Psikofarmakoloji

Notları
Sedatif Hipnotikler
1. Baskı
Dr. Emrah SONGUR, M.D.
 Psikofarmakoloji - 2

İçindekiler
Sedatif-Hipnotikler
Benzodiazepinler ............................................................................ 3
Etki Mekanizmaları ..................................................................................... 4

GABA ‘nın rolü 4

Benzodiazepin reseptörlerinin Ligandları 5

Farmakolojik Özellikleri ........................................................................... 5

Farmakokinetiği ve Atılımları ................................................................ 6

Uykunun evrelerine etkileri; 7

Endikasyonlar ............................................................................................... 8

Yan Etkiler ve Toksikoloji ....................................................................... 9

Anne Sütüne Geçiş 11

Tolerans ve Bağımlılık 11

Tedavinin kesilmesi ................................................................................ 11

İlaç etkileşimleri ........................................................................................11

Benzodiazepin Türevi İlaçlar Hakkında Notlar ............................ 13

Alprazolam 13

Klonazepam 13

Kaynaklar ..................................................................................................... 15

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 3

Sedatif-Hipnotikler
Sedatif ilaçlar;
Heyecanı azaltır - anksiyolitik
Aktiviteyi düşürürler
Kişiyi sakinleştirir - trankilizan
Uykuya yol açar. Uykunun başındaki EEG karakteristiğine benzer bir şekilde
uykunun başlamasını sağlarlar.
MSS’i baskılarlar. MSS ‘i baskılayıp koma yaptıkları dozdan çok daha düşük
dozlarda terapötik etki gösterirler.
Bazıları antiepileptik, kas gevşetici, paraanestizik medikasyonda
kullanılabilirler.
Sedatif hipnotik ajanlar;

Benzodiazepin olmayan yeni ajanlar • Hızlı etki eden ve uzun süre etkili
• Zopiklon kalanlar
• Triazolopiridazinler o Diazepam
• Pirazoloqunolinon deriveleri o Nitrozepam
• Zolpidem o Nordiazepam
• Zaloplen o N-dealkilflurazepam
• Beta-karbolin deriveleri Sedatif antidepresanlar
Benzodiazepinler • Trisiklik antidepresanlar
• Hızlı etki eden kısa süre etkili kalanlar • Trazodon
o Triazolam • Mirtazapin
o Klorazepat • Nefazodon
o Halazepam Sedatif Antihistaminikler
o Prazepam • Difenhidram
o Flurazepam • Doksilamin
o N-hidroksietil-flurazepam • Hidroksizin
• Geç başlangıçlı, orta süre etkili Sedatif Antikolinerjikler
kalanlar • Skopolamin
o Alprozolam Doğal ürünler
o Lorazepam • Melatonin
o Oksazepam • Valerian
o Temazepam Daha eski sedatif hipnotikler
o Klordiazepoksit • Klor hidrat
o Demetilklordiazepoksit

Benzodiazepinler
Alprozolam ilk kez 1992 ‘de Panik Bozukluğu tedavisinde FDA onayı almıştır.

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 4

İlk bulunan BDZ: klordiazepoksit’tir.

MSS baskılama özellikleri barbitüratlara nazaran çok daha azdır.
GABA ‘nın güçlü uyarıcısıdırlar. GABA BDZ varlığında daha güçlü postsinaptik
inhibisyon oluşturur.
GABA ‘nın inhibitör etkisi Cl kanallarıyla düzenlenir.
Barbitüratlar Cl kanalının açık kalma süresini artırırlar.
BDZ ‘ler ise Cl kanalının açık kalma süresini değil frekansı artırarak etki
gösterirler. (Enna ve Möhler 1987; Richter ve Holman 1982)
BDZ agonistleri GABAerjik geçişi kolaylaştırır. Bu durumda BDZ agonistleri
sadece fizyolojik olarak başlatılmış GABA ‘nın GABAa reseptöründe etkisini
sürdürür.
Barbitürat ve alkol ion kanallarını doğrudan etkilediğinden daha tehlikelidirler.
Benzodiazepinler ise iyon kanallarını doğrudan etkilemezler, etkileri endojen
GABA miktarıyla sınırlıdır.
Etki Mekanizmaları
GABA ‘nın rolü
BDZler GABA’nın klor kanalları üzerindeki etkisini artırır. Açılan klor kanalı
sayısını artırarak hücrenin uyarılabilirliğini güçleştirir.
Benzodiazepin reseptörleri

BDZ reseptörlerine bağlanabilen maddeler;

• Pikrotoksin
• Alkol
• Barbitürat
• Muskimol
• Penisilin
• Nörosteroidler

GABAa reseptörleri;
Oligomerik bir glikoproteindir.
Her biri 20 aa ‘dan ouşan 2 alfa ve 2 beta olmak üzere 4 alt birimden oluşur.
GABA beta alt bölümüyle, BDZler alfa alt bölümleriyle ilişkilidir.
Benzodiazepin reseptörleri tablosu

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 5

Reseptör tipi Bulunduğu yerler Görevi ve özellikleri

ω1 Serebellum Beta-karbolinler, imidazopiridinler (örn.

