ANADOLU ÜNİVERSİTESİ

ECZACILIK FAKÜLTESİ
FARMASÖTİK KİMYA II DERS
NOTLARI

FARMASÖTİK KİMYA ABD

ŞUBAT 2012
 KALP YETMEZLİĞİNDE KULLANILAN İLAÇLAR
Kalp fonksiyonel olarak sol ve sağ kalp olarak ayrılabilir. Bunların her biri bir ventrikül
(karıncık) ve bir atrium (kulakçık) içermektedir. Perikardla çevrilmiş olan kalbin iç tabakası
epikardiyum adını alır. Miyokard kalp kasıdır ve çizgili kasa benzer. Kalp kan pompalama
görevini, ritmik kasılmalar (sistol) ve gevşemelerle (diastol) yapar. Kalp, arter ve venlerden
oluşan bu sistem kalp-damar sistemi (kardiyovasküler sistem) olarak adlandırılır. Kalple ilgili
rahatsızlıklar; kalbin kendisi ile (aritmi, kalp yetmezliği, koroner damar tıkanıklıkları=angina
pektoris) olabildiği gibi, dolaşım sistemi ile ilgili bozukluklar (arter tıkanıklıkları, venöz
yetmezlikleri, hipertansiyon ve hipotansiyon) olarakta karşımıza çıkmaktadır. Tüm bu
rahatsızlıklarda kullanılan ilaçlar kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar olarak bilinir. Diğer
taraftan, kalp-damar sistem hastalıkları arteriyel ve venöz hastalıklar gibi doğrudan kalple
ilgili olabildiği gibi, üriner sistemle de ilgili olabilir.
Bu sebeple kalp-damar sistemine etkili ilaçlar aşağıdaki gruplar altında incelenmektedir:
1. Kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlar
2. Antiaritmik ilaçlar
3. Antianginal ilaçlar
4. Periferik vazodilatörler
5. Antihipertansif ilaçlar
6. Antihipotansif ilaçlar
7. Antihiperlipidemik ilaçlar
8. Antivaris ilaçlar
9. Hemostatik ilaçlar
10. Antikoagülan ilaçlar
11. Antitrombositik ilaçlar
12. Trombolitik ilaçlar
13. Antianemik ilaçlar
14. Plazma ve plazma yerine geçen bileşikler
15. Diüretikler
16. Su-elektrolit dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar
17. Asit-baz dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar
Konjektif kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, hipertansiyon ve diabetes mellitus
olmak üzere çok sayıda kalp ve damar hastalığının son döneminde ortak komplikasyon
olarak oluşan klinik bir sendromdur ve ileri yaşlarda sıklıkla karşılaşılır.

1
 Konjestif kalp yetmezliğinde klinik olarak, kalp dokularının gereksinim duydukları
oksijen ve diğer maddeleri yeterli derecede taşıyacak miktarda kan pompalanamamaktadır.
Kalp disfonksiyonu (sol ventrikül disfonksiyonu), egzersize karşı toleransın azalması, nefes
darlığı, ventriküler aritmi insidansında artma görülmektedir. Kan akımının azalması yanında
akciğer ve sistemik dolaşımda konjestiyon (aşırı kanlanma) oluşmakta, kalp debisi düşmekte
ve ventriküler miyokardında hipertrofi (hücre hacmi büyümesi) meydana gelmekte ve akciğer
konjestiyonu ve ödem görülmektedir. Kalp yetmezliği gelişirken, yetmezliğini kompanse
etmek için vücuttaki nörohormonal mekanizmalar faaliyete geçer. Sempatik sinir etkinliği
artar, damarların sempatik tonusu ve adrenal medulladan kateşolamin salgılanması artar,
plazmada epinefrin ve norepinefrin düzeyi yükselir, taşikardi ve periferik damarlarda
vazokonstriksiyon görülür. Bu durum pre ve postşarjını yetmezlik nedeniyle yüksek tutmaya
çalışan kalp üzerinde olumsuz etki yapar. Bu nedenle son yıllarda konjestif kalp yetmezliğinin
tedavisinde vazodilatörlerde kullanılmaktadır. Yetmezlik gelişirken kalp debisinin ve buna
bağlı kan akımının azalması ve sempatik etkinliğin artması sonucu renin-anjiyotensin-
aldosteron mekanizması da aktive edilir. Renin salgılanması, buna bağlı olarak anjiyotensin
düzeyi ve böbrek üstü bezi korteksinden aldosteron salgılanması artar, hipervolemi (dolaşan
kan hacminin aşırı miktarda artması) gelişir. Hipervolemi renin salgılanmasını frenler (kalp
yetmezliği olanların yaklaşık %25’inde renin eksikliği saptanmış, aldosteron düzeyinin
artmadığı bulunmuştur). Hipervolemiyi kompanse etmek için antidiüretik hormon salgısı
artar, ancak bu defa da su ve tuz retansiyonu gelişir.
Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlar (pozitif inotrop etkili ilaçlar) hemodinamik
(Kan basıncıyla ilgili) bozuklukları ve onların sonuçlarını düzeltirler. Bu grup ilaçlar şu alt
gruplara ayrılabilirler:
1. Kalp glikozitleri (dijitaller) 4. Diüretikler
2. Vazodilatör ilaçlar ve sempatomimetikler 5. ACE inhibitörleri
3. Fosfodiestereaz inhibitörü kardiyotonik ilaçlar 6. Ksantin türevleri
Kalp yetmezliği tedavisine başlamadan önce yetmezliğin dijitale cevap veren bir türde
yetmezlik olup olmadığı ve dijitale duyarlı ise yetmezliğin derecesi değerlendirilmelidir.
İstirahat veya fiziksel aktivite sırasında semptom veren olgularda dijital ve diüretik tedavisi
uygulanır. Gerekiyorsa bunlara ACE inhibitörü veya vazodilatör bir ilaç eklenir. Vazodilatör
olarak izosorbit dinitrat ve hidralazin kombinasyonu veya pirazosin sıklıkla kullanılır.
1. Kalp Glikozitleri (Dijitaller):
Dijitalis (yüksük otu) türlerinden elde edilen glikozitler, kalp adalesinin kasılma gücünü
arttırıp, pozitif inotrop etki göstermektedirler ve kalbi kuvvetlendirmektedirler. Kalp

2
glikozitleri, kural olarak kalp debisindeki azalmayla birlikte görülen ve ventriküllerin sistolik
fonksiyonunun bozulduğu kronik kalp yetmezliği tiplerinin tedavisinde kullanılırlar. Atriyum
fibrilasyonu ve kombine kalp yetmezliği dijitallerin en etkili olduğu endikasyonlardır. Ayrıca
koroner (iskemik) kalp hastalığına bağlı düşük debili yetmezliğin başlangıcında,
hipertansiyona bağlı olarak gelişen düşük debili kalp yetmezliğinde kullanılırlar. Ancak
kronik perikardite bağlı düşük debili yetmezlikte, miyokarda yaygın dejenerasyonla birlikte
olan difteri ve kimyasal zehirlere bağlı toksik miyokarditlerde, romatizmal kardit ve diğer tür
akut miyokarditlere bağlı yetmezliklerde ve kardiyojenik şokta etkisizdirler.
Kalp glikozitleri yapısal olarak iki kısımdan oluşurlar. Birinci kısım; pozitif inotrop
etkiden sorumlu steroit iskeleti taşır ve genin veya aglikon adını alır.
Siklopentanoperhidrofenantren yapısındadır ve uzaysal konformasyonları U
şeklindedir. A-B ve C-D halkaları cis, B-C halkası trans şeklinde bağlanmıştır. İkinci
kısım ise şeker moleküllerinden oluşmuştur, aglikon kısmın A halkası 3 numaralı
konumda, β-pozisyonunda bulunan hidroksil grubu üzerinde taşınan bu
oligosakkaritler, moleküle farmakokinetik özelliğini kazandırır.
Kalp glikozitleri aglikonlarındaki ( bir glikozidin glukoz dışında kalan karbonhidrat
yapısı taşımayan bölümü) değişikliğe göre iki sınıfa ayrılırlar.
1. Kardenolitler: Aglikonun 17 numaralı konumuna α, β-doymamış beş üyeli
lakton halkasının β-konfigürasyonunda (aksiyal) bağlanmasıyla oluşur.
Dijitalis purpurea ve lanata türlerinden elde edilir. En çok bilinen bileşik
digoksindir.
2. Bufadienoitler: Aglikonun 17 numaralı konumunda β-pozisyonuna bağlanmış
piron halkası taşımaktadır. Terapötik olarak önemleri yoktur.
12 CH3
11 R'
CH3 H CH3 C 13 17
R' H3C D 16
9 H 14
H 1 15
HO OH H 2 10
H 8
OH
A 5
H B
3 7
HO 6
4 H

genin=aglikon

O O O O

R'

Kardenolit Bufadienolit

3
 α,β-doymamış lakton halkası
1.1 Dijitalis glikozitleri
Dijitoksin, digoksin ve gitoksin, digitalis türlerinden ekstraksiyonla elde edilen en
önemli dijital glikozitlerdir. Aglikonları bu isimlerin sonuna “-genin” eki getirilerek
isimlendirilirler. Dijitalis glikozitleri metabolize olduklarında aglikonun 3 numaralı
konumunda bulunan şeker gruplarını kaybederler. Ayrıca kardenolit yapısında
aglikona sahip glikozitlerde, 17 numaralı konumda bulunan α,β-doymamış beş üyeli
lakton halkası doyurulmaktadır. Doyurulunca aşağıdaki formülde bulunan 17 nolu
konumdaki α,β-doymamış beş üyeli lakton halkası tetrohidropiran-2-on biçimine
dönüşür.
Doğal dijitalis glikozitlerinden farmakokinetik özelliklerinin geliştirilmesi ve
biyoyararlanımın arttırılması amacıyla, metil digoksin, α- ve ß-asetil digoksin gibi bazı
yarı sentetik türevler hazırlanmıştır.
O O
O O

OH
CH3 CH3 CH3
O O O H
O O O
H OH
R O
O R' OH OH H

Bileşik R R’
Digoksin+ -H -H
Metildigoksin+ -CH3 -H
α – Asetildigoksin+ -H -COCH3
ß – Asetildigoksin+ -COCH3 -H

Digoksin+ DİGOXSİN-SANDOZ tb. 0.25 mg, DİGOXSİN-SANDOZ Ampul 0.25 mg/ml (2

ml), DİGOXSİN-SANDOZ Damla 0.5 mg/ml [NOVARTİS]
Dijitalis lanata yapraklarından ekstre edilip elde edilir. Ticari sentezi yapılamamıştır.
Konjestif kalp yetmezliğinde ve supraventriküler taşiaritmilerin tedavisinde oral veya
intravenöz yolla kullanılmaktadır. Oral kullanıldığında %70-80 gastrointestinal kanaldan
absorbe edilir, etkisi 1-2 saatte görülür ve 2-6 saatte maksimum seviyeye ulaşır. Plazma

4
proteinlerine %20-30 oranında bağlanır. Yarılanma ömrü 36-40 saattir. Serum digoksin
düzeyi indometazin, nifedipin, kinidin, kinin, spironolakton ve verapamil gibi ilaçlarla artar,
vazodilatörler, barbitürat ve fenitoin gibi hepatik mikrozomal enzimi aktive eden ilaçlar,
rifampin ve tiroid hormonlarla düşer.
1.2 Strofantus glikozitleri: Kardenolit glikozitlerinden olup aglikonun 3 numaralı
konumundaki ß-hidroksil grubundan sakkaritler bağlıdır. Aglikonu oluşturan strofantidin, g-
strofantidin ve k-strofantidin olmak üzere iki tiptir.

O O
O O

HO H
HOH2C O
H H

OH H OH H OH
HO HO
OH OH
g-strofantidin k-strofantidin

1.3 Scilla glikozitleri

Bufadienolidler olarak da isimlendirilir. Scilla maritima (ada soğanı) bitkisinden elde
edilirler.
1.4. Kalp glikozitlerinin etki mekanizmaları
Kalp glikozitleri, kalp adalesinin kasılma gücünü arttırır (pozitif inotrop etki), kalp
atım frekansını düşürür (negatif kronotrop etki), uyarım yayılımını yavaşlatır (negatif
dromotrop etki). Bu üç aktiviteyi şu mekanizmalar ile gösterdikleri düşünülmektedir:
• Miyokard membranda Na+ ve K+ hareketini düzenleyerek hücre K+ düzeyinin
düşmesine neden olur.
• Miyokard kasılma proteinlerini (aktin ve miyozin) direkt etkiler.
• Hücre içi Ca+2 konsantrasyonunu bu iyonun bağlanma yerlerinden kopararak ve
hücre içine geçişini sağlayarak artırırlar.
Kardiyotonik glikozitler, membran Na+, K+-ATPaz’ı inhibe ederler. ATPaz enzimi, taşıyıcı
ATPaz ve Na+,K+-ATPaz olarakta isimlendirilir. Bu enzim Na+ ve K+ iyonlarının hücre içi ve
dışı dağılımlarını düzenler. Na+ konsantrasyonu hücre dışında yüksekken, K+ iyonu
konsantrasyonu hücre içinde yüksektir. Depolarizasyon miyokard membranındaki
geçirgenliği etkiler ve Na+’un hücre içine, K+’un hücre dışına pasif difüzyonla geçişi sağlanır.
Hücrenin repolarize edilmesiyle hareket tersine döner ve K+ hücre içine, Na+ hücre dışına

5
pompalanır. Bu olaya sodyum pompası denir ve Na+,K+-ATPaz enzimini tarafından
katalizlenir ve ATP’nin ADP’ye dönüşümünden sağlanan enerjiye ihtiyacı vardır. Na+,K+-
ATPaz’ın inhibisyonu pozitif inotrop etkiye neden olur. Bu inhibisyonun, mekanizması kesin
olmamakla beraber aktivatör Ca+2 düzeyindeki artışın sonucunda görüldüğü bildirilmiştir.
Burada kalp kasının çalışması ile hücre içi miktarı artan sodyumun hücre dışına
çıkmasını, potasyumun hücre içine girişini sağlayan aktif transport engellenir, hücre içi
sodyumun hücre dışı kalsiyum ile yer değiştirmesi sağlanır. Hücre içi Ca+2’un
seviyesinin artması miyokard kasılma gücünü arttırır ve uyarılma yeteneğinde yükselme
meydana getirir. Aşağıda Kardiyak Glikozitlerin Etki Mekanizmasını özetlersek:
Kardiyak glikozitlerin membran Na+/K+- ATPaz’ına bağlanması
↓
Na+/K+- ATPaz’ın kısmi blokajı
↓
İntraselüler Na+ konsantrasyonunun artması, K+ konsantrasyonunun
azalması
↓
Na+/ Ca+2-değişiminin aktivasyonu
↓
İntraselüler Ca+2 konsantrasyonunun artması
↓
Pozitif inotropik etki

1.5. Kalp glikozitlerinin yapı-aktivite ilişkileri

• Kardenolit aglikonu taşıyan bileşikler, bufadienolit aglikonu taşıyan bileşiklerden daha
aktiftir. Kardenolitlerdeki beş üyeli lakton halkasının açılması veya doyurulması
aktiviteyi düşürür.
• Steroit halka sisteminin A-B halkası cis, B-C halkası trans, C-D halkası cis
konformasyonda, üç numaralı konumdaki hidroksil grubu ise mutlaka ß-konumunda
(ekvatoryal) olmalıdır.
• Farmakokinetik özellikleri kıyaslandığında, yarı sentetik türevlerin absorpsiyon ve
eliminasyon hızları yağ/su partisyonlarına bağlı olarak daha iyi optimize edilmiştir.

6
 Kalp glikozitlerinin terapötik ve toksik dozları arasındaki oran çok küçüktür. Bu
bileşiklerin yan etkileri ilacın terapötik etkilerinin şiddetlenmesi ile ortaya çıkar. Dijital
zehirlenmesinin en önemli kardiyak belirtisi taşiaritmidir. Ölüm nedeni genellikle ventriküler
taşikardi veya ventriküler fibrilasyondur. Kalp glikozitlerinin diğer bazı yan etkileri;
iştahsızlık, ishal ve karın ağrısı, konfüzyon, deliryum, halusinasyon, baş ağrısı, baş dönmesi,
uyuşukluk, yorgunluk hissidir. Kalp glikozitleri ile meydana gelen tehlikeli aritmilerin
tedavisi için öncelikle ilaç kesilir, takiben serum potasyum düzeyi ölçülerek uygun dozda KCl
verilir. Antiaritmik olarak intravenöz lidokain veya fenitoin uygulanır. Kalp glikozitleri,
hipokalemiye neden olan tiyazit grubu, furosemit ve etakrinik asit gibi diüretikler veya
glükokortikoitlerle etkileşerek dijital zehirlenmesine neden olurlar. Digoksin ve kinidin
arasındaki etkileşme zehirlenme yaratan diğer bir durumdur.
2. Vazodilatör ilaçlar ve sempatomimetikler:
Konjestif kalp yetmezliğinin bazı türlerinde vazodilatörler tek başlarına veya sıklıkla
diüretiklerle kombine olarak ve dijitale gerek kalmadan kullanılabilirler. Böylece yetmezliğin
hemodinamik bozukluklarını düzeltebilirler.
Hidralazin benzeri vazodilatör ilaçlar, arteriyel dilatasyona neden olurlar ve böylece
periferik damar direncini düşürürler. İnorganik nitratlar, sodyum nitroprusiyat ve α-adrenerjik
blokörler gibi vazodilatörlerse venüller üzerinde dilatasyon yaparak etki gösterirler. Bu grup
ilaçların çoğu β1-adrenerjik agonist iken, salbutamol, pirbuterol ve terbutalin β2-agonist
özelliktedir ve astım tedavisinde de bronkodilatör etkileri nedeniyle kullanılırlar.
Konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde ağız ylundan kullanılan vazodilatörler tercih
edilir. Bunların başlıcaları hidrazalin, nifedipin, pirazosin ve izosorbit dinitrattır. Ayrıca
günde 60 mg’a kadar nitrogliserin flaster şeklinde uygulanabilir.
Akut konjestif kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan betamimetik tipteki sempatomimetik
ilaçlar vazodilatör etkilerinin yanı sıra, miyokard kasılma gücünü artırarak pozitif inotrop etki
de gösterirler ve düşük olan kalp debisini ikili mekanizma ile artırırlar. Kalp debisinin son
derece düşük olduğu durumlardaysa diğer vazodilatörlerle kombine olarak uygulanırlar.
Refrakter akut konjestif kalp yetmezliği olgularında dopamin, dobutamin, levodopa,
salbutamol, prenalterol kısa süreliolarak denenmiş başarılı bulunmuşlardır.
Dobutamin+: DOBCARD i.v. infüzyon için konsantre çözelti içeren ampul 250 mg [VEM],
DOBUTABAG steril i.v. infüzyon solusyonu 1000-2000-4000 mcg/ml [ECZACIBAŞI-
BAXTER], DOBUTAMİNE HYDROCHLORIDE concentrate steril solusyon 250 mg/20 ml
[FİLİZECZADEPOSU], DOBUTAMİNE DBL konsantre i.v. enjektabl solusyon içeren

7
flakon 250 mg/20 ml [ORNA], Konsantre DOBUTAMİN i.v. infüzyon çözeltisi içeren flakon
250 mg/20 ml [MEDİTERA]
CH3 OH

OH
HO N
H

N-[3-(4-Hidroksifenil)-1-metilpropil]-2-(3,4-dihidroksifenil) etilamin
Dobutamin, benzeri ilaçlar içerisinde en umut verici β1-adrenerjik agonist etkili
bileşiktir. Dopamin, β-reseptörleri kuvvetli şekilde uyarırken pozitif kronotrop etki, kuvvetli
aritmiler ve vazokonstrüksiyon gibi istenmeyen etkileride beraberinde getirir. Dobutamin
gibi yeni bazı dopamin analogları ise kuvvetli inotropik etki gösterirken kalp üzerindeki
vasküler tonus ve aritmi gibi istenmeyen etkileri minumuma indirirler.
Dobutamin karaciğerde ilk geçiş etkisine uğraması nedeniyle sadece intravenöz yolla
kullanılır. Dobutamin hariç diğer tüm vazodilatör ilaçlardan, antihipertansif, antianginal,
sempatomimetik ve α- bloker ilaçların anlatıldığı konulardan da bahsedilecektir.

Sentezi: 3,4-Dimetoksifeniletilamin ve 4-(4-metoksifenil)-2-bütanonun reaksiyonuyla elde

edilen Schiff bazının paladyum-karbon katalizörlüğünde redüksiyonu sonucu kazanılan N-
(3,4-dimetoksifeniletil)-4-(4-metoksifenil)butan-2-aminin hidrobromik asit ve asetik asitle
reaksiyonu ile elde edilir.
H3C O H3C O O CH3
+ H3C O CH3 H3C O
H3C O N H2/Pd-C
NH2 -H2O
O CH3
H3C O
CH3 HO
HBr CH3
H3C O
N HO
H CH3COOH N
H H
O CH3 H
OH

3. Ksantin türevleri:
Kalp glikozitleri ile yapılan kalp yetmezliği tedavisinde, ksantin türevi bileşikler
tedaviyi desteklemek amacıyla kullanılırlar.
Ksantin türevi ilaçlar (teofilin ve türevleri) kalp üzerine pozitif inotrop etki ile kalp
kasılma gücünü arttırmaya yardım eder, orta ve yüksek dozlarda kalp atış hızını arttırır
ve koroner arterleri dilate ederler. Kan basıncı üzerine etkileri zayıftır, santral,
bronkodilatör ve diüretik etkileri de vardır.
Bileşikler, adenozin reseptör blokörü etki gösterirlerken, yüksek
konsantrasyonlarda c-AMP biyotransformasyonunu katalizleyen fosfodiesterazları

8
inhibe ederler. Ayrıca sitoplazmik kalsiyum iyon konsantrasyonunu arttırır ve pozitif
inotrop etki gösterirler.

O 6 H
R 7
H3C 7
N
N N
1 N 6
5
1 5
8
8
2
N N 4 N
O 2 N 3
4 9
9 3

CH3 pürin

Bileşik R

Teofilin+ -H
*1,3-Dimetilksantin
*3,7-Dihidro-1,3-dimetil-1H-pürin-2,6-dion

Etofilin+ -CH2CH2OH
*7-(2-Hidroksietil) teofilin
*3,7-Dihidro-7-(2-hidroksietil)-1,3-dimetil-
1H-pürin-2,6-dion

Proksifilkin+ -CH2CHOHCH3
*7-(2-Hidroksipropil) teofilin
*3,7-Dihidro-7-(2-hidroksipropil)-1,3-
dimetil-1H-pürin-2,6-dion

Teofilin+ PIRASMIN tb. 250 mg [CARLOERBA], BRONKOLİN Retard tb. 300 mg

[ADEKA], TEOKAP SR mikropellet kapsül 100-200-300 mg [NOBEL], TALOTREN kapsül
200-350 mg [NOVARTİS], BUTOFİLİN SR kapsül 200 mg [VEM], TEOSEL-200 i.v.
infüzyon için enjektabl solusyon 2 mg/ml (100 ml) [OSEL], TEOSEL-400 i.v. infüzyon için
enjektabl solusyon 2 mg/ml (100 ml) [OSEL], TEOBAG-200 MEDİFLEKS infüzyon için
torba 2 mg/ml (100 ml) [ECZACIBAŞI-BAXTER], TEOBAG-400 MEDİFLEKS infüzyon
için torba 2 mg/ml (100 ml) [ECZACIBAŞI-BAXTER], Teofilin monohidrat+ XANTHİUM
mikropellet kapsül 200 mg [GALEPHARMA]
İlaçın absobsiyonu iyidir. Proteinlere ortalama %40 oranında bağlanır. İlaçın yarı ömrü
çeşitli faktörlere göre değişkenlik gösterir. Bronşiyal astım, kronik bronşit, pulmoner
amfizeme bağlı ortaya çıkan bronkospazmlı semptomların önlenmesi ve tedavisinde
endikedir.

9
Teofilin+ Sentezi: N,N’-dimetilüre ve etilsiyanoasetatın alkali ortamda reaksiyonu ile elde
edilen 6-amino-1,3-dimetilurasilin nitröz asitle nitrozolanmasını takiben sodyum hidrosülfitle
redüksiyonu ve formamitle reaksiyonu sonucu elde edilir. (Traube sentezi)

O O
O H3C H3C NO
NaOEt N HNO2
N
CH3NH NHCH3 + C2H5OCOCH2CN
O N NH2 O N NH2
CH3 CH3
O O
H3C NH2 H3C H
Na2S2O4 N H2NCHO N
N

O N NH2 O N N
CH3 CH3
4. Diüretikler:
Diüretik ilaçlar, nefronların belli segmentlerinde reabsorbsiyonu inhibe ederek
böbreklerde su ve tuz kaybını arttıran ilaçlardır. Konjestif kalp yetmezliğinde meydana
gelen ödemi ortadan kaldırmak veya ortaya çıkmasını önlemek için kullanılırlar.
Hipervolemiyi düzeltip kalbin preşarjını azaltırlar. Vasküler konjestiyonu ve solunum
zorluğunu düzeltirler. Ancak aşırı dozda ve sık kullanılması kan hacminin azalması ve kalp
debisinin düşmesine ve böbrek kan akımının azalması sonucu azotemiye neden olur. Böylece
kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir.
Konjestif kalp yetmezliği tedavisinde başlangıçta etkinliği orta derecede olan tiyazit grubu
diüretikler kullanılır. Tiyazit grubu diüretiklerin spironolakton ve triamteren ile birlikte
kullanıldıklarında etkinlikleri artar. Ağır konjestif kalp yetmezliğinde furosemid ve benzeri
güçlü diüretikler kullanılır. Sayılan diüretiklere refrakter olgularda kıvrım diüretiği ve tiyazit
veya tiyazit benzeri diüretik kombinasyonu uygulanabilir. Ancak bu durumda hipokaleminin
eşlik ettiği sekonder aldosteronizm (aldosteron salgılanmasının artması sonucu Na+ ve su
retansiyonu kan hacminin artmasına yol açar ve renin salınımı azalır) görülebilir. Bu durum
potasyum tutucu bir diüretik olan amilorit ile düzeltilebilir. Antihipertansifler konusu
anlatılırken diüretiklerden bahsedilecektir.
5. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri:
Kaptopril, enalapril, lizinopril ve perindopril gibi ACE inhibitörleri oral olarak dijital
ve diüretiklere yardımcı olmak amacıyla konjestif kalp yetmezliği tedavisinde
kullanılırlar. Kronik konjestif kalp yetmezliği sırasında gelişen renin-anjiyotensin-
aldosteron sistemi hiperaktivitesini anjiyotensin II oluşumunu azaltarak düzeltirler.

10
Kalbin post-şarjını, sol ventrikül dolma basıncını azaltırlar. Kalp debisi üzerine etkileri orta
derecedir, egzersize toleransı arttırırlar, solunumu düzeltirler.
Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda özellikle hacim deplesyonu ve hiponatremi varsa
ACE inhibitörlerinin ilk dozu hipotansiyon yapabilir. Bu durum diüretik alanlarda daha
belirgindir. Bu sebeple ilk doz düşük tutulmalı ve hasta izlenmelidir. Diüretik ilaç
kullanıyorsa, ACE inhibitörleri ile tedaviye başlamadan 1-2 gün önce kesilmelidir. Bu
ilaçların klasik vazodilatörlere ve diüretiklere üstünlüğü böbrek kan akımını ve
fonksiyonunu bozmamalarıdır.
Antihipertansifler konusu anlatılırken anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinden
ayrıntılı olarak bahsedilecektir.

6. Fosfodiesteraz inhibitörü kardiyotonik ilaçlar:

Kalbin pompa performansını, dijitallerde olduğu gibi miyokard oksijen tüketimini fazla
arttırmaksızın düzeltebilirler. Değişik kardiyak rahatsızlığı olan hastalarda, diğer ilaçlara
cevap alınamayan durumlarda ve kısa süreli tedavi için kullanılırlar.
Amrinon+:
H
N
O N

H2N

5-Amino-3-(3,4’-bipiridin)-6(1H)-on
Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılan ve dijitallerin sakıncalarını göstermeyen ilaç
bulma çalışmaları sırasında ortaya çıkarılmış bipiridin türevi ilaçtır. Güçlü pozitif inotrop
etkili bir ilaçtır. Bu etkiyi dijitaller gibi miyokard oksijen tüketimini arttırmadan yapar.
Miyokard hücresinde c-AMP düzeyini ve hücrelerde Ca+2 yükseltir. Böylece pozitif inotrop
etki görülür. Dijital alanlarda dijitallerin pozitif inotrop etkilerini arttırırlar. Dijitalden farklı
olarak direkt etkisiyle damar düz kaslarını gevşetir ve kan basıncını düşürebilir. Oral
kullanılmaz. İntravenöz infüzyonla verilir. Yarılanma ömrü 2.5-6 saat aralığında değişir. Yan
etkileri; doza bağımlı olarak görülen reversibl trombositopeni ve gastrointestinal
bozukluklardır.

11
Milrinon+:
CH3
H
N
O N

NC

2-Metil-5-siyano-3-(3,4’-bipiridin)-6(1H)-on
Farmakolojik etkisi amrinona benzer, yan etkisi amrinondan daha azdır. Pozitif inotrop
etkisini fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek ve miyokarda Ca+2 girişini arttırarak sağlar.

12
 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR
Kan basıncı, kalp tarafından pompalanan kan hacmi ve periferik damarların kan akımına
gösterdiği direncin bir fonksiyonudur. Hipertansiyon, sistemik arteriyal kan basıncının
yükselmesi olarak ortaya çıkan bir kardiyovasküler hastalıktır. Hipertansiyon zamanla
artelerde geri dönüşümsüz zedelenmelere neden olarak ciddi kardiyovasküler
komplikasyonlara sebep olur. Dünya Sağlık Örgütü, sistolik basıncın 160 mmHg, diastolik
basıncın 95 mmHg ‘yı aşması durumunu hipertansiyon olarak nitelendirmiştir. Bu değerler
yaşa göre değişkenlik gösterir. Hipertansiyonun ortaya çıkışını, yaşlanmanın bir sonucu
olarak görmek yanlıştır. Sigara, aşırı kalorili beslenme, aşırı tuz tüketimi, stres, egzersiz
yetersizliği ve genetik bozukluklar hipertansiyona sebep olmaktadır.
Kalp-damar sistemi, fonksiyonel özelliklerine göre düşük ve yüksek basınç sistemi olmak
üzere 2’ye ayrılır. Tüm vücut dolaşımının arter ve arteriyolleri yüksek basınç sistemine, vücut
pulmoner dolaşımın ven ve venülleri düşük basınç sistemine aittir. Kan, kalpten damarlara
düzenli olarak pompalanmakla beraber, diastol sırasında kanın akışına bir engel olmamakta ve
kan devamlı olarak akmaktadır. Bu arterlerin elastik olmasına dayanır. Kalbe yakın arterler,
kalbin her bir çarpmasını takiben akan kanın basıncıyla gerilmektedir. Bir sonraki diastol
sırasında, arterler daralarak kanın ileri doğru hareketini sağlamaktadır. Kanın aorta belirli
aralıklarla pompalanması basınçta düzensizlikler ve hacimde değişikliklere yol açar.
Basınçtaki bu değişiklikler, arteriyal kan basıncı değerlerinin saptanmasına olanak sağlar.
Sistol sırasındaki maksimum basınç sistolik, minimum değer ise diastolik basınç olarak
bilinir. Diastolik ve sistolik basınç arasındaki fark nabız olarak bilinir.
Ortalama arteriyel basınç, periferik direnç yani arteriyel akış direnci ve kalp veriminin bir
sonucudur. Kan basıncı mekanizması feedback mekanizmasıyla tanımlanabilir. Kan basıncı
değeri, aort veya karotid dallanmalardaki baroreseptörle belirlenip merkezi sinir sisteminde
dolaşım merkezlerine sinir impulsları olarak aktarılır. Dolaşımı kontrol eden mekanizmalar,
medulla oblangata ve komşu beyin sapında konumlanmıştır. Buradaki vazomotor merkezin
aktivasyonu, sempatetik tonusun artmasına sebep olur, periferik direnç ve kalp verimi artar.
Sonuçta kan basıncında bir artma olur. İnhibe edici merkezin uyarılması kan basıncında
düşmeye sebep olur. Dolaşım, hipotalamus gibi diğer beyin merkezleriylede etkilenir.
Hipotalamik düzenlemeyle kalp damar sistemi otonomik şartlara ayarlanmaktadır. Ayrıca
renin-anjiyotensin sistemide kan basıncının düzenlenmesinde rol alır. Böbrek distal
tübüllerinde sodyum iyonu konsantrasyonundaki artış veya renal perfüzyondaki azalma için
renin salgılanır ve anjiyotensin II meydana gelir. Bu ise periferik direnci azaltarak

13
vazokonstriksiyon oluşturur. Vücuttaki tüm kanın %60’ı venlerde bulunur. Venlerin yüksek
elastikliği nedeniyle venlerde kan basınç değişikliklerinden etkilenir. Bununla beraber
arteriyollerdeki dirençle karşılaştırıldığında venöz sistemdeki akış direnci daha düşüktür.
Hipertansiyonun toplumda görülme sıklıklığı %15-20 kadardır. Ancak bu oran 40 yaşın
üzerinde yaşın ilerlemesiyle artmaktadır. 60 yaşın üzerinde bu oran %50 yi geçmektedir.
Ülkemizde ise hipertansiyon profili Türk Kardiyoloji Derneğinin 2003 yılı rakamlarına
göre şöyle özetlenebilir.
* Türkiyede 10 milyon hipertansiyon hastası bulunduğu kabul edilmektedir.
* Yetişkinlerde görülme sıklığı %33.7 dir.
* Kadınlarda daha sık görülür.
*Yaşla beraber her iki cinstede sıklık artar.
* Kırsal ve kentsel kesimde görülme sıklığı eşittir.
* Erkek nüfusuna göre en çok Marmara ve Karadeniz, en az İç ve Doğu Anadolu; Kadın
nüfusuna göre en çok Karadeniz ve Doğu Anadolu, en az Akdeniz ve Güneydoğu
bölgelerinde görülmektedir.
* Her 3 kişiden 1 tanesi ilaç kullanmaktadır.
* Tedavi altındakilerin ancak yarısı kontrol altına alınabilmektedir.
* Ülkemizdeki hipertansif fert sayısı; 5 milyon erkek ve 6 milyon kadındır.
Hipertansiyon 2 tiptir:
• Esansiyel veya primer hipertansiyon (idiopatik hipertansiyon): Nedeni
bilinmemektedir. Periferik Damar Direncinin yükselmesine bağlıdır. Kadınlarda daha
fazla görülür. Vücut ağırlığını azaltma, tuz kısıtlaması, sigara, alkol ve yağlı
yiyeceklerden kaçınma, egzersiz gibi hususlara dikkat edilmelidir.
• Sekonder (semptomatik) hipertansiyon: Primer bir hastalık sonucu organdaki
patolojik değişiklikler sonucu ortaya çıkar.
Orjin bakımından çeşitli alt gruplarda incelenebilir:
• Renal: Glomerülonefrit gibi dejeneratif hastalıklar
• Endokrin: Adrenal medülla tümörü (feokromostoma), tirotoksikoz, cusing sendromu
gibi bozukluklar
• Kardiyovasküler: Kalp-Damar sistemindeki bozukluklar
• Nörojenik: Vazomotor merkezlerdeki bozukluklar sonucu serebrospinal sıvı basıncının
artması sonucu ortaya çıkan hipertansiyondur.

14
 Kan basıncını belirleyen mekanizmalar Mekezi Sinir Sistemi, renin-anjiyotensin sistemi,
böbrek sıvı hacmi ve damardaki lokal olaylardır.
Kan basıncının regülasyonu aşağıdaki mekanizmalarla sağlanmaya çalışılır:
• Otonom sinir sistemi merkezi kontrolü sağlanır.
• Baroreseptör refleks etkilenebilir.
• Kalp atım hacmi ayarlanmaya çalışılır.
• Periferik damar direnci ayarlanır.
• Tuz ve sıvı hacmi artışı ayarlanır.
• Renin-anjiyotensin sistemi düzenlenmeye çalışılır.
Antihipertansif ilaçlar primer etki yerlerine göre şöyle sınıflandırılırlar:
1.) Diüretikler
2.) Merkezi sempatolitik ilaçlar
3.) Adrenerjik nöron blokörleri
4.) Adrenerjik reseptör blokörleri
o ß-Adrenerjik reseptör blokörleri
o α-Adrenerjik reseptör blokörleri
5.) Direkt etkili vazodilatörler
o Arteriyel vazodilatörler
o Arteriyel ve venöz vazodilatörler
6.) Gangliyon bloke edici antiadrenerjik ilaçlar
7.) Renin-anjiyotensin sistemine etki eden bileşikler
8.) Damar düz kasına etkili bileşikler (Kalsiyum Kanal Blokörleri=Kalsiyum
antagonistleri)
8.1.) Kalsiyum iyonlarının çeşitli dokulardaki etkileri
8.1.1.) Kalp kası ve kalsiyum iyonları
8.1.2.) Vasküler kas ve kalsiyum iyonları
8.2.) Kalsiyum Kanalları
8.2.1.) Voltaja bağımlı kalsiyum kanalları
8.2.2.) Reseptöre bağımlı kalsiyum kanalları
8.3.) Sınıflandırılmaları
8.3.1.) 1,4-Dihidropiridin türevleri
8.3.2.) Verapimil analogları
8.3.3.) Difenilalkil aminler

15
8.3.4.) Diğer İlaçlar
9) Hipertansif kriz tedavisinde kullanılan ilaçlar
10) Hipertansiyon Tedavisinde İlaç Seçimi
1. Diüretikler:
Diüretik ilaçlar idrar hacmini artıran bileşiklerdir. Ayrıca vücuttan su ve tuz alımını
arttırdıkları için bunlara salüretikler de denir. Diüretikler, böbrekler üzerindeki
etkilerine rağmen renal ilaçlar değillerdir. Bu ilaçlar, Böbrek hastalıklarının tedavisinde
ve böbrek yetmezliği olan hastaların diyaliz başlangıcını geciktirmede kullanılmazlar.
Aksine birçok diüretik (tiyazitler, potasyum tutucu diüretikler) en azından tedavinin
başlangıcında, glomerüler filtrasyon hızını düşürerek ürofanik bileşiklerin atılımını
azaltırken buna bağlı olarak böbrek yetmezliğini arttırabilirler. Bu nedenle sadece su
elektrolit hareketini etkileyen diüretikler terapötik olarak kullanılabilir. Etkilerini
özellikle böbreklerde taşıma işleminde gösterirler. Nefronlardan geçiş sırasında artan
diüretik konsantrasyonundan en çok etkilenen organ böbreklerdir.
Diüretikler etki yerlerine göre şöyle sınıflandırılabilirler:
1. Proksimal tübül üzerine etkili olanlar :
a) Karbonik anhidraz inhibitörleri
2. Henle kulpu üzerine etkili olanlar
a) Kıvrım diüretikleri
- Furosemit tipi kıvrım diüretikleri
- Diğer kıvrım diüretikleri
3. Distal tübül üzerine etkili olanlar
a) Tiyazit grubu diüretikler
b) Potasyum tutucu diüretikler
- Aldosteron antagonistleri
- Selektif Aldesteron Reseptör Antagonistleri (SARA)
- Diğer potasyum tutucu ajanlar
Etkili yeni salüretiklerin ortaya çıkması ile günümüzde pek çok eski bileşik
kullanılmamaktadır. Ksantin türevleri, civalı bileşikler ve uçucu yağ içeren diüretikler bunlar
arasındadır. Karbonik anhidraz inhibitörü diüretiklerde bazı çok spesifik endikasyonlar
dışında nadir olarak kullanılır.
Salüretikler, daha önceden de değinildiği gibi başta sodyum ve klorür iyonları olmak
üzere bazı iyonların atılımının yanısıra su atılımınıda arttırırlar. Tiyazitler ve kıvrım
diüretikleri potasyum kaybına neden olurken, potasyum tutucu diüretikler potasyum iyonlarını

16
tutarlar. Tiyazit veya kıvrım diüretiği ile potasyum tutucu bir bileşiğin uygun bir
kombinasyonu verilerek sodyum klorür atılımına rağmen doğal potasyum dengesini sağlamak
mümkündür. Bu durum ancak bazı hastalarda görülür. Bu nedenle, bu tip kombinasyonlarla
tedavi edilen hastaların kan potasyum düzeylerinin dikkatle izlenmelidir.
Diüretikler, etkilerini sadece böbreklerde değil böbrekler dışında da gösterirler. Bir kıvrım
diüretiği olan furosemidin kalp yetmezliği üzerine etkisi, intravenöz enjeksiyondan hemen
sonra venöz genişleme sonucu kardiyak prejarjın düşmesine bağlı olarak çok hızlı bir şekilde
gözlemlenir. Diüretiklerin antihipertansif etkileri kısmen vasküler reaktivitenin azalmasına
bağlıdır. Potasyum tutucu diüretiklerin sahip olduğu antiaritmik etki sadece potasyum
tutulmasının bir sonucu değildir.

Karbonik anhidraz inhibitörleri çoğunlukla proksimal tübülde etkilidir. Kıvrım

diüretiklerinin etki yeri henli kulpunun çıkan kısmıdır. Tiyazidler distal tübülün başlangıç
kısmında, potasyum tutucu diüretikler ise distal tübülün bitiş kısmında ve toplayıcı kanalda
etkilidirler.
Yüksek ve düşük tavanlı diüretikler; doz ve etki arasında doğrusal bir ilişki gösteren geniş
bir doz aralığı olan diüreikler yüksek tavanlı diüretikler olarak adlandırılır. Bunlar yüksek
dozlarda diürezi arttırırlar. Kıvrım diüretikleri bu grup bileşiklerdendir. Doz-etki eğrileri düz
olan diüretikler ise düşük tavanlı diüretikler olarak bilinir. Bu grup bileşiklerde doz artışı çok
önemli etkilere neden olmaz. Tiyazitler ve potasyum tutucu diüretikler bu gruptandır.

17
 Yüksek tavanli diüretikler
Etki

Düsük tavanli diüretikler

Doz

Diüretikler kullanılış yerleri şöyle sıralanabilir:

• Akut ödemler (örneğin; akciğer ödemi)
• Kronik ödemler
• Hipertoni
• Akut ve kronik kalp yetmezliği
• Zehirlenmeler bağlı diürez (idrar atılımı) güçlüğü
• Diabetes insipidus (şekersiz diabet)
• Glokom (karbonik anhidraz inhibitörleri)
Diüretikler, ödemin çözülmesi için gerekli olan su ve NaCl atılımını sağlayarak etkili
olurlar. Unutulmaması gereken, diüretiklerin ödem tedavisinde direkt tedavi edici olarak değil
tedaviye yardımcı olarak kullanılmasıdır. Diüretikler, renal ödemlerin çözülmesinde de
kullanılırlar ancak renal filtrelerin geçirgenliğine bağlı olan protein kaybını veya nedenlerini
değiştirmezler. Örneğin, karın içinde sıvı toplanmasında, diüretikler portal hipertansiyonu ve
albumin sentezinin yetersizliğini gideremezler. Sadece semptomlar tedavi edilebilir. Ayrıca
her ödem diüretiklerle tedavi edilemez. Hamileliğin ileri dönemlerinde diüretikler
kullanılmaz, çünkü kanın vizkozitesini yükselterek anne karnındaki bebeğin oksijenini
azaltma riskleri vardır. Diüretikler, kronik venöz ödemleri olan hastalarda geçici olarak
kullanılırlar. Ancak baskılayıcı tedavinin yerine kullanılmazlar sadece tedaviye destek olurlar.
Tüm diüretikler, elektrolit ve su dengesinde karışıklığa sebep olurlar. Kıvrım diüretikleri
ve tiazidlerin en önemli yan etkileri potasyum iyonları kaybına neden olmalarıdır. Aynı
zamanda magnezyum iyonlarının atılımınıda artırırlar. Bu etki sonucu, distal tübülün aşağı
kısmında Na ve K iyonlarının değişimi artarken diğer yandan NaCl kaybı renin-anjiotensin-
aldosteron sistemini aktive eder. Ödem, çok etkili diüretiklerle hızlı bir şekilde giderildiği
zaman, ekstravasküler alandan intravasküler sıvının kaybı neredeyse telafi edilemez hale
gelir. Su miktarının azalması ve hematokritin artması ile kanın vizkozitesi ve tromboz ihtimali
artar. Kıvrım diüretikleri ve tiazidler, glükoz toleransını da bozarlar. Bu gizli diabetin açığa
çıkmasına veya oral hipoglisemiklerle tedavi edilen diyabet hastalarının insülüne gereksinim
duymalarına ve insülüne bağlı hastalarda da insülin ihtiyacının artmasına sebep olur.
Kıvrım diüretikleri ve tiazidlerin daha az rastlanan yan etkileri, yağ metabolizması ile
ilgilidir. Bunlar, düşük ve çok düşük dansiteli lipoproteinlerle beraber trigliseritlerin plazma
18
konsantrasyonunu yükseltebilirler. Sonuç olarak ürik asit düzeyinin yükselmesi ile bazı
hastalarda gut nöbeti riskini ortaya çıkarırlar. Bu yan etkiler bir dereceye kadar doza bağlıdır
ve genellikle önemsizdir. Çünkü daha önce kullanılandan daha az dozda diüretik verilerek yan
etkiler giderilebilir. Potasyum tutucu diüretiklerin en önemli yan etkisi hiperkalemidir.
Kıvrım diüretikleri ve tiazidler için, böbrek yetmezliği, yarı koma hali, ciddi hipokalemi
ve potasyum atılımına bağlı hepatik koma gibi durumlar kontrendikedir. Potasyum tutucu
diüretikler ise hiperkalemi ve ciddi böbrek rahatsızlıkları göz önünde bulundurulmalıdır.
Kıvrım diüretikleri, sefalotin+ ( KEFLİN® flakon 1g.[LİLLY] ), aminoglikozit antibiyotikleri
ve platin türevleri beraber kullanıldığında nefrotoksisitelerinde artış gözlenmiştir. Yüksek
dozda ve hızlı bir şekilde, aminoglikozit antibiyotikleriyle beraber verildiğinde ise ototoksisite
riskinin arttığı görülmüştür. Prostaglandin sentez inhibisyonu yoluyla etki gösteren analjezik
ve antiromatizmal ilaçlar pek çok diüretiğin etkisini azaltır. Potasyum atılımının artması
sonucu kıvrım diüretikleri ve tiazidler, kardiyak glikozitler ve kürar grubu adale
gevşeticilerinin etkilerini arttırırlar. Kortikosteroitler ve laksatifler, kıvrım diüretikleri veya
tiazidlerle kullanıldıklarında hipokalemi riskini arttırırlar.
Diüretik ilaçlar, tüm hipertansiyon tiplerine etkili olup tek başlarına veya diğer
antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılırlar. Neden oldukları diürez sonucu hipovolemi
(vücutta dolaşan kan miktarının azalması) gelişir. Bu ise kanın kalbe dönüşünü ve kalp
debisini azaltarak kan basıncının düşmesine neden olur. Diüretik ilaçların alımını takiben
tansiyon düşmesi, sodyum iyonlarının kaybı sonucu olmaktadır. Diüretik ilaçların neden
olduğu su ve tuz kaybı, hücre dışı sıvı hacminin düşmesine yol açar. Diüretik ilaçlar, tek
başına özellikle yaşlı hastalarda tercih edilmektedir.
1. Proksimal tübül üzerine etkili olanlar:
a) Karbonik anhidraz inhibitörleri:
Karbonik anhidraz enzimi (KAH), midenin paryetal hücrelerinde, gözde, eritrositlerde ve
beyinde bulunur. Karbonik anhidraz enziminin iki izoenzimi vardır. Bunlardan izoenzim I
midedeki paryetal hücrelerde, izoenzim II ise böbrek tübülüs hücrelerinde ve gözde processus
ciliaris de bulunur. Karbonik anhidraz enzimi (KAH), karbondioksidin karbonik aside
dönüşümünü katalizler. Oluşan karbonik asit ise hidrojen ve bikoarbonat iyonlarına dönüşür.
CO2 + H2O → H2CO3 → H+ + HCO3-
Açığa çıkan hidrojen iyonu sodyum ile değişerek sodyum tutulmasını sağlar. Karbonik
anhidraz inhibitörleri hidrojen oluşumunu ve dolayısıyla bu değişimi engeller. Sonuçta
sodyum ve buna bağlı olarak suyun reabsorbsiyonu azalır. Ayrıca amonyum oluşumu
azalırken amonyumun geri emilmesi artar. Sülfamoil gruplarının yapısal benzerlikleri

19
nedeniyle karbonik anhidraz enziminin aktif noktasına bağlandıkları kabul edilir. Enzimin
inhibisyonu hidrojenin konsantrasyonunun azalmasına ve sodyum ile bikarbonat iyonlarının
atılımına yol açar.
Sülfonamit inhibisyonu
Karbonik asit O
R
OH S H
O N
O H
O H
Enzim inhibisyonu
reseptör reseptör

Karbonik anhidraz inhibitörü diüretiklerin uzun süreli kullanımında, idrar çok fazla
alkalileşir ve vücutta asidoz oluşur. Asidoz oluştuğunda karbonik anhidraz inhibitörleri
etkinliklerini kaybederler ve vücutta normal asit-baz dengesi oluşana kadar etkisiz kalırlar. Bu
nedenle kullanımları sınırlıdır. Ayrıca potasyum kaybına yol açarlar. Karbonik anhidraz
inhibitörleri günümüzde nadiren diüretik olarak kullanılmakla birlikte glokom tedavisinde
sıkça kullanılmaktadırlar.
Karbonik Anhidraz İnhibitörleri aşağıda belirtilen ilaçlarla kullanılmamalıdır;
Lityum (etkisini arttırabilir), Asetilsalisilik asit ve salisilatlar (asetazolamidin+[DİAZOMİD®
tb]’in yan etkilerini arttırırlar), Diüretikler (etkisini arttırabilir), İnsülin ve oral antidiabetikler
ajanlar (hipoglisemik cevabı etkileyebilir), Amfetamin, prokainamid, kinidin ve muhtamelen
trisiklik antidepresanlar (etkilerini arttırabilir), Dijital glikozitleri (hipokalemi nedeniyle dijital
toksisitesi oluşabilir), Kortikosteroidler, kortikotropin ve amfoterisinB (ağır hipokalemi
görülebilir).
Asetazolamit+ DİAZOMİD® tb. 250 mg. [SANOFİ-SYNTHELABO]
N N

CH3CONH S SO2NH2

*5-Asetilamino-1,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamit
*N-(Sülfamoil-1,3,4-tiyadiazol-2-il)asetamid
Oral veya parenteral yolla kullanılan karbonik anhidraz inhibitörüdür. Bu sınıfın diğer
üyeleri metazolamit ve diklorfenamittir. Asetazolamit; yükseklik hastalığının (akut dağ
hastalığı) [solunumu ve oksijenin hemoglobine bağlanmasını arttıran respiratuvar ve
metabolik asidoz oluşturarak etkinlik sağlar] tedavisi ile glokom ve epilepsi de yardımcı
tedavi için kullanılır. Kalevi diürez oluşturması istenen durumlarda [antineoplastik ilaçlarla
tedavi edilen hastalarda aşırı miktarda itrah edilen ürik asidin idrar yolunda çökmesini
önlerler]. Asidik ilaçların ve metabolitlerinin atılımını sağlar. Konjestif kalp yetersizliğine
bağlı ödemin tedavisinde diüretik olarak kullanılmıştır. Ancak diüretik etkisini hızla yitirmesi
20
ve etkisinin diğer grup diüretik ilaçlara göre daha zayıf olması nedeniyle bugün yerini tiazid
grubu diüretiklerle kıvrım diüretiklerine bırakmıştır. Asetazolamid dışında kalan diğer
karbonik anhidraz inhibitörü ilaçların antikonvulzan etkileri yoktur. Oral olarak tamamen
absorblanır. Yarı ömrü 8 saattir ve %70-90 oranında plazma proteinlerine bağlanır.
Asetazolamit+ Sentezi :
N N N N
CS2 CH3COCl O2
H2NNHCSNH2 CH3CONH SH
H2N S SH S

N N N N
1- Cl2
CH3CONH S SO3H CH3CONH S SO2NH2
2- NH3

Metazolamit+
H3C N N

CH3CON S SO2NH2

*5-Asetilimino-4-metil-∆2-1,3,4-tiyadiazolidin-2-sülfonamit
*N-[5-(aminosülfonil)-3-metil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]asetamid
Diklorfenamit+
Cl SO2NH2

Cl
SO2NH2

*4,5-Diklorobenzen-1,3-disülfonamit
Yapı – aktivite ilişkileri :
• Aktivite için yapıda sülfamoil grubu bulunmalıdır.
• Sülfamoil grubundaki azot atomu sübstitüent içermemelidir. Bu özellik sülfanilamid
hariç tüm antibakteriyel sülfonamidlerin karbonik anhidraz inhibisyonu yapma
yetersizliğinin nedenini açıklamaktadır.
• Sülfamoil grubunun bağlı olduğu halkanın aromatik karakter taşıması gerekir.
2. Henle kulpu üzerine etkili olanlar
a) Kıvrım diüretikleri:
Kıvrım diüretikleri, henle kulpunun çıkan kolunda etki gösterirler. Etki yerlerinden dolayı
çok etkili (yüksek tavanlı) diüretiklerdir. İki alt grupta incelenirler. Furosemit tipi kıvrım
diüretikleri ve Diğer kıvrım diüretikleri olmak üzere.
a1) Furosemit tipi kıvrım diüretikleri: Konjestif kalp yetmezliği, siroz ve nefrotik
sendromda dahil renal hastalıklara bağlı ödemin tedavisinde kullanılan sülfonamid tipi

21
diüretiklerdir. Furosemit tipi kıvrım diüretikleri anüri, elektrolit dengesizliği ve tiazid diüretik
duyarlılığı durumlarında kesinlikle kullanılmamalıdır.
Furosemit+ FUROMİD® ampul im/iv [DEVA]; DESAL® ampul im/iv [UMUT İLAÇ];
LASİX® ampul im/iv [AVENTİS PHARMA]; UREVER® ampul im/iv [OSEL]; FUROMİD®
tb. 40mg. [DEVA]; DESAL® tb. 40mg. [UMUT İLAÇ]; LASİX® tb. 40mg. [AVENTİS
PHARMA]
NH2
Cl NHCH2
O
COOH
H2NO2S COOH antranilik asit (o-aminobenzoik asit)

*4-Kloro-N-(2-furfurilmetil)-5-sülfamoilantranilik asit
*4-Kloro-2-[(furan-2-ilmetil)amino]-5-sülfamoil benzoik asit
Oral veya intravenöz yoldan uygulanır. Hafif ve orta dereceli hipertansiyonda kullanılır.
Hipertansif kriz ve akut pulmoner ödemde yardımcı ilaç olarak kullanılır. Hiperkalseminin
tedavisinde de kullanılmaktadır. Furosemit özellikle konjestif kalp yetmezliğine bağlı ödemin
kontrol altına alınmasına yararlıdır. Diğer diüretiklere cevap vermeyen veya şiddetli renal
bozukluğu olan hastalarda özellikle yararlı olabilir. Parenteral preparatlarıda 15-30oC
arasındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır. Işıktan korunmalıdır. Rengi
sararmış çözeltiler kullanılmamalıdır. Oral absorbsiyonu %62-67 civarındadır. Yarı ömrü 45-
60 dakikadır ve %96-98 oranında plazma proteinlerine bağlanır.
Furosemidin ilaç etkileşmeleri;
Sülfonamidlere aşırı hassasiyeti olanlarda, furosemit kullanımı ile alerjik reaksiyonlar
görülebilmektedir. Antihipertansif ilaçların ve adrenerjik blokörlerin etkisini
arttırabilmektedirler. Aminoglikozidlerle birlikte kullanıldığında özellikle böbrek
fonksiyonları bozuk olanlarda, aminoglikozidlerin ototoksisitesini fazlalaştırabilmektedir. Bu
nedenle hayati bir durum söz konusu olmadığında, bu gruba dahil antibiyotiklerle
verilmemelidir. Yüksek dozda salisilat kullananlarda, furosemid kullanımı salisilat
toksisitesine neden olur. Furosemid, sefaloridin’in nefrotoksisitesini arttırabilmekte ve lityum
kullananlarda lityum toksisitesine yol açabilmektedir. Bazı kişilerde furosemidle beraber
indometazin kullanılması, furosemidin natriüretik ve antihipertansif etkisini azaltabilmektedir.
Oral yoldan yeterli elektrolit alınamaması, dijital kullanımı ve siroz mevcudiyetinde
furosemidle sağlanan ani diürez de hipokalemiye yol açabilir. Öte yandan aşırı potasyum
kaybı ise dijital toksisitesini arttırabilir.

22
Furosemit+ Sentezi :

Cl Cl Cl NHCH2
Cl Cl 1. ClSO3H O CH2NH2 O
2. NH3
H2NO2S COOH H2NO2S COOH
COOH

Bumetanit+
NHC4H9
O

H2NO2S COOH

*3-(Butilamino)-4-fenoksi-5-sülfamoilbenzoik asit

Yapıca furosemide benzemesine rağmen, diüretik etki gücü ondan 40 kat daha fazladır.
Bumetanid diğer diüretiklere cevap vermeyen veya şiddetli böbrek zafiyeti olan ve yüksek
doz diüretiğe gereksinim duyan hastalarda yararlı olabilir. Oral absorbsiyonu %65-96
arasındadır. Yarı ömrü 1-1.5 saattir ve %95 oranında plazma proteinlerine bağlıdır

Bumetanit Sentezi :

H2NO2S
ONa
ClSO3H
Cl COOH Cl COOH
NH3 H2
O2 N O2 N

H2NO2S H2NO2S
C4H9OH
O COOH O COOH

H2N C4H9HN

Furosimit tipi kıvrım diüretiklerinin yapı etki ilişkileri

N
X NHR X

H2NO2S H2NO2S COOH

COOH

23
5-Sülfamoil-2-aminobenzoik asit türevleri 5-Sülfamoil-3-aminobenzoik asit türevleri
• Bir numaralı konumda mutlaka karboksilik asit grubu bulunmalıdır.
• Beş numaraı konumda sülfamoil grubu optimal diüretik aktivite için gereklidir.
• Dört numaralı konumda sübstitüent olarak klor, triflorometil, veya fenoksi, alkoksi,
anilino, benzil veya benzoil grupları bulunmalıdır.
• 5-sülfamoil benzoik asitlerin iki serisi arasındaki başlıca fark 2 ve 3 numaralı
konumlara sübstitüe olan fonksiyenel grupların yapısıdır. 5-sülfamoil-2-
aminobenzoikasit serisinin 2-amino grubundaki sübstitüentler son derece sınırlıdır.
Örneğin sadece furfuril, benzil ve tiyenilmetil türevleri maksimum diüretik aktivite
gösterir. Diğer yandan 5-sülfamoil-3-aminobenzoik asitlerin 3-amino grubundaki
sübstitüentler optimum optimum diüretik aktiviteyi bozmayacak şekilde çok geniş bir
aralıkta değiştirilebilirler.
a2) Diğer kıvrım diüretikleri:
Etakrinik asit+ ve Etakrinik asit sodyum tuzu+
Cl Cl OH
H2C
CH2 OH
H3C O O
O akrilik asit (2-propenoik asit)
O
* [2,3-Dikloro-4-(2-metilen-1-oksobütil)fenoksi] asetik asit
* [2,3-Dikloro-4-(2-etilakriloil)fenoksi] asetik asit
Konjestif kalp yetmezliği, siroz ve böbrek hastalığı dahil ödem ile ilişkili çeşitli
durumların kontrol altına alınmasında kullanılır. Diğer diüretiklerle tedaviye cevap vermeyen
veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda özellikle yararlı olabiir. Buna rağmen,
bumetanid ve furosemid gibi diğer kıvrım diüretikleri ile karşılaştırıldığında ototoksisite
yapma riskinin yüksek olması nedeniyle seyrek olarak kullanılır. Hafiften orta dereceye kadar
hipertansiyonun tedavisinde de kullanılmıştır. Etakrinik asit ABD’de FDA tarafından 1967’de
onaylanmıştır. DİKKAT! Özellikle toz formu başta olmak üzere; deri, göz, ve mukoza
membranlarında tahriş edici etkisi vardır. Anüri ve elektrolit dengesizliğinde ilaç kesinlikle
kullanılmamalıdır. İlacın oral absorbsiyonu %90 dan fazladır. Yarı ömrü 30-60 dakikadır ve
plazma proteinlerinin bağlanma oranı %90 dır.
Etakrinik asit türevlerinin yapı etki ilişkileri:
• Molekülün oksiasetik asit kısmı benzen halkasının bir numaralı konumunda
bulunduğunda optimum diüretik aktivite elde edilir.

24
 • Keton grubu asit grubuna göre para konumunda olmalıdır.
• Klor veya metil gibi aktivite edici gruplar keton grubuna göre 3 nolu konumda
olmalıdır. Bu grupların 2 ve 3 numaralı konumlara getirilmesi durumunda da aktivite
gözlenir.
• Alkil sübstitüentleri keton grubuna α konumunda ve 2-4 karbon atomu uzunluğunda
olmalıdır.
• Çifte bağın doyurulması aktiviteyi azaltır.
Etakrinik asit+ Sentezi :
Cl Cl Cl Cl Cl Cl
ClCH2COOH C3H7COCl
OH OCH2COOH C2H5CH2CO OCH2COOH

Cl Cl Cl Cl
HCHO
(CH3)2N-CH2-CH-CO OCH2COOH CH2=C-CO OCH2COOH
HN(CH3)2 - (CH3)2NH
C2H5 C2H5
3. Distal tübül üzerine etkili olanlar
a) Tiyazit grubu diüretikler:
Asetazolamit benzeri karbonik anhidraz inhibitörlerinin diüretik etkisi, özellikle sürekli
tedavide tatmin edici değildir. Bu yüzden daha etkili bileşiklerin bulunduğu ikinci bir
sülfonamid grubu bulunan sülfamoiltiyazitler geliştirilmiştir. Bu bileşiklerle en iyi sonuç,
sülfonamit grubunun orto konumuna elektronegatif sübstitüent (Cl veya CF3) getirilmesi ile
alınmıştır. Tiyazitler, bisiklik sülfonamid türevleridir ve bir tanesi halka sisteminde olmak
üzere iki tane sülfonamit grubu taşırlar. Zayıf karbonik anhidraz inhibisyonu gösterirler ancak
sadece karbonik anhidraz inhibitörü ajanlara göre daha güçlü salüretik etkili bileşiklerdir. Bu
bileşikler, kalitatif olarak eşittir ve terapötik alanları diğerlerinden daha geniştir.
Sülfamoiltiyazit türevlerine ek olarak bir diğer sülfonamit grubu bileşik daha tedaviye
girmiştir. Bunlara tiyazit benzeri diüretikler denir. Etkileri ve yan etkileri bakımından
tiyazitlere oldukça benzerlik gösterirler. Bu bileşiklerle tiyazitler arasında çoğunlukla
eliminasyon kinetikleri açısından fark vardır. Örneğin, klortalidon, hidroklortiyazitten daha
uzun bir yarı ömre sahiptir. Tiyazitler, sodyum ve klorür iyonlarının atılımını arttırırlar. Bu
arada potasyum ve magnezyum iyonları da artarak elimine olurlar. Buna karşılık kalsiyum ve
fosfat iyonlarının atılımında azalma görülür. Tiyazitler bu özellikleri nedeniyle kıvrım
diüretiklerinden farklıdırlar. Tiyazitler, karbonik anhidraz inhibitörlerinden farklı olarak

25
kronik tedavide veya metabolik asidoz sırasında da etkilidirler. Bununla beraber kronik tedavi
sırasında salüretik etki belirgin olarak azalır.
Tiyazitler Na+/Cl- kotransportunun inhibisyonuna bağlı olarak distal tübülün
başlangıcında, tübüler lümenden tübülün epitelyum hücrelerine NaCl geçişini azaltarak etki
gösterirler. Tiyazitlerin büyük bir kısmı bağırsaklardan absorblanır ve glomerüler filtrasyon
ve özellikle proksimal tübülde aktif sekresyonla atılırlar.
R'' N R'

N
H2NO2S S R
O O

Yapı – etki ilişkileri :

• 2. konumda metil gibi küçük alkil sübstitüentleri olmalıdır.
• 3. konumda lipofilik grup sübstitüsyonu diüretik etkiyi belirli oranda artırır.
• 3 nolu konuma haloalkil, arilalkil veya tiyoeter sübstitüsyonu molekülün lipit
çözünürlüğünü arttırarak diüretik etkinin uzamasını sağlar.
• 3. ve 4. konumlar arasındaki çifte bağın doyurulmasıyla elde edilen dihidro
türevlerinde aktivite on kat daha fazladır.
• 4., 5. veya 8. konumlarda alkil grubu bulunması diüretik aktiviteyi azaltır.
• 6. konumda klor, brom, trifluorometil ve nitro gibi gruplar aktiviteyi arttırırken metil
veya metoksi gibi gruplar aktiviteyi belirgin olarak azaltır.
• 7. konumda sülfamoil grubu mutlaka olmalı ve sübstitüent taşımamalıdır.

Klorotiyazit sodyum+
Cl N H

N
H2NO2S S H
O O

*6-Kloro-7-sülfamoil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit
*6-Kloro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sülfanamid-1,1-dioksit (IUPAC)
Klortiyazitin oral absorbsiyonu doza bağlı olarak %7-33 arasında değişir. Yarı ömrü 15-27
saattir.%70 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Bendroflumetiyazit+

26
 H
F3C N

N
H2NO2S S H
O O

*3-Benzil-6-trifluorometil-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit
*3-Benzil-3,4-dihidro-6-trifluorometil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-7-sülfonamid-1,1-dioksit

Benzilhidroklorotiyazit+

H
Cl N

N
H2NO2S S H
O O

*3-Benzil-6-kloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-7-sülfonamid-1,1-dioksit

Hidroklorotiyazit+ TRİAMTERİL® kapsül 25mg [DEVA]; ALDACTAZİDE® tb. 25 mg-50

mg [ALİ RAİF]; MODURETİC® tb. 50 mg [MERCK SHARP-DOHME]
Cl H
N H

N
H2NO2S S H
O O

*6-Kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit
*6-Kloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-7-sülfonamid-1,1-dioksit

Ödem ve hipertansiyon tedavisinde kullanılan tiazit yapılı bir diüretiktir. Tiyazid grubu
diüretikler hipertansiyonun başlangıç tedavisinde tek başlarına veya diğer ilaçlarla kombine
kullanılırlar. Kıvrım diüretiklerinden farklı olarak, böbrek yetmezliği olan hastalarda
etkinlikleri zayıflar. Hidroklorotiyazit, FDA gebelikte ilaç kullanımı risk sınıflamasında B
kategorisine dahildir (hayvan deneyleri ve gebelerde yapılan kontrollü çapraz çalışmalarda
risk olasılığı doğrulanmamış ilaçlar). Hidroklortiyazidin oral absorbsiyonu %70 civarındadır.
Yarı ömrü 8-12 saat olan hidroklortiyazit %40-60 oranında plazma proteinlerine bağlanır.
Genel Sentez Yöntemi:

27
 R3 NHCOCH3
R3 NH2 R3 NHCOCH3 ClSO3H
(CH3CO)2O
NH3 SO2NH2
H2NO2S

NH2 R3 N R2
R3
H3O+ R2COOH
N
SO2NHR1 H2NO2S S R1
H2NO2S
O O
H
R2CHO R2
R3 N

N
H2NO2S S R1
O O

Tiyazit benzeri sülfonamit diüretikleri:

İndapamit+ FLUDEX® tb. 1.5mg [SERVIER]; FLUDİN® tb. 2.5 mg [SABA]; FLUPAMİD®
tb. 1.5-2.5 mg [SANOVEL]; İNDURİN ® tb. 2.5mg [TERRA]; FLUBEST® draje 2.5 mg [ALİ
RAİF]

CH3
N
HN Cl
O
SO2NH2

*3-(Aminosülfonil)-4-kloro-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indolil)benzamid
*4-kloro-N-(2-metil-2,3-dihidroindol-1-il)-3-sülfamoilbenzamid
Oral yoldan kullanılan antihipertansif ve diüretiktir. Tiyazidlere benzeyen sülfonamid tipi bir
diüretik olmasına karşın, indolinler olarak adlandırılan yeni bir sınıf antihipertansif-diüretik
ilaçların ilkidir. Kimyasal yapısı bakımından klortalidon’a benzer.
İndapamidin ilaç etkileşmeleri;
Önerilmeyen kombinasyon; Lityumdur.
Önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar; Yüksek dozda salisilat kullananlarda,
hipokalemik bileşikler (AmfoterisinB, glukorkotikoidler ve mineralokortikoidler, stimülan
laksatifler), baklofen, digital preparatlar.
Gözönünde bulundurulması gereken kombinasyonlar; hiperkalemik diüretikler (Amilorid,
Spironolakton, Triamteren), ACE inhibitörleri, konjestif kalp yetmezliği, ventriküler
taşikardiye yol açan antiaritmik ajanlar (kinidin, hidrokinidin, disopiramid, amiodaron,
bretilyum, sotalol), metformin, iyotlu kontrast maddeler.

