Pierson A; Ragot R; Van Hooff J; Partiot A; Renault B; Jouvent R: Heterogeneity of Information-Processing Alterations According to Dimensions of Depression: An Event-Related Potentials Study. Biol Psychiatry, 40:2, 98-115, 1996. Polymeropoulos ve ark. Mapping of gene for Parkinson's disease to chromosome 4q21-q23. Science, 274, 1197-1199, 1996 Pozzi D; Golimstock A; Migliorelli R; Teson A; Garcia H; Starkstein S: Quantified Electroencephalographic Correlates of Depression in Alzheimer's Disease. Biol Psychiatry, 34:6, 386-91, 1993.

Pretlew ve ark. K-ras mutations in putative preneoplastic lesions in human colon. J. National Cancer Inst. 85: 2004-2007, 1993 Prichep LS; Alper K; Kowalik SC; Rosenthal M: Neurometric QEEG Studies of Crack Cocaine Dependence and Treatment Outcome. J Addict Dis, 15:4, 39-53, 1996. Prichep LS; John ER: QEEG Profiles of Psychiatric Disorders. Brain Topogr, 4:4, 249-57, 1992. Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommmittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 10(11), 16116, 1990. Raine AC; Thomas SF: Severe Brain Syndrome Following Phenelzine Overdosage. Am.J. Psychiatry, 119: 373-382, 1962.

Reynolds CF 3rd; Frank E; Houck PR; Mazumdar S; Dew MA; Cornes C; Buysse DJ; Beglcy A; Kupfer DJ: Which Elderly Patients with Remitted Depression Remain Well with Continued Interpersonal Psychotherapy After Discontinuation of Antidepressant Medication? Am J Psychiatry, 154:7, 958-62, 1997. Reynolds CF 3rd; Hoch CC; Buysse DJ; Houck PR; Schlernitzauer M; Frank E; Mazumdar S; Kupfer DJ: Electroencephalographic Sleep in Spousal Bereavement and Bereavement-Related Depression of Late Life. Biol Psychiatry, 31:1, 6982, 1992. Reynolds CF 3rd; Kupfer DJ; Hoch CC; Houck PR; Stack JA; Berman SR; Campbell PI; Zimmer B: Sleep Deprivation as a Probe in The Elderly. Arch Gen Psychiatry, 44:11, 982-90, 1987. Reynolds CF 3rd; Kupfer DJ; Houck PR; Hoch CC; Stack JA; Berman SR; Zimmer B: Reliable Discrimination of Elderly Depressed and Demented Patients by Electroencephalographic Sleep Data. Arch Gen Psychiatry, 45:3, 258-64, 1988.

Reynolds CF 3rd; Kupfer DJ; Taska LS; Hoch CC; Sewitch DE; Restifo K; Spiker DG; Zimmer B; Marin RS; Nelson J: Sleep Apnea in Alzheimer's Dementia: Correlation with Mental Deterioration. J Clin Psychiatry, 46:7, 257-61, 1985. Risinger ve ark., Mutation of MSH3 in endometrial cancer and evidence for its functional role in heteroduplex reparir. Nature Genetics, 14: 102-105, 1996 Riemann D; Hohagen F; Fleckenstein P; Schredl M; Berger M: The Cholinergic REM Induction Test With RS 86 after Scopolamine Pretreatment in Healthy Subjects. Psychiatry Res, 38:3, 247-60, 1991. Riemann D; Hohagen F; Fritsch-Montero R; Krieger S; Gann H; Dressing H; Muller W; Berger M: Cholinergic and Noradrenergic Neurotransmission: Impact on REM Sleep Regulation in Healthy Subjects and Depressed Patients. Acta Psychiatr Belg, 92:3, 151- 71, 1992.