Serebral korteks zolpidem) ve triazolopiridazinler’e
Hipokampus (az) duyarlıdırlar.
Periferde adrenal kromofin SSS ‘de en sık rastlanan alt tip
hücrelerde

ω2 Spinal kord Beta-karbolinler, imidazopiridinler (örn.

Serebral korteks zolpidem) ve triazolopiridazinler’e duyarlı
Hipokampus değildirler.
Periferde adrenal kromofin
hücrelerde

ω3 Sinir dokularında GABAa reseptörleriyle ilişkili değildir.

Glial hücre membranı BDZler ve isoquinoline karboksamit için
Periferal BDZ
Adrenal bezler, testis ve yüksek afiniteli.
reseptör alt tipi
karaciğer gibi organlarda Görevi bilinmiyor.
MSS ‘de özellikle Bazı nöroaktif steroidlerin hipnotik
mitokondrial membran etkilerinde rol oynadığı düşünülüyor.
üzerinde

Benzodiazepin reseptörlerinin Ligandları

Diazepam-bağlayan inhibitörler = Endozepinler – BDZ benzeri
nöromodülatör etkili endojan maddelerdir. İdiyopatik reküren stuporda
miktarları artar. Beyinde farmakolojik olarak etkin dozlarda bulunurlar ve hem
fizyolojik hem de patolojik olarak etkin rol oynayabilirler. Flumazenil
enjeksiyonuyla stupor engellenir.

Benzodiazepin benzeri maddeler – Non-BDZ hipnotikler;

• Zopiklon
• Triazolopiridazinler
• Pirazoloqunolinon deriveleri
• Zolpidem
• Zaloplen
• Beta-karbolin deriveleri – direkt olarak Cl kanalı açılma sayısını
azaltırlar. Anksiyojenik ???

Flumazenil = BDZ antagonisti

Farmakolojik Özellikleri

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 6

Hepsinin;
• Belirgin hipnotik (kortikal ve hatta limbik alanlara etkisi sonucu, retiküler
formasyon etkilenir) aktiviteleri
• Kas gevşetici (spinal korda etkisi sonucu) özellikleri
• Antikonvülzan (GABAerjik etki) etkileri vardır.
• Ataksik belirtiler serebelluma etkilerinden kaynaklanır.
• Amnestik yan etkileri hipokampüse etkilerinden kaynaklanır.
• Antipanik etkileri çabuk çıkar (1 haftada) çıkar. Erken dönemdeki yan
etkileri azdır.
Beklenti anksiyetesine ve eşlik eden yaygın anksiyeteye atkilidirler.

Farmakokinetiği ve Atılımları
Klorazepat abzorbe olmadan önce midede aktif metabolitine dönüşür.
Emilim miktarı yemeklerle değişim göstermez ama emilim hızı gösterir.
BDZler hızla ve tamamen abzorbe edilirler. Oral biyoyararlanım diazepam için
%98dir.

Faz I Metabolizması Faz II Metabolizması Faz I ve II Metabolizması

BDZler primer olarak KC ‘de Lorazepam Diazepam

metabolize olup, oksidasyon Temazepam Klordiazepoksit
yoluyla biotransformasyona Lormetazepam Flurazepam
uğrar. Oksazepam
(Aktif olmayan glukronitler,
sülfatlar, asetillenmiş
maddelere konjügasyon
yoluyla biotransforme olurlar.)

Sadece Faz II (lorazepam, temazepam, lormetazepam, oksazepam) ile

metabolize edilenler KCFT’si bozuk hastalarda daha iyi tolere edilirler.
Midazolam suda çözünen BDZ ‘dir. Sadece midazolam ve lorazepam IM
enjeksiyondan sonra iyi abzorbe edilir.
Desmetildiazepam 72 saatlik yarıömrüyle en önemli metabolitleri.
Diazepamın yarı-ömrü yaklaşık 36 saat kadar.
Lipofiliktirler. Oksazepam dışında. Beyne geçişleri hızlıdır. Kilolu hastalarda
BDZler daha uzun etkilidir. Zira BDZ yağ dokusunda dağılır.