28
Gözönünde bulundurulması gereken diğer kombinasyonlar; İmipramin antidepresanlar
(trisiklikler), nöroleptikler; antihipertansif etkide ve ortostatik hipotansiyon riskinde artış.
İndapamid monohidratı şeklinde diğer antihipertansif ilaçlarla kombine olarak kullanılır. Oral
absorbsiyonu çok yüksektir. %80 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü
10-22 saat arasındadır.
İndapamit Sentezi:
Cl Cl
SO2NH2 SO2NH2

NaNO2 LiAlH4 ClCO CO

N N NH
N N
H
NO NH2

Klortalidon+ REGROTON® tb. Kombine 50 mg [NOVARTİS]

O H
N Cl
H
N
OH S H
O O

*2-Kloro-5-(1-hidroksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il) benzen sülfonamid

Diüretik ve antihipertansif bir ilaçtır. Ağız yoluyla alındıktan sonra gastrointestinal sistemde
hemen absorbe olur. Diüretik etkisini böbreklerdeki tübüler reabsorbsiyonu inhibe ederek
gösterir. İlaç alındıktan 2 saat sonra diürez başlar ve 48-72 saat devam eder. Bu uzun süreli
diüretik etkisini yarı ömrünün ve vücuttan atılmasının yavaş olmasına bağlıdır. Klortalidon
antihipertansiflerin etkisini arttırabilir. Diyabetik hastalarda insülin ihtiyacı
değişebileceğinden oral hipoglisemiklerin yüksek dozda verilmesi gerekebilir. Klortalidon
lityumun renal kleransını azaltacağından lityum toksisitesi riski artar. Rezerpin, metildopa,
hidralazin, guanetidin gibi hipotansif ilaçların veya ganglion bloker maddelerin etkisini
kuvvetlendirdiğinden birlikte kullanıldıklarında bu ilçların dozu yarıya indirilmeli ve sonra
etkili doza kadar yavaş yavaş yükseltilmelidir. Klortalidon oral olarak %60-70 oranında
absorblanır. Yarı ömrü 50-90 saattir ve %75 oranında plazma proteinlerine bağlanır.
Klopamit+
O
O
N N S O
H N H
Cl H

29
*4-Kloro-N-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3-sülfamoil benzamid
Molekül yapısında tiazidler gibi serbest sülfonamid grubu içeren, fakat benzotiadiazin halka
sistemi taşımayan bir ilaçtır. Etki mekanizması tiazid grubu bir diüretik olan hidroklorotiazide
benzer. Klopamit oral olarak tamamen absorblanır. Yarı ömrü 10 saat, plazma proteinlerine
bağlanma oranı %50’den azdır.
Klopamit Sentezi:
H2NO2S H2NO2S
ClSO3H SOCl2
Cl COOH Cl COOH Cl COCl
NH3

H2NO2S
N NH2
Cl CONH N

Metolazon+
H
Cl N CH3

N
H2NO2S
O
H3C

*7-Kloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-okso-3-(2-metilfenil)-6-kinazolin sülfonamid
*7-Kloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-okso-3-o-tolilkinazolin-6-sülfonamid
Oral yoldan ödem ve hipertansiyon tedavisi için kullanılan kinazolin yapılı bir diüretiktir.
Gerçek bir tiyazit olmamasına rağmen tiyazitler gibi bir sülfonamid türevidir ve etki yeri
onlara benzer. Tiyazit grubu diüretiklerden farklı olarak böbrek fonksiyonu zafiyete uğramış
hastalarda da diürez yapabilir. Metolazon %64 oranında oral olarak absorblanır. Yarı ömrü 4-
5 saattir ve %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır.
Metolazon Sentezi:
Cl NH2 CH3COCl Cl NHCOCH3 POCl3

H2NO2S CONH2 H2NO2S CONH2

Cl
H
Cl N Cl N
NaBH4
METOLAZON
N H N H
H2NO2S H2NO2S
O O

30
DİKKAT! Tiyazid ve benzeri diüretikler, belli bir dozun üzerinde kullanıldıklarında yan
etkileri artmaya devam ederken antihipertansif etkileri aynı düzeyde kalmaktadır. Bu sebeple
tedavi etkisiz ise doz arttırılmamalıdır. Ayrıca, karaciğer fonksiyonlarının yetersizliğinde
tiyazid vb diüretikler hepatik ensefalopatiye yol açabilirler. Sporcular, bu ilacın doping
kontrolleri sırasında pozitif sonuca yol açabilecek bir etken madde içerdiği konusunda
uyarılmalıdırlar. Genel olarak hamilelikte ve emzirme dönemlerinde diüretik kullanımından
kaçınmak gerekir.
GENEL UYARI! Diüretikler dünya anti-doping ajansı (WADA) tarafından hazırlanan 1
Ocak 2008 tarihinden itibaren geçerli olan 2008 yasaklı listesinde Diüretikler ve diğer
maskeleme maddeleri grubuna dahildir. Müsabaka içi ve müsabaka dışında kullanımları
yasaktır.

b) Potasyum tutucu diüretikler

Diüretiklerin tümü; sodyum, klorür ve potasyum iyonlarının eliminasyonunu farklı
oranlarda arttıran ilaçlar olarak tanımlanır. Sodyum ve klorür iyonlarının eliminasyonunu
arttırmasına rağmen potasyum iyonlarının atılımını azaltan diüretikler de vardır. Bu bileşikler,
distal tübülün son kısmında ve toplayıcı kanalda etkilidirler ancak salüretik etkileri azdır.
Çünkü sodyum ve klorür iyonlarının reabsorbsiyonu daha önce gerçekleşir. Potasyum tutucu
diüretikler, aldosteron antagonistleri hariç nadiren tek başlarına verilir. Çoğunlukla tiyazitler
veya kıvrım diüretikleri ile kombine halde kullanılırlar.
Bunlar potasyum tutucu diüretikler olarak adlandırılır ve;
- Aldosteron antagonistleri
- Selektif Aldesteron Reseptör Antagonistleri (SARA)
- Diğer potasyum tutucu ajanlar
şeklinde sınıflandırılır.

Aldosteron antagonistleri:
Selektif Aldesteron Reseptör Antagonistleri (SARA)
Aktif aldosteron antagonistleri, 17-spironolakton steroit grubundandır. Bunlardan
spironolakton spesifik aldosteron reseptör antagonistidir. Etkisini aldosteron reseptörlerine
bağlanarak, distal tübülüslerde potasyumu tutup, sodyum ve suyun atılmasına neden olarak
gösterir. Bu bileşiğin etkisi geç başlar ve uzun sürer.

31
Spironolakton+ ALDACTONE® tb. 100 mg [ALİ RAİF], ALDACTONE-A® oral tb. 25 mg
[ALİ RAİF], ALDACTAZİDE® kombine tb. 25 / 25 mg [ALİ RAİF], ALDACTAZİDE®
kombine tb. 50 / 50 mg [ALİ RAİF]
21
O O O
21
beta 21
gama
12 O 17
O
11 alfa 20 O 20

1
17
16
17
OH
9 H 13

2 14 15
H 8 H
O 5 7
3 6 SCOCH3
4

*17β-hidroksi-7α-merkapto-pregn-4-en-3-on-21-karboksilik asit γ-lakton-7-asetat

*7α-asetil tiyo-3-okso-17α-pregn-4-en-21,17β-karbolakton

Karaciğer sirozu, konjestif kalp yetmezliği veya nefrotik sendromda diüretik olarak oral
yoldan alınan spironolaktonun yaklaşık %70-90’ı gastrointestinal kanaldan absorbe olur.
Maksimum plazma konsantrasyonuna 2.6 saat sonra ulaşır. Yemeklerle beraber absorbsiyonu
artar. Plazma proteinlerine %90’dan fazla oranda bağlanır. Spironolaktonun verilen bir
dozunun plazma yarı ömrü 1.3-2 saattir. Aktif metaboliti kanrenonun yarı ömrü ise 10-35 saat
arasında değişir. Aldosteron, Spironolakton ve Spironolaktonun metabolitleri aşağıda
gösterilmiştir. Bu metabolitler arasında karsinojenik epoksitlerin bulunmaması nedeni ile
tercih edilir. Bununla beraber kronik olarak spironolakton kullananlarda meme kanseri
görülebilmektedir.
O O +
OH COO- K
O CH COCH2OH O O OH
H
H
H H
H

H H H H H H H H
O O O
O
SCOCH3
Aldosteron Spironolakton Kanrenon Potasyum kanrenoat

Sentezi:
O
O
O
O O
H
H
+ H3C SH
H H
H H tiyoasetik asit
O
O SCOCH3
kanrenon

*17β-hidroksi-3-oksopregna-4,6-dien-21-karboksilik asit γ-lakton = kanrenon

32
Spironolaktonun İlaç etkileşmeleri
Potasyum tutucu diüretikler ve ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri,
aldosteron blokörleri, potasyum takviye ediciler, potasyumdan zengin diyet, potasyum içeren
tuzlar ile birlikte kullanıldığında şiddetli hiperkalemi rapor edilmiştir. Birlikte kullanıldığında,
spironolakton antihipertansiflerin etkilerini güçlendirir. Tedaviye spironolakton eklendiğinde
dozunun azaltılması gerekebilir. Özellikle böbrek bozukluğu olan hastalarda, ACE
inhibitörleri aldosteron üretimini azalttığından dolayı, spirolakton ile birlikte doktor
kontrolünde gerektiğinde kullanılmalıdır. Spirolaktonun, digoksinin yarı ömrünü uzattığı
gösterilmiştir. Karbenoloksolon (pepetik ülserde kullanılan antienflamatuvar ve antialerjik
etkili kortikosteroitdir), sodyum retansiyonuna (tutulmasına) neden olabilir ve spirolakton
etkinliğini azaltacağından dolayı, spirolakton ile birlikte kullanımından kaçınmak gerekir.
Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar, diüretiklerin natriüretik etkinliğini prostaglandin
intrarenal sentezini inhibe etmek suretiyle azaltmaktadır. Kolestramin ile beraber kullanımı
siroz hastalarında hiperkloremik asidoza sebep olacağından, bu ilaçla beraber kullanımından
kaçınılmalıdır.
Eplerenon+
O O

O
O
O

Pregn-4-en-7,21-dikarboksilikasit-9,11-epoksi-17-hidroksi-3-okso-lakton, metil esteri

(7,11,17)
Hipertansiyon tedavisinde kullanılan selektif bir SARA’dır. Önemli bir özelliği androjen ve
progesteron reseptörlerine olan düşük ilgisi nedeniyle spirolakton gibi endokrin etkiler
göstermemesidir. Bu ilaç miyokart enfaktüsü sonrası ortaya çıkan kalp yetmezliğine karşı
araştırılmaktadır. Eplerenon ABD’de FDA tarafından hipertansiyon tedavisi için 27 Eylül
2002 de onaylanmıştır.
Diğer potasyum tutucu ajanlar
Bu grup diüretiklerde sikloamidin yapısı içeren triamteren+ ve amilorit+ toplayıcı kanalda ve
distal tübülün son kısmında sodyum kanallarını bloke ederek etkilerini gösterirler. Ayrıca
sodyum iyon-proton değişimini de inhibe ederler.

33
Triamteren+ TRİAMTERİL® kombine kapsül; 50 mg Triamteren / 25mg hidroklorotiazid
[DEVA]

H 2N N N NH2

N
N
NH2

*2,4,7-Triamino-6-fenilpteridin (WHO)
*2,4,7-Triamino-6-fenil pirazino[2,3-d]pirimidin (IUPAC)
Tiyazid türevleri ve yeni diüretik ilaçların keşfi ile ödemlerin tedavisinde büyük bir ilerleme
olmuşsa da diüretik tedavisinde elektrolit dengesindeki inatçı değişikliklere bağlı, özellikle
klorotiyazid sınıfı diüretiklerin uzun zaman alınmasından sonra görülen hipopotasemi gibi
ciddi olaylar hala önlenememiştir. Potasyum atılımını arttıran diüretiklerin neden olduğu
hipokaleminin tedavi veya profilaksisi için kullanılır. Bunun haricinde ödemin çözülmesi ve
hipertansiyon tedavisine yardımcı olarakta kullanılmaktadır. Triamteren diğer diüretiklerle
karşılaştırıldığında zayıf antihipertansif veya diüretik etki göstermesine rağmen, tiazid veya
halka diüretiklerle kombine olarak kullanıldığında, kombine diüretik etki basit bir aditif
etkileşmeden beklenene göre daha fazla olur. Triamteren %30-83 oranında oral olarak
absorblanır. Yarı ömrü 1.5-2.5 saattir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %45-70 dir.
Triamterenin İlaç etkileşmeleri:
Triamteril ürik asit miktarını arttırabildiğinden gut tedavisinde kullanılan müstahzarlarla
birlikte uygulandığında bu müstahzarların dozu yeniden ayarlanmalıdır. Antikoagülanlarla
verildiğinde bu ilaçların etkinliğinde azalma görülebileceği akılda tutulmalıdır. Oral
antidiyabetiklerle beraber kullanıldığında hipoatremiye, non-steroid antienflamatuarlarla
birlikte verildiğinde akut böbrek yetmezliğine yol açabilir. Yine triamteril hiperkalemi riski
nedeni ile spironolaktonla; lityum toksisitesinde artmaya yol açabilme riskiylede lityumla
beraber kullanılmamalıdır. Triamteril; diğer antihipertansiflerle beraber alındığında bu
müstahzarların etkisinde artma, ACE inhibitörleriyle birlikte verildiğinde hiperkalemi
görülebilir. Ayrıca böbrek yetmezliğinde Penisilin G potasyum ve yapay tuzlar gibi potasyum
içeren ilaçlarla verilirse hiperkalemi oluşabilir. Dijital tedavisi gören hastalarda potasyum
seviyesinde değişmeler olabileceği için dikkat edilmelidir. Amfoterisin B veya
kortikosteroidler veya kortikotropin elektrolit dengesi bozukluğunu arttırabileceğinden
triamterille beraber kullanılmamalıdır.

34
Triamteren Sentezi:
H2N N NH 2 H2N N NH 2
NC-CH 2 -CN NaNO 2 .CH 3 COOH NaOCH 3
H 2 N-C=NH Triamteren
NH 2 NaOCH 3 N N
O=N C H2 CN

NH 2 NH 2

Amilorit Hidroklorür+ MODURETİC® kombine tb. 5 mg [MERCK SHARP DOHME]

H2 N N NH2

HN N N Cl
H . HCl
H2N O

*3,5-Diamino-N-(aminoiminometil)-6-kloropirazino karboksamit monohidroklorür dihidrat

Oral yoldan kullanılan ve etkileri bakımından triamterene benzeyen potasyum tutucu bir
diüretiktir. Tiazid yapılı bir diüretik değildir. Potasyum atılımını arttıran diüretiklerin neden
olduğu hipokaleminin tedavi veya profilaksisi için kullanılır. Bunun haricinde ödemin
çözülmesi ve hipertansiyon tedavisine yardımcı olarakta kullanılmaktadır. Amilorid diğer
diüretiklerle karşılaştırıldığında zayıf antihipertansif veya diüretik etki göstermesine rağmen,
tiazid veya halka diüretiklerle kombine olarak kullanıldığında, kombine diüretik etki basit bir
aditif etkileşmeden beklenene göre daha fazla olur. Amilorid özellikle potasyum takviyesini
tolore edemeyen veya potasyum takviyesine cevap vermeyen hastalarda yararlı olabilir. Oral
verilen amilorid+’in yaklaşık %50 si gastrointestinal kanaldan absorbe olur. Besinlerle beraber
alınırsa ilacın absorbsiyonunda %50ye varan azalma olur. Yarı ömrü böbrek fonksiyonu
normal hastalarda 6-9 saat arasında değişir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda 144 saate
kadar uzar. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür.
Amilorit Hidroklorür Sentezi:

35
 O O O
N O O O
SOCl2 Cl N NH3 Cl N NH
HCl
+
N H2N NH2
NH2 Cl N H2N N
NH2 NH2

O NH

N NH2
Cl N
H
. HCl
H2N N
NH2

4. Genel Olarak Diüretiklerin Ortak Özellikleri

Diüretiklerin ortak özelliği vücut sodyumunun azalmasını yani natriürezi (sodyumun idrar
yoluyla atılması) sağlamalarıdır. Tedavinin başlangıcında etkileri vücuttaki toplam sodyum
miktarındaki azalmaya bağlıdır. Bu azalma vücut ağırlığında azalma, kan hacmi ve kalp
debisinde azalma ve total periferik dirençte artış şeklinde görülür. Ancak kronik diüretik
tedavisinde negatif sodyum dengesi ile birlikte antihipertansif etki devam ederken kan
hacminde ve kalp debisinde başlangıçtaki değerlere dönüş olur ve periferik dirençte azalma
meydana gelir. Muhtemelen bu antihipertansif etkinin altında başlangıçta tuz ve volüm
kaybının hemodinamik etkileri varken, daha sonra damar düz kas hücrelerinden sodyum
kaybını takiben gelişen intraselüler kalsiyum azalmasının ortaya çıkması yatmaktadır.

2. Merkezi Sempatolitik (Antiadrenerjik ilaçlar=Sempatolitik=Adrenerjik bloker=

Sempatik aktivite inhibisyonu ) İlaçlar:
Merkezi sinir sistemine kolaylıkla geçerek α2-adrenoreseptör agonist etki gösterirler. Kan
basıncını düşürmelerinin yanı sıra kalp hızını azaltırlar. Düşük dozlarda, migren tipi baş
ağrısına etkilidirler. Bu grupta en çok kullanılan bileşik metildopadır.
a) Metildopa ve benzerleri
Metildopa+ ALFAMET ® tb. 250 mg [İ.E. ULAGAY]
HO HO
H3C NH2
HO NH2
NH2 HO HO
OH NH2
HO O
OH O OH
OH
O alanin DOPA norepinefrin

*L-3-(3,4-Dihidroksifenil)-2-metil alanin (IUPAC)

*2-Amino-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-metil propionik asit

36
Oral veya parenteral yoldan uygulanan antihipertansif bir ilaçtır. 3,4-Dihidroksifenilalanin
(DOPA)’nın analoğu bir ön ilaçtır. Metildopa ilk olarak katekolaminlerin biyosentezinde
önemli rolü olan DOPA dekarboksilaz enzimini inhibe etmek için geliştirilmiştir.
Antihipertansif etkisi sonradan keşfedilmiştir. Günümüzde yan etki profilleri daha uygun yeni
antihipertansif ilaçların geliştirilmesi nedeniyle kullanımı azalmıştır. Metildopa kan-beyin
engelini kolay geçer. Sinir hücre veziküllerinde, α-metilnorepinefrin metaboliti halinde
depolanır. Bir uyarı halinde norepinefrin gibi boşalır ve α-reseptörleri uyarır. Bu uyarı kan
basıncının düşmesine neden olur. Hamilelik kategorisi B’dir. Metildopa sütle atılır. Bunun
için emziren kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır. Oral verildiğinde gastrointestinal
kabaldan %50’si absorbe olur ve maksimum etkisi 4-6 saat sonra görülür. Metildopanın
plazma düzeyleri ile antihipertansif etkisi arasında bir korelasyon yoktur. İntravenöz
formulasyonu geç hidroliz olduğu için parenteral yoldan verilmesi etkisinin daha hızlı
görülmesini sağlamaz.
H
N Ba(OH)2 COOH
(NH4)2CO3 O
O O O
O KCN N NH2
O O O H O

COOH
BrH HO
NH2
HO

Rilmenidin+ HYPERİUM ® tb. 1 mg [SERVIER]

N
N
H H O

*Disiklopropilmetil-(4,5-dihidrooksazol-2-il)amin
*2-Disiklopropilmetilamino-2-oksazolin
Santral sinir sisteminde α2-adrenerjik reseptörler üzerinde agonist etki gösteren ve genel
özellikleri bakımından klonidine benzeyen antihipertansif bir ilaçtır. Sedatif ve diğer santral
yan etkilerinin klonidinden daha hafif olduğu bildirilmiştir. Bulbusta ve vazomotor yapılar
üzerinde etkilidir. İmidazolin reseptörlerine α2-adrenerjik reseptörlerden daha fazla ilgi
göstermesi nedeniyle klasik α2-adrenerjik agonistlerden ayrılır. Plazma doruk
konsantrasyonuna ulaşma süresi 1.5-2 saattir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %10’dan
azdır. Eliminasyon yarı ömrü 8 saattir. Hamilelerde kullanımından kaçınılmalıdır.

37
Rilmenidinin İlaç etkileşmeleri:
Kesinlikle kullanılmaması gereken durumlar; Şiddetli depresyon, şiddetli böbrek yetersizliği
(kreatinin klirensi < 15 ml/dk).
Genel olarak kullanılmaması gereken vakalar; Alkolle beraber, kalp yetmezliğinde kullanılan
beta-blokörler (bisoprolol+, karvedilol+, metoprolol+) ile birlikte, gebelik ve emzirmede.
b) İmidazolin türevleri:
Merkezi sinir sisteminde α-reseptör etkili olan imidazolin türevi ilaçlar, daha çok α2-
adrenoreseptör agonisti olup beyinde vazokonstriktör uyarıları inhibe ederler. Bu ilaçlar,
kardiyak verim ve periferik direnci düşürürler. Bu etkileri ile antihipertansif olmaları yanında,
göz içi basıncını azaltarak glokom tedavisinde de kullanılırlar. Ayrıca migren ile opiyat, alkol,
benzodiazepin ve sigara bırakma tedavisinde de kullanılırlar.
Klonidin+
Cl H N
N
N
H
Cl

*(2,6-Diklorofenil)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amin ; *2,6-Dikloro-N-(2-imidazolin)anilin
; *2-[(2,6-Diklorofenil)amino]-2-imidazolin
Oral ve topikal kullanılan antihipertansif bir ajandır. Aynı zamanda refrakter kanser ağrısına
karşı kullanılan epidural bir ajandır. Esas olarak hipertansiyonda kullanılır. Epidural
uygulamaya özel klonidin preparatları (DURACLONR) ilk kez 1997 yılında onaylanmıştır.
2008 yılı başlarında, hipertansiyon tedavisi için 12 saat süre ile geçikmeli salım yapan bir
klonidin hiroklorür formulasyonu yeni ilaç olarak FDA’ya sunulmuştur. Klonidin büyüme
hormonu eksikliği tanısı amacıyla farmakolojik bir test olarakta kullanılır. Oral yoldan
verildiğinde hızla ve tam absorbe olur; biyoyaralanımı %60-90’dır. Plazma yarı ömrü 24
saattir. %20-40 oranında plazma proteinlerine bağlanır. 1.5 saatte maksimum kan seviyesine
ulaşır.
Klonidin+ Sentezi :

38
 Cl Cl Cl
S SCH3
NH4SCN CH3I + H2N(CH2)NH2
NH2 NHCNH2 NHC=NH2 I

Cl Cl Cl

Cl H
N
N
H
N
Cl

Moksonidin+ PHYSIOTENS ® film kaplı tb. 0.2 / 0.4 mg [SOLVAY]

Cl H N
N
N N
H
N O

*4-Kloro-5-(2-imidazolin-2-il-amino)-6-metoksi-2-metil pirimidin (IUPAC)

*(4-Kloro-6-metoksi-2-metilpirimidin-5-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amin
Santral etkili bir antihipertansiftir. Beyin sapında bulunan imidazolin-1 (I1) reseptörleri ile
etkileşir. Moksonidin kan basıncının düşürülmesi bakımından günümüzde uygulanan standart
tedaviler (tiyazidler, beta-blokörler ve kalsiyum antagonistleri) kadar etkili bulunmuştur.
İnsanda sistemik vasküler rezistansı ve buna bağlı olarak arteriyal kan basıncını düşürür.
Moksonidin; tiyazidler, beta-blokörler, ACE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokörlerinin
tedavi için uygun olmadığı durumlarda veya kan basıncını düşüremedikleri zaman rolü
olabilecek bir ilaçtır. Hafif ve orta dereceli hipertansiyonda kullanılır. Moksonidinin yaklaşık
%70’i insan plazma proteinlerine bağlanır. Gebelik kategorisi B dir.
Moksonidinin İlaç Etkileşmeleri:
Kalsiyum kanal blokörleri ve tiyazid grubu diüretiklerle beraber güvenle kullanılır. Diğer
antihipertansiflerle eş zamanlı uygulamada aditif etki beklenmelidir. Trisiklik
antidepresanların, santral etkili antihipertansif ajanların etkinliğini azaltabilmeri nedeniyle
moksonidin trisiklik antidepresan ajanlarla beraber uygulanmamalıdır. Moksonidinle
benzodiyazepinler eş zamanlı kullanıldıklarında sedatif etkileri artabilir.
c) Guanidin Yapısı Taşıyanlar:
Bu bileşikler, her ne kadar klonidinden daha zayıf α2-reseptör agonist antihipertansif etkili
bileşikler ise de önemli avantajları, periferik etkilerinin hiç olmaması ve sadece merkezi α2-
reseptör agonist olmalarıdır.
Guanfasin Hidroklorür+

39
 HN NH2
Cl NH
NH
H2N NH2
O

Cl guanidin

*N-Amidino-2-(2,6-diklorofenil)asetamid ; *[(2,6-Diklorofenil)asetil]guanidin

Oral yoldan kullanılan santral etkili α2-adrenerjik resptör agonisti bir antihipertansiftir. Tek
başına veya diğer ilaçlarla kombine olarak hipertansiyona karşı kullanılır. Santral sempatik
etkinliği inhibe etmesine bağlı olarak periferik vasküler rezistans, renal vasküler rezistans,
kalp hızı ve kan basıncını azaltarak etki gösterir. Guanfasin’in farmakolojik etkileri klonidin’e
benzer, fakat α2-adrenerjik resptörler üzerinde daha selektif etki gösterir ve daha uzun
etkilidir. Tedavi ani olarak kesildiğinde rebound hipertansiyon oluşturma sıklık ve şiddeti
daha azdır.
Guanfasin Sentezi
Cl Cl H

O N NH2
+ H2N NH2

O O NH
NH Cl
Cl

Guanoksabenz+ :
Cl H H H
N N
N OH Merkezi etkili antihipertansif ilaçtir
N
Cl H

1-[(2,6-Diklorobenziliden)amino]-3-hidroksiguanidin

d) Genel Olarak Sempatolitik İlaçların Ortak Özellikleri

Bunlar α2-reseptörleri aktive eden klonidin+, guanfasin+, guanoksabenz+ ve adrenerjik sinir
uçlarında α2-agonist bir madde olan α-metilnoradrenaline dönüşen prekürsör ilaç olan
metildopa+’dır. Bu ilaçlar SSS’ne kolaylıkla geçebilirler ve antihipertansif olarak kullanılan
ufak miktarlarında verildiklerinde periferde α-mimetik nitelikte bir etki (vazokonstrüksiyon
gibi) oluşturmaksızın, santral α-agonistik etki gösterirler. Beyin sapındaki nükleus traktus
solitari ve vazomotor merkezdeki postsinaptik α2-reseptörleri selektif olarak uyarıp
vazomotor merkezi inhibe ederler ve böylece santral kaynaklı sempatolitik etki yaparlar; aynı
zamanda kardiyak vagal tonusu artırırlar.
40
 Klonidin, ayrıca, morfin vb. ilaçlara bağımlı olanlarda, yoksunluk sendromunun
tedavisinde kullanılabilir. Aniden kesildiğinde hipertansif krize neden olabilir. Başlıca yan
tesirleri, sedasyon, ağız kuruluğu, bradikardi ve konstipasyondur.
Rilmenidin, genel farmakolojik özellikleri bakımından klonidine benziyen yeni bir ilaçtır.
SSS ile ilgili yan tesirleri (sedasyon dahil) klonidinden azdır; diğer bir avantajı etki süresinin
uzunluğu nedeniyle günde 1-2 kez alınabilmesidir.
Santral etkili yeni bir ilaç olan moksonidin de, son zamanlarda hafif-orta dereceli
esansiyel HT’da kullanılmaya başlanmıştır. Tiazidler, β-blokörler, ACE inhibitörleri ve
kalsiyum kanal blokörlerinin uygun olmadığı yada kan basıncını kontrol altına almada
yetersiz kaldığı durumlarda yararlı olabilir.
Bu gruptaki önemli bir ilaç, astımlılar, kalp yetersizliği ve gebelikte kullanılabilme
üstünlüğü olan metildopa’dır. Günlük doz 1 g’ın altında tutulursa yan etkiler en aza
indirilebilir. Ağızdan, günde 2-3 kez olacak şekilde verilir.
3. Adrenerjik nöron blokörleri: (Sempatolitik etkileri vardır.)
Adrenerjik nöron blokörü antihipertansif ilaçlar iki gruba ayrılır:
a) Rezerpin ve türevleri
b) Guanidin türevleri
a) Rezerpin ve türevleri:
Rezerpin, özellikle tropik bölgeler florasında yaygın olarak bulunan Rauwolfia serpentina
köklerinden elde edilen bir alkoloittir. Köklerde rezerpinin yanı sıra resinnamin (rezerpinin),
dezerpidin (rezaneskin), rauvolskin (yohimbin) ve raufolvin (ajmalin) gibi indol alkaloidleri
bulunmaktadır. Bitki köklerinin Uzak Doğuda, uzun yıllardan beri psikoz ve hipertansiyon
tedavisinde kullanılışı bilinmektedir. Rauwolfia alkoloitlerinin kan basıncını düşürücü özelliği
olan en önemli bileşiği rezerpindir. Rezerpinin yarı sentetik türevleri ise resinnamin ve
sirosingopindir. Bu alkaloidler, major anayapı olarak yohimban adı verilen pentasiklik bir
yapı içerirler. Bu pentasiklik yapıda indol halkası aromatiktir. Gastrointestinal kanaldan
absorbe olur. Rauwolfia alkaloitleri, 1-2 hafta gibi çok uzun bir plazma yarı ömrüne
sahiptirler. Bu ilaçlar diüretiklerle beraber orta dereceli hipertansiyon tedavisinde kullanılırlar.
Bradikardiye neden olabilir, diyare ve mental depresyon yapabilirler. Rezerpin, adrenerjik
nöron blokörüdür. Rezerpin ve yarı sentetik türevleri, noradrenalin ve dopaminin veziküllere
geri depolanmasını inhibe eder. Bu özelliği periferde gösterdiği gibi MSS’de gösterir.
Rezerpinin biyoyararlınımı %40 olup, yarısentetik türevlerinin biyoyararlanım ve yarılanma
ömürleri daha iyidir. Günümüzde bu türevlerden sadece rezerpin tedavide kullanılmaktadır.
Rezerpin+ REGROTON ® tb. kombine; 0.25 mg rezerpin / 50 mg klortalidon [NOVARTİS]

41
 9 8 6
10 7 9 8 6
5 10 7 5
A B C
CH3O N 4 21 A B C
N 4 21
11 N 2 N
12 1 H 3 D 20 O 11
12 1 H 2 3 D 20
1 19 O 19
1 E 1
H3COOC 18 1 E 18
16 O
17 O yohimban 16 17
CH3O
O
*(13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)-oksi]yohimban-16-
karboksilikasit metil esteri ; *Metil O-(3,4,5-trimetoksibenzoil)rezerpat ;
*3,4,5-trimetoksibenzoil metil rezerpat
REGROTONR etki yerleri farklı ve karşılıklı olarak birbirlerini tamamlayıcı antihipertansif
etkileri olan iki antihipertansif ilacın bir kombinasyonudur. Rezerpin belirgin depresyon veya
depresif hastalık hikâyesi, parkinson hastalığı, epilepsi ve elektrokonvulsif tedavi görenlerde
ve akut peptik ülser ve ülseratif koliti olanlarda kontraendikedir. Gebelik ve emzirme
dönemlerinde kullanılmamalıdır.
Rezerpinin İlaç etkileşimleri:
Rezerpin tedavisine başlamadan en az 14 gün önce MAO inhibitörleri kesilmelidir.
Rezerpinle tedaviyi takiben MAO inhibitörleri verilecekse de aynı şey geçerlidir. Aksi
takdirde ciddi etkileşmeler olabilir (hiperaktivite, hipertansif kriz gibi).Rezerpinin antiaritmik
ajanlar ve digital ile birlikte kullanılması sinüs bradikardisine yol açabilir. Rezerpin alkol,
genel anestezikler, bazı antihistaminikler, barbitüratlar ve trisiklik antidepresanların merkezi
depresan etkilerini güçlendirir. Rezerpin levadopanın etkisini zayıflatır. Aynı anda trisiklik
antidepresanların kullanılması rezerpinin antihipertansif etkisini azaltabilir.
Rezerpin elektif cerrahi girişimden birkaç gün önce kesilmelidir. Çünkü anestetik madde
ile birlikte verildiğinde kan basıncında düşmeye neden olabilir.
Rezerpin adrenalin veya diğer sempatomimetiklerin etkisini güçlendirebilir. Özellikle
antitussifler, burun ve göz damlaları ile ilgili olarak dikkatli olmak gerekir.
Resinnamin+

42
 9 8 6
10 7 5
A B C
CH3O N 4 21
11 N 2
12 1 H 3 D 20 O
14 19
15
E O
H3COOC 18
16 O
17 O
CH3O
O
*(13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[[1-okso-3(3,4,5-trimetoksifenil)-2-
propenil]oksi]-3,20-yohimban-16-karboksilikasit metil esteri
*Metil-O-(3,4,5-trimetoksisinnamoil)rezerpat
Rezerpin benzeri bir ilaçtır. Hafif esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılır.
Antihipertansif aktivitesini periferdeki katekolamin depolarını tüketerek gösterir. Bu grup
ilaçlar günümüzde yerini daha güvenilir ve daha etkili ilaçlara bırakmışlardır.
b) Guanidin türevleri
Bu gruptaki bileşikler, Noradrenalin’in veziküllerden boşalmasını sağlar ve sinapslardan
geri alınımını inhibe ederler. Ayrıca sinirlerde akson membranında transport mekanizmasını
da inhibe ederler.
Guanetidin+
+
N CH2CH2NHC=NH2
SO4
NH2
2

*[2-(Hekzahidro-1(2H)azosinil)etil]guanidin
*1-(2-(Perhidroazosin-1-il)etil)guanidin monosülfat
Oral yolla kullanılır. Esas olarak sinir uçlarında noradrenalin salıverilmesini önleyerek
etki gösterdiğine inanılmaktadır. Periferik sempatik sinir uçlarında noradrenalin depolarının
tükenmesine neden olur. Adrenal medulladan katekolaminlerin salgılanmasını engellemez.
Diğer ilaçlara cevap vermeyen hipertansiyon olgularının tedavisinde kullanılır. Oldukça bazik
bir azot atomu içerdiği için polar olup kan-beyin engelini kolay geçemez.
Debrisokin+
NH
N C N H2

*1,2,3,4-Tetrahidro-2(1H)-izokinolinkarboksamidin
Guanetidin+ Sentezi :

43
 O NOH O H H
N N
H2NOH OH- H2 ClCH2CN

NH
N-CH2CN N-CH2CH2NH2
H2 CH3SCNH2 . H2SO4
Guanetidin

c) Genel Olarak Adrenerjik Nöron Blokörü İlaçların Ortak Özellikleri

Bu grubun bir üyesi, Rauwolfia alkoloidi olan rezerpin’dir. Adrenerjik sinir uçlarında
noradrenalin depolanmasını, veziküler amin pompasını bozarak engeller ve noradrenalin
tükenmesi sonucu vazodilatasyona neden olur. Ağız yolundan günde bir kez 0.1-0.25 mg
verilir. Ortostatik hipotansiyon, burun tıkanıklığı ve benzeri sempatolitik yan tesirler yapar.
Beyinde noradrenalin, dopamin ve serotonin veziküllerini boşaltarak santral depresyon
belirtileri oluşturur.
Diğer Rauwolfia alkoloidleri ve yarı-sentetik bir ilaç olan guanetidin adrenerjik sinir
uçlarında rezerpin benzeri etki yapar. Guanetidin, ağır hipertansiyon olgularında
kullanılabilir. SSS ile ilgili yan tesirler yapmaz.

4. Adrenerjik reseptör blokörleri: (Sempatolitik etkileri vardır.)

Bu grup ilaçlar, başlangıçta antianginal ve antiaritmik olarak geliştirilmiştir.
Antihipertansif kullanılışları genellikle diğer antihipertansif ilaçlarla kombinasyonları
şeklindedir. Başlıca iki ana grupta toplanır.
a) β-Adrenerjik reseptör blokörleri
b) α-Adrenerjik reseptör blokörleri
b1.) Aminokinazolin yapısı taşıyan ilaçlar
b2.) İndol yapısı taşıyanlar
a) β-Adrenerjik reseptör blokörleri
β-Adrenerjik reseptör blokörü ilaçların prototipi dikloroizoproteronoldur. Bileşiğin yapısı,
kateşolün hidroksil gruplarının yerine klor gelmesi dışında izoproterenolle aynıdır. Aromatik
hidroksil gruplarının yer değiştirmesinden ibaret olan bu basit modifikasyon, β-reseptör
antagonisti olarak kullanılmak amacıyla sentezi yapılan bütün bileşiklerin tasarımında göz
önüne alınmıştır. β-Adrenerjik reseptör antagonistleri, β1- reseptörlerini bloke ederek
kateşolaminlerin kalpte oluşturduğu pozitif inotrop ve kronotrop etkiyi azaltırken, β2-
reseptörlerini bloke ederek kateşolaminlerin düz kaslarda oluşturdukları gevşetici etkiye son

44
verirler. Ayrıca β-blokaj nedeniyle kateşolaminlerin metabolik etkilerini (glikojenoliz ve
lipoliz gibi) inhibe ederler. β-blokajıyla periferik damar direnci artar.
Cl HO
H CH3 H CH3
Cl C C N CH HO C C N CH
H H H H
OH 2 CH3 OH 2 CH3

Dikloroizoproterenol izoproterenol
β-blokörler;
-β1-Seçicilikleri (Kardiyoselektivite)
-Kısmi agonist aktivite (İntrinsik sempatomimetik aktivite)
-Spesifik olmayan membran etkilerine göre gruplandırılabilirler.
Kardiyoselektif β-antagonistleri kalpteki β1-reseptörlerine, diğer dokulardaki β2-
reseptörlerinden daha fazla afinite gösteren bileşiklerdir. Kardiyoselektif ilaçların iki önemli
terapötik avantajı vardır. Bunlar, bronşlardaki β2-reseptörleri üzerinde antagonist etki
göstermemeleri (bu özellik, β1-blokörü ilaçların bronşit veya bronşiyal astımlı hastalarda
güvenle kullanılmasını sağlar.) ve vazodilatasyondan sorumlu damarsal β2-reseptörlerini
bloke etmemeleridir. Bu durumda, bazen seçici olmayan β-antagonistlerinin alınmasından
sonra görülen periferik direnç artışı veya azalmasının ortadan kalkabileceği düşünülmektedir.
Ancak, kardiyoselektivite genellikle sadece küçük dozlarda alınan, β1-antagonistleri ile
görülmektedir. Normal dozlarda seçicilik büyük ölçüde kaybolur. Tam bir selektiviteye
ulaşılamamasının nedeni, hem kalpte hemde akciğerlerde β1 ve β2 reseptörlerinin
bulunmasıdır. Kalpte β1, akciğerlerde ise β2 reseptörlerinin daha fazla bulunmasına rağmen
her iki reseptöründe aynı dokuda bulunmaları nedeniyle geliştirilen bir β blokör ilacın teorik
olarak her iki organda da bazı reseptörleri bloke etmesi beklenir. Birçok β1-seçici antagonist
bileşik sentez edilmesine rağmen, neden bazılarının seçici olup diğerlerinin olmadığı
açıklanamamıştır. Sonuç olarak β-blokörler; Koroner kalp hastalıklarında, fonksiyonel
kardiyovasküler hastalıklarda, aritmilerde, hipertansiyonda kullanılırlar.
Propranolol+ DİDERAL® tb. 40 mg [SANOFİ-SYNTHELABO]

H
N 3-(1-Naftiloksi)-1-izopropilamino-2-propanol

O OH

Propranolol beta adrenerjik reseptör antagonisti ilaçların prototipidir. Diğer β-reseptör

antagonistlere benzer şekilde kompetitif antagonisttir. Reseptör bloke edici etkisi, yeterli

45
konsantrasyonda β-agonistle tersine dönebilir. Bileşik ABD’de hipertansiyon, kardiyak aritmi,
angina pektoris, migren ağrılarının tedavisinde kullanılır. Bileşik, kalpteki β-reseptöri bloke
ederek kalp atım hızını yavaşlatır, kasılma gücünü ve kalp verimini düşürür. Propranololün,
antihipertansif etkisi, böbreklerden renin salınımını baskılamasına olduğu kadar kalp verimini
azaltmasına da bağlanabilir. Esansiyal hipertansiyonun tüm tiplerine karşı etkili bulunmuştur.
Propranolol, hem β1 hemde β2 adrenoreseptörlerdeki kateşolaminleri antagonize eder. Kalp
debisinin azalması sonucu kan basıncı düşer. Propranolol β1-reseptörlere karşı seçici aktivite
göstermez; aynı zamanda solunum yollarında bulunan β2-reseptörleri de bloke eder. Bu
nedenle bileşiğin astımlı ve bronşitli hastalarda kullanılması uygun değildir. Propranolol ve
diğer β-antagonistlerin migren ağrılarında profilaktik amaçla kullanımı, bileşiklerin
vazokonstriksiyona sebep olarak kimyasal mediyatörlerin oluşturduğu vazodilatasyonu inhibe
etmelerine bağlanabilir. Bununla beraber migrene yol açan faktörler tam olarak
bilinmediğinden β-blokörlerin nasıl etki ettiklerini tam olarak açıklayabilmek olanaksızdır.
Bileşik membran stabilize edici etkisi (lokal anestezik) ile de ilgi çekmiştir. Ancak bu
özelliğin ortaya çıkması için bileşiğin terapötik dozunun çok üstünde kullanılması
gerekmektedir.
Bileşiğin kullanımı, bronşiyal astım, polen mevsiminde alerjik rinit, ciddi sinüs
bradikardisi, kardiyojenik şok, pulmoner hipertansiyona eşlik eden sağ ventrikül yetmezliği,
konjestif kalp yetmezliği (propranolol HCl ile tedavi edilebilir taşiaritmilere eşlik edenler
haricinde), adrenerjiklerle güçlendirilmiş psikotrop ilaç alan hastalarda kontrendikedir.
Angina pektorisli hastalarda anjina atağının önlenmesi için propranolol veya diğer β-
blokörlerin birden kesilmesinden kaçınılmalıdır. İlacın birden kesilmesi ölümcül miyokard
enfaktüsüne neden olacağı için gittikçe azalan dozlarla bırakılması önerilir. İlaç dozu kişiye
özel ayarlanmalıdır. Propranolol aslında rasemik bir bileşiktir. Propranololun her iki
enantiyomeri de membran stabilize edici aktivite göstermesine karşın sadece l-izomeri güçlü
adrenerjik reseptör blokör aktivite gösterir. Propranololün yarı ömrü tek bir oral dozdan sonra
3-4 saattir ve uzun süreli tedavide 4-6 saate kadar uzar. Çok gerekli olmadıkça gebelikte
kullanılmamalıdır. Teratojen olduğuna dair bir bulgu yoktur. Anne sütünde bir miktar
birikmektedir.
Metoprolol+ BELOC ZOK® kontrollü salımlı film tb. 25/50/100 mg [ASTRAZENECA],
BELOC DURULES® yavaş salınımlı film tb. 200 mg [ASTRAZENECA], BELOC ®
Ampul
5ml/5mg [ASTRAZENECA], SANELOC® Değiştirilmiş Salımlı tb. 50/100/200 mg
[SANDOZ], LOPRESOR® film kaplı tb. 100 mg [NOVARTİS], LOPRESOR SR® divitab
200 mg [NOVARTİS], PROBLOK® film kaplı tb. 100 mg [TERRA]

46
 N O O
H OH
*1-[4-(2-Metoksietil)fenoksi]-3-izopropilamino-2-propanol
β1-selektif kompetitif adrenerjik bir antagonisttir. Düşük dozlarda kalp ve vasküler düz
kastaki β1-adrenerjik reseptörleri selektif olarak bloke eder. Böylece hem dinlenme hem de
egzersiz durumlarında kalp hızının azalması; kalp debisinin, sistolik ve diyastolik kan
basıncının düşmesidir. Tüm selektif etkili adrenerjik antagonistler gibi β1-reseptörler
üzerindeki selektifliği yüksek dozlarda kaybolur. Günde 400 mg’ın üzerinde verildiğinde,
bronş ve damar düz kasında bulunan β2-reseptörleride kompetitif olarak bloke edip
bronkospazm potansiyeli yaratır. Metoprolol’ü hipertansiyon tedavisinde yararlı kılan etkileri,
onu kronik stabil anjinanın tedavisindede yararlı bir ilaç haline getirir. Miyokardın oksijen
gereksinimini azaltması, bir yandan anjinal atakların sıklığını ve nitrat alma gereksinimini
azaltırken, diğer yandan egzersize karşı toleransın artmasını sağlar.
Metoprolol kan-beyin engelini ve plasentayı aşar ve anne sütünde yoğunlaşır. Gebelik
kategorisi C’dir. Gerekli olmadıkça hamilelikte ve emzirme dönemlerinde verilmemelidir.
Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanamasına rağmen hipotansif etkisi ilaçın
alımının kesilmesinden sonra 1 aya kadar devam eder.
Metoprololün İlaç etkileşimleri:
Metoprolol karaciğerde CYP2D6 enzimiyle metabolize olur. CYP2D6’yı inhibe eden
ilaçlar (kinidin, terbinafin, paroksetin, fluvoksetin, sertralin, selekoksib, propafenon ve
difenhidramin) metoprololün plazma konsantrasyonlarını etkileyebilir. Bu ilaçlarla tedaviye
başlandığında, metoprololle tedavi edilen hastalarda doz miktarının azaltılması gerekebilir.
Barbitürik asit türevleri enzim indüksiyonu ile metoprololün metabolizmasını hızlandırır.
Verapamilin β-blokör ilaçlarla (atenolol, propranolol ve pindolol) ile birlikte kullanılması
bradikardi ve kan basıncının düşmesine yol açar.
Aşağıda belirtilen kombinasyonlarda doz ayarlaması gerekebilir; Amiodaron,
Antiaritmikler (Sınıf I), Steroid olmayan antienflamatuvar/antiromatizmal ilaçlar,
Difenhidramin, Diltiazem, Epinefrin, Fenilpropanolamin, Kinidin, Klonidin, Rifampisin
Bisoprolol+ CANCOR LAK® tb. 5/10 mg [MERCK İLAÇ], SOPRANO® film tb. 5/10 mg
[SANDOZ], LODOZ® film tb. (kombine) 2.5 mg [MERCK İLAÇ], SOPRANO PLUS® film
tb. (kombine) 5/10 mg [SANDOZ]

47
 O
N O O
H OH
*1-[4-[[2-(1-izopropoksi)etoksi]metil]fenoksi]-3-izopropilamino-2-propanol
Oral yoldan kullanılan bir β-adrenerjik antagonisttir. β1-reseptörler üzerine selektif etki
gösterir. Parsiyel agonist etkisi yoktur ve membran stabilize edici etki yapmaz. Özellikleri
betaksolol’e benzer, ancak betaksalol’ün eliminasyon yarı ömrü daha uzundur. Bisoprolol’ün
hidroklorotiazid ile kombine preparatları piyasada mevcuddur. Bisoprolol’ün mutlak
biyoyaralanımı %80 kadardır. Plazma doruk kontrasyonuna alındıktan 2-4 saat sonra ulaşır.
Eliminasyon yarı ömrü 9-12 saattir. Gebelik kategorisi C’dir. Gerekli olmadıkça hamilelikte
ve emzirme dönemlerinde verilmemelidir.
Bisoprololün İlaç etkileşimleri:
Bisoprolol ile diğer kan basıncını düşüren ajanlar (ACE inhibitörleri), diüretikler,
vazodilatörler, barbitüratlar, fenotiyazinler veya trisiklik antidepresanların birlikte
kullanılması, bisoprololün kan basıncını düşürücü etkisini arttırabilir.
Klonidinle birlikte kullanımında, bisoprolol tedavisinin kesilmesi üzerinden birkaç gün
geçmeden klonidin tedavisi kesilmemelidir.
Bisoprolol’ün; kalsiyum antagonistleri veya MAO-inhibitörleri ile birlikte kullanımı
antihipertansif etkisini arttırabilir.
Bisoprolol ile birlikte verapamil veya diğer diltiazem tipi kalsiyum antagonistlerinin veya
antiaritmik ajanların (örneğin; disopiramid, amiodaran, kinidin) kullanılması hipotansiyon,
bradikardi ve diğer aritmilere yol açabileceği için hastanın dikkatle izlenmesi gerekir. Bu
yüzden kalsiyum antagonistlerinin ve antiaritmik ajanların intravenöz kullanımları, bisoprolol
ile tedavi sırasında tavsiye edilmez.
İnsülin veya oral antidiyabetiklerin kullanımı etkilerini arttırabilir. Hipoglisemi
semptomları (özellikle taşikardi) maskelenir veya hafif görülebilir. Kan glukoz düzeyleri
düzenli olarak izlenmelidir.
Anestezi altında kalp debisi bozulabileceği için hasta bisoprolol ile tedavi ediliyorsa,
cerrahi girişim öncesi anestezist uyarılmalıdır.
Atenolol+ ATOLTEVA® tb. 50/100 mg [MED-İLAÇ], NORTAN® tb. 50/100 mg [SANOFİ-
SYNTHELABO], TENSİNOR® tb. 50/100 mg [ASTRAZENECA], ATELAX® film tb.
(kombine) 50 ve 100 mg [SANDOZ], TENORETİC® film tb. (kombine) 50 ve 100 mg [ABDİ
İBRAHİM]

48
H3C H
N
H3C H
N O
O
H OH
*1-p-karbamoilmetilfenoksi-3-izopropilamino-2-propanol
*2-{p-(2-hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi)fenil}asetamid
Atenolol kendine özgü sempatomimetik yada membran stabilizasyon (lokal anestezik)
özelliklerine sahip olmayan bir β1-selektif adrenoreseptör blokeridir. Oldukça hidrofilik
özelliktedir. Kan-beyin bariyerini oldukça sınırlı ölçüde geçer. Bu nedenle MSS’de yan etki
görülme sıklığı azdır. Hipertansiyon ve angina pektoris tedavisinde kullanılır. Gastrointestinal
kanaldan tümüyle absorblanmaz, oral biyoyararlanımı yaklaşık %50 dir. Yarılanma ömrü 5-9
saattir. Atenolol’ün etki süresi uzundur. Günde tek doz verilebilir. Gebelik kategorisi D’dir.
Fötal risk kanıtları olan ancak yaşamsal tehlike koşullarında kullanılabilecek bir ilaçtır.
Gerekli olmadıkça hamilelikte ve emzirme dönemlerinde verilmemelidir. Atenolol 15-30°C
arasındaki kontrollü oda sıcaklığında saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır. Enjeksiyonluk
çözeltileri 2-30°C arasında saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır. Dondurulmamalıdır.
Atenololün İlaç etkileşimleri:
Özellikle ventrikül fonksiyonu bozulmuş ve/veya SA yada AV ileti bozukluğu olan
hastalarda β-blokörlerle verapamil, diltiazem gibi negatif inotropik etkili kalsiyum kanal
blokörlerinin kombine kullanımı negatif inotropik etkinin artmasına yol açabilir. Böylece
ciddi hipotansiyon, bradikardi ve kardiyak yetmezlik gelişebilir. β-blokör yada kalsiyum
kanal blokörü intravenöz uygulanacaksa uygulama diğerinin uygulanmasından 48 saat
sonrasına yapılmamalıdır. Dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokörleri örneğin; nifedipin
ile beraber kullanımı hipotansiyon riskini arttırabilir ve kardiyak riski olan hastalarda kalp
yetmezliği gelişebilir. Digital glikozitleri β-blokörlerle beraber atrioventriküler iletim
zamanını arttırabilir. Sempatomimetik ajanlar (örneğin adrenalin) ile beraber kullanım β-
blokörlerin hipotansif etkilerini azaltabilir.
β-blokörler, klonidinin kesilmesini mütakip gözlemlenen rebound hipertansiyonu
şiddetlendirebilir. İki ilaç beraber uygulandığında β-blokör, klonidinin kesilmesinden birkaç
gün önce kesilmelidir. Klonidin yerine β-blokör tedavisi uygulanacaksa, β-blokör verilmesine
klonidin uygulamasının durdurulmasından birkaç gün sonra başlanılmalıdır.
Prostaglandin sentetaz inhibitörlerinin (ör; ibufren, indometazin)beraber kullanımı β-
blokörlerinin hipotansif etkilerini azaltabilir.

49
 Anestezi altında kalp debisi bozulabileceği için hasta atenolol ile tedavi ediliyorsa, cerrahi
girişim öncesi anestezist uyarılmalıdır.
Asebutolol+ PRENT® tb. 200 mg [BAYER]

O O N

N H O H

*N-[3-Asetil-4-[2-hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi]fenil]butanamit
β-sempatikolitiktir. β-reseptör blokörlerinin aksine öncelikle kardiyak β-reseptörlerine
etkilidir. Zayıf intrinsik sempatomimetik ve membran stabilize edici etkilidir. Klinikte
antihipertansif, antianginal ve antiaritmik olarak kullanılır. Plazma proteinlerine bağlanma
oranı %35 civarındadır. Maddenin yarı ömrü oral uygulamadan sonra 3-4 saattir. Gebeliğin
ilk üç ayında kullanılmaması uygundur. Asebutolol 15-30°C arasındaki kontrollü oda
sıcaklığında saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır..
Asebutololün İlaç etkileşimleri:
İnsülin ve diğer antidiyabetiklerin hipoglisemik etkilerini hafifçe potansiyalize
edebilir. Antidiyabetik ajanların dozunun tekrar ayarlanması gerekebilir. Asebutololün negatif
inotropik etkisi, anestezi sırasında göz önünde bulundurulmalıdır. Birlikte kullanıldığında
diğer antihipertansiflerin etkilerinin potansiyalize olacağı unutulmamalıdır. Asebutolol bazı
belirli kalsiyum antagonistleri (ör; verapamil) veya diğer antiaritmik maddelerle beraber veya
hemen sonrasında verilmemelidir.
DİKKAT! Dünya anti-doping ajansı (WADA) 2008 yasaklı maddeler listesinde beta
blokörlerin kullanımı yasaklanmıştır.

Betaksolol+ BETOPTİC S® Oftalmik süsp. %0.25 5 ml. 2.5 mg/ml [ALCON], BETOPTİC®
Steril oftalmik solusyon %0.5 5 ml. 5 mg/ml [ALCON]

N O O
H OH
*1-{4-(2-Siklopropilmetoksi)etil)fenoksi}-3-izopropilamino-2-propanol
Kardiyoselektif lipofilik β-adrenerjik reseptör blokaj maddesi olup, anlamlı membran
stabilize edici (lokal anestezik) ve intrinsik sempatomimetik etkisi yoktur. Betaksolol, kronik

50
açık açılı glokom ve yüksek göz içi basıncını düşürmek için kullanılır. β-blokörler, oftalmik
çözeltiler halinde topik olarak uygulanmalarına karşın, sistemik etkileri ve dağılımları da söz
konusudur. Bu nedenle kalp, akciğer ve diğer dokulardaki β-reseptörlerin blokajı nedeniyle
çeşitli yan etkiler ortaya çıkabilir. Ayrıca Betaksolol β1-selektif kompetitif adrenerjik bir
antagonist olması nedeniyle bronkospastik pulmoner hastalığı olanlarda tercih edilir.
Gebelik kategorisi C’dir. Gerekli olmadıkça hamilelikte ve emzirme dönemlerinde
verilmemelidir.
Betaksololün İlaç etkileşimleri:
Sistemik beta blokörlerle ilişkili tüm etkileşimler, beta blokörlerin oküler kullanımı ile de
görülebilir. Betaksolol bir adrenerjik blokaj ajanı olduğu için adrenerjik psikotropik ilaçlar
kullanan hastalarda potansiyalizasyon riski nedeniyle dikkat edilmelidir. Ayrıca rezerpin
kullanan hastalarda beta-blokör uygulaması gerekiyorsa hipotansiyon ve/veya bradikardi
gelişme olasılığı nedeniyle hastalar yakın takibe alınmalıdır.
Esmolol+ BREVIBLOC® flakon IV kullanım 10 mg/ml [ECZACIBAŞI-BAXTER],
BREVIBLOC PREMİKS® infüzyon için solusyon 10 mg/ml [ECZACIBAŞI-BAXTER]
OH H
O O N

İntrinsik sempatomimetik ve lokal anestezik aktivitesi olmayan, buna karşılık

kardiyoselektif özelliği fazla bir β-reseptör antagonistidir. En önemli özelliği, etki süresinin
çok kısa olmasıdır. Yarı ömrü 9 dakikadır.Esmolol; atriyal flutter, atriyal fibrilasyon veya
sinüs taşikardisi olan hastalara ventrikül hızını düzenlemek amaçıyla devamlı iv infüzyonla
verilir.Vücuttan hızla atılması ve etki süresinin kısa olması nedeniyle bileşik cerrahi girişim
süresince, postoperatif olarak veya kalp hızının kısa süreli kontrol altında tutulması gereken
acil durumlarda kullanılır. İnfüzyon kesildikten 20-30 dakika sonra etkisi kaybolur. En çok
rastlanan yan etkisi hipotansiyon olup, infüzyon kesildikten 20-30 dakika sonra bu etki
ortadan kalkar. Esmololün kısa süreli etkisi, yapısındaki ester fonksiyonunun eritrositlerde
bulunan esterazlar tarafından hızla parçalanmasına bağlıdır. Gebelik kategorisi C’dir.
Gebeliğin 3. trimesterinde, doğum sancısı veya doğum sırasında kullanımının, infüzyondan da
sonra devam eden fötal bradikardiye yol açtığı bildirilmiştir. Gebelikte yalnızca olası yararı
fetüse yönelik olası zararından fazla olduğunda kullanılmalıdır. Anne sütüne geçip geçmediği
bilinmemektedir. Kullanılacaksa dikkatli olunmalıdır.
Esmololün İlaç etkileşimleri:

51
 Kateşolamin tüketen ilaçlar (ör;rezerpin) beta blokör ilaçlarla verildiğinde aditif bir etki
gösterebilirler. Esmolol ile eşzamanlı olarak kateşolamin tüketen ilaç tedavisi alan hastalar
hipotansiyon ve önemli bradikardi bulguları (vertigo, senkop veya postüral hipotansiyon)
açısından yakından izlenmelidir.
Çeşitli alerjenlere karşı şiddetli anafilaktik reaksiyon öyküsü olan hastalar beta blokörlerin
kullanımı sırasında alerjenlerle tekrar karşılaşmalarda (kazayla, tanı amaçlı veya terapötik
olarak) daha da reaktif olabilirler. Bu tip hastalar alerjik reaksiyonu tedavi etmede kullanılan
klasik epinefrin dozlarına yanıt vermeyebilirler.
Miyokard fonksiyonu bozulmuş hastalarda esmolol veverapamil kullanımı sırasında
dikkatli olunmalıdır.Her iki ilacı alan hastalarda ölümcül kalp durmaları bildirilmiştir. Ayrıca
dopamin, epinefrin ve norepinefrin gibi vazokonstriktif ve inotropik preparatların varlığında
supraventriküler taşikardinin kontrolü için esmolol kullanılmamalıdır.
Pindolol+ VİSKEN tb. 5mg [NOVARTİS]

OH
O N
H

N
H

*1-(1H-indol-4-iloksi)-3-izopropilamino-2-propanol
Membran stabilize edici etkisi düşük, buna karşılık önemli ölçüde intrinsik β-agonist
aktivite taşıyan, seçici olmayan bir β-adrenerjik antagonisttir. Bileşiğn kısmi agonist etkisi,
klinikte antihipertansif amaçla kullanılmasına engel değildir. Pindolol de diğer β-antagonistler
gibi hipertansiyonun yanı sıra angina pektoris ve kardiyak aritmilerin tedavisinde kullanılır.
Lipofilik özelliği ile kan-beyin engelini kolayca geçer. Gastrointestinal kanaldan kolayca
absorblanır ve biyoyararlanımı %90-100 oranındadır. Plazma proteinlerine %40 oranında
bağlanır. Eliminasyon yarılanma ömrü 3-4 saattir.
Pindololün İlaç etkileşimleri:
Antidiyabetik tedavi gören hastalara β-blokör verildiği zaman, uzun süre perhiz esnasında
hipoglisemi meydana gelebileceğinden ve bunun semptomları da (taşikardi-tremor gibi) gizli
kalacağından çok dikkat edilmelidir. Bununla beraber hastalara β-blokör ile tedavi sırasında
hipoglisemi semptomlarının başlıcası olan terlemeyi tanımaları öğretilmelidir.
Kalsiyum kanal bloke edici ajanlar oral β-blokörlerin ve dihidropiridin grubundan
kalsiyum antagonistlerinin birlikte kullanılmasının hipertansiyon veya angina pektoriste
faydalı olabileceği gösterilmiştir. Bununla beraber, kardiyak iletim sistemi üzerine güçlü tesiri
52
nedeniyle iv uygulamadan kaçınılmalıdır. Bir β-blokör özellikle verapamil tipindeki bir
kalsiyum antagonisti ile beraber oral yoldan kullanıldığında dikkatli izlenmelidir.
Simetidin; β-blokörlerin plazma seviyesini olası hepatik metabolizmayı etkileyerek
yükseltebilir. Klonidin; β-blokör ve klonidini birlikte alan hastalarda tedavi durdurulduğunda,
klonidinin bırakılmasının yol açabileceği muhtamel hipertansif kriz riskini azaltmak için,
klonidini bırakmadan birkaç gün önce β-blokörler tedbir olarak azaltılarak kesilmelidir.
MAO inhibitörlerinin β-blokörlerle beraber kullanılması tavsiye edilmez. MAO
inhibitörlerinin kesilmesini takiben 14 gün içinde teorik olarak belirgin hipertansiyon
oluşabilir. NSAID’lerin sebep olduğu böbrek prostaglandin sentezinin inhibisyonu ve sodyum
ayrıca sıvı tutulması neticesi olarak β-blokör dahil olmak üzere birçok antihipertansif ajanın
bu ilaçlarla birlikte kullanıldığında etkileri azalır. Fenotiyazinler β-blokörlerle birlikte
kullanılması her iki ilacın plazma konsantrasyonunun artmasıyla sonuçlanabilir. Rezerpin gibi
kateşolamin depresyonu oluşturan ilaçlarla birlikte kullanımı additif etkiye sebep olabilir.
Hipertansiyon ve belirgin bradikardi oluşabilir.
Timolol+ COSOPT® Steril Oftalmik Solusyon 5mg/ml; 20 mg/ml [MERCK SHARP-
DOHME], NYOLOL® Oftalmik Jel %0.1 5ml [NOVARTİS], TİMO-COMOD® Göz Damlası
%0.5 5 mg/ml [BİEM], TİMOLOL-POS® Steril Göz Damlası %0.5 5ml 5mg/ml, TİMOPTİC-
XE® Steril Oftalmik Solusyon %0.5 2.5ml 5mg/ml [MERCK SHARP-DOHME], TİMOSOL®
Steril Göz Damlası %0.25 5ml 2.5mg/ml [BİLİM], TİMOSOL® Steril Göz Damlası %0.5 5ml
5mg/ml [BİLİM], XALACOM® Göz Damlası (kombine) 5mg/ml [PFIZER].
O H
O N
O N
N N
S
(S)-(-)-1-tert-Butilamino-3-(4-morfolin-4-il-[1,2,5]tiyadiazol-3-iloksi)propan-2-ol
(S)-(-)-3-(3-tersiyerbutilamino-2-hidroksipropoksi)-4-morfolino-1,2,5-tiyadiazol
1978 de ABD’de göz tansiyonu ve kronik açılı glokom tedavisinde kullanılmaya başlayan
selektif olmayan bir β-blokördür. Timololün göz içi basıncını hangi mekanizma ile düşürdüğü
tam olarak bilinmemekle beraber β-reseptör agonist etkinin göz içi sıvısının oluşumunu ve
salgılanmasını azalttığı düşünülmektedir. Timolol membran stabilize edici (lokal anestezik)
veya intrinsik sempatomimetik etkisi yoktur. Molekülün aromatik kısmı, yapı olarak diğer β-
blokörlerden oldukça farklı olmasına karşın, yan zincir diğer β-blokörlerinkine
benzemektedir. Göz damlası olarak %0.25 ve %0.5 konsantrasyonlarda kullanılır. Oftalmik
olarak kullanılan timolün sistemik etkisi genellikle çok azdır ve bronkospastik hastalarda hafif

53
bradikardi veya akut bronkospazma yol açabilir. Timolol, güçlü bir antihipertansif olması
nedeniyle tablet şeklinde antihipertansif ve antianginal olarak kullanılır. Yağda çözünürlüğü
propranololden daha düşüktür. Oral kullanımda iyi absorblanır ve ilk geçiş metabolizmasına
uğrar. Biyoyararlanımı %50’dir. Klinikte daha aktif olan (S)-izomeri kullanılır. Epinefrin,
fenilefrin, norepinefrin ve izoproterenol gibi sempatomimetik ilaçlarda göz içi sıvısı
oluşumunu inhibe etmeleri nedeniyle göz içi basıncını düşürmek için kullanılmaktadır. β-
blokörlerin glokom tedavisinde kullanılan diğer bileşiklere üstünlükleri vardır. Bunlar; göz
bebeğinde büyüme ve göz bebeği kaslarında spazm oluşturmazlar. Timololün diğer β-
blokörlere göre bir avantajı ise lokal anestezik etki oluşturmamasıdır. Gebelik kategorisi
C’dir. Timololün anne sütüne geçtiği de saptanmıştır. Doktor tarafından durum
değerlendirmesi yapılarak kullanılmalıdır.
Timololün İlaç etkileşimleri:
Kateşolamin salınımını sağlayan ilaçlar; rezerpin gibi kateşolamin rezervlerini tüketen
ilaçlar ile tedavi gören hastaların ilaveten β-adrenoreseptör blokör tedavisi görmeleri halinde
monitorize edilmeleri önerilir. Bu durumda additif etkiler ortaya çıkabilir. Hipotansiyon,
bradikardi, sersemlik hissi, orto statik hipotansiyon durumları ortaya çıkabilir.
Kalsiyum antagonistleri; kalp fonksiyonları normal olduğu sürece, oral yolla alınan
kalsiyum antagonistlerinin β-adrenoreseptör blokörlerle birlikte kullanımı fayda sağlayabilir.
Kalp fonksiyonları ile ilgili problemlerin söz konusu olduğu hallerde bu kombinasyonlar
kullanılmamalıdır. β-adrenoreseptör blokörü kullanan hastalarda iv yolla kalsiyum
antagonistleri dikkatle uygulanmalıdır.
Digital; β-adrenoreseptör blokör ve digital, diltiazem veya verapamilin birlikte kullanımı
atriyoventriküler ileti zamanında uzamaya yol açabilir.
Karteolol+ CARTEOL göz damlası [%1 (10 mg/ml) , %2 (20 mg/ml)] 3 ml şişe/kutu [ABDİ
İBRAHİM]
O
H
N

N O
H O
5-(tert-Bütilamino-2-hidroksipropoksi)-3,4-dihidrokinolin-2(1H)-on
Kardiyoselektif olmayan bir beta blokördür. β1-reseptörlere spesifik etki göstermez. HCl
tuzu şeklinde intraoküler (göz içi) hipertansiyon ve kronik açık açılı glokom tedavisinde

54
kullanılır. Beta blokörlerin göz damlası olarak uygulamalarını takiben sistemik etkiler her
nekadar istisnai durumlarda gözlenmekteysede, beta blokörler için sistemik kullanım
sonrasında kaydedilen uyarı ve önlemler burada da geçerlidir. Anginası olan hastalarda beta
blokör kullanımı hiçbir zaman aniden kesilmemelidir. İlacın birden kesilmesi ciddi ritm
bozuklukları, miyokard enfarktüsü veya ani ölüme sebep olabilir.