Robbins L; Helze J; Croughan J: The National Institute of Mental Health Diagnostic Interview Schedule. Rockville, MD, NIH, 1979. Rodnight R: Schizophrenia: Some Current Neurochemical Approaches. J Neurochem, 41: 12-21, 1983. Rosen ve ark, Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associateed with familial amyotrphic lateral sclerosis. Nature, 362, 59-62, 1993 Rschke J; Fell J: Spectral Analysis of P30() Generation in Depression and Schizophrenia. Neuropsychobiology, 35:2, 108-14, 1997. Rschke J; Kgel P; Schlsser R; Wagner P; Mann K; Rossbach W; Benkert O: Analysis of Sleep EEG Microstructure in Subchronic Paroxetine Treatment of Healthy Subjects. Psychopharmacology (Berl), 132:1,44-9, 1997. Rschke J; Mann K; Fell J: Nonlinear EEG Dynamics During Sleep in Depression and Schizophrenia. Int J Neurosci, 75:3-4, 271-84,

Sabo E; Reynolds CF 3rd; Kupfer DJ; Berman SR: Sleep, Depression, and Suicide. Psychiatry Res, 36:3, 265-77, 1991. Saletu B; Brandstatter N; Metka M; Stamenkovic M; Anderer P; Semlitsch HV; Heytmanek G; Huber J; Grnberger J; Linzmayer; L; et. al.: Double-Blind, Placebo-Controlled, Hormonal, Syndromal and EEG Mapping Studies with Transdermal Oestradiol Therapy in Menopausal Depression. Psychopharmacology (Berl), 122:4, 321-9,

Saletu B; Brandstatter N; Metka M; Stamenkovic M; Anderer P; Semlitsch HV; Heytmanek G; Huber J; Grnberger J; Linzmayer; L; Kurz C; Decker K; Binder G; Knogler W; Koli B: Hormonal, Syndromal and EEG Mapping Studies in Menopausal Syndrome Patients with and without Depression as Compared with Controls. Maturitas, 23:1, 91-105, 1996-A.

Saletu B; Grnberger J: Classification and Determination of Cerebral Bioavailability of Fluoxetine: Pharmacokinetic, Pharmaco-EEG, and Psychometric Analyses. J. Clin Psychiatry. 46: 45-52, 1985. Saletu B; Grnberger J; Anderer P; Linzmayer L; Zyhlarz G: Comparative Pharmacodynamic Studies with the Novel Serotonin UptakeEnhancing Tianeptine and Inhibiting Fluvoxamine Utilizing EEG Mapping and Psychometry. J Neural Transm, 103:1- 2, 191216, 1996-B. Sandman CA; Vigor-Zierk CS; Isenhart R; Wu J; Zetin M: Cardiovascular Phase Relationships to the Cortical Event-Related Potential of Schizophrenic, Depressed, and Normal Subjects. Biol Psychiatry, 32:9, 778-89, 1992. Santosh PJ; Malhotra S; Raghunathan M; Mehra YN: A Study of P300 in Melancholic Depression Correlation with Psychotic Features. Biol Psychiatry, 35:7, 474-9, 1994.

Schatzberg AF; Nemeroff CB: Textbook of Psycopharmacology. American Psychiatric Press Inc., First Edition, 1995. Schenck CH; Mahowald MW; Kim SW; O'Connor KA; Hurwitz TD: Prominent Eye Movements During NREM Sleep and REM Sleep Behavior Disorder Associated with Fluoxetine Treatment of Depression and Obsessive-Compulsive Disorder. Sleep, 15:3, 226- 35, 1992. Schittecatte M; Garcia-Valentin J; Charles G; Machowski R; Pena- Othaitz MJ; Mendlewicz J; Wilmotte J: Efficacy of the 'Clonidine REM Suppression Test (CREST)' to Separate Patients with Major Depression from Controls; A Comparison with Three Currently Proposed Biological Markers of Depression. J Affect Disord, 33:3, 151-7, 1995. Schneider F; Heimann H; Mattes R; Lutzenberger W; Birbaumer N: Self-Regulation of Slow Cortical Potentials in Psychiatric Patients: Depression. Biofeedback Self Regul, 17:3, 203-14, 1992.