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 7

BDZlerin yarıömürleri yağda çözünürlükleriyle doğru orantılıdır.

Etki süreleri ana bileşikten çok aktif metabolitin etkisiyle ilişkilidir. Etkileri
midazolam gibi ultra kısa etkili BDZler hariç yarıömürle değil ilaç dağılımıyla
belirlenir.

Kısa etkili Orta etkili Uzun etkili

Triazolam* Lorazepam Diazepam

Klonazepam???
Midazolam??? Alprozolam
Klordiazepoksit???
Alprazolam??? Diazepam??? Klorazepat???
Lorazepam??? Klonazepam Nitrozepam
Oksazepam??? Oksazepam Nordiazepam
Klorazepat N-dealkilflurazepam**
Temazepam
Halazepam
Klordiazepoksit
Prazepam
Demetilklordiazepoksit
Flurazepam
N-hidroksietil-flurazepam

Nemeroff Klinik Psikofarmakolojinin Esasları

Köroğlu, Psikiyatri Temel Kitabı
TPD, Anksiyete Bozuklukları Tedavi Klavuzu

* Triazolam – en kısa yarıömürlü <4 saat

** Flurozepam (major aktif metaboliti olan N-desalkilflurazepam 100 saat)
ve nitrozepam – uzun yarıömürlü
Uykunun evrelerine etkileri;
BDZ ‘ler de novo uyku üretmekten daha çok uyanıklık sırasında birikmiş
uykuyu ortaya çıkarmayı kolaylaştırırlar. (Mignot ve ark. 1992)
İlk kez kullanıldıklarında uyku latansını düşürür ve uyanma sayısını azaltırlar.
BDZlerin ve Barbitüratların Uyku Üzerine Etkileri

Benzodiazepinler Barbitüratlar

To p l a m u y k u ⇑ Kısa etki süreli ajanlarla ⇑ hızlı tolerans

toleransta
süresi
⇑ ⇑
Evre 2 %

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 8

Benzodiazepinler Barbitüratlar
⇓ ⇓ (hafif)
Ya v a ş - d a l g a
uykusu (Evre
3-4) %
⇑ ⇑
REM latansı

⇓ (hafif) ⇓
REM %

Geri çekilme Kısa süre etkili ajanlarla rebound Evre 2 ve toplam uyku
insomnia süresinde rebound azalma
Uzun etkili ajanlarla etkinliğin REM reboundu
uzaması
REM reboundu (hafif)

Hasta dirençli ve yüksek seviyede anksiyeteye sahipse desmetildiazepamın

prekürsörleri olan diazepam veya klorazepat seçilir.
Dalgalanan anksiyetesi olanlarda, stres durumlarının oluştuğu durumlarda
oksazepam (tek lipofilik olmayan BDZ), lorazepam kullanılabilir.
İdeal hipnotik ertesi gün sedasyon yapmayan ve hızla uyku sağlayan
ilaçtır.

Endikasyonlar
• Uyku bozuklukları - Klonazepam infant ve yetişkinlerde uyku
bozukluklarında endikedir.
• Kas gevşetici – kas spazmları, distoni, “huzursuz bacak sendromu”,
antidepresanların sebep olduğu myoklonus (özellikle klonazepam)
• Akatizi ve katatoni tedavisinde kullanılırlar.
• Antikonvülzan – Status epileptikus, petit mal, infantil spazmlarda
kullanılır. Epilepsi eşiğini artırarak EKT etkinliğini azaltırlar.
• IV anestezik - Lorazepam ve diazepam minör operasyonlarda
premedikasyonda sedasyon için kullanılabilirler. EKT sobrası
midazolam ileri derecede sedasyon için verilir.
• Alkol yoksunluğu tedavisi - Alkolle çapraz tolerans gösterdiklerinden
alkol bağımlılığı tedavisinde yüksek dozda kullanılmak zorunda
kalınırlar.
• Anksiyete bozuklukları

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 9

o Alprozolam ve klonazepam – panik bozukluğu, agorafobi, sosyal

fobi tedavisinde
o Yaygın Anksiyete Bozukluğunda – primer farmakolojik tedavidir
o Klonazepam bütün bu endikasyonlarda
• Akut bipolar bozukluğun manik evresi - klonazepam kullanılabilir.
• Şizofrenide nöroleptiklerle beraber ajitasyonun azaltılmasında
• Depresyon – Alprazolam antidepresan etkili tek BDZ.
• Nevraljik ağrı – klonazepam
• Premenstrüel ağrıda - alprazolam
• Tetanoz
• Serebral malaria
• Klorokin toksisitesi
• Maternal eklempsi

Yan Etkiler ve Toksikoloji

Genelde etkilerini 1 hafta gibi kısa sürede gösterirler.