Nebivolol+ VASOXEN ® tb. 5 mg [İ.E. ULUGAY], NEXIVOL® tb. 5 mg [ABDİ İBRAHİM]

OH OH
O N O
H
F F

1-(6-Florokroman-2-il)-2-[2-(6-florokroman-2-il)-2-hidroksietilamino]etanol [IUPAC]
α, α'-[iminobis(metilen]-bis[6-floro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol] [WHO]

Nebivolol (rasemattır), esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan uzun etkili selektif

beta blokördür. İki ayrı farmakolojik etkisi vardır. d-Enantiomeri kompetitif ve selektif bir
beta reseptör antagonistidir. l-Enantiomeri diğer beta blokör ilaçlarda bulunmayan endotel
kaynaklı hafif bir vazodilatör etki göstermesidir. Nebivolol’ün alfa adrenerjik antagonist etkisi
yoktur. Membran stabilize edici etkisi de yoktur. Aç veya tok karna alınabilir (absorbsiyonu
yiyeceklerden etkilenmez). Nebivolol enantiomerlerinin eliminasyon yarıömürleri ortalama
10 saattir. Gebelik kategorisi D’dir. Emziren bayanlarda süte geçip geçmediği bilinmediği için
kullanılmamalıdır.
Nebivolol’ün İlaç etkileşimleri:
Sınıf I antiaritmikler; Fenilalkilamin türevi kalsiyum kanal blokörü verapamil ve
benzotiyazepin türevi kalsiyum kanal blokörü diltiazem; Santral etkili antihipertansiflerle
birlikte kullanılması önerilmez. Dikkat gerektiren kombinasyonlarsa; Sınıf III antiaritmikler,
Anestezikler ve uçucu halojenler, insülin ve oral antidiyabetik ilaçlardır. Kullanılabilecek
kombinasyonlarsa; Digitalis glikozitleri, Dihidropiridin türevi kalsiyum antagonistleri,
NSAI’lar, Sempatomimetik ajanlar, Antipsikotikler-antidepresanlardır.

Karvedilol+ ARLEC® tb. 12.5-25 mg [ALİ RAİF], CALBİCOR® tb. 6.25-12.5-25 mg

[BERKSAM], CARVEXAL® tb. 6.25-12.5-25 mg [SANDOZ], CORONİS® tb. 6.25-12.5-25

55
mg [BİLİM], DİLATREND® tb. 6.25-12.5-25 mg [ROCHE], KİNETRA® tb. 6.25-12.5-25
mg [SANOVEL]
H
N

O
O O
N
O
H

1-(9H-Karbazol-4-iloksi)-3-[[2-(2-metoksifenoksi)etil]amino]-2-propanol
Karvediol, α-1 reseptörleri bloke edici aktivitesi olan non-selektif β-adrenerjik blokör bir
ilaçtır. Karvedilol periferik damar direncini vasodilatasyona neden olarak ve renin-
anjiotensin-aldosteron sisteminin etkinliğini β-adrenerjik resptörleri bloke ederek düşürür.
Karvedilolun intrinsik sempatomimetik aktivitesi yoktur. Propranolol gibi membran stabilize
edici özelliği vardır. Karvedilol iki sterioizomeriden oluşur. β-adrenerjik resptör blokör etkisi
S (-) enantiomerine bağlıdır. Buna karşın α-1 blokör etkisi ise, her iki enantiomere bağlı
olarak oluşur. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %25’dir. Oral dozu takiben yaklaşık 1 saatte
plazma doruk konsantrasyonuna ulaşır. Eliminasyon yarı ömrü 6-10 saat arasında değişir.
Hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği ve miyokart infaktüsünü takiben gelişen sol ventrikül
disfonksiyonu ve koroner kalp hastalığı tedavisinde endikedir. Gebelik kategorisi C’dir. 2. ve
3. üç aylık dönemde gebelik kategorisi D’dir.
Karvedilolün İlaç etkileşimleri:
Karvedilole başlanırken veya kesilirken digoksin seviyesinin takip sıklığı arttırılmalıdır.
Karvedilol, insülin veya oral hipoglisemiklerin etkisinde artış olabilir. Bu yüzden kan
glukozunun takibi önemlidir. Karaciğer metabolizmasını indükliyen veya baskılayan ilaçlar;
Rifampisin karvedilolün serum düzeyini düşürebilir, simetidin ise arttırabilir. Kateşolamin
azalmasına neden olan ilaçlar; beta blokörlerle birlikte rezerpin yada MAO ilaçlar birlikte
birlikte alındığında, hastalar hipotansiyon ve şiddetli bradikardi açısından incelenmelidir.
Genel anestezi sırasında karvedilol ve anestezik ilaçlar sinerjik negatif inotropik etki
gösterebileceğinden dikkatli olunmalıdır. Karvedilol ve klonidin birlikte kesileceği zaman
öncelikle karvedilol tedavisine son verilmelidir. Klonidin tedavisi ise birkaç gün sonra
kademeli olarak sonlandırılmalıdır. Verapamil, diltiazem ve diğer antiaritmiklerle beraber
karvedilol kullanılırsa hastada kan basıncının ve EKG’sinin dikkatli izlenmesi gerekir.
Karvedilol alan hastalarda bu tip ilaçlar iv verilmemelidir. Karvedilolün efedra, ginseng,
sarımsak ve dong quai tipi bitkisel ürünlerle kullanılmaması önerilir.

56
Labetolol+ TRANDATE tb. 200 mg [GLAXOSMITHKLINE]
O

H2N
OH
N
OH H

*2-Hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamid
Antihipertansif etkisini tam olarak açıklanamayan karışık bir mekanizma ile
göstermektedir. Bileşiğin hem α- hem de β-antagonist aktiviteleri olmakla birlikte, damarlar
üzerindeki de β-antagonist etkisi oldukça önemlidir. Labetololün yapısında 2 tana asimetrik
merkez vardır. Bu nedenle klinikte kullanılan bileşik 4 izomerin karışımıdır. Periferik
vazodilatör ve β-antagonist aktiviteden büyük ölçüde (-)-(RR) izomerin sorumlu olduğu
gösterilmiştir. α-Blokör aktiviteden ise (+)-(SR) izomer sorumludur. Bileşik ayrıca membran
stabilize edici özellik taşır. Labetolol klinikte antihipertansif olarak kullanılır. Hipertansiyon
tedavisinde, α-reseptör blokörü etkisi vazodilatasyon oluştururken, β-reseptör blokörü etkisi
vazodilatasyon sırasında görülen refleks taşikardinin oluşumunu engeller.
Labetololün İlaç etkileşimleri:
Trisiklik antidepresanlarla kullanılması tremor insidansını arttırabilir. Simetidin labetalol
biyoyararlılığını arttırabilir. Labetalololün gerekli oral dozunu ayarlarken dikkatli
olunmalıdır.

b) α-Adrenerjik reseptör blokörleri

Bu bileşikler, ilk bulunan sempatolitik ilaçlar olup, adrenerjik agonistlere benzer kimyasal
yapılara sahiptirler. En önemli etkileri, damar yatakları üzerindeki sempatik tonusu kaldırıp
vazodilatasyon ve buna bağlı hipotansiyon yapmalarıdır.
b1.) Aminokinazolin yapısı taşıyan ilaçlar:
Bu bileşikler post-sinaptik α1-reseptör blokörler olup, periferik damarları genişleterek
antihipertansif etki gösterirler. Yan etki olarak refleks taşikardi görülmektedir.
Aminokinazolin yapısı taşıyan antihipertansiflerin genel yapısı aşağıdaki gibidir.
R'
CH3O N R

N
CH3O
NH2

Bileşik R R’

57
Prazosin+
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)- N N CO -H
O
4-(2-furoil) piperazin

Terazosin+ N CO
O
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)- -H
N
4-(2-tetrahidrofuroil) piperazin

Doksazosin+
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-[(2,3- O
N CO
dihidro-1,4-benzodioksan-2-il)karbonil]piperazin N
-H
O
Alfuzosin+ CH3 H
N-[3-[(4-Amino-6,7-dimetoksi-2- N N
kinazolinil)metilamino]propil]tetrahidro-2-furan O -H
karboksamid O
+
Prazosin
Prazosin 1968 yılında sentezlenmiştir. α-Adrenerjik antagonisti bir antihipertansiftir.
Postsinaptik α-adrenoreseptörleri seçici ve kompetetif olarak bloke eder. Damar düz kaslarını
gevşeterek periferik damar direncini azaltır. Arter ve venleri gevşetir. Hipertansiyonun tüm
tiplerinde, konjestif kalp yetmezliğinde ve Raynoud hastalığında kullanılır. Tek başına ve
diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılır. Kullanım sırasında ortostatik hipotansiyon,
uyku hali gibi yan etkiler gözlenmektedir. APO-PRAZO® tb. 2mg [BIOCER], MİNİPRESS®
tb. 1-2-5 mg [PFIZER], PRATSİOL® tb. 1-2-5 mg [ATABAY] tarafından bir zamanlar
piyasada mevcudu. Su an yok.
Prazosin+ sentezi :
O Cl

CH 3 O NH 2 NaOCN CH 3 O NH PCl3 CH 3 O N
CH 3 O COOH CH 3 O CH 3 O
N O N Cl
H
NH 2

NH 3 CH 3 O N
+ HN N CO Prazosin
CH 3 O O
N Cl

Terazosin+ HYTRIN® tb. 5 mg [ABBOTT], TERANAR® tb. 2-5 mg [Dr. F. FRİK],

TERAUMON® tb. 2-5mg [FARMA-TEK], TEZOTEVA® tb. 2-5 mg [MED-İLAÇ]
Post-sinaptik α1-reseptör blokörüdür. Hipertansiyon ve selim prostat hipertrofisinin
tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Gebelik kategorisi C’dir. Anne sütüne geçip geçmediği
bilinmemektedir.
Terazosinin İlaç etkileşimleri:

58
 Bening Prostat Hiperplazisinde; terazosinle birlikte ACE-inhibitörleri yada diüretik tedavi
alan hastalarda baş dönmesi görülmüştür. Kan basıncının aşırı düşebilmesi nedeniyle kan
basıncını etkileyen (ör; ACE-inhibitörleri, beta-reseptör blokerleri, kalsiyum antagonistleri
verapamil, diüretikler) ilaçların eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Diğer alfa reseptör
blokörleri ile kombinasyonda önerilmez.
Hipertansiyon’da; hipertansiyonlu hastalarda terazosin diüretiklere ve birçok beta
adrenerjik blokörlere ilave edildiğinde beklenmeyen herhangi bir etkileşim görülmemiştir.
Ancak belirgin hipotansiyondan kaçınmak için antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılması
durumunda dikkatli olunmalıdır. Bir diüretik yada antihipertansif ilavesinde dozun azaltılması
gerekebilir.
Doksazosin+ CARDURA® tb. 2-4 mg [PFIZER], CARDURA XL® kontrollü salım tb. 4-8 mg
[PFIZER], DOKSURA® tb. 2-4 mg [FAKO], DOSİNTEVA® tb. 2-4 mg [MED-İLAÇ],
KARDOZİN® tb. 2-4 mg [DEVA], TENDURA® tb. 2-4 mg [ADEKA]
Doksazosin sempatik sinir sistemindeki α1-adrenerjik reseptörleri kompetitif olarak bloke
eder. Perferik vasküler rezistansı düşürüp periferik vazodilatasyon yapar ve kan basıncını
düşürür. Kan basıncında yaptığı düşme hem ayakta hemde sırtüstü yatar pozisyonda belirgin
durumdadır. Hasta ayaktayken kalp hızında hafif bir artış görülebilir. Doksazosin lipid
metabolizmasında da değişikliğe neden olur. Total kolestrol, düşük dansiteli lipoprotein
(LDL) kolestrolü ve trigliserit düzeylerini düşürür. Yüksek dansiteli lipoprotein/total kolestrol
oranını arttırır. Hipertansiyon ve Benign prostat hiperplazisinde kullanılır. Gebelik kategorisi
C’dir. Hamilelik ve emzirme döneminde sadece, hekimin kanaatince potansiyel faydaları
muhtemel risklerinden fazla ise kullanılmalıdır.
Alfuzosin+ XATRAL XL® denetimli salım tb. 10 mg [SANOFİ AVENTİS], XALFU XL®
uzatılmış salımlı tb. 10 mg [GENERİCA]
H N
N O
O
N
O
N N O

Post-sinaptik α1-adrenerjik reseptörlerinin selektif bir antagonistidir. Invitro farmakolojik

çalışmalar alfuzosinin prostat, mesane kaidesi ve üretradaki α1-adrenerjik reseptör üzerindeki
selektivitesini doğrulamıştır. Selim prostat hiperplazisindeki fonksiyonel semptomların
tedavisinde kullanılır.
Alfuzosinin İlaç etkileşimleri:

59
 Hipotansif etkinin artması ve ciddi ortostatik hipotansiyon riski nedeniyle birlikte
kullanımı dikkat gerektiren ilaçlar antihipertansiflerdir. Antihipertansif alfa blokörlerle
(prazosin) kombine kullanımı önerilmez.
b2.) İndol yapısı taşıyanlar
İndoramin+ :

CH2CH2 N NHCO

N
H

*3-[2-(4-Benzamidopiperidino)etil]indol
*N-[1-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperidin-4-il]benzamid
İndoramin α1-adrenoreseptör blokörü bir ilaç olup, hipertansiyon tedavisinde hidroklorür
tuzu şeklinde oral ve parenteral kullanılır. Postsinaptik α1-reseptörler üzerine seçici ve
kompetitif olarak etki gösterir. Aynı zamanda histamin H1 reseptörlerinin kompetitif
antagonistidir. Başlıca yan etkisi sedasyon yapmasıdır.

Sentezi :

N NHCO

+
CH2CH2Br CH2CH2 N NHCO indoramin

N N . Br
H H

c) Genel Olarak Adrenerjik Reseptör Blokörü İlaçların Ortak Özellikleri

Beta-blokörler, hafif hipertansiyon olgularında monoterapi olarak sık kullanılırlar. Etkileri
asıl olarak, kalpteki β1-reseptörleri bloke ederek kalp atım hızı ve kontraktilitesini ve
dolayısıyla kardiyak outputu (verimi) azaltmalarına; ayrıcada renin salınımını ve dolayısıyla
Anjiyotensin II ve aldosteron oluşumunu inhibe etmelerine bağlıdır.
Propranolol, beta-blokör ilaçların protipidir. β1- ve β2-reseptörleri kompetitif olarak bloke
eder. Metoprolol, Atenolol, Asebutolol, Betaksolol selektif olarak bloke eden

60
(kardiyoselektif) ilaçlardır. İki grup arasında antihipertansif etkinliğin derecesi bakımından
fark yoktur. İlacı birdenbire değil, kademeli olarak kesmek gerekir.
Alfa-blokörlerden, hem α1- ve hem de α2-reseptörleri bloke eden non-selektif alfa-
blokörler sakıncaları nedeniyle hipertansiyon tedavisinde kullanılmazlar. Sadece, α1-
reseptörleri selektif olarak bloke eden prazosin, doksazosin ve terazosin kullanılır. Selektif
α1-reseptör blokörleri beta-blokör ilaçların gösterdiği yan tesir ve kontrendikasyonların
çoğunu göstermezler. Plazma lipid profili üzerine olumlu etki yaparlar. Hipertansiyon dışında,
konjestif kalp yetmezliğinin ve selim prostat hipertrofisinin tedavisi için de kullanılabilirler.
Başlangıçta ilk-doz senkopundan (bayılma hali) sakınmak için ilk günler ufak dozda (0.5 –1
mg prazosin veya 1 mg doksazosin) verilirler, sonra doz yeterli düzeye çıkartılır.
Doksazosin’in eliminasyon yarılanma ömrü uzun olduğu için günlük dozu bir defada verilir;
prazosin iki seferde verilir. Bu ilaçlara bağlı, başağrısı, güçsüzlük, palpitasyon (çarpıntı),
taşikardi, burun tıkanıklığı, başdönmesi ve ödem oluşabilir.

5.) Direkt etkili vazodilatörler

5a) Arteriyel vazodilatörler

Sempatik sinir sistemini etkilemeden periferik damar direncini azaltarak vazodilatasyon
yapan ve böylece kan basıncını düşüren bileşiklerdir. Damar düz kasına doğrudan etki ederler.
Bu gruptaki en önemli ilaçlar hidrazin tüevleri olup prototipi hidralazin’dir.
Hidralazin+

N
N

NHNH2

*1-Hidrazinoftalazin
Hidralazin, periferik damar direncini azaltarak etkisini gösterir. Arterlerde dilatasyon
yapıcı etkilerine karşın vönöz damarların tonusu üzerine etkisi yoktur. Hidralizin ve
analogları mutlaka diüretik ve ß-blokörlerle takviye edilmelidir. Diüretiklerle birlikte
konjestif esansiyel hipertansiyon ve kalp yetmezliği tedavisinde etkilidirler. Son yıllarda yan
etkileri sebebiyle ve daha iyi tolere edilen ilaçların bulunması sonucu kullanımı azalmıştır.
Sentezi :

61
 CHO
N PCl5 N H2NNH2
H2NNH2 N
Hidralazin
NH N N
COOH
O OH Cl

Dihidralazin+
NHNH2

N
N

NHNH2

*1,4-Dihidrazinoftalazin
Bilinen ilk antihipertansif ilaçlardandır. Direkt etkili bir vazodilatördür. Hidralazin gibi
periferik damar direncini azaltarak etki gösterir. Hidroklorür ve sülfat tuzu şeklinde kullanılır.
Taşifilaksi yapması sonucu günümüzde kullanımı azalmıştır. Arter düz kasının direkt
gevşemesine neden olur. Dihidralazin, koroner, serebral ve renal dolaşımda damar direncini
seçici olarak azaltır. Bir zamanlar Türkiye piyasasında ADELPHAN® kombine tb. 10 mg
[NOVARTİS], ADELPHAN-ESİDREX® kombine tb. 10 mg [NOVARTİS] isimleriyle
satılmaktaydı.

Sentezi :
CN CSNH2
H2NNH2 H2NNH2
+ CS2 Dihidralazin
CN CSNH2

Minoksidil+
NH2
N
N N O

NH2

*2,4-Diamino-6-piperidinoprimidin-3-oksit
Antihipertansif etkisi 1965 de bulunmuştur. Etki bakımından Hidralizine benzer ancak
ondan daha güçlüdür. Damar düz kasını gevşetir. Direkt etkili düz kas gevşeticisidir. Tuz
retansiyonu ve kıllanma bilinen başlıca yan etkileridir. %2 veya 5’lik çözeltileri piyasada
MİNOXİL DERİ SPREYİ [DG FARMA], ROGAN TOPİKAL SOLUSYON isimleriyle

62
reçetesiz olarak satılmaktadır. Topik olarak kullanılışının, 4-5 aylık bir dönemde saç
dökülmesini (alopesi) önlediği bildirilmiştir.
Sentezi :
Cl NH2
O H Cl Cl Cl
N N NH3 N Cl OH N
POCl3
O Cl NH2 Cl O N
N N N
O H Cl H2N NH2

Cl NH2
NH2
Cl NH N
COOH N
Cl O N O N N O

NH2 NH2

Diazoksit+
N
CH3
Cl NH
S
O O

*7-Kloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit
Arteriyel düz kaslarda gevşeme yapar. Damar kasında ATP ye duyarlı potasyum
kanallarını açarak etkisini gösterir. Direkt etkisiyle arteriyolleri gevşetir. Tuz retansiyonuna
yol açar. Ayrıca pankreasın β hücrelerinden insülin salgılanmasını inhibe etmesi sonucu
hiperglisemiye neden olduğu gösterilmiştir. Antihipertansif olarak parenteral yolla acil
vakalarda kullanılır.

5b) Genel Olarak Arteriyel vazodilatörler İlaçların Ortak Özellikleri

Hidralazin, arteriyollerin düz kaslarını direkt etkisiyle gevşetir ve güçlü vazodilatasyon
yapar. Belirgin derecede refleks sempatik hiperaktiviteye ve su ve tuz retansiyonuna neden
olur. Bu nedenle, tek başına değil, beta-blokörler veya rezerpin gibi sempatolitik bir ilaçla
beraber kullanılır. Nispeten sık yan tesir yapan bir ilaçtır. Uzun süre kullanılışta, periferik
nöropati (antipridoksin etkisine bağlıdır) ve sistemik lupus eritematozis (bağ dokusu hastalığı-
cilt lezyonlu) benzeri sendrom yapabilir. Bu yan tesirler yavaş asetilleyici bireylerde daha sık
görülür.
Minoksidil, damar düz kaslarının potasyum kanallarını açarak güçlü vazodilatasyon
yapar. Etkin şekli karaciğerde oluşan minoksil sülfattır. Diğer ilaçlara refrakter ağır

63
hipertansiyon’da kullanılır. Refleks taşikardi ve su ve tuz retansiyonu yapar. Diğer bir yan
tesiri hipertrikozis (kıllanma) yapmasıdır. Losyon şekli alopesia androjenetika (saçların
tamamen veya kısmen dökülmesi) tedavisinde kullanılır.
5c) Arteriyel ve venöz vazodilatörler
Sodyum nitroprusiyat+ NİPRUSS® Amp. 12mg/ml (5ml) [ADEKA]
Na2[Fe(CN)5]NO
*Sodyum nitroferrisiyanür *Sodyum nitrozilpentasiyanoferrat (III)
Damar düz kasında ve platetlerde, guanil siklazı aktive ederek platelet agregasyonunu
inhibe eder ve vazodilatasyona neden olur. Arter ve venlerde vazodilatasyon yapar. Kararsız
bir bileşiktir. Bileşiğin ferro iyonları membranın tiyol gruplarıyla bağlanır ve sonuçta kararsız
nitroprusiyat radikali oluşur. Buda nitrik oksit ve siyanür iyonuna dönüşmektedir. Etki süresi
kısa olduğu için acil durumlarda kullanılır. Hipotiroidizm ve çizgili kaslarda kasılmalar yapar.
Bulantı, kusma, karın ağrısı, oryantasyon bozukluğu ve deliryuma neden olabilir. Plazma yarı
ömrü 4-7 gündür. İntravenöz yoldan kullanılır. Böbrek yoluyla atılır.
DİKKAT! Sodyum nitroprusiyat içeren infüzyon çözeltisi kullanılmadan hemen önce taze
hazırlanmalıdır ve kutusunun içindeki alüminyum folyo ile ışıktan korunmalıdır. Hazırlanan
infüzyon çözeltisi 12 saat dayanıklıdır. İnfüzyon çözeltisi hafif sarı renktedir. Koyu çözeltiler
kullanılmamalıdır. Hazır infüzyon çözeltisine başka hiçbir ilaç eklenmemelidir. 2 mg Sodyum
nitroprusiyat/kg/dakika’lık doz akımında siyanür birikimi hesaplanmalıdır. Total doz 0.5 mg
Sodyum nitroprusiyat/kg vücud ağırlığında toksik sınıra girilir. Verilen değer aşıldığında,
siyanür toksikasyonuna mani olmak için derhal bir sodyum tiyosülfat infüzyonu gerekir.

Kromakalim+

N O

NC
OH

*2,2-Dimetil-3-hidroksi-4-(2-oksopirolidinil)-6-siyanobenzopiran
Renal ve gastrointestinal sistem damar düz kasını gevşetir. Antihipertansif olmasının
yanında angina pektoris, kolon sendromu ve bronşiyal düz kaslarda neden olduğu gevşemeye

64
bağlı olarak bronşiyal astma da kullanım alanı bulmuştur. Klinik deneme aşamasında olan bir
ilaçtır.
Sentezi :
OH
NC O
NBS NC NaOH NC
Br N
H 2O H O
Kromakalim
O NaH
O O

Pinasidil+
CN
N
CH3
N N N
H H C(CH3)3

*N-Siyano-N’-(4-piridil)-N’’-(3,3-dimetil-2-butil)guanidin
Periferik vazodilatör bir ilaç olup doza bağlı kan basıncı düşmesine neden olur. Aynı
zamanda antiaritmik özellikte taşımaktadır.
6.) Gangliyon Bloke Edici Antiadrenerjik İlaçlar
Trimetafan kamsilat+

N -
CH2SO3
+
S O
N O
.

*(+)-1,3-Dibenzildekahidro-2oksoimidazo[4,5-c]tiyeno[1,2-α]tiolyum kamforsülfonat
Kısa etki süreli bir gangliyon blokörü olan bileşik, sadece belli nörocerrahi prosedürlerde,
aşırı kanama nedeniyle operasyon bölgesinin görünemez hale geldiği durumlarda kullanılır.
Bileşik doğrudan vazodilatasyon oluşturur. Etki süresinin kısa olması nedeniyle
hipertansiyonda kullanılmaz. Bileşik iv olarak uygulanır.
7.) Renin-anjiyotensin sistemine etki eden bileşikler
7.a) Anjitensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri:
ACE inhibitörleri, kronik konjestif kalp yetmezliğinde de kullanılan ilaçlardır.
Hipertansiyon tedavisinde renin-anjiyotensin sistemi aracılığıyla etki eden ilaçlar, ACE
inhibitörleri yanı sıra renin inhibitörleri ve anjiyotensin II antagonistleri olarak da etki
göstermektedirler.
Anjiyotensinojen, plazmada bulunan α2 -globülin yapısında bir maddedir. Kesin yapısı
bilinmemektedir. Karaciğerde gerçekleşen sentezi, glikokortikoitler ve bir kısım hormonlar

65
tarafından indüklenir. ACE, kininaz II veya dipeptidil karboksipeptidaz olarak da
isimlendirilen ve yapısında 1278 aminoasit içeren bir polipeptiddir. Böbrek, beyin, adrenal
bezler ve endotelyal hücrelerde bulunan bir glikoproteindir. Bu ise; sodyum tutulmasına
(retensiyonu) neden olur. ACE inhibitörleri, anjiyotensin II oluşumunu engelleyerek, kan
basıncını doğrudan etkilerler. Ayrıca adrenal bezlerden aldosteron salgılanmasını azaltırlar.
Vücutta buluna nötral peptidaz enzimi de ACE gibi işlev görür ve peptit hidrolizi yapar.
Anjiyotensin II oluşturur. Anjitensin II ve III aldosteron salınımını uyarır. Hücre dışı sıvı
hacmi ve kan basıncı artar. Anjiyotensin I, II, III; kan ve dokularda bulunan anjiyotenazların
etkisiyle parçalanır. Anjiyotensin II, arteriyolleri daraltarak vazokonstriksiyona neden olur.
Ayrıca anjiyotensin II’nin aminopeptidazlar etkisiyle 1 mol aspartik asit kaybetmesi sonucu
heptapeptit yapısında anjitensin III meydana gelir. Anjiyotensinojen tonin denen bir enzim
tarafından doğrudan anjiyotensin II’ye yıkılabilmektedir. Böbrek proteolitik enzimi olan ve
prorenine prorenin konvertazın etkisiyle oluşan renin, bir endopeptidaz olup anjiyotensinojene
etki eder. Sonuçta dekapeptid yapısında anjiyotensin I oluşur; bunun dönüştürücü enzimle
reaksiyonu sonucu oktapeptid yapısında anjiyotensin II oluşur. Anjiyotensin I’in presör (kan
basıncını yükselten madde) etkisi olmadığı halde anjiyotensin II presör etkilidir.
Anjiyotensinojen
Prorenin konvertaz
Prorenin Renin

Anjiyotensin l ACE
(Kininazll)

Anjiyotensinll

vazokonstriksiyon Aldosteron salinimi

Anjiyotensinaz
Na ve su retensiyonu
kan basincinda artma

anjiyotensinlll kan basincinda artma

Renin-anjiyotensin sistemi

Aşağıda bazı ACE inhibitörü ilaçlar verilmiştir ;

Bileşik Formül

Kaptopril+

66
*1-(3-merkapto-2-metilpropiyonil)-L- CH3
pirolin
SHCH2CHCO N

*1-(3-merkapto-2-metilpropiyonil)-pirolin- COOH
2-karboksilik asit

Enalapril+

*1-[N-[1-(karbetoksi)-3-fenilpropil]-L- CH3
alanil]-L-pirolin
CH2CH2CHNHCHCO N
*1-[2-[(1-Etoksikarbonil)-3- COOC2H5
fenilpropilamino]propiyonil]pirolidin-2- COOH
karboksilik asid
Lizinopril+
NH2
2
*1-[N -(1-karboksi)-3-fenilpropil-L-Lizil] (CH2)4
-L-pirolin dihidrat
*1-[6-amino-2-(1-karboksi-3- CH2CH2CHNHCHCO 2. H2 O
fenilpropilamino)hekzanoil]pirolidin-2- COOH
karboksilik asid COOH

Silazapril+ O
C2H5O O OH
9-[1-etoksikarbonil-3-fenilpropilamino] - O
10-okso-oktahidro-piridazino[1,2-a]
[1,2]diazepin-1-karboksilik asit N N
H N

Trandolopril+ OH
O
C2H5O O
1-[2-(1-etoksikarbonil)-3- CH3
fenilpropilamino]propiyonil]oktahidro-1H-
indol-2- karboksilik asit N
N
H O
Kinapril+ O COOH
C2H5O
CH3
2-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3- N
fenilpropil]amino]-1-oksopropil]-1,2,3,4- N
H
tetrahidro-3-izokinolin karboksilik asit O

2-[2-{[1-etoksi-1-okso-4-fenilbütan-2-
il]amino}propanoil]-1,2,3,4-
tetrahidroizokinolin-3-karboksilik asit

67
Ramipril+ OH
O
1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3- C2H5O O
CH3
fenilpropil]amino]-1-
oksopropil]perhidrosiklopenta[b]-pirol-2- N
N
karboksilik asit
H O
1-[2-{[1-etoksi-1-okso-4-fenilbütan-2-
il]amino}propanoil]-
oktahidrosiklopenta[b]pirol-2-karboksilik
asit
Benazepril+ COOH
O O
C2H5O N
3-[[1-(etoksikarbonil) -3-
fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-
okso-1H-1-benzazepin-1-asetik asit N
H

2-[3-{[1-etoksi-1-okso-4-fenilbütan-2-
il]amino}-
2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-
benzazepin-1-il]asetik asid

Temokapril+ O
C2H5O
S
6-[[1-(etoksikarbonil) -3- S
fenilpropil]amino]tetrahidro-5-okso-2-(2- N
H
tienil)-1,4-tiyazepin-4(5H)-asetik asit N
O
CH2COOH

Fosinopril+ O O
P
N
4-sikloheksil-1-[[[2-metil-1- (1-okso-
O
propoksi)propoksi] (4- H3C
COOH
fenilbutil)fosfinil]asetil]-L-pirolin
H3C OCOC2H5
4-siklolohekzil-1-(2-{[2-metil-1-
(propanoiloksi)propoksi(4-fenilbütil)
fosfinil }asetil)pirolidin-2-karboksilik asid
Perindopril+
OH
1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-butil]amino]-1- O
oksopropil]oktahidro-1H-indol-2- C2H5O O
CH3
karboksilik asit
N
N
H O

Alacepril+

68
N-[1-[3-(asetiltiyo)-2-metil-1-oksopropil] H
-L-pirolil]-L-fenilalanin OC N
O
COOH
CH3COSCH2 N
CH3
+
Moeksipril O O
2-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3- H CH3
CH3O N O
fenilpropil]amino]-1-oksopropil]-1,2,3,4- N
tetrahidro-6,7-dimetoksi-3-isokinolin CH3
karboksilik asit CH3O COOH

Zofenopril kalsiyum+ O
O - . 1/2 Ca
+2
N-[3-Benzoiltiyo-2-metilpropiyonil]-4-
feniltiyo-L-pirolin O
S
S N

Kaptopril+ KAPRİL® tb. 25 mg [MUSTAFA NEVZAT], KAPTORİL® tb. 25-50mg [DEVA]

İlk bulunana ACE inhibitörüdür. Periferik damar direncini azaltarak tansiyonu düşürür.
Kan basıncını düzenleyen renin, anjiyotensin I, anjiyotensin II, aldosteron sisteminde inaktif
bir madde olan anjiyotensin I’in vazokonstriktör ve adrenal korteks stimülatörü olan
anjiyotensin II’ye dönüşümünde rol oynayan çevirici enzim kininaz II’nin aktivitesini inhibe
eder. Böylece anjiyotensin I’in anjiyotensin II’ye çevirimi oluşamaz. Buna bağlı olarak
yükselen plazma renin aktivitesi reninin serbest kalmasını azaltır ve anjiyotensin II,
dolayısıyla aldosteron plazma konsantrasyonlarında azalma izlenir. Yani ACE enzimiyle
etkileşerek bu enzimi işlev göremez hale getirir. Kaptoprilin enzimle olan etkileşmesinde
çinko iyonlarının rol aldığı bilinmektedir. Merkapto grubu çinko iyonuna bağlanırken amid
karbonili hidrojen bağı oluşturur. Böylelikle tiyol grubunun yaratacağı yan etkiler bloke
edilmiş olur. Pirolin grubunun asit fonksiyonu ise elektrofilik merkez oluşturur. Esansiyal ve
renal hipertansiyon vakaları, uygulanan çeşitli antihipertansif tedavilere cevap vermeyen
inatçı hipertansiyon vakaları, konjestif kalp yetmezliği durumlarında kullanılır. Uzun etkili
olup periferik damar direncini azaltarak etkisini gösterir. Yan etkileri renal bozukluklar,
nötropeni, deri döküntüsü ve öksürüktür. Oral yoldan uygulanır. GİS’de hızla emilir.

69
Besinlerle alındığında absorbsiyonu %25-40 oranında azalır. Antihipertansif etkisi 15 dakika
içinde başlar. Plazma proteinlerine %25 bağlanır. Plazma yarı ömrü 2 saatten azdır.
Hamilelikte emniyetli kullanımı kanıtlanmamıştır. ACE inhibitörleri plesantadan geçtiği için
fetusun kan basıncını düzenleyen mekanizmayı bozabilir. Tüm ACE inhibitörleri gebeliğin 2.
ve 3. trimasterinde kullanılmamalıdır. Anne sütüne geçer. Emzirenler dikkat etmelidir.
Yemeklerden 1 saat önce aç karna alınmalıdır. İlaç ışıktan korunmalıdır.
Kaptoprilin İlaç Etkileşmeleri:
Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar özellikle indometasin antihipertansif etkide azaltma
yapabilir. Diüretikler, beta blokörler, metildopa, kalsiyum antagonistleri gibi antihipertansif
ajanlarla kullanıldığında antihipertansif etki artışı görülür. Potasyum içeren triamteren,
spirinolakton gibi maddeler serum potasyum düzeyinin anlamlı ölçüde artşına neden olabilir.
Anüri, elektrolit dengesizliği ve tiyazid diüretik duyarlılığı olan hastalarda kaptopril kesinlikle
kullanılmamalıdır
Kaptopril+ Sentezi
CH3 CH3
DCC
CH3COSCH2CHCOOH + CH3COSCH2CHCO N
COOC4H9
N
COOC4H9

CH3 CH3
CF3COOH NH3
CH3COSCH2CHCO N
SHCH2CHCO N

COOH
COOH
+ ® ®
Enalapril ENAPRİL tb. 5-10-20 mg [SANDOZ], ENALAP tb. 10mg [SABA],
KONVERİL® tb. 5-10-20 mg [NOBEL], RENİTEC® tb. 5-10-20 mg [MERCK SHARP-
DOHME], VASOLAPRİL® tb. 10-20 mg [DEVA], ENAPRİL PLUS® tb. (kombine) 20/12.5
mg [SANDOZ], KONVERİL PLUS® tb. (kombine) 20/12.5 mg [NOBEL]
Enalapril bir ön ilaçtır. Kendisi aktif olmayıp organizmada serum esterazlarla hidroliz
olarak dikarboksil yapısı taşıyan enalaprilata (enalaprilik asit) dönüşür. Genellikle maleat tuzu
şeklinde kullanılmaktadır. Konjestif kalp yetmezliğinde ve renal ve esansiyal hipertansiyonda
kullanılır. Oral alındığında %60 absorbe olur. Plazma yarı ömrü 35 saattir. Enalaprilata
dönüşür. Enalaprilatın yarı ömrü 11 saattir. Oral olarak aktiftir. Bunun nedeni kolay hidroliz
olmamasıdır. Polar karakteri merkezi etkilerini önler. Enzim inhibisyonu gün boyunca
sağlanabildiği için günde tek doz olarak verilir. Enalaprilin yan etkileri kronik öksürük ve
anjiyoödemdir. Enalapril, vücutta enalaprilata dönüştükten sonra büyük oranda feçesle atılır.
Hamilelikte emniyetli kullanımı kanıtlanmamıştır. ACE inhibitörleri plesantadan geçtiği için
70
fetusun kan basıncını düzenleyen mekanizmayı bozabilir. Tüm ACE inhibitörleri gebeliğin 2.
ve 3. trimasterinde kullanılmamalıdır. Anne sütüne geçer. Emzirenler dikkat etmelidir.
Yemekle beraber, aç yada tok karna alınabilir.
CH3 CH3

CH2CH2CHNHCHCO N CH2CH2CHNHCHCO N

COOC2H5 COOH
COOH COOH

Enapril+ Enaprilat+
Enalaprilin İlaç Etkileşmeleri:
Nonsteroidal antienflamatuar analjezikler (özellikle indometasin), östrojen ve
sempatomimetikler antihipertansf etkiyi antagonize edebilirler. Potasyum tutucu diüretiklerle
(amilorid, spironolakton, triamteren gibi) kullanılmamalıdır. Diüretikler ve renin salınımına
yol açan ajanlarla kullanılması kan basıncında aşırı düşmeye yol açabilir.
Lizinopril+ RİLACE® tb. 5-10-20 mg [SANOVEL], SİNOPRYTL® tb. 5-10-20 mg
[ECZACIBAŞI-ZENTİVA SAĞLIK ÜRÜNLERİ], RİLACE PLUS® (kombine) tb. 20mg-
12.5mg [SANOVEL], SİNORETİK FORT® (kombine) tb. 20mg-25mg [ECZACIBAŞI İLAÇ
SANAYİ], SİNORETİK FORT® (kombine) tb. 20mg-12.5mg [ECZACIBAŞI İLAÇ
SANAYİ], ZESTORETİC® tb. (kombine) 20/12.5 mg [ASTRAZENECA], ZESTORETİC®
tb. (kombine) 10/12.5 mg [ASTRAZENECA], ZESTRİL® tb. 5-10-20 mg [ABDİ İBRAHİM]
Enalaprilatın lizin analogudur. ACE’nin kompetitif antagonistidir. Yarılanma ömrü
kaptopril ve enalaprilden daha uzundur. Yavaş absorbe olur. Plazma yarı ömrü yaklaşık 12
saattir. Kendisi aktiftir. İlaç alındıktan sonra etkisi 6. saatte maksimum düzeye erişir ve bu
etki 24 saatte sonlanır. Hipertansiyonun kontrolünde ve kalp yetmezliğinin tedavisinde
kullanılır. Baş ağrısı, uyku hali, bulantı, kusma, diyare gibi yan etkiler bildirilmiştir.
Mutajenik ve teratojenik etkileri bilinmemektedir. Gebelik kategorileri C (birinci trimester) ve
D (ikinci ve üçüncü trimesterler)’dir. Emziren kadınlarda kullanımına dikkat edilmelidir.
Lizinoprilin İlaç Etkileşmeleri:
Nonsteroidal antienflamatuar analjezikler (özellikle indometasin), östrojen ve
sempatomimetikler antihipertansf etkiyi antagonize edebilirler. Beta blokörler ve Diüretikler
kan basıncında artmaya yol açabilir. Tiazide bağlı hipokalemi ve hiperürisemi gelişimini
hafifletir.

Silazapril+ INHIBACE® film kaplı tb. 1-2.5-5 mg [ROCHE], INHIBACE PLUS® film kaplı
tb. (kombine) 5/12.5 mg [ROCHE]

71
 Hipertansiyon tedavisinde kullanılan spesifik ve uzun etkili bir ACE inhibitörüdür.
Esansiyel ve renal hipertansiyonun tedavisinde kullanılır. Ayrıca, kalp yetmezliğinin
tedavisinde digital ve/veya diüretiklerle beraber kullanılır. Silazapril’in besinlerle birlikte
alınması absorbsiyonu biraz geçiktirir. Ve çok hafif azaltır. Doruk plazma konsantrasyonuna
alınmasından 2 saat sonra ulaşır. Günde tek doz 1 mg alınması durumunda efektif yarı ömrü 9
saattir. Gebelik kategorisi D’dir. Emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.
Silazaprilin İlaç Etkileşmeleri:
Kan basıncını düşüren ilaçlarla birlikte kullanıldığında aditif bir etki gözlemlenebilir.
Potasyum tutucu diüretikler ve potasyum ilaveleri özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda
serum potasyumunu arttırabilmektedir. Diğer ACE inhibitörleriyle olduğu gibi NSAID
birlikte kullanımı antihipertansif etkisini azaltabilir. Digoksinle birlikte uygulandığında,
digoksinin plazma konsantrasyonlarında artma görülmüştür.
Trandolopril+ GOPTEN Kapsül 0.5-2-4 mg [ABBOTT]
Oral kullanılan ve sülfidril grubu içermeyen ACE inhibitörüdür. Absorbe olduktan sonra
karaciğerde deesterifikasyona uğrayarak aktif metaboliti trandolaprilata dönüşür.
Trandolaprilat, trandoloprilden 8 kat daha güçlü etkinliğe sahiptir. Hipertansiyon tedavisinde
kullanılır. Miyokard enfarktüsü sonrası görülen ani ölümlerin önlenmesi yönündeki etkinliği
azalttığı ve şiddetli kalp yetmezliği gelişimini engelleyebildiği ancak tekrarlayan miyokard
infarktüsü riskini azaltamadığı görülmektedir. Hipertansiyon tedavisi için trandolapril ve
verapamil’in yavaş salınımlı formunu (verapamil SR) kombine olarak içeren TARKA isimli
preparat tedaviye girmiştir. Gebelikte ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Kinapril+ ACUITEL film kaplı tb 5-20-40 mg.[PFIZER]
Oral kullanılan ve sülfidril grubu içermeyen ACE inhibitörüdür. Hipertansiyon ve
konjestif kalp yetmezliğinde kullanılır. Kinapril bir ön ilaçtır. Aktivite gösterebilmesi için
deesterifikasyona uğraması böylece aktif metaboliti kinaprilata dönüşmesi gerekir. Kinaprilat
ana bileşikten 3 kat daha aktiftir. Günde tek doz alınması antihipertansif aktivite için
yeterlidir. Hipertansiyon tedavisi için kinapril (ACE inhibitörü) ve hidroklorotiyazidin
(tiyazid yapılı diüretik) kombine preparatları halinde ACCUZİDE ismiyle kullanılmaktadır.
Gebelikte döneminde kullanılmamalıdır. Emzirme döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü
anne sütüne geçer.

Ramipril+ BLOKACE tb. 2.5-5-10 mg [FAKO], DELİX çentikli tb. 2.5-5-10 mg [SANOFİ-
AVENTİS], SANDACE tb. 2.5-5-10 mg [SANDOZ]

72
 Hipertansiyon tedavisinde kullanılan oral ACE inhibitörüdür. Ramipril inaktif bir
önilaçtır. Karaciğerde aktif şekli olan ve antihipertansif etkiden sorumlu ramiprilata
dönüştürülür. Günde bir kez alınarak kullanılır. Ramipril ve ramiprilat yan etki profilini
etkiliyebilecek sülfidril grubu içermezler. Ramipril ayrıca miyokard enfarktüsüne bağlı kalp
yetmezliğinin tedavisinde de kullanılır. Gebelikte ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Benazepril+ CİBACEN DİVİTAB tb. 10 mg [NOVARTİS], CİBADREX film tb.5/6.25mg-
10/12.5 mg [NOVARTİS]
Hipertansiyon tedavisinde kullanılan oral ACE inhibitörüdür. Aslında bir ön ilaç olup
esterazlar tarafından aktif metaboliti benazeprilat’a hidroliz edilir. Benazeprilat uzun etkilidir
ve ilacın günde tek doz halinde kullanılmasına olanak verir. Benzapril ve benazeprilat yan
etki profilini etkileyebilecek sülfidril grubu içermezler. Besinler absorbsiyon kapsamını
etkilemez. İlaç doruk plazma konsantrasyonlarına aç karna 1-2 saatte, tok karna ise 2-4 saatte
ulaşır. Aktif benazeprilat metabolitinin oluşması için hepatik olarak metabolize olması gerekir
bu sebeple doruk etkisi geç ortaya çıkar. Benazeprilatın efektif yarı ömrü 11-12 saattir.
Hipertansiyon tedavisi için benazepril (ACE inhibitörü) ve hidroklorotiyazidin (tiyazid yapılı
diüretik) kombine preparatları halinde CİBADREX ismiyle kullanılmaktadır. Gebelikte
döneminde kullanılmamalıdır. Emzirme döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü anne
sütüne geçer.
Fosinopril+ MONOPRİL tb. 10-20 mg [BRISTOL-MYERS SQUIBB], MONOPRİL PLUS
tb. 10/12.5-20/12.5 mg [BRISTOL-MYERS SQUIBB]
Hipertansiyon tedavisinde kullanılan oral ACE inhibitörüdür. Aslında bir ön ilaçtır ve
esterazlar tarafından aktif formu fosinoprilat’a hidroliz edilir. Fosinapril, kaptopril veya
enaprile göre daha uzun etkilidir. Günde tek doz halinde alınır. Gerek fosinopril gerekse
fosinoprilat yan etki profilini etkileyebilecek sülfidril grubu içermezler. %95 plazma
proteinlerine bağlanır. Fosinoprilatın yarı ömrü yaklaşık 11.5 saattir. Fosinopril (ACE
inhibitörü) ve hidroklorotiyazidin (tiyazid yapılı diüretik) kombine preparatları halinde
MONOPRİL PLUS ismiyle kullanılmaktadır. Gebelikte döneminde kullanılmamalıdır.
Emzirme döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü anne sütüne geçer.
Perindopril+ COVERSYL tb. 5-10 mg [SERVIER], COVERSYL PLUS tb. 5/1.25-4/1.25mg
[SERVIER], PRETERAX tb. 2/0.625 mg [SERVIER]
Perindopril hipertansiyon tedavisinde oral olarak tek başına veya kombine olarak
kullanılan bir ACE inhibitörüdür. Perindoprilat’a hidroliz olan bir ön ilaçtır. Perindopril
günde bir veya iki doz halinde kullanıma uygun orta etki süreli bir ACE inhibitörüdür.
Kaptoprilin aksine, perindopril yan etki profili bakımından önemli olan bir sülfhidril grubu

73
içermez. Perindoprilat plazma proteinlerine %10-20 oranında bağlanır. Eliminasyon yarı ömrü
25-30 saattir. Eliminasyon yarı ömrünün uzun olması ilacın anjiyotensin dönüştürücü enzime
kuvvetle bağlanmasına bağlı olabilir. perindopril (ACE inhibitörü) ve indapamid
(klorosülfamid yapılı diüretik) kombine preparatları halinde COVERSYL PLUS,
PRETERAX isimleriyle kullanılmaktadır. Gebelikte döneminde kullanılmamalıdır. Emzirme
döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü anne sütüne geçer.
Moeksipril+ UNIVASC® film kaplı tb. 7.5-15 mg [ADEKA], Kombine; UNİRETİC ®
film
kaplı tb. 15/25 mg [ADEKA]
Moeksipril oral kullanılır. Anjiyotensin I ile yarışarak onun Anjiyotensin II’ye
dönüşümünü bloke eder. %50 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Moeksiprilin
verilmesinin ardından ilacın moeksiprilata dönüşmesi oldukça hızlı bir şekilde gerçekleşir. Ön
ilaç moeksipril’in yarı-ömrü 1.3 saatdir. Moeksiprilatın yarıömrü 9.8 saattir. Moeksipril bu
özelliği ile ön ilaç özelliği taşıyan diğer ACE inhibitörü ilaçlardan ayrılır. Kaptoprilin aksine,
perindopril yan etki profili bakımından önemli olan bir sülfhidril grubu içermez. Gebelikte ve
laktasyon döneminde kullanılmamalıdır. Saç dökülmesi, baş dönmesi, baş ağrısı, cilt
reaksiyonları ve hipotansiyon yapar.
Zofenopril kalsiyum+ ZOPROTEC film tb.30mg [UFSA], Kombine; ZOPROTEC Plus film
tb.30mg Zofenopril kalsiyum /12.5mg Hidroklorotiyazid [UFSA]
Anjiyotensin I’in vazokonstriktör peptid anjiyotensin II’ye dönüşümünü katalize eden
enzimi bloke eden sülfidril yapısı taşıyan ACE inhibitörüdür. Hafif ve orta derecede esansiyel
hipertansiyon tedavisinde ve akut miyokard enfarktüsünde kullanılır. Gebelikte ve emzirme
döneminde kullanılmamalıdır.
7.b) Renin inhibitörleri:
Bu gruptaki bileşikler, renin oluşumunu inhibe ederek, anjiyotensinojen oluşumunu
azaltırlar. Bunlardan pepstatin polipeptid yapısında pepsin inhibitörü olarak ortaya konmuş bir
renin inhibitörüdür. Tedavide kullanılmaz. Klinik çalışmalarda kullanılmaktadır. Terlakiren
ve Remikiren pepsin inhibitörü bileşiklerdir. Yapı bakımından pepstatine benzerler. İlaç
olarak tedaviye girmemişlerdir.
7.c) Anjiyotensin II antagonistleri:
Bu gruptaki ilaçlar, son yıllarda üzerinde yoğun olarak çalışılan anjiyotensin
reseptörlerinin (AT) AT1 ve AT2 alt tiplerine etki gösterirler. Renin-anjiyotensin-aldosteron
sistemini bloke ederler.
Anjiyotensin II antagonistlerinin genel yapıları aşağıdaki gibidir ;

74
 RH2C

N N
N
N
H

Bileşik R

Losartan+ Cl
N
2-Butil-4-kloro-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-
bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol OH
N

İrbesartan+
2-Butil-3-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-
il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non -1-en-4-on N
H3C
N O

N
Kandersartan+
2-Etoksi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4- N OC2H5
il]metil]-1H-benzimidazol -7-karboksilikasit HOOC

O
Valsartan+ H3C
N COOH
N-pentanoil-N-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-
bifenil]-4-il]metil]-L-valin

Losartan+ EKLİPS film tb. 50 mg [SANOVEL], HİLOS film tb. 50-100 mg [NOBEL],
LOSARTİL film tb. 50-100 mg [DROGSAN], LOXIBİN film tb. 50-100 mg [BİOFARMA],
SARİLEN film tb. 50-100 mg [ALİ-RAİF], SARVAS film tb. 50-100 mg [ECZACIBAŞI-
ZENTİVA], COZAAR film tb. 50-100 mg [MERCK-SHARP]RO
Losartan, AT1 reseptör alt tipi antagonistlere spesifik ve selektif etki gösterir. Kompetitif
bir blokördür. Enapril ve kaptopril gibi ACE inhibitörleri ile karşılaştırıldığında losartan ile
ilaca bağlı öksürük, cilt döküntüleri ve tat alma bozuklukları gibi yan etki insidansı daha
düşüktür. Bir anjiyotensin II antagonisti ilaç düşük dozda bir diüretikle kombine
kullanıldığında daha güçlü antihipertansif etki görülür. Örneğin losartan/hidroklorotiazid
kombinasyonu hipertansiyona karşı günde tek doz halinde kullanılan ticari preparatları
halinde bulunur (HYZAAR). Losartan hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliğinde
kullanılır. Yarılanma ömrü iki saattir. Losartan, bradikinini azaltan ACE (kininaz II) enzimini
75
inhibe etmez. Dolayısıyla, bradikinine bağlı etkilerin artması ve ödem oluşması gibi AT1
reseptör blokajı ile doğrudan bağlantılı olmayan etkiler lasartanla görülmez. Losartanın
başlıca metaboliti, 5-karboksilik asit türevi olup, imidazol halkasına bağlı hidroksimetil
grubunun oksidasyonu sonucu oluşur. Bu metabolit aktif olup, plazma yarıömrü 6-9 saaattir.
Gebelikte döneminde kullanılmamalıdır. ACE inhibitörlerine benzer yan etkileri vardır.
Losartan+ Sentezi: 2-bütil-4(5)kloro-5(4)hidroksimetilimidazolün 2-siyano-4’-
bromobifenilmetil ile reaksiyonuyla oluşan bifenil türevinin sodyum azitle reaksiyonuyla elde
edilir.
Cl
N
C4H9 CH2OH
Cl NC N
N
NaOCH3 NaN3
C4H9 CH2OH + BrCH2 Losartan
N
H
CN

İrbesartan+ İRDA film tb. 150-300 mg [NOBEL], KARVEA film tb. 150-300 mg [SANOFİ
AVENTİS], CO-İRDA film tb. 150/12.5-300/12.5 mg [NOBEL], KARVEZİDE film tb.
150/12.5-300/12.5-300/25 mg [SANOFİ AVENTİS]
İrbesartan anjiyotensin II’nin etkilerini AT1 reseptörleri düzeyinde antagonize eder. AT1
ve AT2 olmak üzere iki anjiyotensin reseptör alt tipi vardır. İrbesartanın AT1 reseptörleri
üzerine olan etkisi AT2 resptörlerine olan etkisinden 8500 kat daha fazla olan bir ilaçtır.
ACE’yi inhibe etmemesi nedeniyle, bradikininin yıkımını inhibe etmez. Hipertansiyonlu ve
Tip 2 diabetes mellituslu hastalardaki böbrek hastalığının tedavisinde antihipertansif tedavinin
bir parçası olarak kullanılır. Gastrointestinal kanalda tama yakın absorbe olur. İki saatte
maksimum kan seviyesine erişir. %90 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Sitokrom P450
ile inaktif metabolitlere dönüşür. Azotemi, diyare ve adale ağrısı yapar. Gebelikte ve
laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.
Kandesartan sileksetil+ ATACAND tb. 8-16-32 mg [ASTRAZENECA], AYRA tb. 8-16 mg
[SANOVEL], TENSART tb. 8-16 mg [ABDİ İBRAHİM], ATACAND PLUS tb. 16/12.5 mg
[ASTRAZENECA], AYRA PLUS tb. 16/12.5 mg [SANOVEL], TENSART PLUS tb.
16/12.5 mg [ABDİ İBRAHİM], CANDEXİL PLUS tb. 16/12.5 mg [DEVA]
Kandesartan hipertansiyonlu hastalarda kan basıncının kontrol altına alınması için oral
yoldan kullanılan bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Anjiyotensin II reseptör

76
antagonistleri, genellikle öksürük veya anjiyoödem yan etkileri nedeniyle ACE inhibitörleri
alamayan hastalarda kullanılır. Günde tek doz tedavi olarak uygulanan 8 mg kandesertan
sileksetil 50 mg losartan veya 10-20 mg enaprile eşdeğerdir. Kandesertan tedavide tek başına
kullanılabileceği gibi, etkinin arttırılması amacıyla, tiyazid diüretikleri veya kalsiyum
antagonistleri gibi antihipertansif ilaçlarla birlikte de kullanılabilir. Örneğin; ATACAND
PLUS, AYRA PLUS, TENSART PLUS, CANDEXİL PLUS. Kandesartan doza bağlı
olarak antiproteinürik etkide gösterir. Kalp yetmezliği tedavisinde de kullanılır. Kandesertanın
AT1 alt reseptörüne olan ilgisi AT2 resptörüne olan etkisinden 10000 kat daha fazla olan bir
ilaçtır. Kandesartan oral yoldan bir ön ilaç olan kandesartan sileksetil olarak verilir.
Gastrointestinal kanalda ester bağının hidrolizi sonucu kandersartana biyoaktive edilir. 3-4
saatte maksimum kan düzeyine erişir. Tama yakın plazma proteinlerine bağlanır.
Kandesartanın eliminasyon yarıömrü kabaca 9-12 saattir. Karaciğerde O-deetilasyon sonucu
inaktif hale geçer. Anemi, baş ağrısı, baş dönmesi, lökopeni ve sırt ağrısına neden olur.
Gebelikte ve laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.
Valsartan+ CARDOPAN film tb. 80-160-320 mg [SANOVEL], DİOVAN film tb. 80-160-
320 mg [NOVARTİS], TAMGARD film tb. 80-160 mg [FARMANOVA]; Kombine
CARDOPAN PLUS film tb. 80/12.5-160/12.5-160/25 mg [SANOVEL], CO-DİOVAN film
tb. 80/12.5-160/12.5-160/25 mg [NOVARTİS], CO-TAMGARD film tb. 80/12.5-160/12.5
mg [FARMANOVA]; Kombine EXFARGE film tb. 80/5-160/10 mg [NOVARTİS]
Valsartan anjiyotensin II’nin vazopresör ve aldosteron ile ilgili etkilerine aracılık eden
AT1 reseptörlerini selektif ve kompetitif olarak bloke eden spesifik bir anjiyotensin II reseptör
antagonistidir. Diğer antagonist losartandan farklı olarak, aktif metaboliti yoktur ve ürikozürik
(böbreklerden ürik asit atılımını arttırma) etki göstermez. Anjiyotensin dönüştürücü enzimi
inhibe etmediği için bradikinin birikimine bağlı öksürük ve anjiyoödem gibi yan etkilere
sebep olmaz. Valsartan oral yoldan tek başına veya diğer antihipertansif ilaçlarla kombine
olarak antihipertansif olarak kullanılır. AT1 alt reseptörüne olan etkisi AT2 reseptörüne olan
ilgisiden 20000 kat daha fazla olan bir ilaçtır. 2-4 saatte maksimum kan düzeyine erişir.
Anjiyotensin II antagonistleri düşük dozda bir diüretikle kombine halde kullanıldıklarında
daha güçlü antihipertansif etki sağlanır. Örneğin Valsartan/hidroklorotiazid kombinasyonu
hipertansiyona karşı günde tek doz halinde kullanılan ticari preparatları halinde bulunur
(CARDOPAN PLUS, CO-DİOVAN, CO-TAMGARD). Amlodipinde oral yoldan
hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir kalsiyum kanal blokörüdür. Güçlü bir periferik
vazodilatördür. Dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokörü ilaçlar arasında yarı ömrü en
uzun olan ilaçtır. Bu nedenle günlük tek doz kullanımına olanak sağlaması ile diğerlerinden

77
farklılık gösterir. Piyasada valsartanla kombine edilmiş hali EXFORGE bulunmaktadır.
Valsartanın besinlerle beraber verilmesi %40 oranında biyoyararlanımını azaltır. Başlıca
metaboliti valeril 4-hidroksivalsartandır. Abdominal ağrı, baş dönmesi, baş ağrısı ve öksürük
yapabilir. Gebelikte ve laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.
H3C
+
Telmisartan N N
COOH
4’-[[2-n-Propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol- C3H7
N N
2-il) benzimidazolil]metil]bifenil-2-karboksilik
CH3
asit
MİCARDİS tb. 80 mg [BOEHRINGER INGELHEIM], PRİTOR tb. 80 mg
[GLAXOSMITHKLINE], MİCARDİS PLUS tb. 80/12.5 mg [BOEHRINGER
INGELHEIM], PRİTOR tb. 80/12.5 mg [GLAXOSMITHKLINE]
Telmisartan, son yıllarda tedaviye girmiş AT1 tipi anjiyotensin II reseptör antagonistidir.
AT1 alt reseptörüne olan etkisi AT2 reseptörüne olan etkisinden 3000 kat daha fazladır.
Esansiyel hipertansiyonda kullanılır. Büyük oranda plazma proteinlerine bağlanır. Oral
kullanılır. Yarı ömrü yaklaşık 20 saattir. 40 mg/gün dozda kullanılır. Telmisartanın besinlerle
beraber verilmesi biyoyararlanımını hafifçe azaltır. Tüm anjiyotensin II reseptör antagonistleri
gibi kan glukoz veya lipid metabolizmasını önemli derecede etkilemez. Plazma renin
aktivitesi düşük hastalarda tedaviye hidroklorotiyazidin eklenmesi telmisartanın kan basıncını
düşürücü etkisini güçlendirir. Örneğin Telmisartan/hidroklorotiazid kombinasyonu
hipertansiyona karşı günde tek doz halinde kullanılan ticari preparatları halinde bulunur
(MİCARDİS PLUS, PRİTOR PLUS). Telmisartan yan etki olarak baş ağrısı, baş dönmesi,
azotemi ve hipotansiyon yapabilir. Gebelikte ve laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.
Olmesartan medoksomil+ HIPERSAR film tb. 20 mg [UFSA], OLMETEC film tb. 20 mg
[PFIZER], HIPERSAR PLUS film tb. 20 mg/12.5 mg-25 mg hidroklorotiyazid [UFSA],
OLMETEC PLUS film tb. 20 mg/12.5 mg-25 mg hidroklorotiyazid [PFIZER]

O
N O O
O
O
N
O
N
N N
N

78
5-(1-Hidroksi-1-metiletil)-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-3H-imidazol-4-
karboksilik asit 5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il metil esteri
Esansiyal hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Diğer anjiyotensin II reseptör
antagonistleriyle karşılaştırıldığında, olmesartan medoksomil oral yoldan verilen ve
gastrointestinal absorbsiyonu sırasında olmesartana dönüşen bir önilaç (prodrug)’dır.
Terminal eliminasyon yarıömrü 13 saattir. Hamileliğin 2. ve 3. üç aylık dönemi ve emzirme
döneminde kullanılmamalıdır.
Eprosartan mezilat+ TEVETEN film tb. 600 mg [SOLVAY], TEVETEN PLUS film tb. 600
mg/12.5 mg hidroklorotiyazit [SOLVAY]
O

HO . H OSO2C H3

O
N
O
N S

4-[2-Bütil-5-(2-karboksi-3-tiyofen-2-il-propenil)imidazol-1-il-metil]benzoik asit
2-Bütil-1-(p-karboksibenzil)-α-2-tiyenil-imidazol-5-akrilik asit
Esansiyal hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Anjiyotensin dönüştürücü enzimi inhibe
etmediği için bradikinin birikimine bağlı öksürük ve anjiyoödem gibi yan etkilere sebep
olmaz. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5-9 saat arasında değişir. Eprosartan veya diğer
anjiyotensin II antagonistleri nadiren anjiyoödem yaparlar. Hamilelikte ve gebelikte
kullanılmamalıdır.
Anjiyotensin II antagonistlerinin yapı etki ilişkisi:
AT2 reseptör antagonistlerinde bifenil yapısı ve buna bağlı asidik gruplar taşıyan yapılar
gereklidir. Yapıda bulunan tetrazol halkası taşıdığı 4 heteroatom nedeniyle bir negatif yük
oluşturmakta ve bu elektronik dağılım, AT2 reseptöründeki katyonik bölge ile optimum
etkileşmeyi sağlayabilmektedir. Bifenil yapısındaki aromatik halkalar, koplanar olup AT2
reseptöründeki hipotetik 3 kavitiye uyum göstermesi bakımından önem taşımaktadır.
Reseptöre uyum sağlamada hidrojen bağlarınında önemi vurgulanmıştır. Metabolizasyonda
sitokrom P450 nin rolü yoktur. Ve sonuçta inaktif açil glukronat oluşur.

79
7.d) Genel Olarak Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ACE) İnhibitörleri ve Anjiyotensin
Reseptör Antagonistleri İlaçların Ortak Özellikleri
ACE, kanda ve dokularda anjiyotensinojenden oluşan dekapeptid anjiyotensin I (ATI)’in
etkin oktapeptid anjiyotensin II (ATII, kısaca anjiyotensin)’e dönüşümünü sağlayan enzimdir.
ACE inhibitörü ilaçlar, kanda ATII düzeyini azaltarak vazodilatasyon yaparlar ve kan
basıncını düşürürler. ACE’nin diğer adı kininaz II’dir ve kanda ve dokularda bradikinin vb
vazodilatör kinin peptidlerin yıkımını sağlar. Kininlerin düzeyinin yükselmesi de vazodilatör
etki de rol oynar. Bu grup ilaçlar esas olarak arteriyolleri genişletirler. Böbrek kan akımını
artırırlar; ancak glomerüler filtrasyon hızını pek artırmazlar. Bunun nedeni, efferent
(postglomerüler) arteriyolü aferente göre daha fazla genişletmeleridir.
ACE inhibitörleri, iki taraflı renovasküler hipertansiyon’da ve bir taraflı fakat diğer
taraftaki böbreğin fonksiyonları yetersiz olan olgularda kontrendikedir.
Diüretik ilaçlarla kombine edildiklerinde daha fazla kan basıncı düşmesi yaparlar.
Konjestif kalp yetmezliğinde de kullanılırlar.
Lipid ve karbonhidrat metabolizmasını veya mental fonksiyonları bozmazlar.
Diyabetik nefropati olgularında proteinüriyi azaltabilirler.
En önemli sakıncaları, nispeten sık ve gruba-özgü bir yan tesir olan öksürük yapmaları ve
seyrek olarak anjiyoödem yapabilmeleridir.
Tedaviye ilk giren ACE inhibitörü olan kaptopril, sülfidril bileşiği olduğu için nefrotoksik
etki ve nötropeni yapabilir.
Kaptopril ve lizinopril hariç diğerleri (benazepril, silazapril, enalapril, fosinopril,
perindopril, kinapril, ramipril vb) oral biyoyararlanımı artırmak için yapılmış ön-ilaçlardır.
Anjiyotensin etkisini azaltan diğer bir antagonist ilaç grubu, losartan vb. anjiyotensin AT1
reseptörlerinin kompetitif antagonistleridir. HT tedavisinde kullanılırlar. ATII’nin
vazokonstriktör, aldosteron salgılatıcı ve büyüme faktörü (damar çeperinde hiperplazi yapıcı)
etkinliklerini antagonize ederler. ACE inhibitörlerinden farklı olarak, bradikinin birikmesine
neden olmaz ve öksürük insidensini pek yükseltmezler.
8.) Damar düz kasına etkili bileşikler (Kalsiyum Kanal Blokörleri=Kalsiyum
antagonistleri)
Kalsiyum modülatörleri, sitoplazma membranındaki özel bağlanma yerlerine veya
reseptörlerine bağlanarak Ca++ giriş ve çıkışını değiştirirler. Kasın kasılması için hücre
uyarıldığında, hücre içi Ca++ konsantrasyonu 10-5 M’a yükselir. Ca++ iyon transportu için
kontraktil protein sistemin (miyozin, aktin, troponin, tropomiyozin gibi) aktivasyonu
gereklidir. Bunun için gereken enerji ATP’den sağlanır. ATP hidrolizi için ise aşırı oksijen

80
kullanılmaktadır. Bu nedenle kalp damarlarındaki aşırı kasılma ile Ca++ taşınması ve
dolayısıyla oksijen kullanımı arasında bir ilişki vardır.
İlk kez Fleckenstein ile kullanıma sunulan ve son yıllarda kalp-damar hastalıklarında ve
iskemik kalp rahatsızlıklarında yaygın olarak kullanılmaya başlayan kalsiyum antagonistleri
bir taraftan kalp kasılmasını azaltarak aritmiyi düzeltirken, diğer taraftan ATP ve oksijen
tüketimini azaltarak ve kroner damar spazmlarını gidererek iskemik kalp hastalıklarında yarar
sağlar. Bu bileşikler ayrıca, damar düz kasını da (özellikle koroner, beyin ve böbrek
damarlarında) genişleterek beslenmeyi dolaylı olarak arttırır, skleroz riskini azaltırlar.
8.1. Kalsiyum iyonlarının çeşitli dokulardaki etkileri
8.1.1. Kalp kası ve kalsiyum iyonları
Kalp kasında hücre içine kalsiyum geçişine olanak sağlayan akım kardiyak potansiyelle
sağlanır. Bu potansiyel hücrede sarkoplazmik retikulumda Ca++ salınımını başlatır. Kalp ve
diğer kaslardaki kasılma, aktin ve miyozin arasındaki reaksiyondan kaynaklanır. Kalp kasında
miyozine bağlı troponin gibi proteinler, aktin ve miyozin arasındaki etkileşmeyi düzenler.
Troponin C’ye bağlı serbest kalsiyum iyonları, aktin molekülü üzerine bağlanarak miyozinle
etkileşmeyi sağlar. Bu ise kasılmaya yol açar.
Ca+2
Uyari Troponin-Ca+2 kopleksi Aktin-Miyozin etkilesmesi Kasilma
8.1.2. Vasküler kas ve kalsiyum iyonları
Kalp kası gibi, vasküler düz kasın kasılması da hücre içi Ca++ konsantrasyonuyla
düzenlenir. Yükselmiş serbest Ca++, düz kas hücresinde kalmodüline bağlanır. Burada
kasılmayı sağlayan iki mekanizma vardır:
1. Elektromekanik etkileşme: Hücre membranının depolarizasyonu voltaja duyarlı kalsiyum
kanallarından hücre içine Ca++ iyonlarının girişine yol açar ve kasılma başlar.
2. Farmakomekanik etkileşme: Hücre membranında depolarizasyon olmaksızın gerçekleşir.
Fakat agonist-membran etkileşmesi gerektirir. Bu etkileşme, sarkoplazmatik retikülumda
kalsiyum salınımına yol açar. Bu durum, kalsiyumun kalmodüline bağlanmasını değiştirir.
Kalsiyum-kalmodülin kompleksi protein kinazı aktive eder ve miyozin zincirinde
fosforilasyona neden olur. Bu fosforilasyon, miyozin-aktin bağlanmasını aktive ederek
kasılmaya yol açar.