Schneider LS: Psychobiologic Features of Geriatric Affective Disorder. Clin Geriatr Med, 8:2, 253-65, May 1992. Seeman P; Lee T; Chau-Wong M, et al: Antipsychotic Drug Doses and Neuroleptic/ Dopamine Receptors. Nature, 261: 717-719, 1976. Seifritz E; Hemmeter U; Trachsel L; Lauer CJ; Hatzinger M; Emrich HM; Holsboer F: HolsboerTrachsler Effects of Flumazenil on Recovery Sleep and Hormonal Secretion After Sleep Deprivation in Male Controls. Psychopharmacology (Berl), 120:4,449-56, 1995. Seifritz E; Mller MJ; Schnenberger GA; Trachsel L; Hemmeter U; Hatzinger M; Ernst A; Moore P; Holsboer-Trachsler E: Human Plasma DSIP Decreases at the Initiation of Sleep at Different Circadian Times. Peptides, 16:8, 1475-81, 1995.

Shagass C; Roemer RA: Evoked Potential Topography in Major Depression. II. Comparisons Between Subgroups. Int J Psychophysiol, 13:3, 255-61, 1992. Shelton RC; Weinberger DR: X-Ray Computerized Tomography Studies in Schizophrenia: A Review and Synthesis, in Nasrallah HA; Weinberger DR (eds): Handbook of Schizophrenia, Vol I: The Neurology of Schizophrenia. Amsterdam, Elsevier, pp.207-250, 1986. Shipley JE; Schteingart DE; Tandon R; Starkman MN: Sleep Architecture and Sleep Apnea in Patients with Cushing's Disease. Sleep, 15:6,5148, 1992. Snyder SH: Schizophrenia. Lancet, 2: 970-973, 1982. Sonntag A; Rothe B; Guldner J; Yassouridis A; Holsboer F; Steiger A: Trimipramine and Imipramine Exert Different Effects on the Sleep EEG and on Nocturnal Hormone Secretion During Treatment of Major Depression. Depression, 4:1, 1-13, 1996.

Spitzer RL; Williams JBV; Gibbon M: Structured Clinical Interview for DSM ffl-R (SCID, 7.1.85 review). New York, New York State Psychiatric Institute, Biometrics Research Department, 1985 (722 West 168th Street, New York, NY 10037 adresinden istenebilir). Sponheim SR; Iacono WG; Beiser M: Stability of Ventricular Size After the Onset of Psychosis in Schizophrenia. Psychiatry Res 40: 21-29, 1991. Staner L; Kerkhofs M; Detroux D; Leyman S; Linkowski P; Mendlewicz J: Acute, Subchronic and Withdrawal Sleep EEG Changes During Treatment with Paroxetine and Amitriptyline: A Double-Blind Randomized Trial in Major Depression. Sleep, 18:6, 470-7, 1995. Steiger A; Guldner J; Colla-Mller M; Friess E; Sonntag A; Schier T: Growth Hormone-Releasing Hormone (GHRH)-Induced Effects on Sleep EEG and Nocturnal Secretion of Growth Hormone, Cortisol and ACTH in Patients with Major Depression. J Psychiatr Res, 28:3, 225-38, 1994.

Steiger A: Holshoer F; Benkert O: Studies of Nocturnal Penile Tumescence and Sleep Electroencephalogram in Patients with Major Depression and in Normal Controls. Acta Psychiatr Scand, 87:5, 358-63, 1993-A. Steiger A; von Bardeleben U; Guldner J; Lauer C; Rothe B; Holshoer F: The Sleep EEG and Nocturnal Hormonal Secretion Studies on Changes During the Course of Depression and on Effects of MSS- Active Drugs. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 17:1, 125-37, 1993-B. Steiger A; von Bardeleben U; Wiedemann K; Holshoer F: Sleep EEG and Nocturnal Secretion of Testosterone and Cortisol in Patients with Major Endogenous Depression During Acute Phase and After Remission. J Psychiatr Res, 25:4, 169-77, 1991. Stein MB; Enns MW; Kryger MH: Sleep in Nondepressed Patients with Panic Disorder: H Polysomnographic Assessment of Sleep Architecture and Sleep Continuity. J Affect Disord, 28:1, 1-6, 1993.