81
 Kalmodulin
Ca+2 Kalmodulin-Ca+2 kopleksi

Protein kinaz Protein kinaz

(aktif) Kasilma
(inaktif)

Miyozin (inaktif) Miyozin (aktif) Aktin-Miyozin etkilesmesi

8.2. Kalsaiyum Kanalları

Düz kası saran membran, iyona geçirgen fosfolipit yapısında iki tabakadan oluşmuştur.
Buna sarkolemma denir. Sarkolemmada bulunan proteinler, iyonların geçişine olanak sağlar.
Bunlara iyon kanalları denir ve iyonlar için spesifiktir. Kalsiyum geçişine izin veren kanallar,
belli voltajda kanalın kalsiyuma karşı açılıp kapanmasını sağlarlar. Reseptöre bağlı kalsiyum
kanalları da vardır. İlaç-reseptör etkileşmesi, bu reseptörlerin aktivasyonuyla cAMP
düzeylerinde artışa neden olur ve bu kanallardan kalsiyumun hücre içine girişini sağlar.
Mekanistik açıdan kalsiyum kanallarının çeşitli tipleri vardır.
8.2.1. Voltaja bağımlı kalsiyum kanalları
Bu kanallar, membran potansiyelinin belli bir eşdeğere erişmesine kadar açılırlar. Kalp
hücreleri çoğunlukla bu tür kanalları içerirler. Hücre depolarize olurken, transmembran
potansiyelinin (-50) ile (-40) mV düzeyine erişmesi sonucu izole miyokard ve damar şeritleri
yüksek K+ içeren ortamda depolarize olurlar. Bunun sonucu voltaja bağımlı kalsiyum
kanalları açılır. Atriyum ve ventrikül miyokardı ile His-Purkinje sistemi bu kanallar
bakımından zengindir. Bu yapılarda kalsiyum kanal blokörleri eksitasyon-kontraksiyon
üzerine etkilidirler. Bu blokörler, kontraksiyonu ve depolarizasyonu azaltırken aksiyon
potansiyelini etkilemezler.
Voltaja bağımlı kalsiyum kanalları, açık kalma zamanları ve diğer özelliklerine göre “L, T
ve N tipi” olarak sınıflandırılırlar. L uzun süreli; T kısa süreli; N ise sinirsel kelimelerini ifade
eder. Bu kanallar aktivasyon eşiği, kalsiyum kanallarının açılması için gerekli olan enerji,
kalsiyum antagonistlerine olan duyarlılık, Ca++ yerine taşıyıcı olarak Ba++ iyonlarını kabul
edebilme kapasitesi, Ca++ iletkenliği, stabilite, toksinlere karşı duyarlılık, aktivasyon süreleri
bakımından birbirinden farklıdır.
Kalsiyum kanalları, bunların aktive edilmesi için hiperpolarize bir hücreye uygulanması
gereken voltajın büyüklüğüne göre iki ana gruba ayrılmıştır.
Düşük voltajla aktive edilen kalsiyum kanalları: Düşük voltajla aktive edilen kanallar T
kanallarını kapsar. En hızlı açılıp kapanan kalsiyum kanalları T tipi olanlardır.

82
Yüksek voltajla aktive edilen kalsiyum kanalları: Yüksek voltajla aktive edilen kanallar
grubunun yaygın örneği L tipi kanallardır. Bu kanallar, kalsiyum antagonistlerinin bloke ettiği
yapılardır. İlaçların bu kanallara karşı duyarlılığıda farklıdır. Dihidropiridin türevi ilaçlar,
sadece L tipi kanallara duyarlıdır. Nifedipin, nitrendipin ve diğer 1,4-dihidropiridinler,
reseptöre bağlanarak kanalın açılmasını engelleyen antagonistlerdir. Verapamil ve diltiazem
ise reseptör yanındaki allosterik noktalara bağlanarak kanalın açılmasını bloke ederler.
8.2.2. Reseptöre bağımlı kalsiyum kanalları
Reseptöre bağımlı kalsiyum kanalları, hücre membranında özel bir G proteini aracılığıyla
bir reseptöre kilitlenmiştir ve reseptöre uyan agonist bileşik molekülleri tarafından açılırlar.
Kalsiyumdan başka Na+ iyonunuda geçirirler. Kalsiyum antagonistleri, reseptöre bağımlı
kalsiyum kanallarını voltaja bağımlı kanallar kadar güçlü bir şekilde bloke etmezler. Agonist
bir ilaçın etkisiyle hücrenin depolarize edilmesi, dolaylı olarak voltaja bağımlı kalsiyum
kanallarının açılmasına neden olabilir. Nifedipin ve benzeri dihidropiridin türevlerinin
kalsiyum kanalının açılma ve kapanma kinetiğini bozmadıkları sadece açık kanal sayısını
azaltarak etki gösterdikleri, verapamilin ise kanalın kinetiğini bozarak; kanalın aktivasyon ve
inaktivasyonundan kurtulmasını geçiktirdiği belirlenmiştir.
8.3. Sınıflandırılmaları
Kalsiyum kanal blokörleri başlıca üç grupta incelenebilirler:
• 1,4-Dihidropiridin türevleri
• Verapamil+ analogları
• Difenilalkil aminler
8.3.1. 1,4-Dihidropiridin türevleri
Bu bileşiklerin prototipi nifedipin olduğu için bu grup bileşiklere nifedipin benzeri
bileşiklerde denir. 1,4-dihidropiridin analoglarının uzaysal formülleri kayık formasyonunda
olup 4. konumdaki fenil grubu 3. ve 5. konumlardaki sübstitüentlere kısmen aksiyal
durundadır. Nifedipin ve türevlerinin ışığa karşı hassas oldukları bilinmektedir. En kararlı
bileşikler, 1,4-dihidropiridin halkasının molekül içi oksidasyonunun zor olduğu 3-nitro
türevleridir.
O R4 O

R3 O O R2

H3C N R1
H

83
Bileşik R1 R2 R3 R4

Nifedipin+
2,6-Dimetil-3,5-dikarbmetoksi-4-(2- -CH3 -CH3 -CH3 NO2
nitrofenil)-1,4-dihidropiridin

Benidipin+ NO2
N
Metil[1-benzil-3-piperidil]-2,6-dimetil- -CH3 -CH3
4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-
dikarboksilat
Lasidipin+
Dietil
4-{2-[(tert-bütoksikarbonil)vinil]fenil}- -CH3 -C2H5 -C2H5
O
1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-
dikarboksilat O

İsradipin+ N
2,6-Dimetil-3-izopropoksi-karbonil-5- -CH3 -CH(CH3)2 -CH3 O
karbmetoksi-4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-il)- N
1,4-dihidropridin

Amlopidin+
2-[(2-aminoetoksi)metil]-3-karbetoksi-4- -CH2OCH2CH2NH2 -C2H5 -CH 3
Cl
(2-klorofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4-
dihidropiridin

Felodipin+ Cl
2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2,3- -CH 3 -C2H5 -CH 3
Cl
diklorofenil)-5-karbetoksi-1,4-
dihidropiridin
Nimodipin+ NO2
2,6-Dimetil-3-(2-metoksietoksikarbonil)-4- -CH 3 -(CH2)2OCH3 -CH(CH3)2
(3-nitrofenil)-5-(izopropoksikarbonil)-1,4-
dihidropiridin
Nisoldipin+
2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2-nitrofenil)- -CH 3 -CH 3 -CH2CH(CH3)2
NO2
5-(karbizobutoksi)-1,4-dihidropiridin

Nitrendipidin+ NO2
2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(3-nitrofenil)- -CH 3 -C2H5 -C2H5
5-karbetoksi-1,4-dihidropiridin

Nilvadipin+ NO2
2-Siyano-3-izopropiloksikarbonil-4-(3- -CN -CH 3 -CH(CH3)2
nitrofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4-
dihidropridin

84
Nifedipin+ NİDİKART Yumuşak jelatin kapsül 10 mg [KOÇAK], NİDİLAT Yumuşak jelatin
kapsül 10 mg [SANOFİ AVENTİS], ADALAT CRONO Kontrollü salım tb. 30-60 mg
[BAYER]
Oral alınımını takiben yaklaşık %90’ı bağırsaklarda absorbe olur. Büyük oranda plazma
proteinlerine bağlanır. Biyoyararlanımı %50-70 düzeyindedir. Eliminasyon süresi 2-5 saattir.
Antianginal kullanımının yanı sıra vazodilatör özelliği nedeniyle esansiyel ve renal
hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Ayrıca miyokard infraktüsü, kalp yetmezliği, Raynaud
Sendromu (Ekstremitelerin dolaşım bozukluklarında) kullanılır. Voltaja bağlı kalsiyum
kanallarını bloke eder. Sublingualde kullanılır. Etki süresi 8-12 saattir. Vazodilatasyon ve
buna bağlı olarak kan basıncı düşmesi, baş ağrısı, gastrointestinal şikayetler, döküntü ve
eklemlerde ödem gibi bazı yan etkileri bilinmektedir. Gebelik döneminde çok gerekliyse
kullanılmalıdır. Nifedipin hepatik oksidasyonla bazı inaktif metabolitlerine dönüşür.
Oksidasyonda sitokrom P450 enzim sistemi rol alır. İlaç ışığa duyarlı olup 1,4-dihidropiridin
halkası dehidrojenasyona uğrayarak piridin şekline dönüşür. Piridin türevleri inaktif
metabolitlerdir. Nifedipin, ester hidroliziyle uygun asit türevlerine, oksidasyonla 2. ve 6.
konumdaki metil grupları hidroksillenerek hidroksimetil analoglarına dönüşür. Nifedipin için
diğer bir biyotransformasyon yolağı, 2. konumdaki alkil grubu ile 3. konumdaki ester grubu
arasındaki lakton oluşumudur. İlacın %80’i idrardan, geri kalan kısmı feçesle atılır.

NO2 NO2 NO2

H3COOC COOCH3 H3COOC COOCH3 H3COOC COOH

H3C N CH3 H3C N CH3 H3C N CH3

H

NO2 NO2
O

H3COOC COOH H3COOC

O
N H3C N
H3C CH2OH

İlaç Etkileşmeleri:
Beta blokörlerle birlikte kullanıldığında iyi tolere edilir. Ancak nadiren konjestif kalp
yetersizliği, ciddi hipotansiyon ve angina da artış olabilir. Nitratlarla güvenle kullanılabilir.
Digital ile birlikte kullanıldığında digoksin seviyesini yükseltebileceğinden hastalar dikkatle
takip edilmelidir. Angina pektoris veya hipertansiyon krizlerinde etkinin çabuk görülmesi için

85
kapsüller çiğnenerek içlerindeki sıvı yutulmadan ağız içinde veya dilaltında tutulur. Nifedipin
dilaltı mukozasından hızla emilip kısa zamanda kana geçer.
Benidipin+ CONIEL tb. 4 mg [DEVA]
Uzun etkili bir kalsiyum antagonistidir. Hipertansiyon, renal parenkimal hipertansiyon ve
anjina pektoris tedavisinde kullanılır. Gebelik kategorisi C’dir. Emziren annelerde
kullanılmamalıdır. Oral kullanılır. 0.5-1.1 saat içinde doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır.
Plazma eliminasyon yarı ömrü günde tek doz verildiğinde 1-2.4 saattir.
Lasidipin+ LACIPIL film tb. 4 mg [GLAXOSMITHKLINE]
Etkileri nifedipine benzeyen dihidropiridin yapılı bir kalsiyum kanal blokörüdür. Esas
etkisini periferal arteriyolleri genişleterek damar rezistansını azaltıp kan basıncını
düşürmektir. Oral kullanılır. 0.5-2.5 saat içinde doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır.
Eliminasyon yarı ömrü 7-8 saattir.
İsrapidin+ DYNACIRC SRO Kapsül 5 mg [NOVARTİS]
İsradipin, kalsiyum iyonlarının hücre içine ve kas hücrelerine girişini engelleyen bir
ilaçtır. Arteriollerde dilatasyon yapar ve sonuçta periferik damar direncinde azalmaya neden
olur. Hipertansiyon ve angina pektoriste kullanılır. Oral yoldan absorbsiyonu %90 nın
altındadır. Büyük oranda plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü 10 saattir.
Amlopidin+ AMLODİS tb. 5-10 mg [ECZACIBAŞI-ZENTİVA], EVİPİDOL tb. 5-10 mg
[BİOFARMA], PENVASC tb. 5 mg [DROGSAN]; Kombine: amlodipin-valsartan
EXFORGE Film kaplı tb. 5/160-10/160 mg [NOVARTİS]; Kombine: amlodipin-atorvastatin
CADUET Film kaplı tb. 10/10-10/20-5/10-5/20 mg [PFIZER]
Amlopidin, plazma membranındaki dihidropiridin reseptörlerini işgal ederek, voltaja bağlı
kalsiyum kanallarını kompetitif olarak bloke eden bir ilaçtır. Esansiyel hipertansiyon ve
angina pektoriste kullanılır. Oral absorbsiyonu %60-80 arasındadır. Tama yakın plazma
proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü 30-60 saattir. Periferik ödem, bilinen yan
etkilerindendir. Oksidasyon sonucu, piridin yapısındaki metaboliti olan dehidroamlodipine
dönüşür. 3 ve 5 nolu konumlardaki ester gruplarının hidrolizi, 2 numaralı konumdaki amin
grubunun deaminasyonu ve metil gruplarının oksidasyonuyla hidroksimetil analoglarına
dönüşümü, önemli biyotransformasyon yolaklarındandır. Oluşan metabolitlerin hiçbiri ana
bileşikten daha aktif değildir. Metabolitlerin %62’si idrarla geri kalanı feçesle atılır. Baş
dönmesi, baş ağrısı, kızarma, vertigo, hipotansiyon bilinen yan etkileridir.
İlaç Etkileşimleri:
Amlodipin tiyazid grubu diüretikler, beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim
inhibitörleriyle güvenle kullanılmıştır. Amlodipin sitokrom P 450 sistemi üzerinden metabolize

86
edildiğinden, bu enzim sistemini etkileyen ilaçlarla etkileşim görülebilir. Azol grubu
antifungal ilaçlar, eritromisin ve sitokrom P450 sistemini bloke eden diğer ilaçlar, amlodipin
etkinliğini arttırabilir. Sildenafil, tadalafil ve verdenafil gibi ilaçların kan basıncını düşürücü
etkileri, amlodipin kullanımıyla artabilir. Amlodipinin digoksin ile kombine kullanımlarında
dikkatli olunmalıdır. Rifampin ve diğer enzim uyarıcıları, amlodipin metabolizasyonunu
hızlandırabilir. Kalsiyum, kalsiyum kanal blokörlerinin etkinliğinde azalmaya yol açabilir.
Felodipin+ PLENDİL Uzun etkili film tb. 2.5-5-10 mg [ASTRAZENECA]
Kalsiyum iyonlarının hücre içine ve kas hücrelerine girişini bloke eden bir ilaçtır. Ayrıca
hücre içi kalsiyum bağlayan proteinlerle etkileşmektedir. Sarkoplazmik retikulumdan salınan
kalsiyum, kalmodüline kalsiyumun bağlanmasını değiştirir. Kalmodülin-kalsiyum kompleksi
fosforilasyonla düz kas kasılmasını aktive eder. Felodipin bu durumu inhibe ederek arteriyal
vazodilatör olarak etki gösterir. Oral yoldan tamamı absorbe olur ve tamamı plazma
proteinlerine bağlanır. Plazma yarıömrü 24 saattir. Hipotansiyon, baş ağrısı, kızarma, uyku
hali ve karaciğer fonksiyonlarında bozukluklar gibi yan etkiler bildirilmiştir. Ester hidroliziyle
uygun asit türevine dönüştürülür. Oksidasyonla 2 ve 6. konumlardaki metil grupları
hidroksillenerek hidroksimetil analoguna dönüşür. Felodipinin diğer bir biyotransformasyon
yolağı 2 nolu konumdaki alkil grubu ile 3 nolu konumdaki ester grubu arasındaki lakton
oluşumu ve takiben bu laktonun açılması şeklinde gerçekleşir. Tüm metabolitler farmakolojik
olarak aktif değillerdir. Oluşan metabolitler konjuge olarak büyük oranda böbrek yoluyla
atılırlar.
Nikardipin+
NO2

O O CH3

H3C O N
O

H3C N CH3
H

2,6-Dimetil-3-[2-(N-metil-N-benzil)amino]etoksikarbonil]-4-(3-nitrofenil)-5-karbmetoksi-
1,4-dihidropiridin
Kalp kası ve vasküler düz kas hücrelerine transmembran kalsiyum iyonunun membrandan
girişini engelleyerek antihipertansif etki gösteren bir ilaçtır. Serum kalsiyum
konsantrasyonunu etkilemez. Oral yoldan alınan ilacın tama yakını absorblanır. Büyük oranda
plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü 0.5-12 saat arasındadır. Kullanım sırasında
hipotansiyon, bayılma, taşikardi gibi yan etkiler gözlenebilmektedir.

87
Nimodipin+ NİMOTOP tb. 30 mg [BAYER], NİMOTOP enfüzyon solusyonu 10mg/50 ml
[BAYER]
Oral yoldan kullanılan bir kalsiyum kanal blokörüdür. Serebral arteriyoller üzerindeki
selektivitesi nedeniyle diğer dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri gibi hipertansiyon
tedavisinde değil, daha çok subaraknoid kanamaların tedavisinde kullanılır. Büyük oranda
plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü 1.5-5.5 saattir. Taşikardi, hipotansiyon ve
baş ağrısı gibi yan etkiler bildirilmiştir. Nimodipinin temel biyotransfarmasyon yolakları;
demetilasyon, piridin yapısına dehidrojenasyon, ester hidrolizi ve metil gruplarının
hidroksimetil şekline oksidasyonu olarak sıralanabilir. Oluşan metabolitler daha az aktiftir.
İlaç Etkileşmeleri:
Nimodipin, antihipertansif ilaç alan yüksek tansiyonlu hastalarda kan basıncı azalmasını
şiddetlendirebilir. Aynı zamanda simetidin uygulandığında, nimodipinin kan konsantrasyonu
artabilir. Ayrıca, serebrovasküler iskemik nörolojik defisitlerin önlenmesine yönelik tedavide:
Kan basıncında belirgin düşüşe yol açabileceğinden nimodipinle birlikte aynı zamanda i.v.
beta-reseptör blokörleri uygulanmamalıdır.
Nisoldipin+
Oral kullanılır. Uzun etkili bir kalsiyum kanal blokörüdür. Bazı ülkelerde hipertansiyon ve
anjina tedavisinde kullanılmak üzere sürekli salım yapan farmasötik şekilleri vardır.
Nitrendipin+ BAYPRESS tb. 10-20 mg [BAYER], Kombine; nitrendipin-enalapril ENEAS
tb. 10/20 mg [SOLVAY], ENİT tb. 10/20 mg [ADEKA]
Oral yoldan kullanılır. Gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen absorbe olur. Plazma
proteinlerine %97 bağlanır. Nitrendipin etkileri bakımından Nifedipine benzeyen kalsiyum
kanal blokörü bir ilaçtır.
Nilvadipin+
Oral yoldan kullanılan bir kalsiyum kanal blokörüdür. Antihipertansif etkisini damar düz
kaslarına kalsiyum girişini engelleyerek yapar. Arteriyal düz kas hücrelerine kalsiyum
girişinin engellenmesiyle vasküler tonusta azalma, vazodilatasyon ve sonuçta kan basıncında
düşme görülür.
İlaç Etkileşimleri:
Nilvadipinin başka antihipertansif ilaçlar veya trisiklik antidepresanlarla beraber kullanımı
antihipertansif etkinin artmasına yol açar. Kalsiyum kanal blokörlerinin beta blokör grubu
ilaçlarla beraber kullanımında kalp yetmezliği bulguları gözlenebilir. Bu durumdaki hastalar
dikkatle izlenmelidir. Simetidin ve yapısal olarak benzer ilaçlar, nilvadipinin plazma
düzeylerini arttırabileceğinden günde 8 mg dozun aşılmaması gerekir. Greyfurt suyunun

88
kalsiyum kanal blokörlerinin plazma düzeyini arttırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle greyfurt
suyuyla kullanılması tavsiye edilmez.
Barnidipin+ LİBRADİN Kapsül 10-20 mg [GÜREL]
2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(3-nitrofenil)-5-(1-benzilpirolidin-3-iloksikarbonil)-1,4-
dihidropiridin
NO2

O O

H 3C O O

H 3C N CH3 N
H

Hafif orta dereceli esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Diğer
dihidropiridin kalsiyum antagonistlerine benzer şekilde baş ağrısı, al basması ve periferik
ödem gibi yan etkileri vardır.
Lerkanidipin+ LERCADİP Film tb. 10-20 mg [YENİ RECORDATİ İLAÇ]
2,6-Dimetil-3-[2-[N-(3,3-difenil-propil)-N-metilamino]-1,1-dimetil]etoksikarbonil-4-(3-
nitrofenil)-5-karbmetoksi-1,4-dihidropiridin
NO2

O O

H3C O N
O

H3C N CH3
H

Oral yoldan kullanılır. Hafif orta dereceli esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılan
son kuşak dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörüdür. Güçlü uzun etkili vazodilatör
aktivitesi hipertansiyon tedavisinde günde tek doz alınarak kullanılmasına olanak sağlar.
Yarıömrü 3-5 saat olmasına rağmen, lipid zarlarına yüksek bağlanışı nedeniyle terapötik
aktivitesi 24 saat devam eder. Diğer dihidropiridin kalsiyum antagonistlerine benzer şekilde
baş ağrısı, al basması ve periferik ödem gibi yan etkileri vardır.
Manidipin+
O
N
O

O
N N
O

N
H

89
2,6-Dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilik asid -2-(4-benzhidrilpiperazin-1-
il)etil esteri
Antihipertansif etkili 3. kuşak kalsiyum antagonistidir.
1,4-Dihidropridin türevlerinin sentezleri:
1,4-Dihidropridin türevleri Hantzsch 1,4-Dihidropridin senteziyle elde edilirler. Aromatik
aldehid, asetoasetik asit esterleri ve amonyak, basınç altında veya uzun süre reaksiyona
sokulur.
H3C COOR
NH3
CHO + 2 CH3COCH2COOR H N
R R
H3C COOR

Ester gruplarının farklı olması durumunda değişik asetoasetik asit esterleri kullanılır.
1
H3C COOR
1 NH3
CHO + CH3COCH2COOR + CH3COCH2COOR H N
R R
H3C COOR

Sentez işlemi, asetoasetat türevi yerine uygun aminokrotonoat türevleri kullanılarak da

gerçekleştirilebilir.
NH H3C COOR

CHO + 2 CH3CCH2COOR H N
R R
H3C COOR
1

NH H3C COOR
1
CHO + CH3CCH2COOR + CH3COCH2COOR H N
R R
H3C COOR

Yapı-aktivite ilişkileri :
1,4-Dihidropridin türevleri üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda biyoyararlanımı arttırma,
etki süresini değiştirme ve yan etkilerini en aza indirmeye yönelik yapısal değişiklikler
yapılmıştır. Bu grup bileşikler için ortaya konan yapı aktivite ilişkileri şöyle sıralanabilir.
• Optimum aktivite için 1,4-dihidropridin halkasının gerekli olduğu saptanmıştır. Etki
için halkanın korunması gerekliliği vurgulanmaktadır. Halkanın oksidasyon veya
redüksiyonu aktiviteyi düşürmektedir.
• Nifedipin temel yapısı üzerinde yapılan en önemli değişiklikler, 3 ve 5 nolu
konumlarda bulunan ester fonksiyonu üzerinde olmuştur. 3. ve 5. konumlardaki ester

90
 sübstitüentleri 1,4-dihidropiridin aktivite ve seçiciliklerini büyük ölçüde etkiler. 3. ve
5. konumlarında farklı ester sübstitüentleri bulunan bileşiklerin, aynı sübstitüentleri
taşıyanlara oranla daha kuvvetli vazodilatör etkiye sahip oldukları gösterilmiştir. 3 ve
5 nolu konumlarda farklı sübstitüentlerin bulunması, yapıya şiral bir merkez
kazandırmakta ve bu bileşikler için iki ayrı stereoizomeriden söz etmek mümkün
olmaktadır. Bu stereoizomerler, farklı etkiler gösterebilirler. Dihidropiridin halkasının
4 nolu konumunda asimetrik merkez bulunması durumunda enansiyomerlerde etki
agonist-antagonist olabilmektedir. Bay K 8644, bu duruma örnek verilebilir.

CF3 CF3
H H
O2 N COOCH3 H3COOC NO2
(-) R Bay K 8644 (+) R Bay K 8644
ANTAGONIST AGONIST
N CH3 H 3C N CH3
H3 C
H H

• Ester fonksiyonunun açil, amit, sülfonil, nitril gibi çeşitli karbonil fonksiyonlarıyla yer
değiştirmesi kalsiyum modülasyonuna neden olan ilaçların ortaya çıkmasına yol
açmıştır. Açil fonksiyonunun bir ve /veya ikisinin halka içine alındığı bileşiklerde de
benzer etkiler gösterilmiştir. Ester fonksiyonlarının lakton şekline dönüştürülmesiyle
kazanılan türevlerde agonist-antagonist etkiler görülmektedir.
• 2. ve 6. konumlarda küçük alkil gruplarının bulunması optimum aktiviteye neden
olmaktadır. 2,6-Dimetil sübstitüsyonu aktivite için en uygundur. Bununla beraber,
alkil grubunun yerine amino, siyano veya formil grubunun getirildiği bileşiklerde de
aktivite görülmektedir.
• 4. Konumda sübstitüe bir aril ve/veya heteroaril yapısı taşıyan bileşikler idealdir.
Bunlarda farklı sübstitüentlerin aktivite üzerine etkisi incelenmiştir. En aktif olanlar,
o-sübstitüe fenil türevler olup, m- sübstitüefenil türevler daha az aktiftir. Ancak
benzen halkasındaki p-sübstitüsyonun aktivitede bir miktar azalmaya neden olduğu
bilinmektedir. 4. konumdaki fenil halkasının o-konumunda; nitro, siyano, triflorometil,
sülfonil ve klor gibi elektron çeken sübstitüentlerin, elektron veren gruplara kıyasla
aktiviteyi arttırdığı gösterilmiştir.
• Sterik faktörlerinde aktivite üzerine oldukça etkili olduğu bildirilmiştir. 1,4-
dihidropiridin yapısı taşıyan bileşiklerde fenil halkasına o- sübstitüsyon, halkanın
uzaysal konumlanmasını kısıtlar ve halka bu sübstitüentle 3,5-diester sübstitüentleri
arasındaki etkileşmeyi minumuma indirmek için 1,4-dihidropiridin halkasına dik
pozisyonda konumlanır. Dihidropiridin halkası kayık konformasyonunda olup fenil

91
 halkasının orto konumunda hidrojen dışında gruplar içeren bileşiklerde halka
bükülmesinin en düşük düzeyde olduğu bildirilmiştir. Halkanın bükülme miktarı ile
sübstitüe olmamış bileşiğin ve o- ve m- sübstitüe türevlerin göreceli aktiviteleri
arasında anlamlı bir ilişki olduğu bulunmuştur. Fenil halkasının o- ve/veya m-
konumlarından disübstitüsyonu aktivite açısından uygundur.
• İlacın biyoyararlanımını geliştirmek için 1,4-dihidropiridin yapsına 1 nolu konumdaki
azot atomu üzerinde durulmuş ve bu konumun sübstitüent içermemesi gerektiği
vurgulanmıştır.
• 1,4-dihidropiridin yapsının 4. konumunda sübstitüent içeren bileşikler etki gücünü, 3.
ve 5. konumlardaki ester gruplarını oluşturan sübstitüentlerse vasküler seçiciliği
etkilemektedir.
8.3.2. Verapimil analogları veya Fenilalkilamin türevleri
Grubun en önemli üyesi verapamil olup galopamil daha sonra geliştirilmiştir. Verapamil
başlangıçta beta-reseptör blokörü olarak düşünülmüş bir ilaçtır. Kimyasal yapı olarak
papaverine benzer. Kalsiyumun kardiyovasküler sistemdeki önemi ve rolü ortaya konduktan
sonra verapamilin kalsiyum antagonist etkili bir bileşik olduğu görülmüştür.
Bu gruptaki iki bileşik verapamil ve galopamil, rasemat şekilde hazırlanırlar. Bileşiklerin
sentezi için; 3,4-dimetoksifenilasetonitril/2,3,4-trimetoksifenilasetonitrilin izopropil klorürle
sodyum amidür varlığında alkillenmesi ile 2-(3,4-dimetoksifenil)-2-izopropilasetonitril/2-
(2,3,4-trimetoksifenil)-2-izopropilasetonitril elde edilir. 1-Bromo-3-kloropropan ve N-[2-(3,4-
dimetoksifenil)etil]-N-metilaminin kondenzasyonuyla elde edilen N-(3-kloropropil)-N-metil-
N-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]amin, sodyum amidür varlığında, 2-(3,4-dimetoksifenil)-2-
izopropilasetonitril/2-(2,3,4-trimetoksifenil)-2-izopropilasetonitril ile reaksiyona sokularak
bileşiklerin sentezi tamamlanır.

CH3O R CH3O R
NaNH2
CH3O CH2CN + (CH3)2CHCl CH3O CH-CH(CH3)2 (A)
CN

CH3O CH3O
CH3
Kondensasyon
ClCH2CH2CH2Br + CH3O CH2CH2NHCH3 CH3O CH2CH2N(CH2)3Cl (B)

CH3O R
O-CH3
NaNH2 CH3 CN
(A) + (B) CH3O CH2CH2N(CH2)3C O-CH3
(CH3)2CH

92
R = -H : Verapamil+ : ISOPTİN Ampul 2.5 mg/ml (2ml) [ABBOTT], FİBROCARD L.P.
240 mg [GALEPHARMA], ISOPTİN Film tb. 40-80-120 mg [ABBOTT], ISOPTİN SR 240
mg [ABBOTT], ORMİL Film tb. 40 mg [ATABAY]; Kombine verapamil-trandolapril
TARKA Film tb: 180/2 mg [ABBOTT], TARKA FORTE Film tb: 240/4 mg [ABBOTT]
α-[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-α-izopropil-3,4-dimetoksi fenasetonitril;
α-[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-3,4-dimetoksi-α-(1-metiletil)benzenasetonitril;
5-[(3,4-Dimetoksifenetil)metilamino]-2-(3,4-dimetoksifenil)-2-izopropilvaleronitril

R = -OCH3 : Galopamil+: α-[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-α-izopropil-

2,3,4-trimetoksi fenasetonitril;
5-[(3,4-Dimetoksifenetil)metilamino]-2-(2,3,4-trimetoksifenil)-2-izopropilvaleronitril

Düz kas hücrelerinde ve kalp iletim sistemi hücrelerinde Ca++ ’un hücre içine girişini
engellerler. Sonuçta vasküler düz kas tonusu ve periferik damar direncini azaltırlar.
Supraventriküler aritminin yanı sıra tansiyon tedavisinde de kullanılışları vardır. Kalsiyumun
kalp ve damar düz kasına girişini engelleyerek kalbin iletim sistemini etkilerler. Verapamil,
perferik koroner dilatör bir ilaç olup koroner kan akımını arttırır. Vasküler düz kas tonusu,
periferik damar direncini ve miyokardın oksijen gereksinimini azaltır. Son yıllarda yapılan
çalışmalar, verapamilin inaktive edilmiş kalsiyum kanallarına yüksek affinite gösterdiğini
açıklamıştır.
Verapamil ve analogları, iyonize olarak kanalın sistolik yüzeyine bağlanırlar. Verapamil
ve türevleri, oral alımı takiben gastrointestinal kanaldan hızlı absorbe olurlar. %90 oranında
plazma proteinlerine bağlanırlar. Plazma yarı-ömrü 2-7 saattir. Kabızlık, baş dönmesi ve
ortostatik hipotansiyon yapabilir.
Verapamil ve galopamil, asimetrik merkez taşımaktadırlar. Bu ilaçların (-)
enansiyomerleri (+) enansiyomerlerinden invitro ve in vivo olarak 10 kat daha etkilidir.
Ayırım zorluğu yanı sıra, oral verildiklerinde tekrar rasemize olduklarından rasemik türevleri
tedavide kullanılır.
8.3.3. Difenilalkil aminler
Kalsiyum antagonist aktivite gösteren bu bileşikler, amin yapısı içerirler. İskemik kalp
hastalıklarında ikinci tercih edilen ilaç grubunu oluştururlar. Koroner sklerozlu hastalardaki
etkileri şüphelidir.

93
 CHCH2CH2NHCHCH3
R

R= -C6H5 : Fendilin+ : N-(1-Feniletil)-3,3-difenilpropilamin

R= -CH2C6H5 : Prenilamin+ : N-(1-Benziletil)-3,3-difenilpropilamin
Fendilin ve prenilamin sentezi için, 3,3-difenilpropilaminin uygun keton türevi ile redüktif
alkilasyonu yapılır.

O Pd / H2 R
+
R
NH2 N
H R: -C6H5; -CH2C6H5

Fendilin, koroner kalp hastalıklarının tedavisinde HCl tuzu şeklinde kullanılan bir
vazodilatördür. Prenilamin angina pektoris tedavisinde profilaktik olarak kullanılır. Kalsiyum
kanal bloke edici etkisi de bilinmektedir. Prenilamin, laktat tuzu şeklinde oral yoldan
kullanılır. kullanımı takiben bulantı, kusma, diyare gibi gastrointestinal şikayetler ve sedasyon
gibi yan etkiler bildirilmiştir.
Lidoflazin+ : 1-[4,4-Di(4-fluorofenil)butil]-4-[(2,6-dimetilanilinokarbonil)metil] piperazin
H3C
F
CH(CH2)3 N N CH2CONH
F
H3C

Sentezi : Kloroasetil klorürün 2,6-dimetilanilini açillemesi sonucu oluşan α-kloro-2,6-ksilidit,

1-[4,4-Di(4-fluorofenil)butil]piperazin ile kondanse edilerek lidoflazin elde edilir.

94
 CH3 H3C
ClCH2COCl
NH2 ClCH2CONH

CH3 H3C
(A)

F F
CH(CH2)3Cl + HN NH CH(CH2)3 N NH
F F
(B)

H3C
F
(A) + (B) CH(CH2)3 N N CH2CONH
F
H3C
,
Lidoflazin, angina pektorisin uzun süreli tedavisinde kullanılır. Düz kaslarda kalsiyum
kanal blokörü etkileri de vardır. Oral kullanılır. Baş ağrısı ve gastrointestinal şikayetlere sebep
olabilir. Ayrıca aritmi yaptığıda bildirilmiştir.
Perhekzilin+ : 2-(2,2-Disiklohekziletil)piperidin

N
H

Perhekzilin, diğer antianginal ilaçlara cevap vermeyen hastalarda tercih edilen bir ilaçtır.
Maleat veya hidroklorik asit tuzu şeklinde kullanılır. Kalsiyum antagonisti etkileri
saptanmıştır. Antiaritmik özelliği de bulunmaktadır. Gastrointestinal kanaldan absorbe olur.
Gastrointestinal şikayetler, plazma lipit anomalileri, tremor, ürtiker yan etkileri vardır.

8.3.4. Diğer İlaçlar (Benzotiyazepin Türevi):

95
Diltiazem+ : DİLTİCARD SR 12 saatsürekli salım sağlayan tb. 30-60-90-120-240 mg
[MUSTAFA NEVZAT], DİLTİAZEM Liyofilize enjektabl 25 mg 1Amp. [MUSTAFA
NEVZAT], ALTİZEM SR Mikropellet kapsül 60-120 mg [NOBEL]

O-CH3
S
OCOCH3
N
O
CH2
CH2N(CH3)2

(+)-Cis-5-[2-(Dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoksifenil)-3-asetoksi-4-okso-1,5-
benzotiyazepin
Diltiazem L kanalları aracılığıyla düz kas hücrelerine transmemebran kalsiyum girişini
doza bağlı olarak inhibe eden kalsiyum kanal blokörü bir ilaçtır. İskemik kalp hastalıklarının
tedavisinde HCl tuzu şeklinde kullanlır. Diltiazem 2. ve 3. konumlarında iki asimetrik merkez
içerir. Aktif olarak tedavide kullanılan 2,3-cis (+)enansiyomeridir. Absorpsiyonu %100 olup
yüksek ilk geçiş etkisi nedeni ile %40-45 biyoyararlanım gösterir. Sindirim sisteminde büyük
ölçüde absorbe olur. Plazma proteinlerine büyük ölçüde bağlanır. 3-4 satte maksimum kan
düzeyine erişir. Plazmayarı-ömrü 2-11 saattir. Periferik arterleri genişletir. Antiaritmik
özelliği de bilinmektedir. Oksijen tüketimini ve kalbin yükünü azaltır. Şiddetli bradikardide
ve hamile bayanlarda kullanılması önerilmez. Gastrointestinal rahatsızlıklar, deri döküntüleri
ve iştahsızlık bilinen yan etkileridir.

Sentezi: trans-4-metoksifenil glisidik asit etil esteri ve 2-nitrotiyofenol ile eritro diastereomer
3-(4-metoksifenil)-3-(2-nitrofenil)merkapto-2-hidroksipropiyonik asit etil esteri hazırlanır.
Bileşiğin demir-II-sülfat ile redüktif siklizasyonu sonucu benzotiyazepin halkası kapatılır. 3.
konumdan asetilasyon, 5. konumdan 2-dimetil-aminoetilasyonla diltiazem elde edilir.

96
 O-CH3

O SH S CH-CH-COOEt
FeSO4
CH3O COOEt + OH
NO2 NO2

O-CH3
S NaH / ClCH2CH2N(CH3)2
Diltiazem
OH CH3COCl
N
H O

Diltiazemin ana metaboliti 3-deasetil türevidir. Oluşan deasetil türevi aktif olup yarılanma
ömrü oldukça uzundur. Diğer metabolitler, N-oksit, O-demetil ve N-demetil analogları olup
aktiftirler. Ancak %0.2-4’ü değişmeden elimine olur.

Desasetildiltiazem N-oksit Desasetil O-desmetildiltiazem

O-CH3 OH
S S
OH OH
N N
O O
CH2 CH2
Diltiazem
CH2N(CH3)2 CH2N(CH3)2
O-CH3
S
O
OCOCH3 O
S
N CH3
O OH
CH2
N
CH2N(CH3)2 O
CH2
O-CH3 CH2N(CH3)2
S
O-CH3
S Desasetidiltiazem
OCOCH3
N OH
O
CH2 N
O
CH2NHCH3 CH2
N-Monodesmetildiltiazem CH2NHCH3
Desasetilmonodesmetildiltiazem

97
8.3.5. Genel Olarak Kalsiyum Antagonistleri (Kalsiyum kanal blokörleri) İlaçların
Ortak Özellikleri
Damar düz kas hücrelerinin membranındaki voltaja-bağımlı L-tipi kalsiyum kanallarını
bloke ederek eksitasyon sırasında bu kanallardan hücre içine Ca++ girişini inhibe ederek
vazodilatör etki yaparlar. Vazoselektif olmayanlar, ayrıca myokard ve diğer kalp hücrelerinin
membranındaki voltaja-bağımlı L-tipi kalsiyum kanallarını da bloke ederek, kalbi deprese
ederler ve kalp debisini azaltırlar. Kalsiyum kanal blokörleri, kimyasal yapılarına göre 3
gruba ayrılırlar:
1. 1,4-dihidropridin (DHP) türevleri
2. Fenilalkilamin türevleri (Verapamil)
3. Benzotiazepin türevleri (Diltiazem)
Bu üç grubun kalsiyum kanal proteini üzerindeki bağlanma yerleri farklıdır.
Antihipertansif olarak kullanılmaları ilave olarak antianginal olarak ve vazoselektif
olmayanlar antiaritmik olarak da kullanılırlar. Hafif ve orta dereceli esansiyel HT’da
monoterapi olarak kullanılabilirler. Vazodilatör etkileri, arteriyollerde venüllerdekine göre
çok daha belirgindir. Arteriyel kan basıncını düşürmelerine rağmen, diğer bazı gruplardaki
ilaçların aksine, serebral ve böbrek kan akım hızında ve glomerüler filtrasyon hızında azalma
yapmazlar.
HT tedavisinde, DHP türevleri, vazoselektif oldukları için daha fazla tercih edilirler.
Kendi içlerinde en önemli farklılıkları etki süreleriyle ilişkilidir.
Ortak yan tesirleri; baş ağrısı, baş dönmesi, yüz kızarması, yüzde ve bacaklarda yanma hissi,
ayak bileği ödemi, çarpıntı ve bazen taşikardi, hipotansiyon, kesiklik ve konstipasyondur.
Verapamil, DHP türevlerinden farklı olarak, belirgin kardiyak (negatif inotrop, negatif
kronotop ve dromotrop) etkinlik gösterir. Beta-blokörlerle beraber kullanılmamalıdır.
Galopamil, yapıca ve farmakolojik etki profili bakımından verapamile benzer.
Diltiazem, verapamile göre daha zayıf kardiyak etkinlik gösterir. Beta-blokörlerle beraber
kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
9. Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
Yukarıda değinilen ilaçlardan bazıları (kalsiyum antagonistleri gibi) da hipertansif kriz
tedavisinde kullanılabilir.
Sodyum nitroprusid ve trimetafan kamsilat ise, HT tedavisi için sadece hipertansif kriz
tedavisinde kullanılırlar.
Sodyum nitroprusid, molekülünde demire bağlı bir –NO ve 5 –CN grubu içerir. Nitrik
oksid (NO) salıverip, solübl guanilat siklazı aktive ederek etkisini gösterir. Arteriyol ve

98
venülleri genişleterek kan basıncında belirgin düşme sağlar. İV infüzyon yoluyla kullanılır;
infüzyon kesilince etkisi çabuk geçer. Vücutta siyanür salıverdiği için fazla toksik bir ilaçtır
ve sadece yoğun bakım ünitelerinde kullanılır.
Trimetafan kamsilat, kısa etkili gangliyon blokörü bir ilaçtır. Etkisi çabuk başlar; iv
infüzyon yoluyla kullanılır; infüzyon kesilince etkisi çabuk kaybolur. Ayrıca, cerrahide
kontrollü hipotansiyon yapmak için kullanılır.
10. Hipertansiyon Tedavisinde İlaç Seçimi
Hipertansiyon tedavisi için 1970’li yıllardan itibaren önerilen
1.Aşama: Diüretik kullanımı
2.Aşama: Diüretik-ACE inhibitörü-Kalsiyum kanal Blokörü kullanımı
3.Aşama: Diüretik-α2-adrenerjik-vazodilatör kullanımı sırasını izleyen basamak tedavisi
görüşü, yerini kişiye göre tedavi şekline bırakmıştır. Bu durum kişiden kişiye farklılık
göstermektedir.
Düşük dozda tiazidler koroner olayları, kardiyovasküler mortaliteyi ve tüm nedenlere
bağlı mortaliteyi azaltır. Kontrendikasyon bulunmadığı ya da başka bir ilaç için özgül bir
endikasyon olmadığı sürece hipertansiyon tedavisinde ilk seçenek tiazidlerdir. Düşük bir doz
yeterlidir; daha yüksek dozlar (hidroklorotiazid için 25 mg'dan fazlası ve bendroflumetiazid
(bendrofluazid) için 2.5 mg'dan fazlası) ek antihipertansif etki sağlamaz ve metabolik yan
etkileri artırır.
Kimi zaman bir beta bloker ilk tedavi seçeneği olarak yeğlenir; ancak kimi hastalarda bu
ilaçlar kontrendike olabilir ya da başka antihipertansif ilaçlar için endikasyonlar bulunabilir.
Önemli antihipertansif ilaç sınıfları arasında antihipertansif etkililik, yan etkiler ya da
yaşam kalitesindeki değişiklikler açısından tutarlı ve önemli farklılıklar saptanmamıştır.
Antihipertansif ilaç seçimi, her hastayla ilgili endikasyonlar ve kontrendikasyonlara bağlı-
dır; özel bir durum söz konusu olmadığında, en ucuz ilaç seçilmelidir.
Çeşitli antihipertansif ilaçlar açısından bazı endikasyon ve kontrendikasyonlar aşağıda
gösterilmiştir:
-Tiazidler: Özellikle yaşlılardaki hipertansiyonda endikedir; gut hastalığında kontrendikedir.
-Beta blokerler: Endikasyonları arasında miyokard enfarktüsü ve angina bulunmaktadır;
kesin kontrendikasyonlan astım ve kalp bloğudur.
-ACE inhibitörleri: Endikasyonları kalp yetersizliği, sol ventrikül işlev bozukluğu ve
diyabetik nefropatidir; kontrendikasyonları ise renovasküler hastalık ve gebeliktir.
-Kalsiyum kanal blokerleri:
Kalsiyum kanal blokerlerinin alt kümeleri arasında önemli farklılıklar vardır.

99
Dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokerleri, düşük dozda bir tiazidin kontrendike olduğu
ya da tolere edilemediği durumlarda, yaşlılardaki izole sistolik hipertansiyonda yararlıdır.
"Hız sınırlayıcı" kalsiyum kanal blokerleri (örn. diltiazem, verapamil) anginada yararlı
olabilir; kalp yetersizliği ve kalp bloğunda kontrendikedir.
-Alfa blokerler: Olası bir endikasyon prostatizmdir; idrar inkontinansında kontrendikedir.
-Anjiyotensin-II reseptör antagonistleri: İnatçı kuru öksürük nedeniyle ACE inhibitörlerini
tolere edemeyen hastalar için seçenek oluşturur; ancak ACE inhibitörlerindekilerle aynı
kontrendikasyonları vardır.
Tek bir antihipertansif ilaç çoğunlukla yeterli değildir ve genellikle kontrol sağlanana dek
tedaviye basamaklı olarak başka antihipertansif ilaçlar eklenir.
Kan basıncının acil olarak düşürülmesi gerekmediği sürece, yanıtın değerlendirilmesi için
en az 4 hafta beklenmelidir.
Komplikasyonsuz hafif hipertansiyonda (sistolik kan basıncı<160 mmHg, diyastolik kan
basıncı<100 mmHg), ek ilaç verilmesi yerine, kullanılan ilacın yerine başkası konulabilir.
Hastanın etnik kökeni, hipertansiyon için uygulanan ilaç tedavisine verilen yanıtı
etkileyebilir. Afrika kökenli Karayiplilerde beta blokerlere ve ACE inhibitörlerine yanıt daha
az olabilir.
Yaşlılarda Hipertansiyon
Antihipertansif tedavinin yararı, en az 85 yaşına kadar görülür. Ancak ilaç tedavisi
hakkında karar verirken kesin bir yaş sınırı koymak pek uygun değildir.
Uzun ömürlü olmaları beklenen yaşlılarda hipertansiyon varsa kan basıncı düşürülmelidir.
Tedavi endikasyonu için eşik, uygun bir ilaçsız tedaviye karşın 3-6 aylık gözlem süresi
boyunca diyastolik kan basıncının ortalama >90 mmHg ya da sistolik kan basıncının ortalama
>160 mmHg olmasıdır.
İlk seçilecek ilaç düşük dozda tiaziddir; gerektiğinde buna bir beta bloker eklenir.
İzole Sistolik Hipertansiyon
İzole sistolik hipertansiyon (sistolik kan basıncı >160 mmHg, diyastolik <90 mmHg),
özellikle 60 yaşın üstündekilerde, hemipleji ve koroner olay riskinde artışla birliktedir.
Uygun bir ilaçsız tedaviye karşın üç-altı ay boyunca, sistolik kan basıncı ortalaması 160
mmHg ya da daha yüksek olan 60 yaşın üstündeki kişiler, diyastolik hipertansiyon olmasa
bile tedavi edilmelidir.
Gerektiğinde bir beta bloker eklenen, düşük dozda bir tiazidin etkili olduğu kanıtlanmıştır.
Tiazid kontrendike olduğunda ya da tolere edilemediğinde, uzun etkili bir dihidropiridin
kalsiyum kanal blokerinin kullanılması tavsiye edilmektedir.

100
 Ağır postüral hipotansiyonu olan hastalara kan basıncını düşüren ilaçlar verilmemelidir.
İzole sistolik hipertansiyon genç hastalarda sık görülmese de, 160 mmHg eşiğinin üstünde
kan basıncı olanlarda tedavi endike olabilir.
Diyabette Hipertansiyon
Tip 2 (irısüline bağımlı olmayan) diyabette hipertansiyon sıktır ve tedavi hem.
kardiyovasküler, hem de mikrovasküler komplikasyonları önler.
Sistolik kan basıncı >140 mmHg ya da diyastolik kan basıncı >90 mmHg olduğunda,
düşürülmelidir.
Tip 2 diyabette, düşük dozda tiazidlerin, beta blokerlerin, ACE inhibitörlerinin ve
dihidropiridin kalsiyum kanal blokerlerinin hepsinin yararlı olduğu gösterilmiştir.
Tip l (insüline bağımlı) diyabette, hipertansiyon genellikle diyabetik nefropatinin varlığını
gösterir ve bu durumda ACE inhibitörlerinin özgül bir endikasyonu vardır.
Tip l diyabette hipertansiyon tedavisi için eşik, tip 2 diyabettekiyle aynıdır ve nefropatisi
olmayan hastalarda hedef, sistolik kan basıncının 140 mmHg'nin, diyastolik kan basıncının da
80mHg'nin altına indirilmesidir. Nefropati varsa, 130 mmHg'nin altında sistolik kan basıncı
ve 80 mmHg'nin altında diyastolik kan basıncı ya da 24 saatlik proteinürinin l g'dan az olması
hedeflenir.
Böbrek Hastalığında Hipertansiyon
Böbrek bozukluğu ya da sürekli proteinürisi olan hastalarda hipertansif tedavi eşiği, >140
mmHg'lik sistolik kan basıncı ya da >90 mmHg'lik diyastolik kan basıncıdır.
Optimum kan basıncı, sistolik kan basıncı için 130 mmHg'nin altı, diyastolik kan basıncı
için 85 mmHg'nin altı ya da 24 saatlik proteinüri l g'dan fazlaysa daha düşük düzeylerdir.
Tiazidler etkisiz kalabilir ve kıvrım diüretiklerinin yüksek dozda kullanılması gerekebilir.
Böbrek bozukluğunda ACE inhibitörleri kullanılırken özel olarak dikkat edilmelidir.
Gebelikte Hipertansiyon
Gebelikte yüksek kan basıncı, genellikle daha önceden varolan esansiyel hipertansiyona
ya da preeklampsiye bağlıdır.
Metildopa, gebelikte güvenle kullanılabilir.
Beta blokerler etkilidir ve üçüncü trimesterde güvenlidir.
Gebelikteki hipertansiyonda modifiye salınımlı nifedipin preparatları da kullanılabilir.
Hipertansif krizleri kontrol altına almak amacıyla intravenöz labetalol, ya da bir seçenek
olarak hidralazin kullanılabilir (Türkiye'de hidralazin preparatı pazarlanmamıştır).
Ayrıca, eklampside magnezyum sülfat kullanımı da mevcuttur.

101
Hızlanmış ya da çok ağır hipertansiyon
Hızlanmış (ya da habis) hipertansiyon ya da çok ağır hipertansiyonun (örn. diyastolik kan
basıncı >140 mmHg) acil olarak hastanede tedavi edilmesi gerekir.
Ancak bu durum parenteral antihipertansif tedavi endikasyonu oluşturmaz. Normal olarak,
ağızdan beta bloker (atenolol ya da labetalol) ya da uzun etkili bir kalsiyum kanal blokeriyle
(örn. amlodipin ya da modifiye salımlı nifedipin) tedavi uygulanır.
İlk 24 saat içinde diyastolik kan basıncının 100-110 mmHg'ye düşürülmesi gerekir.
Bundan sonraki 2 ya da 3 gün içinde beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, diüretikler,
vazodilatörler veya ACE inhibitörleri kullanılarak kan basıncının normal sınırlara çekilmesi
gerekir.
Kan basıncının çok hızlı düşürülmesi beyin perfüzyonunun azalmasıyla, serebral enfarktüs
ve körlüğe, böbrek işlevlerinde bozulmaya ve miyokard iskemisine yol açabilir. Bu nedenle,
parenteral antihipertansif ilaçlar ender olarak gerekir. Bir parenteral antihipertansif
kullanılmasının gerektiği bu ender durumlarda ilk seçilecek ilaç, infüzyonla verilecek sodyum
nitroprusiddir.
Kardiyovasküler Riski Azaltmaya Yönelik Diğer Önlemler
Günde 75 mg dozunda asetilsalisilik asit, kardiyovasküler olayları ve miyokard
enfarktüsünü önler; ancak, kanama riskindeki artışa ilişkin kaygıların göz önünde tutulması
gerekir.
Kontrendike olmadığı sürece, asetilsalisilik asit, kardiyovasküler komplikasyonları
(miyokard enfarktüsü, angina, kanayıcı olmayan serebrovasküler hastalığı, periferik damar
hastalığı ya da aterosklerotik renovasküler hastalık) olan hastalarda ikincil profilaksi için;
kan basıncı kontrol altına alınmış (sistolik basınç <150 mmHg ve diyastolik basınç <90
mmHg) ve hedef organ hasarı, tip 2 diyabeti ya da 10 yıl içinde en az %15 koroner arter
hastalığı riski olan 50 yaş üzeri hastalarda da birincil profilaksi için tavsiye edilir.
Serum kolesterol konsantrasyonu >5 mmol/litre olduğunda, miyokard enfarktüsü, koroner
arter bypass grefti, anjiyoplasti, kanayıcı olmayan serebrovasküler hastalık, periferik damar
hastalığı ya da aterosklerotik renovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda ikincil profilaksi;
10 yıl içinde koroner arter hastalığı riski >%30 olarak tahmin edilen hastalarda ve ailesel
hiperkolesterolemide birincil profilaksi için bir statin endikedir.

102
 ANTİANGİNAL İLAÇLAR
Angina pektoris, göğüste başlayıp sol omuz ve sol kola yayılan ani ve şiddetli bir ağrı
gösteren iskemik kalp hastalığıdır. Angina pektoris kalpteki oksijen sunum ve istemi
arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkar. Koroner dolaşım, kalp fonksiyonlarını devam
ettirmek için kalp dokularına kan sağlamaktadır. Anginal ataklar, kalp dokusuna yeterince kan
gelmemesi sonucu ortaya çıkan, şiddetli gögüs ağrısıyla karakterize bir durumdur. Bir çok
arterde görülen daralma ve tıkanma kalp damarlarında da lokal veya yaygın olarak görülebilir.
Bu tıkanma, damarın daralması şeklinde olduğu gibi trombus oluşumuyla da gerçekleşebilir.
Angina pektoris, atak esnasında ortaya çıkan elektrofizyolojik değişikliklere göre iki tiptir:
Klasik angina: Efor anginası da denir. Geçici miyokard iskemisinden kaynaklanabilir.
Egzersiz veya heyecan sonucu ortaya çıkabilir.
Varyant angina: Koroner arter spazmına bağlı olarak miyokardiyal oksijendeki azalmalar
sonucu ortaya çıkar. İstirahat halinde görülür. Stabil olmayan angina olarak da adlandırılır.
Anginal hastalıklardaki başlıca risk faktörleri; sigara, aşırı kilo, hipertansiyon,
hiperlipidemi, diyabet, solunum sistemi rahatsızlıkları ve psişik bozukluklar olabilir. Diyet,
düzenli fiziksel egzersiz ve stresten kaçınmanın koroner rahatsızlıkların gelişmesini
engelleyici rol oynadığı bilinmektedir. Sigaranın azaltılması ve aşırı kilo gibi hususlara da
dikkat edilmelidir.
Antianginal ilaçlar, angina pektoris proflaksisinde ve tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Bu
ilaçlar, periferik damar direncini düşürmeleri sonucu kalbin yaptığı işi azaltarak kalbin
oksijen gereksinimini azaltır, miyokardiyal oksijeni arttırırlar. Günümüzde, antianginal
ilaçların mutad dozda kan akımında artışa neden olmadığı, bunun yerine kalbin oksijen
tüketiminde azalmaya yol açtığı kabul edilmektedir. Bunların bir kısmı koroner damarları
genişleten ilaçlardır. Hipotansiyon yapabilirler. Akut ataklarda nitrat türevleri, profilaktik
olarak oral ve topik nitrat türevleri, kalsiyum kanal blokörleri ve β-adrenerjik blokörler
kullanılır. Bu ilaçlara ek olarak, antikoagülan ve antiplatelet ilaçların enfarktüsü önleme
bakımından klinik değerleri vardır.
İdeal bir antianginal ilaç; Kalbin kasılmasını azaltarak miyokardın oksijen tüketimini
azaltmalı, Oksijen sunumunu arttırmalı, Koroner spazmı önlemelidir.
Koroner kalp hastalıklarında kullanılan ilaçlar başlıca dört grupta incelenmektedir.
1. Nitrat ve nitritler
2. Kalsiyum kanal blokörleri (kalsiyum antagonistleri)
3. ß-Adrenerjik reseptör blokörleri
4. Diğer ilaçlar

103
1. Nitrat ve nitritler:
Polialkollerin nitrik asit veya nitröz asit esterleridir. Bu ilaçlar damar düz kasında direkt
etkiyle gevşeme sağlarlar. Venöz dönüşü azaltarak sol ventrikülün yükünü azaltırlar. Ön
ilaçlardır. Organik nitratlar, tedavide önemli yer alırlar. Nitrat ve nitrit türevleri ile bu
gruptaki diğer bileşikler nitrik oksit (NO) veren bileşikler olmaları nedeni ile
nitrovazodilatörler olarak bilinirler. Bu grup bileşiklerin etkilerini göstermesinde nitrik
oksidin aktif ara ürün olduğu düşünülmektedir. Nitrovazodilatörler, arter ve venlerin yanı sıra
düz kasların çoğunu gevşetirler. Nitrat türevi kullanımında, metabolik değişikliklere bağlı
olarak tolerans gelişebilmektedir.
Nitrat ve nitriller, düz kas hücrelerinde bulunan tiyol gruplarıyla etkileşerek kararsız S-
nitrozotiyolleri oluştururlar. Oluşan S-nitrozotiyoller, (NO) vermek üzere parçalanır. Açığa
çıkan (NO), guanil siklazı aktive ederek düz kas ve diğer dokularda guanozin trifosfattan
(GTP), siklik guanozin 3’,5’-monofosfat (c-GMP) sentezini arttırır. c-GMP hücre içi kalsiyum
iyon konsantrasyonunun azalmasına neden olur. Bu ise c-GMP’ye bağlı protein kinaz
enzimini aktive eder. Sonuçta, düz kasta miyozin gibi proteinler defosforilasyona uğrar.
Miyozin zincirinin fosforilasyonundaki değişiklik, düz kasın kasılmasına engel olur ve
gevşeme gerçekleşir.
R-SH
Nitrat R-SNO NO + RSSR

Gevseme
Guanilat siklaz (inaktif) Guanilat siklaz (aktif)
c-GMP kinaz
GTP c-GMP Miyozin defosforilasyonu

Bileşik Formül

İzoamil nitrit+ (CH3)2CHCH2CH2NO2

İzopentil nitrit

Nitrogliserin+ (gliseril trinitrat) CH2 CH CH

1,2,3-Propantriol trinitrat ONO2 ONO2 ONO2
Eritritol tetranitrat+ CH2 CH CH CH2
1,2,3,4-Butantetrol tetranitrat ONO2 ONO2 ONO2 ONO2

Trolnitrat+
Trietanolamin trinitrat N(CH2CH2ONO2)3

Propatil nitrat+ C2H5(CH2ONO2)3

2-Etil-2-[(nitroksi)metil]-1,3-propandiol dinitrat

104
Pentaeritritol tetranitrat+ C(CH2ONO2)4
2,2-Bis[(nitrooksi)metil]-1,3-propandiol
tetranitrat

Nikorandil+
N CONHCH2CH2ONO2
N-(2-Hidroksietil)nikotinamit nitrat

İzosorbit dinitrat+ O
ONO2
1,4:3,6 – Dianhidrosorbitol 2,5-dinitrat
O2NO
O
+ O
İzosorbit-5-mononitrat ONO2
1,4:3,6 – Dianhidrosorbitol 2-nitrat
HO
O

İzoamil nitrit+: izomerik amil nitriller karışımı olup, izoamil alkolün nitröz asit veya nitrozil
klorürle reaksiyonuyla hazırlanır. Uçucu olması sadece inhalasyon yoluyla kullanılabilmesi
nedeniyle günümüzde tedavide tercih edilmemektedir. Çok çabuk alev alabilen uçucu sıvı
bileşiktir. (NO) salarak etkisini gösterir. En kısa etki süreli nitrat türevidir. Etkisi yarım
dakikada başlar. Baş ağrısı, taşikardi ve hipotansiyon yapabilir. Siyanür zehirlenmelerinde
antidot olarak kullanılır.
HNO2

NOCl
HO O2N

Nitrogliserin+ (gliseril trinitrat): NİTRONAL İnfüzyon için solusyon içeren ampul 1 mg/ml
(5-10 ml) [FARMATEK], PERLİNGANİT ampul 1 mg/ml (10 ml) [ADEKA], DEPONİT NT
10 Transdermal Flaster 37.4 mg [ADEKA], DEPONİT NT 5 Transdermal Flaster 18.7 mg
[ADEKA], NİTRODERM TTS 10 Flaster 50 mg [NOVARTİS], NİTRODERM TTS 5
Flaster 25 mg [NOVARTİS], NİTROLİNGUAL pump spray 0.4 mg/püskürtme
[FARMATEK]
OH ONO2
HNO3
HO OH NO2O ONO2

Gliserinin dumanlı nitrik asitle reaksiyonuyla elde edilir. Uçucu ve yağsı bir sıvıdır.
Ağızdan çok kolay ve hızlı absorbe olduğu için dilaltı şeklinde kullanılır. Etkisini birkaç
dakikada gösterir. Nitrogliserin, bazı maddelere emdirilerek kararlılığı sağlanır. Ayrıca ciltten
absorbe olabilmesi nedeniyle sprey, transdermal ve merhem şeklinde de kullanılabilmektedir.
Plazma yarı ömrü 1-3 dakikadır. (NO) salması sonucu damar düz kasında gevşemeye sebep
olur. Koroner kolateral dolaşımı uyarır ve miyokard enfaktüsünü önler. Angina pektoris

105
ataklarında tercih edilir. %60 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Büyük ölçüde venleri
genişletmenin yanında az miktarda arter ve arteriyolleri de gevşetmektedir. Ancak arter
üzerinde etkisini göstermesi daha yüksek doz gerektirmektedir. Devamlı transdermal ve
intravenöz yolla alınması tolerans gelişmesine yol açar. Seyreltilmemiş gliseril trinitrat
darbeyle veya aşırı ısıyla patlayabilir. Bu nedenle çok az miktarda izole edilmelidir.
Çözeltileri 8-15 °C arasındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır.
Nitrogliserin, karaciğerde inorganik nitrat redüktazlarla redüktif hidrolize uğrayarak
serbest nitrik oksit verir. Nitrogliserin, redüklenmiş glutatiyon ile reaksiyona girer ve 2 veya 3
nolu konumundan nitrik oksit açığa çıkarır. Oluşan dinitrat türevleri, daha sonra inaktif
mononitratlara dönüşürler. Dinitrat metabolitleri, nitrogliserine oranla 10 kez daha az aktiftir.
Mono ve dinitrogliserol metabolitleri, glükuronat konjugatları şeklinde böbrekten atılır.
ONO2 OH
NO2O ONO2 NO2O ONO2 O-Glukuronat

1,3-Gliseril dinitrat

ONO2
NO2O OH OH
O-Glukuronat
NO2O OH
1,2-Gliseril dinitrat
Gliseril-1-mononitrat

(NO) vericilerinin ve erektil disfonksiyon veya pulmoner arteryal hipertansiyon tedavisi

için kullanılan belirli ilaçların (fosfodiesteraz inhibitörleri örneğin; sildenafil+) bir arada
alınması hipotansif etkiyi arttırır.
Pentaeritritol tetranitrat+: DANİTRİN FORTE tb. 20 mg [DEVA]
Seyreltilmemiş pentaeritritol tetranitrat darbeyle veya aşırı ısıyla patlayabilir. Uzun etkili
bir nitrat türevi olup yarı ömrü 8 saattir. Farmakolojik özellikleri nitrogliserine benzer.
Angina pektoris profilaksisinde kullanılır. Güçlü bir patlayıcıdır. Bu risk, maddenin laktoz ve
mannitol gibi inert maddelerle seyreltilmesiyle giderilir. Oral kullanılır.
Pentaeritritol tetranitrat, pentaeritritolün nitrik asitle muamelesiyle elde edilir.
OH ONO2
HNO2
HO OH O2NO ONO2

OH ONO2

Pentaeritritol tetranitrat, aşırı alındığında taşikardi, baş ağrısı, kusma, hipotansiyon,

siyanoz ve methemoglobinemi görülebilir. Bunu takiben vücud sıcaklığında düşme, solunum
güçlüğü ve bradikardi oluşabilir. Bu durumda hemen mide yıkanmalı, oksijen verilmeli,

106
gereğinde solunuma yardım edilmeli, methemoglobinemi mevcudiyetinde i.v. olarak 1-4
mg/kg metilen mavisi uygulanmalıdır.

İzosorbit dinitrat+ CARDİOKET solusyon %0.1 10*10 ml ampul 1mg/ml (1 ml) [ADEKA],
CARDİOKET RETARD tb. 20-40 mg [ADEKA], CARDİOKET tb. 5 mg [ADEKA],
İSORDİL Sublingual tb. 5-10 mg [FAKO]
İzosorbit-5-mononitrat+ MONOKET tb. 20-40 mg [ADEKA], MONOKET LONG
RETARD Kapsül 25-50 mg [ADEKA], MONOLONG SR Mikropellet Kapsül 40-60 mg
[ALİRAİF], MONODUR Uzatılmış etkili (Durules) tb. 60 mg [ASTRAZENECA], İSORAT
tb. 20-40 mg [MÜNİRŞAHİN]
Bu ilaçlar etki bakımından nitrogliserine benzer. Oral alındıklarında büyük ölçüde absorbe
olurlar. Yarılanma ömürleri nitrogliserinden daha uzundur. Laktoz ve mannitol gibi inert
maddelerle seyreltilerek sublingual olarak kullanılırlar. İzosorbit mononitratın izosorbit
dinitrattan 2 kez daha aktif olduğu bulunmuştur. İzosorbit dinitrat, angina pektorisin
profilaksisinde, akut koroner spazmların giderilmesinde ve kronik kalp yetmezliklerinde
kullanılır. Güçlü ven açıcıdır. Etki mekanizması gliseril trinitrata benzer fakat daha yavaş
etkilidir. Oral alınımını takiben büyük oranda karaciğerde metabolize olur. İzosorbit dinitrat,
6 dakikada maksimum kan düzeyine erişir. İzosorbit dinitratın stereokimyası aktivite
açısından önemlidir. Ekzo-endo izomeri aktif, endo-endo izomeri inaktiftir. Ekzo-ekzo
izomeri, izosorbit dinitrattan daha aktif olmakla birlikte tedaviye girmemiştir. Bu ilaçların
kullanımını takiben bulantı, kusma, baş ağrısı, taşikardi ve ortostatik hipotansiyon gibi yan
etkiler gözlenmektedir. İzosorbit mononitrat, düşük lipofilitesi nedeniyle daha uzun etkilidir.
Angina pektoriste profilaktik olarak kullanılır.
İzosorbit mononitrat ve izosorbit dinitrat sentezi için glükozdan kimyasal işlemler veya
fermentasyon sonucu kazanılan D-sorbitol, asitle izosorbite dönüştürülür. Oluşan izosorbit,
nitrik asitle reaksiyona sokularak bileşikler kazanılır.
HO O ONO2
HNO3

HO O OH ISMN
H+ HO O
OH
HO HO O
HO O ONO2
2 HNO3
ISDN
OH
NO2O O

İzosorbit dinitrat, nitrat redüktaz enzimiyle izosorbit mononitrat şekline dönüştükten sonra
glükuronatı şeklinde atılır. İzosorbit dinitrat ve izosorbit mononitrat, aktivite ve

107
farmakokinetik yönden karşılaştırıldığında; izosorbit mononitrat, izosorbit dinitrata tercih
edilmektedir. İzosorbit dinitratta 2. ve 5. konumdaki nitrat esterlerinin hidrolizlerinde,
glutatiyon nitrat redüktaz enzimi konformasyonuna uygunluk açısından önemli farklılıklar
vardır. 2. konumdaki nitrat grubu ekzo, 5. konumdaki nitrat grubu ise endo konumdadır ve 2.
konumdaki nitrat grubunun daha kolay biyotransformasyona uğradığı saptanmıştır.
O OGlu

O ONO2

ISDN HO O
O2NO O izosorbit glukuronat

Nitrat reduktaz Nitrat reduktaz

OH ONO2 O ONO2
O O

HO O HO O GluO O
ISMN ISMN glukuronat

İzosorbit dinitratın yarılanma ömrü yarım saat iken izosorbit mononitratın 2-5 saat
arasındadır. Bu nedenle izosorbit mononitrat uzun etkili preparat olarak kullanılır.
Nikorandil+: NO salıvermesinin yanı sıra potasyum kanal aktivatörüdür. Nitrat tuzu halinde
kullanılır. Membranın potasyum kanallarını açarak kardiyak membran hiperpolarizasyonuna
neden olur. Damar düz kas hücrelerinde potasyum girişini arttırarak vazodilatör etki gösterir.
Molsidomin+: MOLSİCOR tb. 2-4 mg [SANDOZ]
+
O N N O

N N O
O -

3-(4-Morfolinil)-5-[(etoksikarbonil)amino]-1,2,3-oksadiazolyum iç tuzu
Molsidomin, angina pektorisin proflaksisi ve tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Oral yoldan
tamamen absorbe edilir. Plazma yarı ömrü 1-9 saat arasındadır. Bir ön ilaç olup
biyotransformasyon sonucu NO vermektedir. Nitrat esterlerine benzer etki gösterir. Vücuda
ester grububnun enzimatik yarılmasıyla 3-morfolinosidnoimine dönüşür. Oksadiazol
halkasının açılmasıyla oluşan nitrozamin yapısı, NO verir. Baş ağrısı, iştahsızlık, bulantı,
kusma, diyare ve ortostatik hipotansiyon gibi yan etkileri bilinmektedir.
Molsidomin sentezi için, 4-aminomorfolinin siyanometilasyonuyla elde edilen 4-
(siyanometilamino)morfolin, sodyum nitritle reaksiyona sokulur ve asit ortamda 1,2,3-
oksadiazol halkası kapatılır. Oksadiazol halkasının 5. konumundaki imin yapısına etil
klorokarbonatla etoksikarbonil grubu bağlanarak molsidomin elde edilir.

108
 H NO
NaNO2 H+
CH2O/HCN N CN N CN
O N NH2 O N O N

+
ClCOOC2H5 +
O N N O N N O
N N O
O NH O N
- -

Molsidominin vücuda enzimatik hidrolizi 3-morfolino-1,2,3-oksadiazolimi vermektedir.

Oksadiazol halkasının açılması sonucu aktif bileşen olan N-nitrozo-N-
morfolinohidrazinoastonitril (I) oluşur. Bu metabolitten nitrozil katyonu ayrılarak iminonitril
türevi (II) oluşur. Oluşan ürün, membranın tiyol gruplarıyla etkileşerek aktivite gösterir.
Açığa çıkan NO ise membranın tiyol gruplarına sübstitüe olarak damar membranında lokalize
olur. Bileşiğin NO veren diğer nitrat türevlerinden farkı, redükleyici bir biyotransformasyon
gerektirmemesidir.
+ O + NC
O N N hidroliz O N N
O N N
-N O N O
-N N H
O N O
NO
I
H
O N N C + NO
CN
II

2. Kalsiyum kanal blokörleri (kalsiyum antagonistleri)

Antihipertansifler konusunda değinilmiştir.
3. ß-Adrenerjik reseptör blokörleri
Antihipertansifler konusunda değinilmiştir. Ayrıca, Türkiye piyasasında bulunmayan yine
ariloksipropanolamin yapısı taşıyan ß-Adrenerjik reseptör blokörleri de vardır. Bunlar;
Alprenolol+ Oksprenolol+ Penbutolol+
OH H OH H
OH H
O N O N
O N
CH2 CH2
O
H H

3-[2-(2-Propenil)fenoksi]-1- 3-[2-(2-Propeniloksi)fenoksi]-1- 1-(Siklopentilfenoksi)-3-

izopropilamino-2-propanol izopropilamino-2-propanol tersiyerbutilamino-2-
propanol

109
Metipranolol+ Nadolol+
H

O N
OH H O N
HO OH H

O HO

4-[2-Hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi- 2,3-cis-5-[3-(Tersiyerbutilamino)-2-
2,3,6-trimetilfenol 1-asetat hidroksipropoksi]-1,2,3,4-tetrahidro-
2,3-naftalendiol

Mepindolol+ Levobunolol+
OH H OH

O N O N
H H

N
H O

1-(İzopropilamino)-3-[(2-metilindol-4-il) 5-[3-(Tersiyerbütilamino)-2-hidroksi
oksi]-2-propanol propoksi]-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenon

4. Diğer ilaçlar
Bu grup bileşikler, yapısal yönden birbirine benzerlik göstermeyen fakat kalp damarları
üzerine genişletici etkisi olan bileşiklerdir. Damar reseptörlerinde, adenozin konsantrasyonu
üzerine etki gösterirler veya karbokromen gibi yağ asidi yıkımını önleyerek glukoz düzeyini
yükseltirler. Bunlar, hidrofil ve hidrofob merkez arasındaki belli uzaklığı koruyarak katyon
oluştururlar. Bu katyon, membranın temel yapısına afinite gösterir. Nonspesifik koroner
dilatör bileşikler, adenozin potansiyelize edici olmalarının yanı sıra, yüksek dozlarda
trombosit agregasyon inhibitörü olarakta etki gösterir ve skleroz riski azaltırlar.
Bu bileşiklerden Diltiazem+ antihipertansifler konusunda diğer ilaçlar kısmında
anlatılmıştır. Diğer bileşikler aşağıda verilmiştir.

110
Dipiridamol+ TROMBOLİZ Draje 75 mg [KOÇAK], DRİSENTİN Film tb. 75 mg
[SANOVEL]

N OH
N N
N OH
HO N
N N
HO N 2, 6-Bis[dietanolamino]-4, 8-dipiperidinopirimido [5,4-d] pirimidin

Angina pektoris tedavisinde kullanılan uzun etkili bir vazodilatör ilaçtır. Etkileri
papaverine benzer. Dipiridamol, sistemik kan basıncını veya periferik kan

dolaşımını çok az değiştirir. Koroner dilatör olarak geliştirilmesine rağmen,

daha çok trombosit agregasyonunu inhibe edici etkisi nedeniyle, antitrombotik
olarak kullanılışı yaygındır. Oral alınımını takiben %27-88 arasında absorbe olur. İlacın
tamamı plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü 12 saattir. Dipirimadolün etkileri,
adenozin ve adenozin nükleotitlerinin metabolizması üzerinden olmaktadır. Dipirimadol,
eritrositler ve diğer hücreler tarafından adenozin alımını inhibe eder ve vasküler resptörlerde,
adenozin konsantrasyonunu arttırır. Baş ağrısı, gastrik rahatsızlıklar ve diyareye sebep
olabilir.
Dipirimadol sentezi için, etilasetoasetat üre ile reaksiyona sokularak 2,4-dihidroksi-6-
metilpirimidin hazırlanır. Bileşiğin önce nitrolanmasını takiben redüksiyonu ve üre ile
muamelesiyle elde edilen 2,4,6,8-tetrahidroksipirimido[5,4-d]pirimidinin fosfor pentaklorürle
halojenlenmesiyle 2,4,6,8-tetrakloropirimido[5,4-d]pirimidin hazırlanır. Oluşan pirimidin
türevinin, önce piperidin takiben dietanolamin ile reaksiyona sokulmasıyla sentez tamamlanır.

O OH OH OH
O O H2N NH2 N HNO3 NO2 NH2
N H2/Pd N
O HO N HO N COOH HO N COOH
OH
O Cl
N OH
N PCl5 N Cl 1. H N
H2N NH2 N
N Dipiridamol
HO N N
Cl N OH
OH
Cl
2. H N
OH

111
 Endikasyonları: Kumarin antikoagülanlarla beraber kalp kapakçığı replasmanının
postoperatif (cerrahi bir girişimi takiben aşırı kanama) tromboembolik komplikasyonlarının
önlenmesinde; Aspirinle beraber koroner arter trombozunun önlenmesinde; Aspirin veya
varvarinle kombinasyon halinde diğer tromboembolik bozuklukların önlenmesinde endikedir.
Aşağıdaki ilaçlar Türkiye piyasasında bulunmayan ilaçlardır.
Karbokromen+ : 3-(2-Dietilaminoetil)-4-metil-7-(karbetoksi-metoksi) kumarin

CH3
CH2CH2N(C2H5)2

C2H5OOCCH2O O O

Yağ asidi metabolizmasını inhibe eder ve glukoz metabolizmasını arttırır. Böylece oksijen
tüketimini azaltır. Angina pektorisin profilaksisinde hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır.
Dilazep+ : 1,4-Bis[3-(3,4,5-trimetoksibenzoiloksi)propil]perhidro-1,4-diazepin

CH3-O O-CH3

CH3-O COO(CH2)3 N N (CH2)3OOC O-CH3

CH3-O O-CH3

Koroner yetmezlik ve angina pektoriste kullanılır. Ayrıca platet agregasyonu üzerine

etkileri bilinmektedir. Hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır.

Hekzobendin+ : N,N’-Dimetil-N,N’-bis[3-(3’,4,’5’-trimetoksibenzoiloksi)propil]etilendiamin

CH3-O O-CH3
CH3 CH3
CH3-O COO(CH2)3NCH2CH2N (CH2)3OOC O-CH3

CH3-O O-CH3

Hekzobendini HCl tuzu şeklinde kullanılır. Ptatelet agregasyonu üzerinde de etkilidir.

112
 PERİFERİK VAZODİLATÖRLER
Periferdeki damarları genişleten ilaçlardır. Periferik ve serebral dolaşım bozukluklarında
kullanılmaktadırlar. Periferik bozukluklar, damarların skleroz plaklar veya spazm nedeniyle
tıkanmasına bağlıdır. Etkilerini damar düz kas tonusunu azaltarak veya periferik ve serebral
kan akımını arttırmak suretiyle gösterirler. Klinik kullanımları sınırlıdır. Periferdeki
vazokonstriktif durumlarda faydalıdırlar. Hipotansiyona sebep olabilirler.
Periferik perfüzyon bozuklukları organik veya fonksiyonel olabilmektedir. Bunlar küçük
damarların yeterli işlev görememeleri sonucu bozulmuş damar regülâsyonunu ifade
etmektedir. Raynaud hastalığı, kardiyovasküler sistemin el ve ayak parmakları gibi belli
bölgelerinde artmış kasılmayla karakterizedir. Bazı durumlarda burun ve dilde de
gözlenmektedirler. Oluşan vazospazm ağrı oluşturmaktadır. Özellikle genç bayanlarda
görülmektedir. Soğuk ve mental rahatsızlıklar, bu hastalığı kamçılamaktadırlar. Tedavide
sebep olan durumlardan kaçınma ve vazodilatör ilaçlar alma prensibi benimsenmiştir.
Kalsiyum kanal blokörleri ve α-adrenerjik reseptör ilaç kullanımı yararlı olmaktadır.
Buerger hastalığı da arteriyel bozuklukların önemli bir sebebidir. Küçük arter ve venlerde
iltihabi değişiklikleri içerir. Şiddetli ağrı ve özellikle bacaklarda nekroz ortaya çıkar. Tedavide
vazodilatör ilaçlar kullanılır. Bu ilaçlara ek olarak, kanın akış özelliğini değiştirmek, hücrelere
kalsiyum yüklenmesinden kaçınmak, trombusları eritmek gibi önlemlere başvurulmaktadır.
Vazodilatör ilaç kullanımında temel yaklaşım, tedavinin hastalıklı damarlara yönelik
olması gerekliliğidir. Periferik rahatsızlıklarda damar içi infüzyonla sadece hastalıklı damara
ilaç uygulanması mümkün olmakta, ayrıca kan vizkozitesini azaltan ilaçlar, periferdeki
damarları açmada etkili olmaktadır.
İdeal bir periferik vazodilatör ilaç;
• Sağlam damarlar üzerine etki etmemeli
• Kalp debisini azaltmamalı
• Kan basıncını düşürmemeli
• İskemik dokuda oksijen tüketimini azaltmalı
• Oral yoldan etkili olmalıdır.
Periferik vazodilatörler etki mekanizmalarına göre şöyle sınıflandırılabilirler.
1. Direkt etkili vazodilatörler
2. ß-Adrenerjik reseptör antagonistleri
3. Kalsiyum antagonistleri
4. Adrenerjik nöron blokörleri

113
 5. α-Adrenerjik reseptör blokörleri
6. Değişik yapılardaki ilaçlar
• Piperazin türevleri
• Prostaglandin türevleri
• Ksantin türevleri
• Diğer ilaçlar

1. Direkt etkili vazodilatörler:

Bu grup ilaçlar, damar düz kasının yanı sıra diğer düz kasları da gevşetirler ve
antiantispazmodik etkilidirler. Muskülotrop vazodilatörler olarakta anılırlar.

Bileşik Formül

Bametan+
HO CHCH2NHC4H9
1-(4-Hidroksifenil)-2-butilaminoetanol
OH

H3C
+ CH3
Siklandelat CH-COO
3,3,5-Trimetilsikloheksil mandelat OH
CH3

Nikotinil alkol+ CH2OH

3-Hidroksimetilpiridin
N

Alüminyum nikotinat+
COO
Nikotinik asit alüminyum tuzu
Al
N
3

Eritril nikotinat+ CH2OR

1,2,3,4-Butantetraol tetranikotinik asit CO
(CHOR)2 R:

CH2OR N

İnozitol nikotinat+ RO OR OR
CO
1,2,3,4,5,6-Siklosiklohekzanhekzaol hekzanikotinat R:
RO
RO OR N

Yukarıda ismi geçen etken maddelerin hiçbiri Türkiye piyasaında bulunmamaktadır.

114
Naftidrofuril okzalat+ (Nafronil): DUSODRİL Kapsül 50 mg [SANDOZ], PRAXİLENE
Kapsül 50 mg [SANDOZ] bu müstahzarlarda üretilmiyor.

CH2CHCOOCH2CH2N (C2H5)2

2-Dietilaminoetil 3-(1-naftil)-2-[(2-tetrahidrofuril)metil] propanoat

O

Periferik ve serebrovasküler hastalıkların tedavisinde kullanılan seratonin antagonisti bir

ilaçtır. Raynaud ve Buerger hastalığında kullanılır. İlacın, Alzheimer hastalığı ve akut felçte
kullanıldığı bildirilmiştir. Karaciğer bozuklukları, bulantı, epigastrik ağrı ve döküntü gibi yan
etkileri bildirilmiştir. %80 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Oral yoldan %30 oranında
absorbe olur.
Nikotinil alkol+ Senezi :

COOH COOC2H5 CH2OH

C2H5OH LiAlH4

N N N

Nikotinil alkol bir prodrug’tır. Vücutta çeşitli oksidazlarla nikotinik aside metabolize
olarak etkisini gösterir. Periferik vazodilatör etkisi bilinmektedir. Cilt döküntüleri, bulantı,
kusma ve hipotansiyon yan etkileridir. Tartarat tuzu şeklinde kullanılır.
2. ß-Adrenerjik reseptör antagonistleri:
Bu grup ilaçlar, ß2-adrenerjik reseptörlerde seçici antagonist etki gösterirler. Etkileri
özellikle çizgili kaslarda daha belirgindir. Bu grup ilaçlardan Bufenin, damar düz kasında ß-
adrenerjik reseptörleri antagonize ederek etkisini gösterir. İç kulağın dolaşım bozukluklarının
tedavisinde de kullanılmaktadır. Bulantı, kusma, hipotansiyon ve baş ağrısı gibi yan etkileri
bilinmektedir. Bu gruptaki ilaçlar Türkiye piyasasında bulunmamaktadır.

Bileşik Formül

İfenprodil+ CH3
2-(4-Benzilpiperidino)-1-(4-hidroksifenil)propanol HO CHCH N CH2
OH

Bufenin+ (Nilidrin) CH3

N-[2-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]-1- HO CHCH NHCHCH2CH2CH2
metil-4-fenilbutil amin OH CH3

Bufeniyot+ I
CH3
N-[2-Hidroksi-2-(3,5-diiyodo-4-hidroksifenil)-1-
HO CHCH NHCHCH2CH2CH2
metiletil]-1- metil-4-fenilbutil amin CH3
OH
I

115
3. Kalsiyum antagonistleri:
Kalsiyum kanal blokajı ile arteriyol düz kaslarda gevşeme yaparak vazodilatör etki
gösterirler. Bu grubun önemli üyelerinden olan nimodipin+’e antihipertansifler konusunda
değinilmiştir. Bu grup bileşiklerden sinnarizin ve flunarizin kalpten çok periferik damarlar
üzerinde vazodilatör etki yaparlar. Antihistaminik özellikleri de vardır.
Sinnarizin+ SEFAL tb. 25 mg [NOBEL], SEFAL FORT tb. 75 mg [NOBEL]

1-(Difenilmetil)-4-(3-fenilprop-2-enil)piperazin
4-Benzhidril-1-trans-sinnamilpiperazin
CH N N CH2CH=CH

Piperazin türevi H1-reseptör blokörüdür. Antivazokonstrüktör etkileri, kan

hipervizkozitesi üzerindeki etkileri ve anti-iskemik etkilerinden dolayı periferik damar
hastalıklarının tedavisinde kullanılır. Antivazokonstrüktör etkisi kalsiyum kanallarını bloke
etmesine bağlıdır ve vasküler düz kaslar üzerinde selektif etkilidir. Sinnarazin iskemik
eritrositlere kalsiyum girişini etkileyerek eritrositlerin fleksibilitesini korur ve buna bağlı
olarak kaslardaki periferik kan akımını arttırır. Meniere hastalığının neden olduğu kulak
çınlaması, bulantı ve vertigonun semptomatik tedavisi ile taşıt tutmalarında da kullanılır.
Ayrıca periferik vazodilatör etkisiyle dinlenme sırasında ortaya çıkan ağrılar, kas krampları ve
Raynaud hastalığı gibi periferik arter hastalıklarının tedavisinde kullanılır. Yarılanma ömrü 3-
6 saattir.

Flunarizin+ SİBELİUM Kapsül 5 mg [JANSSEN-CILAG TÜRKİYE]

CH N N CH2CH=CH 4-(4,4'-Diflorobenzhidril)-1-trans-sinnamilpiperazin

Etkileri sinnarazine benzer. Ayrıca migren profilaksisi, vertigo ve vestibüler bozukluklar

ile periferik ve serebral vasküler bozuklukların tedavisinde kullanılır. Standart tedavi

116
rejimlerine dirençli epilepsi hastalarında ek ilaç olarakta kullanılmıştır. Lipofilik bir maddedir
ve plazma proteinlerine %90’ın üzerinde bağlanır. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 18 gündür.
4. Adrenerjik nöron blokörleri:
Bu grupta yer alan bileşiklere antihipertansif ilaçlar kısmında değinilmiştir. Bu grup
ilaçlar, özellikle Raynaund hastalığında etkilidir.
5. α-Adrenerjik reseptör blokörleri:
α-Adrenerjik reseptör bakımından zengin damar yataklarında etki gösteren ilaçlardır.
Raynaud hastalığı ve perniyo’da (soğuk neticesi vücut ısısındaki düşme sonucu ortaya çıkan
vazospastik bir rahatsızlıktır) etkilidirler.
Fenoksibenzamin hidroklorür+:
CH3

OCH2CHNCH2CH2Cl N-(2-Kloroetil)-N-(1-metil-2-fenoksietil)benzilamin hidroklorür

Oral kullanılır. Raynaud sendromu gibi periferik vasküler hastalıkların tedavisinde

kullanılır. Fenoksibenzaminin vazodilatasyon etkisi, bileşiğin α-adrenerjik bloke edici
özelliğine bağlı olarak ortaya çıkar. Fenoksibenzamin, asetilkolin, histamin ve seratonin
reseptörlerini bloke edebilmesine rağmen kullanımı sırasında refleks taşikardi, kalp veriminde
artış ve postural hipotansiyon gibi yan etkileri sıklıkla görülmektedir. Bileşiğin etkisi yavaş
ortaya çıkar ancak tek bir dozun etkisi 3-4 gün sürer. Uygulamayı takiben görülen etkiler;
periferik kan akımında artış, vücud ısısının artması ve kan basıncının düşmesidir.
Timoksamin+(Moksisilit): 1-Asetoksi-2-metil-4-(2-dimetilaminoetoksi)-5-izopropilbenzen
CH3
H3CCOO

OCH2CH2N(CH3)2

CH(CH3)2

α-Adrenerjik reseptör blokörü vazodilatör bir ilaçtır. Raynaud hastalığının tedavisinde

kullanılmaktadır. Diyare, bulantı, kusma, baş dönmesi, deri döküntüleri, uyuşukluk ve
taşikardi gibi yan etkileri bildirilmiştir. Absorbsiyonu iyi değildir. Hızla elimine olur.
5. Değişik yapıda ilaçlar:
Piperazin türevi:
Piripedil+: TRİVASTAL Retard tb. 50 mg [SERVİER]

117
 N
O CH2 N N 1-(3,4-Metilendioksibenzil)-4-(2-pirimidil)piperazin
N
O

Dopamin reseptörlerini aktive ederek (agonist) etki gösteren bir vazodilatör ilaçtır.
Demans,, Meniere sendromu ve periferik vasküler hastalıklarda kullanılır. Dopaminerjik
reseptörleride uyardığı için Parkinson hastalığında da kullanılışı vardır. Gastrointestinal
kanaldan iyi absorbe olur. Böbrek ve safra yoluyla atılır. Bulantı, kusma, hipotermi ve
karaciğer fonksiyonlarında değişikliğe neden olur. Dopamin antagonistlerle beraber
kullanılmamalıdır. Akut miyokart infarktüsü ve kardiyovasküler hastalıklarda kontrendikedir.

Sentezi: 1-(3,4-metilendioksibenzil)piperazin ve 2-kloropirimidinin reaksiyonuyla elde edilir.

N
N O
O CH2 N N
CH2 N NH + Cl
N
N O
O

Prostaglandin türevleri:
Prostasiklin-Prostaglandin E1
Prostasiklin, özellikle Raynaud hastalığında bulguları düzeltmeye yönelik kullanım alanı
bulmuştur. Prostaglandin E1, impotens tedavisinde kullanılmaktadır. İlacın bu kullanımı için,
penis damar yatağında bozukluk olmaması gerekir.

HOOC

O O
COOH
H H
CH3
CH3
OH
OH HO
OH

Prostasiklin Prostaglandin E 1

İloprost trometamol+ İLOMEDİN i.v. infüzyon için çözelti içeren ampul 20 mcg/ml (1 ml)
[BAYER], VENTAVİS Nebulizatör için solusyon içeren ampul 10 mcg/ml (2 ml) [BAYER]

HOOC

CH3

CH3

OH OH

118
5-[Hekzahidro-5-hidroksi-4-(3-hidroksi-4-metil-1-okten-6-inil)-2(1H)-pentaleniliden]
pentanoik asit

İloprost, prostasiklinin sentetik analoğu bir bileşiktir. Üstünlüğü, kimyasal kararlılığıdır.

Plazma yarı ömrü prostasiklinden daha uzun olup yarım saattir. Etkileri prostasiklinin
etkilerine benzer. Raynaud hastalığı, Buerger hastalığı, periferik arter hastalıkları ve pulmoner
hipertansiyonda kullanılır. Çok sık görülen yan etkiler vazodilatasyon, hipotansiyon, öksürük
artışı, baş ağrısı, titremedir. Ciddi koroner kalp hastalıkları veya anstabil angina, miyokard
enfarktüsünde kullanılmamalıdır. Gebelik ve laktasyondada kullanılmaması gerekir.

Ksantin türevleri:

O
CH3
+
Pentoksifilin CH3CO(CH2)4 N
N
1-(5-Oksohekzil)-3,7-dimetilksantin
O N N
CH3

Periferikvazodilatör olarak kullanılan ksantin türevlerinden pentoksifilin+, Türkiye

piyasaında TRENTAL 400 Retard Draje 400 mg [SANOFİAVENTİS], TRENTAL CR Film
tb. 600 mg [SANOFİAVENTİS], TRENTAL i.v. Enfüzyon Ampul 20 mg/ml (5 ml), 20
mg/ml (15 ml) [SANOFİAVENTİS], TRENTİLİN Ampul 20 mg/ml (5 ml) [BERKSAM],
TRENTİLİN 400 Retard Film tb. 400 mg [BERKSAM], TRENTİLİN 600 Retard Film tb.
600 mg [BERKSAM], PENTOX SR Kapsül 400 mg [ABDİ İBRAHİM], VASOPLAN
Ampul 20 mg/ml (5 ml) [MUSTAFA NEVZAT] müstahzar isimleriyle satılmaktadır.
pentoksifilin+ kan viskozitesini azaltarak kanın akış özelliklerini değiştirir. Etki mekanizması
tam olarak açıklanamamıştır. Oral absorbsiyonu %95 kadardır. Plazma yarı ömrü 4-6 saattir.
İlacın plazma proteinlerine bağlanması oldukça düşüktür. Raynaud hastalığı ve iskemik
ataklarda kullanılır. Yan etkileri olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve gastrointestinal şikayetler
bildirilmektedir. Ksantin türevlerine intolerans gösteren hastalarda kullanılmamalıdır.
Antihipertansif ilaçların etkisini potansiyelize eder.
Pentoksifilin+ karaciğerde metabolize olmaktadır. 8 adet biyotransformasyon ürünü
saptanmıştır. Bunlardan C7 demetilasyon ve yan zincir oksidasyonu sonucu oluşan 1-(5-
hidroksihekzil)-3,7-dimetilksantin ve 1-(3-karboksipropil)-3,7-dimetilksantinin aktif olduğu
bilinmektedir.

119
 O O
CH3 H
N CH3CO(CH2)4 N
CH3CO(CH2)4 N demetilasyon N

N O N N
O N
CH3 CH3

3-metil-1-(5-oksohekzil)ksantin

O O
CH3 CH3
CH3CH(CH2)4 N HOOC(CH2)3 N
N N

OH N O N N
O N
CH3 CH3

1-(5-hidroksihekzil)-3,7-dimetilksantin 1-(3-karboksipropil)-3,7-dimetilksantin

Pentoksifilin+ sentezi: Teobrominin 1-bromo-5-hekzanonla reaksiyonu ile elde edilir.

O O
CH3 CH3
N CH3CO(CH2)4Br CH3CO(CH2)4 N
HN N

O N N O N N

CH3 CH3

Pentoksifilin+ dışında aşağıda belirtilen ksantin türevleride bulunmaktadır.

OH CH3
+ O
Ksantil nikotinat CH2CHCH2NCH2CH2OH
H3C
7-(2-Hidroksi-3-[N-(2-hidroksietil)-N- N COOH
N
metilamino]propil)teofilin nikotinat .
O N N
N
CH3

O
CH3
+ CH3(CH2)5
Pentifilin N
N
1-Hekzil-3,7-dimetilksantin
O N N
CH3

Diğer ilaçlar:

Bensiklan+
CH2 O(CH2)3N(CH3)2
1-Benzil-1-(3-dimetilaminopropiloksi)sikloheptan

Betahistin+ CH2CH2NHCH3
2-(2-Metilaminoetil)piridin N

120
Buflomedil+ Türkiye piyasaında preparatı yoktur. OCH3

Dünya piyasalarında müstahzarı vardır. COCH2CH2CH2 N

4-(1-pirolidinil)-1-(2,4,6-trimetoksifenil)butanon
CH3O O CH3

Butalamin+ Türkiye piyasaında preparatı yoktur. Dünya

N
piyasalarında müstahzarı vardır.
(C4H9)2NCH2CH2NH N
5-[(2-Di-n-butilaminoetil)amino]-3-fenil-1,2,4-oksadiazol O

S
+
Setiedil Türkiye piyasaında preparatı yoktur. Dünya
piyasalarında müstahzarı vardır. CHCOOCH2CH2 N
2-(Hekzahidro-1H-azepin-1-etil)etil- α-siklohekzil-3-
tiyofen asetat
H
+ N O
Silostazol N N
6-[4-(1-Siklohekzil-5-tetrazolil)butoksi]-1,2,3,4- N
N O
tetrahidro-2-oksokinolin

Sildenafil+ O
CH3
1-[[3-(4,7-Dihidro-1-metil-7-okso-3-propil-1H- HN
N
pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il-4-etoksifenil]sülfonil]4- N
metilpiperazin H3C N N SO2 N
C3H7
OC2H5

Vardenafil+ O
CH3
2-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazinilsülfonil)fenil]-5-metil-7- HN
propil-3H-imidazo[5,1-f]-1,2,4]-triazin-4-on N
N
H5C2 N N SO2 N
C3H7
OC2H5

Bensiklan+ ANGİODEL Film tb. 100 mg [SCHERİNG-PLOUGH]

Periferik ve serebral vazodilatör bir ilaçtır. Fumarat tuzu şeklinde kullanılır. Ayrıca
trombositlerin yapışkanlığını, eritrositlerin kümelenmesini inhibe eder ve böylece kan akımını
arttırıcı etki gösterir. Raynaud hastalığı ve akrosiyanoz gibi fonksiyonel dolaşım
bozukluklarında kullanılır. Antihipertansifler, nitratlar ve diğer vazodilatörlerle sinerjik etkili
olup aktivitelerini kuvvetlendirir.
Betahistin+ BETASERC tb. 8-16 mg [SOLVAY], VASOSERC BID tb. 24 mg [MECOM],
VASOSERC FORT tb. 16 mg [MECOM], VASOSERC tb. 8 mg [MECOM], BETATEVA

121
tb. 8 mg [MED-İLAÇ], VERTİSERC tb. 8-16 mg [DR. F. FRİK], VESTİBO tb. 8-16-24 mg
[ACTAVİS]
Histamindeki imidazol halkası yerine piridin halkası içeren bir histamin analoğudur. İç
kulaktaki labirentin mikro sirkülasyonunu düzelttiği ve endolenfatik basıncı düşürdüğü ileri
sürülmüştür. Meniere hastalığının tedavisinde kullanılır. Bronşiyal astımlı hastalarda
kullanılırken bronkokonstrüksiyon nedeniyle dikkatli olunmalıdır.
Silostazol+ PLETAL tb. 50-100 mg [ABDİ İBRAHİM]
Silostazol fosfodiesterazı inhibe ederek vazodilatör aktivite gösteren bir trombosit
agregasyon inhibitörüdür. Buerger hastalığının tedavisi, diabetes mellitusu kompleks hale
getiren vasküler skleroz, kronik serebral iskemi hastalarında semptomların iyileştirilmesinde
kullanılır. Ayrıca ağrısız yürüme mesafesinin arttırmak için de kullanılır. Baş ağrısı ve diyare
yapabilir.
Sildenafil+ DEGRA Film tb. 25-50-100 mg [DEVA], EGİRA Film tb. 25-50-100 mg
[SANOVEL], VİAGRA Film tb. 25-50-100 mg [PFIZER], VİGRANDE Film tb. 25-50-100
mg [ZENTİVA], SİLDEGRA Film tb. 50-100 mg [ACTAVİS], REVATİO Film Kaplı tb. 20
mg [PFIZER]
Erektil disfonksiyonda kullanılır. Penis düz kaslarını inerve eden sinir uçlarından
salgılanan nitrik oksidin (NO) etkinliğini arttırır. (NO) guanilat siklazı aktive ederek siklik
guanozin monofosfat düzeyini arttırır. Sonuçta corpus cavernosumdaki düz kaslar gevşer,
kanın corpus cavernosum içine akması ve ereksiyon kolaylaşır. Oral alımını takiben 30-120
dakika arasında maksimum kan düzeyine erişir. Etkisini 2-5 saat boyunca gösterir. Yüzde
kızarıklık, baş ağrısı, dispepsi ve bulanık görme gibi yan etkileri bildirilmiştir.

Sildenafil sentezi: Etil 3-propilpirazol-5-karboksilatın dimetilsülfat ve sodyum hidroksitle

reaksiyonu sonucu hazırlanan pirazol karboksilik asit türevi nitrolanır. Takiben amitleştirme
yapıldıktan sonra nitro grubunun amin grubuna redüksiyonu sağlanır. Oluşan amin türevi, 2-
etoksibenzoil klorürle amitleştirildikten sonra hidrojen peroksit ile halka siklize edilir.
Maddenin önce klorosülfonik asit, takiben 1-metilpiperazinle reaksiyonu sonucu sildenafil
elde edilir.

122
C2H5OOC HOOC H2NOC H2NOC
NH (CH3)2SO4 N CH3 HNO3 N CH3 N CH3
O2N SnCl2 H2N
N NaOH N SOCl2/NH3 N N

C3H7 C3H7 C3H7 C3H7

O
CH3
H2NOC N
COCl HN
N CH3 N ClSO3H
CO N NaOH
OC2H5 H N N Sildenafil
H2O2 C3H7
OC2H5 C3H7 OC2H5 CH3N NH

Vardenafil+ LEVİTRA Film kaplı tb. 5-10-20 mg [BAYER]

Erektil fonksiyon bozukluğu tedavisinde kullanılır. Selektif bir fosfodiesteraz tip 5
inhibitörüdür. Sildenafildeki gibi prostaglandinleri inhibe etmez. Vardenafilin, sildenafil’e
olan avantajı etkinin daha hızlı başlamasını sağlayabilecek maksimum plazma
konsantrasyonuna daha hızlı ulaşmasıdır. Valdenafil ve primer metaboliti %95 oranında
plazma proteinlerine bağlanır. Oral alımını takiben 30-120 dakika arasında maksimum kan
düzeyine erişir. Etkisini 2-5 saat boyunca gösterir. Hipotansiyon bildirilmiştir. Görme üzerine
olumsuz bir etkisi yoktur.
Tadalafil+ CİALİS Film kaplı tb. 20 mg [LILLY], PASPORT Film kaplı tb. 20 mg
[SANDOZ], LİFTA Film kaplı tb. 20 mg [ABDİ İBRAHİM], LONGİS Film kaplı tb. 20 mg
[BERKSAM],
O

N
N 6-Benzo[1,3]dioksol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hekzahidro-
N
pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion
H O
O

Bu gruptaki ilaçlar (Tadalafil, Vardenafilin, Sildenafil) impotens tedavisinde kullanılan

bazı ilaçların (örneğin: alprostadil) yaptığı gibi prostaglandin sentezini inhibe etmezler.
Tadalafil siklik guanozin monofosfat (c-GMP)-spesifik fosfodiesteraz 5 (PDE5)’in güçlü
selektif ve geri dönüşümlü inhibitörüdür. Tadafil 24 saate kadar uzayan etki süresi ile
Vardenafilin ve Sildenafile kıyasla daha uzun etkilidir. Baş ağrısı, sırt ağrısı, baş dönmesi,
dispepsi, yüzde kızarma yan etkileri olarak gözlemlenmektedir. Görme üzerine olumsuz bir
etkisi yoktur.
Ginkgo glikozitleri TEBOKAN Special 80 mg [ABDİ İBRAHİM], TEBOKAN Fort Damla
40 mg/ml [ABDİ İBRAHİM], TEBOKAN Fort film tb. 40 mg [ABDİ İBRAHİM],
BİLOKAN Fort Damla 40 mg/ml [BERKSAM], BİLOKAN Fort film tb. 40 mg

123
[BERKSAM], GİNEKSİN-F film tb. 40 mg [DEVA], GİNGOBİL Special film tb. 80 mg
[TRİPHARMA], SEREMAKS Fort film tb. 40 mg [HÜSNÜ ARSAN]
Ginkgo biloba bitkisi (Ginkgoaceae) ekstresi, ginkolit denilen glikozitler içerir. Bu glikozitler,
çeşitli platelet aktive edici faktörler içerir. Bitkinin ekstresi hafıza yetersizliği olan kişilerde
olumlu etkiler göstermektedir. Serebral damar hastalıklarında, baş ağrılarında, kulak
çınlamasında, işitme kaybında, impotenste, seksüel disfonksiyonda kullanılmaktadır. Lipid
peroksidasyonunu önler. Radikal tutucu etkisi de vardır. Diyare, baş ağrısı, cilt reaksiyonları,
bulantı, kusma, retina kanaması ve anaflaktik şok bilinen yan etkileridir.

124
 ANTİARİTMİK İLAÇLAR
Kalbin elektriksel sisteminin her türlü bozukluğuna aritmi veya kalbin ritm-iletim
bozukluğu denir. Kalbin ritm ve iletim bozukluklarının etiyolojilerinin bilinmesi, tedavilerinin
ve prognostik önemlerinin belirlenmesi için çok önemlidir. Aritmiler; miyokardın
hastalıklarına ve iskemisine, kapak hastalıklarına ve bunların miyokart üzerine olan etkilerine,
perikardiyal hastalıklara, arteryel veya pulmoner hipertansiyon gibi nedenlere, konjenital kalp
hastalıklarına, ilaçlara, elektrolit dengesizliklerine, hipoksiye, psikovejetatif faktörlere,
nörolojik olaylara ve hastalıklara, hipertiroidiye, alkol ve kahve gibi içeceklere bağlı
olabilirler. Düzensiz kalp ritmini düzelten ve düzenleyen ilaçlara antiaritmik ilaçlar denir.
Yetişkinlerde istirahat halinde kalp atımının dakikada 100’ün üzerine çıkması taşikardi,
atım sayısının 60’ın altına inmesi bradikardi olarak bilinir. Aritmi, sinüs taşikardi (kalpte
frekans artışı), sinüs bradikardi (frekans azalması) ve sinüs aritmi (frekansta sürekli iniş-
çıkışlar) şeklinde görülür.
Antiaritmik ilaçlar etkilerini hücre membranlarından geçen iyon akışını direkt veya
indirekt olarak düzenleyerek gösterirler.
Ritim bozukluklarını düzelten antiaritmik ilaçlar genel olarak iki başlık altında incelenir.
1. Taşiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar
2. Bradiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar
1. Taşiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar:
1.1 Yapı spesifik ilaçlar: Reseptörle kompleks yaparak etki gösterirler. ß- blokörler bu
gruba örnek olarak verilebilir.
1.2 Yapı spesifik olmayan ilaçlar: Etkilerini miyokard hücre membranının belli
bölgelerinde toplanarak gösterirler. Membran yüzey basıncında artışa neden olarak
normal membran komponentlerinin normal biyolojik fonksiyonlarını yapmasını
engeller.
Yapı spesifik olmayan antiaritmik bileşiklerin genel yapıları aşağıda verilmiştir. Bu
bileşiklerin yapısal olarak lokal anesteziklere ve β-blokörlere çok benzediği görülmektedir.
Bileşikler lipofilik özellik taşıyan aromatik bir halka, iyonize olmuş amino grubu ve aromatik
halka ile iyonize amino grubunu bağlayan alkil ara zincirden oluşmaktadır. Lipofilik aromatik
grup, fosfolipidlerin alkil zincirleri ile etkileşirler. Ara alkil zinciri hidrojen bağı yapabilecek
sübstitüentler taşırken, amino grubu fizyolojik pH ‘da iyonize olabilecek karakterdedir ve
anyonik gruplarla etkileşir.

125
 Y R
+
Ar X ( CH2 )n N H

Lipofilik aromatik Alkil ara R

halka zincir
iyonize amino
grubu
Diğer bir sınıflandırmaya göre; Taşiaritmik ilaçlar kardiyak etki potansiyellerine göre
sınıflandırılmaktadır. Bu sınıflandırmada bileşikler, membran stabilize edici ilaçlar (sodyum
kanal blokörleri), ß-adrenerjik blokörler, aksiyon potansiyelini uzatan ilaçlar ve seçici
kalsiyum kanal blokörleri ve diğer antiaritmik bileşikler olmak üzere beş grup altında
incelenirler:
1. Sınıf I taşiaritmik ilaçlar (sodyum kanal blokörleri )
Bu grup ilaçların ayırt edici özellikleri kalp hücrelerinde faz 0 sırasında hücreye sodyum
girişini yavaşlatmaları ve böylece faz 0’ın (Hızlı Na+ kanallarının açılması sodyumun hücre
içine girişine neden olur ve depolarizasyon oluşur. Transmembran potansiyelinin 1-2
milisaniye içinde istirahat değerinden [yaklaşık -90 mV] pozitif değerlere [+20-+30 mV)
yükselir ve fırlama fazı adını alır. En kısa süren fazdır.) maksimum hızını ve doruk düzeyini
düşürüp aksiyon potansiyeli amplitüdünü (genlik) azaltmalarıdır. Terapötik dozdan daha
yüksek dozda lokal anestezik etki yaparlar ve ayrıca miyokardın kontraktil (kasılma) gücünü
deprese ederler. Bu grup ilaçların prototipi kinidin’dir. İkincil nitelikteki bazı etkilerine
dayanarak: Sınıf IA, Sınıf IB, ve Sınıf IC olmak üzere üç alt gruba ayrılabilirler.
1.1. Sınıf IA alt grubu taşiaritmik ilaçlar
Kinidin benzeri etkili bileşikler olarak tanımlanabilirler. Aksiyon potansiyeli süresini
uzatması ile karaktarizedir. Kinidinden başka, ajmalin, prajmallin, ve lorajmalin gibi bazı
Rauwolfia (indol) alkaloitleri, prokainamit ve dizopramit bu gruba girmektedir.
Kinidin+:
Antimalaryal bir ilaç olan kinin’in dekstro izomeridir. Geniş spektrumlu bir antiaritmik
olarak kabul edilir. Negatif kronotrop etki yapar. Faz 0’ın hızını belirgin şekilde düşürür ve bu
fazın sonunda membran potansiyelinin eriştiği düzeyi alçaltır. Aksiyon potansiyeli süresini
uzatır. Antifibrilatuar etkisi vardır. Kinidinin yüksek dozlardaki direkt etkisi zayıf
antikolinerjik etkisini baskılar ve bradikardi ortaya çıkarken, düşük dozlarda bunun aksi olur
ve taşikardi ortaya çıkar. Atriyum (kalbin kulakçık) flatteri, fibrilasyonu, ekstrasistolleri,
supraventriküler (kalbin karıncık) taşikardi hallerinde kullanılır. Kinidin, yan etkileri oldukça
fazla olan bir ilaçtır. Kinidin verilen hastaların %30’unda yan etkiler görülür. Sıklıkla bulantı,

126
kusma, diyare ve karın krampları yapar. Yüksek dozlarda çinkonizm, özellikle intravenöz
kullanıldığında astmatik reaksiyon, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı yapabilir.
Sülfat tuzu kinetik özelliklerinin iyi olması nedeniyle oral, glükuronat tuzunun çözeltisi
ise intramüsküler veya intravenöz yolla kullanılabilir. Ortalama biyoyararlanım %70 kadardır.
Ağızdan alındığında 1-2 saatte maksimum kan düzeyine ulaşır, etki 6-8 saat devam eder.
Kinine benzer olarak nadiren alerjik reaksiyonlara sebep olur. Farmakokinetik olarak
etkileşmesi nedeniyle digoksinin etkisinin artmasına neden olur. İlaçın biyotransformasyonu,
esas olarak karaciğerde gerçekleşir. %15-40 böbreklerden değişmeden atılır. Yarılanma ömrü
5 saattir. Biyotransformasyonu başlıca aromatik ve alilik hidroksilasyon, N-oksidasyon ve O-
demetilasyonla gerçekleşir. Hidroksillenmiş ürünler üzerinden glükuronat konjugatlarıda
oluşmaktadır.

H
H H
CH2 N
CH2 N CH2 N
H
H H
HO H O-Demetilasyon
N-Oksidasyon HO H HO H
CH3O
CH3O HO

N
N N
O Aromatik
Kinidin
hidroksilasyon
HO
H H
CH2 N N
CH2
H H CH3O
Allil
HO H hidroksilasyonu
HO H
CH3O CH3O N O

N N OH

Kinidin+: 6’-Metoksikinkonan-9-ol; 6-Metoksi-α-(5-vinil-2-kinuklidinil)-4-kinolin metanol

Rauwolfia (indol) alkoloitleri

İndol alkoloitlerinden ajmalin (rauwolfin) antiaritmik olarak kullanılır. Ajmalin,
Rauwolfia serpentina bitkisinden rezerpinin yanında sekonder alkoloit olarak elde edilir ve
kötü farmakokinetik özellikleri nedeniyle ancak parenteral kullanılabilir. Ajmalin yerine
farmakokinetik özellikleri daha iyi olan ajmalin 4-propilbitartarat tuzu (prajmalin) ve
lorajmalin kullanılabilmektedir. Etkileri kinidine benzer.

127
Prokainamit+
O
N 4-Amino-N-[2-(dietilamino)etil]benzamit
H2 N N
H

Kalpteki çeşitli hücrelerin elektrofizyolojik özellikleri üzerine etkisi kinidinle aynıdır.

Kinidnden daha zayıf antikolinerjik etkiye sahiptir. Genelde normal kalpte bradikardi yapar.
Oral alımını takiben gastrointestinal kanaldan hızlı bir şekilde absorbe olur. Yaklaşık %15
plazma proteinlerine bağlanır. Biyoyaralanımı %75, yarılanma ömrü 3 saattir.
Supraventriküler ve ventriküler taşiaritmilerin tedavisinde oral yolla kullanılır. Kalple ilgili
yan etkileri kinidine benzer, yüksek dozlarda ventriküler taşikardi ve paradoksit taşikardi
yapabilir. Kinidinden daha az olmak kaydıyla bulantı,kusma, iştahsızlık ve diyare
oluşturabilir. Antikolinerjik etkisi nedeniyle antikolinesteraz tedavisi gören myastenia gravis
hastalarında dikkatli olunmalıdır.
Dizopiramit+

H2NOC
H3 C N
C N 2-Fenil-2-(piridin-2-il)-4-diizopropilaminobütiramit
H3 C H
CH
H3 C
CH3

Yapısal olarak normetadona benzer. Ancak analjezik etkisinden çok antiaritmik etkisi ile
tanınır. Etki profili kinidine benzer, miyokard hücresinde aksiyon potansiyelinin fırlama
hızını azaltır, aksiyon potansiyeli ve refrakter periyodun süresini uzatır. Atriyoventriküler
düğümde iletimi direkt etkisi ile yavaşlatır ancak antikolinerjik etkisi bu etkiyi antagonize
eder. Belirgin derecede negatif inotrop etki gösterir. İntravenöz yoldan verildiğinde daha
belirgin olmak üzere myokard kontraktilitesinin depresyonuna bağlı olarak kalp debisini
düşürür ve hipotansiyon yapar. Bileşiğin kuvvetli antikolinerjik etkileri atropin benzeri yan
etkiler oluştururken, eğilimi olan hastalarda konjestif kalp yetmezliği gelişebilir. Β-blokör
ilaçlar dizopramidin negatif inotropik etkisini kuvvetlendirdiğinden birlikte kullanılmamalı,
böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlarda dozu düşürülmelidir. Gastrointestinal irritasyon,
miyokard depresyonu, atriyoventiküler blok gibi yan etkileri vardır. Dizopiramid
uygulamasının, daha fazla denenmiş ilaçlar olan kinidin ve prokainamid’e cevap vermeyen
olgularda yapılması tavsiye edilir.

128
1.2. Sınıf IB alt grubu taşiaritmik ilaçlar
Özellikle ventriküler taşiaritmilerin tedavisinde kullanılırlar. Prematür ventriküler atış ve
süreksiz ventriküler taşikardi olgularının %50’sini düzeltebilirler. Kinidin ve benzeri
bileşiklere zıt olarak aksiyon potansiyeli süresini çok az etkileyen ilaçlardır.
Lidokain+: ARİTMAL Ampul 20-100mg/ml (5 ml) [OSEL], JETMONAL Ampul 20-
100mg/ml (5 ml) [ADEKA], JETMONAL Ampul 20mg/ml (10 ml) [ADEKA], JETOKAİN
SİMPLEX Ampul 20mg/ml (2 ml) [ADEKA]
CH3
C2H5
NHCOCH2N 2-(Dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)asetamit
C2H5
CH3

Başlangıçta lokal anestezik olarak çıkarılmış ve sonradan antiaritmik olarak da

kullanılmaya başlanılmıştır. Kalp cerrahisi, kalp kateterizasyonu ve akut myokard infartusu
sırasında gelişen akut ventriküler aritmilerin önlenmesinde ve ortadan kaldırılmasında
intravenöz yoldan verilmek suretiyle başarı ile ve sık kullanılan bir ilaçtır. Atriyum kaynaklı
aritmilere karşı etkisizdir. Dijital zehirlenmesine bağlı ventriküler aritmilere karşı kinidin ve
prokainamidden fazla etkilidir. Kinidin ve prokainamid gibi spontan diyastolik
depolarizasyon hızını yavaşlatır. Ağızdan etkisizdir. Bu yüzden parenteral kullanılmalıdır.
Parenteral kullanılan lidokainin %70’i plazma proteinlerine bağlanır. Erişkinlerde yarılanma
ömrü 2 saat kadardır. Lokal anestezik olarak kullanılması gereken ve adrenalin veya diğer
bir vazokonstriktör ilaç içeren lidokain müstahzarları antiaritmik olarak kullanılmamalıdır.
Lidokain dar spektrumlu bir antiaritmiktir. Atriyal ve nodal kaynaklı aritmilere karşı
etkisizdir. Dozu fazla gelirse uyuşukluk, ataksi, ajitasyon gibi SSS belirtilerine neden olur.
Lidokain uygulaması sırasında gelişebilecek konvülsiyonlara karşı tiopental ve benzeri ilaçlar
hazır bulundurulmalıdır.

Sentezi :

C2H5
CH3 CH3 CH3
HN C2H5
ClCOCH2Cl C2H5
NH2 NHCOCH2Cl NHCOCH2N
C2H5
CH3 CH3 CH3

129
Tokainit+ :
CH3 CH3
NHCOCHNH2 2-Amino-N(2,6-dimetilfenil)propiyonamit

CH3

Lidokainin karaciğerdeki ilk geçiş etkisine dayanıklı türevidir. Bu nedenle oral

kullanılabilir. Yapıca lidokain ve meksiletine benzer. Ia alt-grubundaki ilaçlara cevap
vermeyen ventriküler taşiaritmilere karşı etkili olabilir. %100 biyoyaralanım gösteren bir
bileşiktir. Bileşiğin kullanımında tremor, görme bulanıklığı, bulantı, nadiren döküntü
bildirilmiştir.
Meksiletin+:
CH3 NH2
OCH2CHCH3 1-(2,6-Dimetilfenoksi)-2-propanamin

CH3

Tokainit gibi, lidokainin karaciğerdeki ilk geçiş etkisine dayanıklı türevidir. Tokainit ile
benzer etkilere sahiptir. Ventriküler taşiaritmilerin, özellikle akut myokard infarktusu
sırasında oluşanların tedavisinde kullanılır. Özellikle diyabetik nöropati ve sinir hasarlarında
oluşan kronik ağrıyı iyileştirmede de önemli etkinliği olduğu gösterilmiştir. Oral alınan
bileşiğin %90’ı mide-bağırsak kanalında absorbe edilir. EKG izlenerek intravenöz
enjeksiyonla da kullanılabilir.Yan etkileri lidokain ve tokainite benzer; bulantı, kusma,
bradikardi, hipotansiyon, ataksi, çarpıntı, tremor, hepatit, sarılık, kan bozuklukları görülebilir.
Sentezi: 2,6-Dimetilfenolün kloroaseton ile reaksiyonu sonucu oluşan 1-(2,6-dimetilfenoksi)-
2-propanonun hidroksilaminle reaksiyonu sonucu oksimi hazırlanır. Oksim türevinin
redüksiyonuyla meksiletin elde edilir.
CH3 CH3 CH3 CH3
N-OH NH2
ClCH2COCH3 H2N-OH H2/Raney Ni
ONa OCH2COCH3 OCH2C-CH3 OCH2CHCH3

CH3 CH3 CH3 CH3

Aprindin+:
Son yıllarda tedaviye sokulan antiaritmiktir. Ayrıca kuvvetli lokal anestezik etkisi vardır.

N C2H5
CH2CH2CH2N
C2H5

N-[3-(Dietilamino)propil]-N-fenil-2-indanamin

130
Sentezi: 2-indanon ve anilinin reaksiyonu ile elde edilen Schiff bazının sodyum borohidrür ile
redüklendikten sonra sodyum amidür varlığında 3-dietilaminopropil klorür ile reaksiyona
sokulmasıyla elde edilir. Yarılanma ömrü 20-30 saattir.
NaBH4
O + H2N N N
H

C2H5
ClCH2CH2CH2N
C2H5
N C2H5
NaNH2 CH2CH2CH2N
C2H5

1.3. Sınıf IC alt grubu taşiaritmik ilaçlar

Ventriküler prematür atışlara ve taşikardilere karşı kullanılırlar; sürekli ventriküler
taşikardi ve fibrilasyon olgularının ancak %25 kadarında supresyon sağlayabilirler. Bu alt
gruptaki ilaçlar Purkinje liflerinin ve ventriküler myokard hücrelerinin depolarizasyon hızını
azaltırlar ve iletimi yavaşlatırlar.
Flekainit+:
CF3CH2O
H
CONHCH2 N
N-(2-Piperidinilmetil)-2,5-bis(2,2,2-trifloroetoksi)benzamit
OCH2CF3

Pirimer olarak ventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılan kuvvetli bir sodyum kanal
blokörüdür. Sodyum kanallarının yanı sıra potasyum kanallarınıda kuvvetli bir şekilde bloke
ederek atriyal aritmilerde etkinlik gösterir. Miyokard enfarktüsü geçirmiş kişilerde
kontrendikedir. Oral absorbsiyonu iyidir. Yaklaşık 20 saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir.
Oral dozun büyük kısmı karaciğerde metabolize edilirken, %25’i idrarla değişmeden atılır.
Lorkainit+: Flekainit ile benzer özelliklere sahip bir ilaçtır.

H3C Cl
CH-N N
H3C COCH2

1-İzopropil-4-[N-(4-klorofenil)-N-fenilasetil] aminopiperidin
+
Enkainit :

CH3O COHN
4-Metoksi-N-[2-[2-(1-metil-2-piperidinil)etil]fenil]benzamit
CH2CH2
N
H3C

131
 Diğer IC alt grubu antiaritmiklerle aynı özellikleri gösteren benzanilid türevi yeni bir
bileşiktir. Mutad olarak kullanılan ilaçlara yeterli cevap vermeyen ventriküler ve kavşaksal
aritmilerin tedavisinde kullanılır. Prematür ventriküler atışlara ve süreksiz ventriküler
taşikardilere karşı kinidinden daha etkilidir. Enkainid ve flekainid miyokard enfarktüsü
öyküsü olanlarda ve semptomsuz yada hafif semptom veren ventriküler aritmilerde
kontrindikedirler. Enkainidin en sık görülen yan tesirleri baş dönmesi, baş ağrısı, bulanık ve
anormal görmedir. Yarılanma ömrü 2-4 saat iken, aktif metabolitlerinin yarılanma ömrü 12
saattir. Bu durum uzun süreli tedavide göz önünde bulundurulmalıdır.
Propafenon+: RYTMONORM Ampul 3.5 mg/ml (20 ml) [ABBOTT], RYTMONORM Film
tb. 150-300 mg [ABBOTT]
OH
OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3

COCH2CH2

1-[2-[2-Hidroksi-3-(propilamino)propoksi]-3-fenil-1-propanon
Karma etkili bir antiaritmiktir. Antiaritmik etkinin yanı sıra Propranolola yapıca
benzerliği nedeniyle zayıf beta-bloker, Zayıf kalsiyum kanal antagonisti ve amiodaron benzeri
aktivite gösterir. Ventriküler taşikardilerin, supraventriküler taşiaritmilerin ve Wolff-
Parkinson-White sendromuna eşlik eden aritmilerin ortadan kaldırılmasında kullanılır. Oral
verilişten sonra karaciğerde ileri derecede ilk-geçiş eliminasyonuna uğrar. Bileşiğin bazı
metabolitleri antiaritmik etkinliğe sahiptir. Yaklaşık %20’si değşmeden atılan bileşik, esas
olarak karaciğerde metabolize olduktan sonra %50’si feçes, %40’ı idrarla atılır.
Metabolizmasında, alkol grubunun glükuronat konjugatı, eter grubunun parçalanması,
aromatik halkanın oksidasyonu ve fenilpropiyonik aside parçalanması, oksidatif deaminasyon
ve dealkilasyondan oluşur.

OH OH
OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3 HO OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3

COCH2CH2 COCH2CH2

OH
O-glükuronit OCH2CHCH2NH2
Diğer metabolitler
COCH2CH2

N-Depropilpropafenon

132
 Bileşik negatif inotropik etkisi nedeniyle konjestif kalp yetmezliğini arttırabilir. Kardiyak
ve diğer yan etkileri yavaş metabolize edici kişilerde daha sık ortaya çıkar. Diğer yan etkileri
gastrointestinal bozukluklar, iştah azalması, parestezi ve görme bozukluğudur
Sentezi: Fenol ve 3-fenilpropiyonilklorürden elde edilen 1-(2-hidroksifenil)-3-fenil-1-
propanon, epiklorhidrin ile muamele edilir. Oluşan ürün, propilaminle reaksiyona sokulunca
epoksit halkası açılır bileşik elde edilir.
O
ClCH2
OH + CH2CH2COCl OH

COCH2CH2

O
H2NCH2CH2CH3 OH
O CH2
OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3

COCH2CH2
COCH2CH2

Morasizin+:
Vasküler aritmilerin tedavisinde kullanılan antiaritmik bir fenotiyazin türevi bileşiktir.
Aksiyon potansiyeli süresini uzatmayan nispeten güçlü bir sodyum kanal blokörüdür.
S

NHCOOC2H5
N
COCH2CH2 N O

10-(3-Morfolinopropiyonil)fenotiyazin-2-karbamik asit etil esteri

2. Sınıf II taşiaritmik ilaçlar (ß-Adrenerjik reseptör blokörleri)
Bu grupta en çok kullanılan ilaçlar propranolol+ ve asebutolol+’dür. Antiaritmik
etkilerini iki mekanizma ile gösterirler:
a) Kardiyak ß-adrenoreseptörleri bloke ederek kateşolaminlere miyokardiyal cevabın
inhibisyonu.
b) Terapötik dozların üzerinde kullanıldığı durumlarda membran stabilize edici etkileri.
İlk etkileri otomatisitenin baskılanması, kalp atış hızı ve miyokardiyal kontraksiyonun
azalması ve atriyoventriküler iletim uzamasına neden olur.
Propranolol+ DİDERAL® tb. 40 mg [SANOFİ-SYNTHELABO]

H
N 3-(1-Naftiloksi)-1-izopropilamino-2-propanol

O OH

133
 Bu bileşik daha önce Antihipertansifler konusunda β-adrenerjik reseptör blokörlerinde
karşımıza çıkmıştı. β-adrenerjik reseptör blokörü olan propranolol, Sınıf II antiaritmik
ilaçların prototipidir ve bu grup içinde antiaritmik amaçla en fazla kullanılanıdır. Kalbin
çeşitli kısımları üzerinde sempatoadrenal sistemin etkinliğini azaltır. Diğer bir deyişle bu
ilaçlar, adrenerjik sinir ucundan salıverilen noradrenalin ile adrenal medulladan salgılanan
adrenalinin kalp üzerindeki etkisini antagonize ederek antiaritmik etki yaparlar.
Atriyoventriküler iletim hızını azaltır. Sinus düğümünü yavaşlatır. Propranololun en önemli
kullanılış yeri supraventriküler taşikardilerdir. Aynı zamanda digitallerin neden olduğu
aritmilerin tedavisinde de etkilidir. Heyecan, stres, ekzersiz ve hipertiroidizm gibi
sempatoadrenal aktivitenin arttığı durumlarda çıkan aritmilere karşı da etkilidir. Kalp
glikozidleri ile zehirlenmelerde ortaya çıkan ventriküler aritmilere karşı oldukça etkilidir.
Propanol oral alındığında absorbe edilen ilacın büyük kısmının karaciğerde ilk geçiş etkisine
uğrar. Acil durumlarda intravenöz yolla kullanılır. Propanololün akut miyokard
enfarktüsündeki aritmilere karşı kullanılması önerilmez. Akut miyokard enfarktüsünda
negatif inotropik etkisi nedeniyle konjestif kalp yetmezliğine götürme tehlikesi vardır.
Özellikle i.v. verildiğinde eğilimi olanlarda kolayca konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkabilir.
Sentezi: 1-naftolün epiklorhidrinle reaksiyonu ile elde edilen 1-kloro-3-(1-naftiloksi)-2-
propanolün izopropilaminle reaksiyona sokulmasıyla oluşur.
CH3
OH OCH2CHCH2Cl OCH2CHCH2NHCHCH3
ClCH2 OH H3C OH
O CHNH2
H3C

Asebutolol+: PRENT® tb. 200 mg [BAYER]

Bu bileşik daha önce Antihipertansifler konusunda β-adrenerjik reseptör blokörlerinde
anlatılmıştı. Burada sentez yöntemi verilecektir. Asebutolol, N-(4-hidroksifenil)bütanamitten
hareketle elde edilir. Bu bileşiğin asetil klorür ile muamelesi sonucu elde edilen N-(4-
asetoksifenil)bütanamidin alüminyum klorürle ısıtılması sonucu N-(3-asetil-4-
hidroksifenil)bütanamide ulaşılır. Bu bileliğin önce sodyum etoksid ve epiklorhidrin, takiben
izopropilamin ile muamelesi sonucu Asebutolol+ elde edilir.
CH3COCl
CH3CH2CH2CONH OH CH3CH2CH2CONH OCOCH3
AlCl3

COCH3 COCH3 O
C2H5ONa Cl
CH3CH2CH2CONH OH CH3CH2CH2CONH ONa

134
 H CH3
COCH3 H2N CH3 COCH3
OH H
CH3CH2CH2CONH O CH3CH2CH2CONH O N CH3
O H H CH
3

N-[3-Asetil-4-[2-hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi]fenil]butanamit
Hem kardiyoselektif olması hem de intrinsik sempatomimetik etkisi olması nedeniyle
prematür ventriküler kompleksleri bulunan hastaların tedavisinde diğer beta-blokörlere tercih
edilir. Propranolola göre daha hafif bradikardi yapar.
3. Sınıf III taşiaritmik ilaçlar
Bu grupta amiodaron, bretilyum ve stalol bulunmaktadır. Bu bileşikler ortak olarak faz
O’ın hızını, amplitüdünü ve istirahat membran potansiyelini etkilemeden hızlı hücrelerde
(Purkinje lifleri, ventrikül miyokard hücreleri) aksiyon potansiyeli devam süresini ve efektif
refrakter periyodu uzatırlar. Bu olay esas olarak potasyum kanallarının inhibisyonuna ve
repolarizasyon fazının (faz 3) yavaşlaması ile gerçekleşir. Bu bileşikler, diğer antiaritmiklere
cevap vermeyen ventriküler taşikardi ve ventrikül fibrilasyonunun tedavisi için kullanılırlar.
Amiodaron+: CORDARONE Bölünebilir tb. 200 mg [SANOFİ-AVENTİS], CORDARONE
Enjektabl solusyon i.v. 150 mg/3ml [SANOFİ-AVENTİS], AMİDOVİN i.v. ampul150
mg/3ml [AVİCENNA FARMA]
O CH2CH2CH2CH3
I
C2H5
OCH2CH2N
O C2H5
I

2-Butil-3-benzofuranil–[4-[2-(dietilamino)etoksi]-3,5-diiyodofenil] metanon
Amiadaron benzofuran yapısında, antiadrenerjik etkileri yanı sıra antianjinal ve
antiaritmik etkileri de gösteren bir bileşiktir. Oral olarak supraventriküler ve ventriküler
aritmilerin tedavisinde kullanılır. Terapötik dozlarda dışa yönelik geç potasyum akımını bloke
ederek (faz 3) refrakter periyodu uzatır. Purkinje liflerinde aksiyon potansiyeli süresini
kısaltır. Bazı sakıncaları nedeniyle; ancak, diğer antiaritmik ilaçlara cevap vermeyen ve
yaşamı tehdit eden ventriküler taşiaritmilerin tedavisi için tercih edilir. En çok görülen yan
etkileri fotosensitivite, hipo ve hipertiroidzm, pulmoner fibrozisdir. Ayrıca β-blokörlerin ve
verapamilin kalp üzerindeki depresan etkilerini şiddetlendirir. Varfarinin antikoagülan etkisini
arttırır. Gastrointestinal kanaldan iyi absorbe olur ve tüm dokulara iyi dağılım gösterir. Etki
süresi geç başlar ve uzun sürer. Terapötik cevap 1 haftadan 3 aya kadar varan sürede ortaya
çıkar ve ilaç kesildikten sonra 1-7 hafta daha sürer.

135
Sentezi: 2-Hidroksibenzaldehidin klorometil propil keton ile muamelesinden oluşan 2-
butanoil-1-benzofuranın raney nikeli katalizörlüğünde hidrazin hidratla redüklenmesi sonucu
2-bütil-1-benzofuran elde edilir. 2-Bütil-1-benzofuranın kalay tetraklorür varlığında 4-
metoksibenzoil klorürle muamelesinden elde edilen 2-butil-3-(4-metoksibenzoil)-1-
benzofuran, piridin HCL ile muamele edildiğinde metoksi grubu hidroksile dönüşür, takiben
iyot/potasyum iyodürle reaksiyona sokulmasıyla 2—butil-3-(4-hidroksi-3,5-diiyodobenzoil)-
1-benzofuran elde edilir. Bu bileşiğin alkali ortamda N,N-dietilaminoetil klorürle reaksiyona
sokulmasıyla amiodarona ulaşılır.

OH O CH2CH2CH2CH3
ClCH2COC3H7 O H2N-NH2 . H2O / Raney-Ni
COCH2CH2CH3

CHO
O O CH2CH2CH2CH3
CH2CH2CH2CH3
CH3O COCl / SnCl 4 .HCl
N

O CH3 OH
O O

O CH2CH2CH2CH3
I2 / KI NaOH O CH2CH2CH2CH3
I
ClCH2CH2N(C 2H5)2 I
OH C 2H5
O OCH2CH2N
O C2H5
I
I

Sotalol+: TALOZİN tb. 80-160 mg [ADEKA], DAROB tb. 80 mg [ABBOTT], TALOZİN

Ampul 10 mg/ml (4 ml) [ADEKA]
CH3
CH3SO2NH CHCH2NHCH
CH3
OH

N-[4-[1-Hidroksi-2-[(1-metiletil)amino]etil]fenil]metansülfonamid
β-Adrenerjik blokör olarak geliştirilmiş bir ilaçtır. Selektif-olmayan, intrinsik
(sempatomimetik) etkinliği ve membran stabilize edici özelliği bulunmaz. β-blokör etkisiyle
sinoatriyal düğümü ve A-V düğümdeki iletimi yavaşlatırken, sınıf III etkisi ile atriyum, A-V
düğüm, ventrikül myokard, Purkinje hücrelerinde repolarizasyonu yavaşlatır ve refrakter
periyodu uzatır. Özellikle koroner kalp hastalığına bağlı veya koroner bay-pas ameliyatından
sonra gelişen ventriküler taşiaritmilerin (fibrilasyon gibi) tedavisi ve nükslerinin
önlenmesinde kullanılır. Plazma yarılanma ömrü 7-18 saattir. Böbrekler yoluyla atılır.
Sentezi: Anilin, metansülfonil klorürle reaksiyona sokulduğunda metansülfonanilid elde
edilir. Bunun bromoasetil bromürle açillenmesi ile 4-bromoasetilmetansülfonanilid,
izopropilaminle reaksiyonu ile 4-izopropilaminoasetil sülfonanilide ulaşılır.Bu bileşiğin
sodyum borohidrürle redüklenmesi sonucu sotalol elde edilir.