Sternberg DE; van Kammen DP; Lake CR; Ballenger JC; Morder SR; Bunney WE Jr.: The Effect of Pimozide on CSF Norepinephrine in Schizophrenia. Am J Psychiatry, 138: 1045-1050, 1981. Stevens JR: Psychosis and the Temporal Lobe, in Advances in Treiman SD; Trimble M (eds): Neurology. Vol. 55, pp. 79-95, New York, Raven Press, 1991. Strik WK; Dierks T; Becker T; Lehmann D: Larger Topographical Variance and Decreased Duration of Brain Electric Microstates in Depression. J Neural Transm Gen Sect, 99:1-3, 213-22, 1995. Suddath R; Christison GW; Torrey EF; et al: Anatomical Abnormalities in the Brains of Monozygotic Twins Discordant for Schizophrenia. N Engl J Med, 322: 787-794, 1990. Suppes T; Webb A; Carmody T; Gordon E; Guticrrez-Esteinou R; Hudson JI; Pope HG Jr: Is Postictal Electrical Silence a Predictor of

Response to Electroconvulsive Therapy? J Affect Disord, 4, 41:1, 55-8 , 1996. Sutton S; Braren M; Zubin J; John ER: Evoked Correlates of Stimulus Uncertainty. Science, 50, 1187-1188, 1965. Suzuki ve ark., An introduction to genetic analysis. 4th edition, New York, 1989 Szegedi A; Wetzel H; Leal M; Hartter S; Hiemke C: Combination Treatment with Clomipramine and Fluvoxamine: Drug Monitoring, Safety, and Tolerability Data. J Clin Psychiatry, 57:6, 257-64, 1996. Teicher MH; Glod CA; Cole JO: Antidepressant Drugs and the Emergence of Suicidal Tendencies. Drug Saf, 8:3, 186-212, 1993. Terzano MG; Parrino L: Functional Relationship Between Micro - And Macrostructure of Sleep, in Terzano MG, Halasz P, Declerck AC (eds): Phasic Events And Dynamic Organization Of Sleep. New York Raven Press, pp. 101 -119, 1991.

Thase ME; Buysse DJ; Frank E; Cherry CR; Cornes CL; Mallinger AG; Kupfer DJ: Which Depressed Patients Will Respond to Interpersonal Psychotherapy? The Role of Abnormal EEG Sleep Profiles. Am J Psychiatry, 154:4, 502-9, 1997. Thase ME; Kupfer DJ; Buysse DJ; Frank E; Simons AD; McEachran AB; Rashid KF; Grochocinski VJ: Electroencephalographic Sleep Profiles in SingleEpisode and Recurrent Unipolar Forms of Major Depression: I. Comparison During Acute Depressive States. Biol Psychiatry, 38:8, 506-15, 1995. Thase ME; Reynolds CF 3rd; Frank E; Jennings JR; Garamoni GL; Yeager AL; Kupfer DJ: Early Return to REM Sleep After Nocturnal Awakening in Depression. Biol Psychiatry, 31:2, 171-6, 1992. Thase ME; Reynolds CF 3rd; Frank E; Jennings JR; Nofzinger E; Fasiczka AL; Garamoni G; Kupfer DJ: Polysomnographic Studies of Unmedicated Depressed Men Before and After Cognitive Behavioral Therapy. Am J Psychiatry, 151:11, 1615-22, 1994.