136
 CH3SO2Cl BrCH2COBr
H2N CH3SO2NH CH3SO2NH COCH2Br
AlCl3

H3C
CHNH2
H3C CH3 NaBH4 CH3
CH3SO2NH COCH2NHCH CH3SO2NH CHCH2NHCH
CH3 CH3
OH

Bretilyum tosilat+:
CH3
+ -
CH2 N C2H5 H3C SO3
CH3
Br

N-Etil-N-(2-bromobenzil)-N,N-dimetilamonyum p-toluensülfonat
Kuaterner amonyum türevi adrenerjik nöron blokörü bir bileşiktir. İntrravenöz yoldan
kullanılan sınıf III antiaritmik ilaçtır. Bununla beraber her biri iletimi kendine

özgü bir şekilde modifiye ettiğinden sınıf III antiaritmikler birbiri yerine
kullanılamazlar. İlk piyasaya çıkışı antihipertansif amaçlıdır. Hipotansif etkisine zamanla
tolerans gelişmesi nedeniyle antihipertansif kullanımı terkedilmiştir. Lidokain ve
prokainamid gibi rutin olarak kullanılan ilaçlara cevap vermeyen ventrikül fibrilasyonunun
tedavisinde kullanılır.
4. Sınıf IV taşiaritmik ilaçlar (Kalsiyum antagonistleri)
Esas olarak sinoatriyal ve atriyoventriküler düğüm hücreleri gibi yavaş cevap veren kalp
hücrelerinde yavaş depolarizasyondan sorumlu Ca+2 iyonunun hücre içine girişini inhibe
ederler. Atriyoventriküler düğümde iletim hızı yavaşlar, refrakter periyot uzar.
Supraventriküler impulsların atriyoventriküler düğümden geçişi engellenerek bu bölgede
oluşan re-entry sona erer. Bu grup ilaçlar aynı zamanda sınıf I antiaritmik ilaçlara benzer
olarak membran stabilize edici etkide göstermektedirler. Bu grup ilaçlara verapamil+,
nifedipin+, diltiazem+ ve bepridil+ örnek verilebilir. Bu grubun prototipi verapamildir. Bu
grup ilaçlar antihipertansif bileşikler incelenirken kalsiyum antagonistleri kısmında ve diğer
ilaçlar kısmında anlatılmıştı.
Bepridil+: Verapamil+ gibi aktivite gösterir.

H3C
CHCH2O-CH2CHCH2-N-CH2
H3C
N

137
β-[(2-Metilpropiloksi)metil]-N-fenil-N-benzil-1-pirolidinetanamin

5. Diğer taşiaritmik bileşikler

Kalp glikozitleri: Supraventriküler taşikardilerin tedavisinde ve ventriküler frekansı
düşürmesi sonucunda atriyal fibrilasyonun tedavisinde kullanılırlar. Ancak ventriküler
aritmilerin tedavisinde ventriküler fibrilasyon tehlikesine karşı kullanılmazlar. Digoksin ve
dijitoksin bu amaçla kullanılan kalp glikozitleridir. Kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlar
kısmında değinilmiştir.
Magnezyum: Manezyum tedavisi, dijitale bağlı aritmisi olan hastalarda hipomagnezemi varsa
endikedir.
Otonomik ilaçlar: Fenilefrin ve metoksamin gibi sempatomimetik etkili vazokonstrüktör
ilaçlar yavaş intravenöz injeksiyonla supraventriküler taşiaritmilerin tedavisinde kullanılırlar.
Bu bileşikler, kan basıncını arttırarak baroreseptör refleks mekanizmasını uyarır ve kalpteki
vagal tousu arttırırlar. Vagal tonusun artması refrakter periyodun uzamasına neden olur.
Kolinerjik ilaçlarda kalpte kolinerjik stimülasyona neden olarak vagal tonusun artmasına
sebep olurlar.

Bradiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar:

Atropin+: ATROPİN SÜLFAT Ampul 0.25-0.5-1 mg/ml (1ml) [DROGSAN], [GALEN],
[OSEL], [BİOFARMA], Kombine: LOMOTİL tb. 0.025 mg [ALİRAİF], LOMOTİL Likit
Solusyon 0.005 mg/ml [ALİRAİF]

H3C CH2OH
N
COCH
O

α-(Hidroksimetil)benzen asetik asit 8-metil-8-aza-bisiklo[3.2.1]okt-3-il esteri

Solanaceae familyasından Atropa belladonna ve Hyoscyamus niger bitkilerinden alkali

ortamda etanol ile ekstraksiyon yoluyla elde edilir. Parasempatolitik bir ilaçtır. Sinoatriyal ve
atriyoventriküler düğüm üzerinden vagal (yavaş nabız, kan basıncındaki düşme) tonusu
kaldırır, sinüs ritminin hızlanmasına ve normal atriyoventriküler iletim hızının artmasına
neden olur. Sinüs bradikardi, atriyoventriküler blokların birinci tipinin tedavisinde, iskemi
nedeniyle veya refleks olarak ileri derecede bradikardi ve kalp debisi gösteren akut miyokard

138
enfarktüsü olgularında, digital zehirlenmesinde ortaya çıkan ağır bradikardilerde (kalbin atım
hızının 60’ın altına inmesi durumu) kullanılmaktadır.
İzoproterenol+ ve betamimetik etkili diğer ilaçlar
Kalpte β-adrenerjik reseptörleri uyararak taşikardi oluştururlar. Atriyoventriküler iletimi
hızlandırırlar ve kalp debisini arttırırlar. İkinci ve üçüncü derece atriyoventriküler blokun
tedavisinde kullanılırlar. Efedrin+, İzoproterenol+, Metaproterenol+, Terbutalin+ gibi
betamimetik ilaçların kalp üzerindeki etkileri, esas olarak bronkodilatör olarak kullanılan bu
ilaçların yan etkileri olarak ortaya çıkmaktadır.
Betamimetik etkili bradiaritmik ilaçlar
1
R
R4
2
R CHCHNH R 5
OH
R3

Bileşik R1 R2 R3 R4 R5

Efedrin+ -H -H -H -CH3 -CH3

1-Fenil-2-metilaminopropanol

İzoproterenol+ (izoprenalin) -OH -OH -H -H -CH(CH3)2

1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol

Metaproterenol+ (orsiprenalin) -OH -H -OH -H -CH(CH3)2

1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol

Terbutalin+ -OH -H -OH -H -C(CH3) 3

1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-tertbutilaminoetanol

Efedrin+: EFEDRİN HİDROKLORÜR Ampul 50 mg/ml (1 ml) [OSEL], Kombine Nazal:

RİNİTALMİT 10 mg/ml [GÜNSAGÜNEY], SÜLFARHİN Burun Pomadı %0.833
[SANTAFARMA], Kombine Pomad: HEMORALGİNE Pomat %0.5 [ATABAY], Kombine
Solusyon: ANTİBEKSİN Şurup 1 mg/ml (5ml) [FAKO], ARTU Şurup 1mg/ml (5 ml)
[GÜNSAGÜNEY], BRODİL Şurup 1.33 mg/ml (5 ml) [SANOVEL], BROKSİN Şurup1.33
mg/ml (5 ml) [TRİPHARMA], BRONKOFLU Şurup 1.33 mg/ml (5 ml) [ATABAY],
DEFEKS Şurup 2 mg/ml (5 ml) [BERKFARMA], EUNASE Şurup 1.66 mg/ml (5 ml)

139
[BİLİM], NEOFEDRİN Şurup 1.25 mg/ml (5 ml) [AKDENİZ], PEDRİN Öksürük Şurubu 6
mg/ml (5 ml) [AROMA], EFEDRİN ARSAN tb. 50 mg [HÜSNÜARSAN]
İzoproterenol+ (izoprenalin):
Gerek β2- ve gerekse β1- (kardiyak beta reseptörlerini etkiler. Alfa reseptörleri etkilemez.
Kalp atış hızını ve hacmini yükseltir. İntravenöz infüzyon yoluyla kullanılır. İskemik kalp
hastalığı, diabetus mellitus ve hipertiroidi olanlarda dikkatli olunması gerekir. Yan etkileri
arasında hipotansiyon, terleme, tremor ve baş ağrısı yer alır. Antihipertansifler konusunun
beta- adrenerjik reseptör blokerlerinde kısaca değinilmişti.
Sentezi: 3,4-dihidroksifenaçil klorürün izopropilamin ile reaksiyona sokulmasıyla kazanılan
3,4-dihidroksifenil-N-izopropilaminometilketonun paladyum-karbon katalizörlüğünde
redüksiyonu ile elde edilir.
H
CH3 OH
OH H2 N
CH3 H3 C H
OH H2/Pd-C
ClCH2CO OH H3 C N izoproterenol
H O

Terbutalin+: BRİCANYL tb. 2.5 mg [ASTRAZENECA], BRİCANYL DRULES Kontrollü

Salınımlı tb. 5 mg [ASTRAZENECA], BRİCANYL Ekspektoran Şurup 1.5 mg
[ASTRAZENECA], BRİCANYL Turbuhaler Toz İnhalatör 0.5 mg [ASTRAZENECA],
BRİCANYL İnhalasyon için Sprey Süspansiyon 0.25 mg [ASTRAZENECA]

HO

. H2SO4
N
HO OH H
2
2-tert-bütilamino-1-(3,5-dihidroksifenil)etanol sülfat
Bronkodilatördür. β2-adrenerjik reseptörleri selektif olarak stimüle ederek etki gösterir.
Prematüre doğum eylemlerini geçiktirmede de etkili olmasına rağmen esas olarak
bronkospazm tedavisinde kullanılır.

140
 ANTİHİPOTANSİF İLAÇLAR
Hipotansiyon, sistolik kan basıncının 100 mm Hg’nın altında olması halidir. Patojenik
olarak kardiyak verimin, azalmış venöz dönüşe bağlı olarak azalmasıdır. Hipertansiyon gibi
iki şekli vardır:
• Primer hipotansiyon: Otonomik olarak labil (değişken) tansiyonu olan kişilerde
rastlanır. Primer hipotansiyon, eğer kişide şiddetli stres hali varsa tedavi gerektirir. Bu
durumda fiziksel egzersiz, masaj, sodyumca zengin beslenme ve kafein içeren
içecekler yeterli olmaktadır.
• Sekonder hipotansiyon: Primer hastalıklar sonucu ortaya çıkar. Sekonder
hipotansiyonun çeşitli nedenleri vardır.
- Kardiyovasküler kaynaklı olabilir. Mitral stenoz (kalp kapakçığındaki daralma),
hipovolemi ve kardiyak yetersizlik sonucu ortaya çıkabilir.
- Nörolojik: Beyin travmaları veya tümör sonucu olabilir.
- Endokrin: Adrenokortikal yetmezlik veya hipotirodizm sonucu gelişebilir.

Hipotansiyon, semptomlarına göre şöyle sınıflandırılabilir:

• Asemptomatik kronik hipotansiyon: Dolaşım düzenindeki farklılıklardan
kaynaklanır. Semptom yoktur ve tedavi gerektirmez.
• Kronik hipotansiyon
• Ortostatik hipotansiyon: Baş dönmesi, mide bulanması bulgularını verir. İki tiptir:
- Hiperdiastolik: Kateşolamin salgılanmasına venöz damarların yetersiz cevabı
söz konusudur.
- Hipodiastolik: Kalp hızındaki değişmeler ve sempatik sinir sisteminin yetersiz
reaktivitesi nedeniyle sistolik ve diastolik basınçta azalma vardır.

Hipotansiyonun ilaçla tedavisinde temel amaçlar şunlardır:

• Venöz dönüş ve tonusu arttırmak: Bu amaçla dihidroergotamin kullanılmaktadır.
Ortostatik hipotansiyonun hiperdiastolik etkisini azaltır.
• Kalbin kontraktilitesini ve periferik direnci arttırmak: Bu amaçla sempatomimetik
ilaçlar kullanılır.
• Sodyum iyonu eliminasyonunu azaltmak: Mineraokortikoitlerin alınmasıyla sodyum
klorür eliminasyonu azaltılabilir.

141
 Bazı antihipotansif ilaçlar aşağıda verilmiştir.

Bileşik Formül

Amezinyum metilsülfat+ + N -
4-Amino-6-metoksi-1-fenilpiridazinyum metil sülfat N NH2 .CH3SO4

CH3O
+
Dopamin HO CH2CH2NH2
2-(3,4-Dihidroksifenil)etil amin
HO
OH
+
Gepefrin
CH3
1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropan
NH2

OH
+
Metaraminol HO CH3
1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropanol
NH2

Etifelmin+ NH2
2-Aminoetil-1,1-difenilbuten CH3

OH
+
Etilefrin HO NHCH3
1-(3-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol

OCH3
+
Midodrin
N-[2-(2,5-dimetoksifenil)]etil üre CH3O NHCONH2
OH
CH3 O CH3
+
Metoksamin
NH2
1-(2,5-dimetoksifenil)-2-aminopropanol OCH3

OH
+
Epinefrin (Adrenalin) HO NHCH3
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-(metilamino)etanol
HO

142
 OH
+
Norepinefrin HO NH2
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminoetanol
HO

Foledrin+ NHCH3
1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminopropan
CH3
HO
OH
+
Sinefrin NHCH3
1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
HO

OCH3
+
Dimetofrin HO
1-(3,5-Dimetoksi-4-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
CH3 O NHCH3
OH

Dopamin+ DOPADREN i.v. infüzyon için konsantre solusyon içeren ampul 200 mg (5 ml)
[VEM], DOPAMİNE concentrate solution Antigen BP ampul 200 mg (5 ml)
[FİLİZECZADEPOSU], DOPAMİNE DBL i.v. infüzyon için konsantre solusyon içeren
ampul 200 mg (5 ml) [ORNA], DOPAMİNE FRESENİUS infüzyon için konsantre solusyon
içeren ampul 200 mg (5 ml) [FRESENİUS KABİ], PREDOPAM i.v. infüzyon için çözelti
içeren ampul 50 mg (5 ml) [DEM]
Dopamin noradrenalin biyosentezinde prekürsördür. Şok tedavisinde kullanılır.
Kateşolaminlerin tersine kalpte kronotropik etki oluşturmadığı dozlarda böbreklere kan
akımını attırır. Bu artış, glomedüler filtrasyon hızını, sodyum atılımını ve sonuçta idrar
atılımını hızlandırır. Bu dozun üstünde verildiğinde dopamin kalpteki reseptörleri uyararak
kalp verimini arttırır. Dopaminin kalpteki bazı etkileri norepinefrin salınımıyla ilgilidir.
Dopaminin renal kan damarlarında oluşturduğu vazodilatasyon ß-reseptörlerden ziyade
spesifik dopaminerjik reseptörler üzerindeki etkisinden kaynaklanmaktadır. Bileşik, karaciğer,
böbrek ve plazmada MAO ve COMT ile metabolize olarak büyük oranda 3,4-
dihidroksifenilasetik asit ve buradan da 3-metoksi-4-hidroksifenilasetik aside dönüşür.

HO HO CH3O
NH2 OH OH
HO HO HO
O O

143
Sentezi: Veratrolden hareket edilir. Veratrol ilk aşamada formaldehit ve hidroklorikasitle
reaksiyona sokularak klorometil türevine dönüştürülür. Bileşik potasyum siyanürle muamele
edildikten sonra redüklenerek 3,4-dimetoksifeniletilamin elde edilir. Son aşamada
Hidrobromik asitle ısıtılıp O-metil grupları uzaklaştırılıp dopamin sentezlenir.

CH3O CH3O CH3O

HCHO/HCl KCN
CH3O CH3O CH2Cl CH3O CH2CN

CH3O HO
Raney Ni HBr
CH3O CH2CH2NH2 HO CH2CH2NH2

Epinefrin+ (Adrenalin) ADRENALİN BASE ampul 0.25 mg/ml [GALEN], ADRENALİN

biofarma ampul 0.25-0.5-1 mg/ml [BİOFARMA], ADRENALİN biosel ampul 0.25-0.5-1
mg/ml [OSEL], ADRENALİN codex ampul 0.5-1 mg/ml [GALEN], Kombine; JEKAİN
ampul 0.0125 mg/ml [İ.E. ULUGAY], JETOKAİN ampul 0.0125 mg/ml [ADEKA],
JETOSEL ampul 0.0125 mg/ml [OSEL], LİDOCAİNE %2 E-80 new synthetic enjeksiyonluk
solusyon içeren karpül 0.0125 mg/ml (1.8 ml) [VEM], LOCANEST-A enjeksiyonluk çözelti
içeren ampul 0.0125 mg/ml [MEDİFARMA], ARİTMAL Ampul 20-100mg/ml (5 ml)
[OSEL], JETMONAL Ampul 20-100mg/ml (5 ml) [ADEKA], JETMONAL Ampul 20mg/ml
(10 ml) [ADEKA], JETOKAİN SİMPLEX Ampul 20mg/ml (2 ml) [ADEKA], Epinefrin
HCl+ ULTRACAİN D-S ampul 0.006-0.012 mg/ml (2 ml) [SANOFİAVENTİS],
ULTRACAİN D-S forte karpül 0.006-0.012 mg/ml (1.7 ml) [SANOFİAVENTİS],
ULTRACAİN soprarenin ampul 0.006 mg/ml (5 ml) [SANOFİAVENTİS], Epinefrin
bitartarat+ ADRENALİN ampul 0.25-0.5-1 mg/ml [DROGSAN], Kombine MAXİCAİNE
enjeksiyonluk solusyon içeren ampul 0.009-0.018 mg/ml (2 ml) [VEM]
Bileşik ilk zamanlar hayvanların adrenal medullalarından izole edilmiştir. Doğal yolla
elde edilen levojir şekli rasemik karışımdan 15 kez daha aktif olduğu için, sentetik yolla elde
edilen (±) epinefrin yaygın olarak kullanılmamaktadır.
Serbest amini i.m. yolla kullanmak için yağlı, inhalasyon amacı ile kullanmak içinse sulu
çözeltileri hazırlanmıştır. Diğer amin bileşiklerine benzer şekilde asitlerle tuz (hidroklorür,
borat ve bitartarat gibi) oluşturur. Bitartarat tuzunun çözeltileri, asidik özelliğin düşük ve
pH’sının göz içi sıvısına yakın olması nedeni ile gözde kullanılır. Epinefrin, içerdiği kateşol
yapısı nedeniyle hava ile temasta kolayca oksitlenir. Bileşik, alkali çözeltiler içinde aldehitler,

144
oksidan bileşikler ve havanın oksijeni ile parçalanır. Epinefrin, glokom tedavisinde sıklıkla
kullanılmaz. Çünkü; göz içi sıvısının oluşumunu azaltarak göz içi basıncında düşmeye yol
açar. Lokal kullanımı sınırlı olmakla birlikte hemoraji tedavisinde ve nazal dekonjestan olarak
başarıyla kullanılmaktadır. Kullanım alanlarından birisi de lokal anesteziklerin etkisini
arttırmaktır. Ayrıca intestinal ve bronşiyal düz kasların gevşemesine yol açar. Bu nedenle
astımda ve anaflaktik reaksiyonlarda intravenöz yolla verilerek bronş kaslarının gevşemesini
sağlar.
Yüksek dozlarda verildiğinde, damarların kasılması ve periferik direncin artması nedeni
ile diastolik kan basıncı artar. Epinerin kalpte pozitif inotropik ve kronotropik etki oluşturur.
Epinefrin, intravenöz yolla kalp bloğu veya dolaşım kollapsı tedavisinde kullanılmasına
rağmen kardiyak aritmiye yol açması nedeni ile kullanımı sınırlıdır. Epinefrin kan-beyin
engelini geçemez. Metabolik açıdan epinefrin β adrenoreseptörleri uyararak adenilat siklazı
aktive eder. Oluşan c-AMP fosforilaz kinazı aktive ederek karaciğer ve iskelet kasında
glikojenin glükoz-1-fosfata dönüşümünü katalizleyen fosforilazın oluşumunu sağlar.
Karaciğerde glükoz-6-fosfattan defosforilasyonla oluşan glükoz kana geçerek kan-glükoz
seviyesinin yükselmesine neden olur. Epinefrinin lipolitik etkisi adenilat siklazın aktivasyonu
ve buna bağlı olarak c-AMP oluşumu ile ilgilidir. c-AMP, yağ dokusundaki lipazı aktive
ederek kandaki yağ asidi konsantrasyonunun artmasına yol açar.
Sentezi: Kateşolun kloroasetil klorür ile reaksiyonu sonucu fenolik hidroksil grubu
açillenir. Daha sonra Fries çevrilmesi ile hem yan zinciri klorlanmış hemde benzen halkasında
iki hidroksil grubu taşıyan asetofenon bileşiği (3,4-Dihidroksifenaçilklorür) elde edilir. Bunun
metilaminle muamele edilerek amin türevi (adrenolon) kazanılır daha sonra bu türevin
redüksiyonu sonucu rasemik amino alkol oluşur. (+)-Tartarik asit vasıtasyla rasemik ayrım
gerçekleştirilerek etkin rasemat olan L-Adrenalin elde edilir.

HO AlCl3 HO COCH2Cl CH3NH2

HO ClCOCH2Cl
ClCH2COO HO
HO
Pd / H2 HO CHCH2NHCH3
HO COCH2NHCH3
HO HO OH
DL-Adrenalin (rasemik karışım)

(+)-Tartarik asit

L-Adrenalin
( Etkin rasemat)

Epinefrin, kateşolün metilaminoasetaldehid diasetali ile muamele edildiği tek aşamalı bir
reaksiyonlada elde edilmektedir.
145
 OH H
H
H H N
HO O HO
+ N + H2O + HCl CH3
HO O CH3 HO

Epinefrin sentezi için kullanılan diğer bir yöntemse, 3,4-dimetoksibenzaldehid hidrojen

siyanürle reaksiyona sokulur. Oluşan siyanohidrin önce nitriloketon bileşiğine oksitlenir, daha
sonra katalitik olarak redüklenerek aminoketona dönüştürülür. Formaldehid-formik asit
kullanılarak yapılan Clarke-Eschweiler metilasyonu sonucu sekonder amin oluşur. Fenolik
eterin hidrolizi ile redüksiyon ve rasemat ayrımı aşamalarından sonra epinefrin elde edilir.

H3C O CHO HCN H 3C O COCN H2

H3C O CHCN
H3C O H 3C O
H3C O OH

HCHO / HCOOH HBr

H3C O COCH2NH2 H3C O COCH2NHCH3

H3C O H3C O

HO COCH2NHCH3 H2 HO CHCH2NHCH3
(+)-Tartarik asit
HO OH L-(-)-Epinefrin
HO

Bileşiğin biyosentezi, norepinefrinden hareketle feniletanolamin-N-metiltransferaz enzimi

aracılığı ile adrenal medullada gerçekleşir.

CH2CHNH2 Tirozin hidroksilaz HO CH2CHNH2 Aromatik aminoasit

HO COOH HO COOH
dekarboksilaz
Tirozin L-Dopa

HO CH2CH2NH2 Dopamin hidroksilaz HO Feniletanolamin HO CHCH2NHCH3

CHCH2NH2
HO HO OH N- metil transferaz HO OH

Dopamin Noradrenalin Adrenalin

Noradrenalin ve Adrenalin biyosentezleri:

Norepinefrinin biyosentezi, tirozinin L-dihidroksifenilalanine (L-dopa) dönüşmesi ile
başlayan üç aşamalı bir olaydır. L-Dopanın tirozin hidroksilaz katalizli oluşumu nöronların
sitoplazmalarında gerçekleşir ve kateşolamin sentezinde hız belirleyen basamaktır.
Norepinefrinin biyosentezindeki ikinci enzimatik olay, L-dopanın dekarboksilasyonuyla
dopamine dönüşmesidir. Bu reaksiyon, L-aromatik amino asit dekarboksilaz tarafından
katalizlenir. Sitoplazma nöronlarında bu şekilde sentezlenen dopamin, bir uptake olayıyla
depolandığı veziküllere taşınır ve burada dopamin β-hidroksilazla stereospesifik olarak
hidroksillenerek norepinefrine dönüşür. Sentezlenen norepinefrin, adrenerjik reseptörlerle
etkileşmek üzere sinaps boşluğuna dökülene kadar veziküllerde depolanır. Adrenal medullada

146
ise norepinefrinin epinefrine dönüştüğü dördüncü bir biyosentetik olay gerçekleşir. Hücre
sitoplazmasında gerçekleşen bu reaksiyon, feniletanolamin N-metiltransferaz ile katalizlenir.
Bu enzim, büyük oranda adrenal medullada, küçük oranda ise kalp ve beyin gibi diğer
dokularda bulunur.
Norepinefrin+(noradrenalin, levarterenol) XYLONOR enjeksiyonluk solusyon içeren
kullanıma hazır kartuş 0.08 mg/1ml [NİRA], STERADİN i.v. infüzyon için enjeksiyonluk
çözelti içeren ampul (kombine) 4 mg (4 ml) [VEM]

Noradrenalin koroner arterler hariç genel bir vazokonstriksiyona yol açar ve bu nedenle
sistolik ve diastolik kan basıncının artmasına neden olur. İn vivo olarak norepinefrin salınımı
bradikardi ile sonuçlanır. Norepinefrin, sadece düz kaslardaki β2-reseptörlerde zayıf bir β-
sempatomimetik etki gösterir. İntestinal ve bronşiyal kaslarda zayıf bir gevşetici etkisi vardır.
Ayrıca kan glükoz düzeyinde hafif bir artışa neden olmaktadır. Bileşik, vazokonstriktif etkisi
nedeniyle, lokal olarak kanamayı durdurmak için, lokal anesteziklerle kombine halde, akut
hipotansif durumlarda ve şokta, ayrıca hipotansiyon ve kalp krizinde yardımcı olarak
kullanılır. Titreme ve endişe tipik yan etkileridir. Aritmi ve ve anjina pektoris gibi kardiyak
semptomlar özellikle hipertiroidik hastalarda oldukça sık görülen yan etkilerdir.
Monoamin Monoamin
1. HO CHCH2NHR 1. oksidaz HO CHCOOH
oksidaz
HO OH HO OH
2. Aldehid
2. Aldehid redüktaz
HO CHCH2OH redüktaz R: H Norepinefrin 3,4-Dihidroksimandalik asit
R: CH3 Epinefrin
HO OH
Katesolamin
3,4-Dihidroksifenil etilen glikol Katesolamin O-metiltransferaz
O-metiltransferaz
Katesolamin
O-metiltransferaz CH3O CHCOOH
H3C O CHCH2NHR
HO OH
CH3O CHCH2OH HO OH
HO OH
R: H Normetanefrin
R: CH3 Metanefrin
1. Alkol dehidrogenaz

2. Aldehid dehidrogenaz

Norepinefrin gastrointestinal kanalda parçalandığı için oral verilmez. Bitartarat tuzu ile
daha kararlı enjektabl çözeltiler hazırlanabilir. Norepinefrinin biyotransformasyonunda,
bileşik ilk aşamada beyin nöronlarında ve periferik dokularda oksidatif deaminasyonla bir
aldehid yapısına dönüşmekte, daha sonra oluşan aldehid redüklenerek 3,4-

147
dihidroksifeniletilen glikol oluşturmaktadır. Dolaşımdaki esas metabolit bu glikoldür. Bu
glikol kateşolaminO-metiltransferazla metillenir. Metilasyon ürünü olan 3-metoksi-4-
hidroksifeniletilen glikol, alkol dehidrogenaz ve aldehid dehidrogenazla oksitlenerek, 3-
metoksi-4-hidroksimandelik aside dönüşür. Normal koşullar altında 3-metoksi-4-
hidroksimandelik asit norepinefrinin temel üriner metabolitidir.
Sentezi: Kateşolden hareketle gerçekleştirilir. Kateşolün kloroasetil klorürle muamelesi
sonucu elde edilen 3,4-Dihidroksifenaçilklorür Fries çevrilmesinden sonra önce amonyakla
reaksiyona sokulup amin türevine dönüştürülür. Redüksiyonlada norepinefrin elde edilir.

HO ClCOCH2Cl HO AlCl3 HO COCH2Cl 1. NH3

HO ClCH2COO HO 2. H2

HO CHCH2NH2
HO OH

148
 ANTİVARİS İLAÇLAR
Varis, genişleyen, uzayan ve ağrıyan toplardamarlardır. Anüste toplardamar sisteminde
(hemoroit), erbezlerinde (varikosel) ve midenin ağız kısmında oluşabilir. Toplardamarlarda
flebit, şişmanlık, doğum, kalıtsal nedenlerle oluşan kaçaklar, basınç artmasına ve damarlarda
genişleme ile uzamalara yol açar. Bunun sonucunda damarlarda deformasyonlar oluşur.
Nedeni tam olarak bilinmemektedir. Kalıtsal olduğu yönünde görüşler vardır. Cinsiyet
hormonları ile varis arasında bir ilişki olduğu öne sürülmektedir. Varisin kadınlarda daha sık
gözlenmesi buna bir işaretse de tam olarak açıklanamamıştır. Bir meslek hastalığının
olduğunun öne sürülmesi, özellikle ayakta çalışanlarda daha fazla görülmesiyle
açıklanmaktadır. Başlıca nedeni, toplardamarlarda bir zedelenme sonucu ortaya çıkan
trombozlardır. Süperfasiyel, bacak venlerinin dilatasyonu olup bağ dokusu zayıflığı, ödem ve
atrofi sonucu oluşabilir. Ayrıca mekanik ve hormonol etkilerlede meydana gelebilmektedir.
İlgili bölgede pigmentasyon ve siyanoz oluşur. Tedavisindeki temel yaklaşımlar,
toplardamarların bağlanması (cerrahi), skleroterapi (damarı kurutma), ışın tedavisi, varis
çoraplarının kullanılması ve dokularda sertleşmeye yol açacak ilaçların uygulanması olarak
sıralanabilir. Venöz dolaşımın aktivasyonunda, yürüme, hidroterapi, bisiklete binme ve bacak
jimnastiği yararlı olmaktadır. Bu önlemlere ek olarak, antivaris ilaçlar varisli venlerin
tedavisinde kullanılırlar. Bu ilaçlar, skleroz oluşturucu bileşikler olup, varisli venlerin
lümeninde endoteli tahrip ederek etki gösterirler. En yaygın olarak kullanılan ilaç sodyum
moruhattır. Morina balığının karaciğerinden elde edilen yağ asitlerinin sodyum tuzlarının
steril %5’lik çözeltileri, varisli bölgeye intravenöz olarak uygulanır. Fibröz doku oluşumunu
takiben ven kapanır. Uygulama bölgesinde doku nekrozu ve yanma yapabilir. İnvert şeker
çözeltileri, etanol, üre HCl, sodyum tetradesil sülfat, trokserutin, tribenosit ve benzaron gibi
maddeler ve ayrıca eskin gibi triterpenik glikozitler de varis tedavisinde kullanılmaktadır.
Diüretik ilaçların ödem drenajı yaparak kısmen etkili oldukları bilinmektedir. Varis
tedavisinde sıklıkla kullanılan ilaçlar şunlardır:

Benzaron+:
Sentezi: Salisilik asit ile monokloroasetonun reaksiyonu sonucu hazırlanan 2-
asetilbenzofuran, hidrazin yardımıyla 2-etilbenzofurana dönüştürülür. Bu önce 4-
metoksibenzoil klorür, takiben piridinyum HCl ile reaksiyona sokularak benzaron+ elde
edilir.

149
 COCl

CHO

OH CH3COCH2Cl H2NNH2
O-CH3

O COCH3 O C2H5

CO O-CH3 .HCl CO OH
N

O CH2CH3 O CH2CH3

2-Etil-3-(4-hidroksibenzoil) benzofuran

Tribenosit+: PROCTO-GLYVENOL Krem, Supozituvar [NOVARTİS]

O O

O OH

4-Benziloksi-5-(1,2-bis-benziloksietil)-2-etiltetrahidrofuran-3-ol
Glukofuranozid grubundan skleroz yapıcı ajan olarak kullanılır. Kapiler permeabiliteyi
azaltıp vasküler tonusu düzeltir. Hemoroidlerin anal bölgede sekonder enflamasyona bağlı
ağrı, acı, kaşıntı ve gerginlik gibi belirtilerini kısa sürede giderir. Gastrointestinal
rahatsızlıklar yapabilir. Krem ve supozituvarı şeklinde lokal kulanımı vardır.

Polidokanol+: KORTOS Supozituvar [EMBİL], DENTİNAX JEL [ABDİ İBRAHİM],

AETHYSKLEROL-KREUSSLER ampul %0.5-1-2-3 ve Flakon (%1-5) [CEM FARMA]
CH3(CH2)11(OCH2CH2)9OH
3,6,9,12,15,18,21,24,27-Nonaoksanonatriyakontan-1-ol
Yapısında 9 adet etilenoksit ünitesi içerir. Kan damarları, özafagus varisleri ve gastrik
varislerde sklerozasyon (sertleşme) yapmak için kullanılır. %2-3 konsantrasyonlarda her
çaptaki varislerin sklerozasyonunda kullanılır. %0.5-1’lik konsantrasyonlarda endoskopiyle
teşhis edilmiş özafagus kanamaları ve özafagus varislerinin tedavisinde kullanılır. Lokal
anestezik etkisi vardır. Kan damarlarındaki endoteli yok eder. Önce trombus oluşturur sonra
fibrozis yapar.
150
Kapiler Stabilize Edici İlaçlar
Biyoflavanoidler
Diosmin+ VENDIOS tb. 600 mg [BİLİM], DAFLON film kaplı tb. kombine 450 mg
[SERVIER]
Hesperidin+ DAFLON film kaplı tb. kombine 50 mg [SERVIER], VENOXEN tb. 100 mg
[AKTİF FARMA], VM-2000 ve VM-75 MULTİVİTAMİN tb. 5 mg [SOLGAR]
OH
OH
O
OH O
O OH
HO O
O O
HO
HO O
HO O
OH O
O OH O
O
HO
O HO
O
HO
HO
OH
OH

Diosmin+ Hesperidin+
*3’,5,7-Trihidroksi-4’-metoksiflavon-7-[6-O-(6-deoksi-α-L-mannopirazonil)-β-D-
glukopiranozid]
*5-Hidroksi-2-(3-hidroksi-4-metoksifenil-7-[3,4,5-trihidroksi-6-(3,4,5-trihidroksi-6-metil-
tetrahidropiran-2-iloksimetil)tetrahidropiran-2-iloksi)kromen-4-on
Hesperidin+
5-Hidroksi-2-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-4-okso-4H-kromen-7-il rutinozid
Bazı citrus türlerinden izole edilen flavonoidlerdir. Venler üzerinde tonik ve koruyucu etki
gösterir.
Okserutinler+ VENORUTON fort tb. 500 mg [NOVARTIS]
OR

OR
CH3
OR O O
O OH
OO
OH OH
OR O OH

HO OH
R: H veya 1-4 arasında değişen -CH2-CH2-OH’dur.

151
 Başta varis ve hemoroidler olmak üzere periferik venöz yetmezlik durumlarının
tedavisinde kullanılırlar.

Trokserutin+:

OH O
O-rutinoz

OCH2CH2OH
HOCH2CH2O O

OCH2CH2OH
3’,4’,7-Tris (2-hidroksietil)rutinozid

Rutin+ VM-2000 ve VM-75 MULTİVİTAMİN tb. 25 mg kombine [SOLGAR], HORSE

CHESTNUT COMPLEX tb. 12.5 mg kombine [Dr. F.FRIK], RUTIN tb. 500 mg.
[SOLGAR], ESTER-C PLUS kapsül 5 mg [SOLGAR], QUERCETIN COMPLEX kapsül 5
mg. [SOLGAR]
OH

OH

HO O CH3
O
O OH
OO
OH OH
OH O OH
HO OH
3-[[6-o-(6-deoksi-α-L-mannopiranozil)-β-D-glukopiranozilil]oksi]-2-(3,4-dihidroksifenil)-
5,7-dihidroksi-4H-1-benzopiran-4-on

Kapiller damarlar üzerinde koruyucu etki gösterdiği bildirilen doğal bir maddedir.

Diğer Kapiler Stabilize Edici İlaçlar

Aessin+ (Essin): Aesculus hippocastanum (at kestanesi) bitkisinden elde edilen triterpen
yapısında bir saponozittir. Hemoroid başta olmak üzere değişik periferik damar hastalıklarının
tedavisinde kullanılır. DİKKAT! Aesculus hippocastanum ve diğer türleri zehirli olabilir.

Hirudin+ : Hirudo medicinalis’ten elde edilen kuvvetli bir trombin inhibitörüdür. Hirudin 65
aminoasit içeren tek zincirli bir polipeptiddir. Antikoagülan özelliği vardır. Modern tıpta

152
cerrahide postoperatif (ameliyat sonrası) olarak tıbbi sülük Hirudo medicinalis
uygulanmaktadır. Venöz tıkanıkların tedavisinde kullanılır.

Ruskogenin+ PROCTOLOG rektal krem kombine %0.5 [ABDİ İBRAHİM], PROCTOLOG

supozituvar kombine 10 mg. [ABDİ İBRAHİM]
H
O
OH
O

HO
Spirost-5-en-1β,3β-diol
Liliaceae familyasından Ruscus aculeatus L’den elde edilen venatonik, damar koruyucu
ve antienflamatuvar etkili bir sapogenindir. Rektal krem veya supozituvar şeklinde hemoroid,
anal fisür ve anal inflamasyonun tedavisinde kullanılır.

Kalsiyum dobezilat+ DOXIUM kapsül 500 mg. [ABDİ İBRAHİM]

SO3
OH +2
Ca

HO
2

Kalsiyum 2,5-dihidroksibenzen sülfonat

Oral yoldan diyabetik retinopati (retina dokusunun yerini anormal şekilde fibröz doku ve kan
damarlarının alması durumu) de kullanılır. Ayrıca Ağrı, kramp ve tembellikle seyreden venöz
yetmezlikte kullanılır. Hemoroid tedavisinde de kullanılır.

153
 ANTİHİPERLİPİDEMİK İLAÇLAR

Lipid bileşenlerinin kandaki normal düzeyleri üzerine çıkışı hiperlipidemi olarak

adlandırılır. Hiperlipidemi daha çok plazma trigliserit seviyesindeki yükselmeyi ifade eder.
Hiperlipidemi, birçok kalp damar sistemi hastalıklarına yol açar. Hiperlipideminin ortaya
çıkışında; metabolik bozukluklar, yağ metabolizmasındaki genetik bozukluklar, hipotroidizm,
gut, Cushing sendromu, kortikosteroit tedavisi, diabetus mellitus, şişmanlık, diyet vb. çok
değişik nedenlere bağlıdır. Hiperlipideminin en önemli sonuçlarından birisi olan
arteroskleroz, bir lipid metabolizması hastalığı olup lipidce zengin oluşumların (aterom), arter
iç duvarına yerleşerek kan akımını engellemesiyle karakterizedir. Bu dejenerasyon; lipit,
kompleks karbonhidratlar, kann ürünlerinin toplanması şeklinde gerçekleşir ve arter
lümeninin daralmasına ve damar elastikiyetinin azalmasına yol açar. Bu durum giderek
pıhtılaşma mekanizmasında değişikliklere ve kalp ataklarına neden olur. Kolesterol içeren
atenom oluşumunu azaltmak için kolesterol seviyesini düşürmek ve yüksek dansiteli
lipoproteini artırmak şeklinde bir yol izlenir. Hiperlipideminin diğer önemli bir sonucu
pankreatittir.
Plazma lipitleri; nötral lipitler (trigliseritler), fosfolipitler, kolesterol, kolesterol esterleri
ve serbest yağ asitlerinden oluşmaktadır.
Hiperlipidemi tedavisinde, lipidce zengin beslenmenin kısıtlanması yanında çeşitli
kimyasal yapılara sahip ilaçlarda kullanılmaktadır. Antilipidemik ilaçlar etki meknizmalarına
göre şöyle sınıflandırılırlar:

1. Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar

1.1. Hidroksimetilglutaril-koenzim A redüktaz inhibitörleri

1.2. Fibaratlar
1.3. Nikotinik asit türevleri
1.4. Diğer bileşikler

2. Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar

2.1. Safra asidi bağlayan ilaçlar

3. Diğer ilaçlar

1.1. Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar

1.1.1. Hidroksimetilglutaril-koenzim A (HMGCoA) redüktaz inhibitörleri

HMGCoA redüktaz inhibitör etkiye sahip ilaçlar, STATİNLER olarak bilinirler. Bu grup
ilaçlar, hekzahidronaftalen halkası taşımaktadırlar. Statinlerin lakton kısmı yapı olarak
HMGCoA’ya benzerlik göstermektedir. Karaciğerde kimyasal veya enzimatik hidroliz sonucu
taşıdıkları lakton halkası açılır ve aktif enzim inhibitörü açığa çıkar. HMGCoA redüktaz
enzimi, kolesterol sentezinde hız belirleyen basamak olan HMGCoA’nın mevalonata
dönüşümünü sağlar. Bu enzimin bazı ilaçlarla inhibe edilmesi, kolesterolün karaciğerde
oluşumunu engeller. Bu etki, hem yeni kolesterol sentezini engellemek hemde karaciğer
Düşük dansiteli lipoprotein seviyesini düşürmek şeklinde ortaya çıkar. HMGCoA redüktaz
enziminin inhibisyonu geri dönüşlü ve kompetitiftir. Bu grup ilaçların en önemli yan etkileri
kabızlık, kramp ve karın ağrısıdır. Hamilelerde kullanımı önerilmez. Çünkü gebelik kategorisi

154
X’dir. Kolesterol ve kolesterol biyosentez yolunun diğer ürünleri, fetal gelişim için lüzumlu
bileşikler olduğundan gebelikte kullanılmamalıdır.

H3C H3C
COO - COO -
HO HMGCoA redüktaz HO
O OH
Asetil CoA
SCoA Mevalonat

H
HO O

O
O H
R
H3C O
H H
H3C CH3

R'

Bileşik R R’

Mevastatin+ H H
1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-7-metil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-
piran-2-il)etil]-1-naftalenil-2-metilbütirat

Lovastatin+ H CH3
1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-
piran-2-il)etil]-1-naftalenil-2-metilbütirat

Simvastatin+ LİPOVAS Film tb. 10-20-40 mg [SANDOZ], SİMVAKOL CH3 CH3

Film tb. 10-20-40-80 mg [NOBEL], ZOCOR Film tb. 10-20-40 mg
[MERCKSHARP], ZOVATİN Film tb. 10-20-40 mg [ECZACIBAŞI-
ZENTİVA]
1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-
piran-2-il)etil]-1-naftalenil-2,2-dimetilbütirat

Lovastatin+ Önilaçtır. Aspergillus terreus ve A. monascus türlerinden izole edilir. Günde tek
doz halinde akşamları alınmalıdır. Lipofilik karakterdedir. Yarı ömrü 1.1-1.7 saattir.
Simvastatin+ Lovastatinin sentetik analoğudur. inaktif bir önilaçtır. Plazma proteinlerine %95
bağlanır. Lipofilik karakterdedir. Yarı ömrü 1.9 saattir.
Mevastatin+ Penicillium citrinumdan izole edilmiştir. Ön ilaçtır. Özellikleri lovastatine
benzer.

155
Pravastatin+: PRAVACHOL tb. 10-20-40 mg [BRISTOL-MYERS], PRAXAL tb. 10-20-40
mg [SANDOZ]
OH
NaOOC
HO
O H

H3C O
H
CH3 CH3

HO
*5-Hidroksi-7-[6-hidroksi-2-metil-8-(2-metilbutiriloksi)-1,2,6,7,8,8a-hekzahidro-naftalen-1-
il]heptanoik asit sodyum tuzu
*Sodyum 1,2,6,7,8,8a-hekzahidro-6-hidroksi-2-metil-8-[(2-metil-1-bütiriloksi)-1-Naftil]-3,5-
dihidroksiheptanoat

Gruptaki diğer ilaçlara göre daha hidrofilik bir ilaçtır. Lovastatin ve simvastatin’den farklı
olarak aktive olmak için hidrolize gereksinim duymaz. Plazma proteinlerine %50 oranında
bağlanır. Karaciğerde ilk geçiş etkisine uğrar. Karaciğer rahatsızlığında kontrendikedir. Yarı
ömrü 1.5-2 saattir. Yan etki olarak katarakt bildirilmiştir.

Atorvastatin+: ALVASTİN film tb. 10-20-40 mg [ALİRAİF], ATEROZ film tb. 10-20-40-80
mg [BİLİM], ATOR film tb. 10-20-40-80 mg [SANOVEL], AVİTOREL film tb. 40 mg
[MÜNİRŞAHİN], CARDYN film tb. 10-20-40 mg [TRIPHARMA], CHOLVAST film tb.
10-20-40-80 mg [BİOPHARMA], COLASTİN-L film tb. 10-20-40-80 mg [DEVA],
DİVATOR film tb. 10-20-40 mg [DROGSAN], KOLESTOR film tb. 10-20-40 mg
[ECZACIBAŞI-ZENTİVA], LİPİDRA film tb. 10-20-40-80 mg [NOBEL], LİPİTAKSİN
film tb. 10-20-40 mg [FAKO], LİPİTOR film tb. 10-20-40-80 mg [PFIZER], SAPHIRE film
tb. 10-20-40 mg [ASET], TARDEN film tb. 10-20-40 mg [MECOM], TORVAXAL film tb.
10 mg [SANDOZ], Kombine (amlodipin-atorvastatin) CADUET film tb. 5-10 mg [PFIZER]

OH OH
NHCO COOH
N

F
7-[2-(4-Florofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-(fenilaminokarbonil)-1H-pirol-1-il]-3,5-dihidroksi-
heptanoik asit
Diğer statin türevlerine oranla daha fazla plazma proteinlerine bağlanır. Kan-beyin engelini
geçmez. Karaciğer rahatsızlığı olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Yarı ömrü 14 saattir. Ancak
HMGCoA redüktaz enzimi için inhibitör aktivitenin yarı ömrü aktif metabolitlerin katkısı
nedeniyle 20-30 saattir.

156
Fluvastatin+: LESCOL kapsül 40 mg [NOVARTİS], LESCOL XL kontrollü salımlı tb. 80
mg [NOVARTİS]
F

N COOH
OH OH

7-[3-(4-florofenil)-1-izopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroksi-6-heptenoik asit

Yapı bakımından statinlere benzemez. Sentez yoluyla hazırlanan ilk HMGCoA redüktaz
enzim inhibitörü antihiperlipopropteinemik bir ilaçtır. Sentetik yolla elde edilmektedir.
Lovastatindeki dekalin halkası yerini indol halkasına bırakmıştır. Plazma proteinlerine yüksek
oranda bağlanır(%98). Kan-beyin engelini aşamaz. Yarı ömrü 1.2 saattir.

Ezetimib+: EZETROL tb. 10 mg [MERCK-SHARP], Kombine (ezetimib-simvastatin)

INEGY tb. 10 mg [MERCK-SHARP]

O F
N

OH
HO
1-[4-Florofenil]-3-[3-(4-florofenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-hidroksifenil]azetidin-2-on

Ezetimib oral yoldan kullanılan yeni bir antilipemik ilaçtır. Tek başına veya HMG-CoA
redüktaz inhibitörleri (statinler) ile kombine olarak hiperlipideminin tedavisinde kullanılır.
Ezetimib güçlü kolesterol absorbsiyon inhibitörü etki gösteren 2-azetidon yapılı bir ilaçtır.
Ezetimib tek başına kullanıldığında hiperkolesterolemili hastalarda primer olarak total
kolesterol, LDL (düşük yoğunluklu lipoprotein)-kolesterol düzeyini düşürür. Trigliserit ve
HDL (yüksek yoğunluklu lipoprotein)-kolesterol düzeylerini düşürmede çok etkili değildir.
Ezetimib ve statinler kombine kullanılırsa kolesterol düşürücü etkileri sinerjik olarak artar.
Yarı ömrü 22 saattir.

Rosuvastatin+: COLNAR film kaplı tb. 10-20-40 mg [SANOVEL], CRESTOR film kaplı tb.
10-20-40 mg [ASTRAZENECA], ROSUCOR film kaplı tb. 5-10-20-40 mg [SOLUTİS],
ROSUFIX film kaplı tb. 10-20-40 mg [MENTİS], ULTROX film kaplı tb. 10-20-40 mg
[NOBEL]

157
 F

OH OH O
+2
Ca
N O -
H3C
N N
H3C S
O O
n 2
7-[4-[4-Florofenil]-6-[1-metiletil]-2-[metil[metilsülfonil]amino-5-pirimidinil]-3,5-dihidroksi-
6-heptenoik asit kalsiyum tuzu

HMG-CoA redüktaz enzimini güçlü bir şekilde inhibe eden oral antilipidemik bir
ilaçtır. Total ve LDL kolesterolü düşürür. Plazma trigiliserit düzeyini azaltır. HDL kolesterolü
yükseltir. Diğer statinlerle kıyaslandığında hepatositlere daha iyi penentre olur ve HMG-CoA
redüktaz enzimine daha yüksek bir afinite ile bağlanır. Gebelik kategorisi X’tir.

Serivastatin+: LİPOBAY film kaplı tb. 0.2-0.3 mg [BAYER] (ithal edilmiyor)

CH3 CH3
N
H3C CH3
OH
O
H3C
OH OH O

F
7-[4-(4-florofenil)-5-metoksimetil)-2,6-bis(1-metiletil)-3-piridinil]-3,5-dihidroksi-6-heptenoat

Uygun diyete rağmen yeterli cevap alınamayan primer hiperkolesterolemi,

hipertrigliseridemi tedavisinde kullanılır.

Pitavastatin+:

OH

OH OH O

F
7-[2-siklopropil-4-(4-florofenil)kinolin-3-il]- 3,5-dihidroksi-hept-6-enoik asit
158
 Orta güçte LDL düşürücü etki gösteren HMG-CoA redüktaz enzimi inhibitörü statin
grubu bir ilaçtır.

1.1.2. Fibaratlar
Bu grup ilaçlara fibrik asit türevleri de denir. Fibratlar ariloksibutirik asitlerin plazma
tigliserit ve kolesterol seviyelerini düşürdüğü bulununca önem kazanmış bir ilaç grubudur.
CH3
R2 O C COOR1
CH3
Bileşik R1 R2
+
Klofibrat C2H5 Cl
Etil 2-(4-klorofenoksi)-2-metilpropanoat

Fenofibrat+ FENOGAL sert jelatin kapsül

[GALEPHARMA], LİPANTHYL 200M kapsül 200
mg [FAUNİER], LİPANTHYL 267M kapsül 267 mg
[FAUNİER], LİPOFEN SR mikropellet kapsül 250 mg
[NOBEL], SECALİP SR kontrollü salınımlı -CH(CH3)2 Cl CO
mikropellet kapsül 250 mg [SOLVAY]
İzopropil 2-[4-(4-klorobenzoil)fenoksi]-2-
metilpropanoat

Klofibrat+ Grubun prototipidir. Bir ön ilaçtır. %100 absorbe olur. Gastrointestinal kanalda
klofibrik aside dönüşerek etki gösterir. Klofibrik asidin plazma yarı ömrü 18-25 saattir.
Yükselmiş trigliserit miktarını %30-50, kolesterol seviyesini %10 oranında düşürür. Bulantı,
kusma, diyare, baş ağrısı yan etkileridir. Karaciğer ve böbrek fonksiyonu bozuk kişilerde
kullanılmamalıdır. Antikoagülan ilaçlar klofibratın etkisini değiştirir. Antitrombosit etkiside
vardır. Tip III, IV ve V Hiperlipoproteinemide kullanılır.
CH3
Cl O COOH Klofibrik asit
CH3
+
Klofibrat Sentezi: p-kloro fenolün etanol karşısında aseton ve kloroform veya etil 2-bromo-
2-metilpropanoatla muamelesi sonucu elde edilir.

Cl OH + CHCl3 + CH3COCH3

Klofibrat
CH3
Cl OH + CH3 C COOC2H5
Br

159
Gemfibrozil+: LOPİD 600 film kaplı tb: [PFIZER]

O
COOH

5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetilpentanoik asid
2,2-Dimetil-5-(2,5-ksililoksi)valerik asit

Diyetle cevap alınamayan Hiperlipoproteinemide kullanılır. %100 plazma proteinlerine

bağlanır. Yarı ömrü 1.5 saattir. Böbrek rahatsızlığı olanlarda kullanılmamalıdır. Bulanık
görme, baş dönmesi, gastrointestinal şikayetler ve hipokalemi oluşturabilir. Antitrombosit
etkiside bilinmektedir.HMGCoA redüktaz enzim inhibitörü ilaçlar Hiperlipoproteinemide
gemfibrozile göre daha etkilidir.

1.1.3. Nikotinik asit türevleri

Nikotinik asid+ (niasin): B-COMPLEX [Solgar], B-FORT [Günsa Güney], BECOVİGEN

[Aksu Farma], BECOVİTAL-C [Koçak], BECOZYME-C FORTE [Bayer], BEHEPTAL
[Biosel], BEMİKS [Eczacıbaşı], BEVİTİN-C [Abfar], BİOGENOL [Hakay], DİET-LİFE
[Kurtsan], HİSTOGENOL [Biofarma], KOMBEVİT-C [Deva], MY FAVORİTE VİTAMİN
B-100 COMPLEX [Nefa], NATURAL BREWER’S YEAST [Nefa], NURİTREX B12
DEPOT [Organon], EPARGRİSEOVİT [Deva], LADYMATE [Karefarma], THE
ULTİMATE ANTİ-OXİDANT [Nefa], VİTEKSİR [Yeni İlaç], ALİTRAQ poşet kombine 8
mg [ABBOTT], BİOSORB kombine solusyon 0.011-0.017 mg/ml [NUMİL], ENSURE
kombine solusyon 0.017-0.026 mg/ml [ABBOTT], FORTİCARE kombine solusyon 0.029
mg/ml [NUMİL], FORTİMEL ENERGY kombine solusyon 0.018-0.027 mg/ml [NUMİL] .

COOH

N
Piridin-3-karboksilik asid

Geniş spektrumlu antihiperlipidemik olarak kullanılır. Tip-I dışındaki tüm

lipoproteinemilerde etkilidir. Niasin klinikte daha çok hipokolesterolemik olarak kullanılır.
Bu etki yüksek dozlarda kullanıldığında ortaya çıkar. Suda çözünen bir vitamindir. Vitamin
B3 olarakta bilinir. Trigliserit ve kolesterol düzeylerini doza bağlı olarak düşürür. Ayrıca,
kolesterolün safradan sekresyonunu da arttırır. Pellegra tedavisinde, periferik vasküler
hastalıkların tedavisinde ve beslenme desteği olarak da kullanılır.

160
Sentezi:
CH3 COOH
KMnO4 HNO3

N N
N N
CH3
β-pikolin nikotinik asit nikotin

1.1.4. Diğer bileşikler

Probukol+: 4-hidroksi-3,5-di(tert-butil)tiyofenolün asetonla reaksiyonuyla elde edilir.

CH3
aseton
HO SH HO S S OH
CH3

4,4’-(izopropilidenditiyo)bis(2,6-di-tert-bütilfenol)

En etkin kolesterol düşürücü maddelerden biridir. Sentetik bir antioksidan maddedir.

Kolesterol sentezini inhibe ederek etkisini gösterir. LDL (düşük yoğunluklu lipoprotein)-
kolesterol düzeyini düşürür. Özellikle Tip II hiperlipiemide etkilidir. Trigliserit seviyesine
etkisi yoktur. Antioksidan özelliğede sahiptir. Yan etki olarak diyare, kusma ve bulantı
yapabilir.

2. Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar

2.1.1. Safra asidi bağlayan ilaçlar

Kolestiramin+ KOLESTRAN toz 4 g [SANDOZ]

CH CH2 CH CH2

+ -
CH2 CH CH2N (CH3)3 . Cl
n

Safra asitlerine yüksek afinite gösteren, anyon değiştirici bir reçinedir. Hidrofilik olmasına
rağmen suda çözünmez. Tip II hiperlipoproteinemide etkilidir. Gastrointestinal sistemde safra
asidi bağlar. Geri emilen safra asidinin azalması sonucu kolesterolün safra asidine dönüşüm
hızı artar. Ve sonuçta kolesterol seviyesi düşer. Özellikle plazma lipid seviyelerini düşürür.
Asidik ilaçları bağlar. Lipid absorbsiyonunun azalması sonucu kabızlığa sebep olur. Bulantı,
kusma ve ishal yapabilir.

161
Kolesevelam+ Hiperkolesterolemi ve diyabet tedavisinde kullanılan safra asidi bağlayıcı bir
ilaçtır. Oral kullanılır. Absorbe olmayan yüksek safra asidi bağlama kapasiteli bir hidrojel
polimeridir. Kolesterolü %15-20 oranında düşürür. Kolesevelam LDL kolesterolü düşürücü
olarak HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile sinerjik etki gösterir.

Kolestipol+ Suda çözünmeyen bir kopolimerdir. Kolestiramine analog bir ilaç olup etkisi
Kolestiramine benzer.

N CH2 CH2 N
CH2
CH-OH
CH2
N CH2 CH2 N
n

2.1.2. Diğer ilaçlar

Dekstrotiroksin+ :
I I

HO O CH2 CH COOH
NH2
I I

(+) 2-amino-3-[4-(4-hidroksi-3,5-diiyodofenoksi)-3,5-diiyodofenil propiyonik asid

(+) 3-[4-(4’-hidroksi-3’,5’-diiyodofenoksi)-3,5-diiyodofenil]alanin

Tiroit hormonunun kolesterol tarafından indüklenen ateroskleroza yararlı olduğu

saptanmıştır. Böylece dekstrotiroksin hipolipidemik ilaç olarak tedaviye girmiştir. Plazma yarı
ömrü 18 saattir. Hipertansiyonlu ve kalp rahatsızlığı olan kişilerde kontrendikedir.

Neomisin+: Aminoglikozit yapısında bir antibiyotiktir. Tip II hiperlipoproteinemide etkilidir.

Oral alındığında kolesterol seviyesini düşürür fakat trigliserit seviyelerine etkisizdir. Küçük
dozlarda plazma LDL konsantrasyonunu düşürür.

Heparin+ CONTRACTUBEX Jel %0.01 [ASSOS]: Hipergliseridemiye etkilidir.

Antikoagülan etkisinin yanı sıra lipoproteinleri parçalama etkisi vardır. Oral yoldan etkisizdir.

Omega-3-trigliseritler: MARİNCAP [KOÇAK], SEVEN SEAS PULSE [ABDİİBRAHİM],

CARLSON OMEGA3 [PALMİYE], MEGA FOOD OMEGA3 [NUTRİFARMA], NEW
LİFE-EFA [SİFAR], OMECOR [KOÇAK], OMEGA3 [SOLGAR], VECTOMEGA
[ADEKA]
Eikozapentenoik asit ve dokozahekzenoik asit içeren trigliserit prekürsörüdür. Omega-3-
trigliseritlerin başlıca kaynağı balık yağıdır. Kolesterol üzerine etkisi yoktur. Plazma
trigliserit, kolesterol ve LDL seviyesini düşürür. Hipertrigliseridemiye etkilidir.
Antienflamatuvar ve antiplatet etkileride vardır.

162
 ADRENERJİK İLAÇLAR
Periferik sinir sistemi, otonomik ve somatik sinir sisteminin afferent (duyu) ve efferent
(motor) nöronlarından oluşmuştur. Vejetatif, viseral, otonomik veya istemsiz sinir sistemi
olarak da adlandırılan otonomik sinir sistemi iskelet kası hariç vücuttaki hemen hemen bütün
dokuları uyarır. Sinir, gangliyon ve ağlardan oluşan bu sistem, vejetatif fonksiyonlar olarak
tanımlanan arteriyel basınç, gastrointestinal motilite, sekresyon, vücut ısısı, üriner boşaltım
gibi vejetatif fonksiyonlarla diğer bazı vücud fonksiyonlarının kontrolüne yardımcı olur.
Otonomik impulslar vücuda otonomik sinir sistemini oluşturan sempatetik ve parasempatetik
sistemler aracılığıyla taşınır. Sempatik sistem, vücutta daha yaygın bir dağılım göserir. Her iki
sistem de pregangliyonik ve postgangliyonik sinirlerden oluşur. Sempatik sistemde
pregangliyonik sinirler kısa, postganlionik sinirler ise uzundur. Parasempatik sistemde ise
durum tam tersidir. Sempatetik sinir ucundaki nörotransmiter noradrenalin, ganglion ve
parasempatetik sinir ucundaki nörotransmiter ise asetilkolindir. Sempatetik ve parasempatetik
sistemler birbirinin tamamlayıcısı olmakla birlikte genellikle zıt etkiler gösterirler. Otonomik
sinir sisteminde, sinir ucu ile efektör organ arasındaki nörotransmiterin norepinefrin olduğu
kısım, “adrenerjik sinir sistemi” olarak tanımlanır. Adrenerjik ilaçlar, farmakolojik ve
terapötik etkilerini, periferde otonomik sinir sisteminin sempatetik kısmındaki
komponentlerin aktivitelerini arttırmak veya azaltmak sureti ile gösteren bileşiklerdir.
Sempatik sinir aktivitesinin stimülasyonuna benzer etkiler gösteren bileşikler
sempatomimetikler, adrenomimetikler veya adrenerjik stimulanlar olarak, sempatetik
aktiviteyi azaltanlarsa sempatolitik, antiadrenerjik veya adrenerjik bloke edici ajanlar olarak
tanımlanırlar. Sempatik sinir aktivitesi üzerindeki etkilerine ilaveten merkezi sinir sistemi
üzerinde önemli etkiler oluştururlar. Bu ilaçlar 4 ana başlık altında incelenirler
1. Adrenerjik nörotransmiterler
Otonomik sinir sistemindeki adrenerjik sinirler postganglionik sempatetik sinirlerdir
(preganglionik sinirlerle postganglionik parasempatetik sinirler kolinerjiktir). Postganglionik
sempatik nöronlardan salınan nörotransmiter, sempatik sinir uyarılarının bir sonucu olarak
norepinefrindir. Norepinefrin, sempatik sinir uçlarından sinaptik boşluğa salınımını takiben
efektör organ hücrelerindeki spesifik postsinaptik reseptörlerle etkileşir. Postgangliyonik
sinirle uyarılan efektör organ bir doku (salgı bezi, düz kas veya kalp kası) yada organ olabilir.
Norepinefrinin efektör organ hücrelerin adrenerjik reseptörlerle etkileşmesi, organ ya da
dokunun karakteristiği olan fizyolojik cevabın (kas kasılması veya gevşemesi, salgı
sekresyanonu gibi) başlamasına neden olur. Norepinefrinin adrenerjik reseptörlerdeki etkisi,
sinapslardan nörona ve nöron dışı dokulara alınmasını (uptake) ve biyotransformasyonunu
kapsayan olayların kombinasyonu ile ortaya çıkmaktadır. Genellikle norepinefrinin etkisinin
sona ermesinin ana mekanizması, kateşolaminin sinir ucuna geri alınması (reuptake) dır.
Uptake1 olarak tanımlanan bu olay enerji gerektiren bir durumdur. Uptake sistemi aynı
zamanda norepinefrin dışındaki bazı aminlerin transportunuda sağlamaktadır. Norepinefrinin
bir kısmı daha sonra ikinci bir uptake olayı ile depolandığı granüllere taşınır. Nöronal uptake
olayına ilaveten, genellikle uptake2 olarak bilinen, bir ekstranöronal uptake olayıda vardır. İlk
kez kalp kası hücrelerinde keşfedilen bu uptake olayı aslında birçok dokuda mevcuddur.
Fizyolojik önemi bilinmemekle beraber, adrenerjik reseptörlerin çevresindeki norepinefrin ve
diğer kateşolaminlerin konsantrasyonlarının düzenlenmesine yardım ettiği düşünülmektedir.
Ekstranöronal dokulara geçen kateşolaminler hızla metabolize olurlar.
Adrenalin (epinefrin) de endojen adrenerjik bir transmitterdir fakat noradrenalinde olduğu
gibi periferik sempatetik sinir uçlarından salınmaz. Adrenalin adrenal medullada sentezlenir,
depolanır ve salınır. Bu nedenle genellikle bir nörohormon olarak tanımlanır. Dolaşımla
çeşitli organ ve dokulara dağılıp etkisini adrenerjik reseptörlerle etkileşerek gösterir.
Norepinefrin ve epinefrin, kateşolaminler olarak bilinen bir kimyasal grubun üyeleridir.

163
 HO HO CHCH2NH2 HO CHCH2NHCH3
HO HO OH HO OH
Kateşol Noradrenalin Adrenalin
Noradrenalin ve adrenalin, suda çözünürlükleri oldukça fazla olan polar bileşiklerdir. Bu
fizikokimyasal özellikler asetilkolin, histamin, seratonin ve dopamin gibi birçok endojen
agonist içinde geçerlidir. Kateşolaminler hem asidik (fenol) hem de bazik (alifatik amin)
fonksiyonel gruplar içerirler.
2. Adrenerjik Reseptörler (adrenoreseptörler)
İlaç geliştirme çalışmalarının büyük çoğunluğu selektif adrenerjik agonist ve
antagonistlerin geliştirilmesi konusuna yoğunlaşmıştır. Memeli dokusunda α ve β olmak üzere
iki tip adrenerjik reseptör vardır. Adrenerjik reseptörlerin sınıflandırılmasında temel prensip,
onları aktive eden agonistlerin güçlerine göre belli reseptörleri birlikte gruplamaktır. İkinci
faktörse seçici antagonistlerin varlığıdır. Agonistlerin potens sıralaması ve antagonistlerin
seçiciliği incelendiğinde, α- ve β- reseptörlerinde α1, α2 ve β1, β2 olarak tanımlanan alt
sınıflara ayrılması mümkündür. Bu resptörlerin uyarılması ile çeşitli etkiler ortaya
çıkmaktadır.
2.1. α -Adrenerjik Reseptörler
α-Reseptörlerin agonist potens sıralaması epinefrin≥norepinefrin≥izoproterenol
şeklindedir. α-Adrenerjik Reseptörler, fentolamin ve fenoksibenzamin gibi antagonistler
tarafından da bloke edilirler. Prototipik α2-reseptörler sempatetik nöronların uçlarında bulunan
presinaptik α-reseptörleridir. Bu reseptörlerin norepinefrin ve epinefrin gibi agonistlerle
etkileşmesi, norepinefrinin nöronlardan salınmasını inhibe etmektedir. Bu nedenle α2 –
reseptörler norepinefrin salınımında önemli bir rol oynarlar. α1- ve α2-adrenoseptörlerle
etkileşme amacı ile geliştirilmiş birçok bileşik arasında seçici α1-reseptör agonist aktive
gösteren iki önemli bileşik metoksamin ve fenilefrindir. Klonidin ve α-metilnorepinefrin ise
seçici α2-reseptör agonistidirler. Prazosin, seçici bir α1 antagonistidir. Fentolamin ve tolazosin
klinikte kullanılan iki α-reseptör antagonistidirler.
2.2. β -Adrenerjik Reseptörler
β1-Reseptörler için agonist potensi izoproterenol>epinefrin=norepinefrin, β2- reseptörler
içinse izoproterenol>epinefrin>norepinefrin’dir. Norepinefrin, bazen β1-reseptörlerinde β2’ye
kıyasla daha güçlü bir agonist olabilir. Kardiyak stimülasyon ve lipoliz, β1-reseptörler,
bronkodilatasyon ve vazodilatasyon ise β2-reseptörler aracılığıyla ortaya çıkan fizyolojik
etkilerdir. Yapılan incelemeler, kateşolamin ve diğer β-reseptör agonistlerinin β-adrenerjik
etkilerinin adenil siklaz enzimi tarafından yönetildiğini ortaya koymuştur. Bu enzim, adenozin
trifosfatın (ATP) c-AMP’ye dönüşümünü katalizler. c-AMP membrana bağlı enzimden hücre
içine doğru salınır ve burada “ikinci haberci” olarak rol oynar. Bu teoriye göre, β-adrenerjik
agonistler hücre membranında, β-reseptörlerle etkileşerek bilgiyi hücreye taşır ve “birinci
haberci” olarak görev yaparlar. Reseptör-agonist etkileşmesi, adenil siklazın uyarılmasına ve
c-AMP üretimine yol açar; c-AMP bilgiyi hücre içine taşır. Aşağıdaki tabloda sempatetik ve
parasempatetik sistem aktivasyonunun çeşitli organlardaki etkileri verilmiştir.
3. Sempatomimetikler (Adrenerjik Reseptör Agonistleri ) ve Etki Mekanizmaları
Sempatomimetik ajanlar etki mekanizmalarına göre direkt etkili, indirekt etkili, karma
etkili bileşikler olarak 3 sınıfta incelenirler.
3.1. Direkt etkili sempatomimetikler: Noradrenalin ve adrenalin gibi davranarak adrenerjik
reseptörlerle doğrudan etkileşirler ve sempatomimetik cevabın ortaya çıkmasına yol açarlar.
“Adrenerjik agonistler” olarak da tanımlanabilen bu bileşikler, uyarılan reseptöre bağlı olarak
α-sempatomimetikler (α-agonistler) ve β-sempatomimetikler (β-agonistler) olarak
sınıflandırılırlar.

164
 Sempatetik ve parasempatetik sistem aktivasyonunun çeşitli organlardaki etkileri

Efektör organ Parasempatetik etki Sempatetik etki Adrenerjik reseptör tipi

Göz
Radiyal kas, iris - Kasılma (midriyazis) α1
Sifinkter kası Kasılma (miyozis) -
Siliyer kas Yan bakış için kasılma -
Gözyaşı bezleri Salgılama artışı -
Kalp
Sinoatriyal düğüm Kalp atım hızı yavaşlar Kalp atım hızı artar β1
Atriyum Kasılma azalır Kasılma artar β1
Atriyoventriküler düğüm İletim hızı azalır İletim hızı artar β1
Ventriküller - Kasılma artar β1
Kan damarları
Deri, mukoza - Kasılma α1
İskelet kası - Kasılma α1
İskelet kası - Gevşeme β2
Karın içi organlar - Kasılma α1
Koroner arterler - Kasılma α1
Koroner arterler - Gevşeme β2
Beyin - Kasılma α1
Üreme organları Gevşeme -
Böbrek - Kasılma α1
Toplar damarlar - Kasılma α1
Gastrointestinal sistem
Tükrük bezleri Yoğun seröz sekresyon İnce müköz sekresyon α1
Barsak salgısı Sekresyon artar Amilaz aktivitesi artar Β1
Safra kanalı Kasılma Gevşeme β2
Hareket ve tonus Artar Azalır α2, β2
Sifinkter Gevşeme Kasılma α1
Pankreas
Endokrin - İnsülin salınımı azalır α2
Endokrin - İnsülin salınımı artar β2
Bronş sistemi
Kas Kasılma Gevşeme β2
Salgı bezleri Gevşeme
Deri
Ter bezleri - Salgı Kolinerjik
Böbrek ve idrar yolları
Renin salgılanması - Artar β1
İdrar kesesi duvarı kası Kasılma Gevşeme β2
Sifinkter Gevşeme Kasılma α1
Seks organları
Uterus - Kasılma α1
Uterus Gevşeme β2
Metabolizma
Karaciğer Glikojenezis Glikojenoliz artar β2
Karaciğer Glikoneogenez artar β2
Yağ hücreleri - Lipoliz artar β1
İskelet kası - Glikojenoliz artar β2

Bir Sempatomimetik ajanla oluşturulan etki mekanizması genelde kimyasal yapı ile
ilgilidir. Direkt etkili bileşiklerin prototipleri olan norepinefrin, epinefrin ve izoproterenol,
yapıya reseptörleri doğrudan aktive edebilme özelliği kazandıran uygun sübstitüentler içeren
feniletilamin türevleridir. Bu uygun sübstitüentler, aromatik halkanın meta- ve para-
konumlarındaki hidroksil grupları ile molekülün etilamin kısmında bulunan β-hidroksi

165
grubudur. İlk zamanlarda genel bir kural olarak, güçlü, direkt etkili feniletilamin türevi bir
sempatomimetik ajanın en azından meta veya para hidroksi grupları taşıması düşünülürdü.
Bununla beraber, bu durumun istisnaları kolaylıkla bulunabilir. Örneğin, β-reseptör agonist
aktivite meta hidroksi grubu yerine başka grupların getirildiği feniletilamin türevlerinde de
sıklıkla görülmektedir.
NH2

Feniletilamin

Feniletilamin türevlerinde amino grubunun varlığı, direkt agonist aktivite için önemlidir.
Hem primer hem de sekonder aminler güçlü direkt etkili bileşikler olmalarına karşın tersiyer
aminlerin aktiviteleri düşüktür. Ptimum aktivite için, amino grubu aromatik halkadan iki
karbonla ayrılmalıdır. Direkt reseptör agonist aktivite, β-karbon atomuna doğru
konfigürasyonda bağlanmış bulunan hidroksil grubu ile artarken α-karbonuna metil grubunun
bağlanması ile azalır. Bununla beraber, bir α-metil grubu feniletilamin yapısındaki agonist
bileşiğin etki süresini, bileşiğin MAO ile metabolik deaminasyona uğramasını engelleyerek
arttırır. Bu tip bileşiklerin oral etkinliği ve merkezi sinir sistemi aktivitesi, α-metil grubu
içermeyen analoglarına göre genelde daha fazladır. Adrenerjik agonistlerin reseptörlerle
etkileşmesindeki en kritik faktörlerden biri stereoselektivitedir. Bu bağlamda, β-hidroksi
grubunun varlığı nedeni ile şiral özellik kazanmış olan direkt etkili sempatomimetiklerin
agonist etkilerini göstermelerinde stereoselektivitenin büyük önemi vardır. Yani ilacın (S)
formu, diğer forma göre resptöre daha fazla ilgi gösterir. Bu durum hem α hemde β agonistler
için geçerlidir. Epinefrin, norepinefrin ve benzer yapıdaki bileşikler için en etkin
enansiyomer, ®(-) veya (D)(-) konfigürasyonda olandır.
3.2. İndirekt etkili sempatomimetikler: Bu bileşikler sinaps boşluğundaki noradrenalin
miktarını, veziküllerden salınımını sağlamak yada sinaps boşluğundan geri alınımını inhibe
etmek sureti ile arttırırlar. İndirekt etkili ajanların etkisi ile salınan noradrenalin daha sonra
reseptörleri aktive ederek cevabın oluşmasını sağlar. Direkt etkili ajanlarda olduğu gibi,
kateşoldeki hidroksil grubunun varlığı, indirekt etkili feniletilaminlerin etkilerini
artırmaktadır. Direkt etkili ajanların aksine, aktivite β-hidroksi grubunun varlığı ile azalırken,
α-metil grubunun varlığı ile artar. Azot atomu üzerindeki sübstitüentlerin varlığı aktiviteyi
azaltırken, metilden daha büyük gruplar bileşiğin inaktif olmasına yol açar. Tersiyer amino
grubu taşıyan feniletilamin türevleri ise inaktiftirler. Öngörülen yapı-aktivite ilişkileri
sonucunda amfetamin ve p-tiramin indirekt etkili sempatomimetiklerin prototipi olarak ortaya
konması mantıklıdır.p-Tiramin klinikte kullanılmamaktadır. Bunun metilli türevi olan
hidroksiamfetamin, oldukça güçlü bir indirekt etkili sempatomimetik ajandır.
NH2
CH3
p-Tiramin
Amfetamin
NH2 HO

3.3. Karma etkili sempatomimetikler: Karma etki mekanizmasına sahip bileşikler ise hem
doğrudan adrenerjik reseptörlerle etkileşirler hem de noradrenalin salınımına yol açarlar.
Karma etki mekanizmasına sahip olduğu düşünülen bu bileşiklerin aromatik halkalarında
genelde hidroksil grubu yoktur. Yerine β-hidroksil grubu taşırlar. D(-) efedrin, bu gruptaki
bileşikler için örnek oluşturur. Feniletilamin grubu, bileşiğin doğrudan reseptör aktivasyon
mekanizması ile etkileşmesi için yapısal bir gereklilik olarak değerlendirildiği için, bileşiğin
α- veya β-reseptörle etkileşmesini belirleyen faktör; azot atomuna bağlı olan sübstitüentin
özelliğidir. Genel olarak, azot üzerindeki sübstitüent büyüdükçe α-reseptör agonist aktivite
azalmakta buna karşılık β-reseptör aktivite artmaktadır. Bu sebeple, izoproterenol güçlü bir β-
reseptör agonisti olup, α-reseptörlere olan ilgisi düşüktür. Bununla beraber bunun tersi doğru

166
değildir. Norepinefrin etkin bir β1-reseptör agonisti ve aynı zamanda güçlü bir α-agonistidir.
İzoproterenolun β-reseptörlerle etkileşip α-reseptörlerle etkileşmemesi, bileşiğin bronşiyal
astımda kullanılabilmesini sağlamıştır. Ancak bileşik istenmeyen bazı özelliklere sahiptir.
İzoproterenol, hem β1- hemde β2-reseptörleri uyarır. β1-reseptörle etkileşme sonucu
istenmeyen kardiyak stimulan etki ortaya çıkar. Ayrıca birkaç dakikalık etki süresine sahiptir.
Bileşiğin absorbsiyonunun düşük ve etki süresinin kısa olmasının nedeni, halka
hidroksillerinin oldukça hızlı bir şekilde sülfat ve glükuronat konjugatlarına metabolize
olması ve COMT aracılığıyla metillenmesidir.
HO CH3
N izoproterenol
HO CH3
OH H
İzoproterenolün β-reseptör seçiciliğinin olmaması ve hızla metabolize oluşu, seçici β2-
adrenoseptör stimulanların geliştirilmesine yol açmıştır. Seçici ilaçların geliştirilmesi için β-
agonistlerin kateşol kısmında değişiklikler yapılması uygun bir yaklaşımdır. Kateşol yerine
rezorsinol yapısı başarı ile kullanılabilir. Rezorsinol içeren β-agonistler, kateşol içeren
türevlere karşı daha iyi absorblanırlar ve etki süreleri daha uzundur. Terbutalin, hem N-ter-
butil sübstitüenti hemde rezorsinol yapısı taşımasına rağmen optimum terapötik kullanım için
yeterli β2–adrenoseptör seçiciliğine sahip değildir. Daha önce de değinildiği gibi, çok sayıdaki
fonksiyonel grup, β2-agonistlerindeki kateşol yapısında bulunan meta hidroksi grubuyla yer
değiştirebilir. Örneğin; β2-reseptör selektivitesi olan albuterol geliştirilirken bu yaklaşım göz
önüne alınmıştır.
OH H OH H
N CH3 N CH3
HO HO
H3C HO
CH3 H3C CH3

OH OH OH
rezorsinol terbutalin albuterol
β2-agonist seçiciliğini arttıran diğer bir moleküler değişiklik ise azot atomuna komşu
karbon atomu üzerinde etil grubunun bulunmasıdır. İzoetarin isimli molekül bronşiyal astım
tedavisinde kullanılan bir β2-seçici agonisttir.
OH H
N CH3
HO izoetarin
CH3
HO C 2H 5

4. Sınıflandırılmaları: Sempatomimetik bileşikler, kimyasal yapılarına göre aşağıdaki gibi

sınıflandırılır.

1) Kateşolaminler (feniletanolaminler, feniletilaminler) ve ilgili bileşikler.

2) İmidazolin türevleri
3) Alifatik aminler
4) Asetamit türevleri

4.1. Kateşolaminler (feniletanolaminler, feniletilaminler) ve ilgili bileşikler

Norepinefrin+(noradrenalin, levarterenol), Epinefrin+(Adrenalin), Dopamin+ bileşiklerine
antihipotansif ilaçlar konusunda değinilmiştir. Bunların dışındaki bileşikler aşağıda
verilmiştir.

167
Dipivefrin hidroklorür+: PROPİNE Steril oftalmik solusyon [ABDİ İBRAHİM]
(CH3)3CCOO CHCH2NHCH3
(CH3)3CCOO OH
1-(3’,4’-Dipivaloiloksifenil)-2-metilaminoetanol
Prodrug bir ilaçtır. Dipivefrin hidroklorür göz içerisinde enzimatik hidrolizle epinefrine
dönüştürülür. Epinefrin etkisini, göz sıvı yapımını azaltıp dışarı akma imkanını arttırmak
suretiyle gösterir. Geniş açı glokomda basıncı kontrol için ve oküler hipertansiyonu olan
hastalarda başlangıç tedavisi için kullanılır. Dar açılı glokom tedavisinde kullanılmamalıdır.
Sentezi:
HO ClCOCH2Cl HO COCH2Cl CH3NH2 HO COCH2NHCH3
HO AlCl3 HO HO

(CH3)3CCOCl H2 , Pd-C (CH3)3CCOO CHCH2NHCH3

(CH3)3CCOO COCH2NHCH3
HClO4 (CH3)3CCOO (CH3)3CCOO OH

Adrenalin sentezine benzer şekilde kateşolun kloroasetil klorür ve alüminyum klorür ile
reaksiyonu sonucu elde edilen 3,4-Dihidroksifenaçilklorür önce metilamin muamele edilerek
amin türevi kazanılır daha sonra bu türev üzerindeki hidroksil gruplarının pivaloil klorürle
esterleştrilmesi ile kazanılan bileşiğin redüksiyonu sonucu dipivefrin elde edilir.

İzoproterenol+: ASTERAL Sublingual tb. [GÜNSA GÜNEY]

HO CHCH2NHCH(CH3)2
HO OH
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol
α-Reseptörler üzerine etkili olmayan güçlü bir β-adrenerjik agonisttir. Kalpteki β1-reseptörleri
uyararak kalp veriminde artışa, solunum yollarındaki β2-reseptörleri uyararak
bronkodilatasyona yol açar. Bronşiyel astımda ortaya çıkan bronkospazmın giderilmesinde
kullanılır. Kardiyak stimülasyon istenmeyen bir yan etki olarak ortaya çıkar.
DİKKAT! Tabletler iyice eriyene kadar dilaltında tutulmalıdır. Bu sırada yutkunmaktan
kaçınılmalıdır.
Sentezi:
HO ClCOCH2Cl HO COCH2Cl 1. H2NCH(CH3)2 HO CHCH2NHCH(CH3)2
HO HO 2. H2 HO OH

Fenilefrin HCl+: Kombine tablet: CETAFLU FORTE tb. 10 mg [ATABAY], DEFLU FORT
film tb. 10 mg [YENİ İLAÇ], DEFLU tb. 5 mg [YENİ İLAÇ], FORZA tb. 5 mg [ALİ RAİF],
GERAKON FORT tb. 5-10 mg [MÜNİR ŞAHİN], KONGEST FORT tb. 10 mg
[ECZACIBAŞI-ZENTİVA], OLEDRO tb. 5 mg [DROGSAN], THERAFLU FORT film tb.
10 mg [NOVARTİS]; Kombine solusyon: CORSAL şurup 1 mg/ml (5ml) [İ.E. ULAGAY],
DEFLU şurup 0.5 mg/ml (5ml) [YENİ İLAÇ], FORZA pediadrik şurup 1 mg/ml (5ml)
[ALİRAİF], KONGEST pediadrik şurup 0.5 mg/ml (5ml) [ECZACIBAŞI-ZENTİVA],

168
OLEDRO pediadrik şurup 1 mg/ml (5ml) [DROGSAN], PEDİTUS şurup 1 mg/ml (5ml)
[SANDOZ], TUSEPTİL şurup 1 mg/ml (5ml) [MÜNİR ŞAHİN]; Kombine kapsül:
COLDEKS kapsül 5 mg [DEVA], CORSAL kapsül 5 mg [İ.E. ULAGAY], RHİNOTUSSAL
uzun etkili kapsül 20 mg [ABDİ İBRAHİM]; Kombine nazal preparat: NOSTİL burun spreyi
2.33 mg/ml [DEVA]; Oftalmik preparat: MYDFRİN steril göz damlası 25 mg/ml [ALCON];
Kombine şase (poşet): OLEDRO hot efervesan granül 10 mg [DROGSAN], VERMİDON hot
toz poşet 10 mg [SANDOZ]
HO CHCH2NHCH3
OH
(-)-1-(m-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
Etki süresi adrenalinin iki katıdır. Vazokonstriktör etkilidir. Oral verildiğinde aktiftir.
Toksisitesi düşüktür. Mukoz membrana uygulandığında kan damarlarını büzerek ödemi ve
terlemeyi azaltır. Santral sinir sistemi stimülatörü olarak etkisi azdır, etkisi burundaki ödemi
çözmesidir. Ayrıca midriyatik olarak, lokal anesteziklerin etki sürelerini uzatmak için ve
spinal anestezi sırasında kan basıncında oluşabilecek düşmeyi önlemek amacıyla kullanılır.
Fenilefrin, direkt etkili bir α-reseptör agonistidir. Biyotransformasyonu; deaminasyona
uğrayarak mandelik asit ve glikol türevlerine dönüştükten sonra konjugatları şeklinde atılır.
Sentezi: Benzenin nitrolanması sonucu elde edilen nitrobenzen bromoasetil klorürle
açillenerek 3-Nitrofenaçilbromür elde edilir. Bu türevin redüksiyonu ve takiben hidrolizi
sonucu 3-Hidroksifenaçilbromür elde edilir. Bileşiğin metilaminle reaksiyonu sonu elde
edilen amin türevinin redüksiyonu ile fenilefrin elde edilir.
NO2 NO2 NH2
HNO3 Selektif redüksiyon
BrCH2COCl
H2SO4
COCH2Br COCH2Br

OH OH OH
HNO2 CH3NH2 H2

Hidroliz
COCH2Br COCH2NHCH3 CHCH2NHCH3
OH

Metaproteranol+ (Orsiprenalin):

HO

COCH2NHC3H7

HO
1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol

İzoproterenol gibi rasemik karışımı halinde kullanılır. Oral yolla verildiğinde

izoproterenolden daha etkilidir, etki süresi uzundur. β2-reseptör seçiciliği gösterir. Bu nedenle
izoproterenolde olduğu gibi kardiyovasküler yan etkilere yol açmaz. Bronşiyal astım
tedavisinde tablet, şurub ve inhalasyoın formları şeklinde kullanılır.

169
Sentezi:
CH3O CH3O CH3O
Br2 C3H7NH2
COCH3 COCH2Br COCH2NHC3H7

CH3O CH3O CH3O

HO HO
HBr H2
COCH2NHC3H7 CHCH2NHC3H7

HO HO OH

Salbutamol+ (Albuterol): Kombine inhalasyon preparatı: COMBİVENT ölçülü doz

inhalatörlü aerosol 100 mcg/doz, COMBİVENT tek dozluk flakon 1000 mcg/ml (2.5 ml)
[BOEHRİNGER İNGELHEİM]; inhalasyon preparatı: VENTOLİN nebules 1000 mcg/ml
(2.5 ml) [GLAXOSMİTHKLİNE]; Solusyon: VENTOLİN şurup 0.4 mg/ml (5 ml)
[GLAXOSMİTHKLİNE]; Tablet: VENTOLİN tb. 2-4 mg, VOLMAX kontrollü salım tb. 4-8
mg [GLAXOSMİTHKLİNE]

HOCH2

HO CHCH2NHC(CH3)3
OH
2-(Ter-butilamino)-1-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)etanol
Bileşik birçok ülkede salbutomol adıyla bilinen bir bronkodilatördür. Önemli derecede
bronkodilatasyon ve oldukça düşük kardiyak stimülasyon yapan bir ß2-seçici adrenerjik
agonisttir. Etki süresi izoproterenolden daha uzundur. Salbutamol G.İ.S ‘den kolayca
absorblanır ve 2 saat içinde maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır. Astımda gelişen
bronkospazmın giderilmesinde kullanılır.
Sentezi: 2-Hidroksibenzoatın bromoasetil klorürürle açillenmesi sonucu elde edilen
fenaçilbromür türevinin N-tersiyerbutilbenzilaminle reaksiyonu sonucu elde edilen bileşik
önce lityumalüminyum hidrür daha sonra katalitik hidrojenazosyon ile redüksiyona
uğratılarak Albuterol elde edilir.

CH3OOC CH3OOC
BrCH2COCl CH2NHC(CH3)3
HO HO COCH2Br

CH3OOC HOCH2
CH2 LiAlH4 CH2
HO COCH2NC(CH3)3 HO CHCH2NC(CH3)3
OH

HOCH2
Pd / H2
HO CHCH2NHC(CH3)3
OH

170
Terbutalin+: BRİCANYL turbuhalar toz inhalatör 500mcg/doz, BRİCANYL ekspektoran
şurup 0.3 mg/ml (5 ml), BRİCANYL durules kontrollü salınımlı tb. 5 mg, BRİCANYL tb. 2.5
mg [ASTRA ZENECA]
HO

CHCH2NHC(CH3)3
OH
HO
1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-(tersiyerbutilamino) etanol

Bileşik bronşiyal astımda kullanılan bir ß2-seçici adrenerjik agonisttir. Bununla beraber
diğer adrenerjik bileşiklerin kullanımında ortaya çıkan genel kardiyovasküler etkiler bunda da
görülür.
Sentezi: 3,5-Dibenziloksiasetofenon’un bromlanmasıyla elde edilen fenaçil bromür türevinin
tersiyerbutilbenzilaminle reaksiyonu sonucu elde edilen bileşik redüksiyona uğratılarak
terbutalin elde edilir.

C6H5CH2O C6H5CH2O
Br2 (CH3)3CNHCH2
COCH3 COCH2Br

C6H5CH2O C6H5CH2O

C6H5CH2O HO
Pd / H2
COCH2NC(CH3) CHCH2NHC(CH3)3
OH
CH2 HO
C6H5CH2O

Dopamin+: Antihipotansif ilaçlarda anlatılmıştır.

Efedrin+: Antiaritmik ilaçlarda müstahzar isimleri verilip değiniliştir.

H OH HO H
H NHCH3 H NHCH3
CH3 CH3
(-)-eritro-2-(Metilamino)-1-fenilpropanol

Efedrin, Ephedra bitkisinden elde eldilen bir alkoloittir. Yapısında 2 tane asimetrik karbon
atomu bulunduğundan dört tane enansiyomeri vardır bunlardan eritro rasemat efedrin, treo
rasemat ise psödoefedrin olarak tanımlanır. Doğal olarak elde edilen efedrin D(-)
konfigürasyonunda olup 4 izomer içinde en aktif olanıdır. Efedrin fizyolojik etkileri

171
bakımından adrenalini taklit eder. Ancak kan basıncını arttırıcı etkisi ve lokal vazokonstriktör
etkisi epinefrinden daha uzun sürelidir. Ayrıca santral sinir sistemi üzerindeki uyarıcı etkisi
epinefrinden daha fazladır ve oral yolla verildiğinde daha aktiftir. Efedrin ve tuzları, Alerjik
hastalıklar, soğuk algınlığı, hipoansif durumlar ve narkolopside oral, i.v., i.m., ve topik olarak
kullanılır. Lokal olarak nazal mukozayı büzmek ve dekonjestan amacıyla kullanılır. Ayrıca
göz bebeğini ve bronşları dilate eder. Sistemik olarak astım ve ürtikerde etkilidir.

Sentezi: Benzenden propiyonil klorür ve alüminyum klorür ile elde edilen propiyofenonun
izoamilnitrille muamelesi sonucu oksim türevi kazanılır. Bu türevin hidrolizi ile elde edilen α-
dikarbonil bileşiği metilamin varlığında katalitik hidrojenasyona tabi tutularak rasemik
efedrin kazanılır.

CH3CH2COCl C5H11ONO H3O+

COCH2CH3 COCCH3 COCOCH3
AlCl3
N-OH
CH3NH2 , H2/Pt
Rasemik Efedrin

Stereoselektif Sentezi: Benzaldehidin asetaldehide katılımıyla optikçe aktif

fenilasetilkarbinol elde edilir. Bu açiloin bileşiğinin metilamin varlığında katalitik
hidrojenasyonuyla L-efedrin elde edilir.

CH3CHO OH NHCH3
CH3NH2, H2/Pt
CHO CHCOCH3 C C CH3
OH H H
L-(-)-Efedrin

Psödoefedrin+:
H NHCH3
CH3
OH H
(+)-treo-2-(Metilamino)-1-fenilpropanol

Efedrin gibi nazal dekonjestan olarak kullanılır. Ancak kan basıncını arttırıcı etkisi çok
daha düşüktür. Yinede hipertansif hastalarda dikkat etmek gerekir.

Fenilpropanolamin+: RHİNOPRONT uzun etkili süspansiyon 3.34 mg/ml (5 ml),

RHİNOPRONT uzun etkili şurup 3.34 mg/ml (5 ml) [ABDİİBRAHİM]

NH2
CHCHCH3
OH
1-Fenil-2-aminopropanol
Efedrinden yapısındaki primer amin nedeniyle farklıdır. HCl tuzu şeklinde kullanılır. Bu
yapısal modifikasyon, bileşiğin efedrine kıyasla daha fazla vazopresör etki ve santral stimülan
etki göstermesini sağlar. Nazal dekonjestan olarak kullanılır. Etki süresi efedrinden uzundur.

172
Sentezi: Efedrine benzer şekilde yapılır.

NH2
CH3CHO NH3
CHO CHCOCH3 CHCHCH3
OH OH

Mefentermin+:
CH3
CH2CNHCH3
CH3
2-Metilamino-2-metil-1-fenilpropan

Akut hipotansif durumlarda damar büzücü etkisi nedeniyle parenteral olarak kullanılır.
Mefentermin etki süresi uzun olan indirekt etkili bir sempatomimetiktir. İştah azaltıcı olarak
da terapötik önemi vardır.

Metaraminol+:
HO
CH3
CHCHNH2
OH
1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropanol

Bileşik, cerrahi operasyon süresince görülen tansiyon düşüklüklerinde, genel veya spinal
anestezi altındaki hastalarda kan basıncını düzeltmek için, travma, septisemi ve enfeksiyoz
hastalıklarla, ilaçların neden olduğu istenmeyen reaksiyonlar sonucu gelişen şok tedavisinde
kullanılır.

Hidroksiamfetamin+ :

HO CH2CHCH3
NH2
(±) p-(2-Aminopropil)fenol

Midriyazis oluşturmak için atropinle beraber kullanılır. Daha hızlı absorblanması ve

atılması ve tam bir dilatasyon sağlaması nedeniyle hidroksiamfetamin-atropin karışımı
atropine üstünlük sağlamaktadır. Nazal mukozayı büzücü özelliği vardır.

İzoetarin+:
HO
NHC3H7
HO CHCHC2H5
OH
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminobutanol
Bronşiyal astım tedavisinde kullanılan ß2-seçici adrenerjik agonist bir bileşiktir.

173
Sentezi: 3,4-dibenziloksibutirofenon önce bromlanır, sonra izopropil aminle reaksiyona
sokulur. Son aşamada redüksiyon işlemi yapılarak izoetarin kazanılır.

C6H5CH2O C6H5CH2O
Br C3H7NH2
Br2
C6H5CH2O COC3H7 C6H5CH2O COCHC2H5

C6H5CH2O HO
NHC3H7 NHC3H7
Pd/H2
C6H5CH2O COCHC2H5 HO CHCHC2H5
OH

Etilnorepinefrin+:
HO
NH2
HO CHCHC2H5
OH
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminobutanol

Norepinefrinden yan zincirinde bulunan etil grubu nedeniyle farklıdır. Güçlü bir ß-
adrenerjik stimülandır. Astım tedavisinde kullanılmaktadır.

Metoksamin+:
CH3O
NH2
CHCHCH3
OH
CH3O
1-(3,5-Dimetoksifenil)-2-aminopropanol

Vasopresör etki gösteren sempatomimetik bir amindir. Ventrikül hızını azaltır. Cerrahi
operasyonlar sırasında arteriyel kan basıncını düzeltmek için kullanılır. Ayrıca, miyokardiyal
şokta ve travma ve cerrahi ile gelişen diğer hipotansif durumlarda kullanılır.

Metoksifenamin+:
CH3
CH2CHNHCH3

O-CH3
2-Metilamino-1-(2-metoksifenil)propan

En önemli etkisi, bronkodilatasyon ve düz kas inhibisyonudur. Hipertansif etkisi, efedrin

ve epinefrinden daha düşüktür.

174
Dobutamin+: DOBCARD iv infüzyon için konsantre çözelti içeren ampul 250 mg/20 ml
[VEM], DOBUTABAG steril iv infüzyon solusyonu 1000-2000-4000 mcg/ml 250 ml
[ECZACIBAŞI-BAXTER], DOBUTAMİNE DBL konsantre iv enjektabl solusyon içeren
flakon 250 mg/20ml [ORNA], DOBUTAMİNE HCl konsantre solusyon 250 mg/20ml ampul
[FİLİZECZADEPOSU], Konsantre DOBUTAMİN iv infüzyon çözeltisi içeren flakon 250
mg/20 ml [MEDİTERA]

HO
CH3
HO (CH2)2NHCH(CH2)2 OH

3,4-Dihidroksi-N-[3-(4-hidroksifenil)-1-metilpropil]-ß-feniletilamin

Dobutamin, kardiyak ß1-reseptörler üzerinde önemli agonist etkisi olan bir kateşolamindir.
Kalp yetmezliğinde intravenöz infüzyonu halinde kullanılır. Plazma yarı ömrü 2 dakikadır.

Sentezi: Dopamin önce 4-(4-metoksifenil)bütan-2-onla reaksiyona sokulur. Redüktif

aminasyonu takiben asetik asit etkisiyle bileşiğin sentezi tamamlanır.

HO
O HO
CH3
Pd/H2
HO (CH2)2NH2 + CH3C(CH2)2 O-CH3 HO (CH2)2NHCH(CH2)2 O-CH3

HO
CH3
CH3COOH
HO (CH2)2NHCH(CH2)2 OH
HBr

Dopamin önce 4-(4-Metoksifenil)butan-2-on ile reaksiyona sokulur redüktüf aminasyonun

ardından asetik asit ve hidrobromik asit etkisiyle dobutamin elde edilir.

İzoksuprin+:

CH3 CH3
HO CHCHNHCHCH2O
OH
1-(4-Hidroksifenil)-2-(1-metil-2-fenoksietilamino)propanol

Periferik vasküler hastalıklarda ve serovasküler yetmezlikte kullanılan bir vazodilatördür.

Nilidrin+:
CH3 CH3
HO CHCHNHCHCH2CH2
OH
1-(4-Hidroksifenil)-2-(1’-metil-2’-fenilpropilamino)propanol

Bileşiğin Periferik vazodilatör etkisi vardır, ekstremitelerde oluşan damar hastalıklarında

kullanılır.

175
Ritodrin+: PRE-PAR ampul 10 mg/ml (5 ml) [ECZACIBAŞI İLAÇ SANAYİ], PRE-PAR
tb.10 mg [ECZACIBAŞI İLAÇ SANAYİ]

CH3
HO CHCHNHCH2CH2 OH
OH
1-(4-Hidroksifenil)-2-[2-(4-hidroksifenil)etilamino)propanol

Prematür düşüklerini ve aşırı rahim aktivitesine bağlı olarak ortaya çıkan fetal sıkıntıları
önlemek için hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır. Uterus inhibitörü etkisi, kardiyovasküler
sistem üzerindeki etkilerinden daha uzun sürelidir. Uygulamayı takiben taşikardi ve diastolik
basınçta küçük bir artışa yol açar. Prematüre düşüğü önlemek için iv infüzyon yoluyla verilir.

Sentezi: 4'-benziloksipropiyofenonun bromlanmasıyla elde edilen 4'-benziloksi-2-

bromopropiyofenon trietilamin varlığında 2-(4-benziloksifenil)etilaminle reaksiyona sokulur.
Oluşan ürünün redüksiyonuyla ritodrin elde edilir.

Br2
CH2O COCH2CH3 CH2O COCHCH3
Br

H2NCH2CH2 OCH2C6H5 CH3

HO COCHNHCH2CH2 OCH2C6H5
N(C2H5)3

CH3
H2, Pd-C
HO CHCHNHCH2CH2 OH
OH

Sinefrin (Oksedrin)+:

HO CHCH2CH2NH2
OH
1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol

Vazopresör etkilidir. Oral biyoyararlanımı %25 civarındadır.

2. İmidazolin türevleri

Önemli bazı adrenerjik agonistler imidazolin türevidir. İmidazolin halkasının α2-reseptör

aktivitesi vardır. İki numaralı konumdan sübstitüe olmuş bazı imidazolinler nonspesifik ve
alerjik konjuktivit ile sinüzit ve nazofaranjitte lokal dekonjestan olarak kullanılır. Bu
bileşikler yeni doğan çocuklarda çok seyreltik çözeltiler halinde halinde kullanılırlar.
Çocuklarda inhalasyon yoluyla kullanımı tavsiye edilmez. Duyarlı hastalada (hipertiroidi ve
hipertansif hastalarda) doz ayarlaması yapılması önemlidir.

176
 N
R
N
H

Bileşik R

Nafazolin+: ENFLUCİDE burun spreyi 1 mg/ml CH2

[YENİŞEHİR LAB.], SULFARHİN burun pomadı
%0.025 g [SANTA FARMA], ALERGOFTAL steril göz
damlası 0.25 mg/ml [ALCON]
2-(1-Naftilmetil)-2-imidazolin

Tetrahidrazolin+(Tetrizolin): BURNİL burun damlası 1

mg/ml [KURTSAN], BURNİL pediatrik burun damlası
0.5 mg/ml [KURTSAN], EYE-VİSOL steril göz damlası
0.5 mg/ml [BİLİM], VİSİN göz damlası 0.5 mg/ml
[JOHNSON and JOHNSON], EFEMOLİN steril göz
damlası [NOVARTİS]
2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolin

Fenoksazolin+ OCH2
2-(o-izopropilfenoksimetil)-2-imidazolin
CH(CH3)2

Ksilometazolin+: NAZE burun spreyi 1mg/ml

[YENİŞEHİR LAB.], NAZE pediatrik burun spreyi
1mg/ml [YENİŞEHİR LAB.], OTRİVİNE doz ayarlı CH3
burun spreyi 1 mg/ml [NOVARTİS], OTRİVİNE doz
(CH3)3C CH2
ayarlı burun spreyi 1 mg/ml [NOVARTİS], OTRİVİNE
pediatrik doz ayarlı burun spreyi 0.5 mg/ml CH3
[NOVARTİS],XYLO-COMAD nazal sprey 1 mg/ml
[BİEM]
2-(4-Tertbutil-2,6-dimetilbenzil)-2-imidazolin

Oksimetazolin+: BURAZİN burun spreyi 0.5 mg/ml HO CH3

[KURTSAN], İLİADİN merck damla 0.25 mg/ml
[PALMER], OKSİNAZAL burun spreyi 0.5 mg/ml (CH3)3C CH2
[ECZACIBAŞI-ZENTİVA]
2-(4-Tertbutil-2,6-dimetil-3-hidroksibenzil)-2-imidazolin CH3

Cl
+
Klonidin : 2-(2,6-Diklorofenilamino)-2-imidazolin
Esas olarak hipertansiyon ted. kullanılır. Ayrıca refrakter NH
kanser ağrısına karşı kullanılan epidural bir ajandır.
1960’larda nazal dekonjestan olarak sentezlenmiştir. Cl

177
Tramazolin+ HN
2-[(5,6,7,8-Tetrahidro-1-naftil)amino]-2-imidazolin

Nafazolin+ Sentezi :

H
C2H5OH / HCl H2N(CH2)2NH2 N
CH2CN CH2C-OC2H5 . HCl CH2
NH N

1-Naftelenasetonitril’in etanol ve hidroklorik asit ile muamelesi sonucu kazanılan imidat

hidroklorür’ün etilen diamin ile kondenzasyonu sonucu elde edilir.

Ksilometazolin+, Oksimetazolin+ ve Tetrahidrazolin+ Sentezi: uygun aromatik asetonitril

türevi ile etilen diamin’in karbonsülfürlü ortamda kondenzasyonu sonucu uygun imidazolin
türevi elde edilir.

H
CS2 N
R-CN + H2N(CH2)2NH2
-NH3
Ar-CH2
N

Tramazolin+ ve Klonidin+ Sentezi: uygun amin bileşiğinin amonyum tiyosiyanatla tiyoüre

türevi oluşturmak üzere reaksiyona sokulmasıdır. Tiyoüre bileşiği daha sonra metil iyodürle
S-metilizotiyoronyum türevine dönüştürülür. Sonra etilendiaminle 2-imidazolin halkası
kapatılır.

S SCH3 H
NH4SCN CH3I H2N(CH2)NH2 N
R-NH2 R-NHCNH2 R-NHC=NH2+I - R-NH
N

Klonidin+ Sentezi: Antihipertansifler konusunda Merkezi Sempatolitik İlaçlar konusunda

sentez yöntemi anlatılmıştır. Klonidin ile ilgili bilgide verilmiştir.

3. Alifatik aminler

Propilhekzedrin+:
CH3
CH2CHNHCH3

1-Siklohekzil-2-metilaminopropan

178
 Bileşiğin kullanımı diğer sempatomimetiklere benzer. Vazokonstriksiyon oluşturur. Nazal
membran üzerinde dekonjestan etkisi vardır. Bu nedenle soğuk algınlığı, alerjik rinit ve
sinüzitte gelişen nazal konjestiyonun semptomatik tedavisinde kullanılır.

İzomethepten+: OCTİNUM damla 100 mg/g [ABBOTT]

(CH3)2C=CHCH2CH2CHCH3
NHCH3
2-Metilamino-6-metil-5-hepten

Migren ağrılarının tedavisinde kullanılır.

Sentezi: 2-Metil-6-okso-2-hepten ile metil aminden oluşan şift bazının katalitik

hidrojenazasyonu sonucu elde edilir.

(CH3)2C=CHCH2CH2COCH3 + CH3NH2 (CH3)2C=CHCH2CH2CCH3

NCH3
Ni / H2
(CH3)2C=CHCH2CH2CHCH3
NHCH3
4. Asetamit türevleri:

Midodrin+:
O-CH3

COCH2NHCOCH2NH2
OH
CH3-O
2-Amino-N-[-2-(2,5-dimetoksifenil)-2-hidroksietil]asetamit

Midodrin, amit grubunun biyolojik yolla hidroliz olarak aktif forma dönüştüğü bir ön
ilaçtır. İdiyopatik ortostatik hipotansiyon tedavisinde “orfan ilaç” olarak tanımlanmaktadır.
Etki süresi uzundur ve hipotansiyon tedavisinde kullanılır.

Sentezi: Bileşiğin sentezine 2,5-Dimetoksiasetofenon’un bromlanması ile başlanır. Elde

edilen 2,5-Dimetoksifenaçil bromür hekzametilentetramin ile muamele edilerek amin türevi
kazanılır. Bu bileşiğin kloroasetilklorürle açilasyonu sonucunda kazanılan türev önce sodyum
azidür ile daha sonra sodyum borohidrür ile reaksiyona sokularak midodrin sentezi
tamamlanır.

179
 O-CH3 O-CH3 O-CH3
Br2 (CH2)6N4
COCH3 COCH2Br COCH2NH2

CH3-O CH3-O CH3-O

O-CH3 O-CH3
ClCOCH2Cl NaN3
COCH2NHCOCH2Cl COCH2NHCOCH2N3

CH3-O CH3-O
O-CH3
NaBH4
CHCH2NHCOCH2NH2
Pd / C
OH
CH3-O

180
 ANTİADRENERJİK (ADRENERJİK BLOKE EDİCİ) İLAÇLAR

Antiadrenerjik ilaçlar (Antiadrenerjik ilaçlar, adrenolitikler, sempatolitikler), sempatetik

stimülasyonu inhibe eden veya sempatomimetik ilaçların oluşturduğu etkileri bloke eden
ilaçlardır. Altı grup altında toplanırlar.

1. α-Adrenerjik bloke edici ilaçlar,

2. ß-Adrenerjik bloke edici ilaçlar,
3. α-Adrenerjik bloke edici etkileri olan ß-blokörler,
4. Yalancı kateşolamin transmiterleri
5. Adrenerjik nöron bloke edici ilaçlar,
6. Dopamin antagonistleri

Adrenerjik bloke edici ilaçlar etkilerini şu şekillerde gösterirler:

• Gerek α gerekse ß bloke edici ilaçlar, sempatomimetik reseptörlerle etkileşerek α- ve

ß-reseptör uyarısını bloke ederler.
• Noradrenalin sentezinde rol oynayan enzimleri inhibe ederler. Örneğin; Metildopa ve
tirozin sırasıyla dopa dekarboksilaz ve tirozin hidroksilazı inhibe eden bileşiklerdir.
• Noradrenalinin sempatetik sinir ucunda depolandığı veziküllerden salınımını
engelleyerek etki ederler, bunlar adrenerjik nöron bloke edici ilaçlar olarak
tanımlanmıştır.
• Kateşolamin depolanması ile etkileşerek etki ederler. Rezerpin ile temsil edilen bu
gruptaki bileşikler antihipertansif ilaçlar konusunda ele alınmıştı.

1. α-Adrenerjik bloke edici ilaçlar

Antihipertansifler konusunda (sayfa 54’de) anlatılmıştı. En önemli etkileri, damar
yatakları üzerindeki sempatik tonusu kaldırıp vazodilatasyon ve buna bağlı hipotansiyon
yapmalarıdır. Bu bileşiklerin kalp üzerinde belirgin bir direkt etkileri yoktur. Fakat iki önemli
indirekt etkiye sahiptirler ;

• Kalpteki sempatik tonusu arttırırlar

• Kalpteki adrenerjik sinir uçlarının presinaptik α2-adrenerjik reseptörlerini bloke
ederek, salıverilen nor adrenalinin miktarını arttırabilirler.

α-Adrenerjik reseptör blokörleri altı grup altında incelenebilir.

1. Ergot alkaloidleri
2. ß-Haloalkilaminler
3. İmidazolinler
4. Kinazolin türevleri
5. Hidrazinonaftalazin yapısı taşıyan bileşikler ve benzer türevleri
6. Değişik yapıdaki bileşikler

1.1 Ergot alkaloidleri: Ergotun oksitosik (uterusu büzücü ve motilitesini arttırıcı etki) etkisi,
16. yüzyılın başlarında anlaşılmış ve tıpta profesyonel anlamda kabul görünceye kadar ebeler
tarafından kullanılmıştır. Aktif alkoloitlerin hepsi liserjik asit türevi amitlerdir. İnaktif türevler
ise izoliserjik asit türevleridir. Bu iki asit arasındaki tek fark molekülün 8 numaralı
konumundaki sübstitüentlerin konfigürasyonudur.

181
 8 H COOH HOOC H
9 7
12 H N
13 NH N
10 6 CH3 CH3
11 5
H
14 4
3
Ergolin N Liserjik asid N İzoliserjik asid
1 N 2 H H
H

Ergot alkaloidlerinin kompleks etki spektrumları, bu bileşiklerin noradrenerjik,

dopaminerjik ve seratojenik reseptörler üzerindeki kısmi agonist ve kısmi antagonist
etkilerinden kaynaklanmaktadır. Doğal olarak elde edilen ergot alkaloidleri iki grup altında
incelenir.

1.1.1. Ergonovin (ergometrin) türevi ergot alkaloidleri

O R'
N
R''

N
CH3

R''' N

Bileşik R’ R’’ R’’’

Ergonovin+ (ergometrin) -H -CH(CH3)CH2OH -H

N-[α-(hidroksimetil)etil]-D-liserjamit
Metilergonovin+ -H -CH(C2H5)CH2OH -H
N-[α-(hidroksimetil)propil]-D-liserjamit
Liserjik asit dietilamit+ -C2H5 -C2H5 -H

Metiserjit+ -H -CH(C2H5)CH2OH -CH3

Metilergonovin+(metilergometrin): METHERGİN draje 0.125 mg [NOVARTİS],

METİLER draje 0.125 mg [ADEKA], UTERJİN draje 0.125 mg [BİOFARMA], METİLER
ampul 0.2 mg/ml (1ml) [ADEKA], UTERJİN im ampul 0.2 mg/ml (1ml) [BİOFARMA],
UTESEL im/iv ampul 0.2 mg/ml (1ml) [OSEL]
Oral ve parenteral kullanılan oksitosik bir ilaçtır. Doğal bir alkoloid olan ergometrin’in
yarısentetik türevidir. Doğum ve düşük sonrası kanamaların tedavisinde kullanılır.

Metilergonovin+(metilergometrin) sentezi: D-Liserjik azid önce fosgen, sonra 2-amino-

bütanol ile muameleyle elde edilir.

182
 H C2H5
O N3 O N
OH

DMF, COCl2
N N
CH3 CH3
NH2
HO
H N C2H5 H N

Ergonovin+ (ergometrin) sentezi: D-Liserjik asit önce fosgen, sonra 2-amino-1-propanol ile
muameleyle elde edilir.
H
O OH O N
OH

DMF, COCl2
N N
CH3 CH3
NH2
HO
H N H N

1.1.2. Peptit benzeri yapıya sahip ergot alkaloidleri:

Bu bileşikler tipik adrenerjik bloke edici ilaçlar olup, adrenerjik sinirlerin uyarılmasından
doğan cevapların inhibisyonuna ve epinefrinin etkilerinin blokajına yol açarlar. Ayrıca damar
düz kasına doğrudan etki ederek periferik damarların daralmasına ve dolayısıyla kan
basıncının yükselmesine sebep olurlar. Bu alkoloitlerin uterus düz kası üzerindeki stimüle
edici etkileri ergonovin grubu bileşiklere kıyasla daha yavaş gelişir ve daha geç sona erer.
Liserjik asitte 9 ve 10 numaralı karbon atomları arasındaki çifte bağın doyurulması ile oluşan
dihidroergotamin ve dihidroergotoksin gibi bileşiklerde agonist etki azalırken α-adrenerjik
bloke edici özellik artmaktadır.

R' O OH
CONH N
N
O O
N R''
CH3

N
H

183
Bileşik R’ R’’

Ergotamin+ -CH2
12’-Hidroksi-2’-metil-5’α-benzilergotaman-3’,6’,18-trion -CH3
Ergosin+
12’-Hidroksi-2’-metil-5’α-izobutilergotaman-3’,6’,18-trion -CH3 (CH3)2CHCH2-
+
Ergokristin -CH2
12’-Hidroksi-2’-izopropil-5’-benzilergotaman-3’,6’,18-trion (CH3)2CH-
Ergokriptin+
(5’α)-12-Hidroksi-2-izopropil-5-izobutilergotaman-3’,6’,18- (CH3)2CH- (CH3)2CHCH2-
trion
Ergokornin+
(5’α)-12’-Hidroksi-2’,5’-izopropilergotaman-3’,6’,18-trion (CH3)2CH- (CH3)2CH-

Ergotamin tartarat+: ERGAFEİN draje Kombine 0.25 mg [İ.E. ULUGAY], AVMİGRAN

Film tb. Kombine 0.75 mg [İ.E. ULUGAY], CAFERGOT tb. Kombine 1 mg [NOVARTİS]
Vazokonstriktör ve α-reseptör antagonist etki gösterir. Genellikle oral veya dilaltı olarak
kullanılır. Kafein bileşiğin absorbsiyonunu arttırdığı için tabletleri kafeinle kombine olarak
hazırlanmıştır. Ergonovinin bulunmasından önce ergotamin gerek oral gerekse parenteral
yolla uterus stimulanı olarak kullanılan bir bileşikti. Daha uzun etki süreli olmasının dışında
ergonovine bir üstünlüğü yoktur, buna karşın daha toksiktir. Bununla beraber migren
tedavisinde analjezik amaçla kullanılmaktadır.

1.2. ß-Haloalkilaminler
Bu gruptaki bileşikler, uygun dozda verildiklerinde yavaş gelişen ve uzun süreli bir blokaj
oluştururlar. α- reseptör blokörü olarak etki gösterirler.

Fenoksibenzamin+ HCl:
CH3
OCH2CHNCH2CH2Cl
CH2

N-(2-Kloroetil)-N-(1-metil-2-fenoksietil)benzilamin hidroklorür

Bazı tümörlerin kronik tedavisinde kullanılır. Bileşik ayrıca Raynaud sendromu gibi
Periferik vasküler hastalıkların tedavisinde ve şokta kullanılır. En çok görülen yan etkiler;
miyozis, taşikardi, burun tıkanıklığı ve postural hipotansiyondur.

Sentezi: Bileşik fenolden hareketle sentezlenir. Fenolün 2-metiloksiran ile kondenzasyonu

sonucu kazanılan 2-hidroksipropil fenil eter önce tiyonil klorür ile 2-kloropropil fenil eter’e
dönüştürülür daha sonra 2-aminoetanol ile reaksiyona sokulur. Elde edilen bileşik önce
benzilklorür ile daha sonra tiyonil klorür ile muamele edilerek fenoksi benzamin elde edilir.

184
 O SOCl2
OH + CH3
OCH2CHCH3 OCH2CHCH3
OH Cl

CH2Cl CH3
H2NCH2CH2OH
OCH2CHNHCH2CH2OH OCH2CHNCH2CH2OH
CH3
CH2

CH3
SOCl2
OCH2CHNCH2CH2Cl
CH2

1.3. İmidazolinler
İmidazolin yapısındaki α-agonistler, kompetetif nonselektif, kısa etki süreli α-reseptör
blokörü ilaçlardır. α-adrenoseptör antagonisti imidazolinlerin en önemli iki bileşik tolazolin
ve fentolamindir. Bu iki ilaçta antihipertansif amaçla kullanılmaz. Çünkü bu bileşikler α1- ve
α2- adrenoseptör antagonistik aktiviteye sahip olup taşikardiye yol açarlar. Her iki bileşikte
damar düz kasında doğrudan vazodilatör etki gösterirler.

Tolazolin hidroklorür+: Raynaud sendromu ile periferik vazospazm görülen vakalarda

kullanılır.
H
N
CH2
N
2-Benzil-2-imidazolin hidroklorür

Sentezi: Fenilasetonitrilin etanol ve hidroklorik asit ile muamelesi sonucu kazanılan imidat
türevi etilendiaminle rekasiyona sokularak tolazolin kazanılır.
H
C2H5OH / HCl H2N(CH2)NH2 N
CH2CN CH2C-OC2H5 . HCl CH2
N N
+
Fentolamin :

HO
H
N
N CH2
N

H3C
2-[N-(3-Hidroksifenil)-N-(4-metilfenil) aminometil]imidazolin

Sentezi: Pirokateşolün 4-aminotoluen ile reaksiyonu sonucu elde edilen difenilamin türevi 2-
klorometil-2-imidazolin ile muamele edilerek fentolamin sentezi gerçekleştirilir.

185
 H
NH2 N HO
OH HO H
ClCH2 . HCl N
N N CH2
NH
+ N
HO
CH3
H3C
H3C

Fentolamin, feokromositomalı hastalarda (adrenal medulla dokusunda türeyen, çoğu zaman

selim, fonksiyonel bir tümördür) gelişen hipertansiyonu kontrol altına almak ve önlemek
amacıyla kullanılır. Fentolamin, çeşitli kardiyak yetmezliklerde infüzyon halinde verilir.
Bileşik ayrıca papaverinle kombine olarak impotens tedavisinde kullanılmaktadır.

1.4.Kinazolin türevleri: Bu bileşikler selektif α1-adrenoseptör antagonistidir. Bu türevlere

antihipertansifler konusunda (sayfa 54’te) değinilmişti.

1.5. Hidrozinoftalazin yapısı taşıyan bileşikler ve benzer türevleri: Bu türevlere

antihipertansifler konusunda arteriyal vazodilatörler (sayfa 58’te) olarak değinilmişti.

1.6.Değişik yapıdaki bileşikler: Adrenerjik blokör olarak kullanılmaktadırlar.

Bileşik Formül

CH3
+
Moksisilit (Timoksamin)
CH3COO
4-(2-Dimetilaminoetoksi)-5-izopropil-2-metilfenil
asetat OCH2CH2N(CH3)2

CH(CH3)2

H 3C
+ N
Mianserin TOLVON tb. 10-30 mg [ORGANON]
1,2,3,4,10,14b-Hekzahidro-2-netildibenzo[c,f] N
pirazino[1,2-a]azepin
Tetrasiklik yapıda α2-adrenerjik reseptör blokörü
bir antidepresandır. Ayrıca anksiyolitik ve uyku
düzenleyici etkinlik gösterir.
O
+
Urapidil H3C H3C
6-[[3-[4-(o-Metoksifenil)-1-piperazinil]propil] N
amino]-1,3-dimetilurasil
O N NH(CH2)3 N N

CH3

2. ß-Adrenerjik bloke edici ilaçlar: Bu türevlere antihipertansifler konusunda (sayfa 43’te)

değinilmişti.

186
Genel sentez yöntemleri

O O
OH -
ArOH + CH2Cl
ArOCH2

RNH2

RNH2
ArOCH2CHCH2Cl ArOCH2CHCH2NHR
OH OH

Uygun fenol türevinin bazik ortamda epiklorohidrinle reaksiyonu sonucu elde edilen
arilglisidil eter uygun amin bileşiğiyle mumale edilerek hedeflenen türevin snetezi
gerçekleştirilir.

3. α-Bloke edici etkiye sahip ß-blokörler

Antihipertansif özellikleri olan bu türevler, kardiyovasküler hastalıkların tedavisi
yönünden oldukça önemlidirler. Antihipertansifler konusunda (sayfa 54’te) değinilmişti.

Labetolol+ sentezi: 5-Bromoasetilsalisilamid’in N-benzil-1-metil-3-fenilpropilamin ile

reaksiyonu ve bunu takiben redüksiyonu sonucu elde edilir.

H2NOC
CH3
HO COCH2Br + CH2NHCH(CH)2

H2NOC H2NOC
CH3 Pd-C / H2 CH3
HO COCH2NCH(CH2)2 HO CHCH2NHCH(CH)2
CH2 OH

4. Yalancı kateşolamin transmiterleri

Adrenerjik bloke edici etki, sadece adrenerjik bloke edici ilaçlarla değil aynı zamanda
kateşolamin biyosentezi ve metabolizmasını inhibe eden bileşiklerle de oluşturulabilmektedir.
Ancak bunların çok azı terapötik öneme sahiptir. Bunlar arasında metirozin ve metildopa
sayılabilir. Bu bileşikler biyotransformasyon sonucu noradrenalinin salınımına yol açan
metabolitler oluşturdukları için ‘‘yalancı kateşolaminler’’ adını alırlar. Antihipertansif ilaçlar
konusunda metildopa’ya değinilmişti (sayfa 35).

5. Adrenerjik Nöron bloke edici ilaçlar

Etkilerini noradrenalinin sempaetik sinir uçlarından salınımını önlemek suretiyle
gösterirler.Antihipertansifler konusunda (Sayfa 41) anlatılmıştı.

187
6. Dopamin antagonistleri
Dopamin antagonistleri farklı kimyasal yapıları olan bileşiklerdir. Etki mekanizmalarına
göre iki grupta incelenebilir.
*D1-Dopamin reseptör antagonistleri (apomorfin ve dihidroksinomifensin). Antiparkinson
ilaçlar konusunda inceleneceklerdir.
*D2-Dopamin reseptör antagonistleri (klorpromazin, klorprotiksen, klozapin, domperidon,
haloperidol, pimozit, sulpirit). Nöroleptik ilaçlar konusunda incelenecektir.

188
 KOLİNERJİK İLAÇLAR
Kolinerjik bileşikler, direkt veya indirekt olarak asetilkolinin oluşturduğu etkilere benzer
etkiler meydana getiren bileşiklerdir. Asetilkolin, sempatetik ve parasempatetik
pregangliyonik sinir uçlarıyla, parasempatetik postgangliyonik sinir uçları ve sempatetik
kısımdaki bazı postgangliyonik ipliksi yapılardan (örneğin salgı ve ter bezleri) salınan bir
nörotransmitterdir.
CH3
+
CH3-CO-O-CH2CH2-N CH3
CH3
Asetilkolin

Asetilkolin, kolin transferaz enzimi ile katalizlenen bir reaksiyonla, kolin ve asetilkoenzim
A’dan hareketle sentezlenir. Bu reaksiyonda asetilkoenzim A’dan bir asetil grubunun koline
transferi söz konusudur. Oluşan nörotransmiter, daha sonra sinir uçlarındaki veziküllerde
depolanır ve nöronal depolarizasyona bağlı olarak salınır. Salınan nörotransmiter, sinaps
boşluğunda asetilkolinesteraz tarafından süratle kolin ve asetik asite parçalanır veya
postsinaptik membrandaki reseptöre bağlanarak etkinin ortaya çıkmasını sağlar.

CH3 CH3
Asetilkoenzim A CH3-CO-O-CH2CH2-N Asetilkolinesteraz
HO-CH2CH2-N CH3 CH3
+ +
CH3 CH3

CH3
HO-CH2CH2-N
+
CH3 + CH3COOH
CH3

Kolinerjik reseptörler (Asetilkolin reseptörleri)

Birbirinden yapı ve bulunduğu yer, farmakolojik aktivite bakımından farklı iki asetilkolin
reseptörü vardır. Spesifik agonist ve antagonistleri olan bu reseptörler, doğal alkoloitler olan
nikotin ve muskarine spesifik olarak bağlanabilme özellikleri esas alınarak, sırasıyla nikotinik
ve muskarinik olarak tanımlanırlar.

Nikotinik asetilkolin reseptörleri

Asetilkolin bu reseptöre bağlandığı zaman membran geçirgenliğinde artışa yol açarak
Ca , Na+ ve K+ gibi küçük katyonların geçişine izin verir. Bunun fizyolojik etkisi motor
+2

uçlarda depolarizasyon oluşması ve buna bağlı olarak nöromüsküler kavşakta müsküler

kasılma veya sinir uyarısının devam etmesidir.

Muskarinik asetilkolin reseptörleri

Muskarinik reseptörler, otonomik sinir sistemi tarafından uyarılan organların
fonksiyonlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynarlar. Asetilkolinin parasempatetik
sinapslarda bulunan bu reseptörler üzerindeki etkisi, uyarıcı veya inhibe edici olabilir.
Asetilkolin, salgı ve tükrük bezlerindeki sekresyonu uyarır ve solunum yollarının kasılmasına
yol açar. Bileşik ayrıca kalp kasılmalarını inhibe eder, kan damarlarındaki düz kasları
gevşetir.

Parasempatetik sistem üzerinde etkili olan ilaçların sınıflandırılması:

1. Direkt parasempatomimetikler

189
2. İndirekt parasempatomimetikler
3. Parasempatolitik bileşikler

Direkt parasempatomimetikler (Kolinerjik agonistler)

Asetilkolin, çeşitli fizyolojik fonksiyonlarına karşın terapötik amaçla kullanılmaz. Bu
nedenle tedavide kolinerjik reseptörleri uyaran ancak yavaş bir şekilde inaktive olan
parasempatomimetik ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçlar, kolinerjik agonistler veya direkt
parasempatomimetikler olarak tanımlanırlar. Bunlar, asetilkolin model alınarak
sentezlenmiştir. Genelikle katyonik bir merkezle, bu gruba belli uzaklıkta ester veya eter
fonksiyonu içerirler.

Bileşik Formül

Asetilkolin klorür+ MİOCHOL-E steril intraoküler

solusyon 20 mg/ml (2 ml) [NOVARTİS]
+ -
Oftalmik cerrahi girişimlerde gözde miyozis oluşturmak için CH3COOCH2CH2N(CH3)3 . Br
kullanılan doğrudan etkili parasempatomimetik ilaçtır. Etkisi
hemen ortaya çıkar ve 10 dakika sürer.

2-Asetoksi-N,N,N-trimetiletanaminyum klorür

Karbakol+ MİOSTAT steril intraoküler solusyon 0.1 mg/ml

(1.5 ml) [ALCON]
Katarakt cerrahisi sonrası intraoküler basınçtaki yükselmeyi
azaltmada ve glokom tedavisinde kullanılır. Oftalmik
çözeltisi göze damlatıldığında etkisi 1 saat içinde başlar ve + -
7-8 saat devam eder. Karbakol asetil kolin gibi muskarinik H2NCOOCH2CH2N(CH3)3. Cl
ve nikotinik reseptörler üzerine direkt agonist etki gösterir.
Kolinesterazlar tarafından parçalanarak inative edilmediği
için etkisi asetil kolinden daha uzundur.

2-[(Aminokarbonil)oksi]-N,N,N-trimetiletanaminyum klorür

Metakolin klorür+ + -
2-(Asetiloksi)-N,N,N-trimetil-1-propanaminyumklorür (CH3)3NCH2CHOCOCH3 . Cl
CH3

Betanekol klorür+ + -
2-[(Aminokarbonil)oksi)]-N,N,N-trimetil-1-propanaminyum (CH3)3NCH2CHOCONH2 . Cl
klorür CH3

Pilokarpin HCl+ PİLOSED oftalmik çözelti 20-40 mg/ml (5

ml) [BİLİM], SALAGEN film kaplı tb. 5 mg [NOVARTİS]

Pilocarpus microphyllus veya Pilocarpus jaborandi

yapraklarından elde edilen muskarinik etkili bir alkoloittir.
Özellikle ter bezleri ve gözler üzerinde etkilidir. Glokom
tedavisinde kullanılır. Güçlü ve uzun süreli miyotik etki

190
istendiğinde oftalmik çözeltileri kullanılır. Pilokarpin baş ve H C N CH3
5 2
boyun kanserlerinin tedavisinde radyoterapi uygulanan
hastalarda görülen radyoterapiye bağlı kserostomi (ağız O O N
kuruluğu) belirtilerinin tedavisinde kullanılır.

3-Etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2(3H)-furanon

Arekolin+ CH3OOC
1,2,5,6-Tetrahidro-1-metil-3-piridin karboksilikasit metil
ester N CH3

Muskarin+ HO
+
4-Hidroksi-5-metil-2-trimetilaminometil tetrahidro furan H3C CH2N(CH3)3
O

Furtretonyum+ +
2-Trimetilaminometilfuran CH2N(CH3)3
O

Kolinerjik agonist bileşiklerde yapı-aktivite ilişkileri

Asetilkolin nispeten basit bir moleküldür. Gerek kimyasının gerekse üzerinde yapılan
aktivite çalışmalarının kolay olması nedeniyle asetilkolinin birçok türevi hazırlanarak
aktiviteleri araştırılmıştır. Molekül üzerinde yapılan değişiklikler üç grup altında toplanabilir.

• Kuaterner amonyum (onyum) grubu üzerinde yapılan değişiklikler.

• Ester fonksiyonu üzerinde yapılan değişiklikler.
• Ara zincir üzerinde yapılan değişiklikler.
+ -
CH3 COO CH2 CH2 N(CH3)3X

Ester Ara zincir Kuaterner amonyum grubu

1. Moleküldeki onyum grubu, intrinsik aktivite için şarttır ve molekülün reseptöre olan
ilgisine katkıda bulunmaktadır. Trimetilamonyum grubu bazı istisnaları hariç (pilokarpin,
arekolin, nikotin gibi) aktivite için optimum fonksiyonel gruptur. Fosfonyum, sülfonyum,
arsenyum izosterleri ile azot üzerindeki metilden daha büyük sübstitüentler, onyum grubunun
hacmini arttırarak ilaç-reseptör etkileşmesinde azalmaya yol açar.
2. Asetilkolindeki ester grubu muhtemelen hidrojen bağı oluşturma kapasitesi nedeniyle
bileşiğin parasempatetik terminal sinapslara bağlanmasında önemli rol oynar.
3. Ester grubunu onyum kısmından ayıran zincirin (ara zincirin) uzaması veya kısalması
muskarinik etkiyi azaltmaktadır. Maksimum muskarinik aktive için kuaterner amonyum
grubuna 5 atomluk bir zincir bağlı olmalıdır.

Asetilkolin sentezi: Trimetilamin, etilen oksit veya kloroetanol ile reaksiyona sokulmasıyla
kolin elde edilir. Daha sonra bunun asetik anhidritle muamele edilmesi ile asetilkolin
kazanılır.

191
 O
+ (CH3CO)2O +
(CH3)3N ClCH2CH2OH HOCH2CH2N(CH3)3 CH3COOCH2CH2N(CH3)3

Asetilkolin parasempatetik sinir sistemi üzerinde güçlü uyarıcı etkiye sahiptir. Fakat,
esterazlarla hidrolizine bağlı olarak etki süresinin çok kısa olması, sistemik etki oluşturmak
için verildiğinde, seçiciliğinin bulunmayışı gibi nedenlerle kolinerjik bir ajan olarak
kullanılması olası değildir. Asetilkolin, kardiyak depresan özellikte ve etkin bir
vazodilatördür. Vagusun uyarılması sonucu parasempatomimetik sinir sistemi düz kaslar
üzerinde tonik etki oluşturur. Ayrıca tükrük ve gözyaşı bezlerinin salgısında artış olur.
Bileşik, s,stemik olarak verildiğinde yan etki olarak bronşiyal kasılma oluşur. Asetilkolinin en
etkin antagonisti atropindir. Atropin, asetilkolinin yol açtığı periferik vazodilatasyonla kalp
kasında oluşturduğu depresan etkiyi (muskarinik etki) bloke eder. Ancak iskelet kasındaki
kasılma (nikotinik etki) üzerine etkisi yoktur.

Karbakol+ sentezi: 2-Kloroetanol’ün önce fosgen daha sonra amonyakla reaksiyona

sokulması sonucu elde edilen karbamik asit türevi trimetilaminle muamele edilerek karbakol
elde edilir.

COCl NH3
ClCH2CH2OH ClCH2CH2 OCOCl ClCH2CH2 OCONH2

(CH3)3 N
(CH3)3 NCH2CH2 OCONH2

Metakolin+ sentezi: 2-Kloroizopropanol’un N,N,N-Trimetilamonyum klorür ile reaksiyonu

sonuc elde edilen 2-Hidroksipropanamonyum klorür asetik anhidrit ile asetillenerek metakolin
klorür kazanılır.
+
- + (CH3CO)2 +
(CH3)3 NH Cl
ClCH2CHCH3 CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl - CH3 OCOCHCH2 N(CH3)3 . Cl -
OH OH CH3

Asetilkolinin aksine, vücutta uzun süreli parasempatetik uyarı oluşturmak için vücutta yeterli
dayanıklılığa sahiptir. Muskarinik etkisi yüksek nikotinik etkisi yok denecek kadar azdır.
Günümüzde klinikte kullanımı çok nadirdir.

Betanekol+ sentezi: metakoline benzer şekilde sentezlenir. Ancak oluşan 2-

hidroksipropanaminyum önce fosgen, sonra amonyakla muamele edilir.
+ NH3 +
+ ClCOCl -
CH3 CHCH2 N(CH3)3 . Cl
- CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl - CH3 CHCH2 N(CH3)3 . Cl

OH OCOCl OCONH2

192
Farmakolojik özellikleri metakoline benzer. Cerrahi müdahale sonrası üriner retansiyonun ve
abdominal distansiyonun giderilmesi amacı ile kullanılır. Glokomda kullanıldığında, gözdeki
sfinkter kasının kasılması nedeniyle frontal baş ağrısı görülebilir.

2. İndirekt parasempatomimetikler (Antikolinesteraz bileşikler, Kolinesteraz

inhibitörleri)
Asetilkolin gangliyon, postgangliyonik sinir ucu ve motor uçlardan salınır. Sonra hızlı
şekilde asetil kolin esteraz tarafından hidroliz olur. Asetilkolin esterazın inhibisyonu,
nörotransmiterin kavşaktaki ömrünü uzatır ve böylece asetil kolin uygulandığında gözlenen
etkilere benzer farmakolojik etkiler ortaya çıkar. Antikolinesterazlar; miyastenya gravis,
gastrointestinal kanaldaki atoniler ve glokomda kullanılırlar. Bu bileşikler aynı zamanda sinir
gazları ve insektisit olarak da kullanılmaktadır.
İndirekt parasempatomimetikler iki grupta toplanırlar:
-Karbamik asit türevleri (fizostigmin grubu)
-Fosforik asit türevleri (alkilfosfonatlar)
Her iki grubunda etki mekanizması benzerdir. Asetilkolin esterazın esteratik bölgesi
fosforik asit veya karbamik asit esterleri ile reaksiyona girer ve asitilkolinin hidrolizi inhibe
olur. Karbamik asit türevleri ile bloke olmuş enzimin hidrolizi ve rejenerasyonu (yenilenmesi)
hızlı iken fosforillenmiş enzim çok yavaş hidrolize olur. Bu nedenle karbamik asit esterleri
geri dönüşlü, fosforik asit esterleri ise geri dönüşsüz kolinesteraz blokörleri olarak
tanımlanırlar.

2.1 Karbamik asit türevleri

Bu grubun en eski üyesi fizostigmindir. Fizostigmin üzerinde yapılan modifikasyonlarla

yeni antikolinesterazlar elde edilmiştir. Bu gruptaki bileşikler üzerinde yapılan yapı-aktivite
çalışmaları sonucunda, optimum aktivite için yapıda hem sübstitüe amin grubu, hem de N,N-
dietilkarbamat grubunun bulunması gerektir.
Fizostigmin, Physostigma venenosum’dan izole edilir. Antikolinerjik bileşiklerle oluşan
zehirlenmelerde kullanılan tek antidottur. İndirekt kolinerjik etkili sentetik karbamik asit
türevlerinin geliştirilmesinde öncülük etmiştir. Bileşiğin salisilat ve sülfat tuzları mevcuttur.
Fizostigmin ve benzeri bileşiklerin oftalmik etkisi (miyotik etki) göz kaslarında kasılma
oluşturmasından kaynaklanır. Glokomda kullanılır. Bileşik ayrıca atropinle oluşturulan
dilatasyondan sonra pupillanın normal boyutlarına dönmesi için kullanılır. Fizostigmin
bağırsak hareketlerinin azaldığı hastalarda bağırsak haraketleriniarttırır.

Bileşik Formül

Fizostigmin+ CH3
CH3NHCOO
1,2,3,3a,8,8a-Hekzahidro-1,3a,8-trimetil
pirolo[2,3-b]indol-5-ol metilkarbamat
N
N CH3
CH3
+
Neostigmin bromür (CH3)2NCOO
3-[[(Dimetilamino)karbonil]oksi]- . Br -
N,N,N-trimetil benzenaminyum bromür
Neostigmin mesilat+ NEOSTİGMİNE
ampul 0.5 mg/ml (1 ml) [ADEKA] + N(CH )
3 3

193
Piridostigmin bromür+ (CH3)2NCOO
3-[[(Dimetilamino)karbonil]oksi]-1- -
. Br
metilpiridinyum bromür
+N
CH3

Distigmin bromür+
OOCN(CH2)6NCOO
3,3’-[[1,6-Hekzandiilbis(metilimino) . 2Br
-
karbonil]oksi]bis[1-metilpiridinyum] CH3 CH3
dibromür
N+ +N
CH3 CH3
Demekaryum bromür+
3,3’-[[1,10-Dekandiilbis(metilimino)
OOCN(CH2)10NCOO -
karbonil]oksi]bis[N,N,N-trimetilbenzen . 2CH3Br
aminyum]dibromür CH3 CH3

N(CH3)2 N(CH3)2
Geniş açılı glokom ve şaşılıkta
kullanılan miyotik bir ilaçtır.
Ambenonyum klorür+
N,N’-[(1,2-diokso-1,2etandiil)bis
(imino-2,1-etandiil)bis[2-kloro-N.N- Cl Cl
dietilbenzenmetan)aminyum]diklorür + Cl + Cl
CH2NCH2CH2NHCOCONHCH2CH2NCH2
Neostigmin ve piridostigmine cevap (C2H5)2 (C2H5)2
vermeyen miyastenia gravis vakalarında
kullanılır.