Thase ME; Simons AD; Reynolds CF: 3rd Abnormal Electroencephalographic Sleep Profiles in Major Depression: Association With Response to Cognitive Behavior Therapy. Arch Gen Psychiatry, 53:2, 99-108, 1996. Tiihonen J; Hari R; Naukkarinen H; Rimon R; Jausmaki V; Kajola M: Modified Activity of the Human Auditory Cortex During Auditory Hallucinations. Am J Psychiatry, 149: 255-257, 1992. Tomarken AJ; Davidson RJ: Frontal Brain Activation in Repressors and Nonrepressors. J Abnorm Psychol, 103:2, 339-49, 1994. Trzepacz PT; Weniger FC; Greenhouse J: Etomidate Anesthesia Increases Seizure Duration During ECT: A Retrospective Study. Gen Hosp Psychiatry, 15:2, 115-20, 1993. Tsao ve ark. Evidence for linkage of a candidate chromosome 1 region to human systemic lupus erythematosus. J Clin Invest, 99: 725-731, 1997

van Bern mel AL: The Link Between Sleep and Depression: The Effects of Antidepressants on EEG Sleep. J Psychosom Res, 42:6, 555-64, 1997. van Bemmel AL; Havermans RG; van Diest R: Effects of Trazodone on EEG Sleep and Clinical State in Major Depression. Psychopharmacology (Berl), 107:4, 569-74, 1992. van Kammen DP; Sternberg DE; Hare TA; Waters RN: CSF Levels of y-Aminobutyric Acid in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 39: 91-97, 1982. Vogt C; Vogt O: Alterations Anatomiques de la Schizophrenic et d'Autres Psychoses Dites Functionelles. Proceedings of the First International Congress of Neuropathology, Thurin, Italy, Rosenberg and Sellier, 1: 515-532, 1952.

Vida S; Des Rosiers P; Carrier L; Gauthier S: Deperssion in Alzheimer's Disease: Receiver Operating Characteristic Analysis of the Cornell Scale for Depression in Dementia and the Hamilton Depression Scale. Journal of Geriatric Psychiatry & Neurology, 7(3): 159-62, 1994. Vitiello MV; Bokan JA; Kukull WA; Muniz RL; Smallwood RG; Prinz PN:.Rapid Eye Movement Sleep Measures of Alzheimer's- Type Dementia Patients and Optimally Healthy Aged Individuals. Biol Psychiatry, 19:5,721-34, 1984. Volavka J; Gof P; Mrklas L: EEG Frequency Analysis in Periodic Endogenous Depressions. Psychiatr. Neurol. (Basel) 153, 384-390, 1967. Wang S, Bartolome JV, Schnaberg SM: Neonatal deprivation of maternal touch may supress ornithine decarboxylase via down- regulations of the protooncogenes C-MYC and MAX. J Netoscience. 16: 836-842, 1996

Weinberger DR: Implications of Normal Brain Development for the Pathogenesis of Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 44: 660-669, 1987. Wesley CG; Brater DC; Johnson AR: Goth's Medical Pharmacology. Thirteenth Edition, 1992. Wiegand M; Schreiber W; Lauer C; Berger M: The Action of Clenbuterol on Sleep and Symptomatology in Depressives. Pharmacopsychiatry, 24:3, 89-92, 1991. Williams RL; Karacan I; Moore CA; Hirshkowitz M: Sleep Disorers, in Kaplan HI; Sadock BJ: Comprehensive Textbook of Psychiatry/VI. 6th edition; pp.1373-1408, 1995. Woolley DW; Shaw E: A Biochemical and Pharmacological Suggestion About Certain Mental Disorders. Science, 119: 587- 588, 1954.

Wyatt RJ; Potkin SG; Kleinman JE; Weinberger DR; Luchins D J; Jeste DV: The Schizophrenia Syndrome: Examples of Biological Tools for Subclassification. J Nerv Ment Dis, 169: 100-112, 1981. Yakovlev PI; Hamlin H; Sweet WH: Frontal Lobotomy Neuroanatomical Observations. J Neuropathol Exp Neurol, 9: 250- 285, 1950. Yee CM; Deldin PJ; Miller GA: Early Stimulus Processing in Dysthymia and Anhedonia. J Abnorm Psychol, 101:2, 230-3, 1992. Young AH; Blackwood DHR; Roxborough H; et-al: A Magnetic Resonance Imaging Study of Schizophrenia: Brain Structure and Clinical Symptoms. Br J Psychiatry, 158: 158-164, 1991.