Neostigmin bromür+ sentezi: Rezorsinol’ün dimetilmin ile sıcakta ve basınç ltında

reaksiyonu sonucu kazanılan 3-Dimetilaminofenol önce fosgen daha sonra dimetilamin ile
reaksiyona sokulur. Elde edilen karbamat türevinin metilbromür ile muamelesi sonucu
neostigmin bromür elde edilir.

OH OCOCl OCOCN(CH3)2 OCOCN(CH3)2

OH

ClCOCl HN(CH3)2 CH3Br

HN(CH3)2
-
N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)3Br
OH +

Miyotik etkisi vardır. Barsak, iskelet ve mesane kası atonilerini önlemek amacıyla
kullanılır. Önemli bir kullanım yeri miyastenya gravis tedavisidir. Neostigminin metilsülfat
tuzu, ameliyat sonrası üriner stimülan olarak, miyastenya gravisin tanı ve tedavisinde ve
antiaritmik olarak vagal stimülasyona cevap vermeyen hastalarda supraventriküler taşikardiyi
ortadan kaldırmak için kullanılır.

Pridostigmin bromür+ sentezi: 3-Hidroksipridin’in dimetilkarbamoil klorürle reaksiyonu

sonucu elde edilen karbamat türevi metilbromürle kuaternize edilerek pridostigmin elde edilir.

OH OCON(CH3)2 OCON(CH3)2
ClCON(CH3)2 CH3Br

N N N
194 . Br -
CH3
 En önemli kullanım yeri miyastenya gravisin tedavisidir.

Edrofonyum klorür+ :

C2H5
+ N(CH3)2

. Cl -
HO
(3-Hidroksifenil)-N,N-dimetil-N-etilamonyum klorür

Bileşik karbamat yapısı taşımakla beraber, yapısında bulunan kuaterner amonyum grubu
nedeniyle fizostigmin benzeri bileşikler içinde yer alır. Edrofonyum spesifik bir Antikürarizan
olup, yüksek doz alınan d-tübokürarin, dimetil d-tubokürarin ve gallamin trietiyodürün
etkisini bir dakika içinde azaltır. Edrofonyumun asetilkolinesterazı inhibe eder. Ayrıca
miyastenya gravis teşhisinde ve antiaritmik olarak kullanılır.
Sentezi: 3-Dimetilaminofenol’ün etiliyodür ile reaksiyonu sonucu kazanılan edrofonyum
iyodür gümüş oksit ve hidroklorik asit ile muamele edilerek edrofonyum klorüre
dönüştürülür.

C 2H 5 C 2H5
N(CH3)2 + N(CH3)2 + N(CH3)2

C 2H 5 I 1. Ag2 O
-
.I 2. HCl . Cl -
HO HO HO

2.2. Alkil Fosfonatlar

Asetilkolinesteraz, bir grup fosfat esteri tarafından geri dönüşsüz olarak inhibe edilebilir.
Toksik olan bu bileşikler, sinir uçlarında asetilkolin birikmesine ve dolayısıyla kolinerjik
etkinin artmasına yol açarlar. Organofosfor esterleri olarak da tanımlanan bu bileşikler
Fosforik asit esterleri ve Tiyofosforik asit esterleri olarak iki gruba ayrılırlar. Bileşikler şu
genel yapıya sahiptirler;

R': Alkoksi, R'': Alkoksi,alkil veya tersiyeramin

R'' P X X: iyi ayrilan bir grup (F, CN, p-nitrofenoksi)

R'
A grubu, genellikle oksijen veya kükürttür. Fakat selenyum da olabilir. Fosforotiyonatlar
(R’R’’P(S)X) oksijenli türevlerden daha az elektrofiliktirler ve bu nedenle daha zayıf hidrojen
bağı oluştururlar. Bileşik, enzimle reaksiyona girdiğinde ayrılan grup, X’tir. R grubu, bileşiğe
lipofilik özellik kazandırarak citten absorbsiyonuna katkıda bulunur. Asetilkolinesterazın
organofosforlu bileşiklerle inhibisyonu, enzim ve inhibitörün birleşmesi ile fosforilasyon
olmak üzere iki aşamalıdır. Esteratik bölgedeki serin artığı, organofosfor yapısındaki
inhibitörle kararlı bir fosforil esteri oluşt
2.2.1 Fosforik asit esterleri

195
 R'
R P O
R''

Bileşik R R’ R’’

Paraoksan+
Fosforik asit dietil 4-nitrofenil ester -OC2H5 -OC2H5 O NO2

Ekotiyofat+ +
2-[(Dietoksifosfonil)tiyo]-N,N,N- -OC2H5 -OC2H5 -SCH2CH2N(CH3)2
trimetiletan- aminyum iyodür

Dichlorvos+
Fosforik asit 2,2-dikloroetenil dimetil ester -OCH3 -OCH3 -OCH=CCl2

İzofluorofat+
Fosforofluoridik asit bis (1-metiletil) ester
-OCH(CH3)2 -OCH(CH3)2 -F
Glokom tedavisinde kullanılır. Etki süresi
uzun bir geri dönüşsüz kolinesteraz
inhibitörüdür.

Şıradan+
Oktametildifosforamit -N(CH3)2 -N(CH3)2 -OPO[N(CH3)2]2
+
Sarin
Metilfosfonofluoridik asit 1-metiletil ester -OCH(CH3)2 -CH3 -F
Tetraetilpirofosfat+
Difosforik asit tetra etil ester -OC2H5 -OC2H5 -OPO(OC2H5)2

Ekotiyofat+sentezi: Fosforik asit dietil ester klorür’ün önce 2-dimetilaminoetil merkaptan

takiben metil iyodürle reaksiyonu sonucu elde edilir. Glokom tedavisinde kullanılır. Etki
süresi uzun bir geri dönüşsüz kolinesteraz inhibitörüdür.
+
Cl SCH2 CH2 N(CH3)2 SCH2CH2N(CH3)3
CH3I -
(C 2H5 O)2 P = O (C2H5O)2P = O . I
(C2H5O)2 P = O + HSCH2CH2N(CH3)2

2.2.2. Tiyofosforik asit esterleri

Bileşik Formül

Paratiyon+
Dietil-p-nitrofenil monotiyofosfat C2H5O S
P
Tarımda insektisit olarak kullanılır. Oldukça zayıf bir
CHO O NO2
kolinesteraz inhibitörüdür. Karaciğer ve böbrek 2 5

196
dokularında bulunan enzimler aracılığıyla daha güçlü
bir kolinesteraz inhibitörü olan paraoksona dönüşür.
Fentiyon+ CH3O S CH3
O,O-Dimetil O-(3-metil-4-metiltiyofenil) tiyofosfat P
CH3O O SCH3

Malatiyon+ CH3O S
S-(1,2-Dikarbetoksietil) O,O-dimetilditiyofosfat P
CH3O SCHCOOC2H5
Tarımda insektisit olarak kullanılır. Zayıf bir
kolinesteraz inhibitörüdür. CH2COOC2H5

Organofosfatlı bileşiklerin neden olduğu zehirlenmelerin tedavisi, bileşiklerin

absorpsiyonunun önlenmesi ve oluşan merkezi sinir sistemi spazmı ile pulmoner ödemin
giderilmesinin yanı sıra fosforik asit esterlerinin intoksikasyonu ile yapılmaktadır. Atropin
enjeksiyonu ile başlayan tedavi, otonomik fonksiyonların normale dönmesi ve toksinin
tamamen elimine olmasına kadar sürdürülür. İnsektisitler ve sinir gazları, kolinesterazın geri
dönüşsüz inhibitörleri olmalarına rağmen, tedavi fosforilasyondan kısa bir süre uygulanırsa
enzimi reaktive etmek olasıdır. Bu amaçla, asetilkolinesterazı aktive eden pralidoksim ve
obidoksim gibi bileşikler uygulanır. Pralidoksim ve obidoksim, oldukça yavaş dikkatli şekilde
enjekte edilmelidir. Dozun fazla olması halinde bunlar enzimi inhibe eder. Enzimin reaktive
olması, büyük ölçüde toksikasyon ile reaktivatörün uygulanması arasındaki süreye bağlıdır.
Bu süre kısaldıkça asetilkolinesteraz reaktivatörü ile yapılan tedavinin başarısı artmaktadır.

2.2.2 Kolinesteraz reaktivitörleri

Pralidoksim metilsülfat+: CONTRATHİON flakon 20 mg/ml [KEYMEN]

O O
CH=NOH . S
+N -O O
CH3
2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpridinyum metansülfonat

Yukarıda bahsedilen organofosforlu antikolinesterazlarla meydana gelen zehirlenmelerin

tedavisinde atropinle beraber kullanılır.

Pralidoksim iyodür sentezi: Piridin-2-karbaldehidin hidroksilaminle reaksiyonuyla elde

edilir. Son aşamada metil iyodürle katernazizasyon gerçekleştirilir.

NH2OH
CHO CH=NOH CH=NOH .I
N N +N
CH3
Obidoksim klorür+:

197
 -
(HON=CH N CH2)2O . 2Cl
+
1,1’-[Oksibis(metilen)bis[4-(hidroksiimino)metil] piridinyum diklorür

Obidoksim klorür sentezi: Piridin-4-karboksaldehitten hareketle elde edilen oksimin

bis(klorometil)eterle reaksiyonu sonucu elde edilir.

CHO CH=NOH CH=NOH

H2NOH
-
+ Cl O Cl O. 2 Cl
N N N
+
CH2 2

Pralidoksim metilsülfat + gibi kullanılır.

198
 ANTİKOLİNERJİK İLAÇLAR
Bu bileşikler seçici etki gösterirler. Seçici etkilerinin nedeni, çok kesin olmamakla
beraber, etki yöresine ulaşabilmeleri ile ilgilidir. İlaçlarlarla oluşturulan antikolinerjik etki, bu
bileşiklerin asetilkolinle etkileşebilecek reseptörlerin sayısını azaltabilme özelliklerine
bağlıdır. Bu konuda yapılan araştırmalar sonunda ileri sürülen hipotezlere göre; reseptörlere
yüksek afinitesi olan bloke edici bileşikler, serbest reseptörlerin sayısını veya endojen
nörotransmiterin etkinliğini azaltmak suretiyle etki göstermektedirler. Bu bileşikler kolinerjik
bloke edici ilaçlar, parasempatolitikler veya kolinolitikler olarak tanımlanırlar.

Yapı –aktivite ilişkileri

Prototip bileşik olarak atropin esas alınır. Günümüzde Long ve arkadaşlarının,
hiyosinamini en aktif antikolinerjik bileşiklerden biri olarak ele alıp optimum aktivite için
gerekli yapısal özellikleri ortaya koyduğu çalışma esas kabul edilmiştir. Antikolinerjik
bileşikler, asetilkoline benzerliği olan moleküller olmakla beraber, ondan farklı olarak
kolinerjik reseptöre bağlanmayı kolaylaştırıcı gruplar taşırlar.
A
A , B : Sikloalkil, aromatik halka
B Ara zincir N
X : H, OH, CONH2
X
Yukarıda görüldüğü gibi antikolinerjik bir bileşik, kuaterner amonyum grubu veya
biyolojik ortamda protonlanarak katyonik forma dönüşebilecek bir tersiyer amin yapısı
taşımaktadır. Azot atomu, eksende bulunan karbon atomuna, ester, eter veya hidrokarbon
aracılığıyla bağlanmıştır. Sübstitüe olan gruplar (A ve B), reseptör yüzeyi ile Van der Waals
etkileşmesi yapabilecek en azından bir aromatik ve hidrofobik etkileşme yapabilecek bir
sikloalifatik yapı içerir. X grubu, reseptörle hidrojen bağı yapan bir hidroksil veya
karboksamit fonksiyonu olabilir. Antikolinerjik bileşiklerin yapı-aktivite çalışmaları, katyonik
bölge, hidroksil grubu, esteratik grup ve siklik sübstitüsyon olmak üzere dört ana başlık
altında incelenebilir:
• Katyonik bölge: Antikolinerjik moleküllerin genel olarak, kolinerjik bölgeye bir
katyonik grup (pozitif yüklü azot atomu) aracılığıyla bağlandıkları düşünülmektedir.
Yapı kuaterner olduğu zaman bağlanma direkt , azot atomunun tersiyer olduğu zaman
ise, önce fizyolojik pH’da bir protonizasyon gerçekleşmektedir Katyonik grubun
yapısı, parasempatomimetik cevabı etkilediği için oldukça önemlidir. Onyum yükünde
difüzyona sebep olan veya ilaç-reseptör etkileşmesini güçleştiren sterik faktörler
parasempatomimetik özellikte azalmaya yol açarlar. Bu durum, diğer etkileşmeler
nedeniyle ilacın antagonist olarak rol oynamasına yol açar.
• Hidroksil grup: Aktivite için çok önemli olmasa da antikolinerjik bileşiklerde bir
alkolik hidroksil grubunun bulunması aktiviteyi arttırmaktadır. Bu hidroksil grubunun
azot atomuna uzaklığı oldukça kritik olup reseptör yüzeyinde bulunan elektronca
zengin bölge ile hidrojen bağı oluşturarak reseptörle etkileşmesinde önemli rol
oynadığı ortaya konmuştur.
• Esteratik grup: Güçlü antikolinerjik etkileri olan bileşiklerin çoğu, reseptöre
bağlanmaya katkısı olan bir ester grubu taşımaktadırlar. Ancak, eter ve aminoalkol
gibi farklı gruplar taşıyan moleküllerinde antikolinerjik etkide olmaları ester grubunun
aktivite için gerekli olmadığını ortaya koymuştur.
• Siklik sübstitüsyon: Hemen hemen bütün antikolinerjik bileşiklerde, en azından siklik
bir grup (fenil , tiyenil gibi) bulunmaktadır. Aromatik sübstitüsyon genellikle, esteri
oluşturan asidik grup ile bağlantıyı sağlamak amacı ile kullanılmaktadır. Kullanılan
tüm asitler, aril asetik asitler olup aromatik asitlerin kullanımı, bu bileşiklerin
antikolinerjik etkilerini azaltmakta, ancak lokal anestezik olarak güçlü bileşikler

199
 oluşmaktadır. Aromatik halka üzerindeki sübstitüentlerin aktiviteye katkısı
bulunmamaktadır.

Sınıflandırılmaları: Aşağıdaki kimyasal sınıflama esas alınıp yapılabilir;

1. Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri
2. Sentetik kolinerjik bloke edici ilaçlar
2.a) Aminoalkol esterleri
2.b) Aminoalkol eterleri
2.c) Aminoalkoller
2.d) Aminoamitler
2.e) Değişik yapıdaki bileşikler
3. Papaver alkaloidleri ve sentetik türevleri
Yukarıda sayılan kimyasal sınıflamanın dışında, etki mekanizmalarına göre;
1. Gangliyonik bloke edici bileşikler
2. Nöromüsküler bloke edici ilaçlar
1. Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri
Solanaceae alkaloidleri (atropin, (-)-hiyosamin ve skopolamin), parasempatolitik ilaçların
öncüleridir. Bu alkoloitler Hyoscyamus niger, Atropa belladonna ve Datura stramonium’da
bulunurlar. Bu alkoloitleri taşıyan ilaçlar, ilk zamanlardan beri parasempatik sinir sisteminin
inhibisyonuna bağlı olarak ortaya çıkan etkileri nedeniyle kullanılmışlardır. Belladonna
yapısında bulunan atropinin zayıf lokal anestezik etkisi nedeniyle hemoroitte kullanılmıştır.
Belladonna alkoloitleri, yeterli miktarda verildiğinde midriyazise yol açarlar. Dahilen
verildiğinde bu alkoloitler sekresyonda azalma, kalp veriminde artış, gastrointestinal
hareketlerde azalma ve çeşitli düz kaslarda antispazmodik etkiye yol açarlar. Ayrıca doğrudan
solunum merkezini uyarırlar.
Bütün solanaceae alkaloidleri bisiklik aminoalkol esterleridir. Yapılarından da görüleceği
gibi, piperidin halkası enerji gereksinimin minumum olduğu sandalye formundadır. Bazen
halka kayık formundada bulunabilir. 3-hidroksitropan (tropin) halkasında aksiyal hidroksil
grubu, azot köprüsüne göre trans durumunda olduğunda, halka 3α-tropanol, ekvatoryal olarak
konumlanan hidroksil grubu azot köprüsüne göre cis konumunda olduğunda, 3β-tropanol
olarak adlandırılır. Alkoloitlerin yapısı incelendiğinde esterleşmenin tropik asitle gerçekleştiği
görülür. Tropik asit, optik aktiviteden sorumlu ve kolaylıkla rasemize olabilen asimetrik bir
karbon atomu taşır.
Yüksek antimuskarinik aktivite için uygun enansiyomer gereklidir. Örneğin; (+)-
hiyosiyamin, (-)-hiyosiyamine göre çok daha az aktiftir. Atropin; d- ve l- hiyosiyamin rasemik
karışımından oluşan doğal tersiyer bir amindir. atropin orta derecede etkilidir.

CH3 CH3
N N

H OH

tropin OH psodotropin H
(3α-hidroksitropan, 3α-tropanol) (3β- hidroksitropan, 3β-tropanol)

200
 Tropin yapısı taşıyan Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri;

R
R' N

R''

Bileşik R R’ R’’

Atropin+
(+/-)-α-(Hidroksimetil)benzen asetikasit 8-metil-8-aza-
bisiklo[3.2.1]okt-3-il esteri
Bradiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlarda anlatıldı
(Sayfa132). Ayrıca cerrahi girişim öncesi vücud CH3 - OCOCHCH2OH
salgılarının azaltılması amacıyla kullanılır. Oftalmik C 6H5
muayene sırasında midriyazis (göz bebeğinin aşırı
büyümesi) oluşturmak içinde kullanılır.
Hiyosiyamin+
(-)-α-(Hidroksimetil)benzen asetikasit 8-metil-8-aza- CH3 - OCOCHCH2OH
bisiklo[3.2.1]okt-3-il ester C 6H5
Homatopin+
α-Hidroksibenzen asetikasit 8-metil-8-aza- CH3 - OCOCHOH
bisiklo[3.2.1]okt-3-il ester C6H5
İpratropyum bromür+ ATROVENT flakon 125-250
mcg/ml (2ml) [BOEHRINGER INGELHEIM]
inhalasyon preparatı, COMBIVENT aerosol 20
mcg/doz (kombine preparatı var), COMBIVENT 200
mcg/ml (2.5 ml) (kombine preparatı var)
[BOEHRINGER INGELHEIM] inhalasyon preparatı,

3-(3-Hidroksi-1-okso-2-fenilpropoksi)-8-metil-8- CH(CH3)2 CH3 OCOCHCH2OH

izopropil-8-azoniyabisiklo[3.2.1]oktan bromür C 6H5

Akut ve kronik astımdaki gibi geri dönüşümlü hava

yolu obstrüksiyonunun (hava yollarının tıkanmasına
veya solunum kaslarının yetersiz etkinliğine bağlı
ortaya çıkan durum) tedavisinde beta agonist ilaçlarla
beraber kullanılır.
Trospiyum klorür+ SPASMEX film kaplı tb. 30 mg
[ER-KİM]
Endo-3-[(Hidroksidifenilasetil)oksi]spiro[8-
azoniyabisiklo[3.2.1]oktan-8,1’-pirolidin]klorür -pirolidin -OCOCOH(C6H5)2

Üriner inkontinans(idrar kaçırma), üriner sıkıştırma,

idrara çıkışta artış (pollaküri), nörolojik mesane ve
genitoüriner rahatsızlıklarda görülen spazmların
kontrol altına alınmasında kullanılır.

201
Atropin+ Sentezi-1: Pirol-1-karboksilik asit metil esterinin tetrabromoaseton ile ferrikarbonat
varlığında reaksiyonu sonucu elde edilen türevin redüklenmesi sonucu tropinon kazanılır.
Tropinon’un indirgenmesi sonucu elde edilen bileşik tropik asitle esterleştirilerek atropin elde
edilir.
COOCH3 COOCH3
N N
Fe2(CO3)3 Br H2
CH3OOC Br2CHCOCHBr2
+ Pd / C
O O
Br

CH3 CH3
CHCOOH N
N
Al(İ-C4H9)2H CH2OH

OH OCOCHCH2OH
C6H5

Atropin+ Sentezi-2: Robinson tarafından ortaya konan diğer sentez yöntemi ise; aseton,
metilamin ve süksinaldehidin reaksiyonuyla tropinon elde edilir. Bu yapının redüksiyonu ve
takiben tropik asitle muamelesiylede atropin elde edilmektedir.
CH3

O N
O
H2
+ NH2CH3
+ Pd / C
-2 OH2 O
O
CH3 CH3
CHCOOH N
N
CH2OH

OH OCOCHCH2OH
C6H5
Atropinin aseton veya eter içinde, alkollü sülfürik asit çözeltisiyle nötralizasyonu sonucu elde
edilen atropin sülfat, atropine oranla daha kararlıdır. Atropin ve tuzlarının etkileri aynıdır.
İpratoryum bromür+ Sentezi: N-izopropilnoratropinin, metil bromürle reaksiyonuyla elde
edilir.

CH(CH3)2 CH(CH3)2
N H3C N +
CH3Br

OCOCHCH2OH OCOCHCH2OH
C6H5 C6H5

202
Trospiyum klorür+ sentezi: Nortropinin önce 1,4-dibromobütan takiben 2-kloro-2,2-
difenilasetil klorürle reaksiyonu sonucu elde edilir.

O
CH3
N +
N
BrCH2CH2CH2CH2Br C Cl
trospiyum
+ klorur
HCl
OH OH Cl

Skopolamin yapısı taşıyan Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri;

R
R' N

O R''

Bileşik R R’ R’’

N-Butilskopolamin bromür: BUSCOPAN draje 10 mg

[ECZACIBAŞI-ZENTİVA], BUTOPAN draje 10 mg
[BİOFARMA], SPAZMOTEK draje 10 mg [BİLİM],
TRANKO-BUSKAS kombine draje 10 mg [FAKO],
BUSCOPAN ampul 20 mg/ml (1ml) [ECZACIBAŞI-
ZENTİVA], BUTOPAN ampul 20 mg/ml (1ml)
[BİOFARMA], SPAZMOTEK ampul 20 mg/ml (1ml)
[BİLİM], MOLİT ampul 20 mg/ml (1ml) [ADEKA],
SPAZMOL ampul 20 mg/ml (1ml) [DEVA], BUSCOPAN
PLUS film tb. 10 mg [ECZACIBAŞI-ZENTİVA], MOLİT
PLUS film tb. 10 mg [ADEKA], SPAZMOL PLUS film
tb. 10 mg [DEVA], SPAZMOTEK PLUS film tb. 10 mg
[BİLİM]

[7(S)-(1α,2β,4β,5α,7β)]-α-(Hidroksimetil) benzenasetik CH3 C4H9 OCOCHCH2OH

asit-9-bütil-9-metil-3-oksa-9-azoniyatrisiklo C6H5
[3.3.1.02,4]non-7-il ester bromür

Antispazmotik olarak gastrointestinal kanalın spazm

olgularında, bilyer (safranın ilk bölümü) ve renal (böbrekle
ilgili) koliklerde (karında ortaya çıkan spazm şeklindeki
ağrı) kullanılır. Uterus düz kasınıda gevşettiği için
doğumun ilk evresinde uterusun alt segmentinin spazmını
gidermek için ve spastik fonksiyonel dismenore
(menstrüasyon) da kullanılabilir.

Oksitropiyum bromür+
[7(S)-(1α,2β,4β,5α,7β)]-α-(Hidroksimetil) benzenasetik CH3 C2H5 OCOCHCH2OH
asit-9-etil-9-metil-3-oksa-9-azoniyatrisiklo-[3.3.1.02,4]non C6H5
-7-il ester bromür

203
Skopolamin+ (hiyosin)
[7(S)-(1α,2β,4β,5α,7β)]-α-(Hidroksimetil) benzenasetik
asit-9-metil-3-oksa-9-azatrisiklo[3.3.1.02,4]non-7-il esteri

Skopolamin, parasempatetik sinir sistemini bloke edici

özelliği nedeniyle atropine benzerlik göstermesine karşın
bazı sinir merkezleri üzerindeki etkisi nedeniyle CH3 - OCOCHCH2OH
atropinden farklıdır. Atropin MSS’ni stimüle ederken, C6H5
skopolamin deprese eder. Bu özelliği nedeniyle Parkinson
tedavisinde kullanım alanı bulan skopolaminin etkin
dozunun toksik doza oldukça yakın olması, bileşiğin
değerini azaltmaktadır. Skopolaminin HBr tuzu ofisinaldir.

N-Butilskopolamin bromür+ sentezi: skopolaminin butil bromürle reaksiyonu sonucu elde

edilir.

CH3 CH3
C4H9
N
C4H9Br N + . Br -

O OCOCHCH2OH O OCOCHCH2OH

2. Sentetik kolinerjik bloke edici bileşikler

2.a) Aminoalkol esterleri

Aminoalkol esteri taşıyan antikolinerjikler büyük ölçüde antispazmodik, midriyatik ve
antiparkinson olarak kullanılmaktadırlar. Sentetik antikolinerjik bileşiklerin çoğunda bulunan
diğer bir özellik, aktivitede önemli bir artışa yol açan kuaterner azot atomunun varlığıdır. Bu
bileşiklerde antimuskarinik tipteki antikolinerjik aktivite gangliyonik bloke edici etkiyle
birlikte görülmektedir. Ayrıca, yeterli dozda verildiğinde bu bileşiklerde kürariform etkide
ortaya çıkmaktadır.

Bileşik Formül

Klidinyum bromür+: KLİPAKS kombine draje 2.5 mg [İ.E.

ULAGAY], LİBRAX kombine draje 2.5 mg [ONKO] (YEŞİL
REÇETE)
3-Hidroksi-1-metilkinuklidinyum benzilat bromür CH3
Peptik ülser, hiperklorhidri (midede aşırı HCl bulunması), N
ülseratif veya spastik kolon ve gastrointestinal sorunlarla +
-
beraber seyreden anksiyete durumlarında kullanılmaktadır. OOCC(OH)(C6H5)2 . Br
Üriner spazm ve diskinezisi (istemli hareket yapmada zorluk)
durumunda da kullanılır. Bileşiğin glokom ve yaşlılarda görülen
prostatik hipertrofi (tümör oluşumuna bağlı olmaksızın bir organ
veya vücud bölümünün bütünündeki genel büyüme)
204
Siklopentolat hidroklorür+: SİKLOPLEJİN göz damlası 10
mg/ml [ABDİ İBRAHİM]
2-(Dimetilamino)etil 1-hidroksi-α-fenilsiklopentanasetat
Parasempatolitik amaçla sadece gözde kullanılır. Göze
uygulandığında süratle siklopleji (gözün siliyer kasının kasılma
gücünü yitirmesi ve bu nedenle gözün uyum yeteneğinin C6H5
kaybolduğu durumu ifade eder) ve midriazis oluşturur. HO CHCOOCH2CH2N(CH3)2
Ameliyatlardan sonra göz içi muayenelerinde ve katarakt
ameliyatlarından önce dilatasyon sağlanmasında, göz
enfeksiyonlarında (iridosiklit, keratit, kloroidit) ve göz
ameliyatlarından sonra iritisi önlemek için kullanılır. Göz içi
basınçı yüksek olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Siklopentolatın antispazmotik etkisi atropinin yarısı kadardır.

Disiklomin+
2-(Dimetilamino)etil [1,1’-bisiklohekzil]-1-karboksilat
2-dietilaminoetil 1-siklohekzil-1siklohekzan karboksilat COOCH2CH2N(C2H5)2
Nörotropik etkisi atropinden oldukça düşük, müskülotropik
etkisi ise papaverinin 2 katıdır. Gastrointestinal kanal spazmları
ile birlikte seyreden çeşitli düz kas spazmlarında spazmolitik
etkisi nedeniyle kullanılır. Ayrıca dismenore, pilorospazm ve
safra bozukluklarında kullanılır.
CH3
+
Ökatropin H3C N CH3
α-Hidroksifenilasetikasit 1,2,2,6-tetrametil-4-piperidinil esteri
Etkisi atropine benzer olmasına rağmen ondan daha düşüktür. CH3
Midriyatik olarakta kullanılır.
OOCCHC6H5
OH
Glikopirolat Bromür+ OH CH3
1-Metil-3-pirolidil-α-fenil-α-siklopentilglikolat metilbromür C-COO
+N .Br
C 6H 5 CH3
Tipik antikolinerjik bileşiktir. Uygun dozda atropin benzeri etki
gösterir. Bileşik peptik ülser, hiperasidite, hipermotilite ve
spazmla beraber seyreden GİS bozukluklarının tedavisine
yardımcı olmak için kullanılır.

Mepenzolat bromür+ OH
N-Metil-3-piperidil- benzilat metil bromür
Bağırsak motilitesi üzerindeki seçici etkisinin ağrı, kramp ve COO + .Br-
şişkinliklerin azalmasına yol açtığı düşünülmektedir. N
H3C CH3

205
 +
Metantelin bromür+ COOCH2CH2N(C2H5)
Dietil(2-hidroksietil)metilamonyum bromür ksanten-9- CH3
karboksilat .Br-
O

Oksifensiklimin HCl+ : SPAZMO-VALİBRİN 5mg [MULDA]

1-Metil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidilmetil α-siklohekzil-α-fenil H3C
glikolat OH N
Peptik ülser tedavisinde kullanıldığında mide suyunun miktar ve C-COOCH2
asidik özelliğini azaltmasıdır. Diğer antikolinerjiklere göre C6H5 N
toksisitesinin düşük olmasıdır. Peptik ülser, pilorospazm ve
fonksiyonel bağırsak sendromunda kullanılır. Prostetik
hipertrofisi ve glokomu olan hastalarda kullanımı
kontrendikedir. (Reçeteyle verilebilen kontrole tabi ilaç)
+
+ COOCH2CH2N(C3H7)2
Propantelin bromür
β-Diizopropilaminoetil ksanten-9-karboksilat metil bromür CH3
-
.Br
Gastrointestinal kanalda tonus ve motiliteyi güçlü bir şekilde
inhibe eder. Midenin asit salgısı üzerindeki inhibitör etkiside O
oldukça güçlüdür.

Oksibutinin HCl+ : ÜROPAN şurup 1 mg/ml (5 ml)

[KOÇAK], ÜROPAN tb. 5 mg [KOÇAK]

4-(Dimetilamino)-2-butinil α-siklohekzil-α-haidroksifenilasetat
esteri
4-Dietilaminobut-2-inil α-siklohekzil mandelat OH
C-COOCH2 C C CH2
Düz kas üzerinde antimuskarinik ve antispazmodik etkileri olan
C6H5
bleşiktir. Antimuskarinik etkisi atropine kıyasla zayıftır. C 2H 5 N C 2H 5

Antispazmotik etkisi atropinden daha güçlüdür. Özellikle

mesane düz kasını gevşetmek için kullanılır. Etkisini mesane
düz kasındaki M3 tipi muskarinik reseptörler aracılığıyla
gösterir. Mesane instabilitesine bağlı olarak ortaya çıkan işeme
problemlerinin giderilmesinde kullanılır (Örneğin; sık idrara
çıkma, sıkışma, sıkışmaya bağlı idrar kaçırma, idrar yaparken
yanma)

Klidinyum bromür+ sentezi: Piridin-4-karboksilik asit metil esterinin, etil bromoasetat ile
reaksiyonu ile hazırlanan bileşik, önce redüklenir, takiben potasyum hidroksit varlığında
hidroklorik asit ile bisiklo türevine dönüştürülür ve tekrar redüklenir. Oluşan bileşik önce
benzilik asit klorürü, daha sonra metil bromürle reksiyona sokularak klidinyum bromür
sentezi tamamlanır.

206
 COOCH3 COOCH3 COOCH3

H2 /PtO O OH
BrCH2COOC2H5 HCl H2 /PtO
+ KOH
N N N N N
CH2COOC2H5 CH2COOC2H5

OH
CH3
CCOCl
N N
C-OH CH3Br C-OH
+ . Br -
COO COO

Siklopentolat+ sentezi: Fenil asetik asit sodyum tuzu, siklopentanon, izopropil bromür ve
magnezyum varlığında reaksiyona sokulur. Kazanılan α-(1-hidroksipentil)fenilasetik asit 2-
(dimetilamino)etil klorür ile esterleşerek sentez tamamlanır.

(CH3)2CHBr (CH3)2NCH2CH2Cl
CH2COONa + O
Mg
CHCOOH CHCOOCH2CH2N(CH3)2
OH OH

Disiklomin+ sentezi: 1-Siyano-1-fenilsiklohekzandan elde edilen esterin önce 2-

dietilaminoetanolle reaksiyonu, takiben hidrojenlenmesiyle bileşik kazanılır.

CN C2H5OH COOC2H5 (C2H5)2NCH2CH2OH

COOCH2CH2N(C2H5)
H2SO4

H2 / PtO
COOCH2CH2N(C2H5)

Glikopirolat Bromür+ Sentezi : α-siklopentilfenilglikolik asit metil esterinin 1-metil-3-

hidroksipirolidin ile reaksiyonuyla elde edeilen ürünün metil bromürle kuaternize edilmesi
sonucu kazanılır.

207
 HO
OH OH CH3Br OH
+ Na .Br -
COOCH3 N COO COO
CH3 +
N N
CH3 H3C CH3
+
Mepenzolat bromür sentezi: 1-metil-3-hidroksipiperidinin benzilik asitle reaksiyonu
sonrada metil bromürle kuaternize edilmesiyle elde edilir.

OH HO OH CH3Br OH .Br -

COOH + N COO COO

CH3 +
N N
CH3 H 3C CH3
+
Oksifensiklimin sentezi: Glikolimit metil esteri hidroklorür tuzunun 3-
metilaminopropilaminle reaksiyonu sonucu kazanılan alkol türevinin α-siklohekzil-α-
fenilglikolik asitle esterleştirilmesi sonucu oksifensiklimin elde edilir.
OH
C-COOH H3C
H3C OH
N
H2N(CH2)3NHCH3 N
HOCH2C=NH HCl C-COOCH2
HOCH2
N
O-CH3 N

Metantelin bromür+ sentezi: 9-Ksantondan hareketle elde edilir. Bileşik öncemetalik çinko,
takiben tiyonil klorür ve potasyum siyanürle reaksiyonuyla 9-siyanoksantin elde edilir. 9-
siyanoksantinin hidrolizi sonucu oluşan ksanten-9-karboksilik asit, önce asit halojenürüne
dönüştürülür. Takiben 2-dietilaminoetanol ile esterleştirilir.

O OH Cl

Zn / H3O+ SOCl2 KCN

O O O

CN COOH COCl

H3O + SOCl2 HOCH2CH2N(C2H5)2

O O O
+
COOCH2CH2N(C2H5)2 COOCH2CH2N(C2H5)2
CH3 .Br-
CH3Br

O O

208
Oksibutinin+sentezi: α-siklohekzilfenilglikolik asit propargil esterinin paraformaldehit ve
dietilaminle reaksiyonu sonucu sentez gerçekleştirilir.

OH OH
C-COOCH2C CH + (CH2O)n + HN(C2H5)2 C-COOCH2
C6H5 CH2N(C2H5)2

2.b) Aminoalkol eterleri

Antikolinerjik (spazmolitik, midriyatik) olmaktan çok antiparkinson amaçla
kullanılmışlardır. Genelde antihistaminikle yapısal benzerlik gösteren bu bileşikler, aslında
antihistaminik özellikleri nedeniyle de kullanılmaktadırlar. Benzer şekilde, antihistaminikler
de antikolinerjik etkiye sahip olup antiparkinson amaçla kullanılmaktadırlar. Klorfenoksamin
ve orfenadin, antihistaminik bir bileşik olan difenhidraminle karşılaştırıldığında yapısal
benzerlikler göze çarpar. Difenhidraminin antiparkinson amaçla kullanımı uzun zamandır
bilinmektedir. Aminoalkol kısmı tropin yapısında olmakla beraber, benztropinde yapı
bakımından difenhidramine benzemektedir. Benztropinde azot ve oksijen atomları arasında 3
karbondan oluşan bir ara zincir yer almaktadır. Bileşik, bu özelliği nedeniyle yapısında 2
karbonlu bir ara zincir taşıyan klorfenoksamin ve orfenadrinden farklıdır.

O CH3 O CH3 O CH3

N N N
CH3
CH3 CH3 CH3
Cl CH3
Difenhidramin Klorfenoksamin Orfenadrin
2-Benzhidriloksi-N,N-dimetil- 2-(4-Kloro-α-metilbenzhidriloksi) N,N-dimetil-2-[(2-
etilamin N,N-dimetilamin metilfenil)fenilmet-
oksi ethanamin

Bileşik Formül

Benztropin mezilat+
8-Metil-8-azabisiklo[3.2.1]okt-3-il benzhidril eter metansülfonat
Antikolinerjik, antihistaminik ve lokal anestezik özellikleri olan
bileşik, antikolinerjik etkisi nedeniyle Parkinson tedavisinde
kullanılmaktadır. Benztropinin antikolinerjik aktivitesi en az CH3
atropin kadardır ve onunla aynı yan etkilere sahiptir. Bileşik, N
merkezi stimulasyona yol açmamakla beraber, antihistaminiklerin
.CH3SO3H
neden olduğu sedasyon etkisini gösterir. Bileşik Parkinson
hastalığının karakteristliği olan titreme ve kımıldayamamanın OCH(C6H5)2
giderilmesinde etkilidir. Ayrıca, aşırı tükrük salgısı, saçma sapan
konuşma, okülogirik kriz ve kas krampları gibisemptomları
giderdiği bilinmektedir. Glokom ve prostatik hiperatrofide
dikkatli kullanmak gerekir.
209
Klorfenoksamin+: SİSTRAL ampul 10 mg/ml (1 ml) [İ.E.
ULAGAY], SİSTRAL krem %1.5 [İ.E. ULAGAY], SYSTRAL
jel %1.5 [İ.E. ULAGAY]

[1-(p-Klorofenil)-1-fenil]etil (2-dimetilaminoetil)eter Cl
CH3
OCH2CH2N(CH3)2
Para konumundaki klor atomu ile α-konumundaki metil
grubunun antihistaminik etkide azalmaya, buna karşılık
antikolinerjik etkide artmaya yol açtığı saptanmıştır. Günümüzde
Parkinson hastalığının tüm tiplerinde semptomatik tedavide
kullanılan bileşiğin kas kasılamaması ve kımıldayamama gibi
semptomların giderilmesinde oldukça etkili olduğu
bildirilmektedir. Tremorda etkili olmayan bileşiğin diğer ilaçlarla
kombine halde kullanılması önerilmektedir.

Orfenadrin+ CH3
ß-Dimetilaminoetil-2-metilbenzhidril eter
OCH2CH2N(CH3)2
Difenhidramine göre antihistaminik etkisi daha düşüktür. Ancak
antikolinerjik etkisi daha yüksektir. Orfenadrin serebral motorlar
üzerindeki atropin benzeri inhibitör etkisi nedeniyle istemli
kaslarda görülen spazmı ortadan kaldırır.

Benztropin mezilat+ sentezi: Tropinin difenildiazometan ile reaksiyonundan elde edilir.

CH3 CH3 CH3

N N N
+ - CH3SO3H .CH3SO3H
+ N N

OH OCH(C6H5)2 OCH(C6H5)2

Benztropin

Klorfenoksamin+ sentezi: 4-Kloroasetofenon’un fenilmagnezyum bromürle reaksiyonu

sonucu kazanılan 1-Fenil-1-(4-klorofenil)etanol, 2-dietilaminoetil klorür ile reaksiyona
sokularak klorfenoksamin sentezlenir.

Cl Cl
CH3 CH3
MgBr ClCH2CH 2N(CH 3)2
OH OCH2 CH2 N(CH3)2
Cl COCH3

210
Orfenadrin+ sentezi: 2-Metilbenzilhidril klorür’ün 2-Dimetiamino etanolle reaksiyonu
sonucu elde edilir.

CH3 CH3

OCH2CH2N(CH3)2
Cl + HOCH2CH2N(CH3)2

2.c) Aminoalkoller

Parasempatolitik aktiviteye sahip olan bu gruptaki ilaçlar antispazmodik ve antiparkinson

amaçlarla kullanılmaktadır. Parkinson tedavisinde kullanılan tüm aminoalkoller, tersiyer amin
yapısındadırlar. Azot atomunun kuaternize edilmesi, ilacın antiparkinson özelliğini yok
etmektedir. Bununla beraber, aminoalkollerin kuaternizasyonu, tridihekzetil klorür gibi
antikolinerjik bileşiklerin antispazmodik ve salgı inhibe edici özelliklerini arttırmaktadır.

Bileşik Formül

C6H5
+
Biperiden AKİNETON tb. 2 mg [ABBOTT], AKİNETON CCH2CH2 N
amp. 5 mg/ml (1 ml) [ABBOTT] (YEŞİLREÇETE)
OH
α-Bisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-α-fenil-1-piperidinilpropanol

Prosiklidin+
1-Siklohekzil-1-fenil-3-pirolidinilpropanol CCH2CH2 N
OH

Tridihekzetil iyodür+
(3-Siklohekzil-3-hidroksi-3-fenilpropil)trietilamonyum iyodür +
-
CCH2CH2N(C2H5)3 . I
OH

Trihekzifenidil+
3-(piperidin-1-il)-1-Siklohekzil-1-fenil-1-propanol
CCH2CH2 N
OH

211
Biperiden+ sentezi: Asetofenon, piperidin ve formaldehitten hareketle Mannich reaksiyonuna
göre elde edilen 3-Piperidinopripiyofenon’un bisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-il magnezyum klorür
ile muamelesi sonucu Biperiden elde edilir.

COCH3 Cl
H
N
(CH2O)n
+ COCH2CH2 N
Mg CCH2CH2 N
OH

Zayıf antikolinerjik fakat güçlü nikotinolitik etkiye sahiptir. Bu nedenle bağırsak kasları
ve damarlar üzerindeki nörotropik etkisi oldukça düşüktür. Birçok sentetik kolinerjikle
karşılaştırıldığında papaverine eşdeğer, güçlü bir müskülotrop etkisi olduğu görülmüştür. Göz
üzerindeki midriyatik etkisi atropinden daha zayıftır. Bu zayıf antikolinerjik etkiler, bileşiğin
Parkinson hastalığında oldukça düşük yan etkilerle kullanılmasına olanak sağlamaktadır.
Parkinson hastalığının tüm tiplerinde (postensefalitik, idiyopatik, aterosklerotik) kullanılan
biperiden, aknezi, rijidite ve tremor gibi semptomların giderilmesini sağlar. Bileşik ayrıca
multiplskleroz, omurilik zedelenmeleri, serebral felç gibi Parkinson hastalığıyla ilintili
olmayan spastik bozukluklarda kullanılır. Epilepside kontrendike olan biperiden HCl ve laktat
tuzları mevcuttur. Serbest baz ve laktat tuzu kullanımında ağız kuruluğu görülür.
Proksiklidin+ sentezi: Asetofenon, Pirolidin ve Formaldehitin reaksiyonu sonucu kazanılan
3-Pirolidinopropiyofenon siklohekzilmagnezyum bromürle reaksiyona sokulur. Oluşan bileşik
redüklenerek prosiklidin sentezi tamamlanır.

MgBr
COCH3
H
N
(CH2O)n
+ COCH2CH2 N CCH2CH2 N
OH

Redüksiyon
Perferik antikolinerjik bir bileşik olarak tedaviye girmesine rağmen günümüzde kaslarda
oluşan spazmın giderilmesindeki periferik etkisi nedeniyle Parkinson hastalığının tedavisinde
başarıyla kullanılmaktadır. Bileşik, sirkimin ve trihekzifenidil kadar etkili olup hastalığın tüm
tiplerinde kaslarda görülen rijiditenin azalmasını sağlar. Tremor üzerine olan etkisi oldukça
zayıftır. Toksisitesi düşük olan bileşik, terapötik dozlarda ağız kuruluğuna yol açar. Diğer
antikolinerjiklerde olduğu gibi glokom, taşikardi ve prostetik hipertrofisi olan hastalarda
dikkatli kullanılmalıdır.
Tridihekzetil iyodür+ sentezi: Asetofenon, dietilamin ve formaldehitten hazırlanan Mannich
bazının önce siklohekzil magnezyum bromür, takiben etil iyodürle reaksiyonu sonucu elde
edilir.
MgBr
COCH3 H
N
(CH2O)n
+ COCH2CH2 N CCH2CH2 N
redüksiyon
OH

C2H5I
-
CCH2CH2 N . I
+

OH

212
 Ganglion bloke edici özelliği nedeniyle tedaviye giren trihekzetil, periferik atropin benzeri
etkisinin daha güçlü olmasından dolayı günümüzde bu aktivitesine bağlı olarak
kullanılmaktadır. Bu gruptaki diğer bileşikler gibi antispazmodik ve sekresyon azaltıcı etkisi
mevcuttur. Ancak yapısındaki kuaterner özellik nedeniyle parkinson tedavisinde önemi
yoktur. Tridihekzetil, peptik ülser, gastrik hiperasidite, hipermotilite gibi gastrointestinal
hastalıklarda, spastik kolon, fonksiyonel diyare ve pilorospazm gibi spastik durumlarda
tedaviye yardımcı olmak amacıyla kullanılır. Sekresyon azaltıcı etkisi, bileşiğin gastrik
hiperasidite ve hipermotiliteden çok gastrik hipersekresyonda kullanımına olanak sağlamıştır.
Diğer antikolinerjiklerde görülen yan etkilere tridihekzetil kullanımında da rastlanır.

Trihekzifenidil+ sentezi: Asetofenon, piperidin ve formaldehitten hazırlanan Mannich

bazının önce siklohekzil magnezyum bromürle reaksiyonu sonucu elde edilir.

MgBr
COCH3
H
N
(CH2O)n
+ COCH2CH2 N CCH2CH2 N
OH

Antispazmodik olarak atropinin yarısı kadar etkili olmakla beraber yan etkileri oldukça
düşüktür. Parkinson tedavisinde önemli bir yeri vardır.

2.d) Aminoamitler: Aminoalkol türevi antikolinerjiklerde olduğu gibi bir amino kısmı
bulunmaktadır. Ancak bu türevlerde hidroksil grubunun yerini amit grubu almıştır.

İzopropamit iyodür+: Atropin benzeri etkileri olan güçlü bir antikolinerjik bileşiktir.
Kuaterner yapı taşımasına rağmen ganglion düzeyinde sempatetik blokaja neden olmaktadır.
İzopropamitin en önemli özelliği, etki süresinin uzun olmasıdır. Peptik ülser, hipermotilite ve
hiperasitide gibi durumlarda tedaviye yardımcı olmak amacıyla kullanılır. Diğer
antikolinerjiklerle görülen yan etkiler, izopropamit kullanımıylada ortaya çıkmaktadır.

CH(CH3)2
-
H2NOCCCH2CH2NCH3 .I
CH(CH3)2

2,2-Difenil-4-diizopropilaminobutiramit metiliyodür

İzopropamit iyodür+ sentezi: Difenilasetonitrilin sırasıyla 2-(N,N-diizopropilamino)etil

klorür, sülfürik asit metil iyodür ile reaksiyonu sonucu elde edilir.

213
 CH(CH3)2
ClCH2CH2N
CN CONH2
CHCN CH(CH3)2 CH(CH3)2 H2SO4 CH(CH3)2
CH2CH2N CH2CH2N
CH(CH3)2 CH(CH3)2

CH3I +CH(CH3)2 -
H2NOCCCH2CH2NCH3 .I
CH(CH3)2

Tropikamit+: TROPAMİD steril göz damlası 5 mg/ml [BİLİM], TROPAMİD fort steril göz
damlası 10 mg/ml [BİLİM]
Oftalmolojide kullanılan bileşik, güçlü bir antikolinerjiktir. Bileşiğin etki süresi,
midriyatik amaçla kullanılan diğer bileşiklere oranla daha kısadır. Bu nedenle göz içi
basıncının yükselmesi riski, etki süresi uzun olan bileşiklere kıyasla daha düşüktür. Diğer
midriyatiklerde olduğu gibi glokomda kullanımı kontrendikedir.

CH2OH
CHCONCH2 N
C2H5

N-Etil- α-(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil) benzenasetamit

Tropikamit+ sentezi: 4-Klorometilpiridin’in etilaminle reaksiyonu sonucu kazanılan 4-

etilaminometilpiridin, O-asetil tropik asit klorür ile muamele edilerek N-Etil-α-
(asetiloksimetil)-N-(4-piridinilmetil) benzenasetamit kazanılır. Bu bileşiğin hidroklorik asit
ile etkileştirilmesi sonucu tropikamit sentezi tamamlanır.

CH2Cl CH2NHC2H5 CH2OCOCH3

CHCOCl CH2OCOCH3
C2H5NH2
CHCONCH2 N
C2H5
N N
CH2OH
HCl
CHCONCH2 N
C2H5

2.e) Değişik yapıdaki bileşikler: Klasik antimuskarinik bileşikler üzerinde yapılan daha
ayrıntılı yapısal modifikasyonlar sonucu ortaya çıkan bileşikler, bu grup altında toplanabilir.
Bu grupta yer alan bileşikler, antikolinerjik yapının karakteristliği olarak büyük bir grup
içerirler. Yapısal değişiklikler, difenilmetilen (difemanil) ve fenotiyazin (etopropazin) gibi
grupların moleküle katılmasıyla gerçekleştirilmiştir.

Difemanil metilsülfat+ : Klinikte metilsülfat tuzu halinde kullanılmaktadır. Çünkü, klorür

tuzu higroskopik özellikte, bromür ve iyodür tuzu ise toksiktir. Güçlü bir antikolinerjik
214
bileşiktir. Peptik ülser tedavisinde kullanılır. Bileşiğin ayrıca düşük dozlarda veya topik
olarak aşırı terleme tedavisinde de kullanımı vardır.

CH3 -
+N .CH3SO4
CH3

4-(difenilmetilen)-1,1-dimetilpiperidinyum metilsülfat

Difemanil metilsülfat+sentezi: 1-Metil-4-benzoil piperidin’in fenil magnezyum bromür ile

reaksiyonu sonucu kazanılan alkol türevi tiyonil klorürle muamele edilerek 4-(difenilmetilen)-
1-metilpiperidin kazanılır. Bu türev metilsülfat ile reaksiyona sokularak sentez tamamlanır.

MgBr
SOCl2
CO C-OH N CH3

N N
CH3 CH3

(CH3)2SO4 CH3
+N -
.CH3SO4
CH3

Etopropazin+: Antimuskarinik etkiye sahip olan etopropazin, parkinsonun semptomatik

tedavisinde kullanılır. Diğer antikolinerjiklerde görülen yan etkiler bu bileşiktede görülür.
CH3
CH2CHN(C2H5)2
N

S
10-(2-Dietilaminopropil)fenotiyazin

Etopropazin+ sentezi: Fenotiyazinin sodyum amidür varlığında 2-Kloro-N,N-

dietilpropilamin ile reaksiyonu sonucu elde edilir.

215
 CH3
CH2CHN(C2H5)2
H
N N
NaNH2
+ CH3CHCH2N(C2H5)2
S Cl S
3. Papaver alkaloidleri ve sentetik türevleri:

Papaverin, düz kaslar üzerinde antispazmodik etkiye sahiptir. Nonspesifik etkisi nedeniyle
genellikle ‘‘nonspesifik antagonist ’’ olarak tanımlanır. Bu durum, atropin ve benzeri
bileşiklerin nörotrop spazmolitik etkilerinin aksine, papeverinin müskülotrop spazmolitik
olduğunun bir göstergesidir. Papeverin, kas kasılması mekanizmasında düz kas hücrelerinde
bulunan fosfodiesteraz enzimini inhibe etmek suretiyle rol oynamaktadır. Böylece düz kaslar
gevşer. Papaverin spazmolitik bir ilaç olarakta değerlendirilmektedir. Papaverin, büyük kan
damarlarında bulunan düz kaslar özellikle de koroner, sistemik periferik ve pulmoner arterler
üzerinde gevşeme oluşturmaktadır. Bunun yanı sıra bileşiğin serebral kan damarlarında
vazodilatör etkisi mevcut olup bu etki nedeniyle serebral kan akışında artışa ve serebral
vasküler dirençte azalmaya yol açar. Bu özelliği nedeniyle serebral vasküler ensefalopatide
oldukça önemli olan papaverinin MSS üzerinde atropin benzeri yan etkileri yoktur. Bu durum,
papaverin benzeri bileşikler için önemli bir avantajsada bu türevlerin aktiviteleri atropin
türevleri kadar yüksek değildir.

R2 R3

R1 N R4

CH2 R5

Bileşik R1 R2 R3 R4 R5

Papaverin+ PAPAVERİN HCl amp. 25-30

mg/ml (2 ml) [GALEN] -OCH3 -OCH3 -H -OCH3 -OCH3
6,7-Dimetoksi-1-veratrilizokinolin
Etaverin+
1-(3,4-Dietoksibenzil)-6,7-dietoksiizokinolin -OC2H5 -OC2H5 -H -OC2H5 -OC2H5

Dimoksilin+ (Dioksilin)
1-(4-Etoksi-3-metoksibenzil)-6,7-dimetoksi -OCH3 -OCH3 -CH3 -OCH3 -OC2H5
-3-metilizokinolin

Papaverin+ sentezi: 1,2-Dimetoksibenzen formaldehit ve hidroklorik asit ile reaksiyona

sokularak 3,4-Dimetoksibenzil klorür elde edilir. Bu bileşiğin potasyum siyanür ile
reaksiyona sokulması ile kazanılan 3,4-Dimetoksifenil asetonitril hidrojenazasyon ile 2-(3,4-
Dimetoksifenil)etilamin yapısına dönüştürülür. Bu yapı 3,4-Dimetoksifenilasetik asit ile amid
yapısına dönüştürülsükten sonra fosfor oksiklorür ile siklizasyon sonucu halka kapatımı
gerçekleşir. Son aşamada kazanılan türevin redüksiyonu ile papaverin elde edilir.

216
 CH2O / HCl CH3O CH2CN H2
CH3O CH3O CH2Cl KCN
CH3O CH3O CH3O

CH3O CH2COOH
CH3O CH3O CH2CH2NHCOCH2 O-CH3
CH3O CH2CH2NH2
CH3O O-CH3
CH3O

POCl3 CH3O Pd CH3O

CH3O N CH3O N

CH2 O-CH3 CH2 O-CH3

O-CH3 O-CH3

Papaverin bazik bir azot atomuna sahiptir ve kolayca tuz oluşturur. En önemli tuzu
ofisinal olan hidroklorür tuzudur. Kan damarları üzerindeki antispazmodik etkisi nedeniyle
arteriyel spazmın giderilmesinde papaverinin önemi büyüktür. Papaverin; periferik, koroner
ve pulmoner arterlerde oluşan tıkanıklarda kullanılır. Bileşik vasküler sistem üzerindeki
antispazmodik etkisinin yanı sıra bronşiyal ve viseral spazmlarda da kullanılır. Papeverinin
müskülotrop bir bileşik olması, hem müskülotroıp hemde nörotrop etkileri olan sentetik
bileşiklerin sentezini hızlandırmıştır. Bu iki etkinin kombine edildiği sentetik bileşiklerde
atropin benzeri yan etkilerin minumum olması hedeflenmiştir.

Etaverin+’in farmakoljik etkisi papaverine benzer. Ancak, etki süresi daha uzundur,
oldukça ciddi karaciğer toksisitesine yol açar. Bileşik, arteriyel spazm ile birlikte seyreden
periferik ve serebral vasküler yetersizliklerde kullanılır.

Dimoksilin+ sentezi: 3,4-Dimetoksibenzil metil ketonun hidroksilamin ile reaksiyonu sonucu

kazanılan oksim türevinin redüklenmesi sonucu 2-(3,4-Dimetoksibenzil)etilamin yapısı elde
edilir. Bu amin türevinin 3-Metoksi-4-etoksifenil asetikasit ile amidleştirilmesini takiben
fosfor oksiklorür ile siklizasyon gerçekleştirilir. Son aşamada redüksiyon sonucu dimoksilin
kazanılır.

CH3 CH3
CH3O CH2COCH3 H2NOH CH3O CH2C=NOH NH3/Ni CH3O CH2CHNH2
CH3O CH3O CH3O

O-CH3
CH3
HOOCCH2 O-C2H5 CH3O CH2CHNHCOCH2 O-CH3 POCl3

CH3O O-C2H5

CH3 CH3
CH3O Pd-C CH3O
CH3O N CH3O N

CH2 O-CH3 CH2 O-CH3

O-C2H5 O-C2H5

217
 Papaverin benzeri antispazmodik etkiye sahiptir. Ancak toksisitesi daha düşüktür.
Periferik, pulmoner veya koroner tıkanıklarda oluşan vazospazmın giderilmesinde kullanılır.

Antikolinerjik ilaçlar etki mekanizmalarına göre;

1. Gangliyonik bloke edici ilaçlar:

Trimetafan kamsilat+ : Antihipertansifler konusunda gangliyon bloke edici antiadrenerjikler

(Sayfa 62’de) de anlatılmıştı.

Mekamilamin hidroklorür+:
NHCH3
CH3
Güçlü bir gangliyon blokörüdür.
CH3
CH3
N,2,3,3-Tetrametil-2-norbornanamin hidroklorür

Mekamilamin hidroklorür+ sentezi: Kamfenin sülfürik asit içerisinde hidrosiyanik asitle

reaksiyonu sonucu kazanılan 2-Formilaminoizokamfen, Lityum alüminyum hidrür ile
redüklenerek mekamilamin elde edilir.

NHCHO NHCH3
CH2 HCN CH3 LiAlH4 CH3
CH3 H2SO4 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3

2. Nöromüsküler bloke edici ilaçlar

Asetilkolinin motor uçlarda geçişini bloke eden bileşiklere nöromüsküler bloke edici
bileşikler denir. Bu bileşikler esasen cerrahi anestezi sırasında iskelet kasında gevşeme
sağlamak için kullanılırlar. Kırıkların ve çıkıkların düzeltilmesi gibi ortopedik durumlarda
kullanılan bu türevler, kürarın oluşturduğu etkilere benzer aktivite göstermeleri nedeniyle
kürariform veya kürarimetrik bileşikler olarak da tanımlanırlar. 1856 yılında Claude
Bernard’ın çalışmaları sonucunda kürarın etki yerinin kas ve sinir arasında bir kavşak
olabileceği görüşü, ağırlık kazanmıştır. O zamandan beri asetilkolinin nöromüsküler
kavşaktaki iletimi sağladığı düşünülmektedir.
Nöromüsküler bloke edici bileşikler etki mekanizmalarına göre 2 grupta incelenebilir;
1.) Depolarize edici etkileri olmayan bloke edici bileşikler: motor uçta nörotransmiter
tarafından oluşturulan depolarizasyonun engellenmesi için, nikotinik reseptörde asetilkolinle
yarışırlar. Asetilkolin-reseptör etkileşmesinin engellenmesi, motor uçtaki potansiyelin,
beklenen etkiyi oluşturacak düzeye erişmesini engeller. Bu durum nöromüsküler iletim
paralizine yol açar. Tübokürarin, dimetiltübokürarin, panküronyum ve gallamin etkilerini bu
şekilde gösterir.
2.) Depolarize etkili bloke edici bileşikler: kas ucundaki membranı depolarize eden bileşikler
yer alır. Depolarize edici etkileri, gangliyon ve nöromüsküler kavşakta asetilkolin tarafından
oluşturulan etkiye (nikotinik etki) oldukça benzemektedir. Bu gruptaki bileşikler;
dekametonyum, süksinilkolindir.
Nöromüsküler bloke edici bileşikler, orjinlerine göre;
2.1. Kürar ve kürar alkaloidleri
2.2. Kürariform etki gösteren sentetik türevler olmak üzere iki grupta incelenirler.

218
2.1. Kürar ve kürar alkaloidleri

“Kürar” terimi, orijinal olarak Güney Amerika’daki Kızılderililerin kullandıkları ok

zehirini tanımlamak için kullanılmaktadır. Bu zehirlerin bazıları konvülzan etki gösterirken
bir kısmıda paralizan etkiye yol açar. Terapötik açıdan sadece paralizan etkileri olan zehirler
önemlidirler. Kürar ve kürar alkaloidleri paralizan etkiye sahiptirler. Bu alkaloidler mental
bozuklukların şokla tedavisinde kas gevşetici olarak kullanılmaktadır. Bu bileşikler ayrıca
genel anestezide tam bir kas gevşemesi sağlamak amacıyla kullanılmaktadır. Diğer bir
kullanım yerleri ise miyastenia gravis teşhisidir.

Bileşik Formül

Tübokürarin klorür+
7’,12’-Dihidroksi-6,6’-dimetoksi-2,2’,2’- (CH3)2 O O-CH3
trimetil tubokürarinyum klorür hidroklorür N
+
OH -
.2Cl
+
O N
H
CH3-O OH CH3
Metokurin iyodür+
6,6’,7’,12’-Tetrametoksi-2,2,2’,2’- (CH3)2 O O-CH3
tetrametil tubokürarinyum diiyodür N
+
O-CH3
.2I-
+
O N
CH3-O O-CH3 (CH3)2

2.2 Kürariform etki gösteren sentetik türevler

Crum-Brown ve Fraser, tersiyer azot içeren çeşitli alkoloitlerin metil sülfatla kuaternize
edildiklerinde kürarimimetik özelliklerinin arttığını ortaya koymuşlardır. Kürar benzeri
aktivite onyum grubu taşıyan tüm bileşiklerin genel bir özelliği olup, aktivite şu sırayla azalır:
(CH3)4N+, (CH3)3S+, (CH3)4P+,(CH3)4As+, (CH3)4Sb+ .

Süksinilkolin klorür+: LYSTHENON forte amp. 20 mg/ml (5 ml) [FAKO]

+
CH2COOCH2CH2N(CH3)3
-
CH2COOCH2CH2N(CH3)3 .2Cl
+
2,2’-[(1,4-Diokso-1,4-butandiil)bis(oksi)bis [N,N,N-trimetiletanaminyum] diklorür

Genel anestezi sırasında endotrakeal entübasyonu (anestezik veya inhalasyon gazının ağız
veya buruna yerleştirilen bir borudan geçirilip uygulanan inhalasyon anestezi tekniği)

219
kolaylaştırmak ve gerek ameliyat gerekse mekanik ventilasyon (havalandırma; bir boşluktaki
hava veya gazın taze hava veya gazla yer değiştirmesi) sırasında iskelet kaslarında gevşeme
sağlamak amacıyla kullanılır.
DİKKAT! Çözünmüş durumda bulunan tüm esterler gibi Süksinilkolin klorür’de
zamanla yavaş yavaş dekompoze olur. Dekompozisyon ürünü nontoksiktir. Kas gevşetici
özelliği yok olmuştur. Buzdolabında ve ışıktan koruyarak saklanmalıdır.

Süksinilkolin klorür sentezi: Süksinik asit diklorür’ü 2-Dimetilaminoetanol ile esterleştirilir

oluşan bileşik metilklorür ile kuaterneze edilir.
+
CH2COOCH2CH2N(CH3)2 CH3Cl CH COOCH CH N(CH )
2 2 2 3 3
ClOC(CH2)2COCl + (CH3)2NCH2CH2OH CH2COOCH2CH2N(CH3)2 CH2COOCH2CH2N(CH3)3 .2Cl
-

Atrakuryum besilat+: DEMATRAC amp. 25 mg/2.5 ml-50 mg/5ml [DEM], TRACRIUM

steril amp. 25 mg/2.5 ml-50 mg/5ml [GLAXOSMITHKLINE]

CH3-O CH3-O
CH2CH2COO(CH2)5OOCCH2CH2 + -
SO3
CH3-O
+
N N CH3-O .
CH3 H3C
CH2 CH2

CH3-O O-CH3

O-CH3 O-CH3

2-(2-Karboksietil)-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-2-metil-1-veratrilizokinolinyum benzen
sülfonat pentametilen ester

Cerrahi girişimlerde veya kontrollü ventilasyon sırasında trakeal entübasyonu sağlamak ve

iskelet kaslarını gevşetmek ve yoğun bakım ünitelerindeki hastalarda mekanik ventilasyonu
kolaylaştırmak amacıyla genel anesteziye ek olarak uygulanan son derece selektif, non-
depolarizan bir nöromüsküler blokerdir.
DİKKAT! Diğer tüm nöromüsküler blokerler gibi, Atrakuryum besilat’dadiğer iskelet
kasları ile beraber solunum kaslarında da felç oluşturur. Ancak şuur üzerine etkisi yoktur.
Deneyimli bir anestezi uzmanı tarafından endotrakeal entübasyon ve yapay solunum için
uygun olanakların varlığında uygulanmalıdır. Işıktan korunarak 2-8 0C’de buzdolabında
saklanmalıdır.

Dekametonyum bromür+ :
+ +
(CH3)3N(CH2)10N(CH3)3 .2Br -

Dekametilenbis[trimetilamonyum] dibromür

Bileşik özellikle anestezik barbitüratlarla kombine halde iskelet kası gevşeticisi olarak
kullanılır. (+)-Tübokürarinden 5 kez daha aktif olan bileşiğin antidotu hekzametonyum
bromür veya pentametonyum iyodürdür.

220
Gallamin trietiiyodür+:
+
OCH2CH2N(C2H5)3

OCH2CH2N(C2H5)3 . 3I -
+
OCH2CH2N(C2H5)3
+

1,2,3-Tris(2-trietilamonyum etoksi) benzen triiyodür

Nöromüsküler iletimi engellemek suretiyle iskelet kasında gevşemeye yol açar. Süksinil
kolinin etki süresini uzatmak amacıyla kullanılır.

Gallamin trietiiyodür sentezi: Pirogallolün önce 2-dietilaminoetil klorür, daha sonra etil
iyodürle reaksiyonuyla kazanılır.

+
OH OCH2CH2N(C2H5)3 OCH2CH2N(C2H5)3
ClCH2CH2N(C2H5)2 C 2H 5I
OH OCH2CH2N(C2H5)3 OCH2CH2N(C2H5)3 . 3I -
NaNH2 +
OH OCH2CH2N(C2H5)3 OCH2CH2N(C2H5)3
+

Panküronyum bromür + : PAVULON amp. 2 mg/ml (2 ml) [ORGANON]

OOCCH3
CH3
+
+ N
N .2Br -
H3C

CH3COO

1,1’-[(2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-3,17-Bis(asetiloksi)androstan-2,16-diil]bis-[1-metilpiperidinyum]

dibromür

Depolarizasyonsuz blok yapan nöromüsküler bloke edici ilaçtır. Genel anestezide

endotrakeal entübasyonu kolaylaştırmak ve ameliyat esnasında iskelet kası gevşemesini
sağlamak için kullanılır.

221
Veküronyum bromür + : NORCURON amp. 4-10 mg [ORGANON TEKNİKA], BLOK-L
enjeksiyon için liyofilize toz içeren amp. 4-10 mg [MUSTAFANEVZAT]

OOCCH3

+
N
N .Br -
H3C

CH3COO

1-[(2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-3,17-Bis(asetiloksi)-2-(1-piperidinil) androstan-16-il]-1-

metilpiperidinyum bromür

Panküronyumun monokuaterner türevi olan bileşik, depolarize edici etkisi olmayan

nöromüsküler bloke edici bir bileşiktir. Panküronyum bromürden bir metil grubunun eksik
olmasıyla ayrılır. Bu sebeple monokuaterner tuz yapısı taşır. Nöromüsküler blok oluşturma
bakımından panküranyum ve atraküryumdan daha güçlü bir ilaçtır. Bununla beraber, yaptığı
nöromüsküler blok diğer nöromüsküler bloke edici ajanlara göre daha kısa sürer.
Veküronyum bromürün bir diğer özelliği bu grup ilaçlar içinde en az histamin salıveren ilaç
olması ve kardiyovasküler fonksiyonu çok az etkilemesidir. Veküronyum sayılan bu
özellikleri nedeniyle diğer nöromüsküler bloke edici ajanlara üstünlük gösterir. Cerrahi
müdahale sırasında iskelet kaslarında gevşeme sağlamak, pulmoner uyuncu arttırarak
kontrollü solunuma yardımcı olmak ve endotrakeal tüp yerleştirilmesini kolaylaştırmak için
kullanılır.

222
223