Görülen yan etkiler, dikkat edilmesi gereken durumlar;

• Sedasyon
• Psikomotor yavaşlama
• Amnezi – triazolamla oral dozlarda, özellikle IV uygulanan BDZlerde
daha çok görülür. Terapötik dozlarda
Kısa süreli etkili BDZler; da görülebilir. Bazı hastalar yeni şeyler
• Rebound insomnia öğrenmekte zorluk çeker. Geçici ve
• Rebound anksiyete zamanla tolerans gelişen bir yen
• Anterograd amnezi etkidir. BDZler genelde retrograd
• Paradoksal öfke amneziye sebep olurlar. Kısa etkililer
yapabilirler. ve yüksek potensli olanlar anterograd
amnezi yapar.
• Ataksik yürüyüş – Yaşlı hastalarda kısa etkili bileşikler önerilir. Uzun
etkililer sedasyon yapıp düşmeye sebep olabilirler. Yaşlı hastalarda
konfüzyon ve dezoriyantasyon sık görülür. Blockout ve amnezi
dönemleri de olabilir. Özellikle uzun etkili BNDZler birikme etkisi
sebebiyleyaşlılarda dikkatli kullanılmalıdırlar.

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 10

• Paradoks ajitasyon – özellikle SSS patolojisi olanlar ve MR olan

hastalarda görülür.

MR hastalarda ajitasyonda psikofarmakolojik tedavi;

Agresyon ve kendine zarar verme davranışı için;
• Lityum -

• Naltrakson - Endojen opioid reseptörleriyle olan etkileşimi ile.

• Karbamzepin -

• Valproik asit -

Patlayıcı öfke davranışı için;

• Buspiron -

• Propranalol

Ayrıca steriotipik motor hareketler için;

• Halloperidol -

• Klorpromazin -

Hastaların 1/3 ‘ünde tardif diskinezi çıkabilir. Tadif diskinezi ihtimaline karşı
dikkat edilmeli.

Dikkat eksikliği ve hiperaktivite için;

• Metilfenidat - Uzun dönemde sosyal yetenekler ve öğrenme üzerine
etkisi gösterilememiş

• BDZler apne frekansını artırabilir.

• Kronik bronşitli hastalarda O2 desatürasyonunu artırabilir. Yani
durumu kötüleştirebilirler.
• Myastania Gravis ‘te kas relaksasyonu ve kas atonisini
kötüleştirebilirler.
• Diazepam ve klordiazepoksit IV uygulandığında uygulama yerinde
ilacın presipitasyonuna bağlı olarak lokal ağrı ve tromboflebit ortaya
çıkabilir.
• Kilo alımı, cilt döküntüleri (alerji çok nadir), menstrüel düzensizlikler,
cisel fonksiyon bozukluğu nadir yan etkiler.

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 11

Anne Sütüne Geçiş

Diazepam; süte geçer ve çocuğu etkiler (En önemli yan etki bebekte
sedasyondur. Vücut ısısının regülasyonu problemleri ve laterji). Ayrıca
gebelikteki kullanımları hakkında yeterli bilgi yoktur ve gebelik boyunca
kullanılmamalıdırlar.
Gebelikte 3. trimesterde kullanımıyla bebekte Fetal Benzodiazepin
Sendromu ‘na sebep olur.
Doz aşımı;
Alkolle veya diğer psikotik ilaçlarla beraber alınmadıkça erişkinlerde tek
başlarına yüksek dozlarda fatal değildirler.
Tedavi destekleyici
Mide yıkama terapötik olmaktan ziyade cezalandırıcı bir girişimdir.
Proteinlere yüksek oranda bağlandıklarından dializ faydasızdır.
Tolerans ve Bağımlılık
Psikolojik ve fiziksel bağımlılık görülür ????. Ilımlı bir bağımlılıktır. İlaç arama
davranışı barbitüratlardan daha az dirençlidir.
Normal dozda bile yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir.

Tedavinin kesilmesi
Rebound – Hastanın ilacın kesiminden sonra daha öncekinden daha fazla
yakınmasının olması.
Relaps – Hastanın ilacın kesiminden sonra eski yakınmalarını aynen devam
etmesi.
Geçici yoksunluk belirtilerinin atlatılması hastaya yan etkiler ve yaşayabileceği
sıkıntılar anlatıldığında daha kolay olmaktadır. !!!!
İlaç etkileşimleri
Cimetidine ve disülfram uzun etkili BDZler başta olmak üzere tüm BDZlerin
metabolizmasını yavaşlatırlar.
BDZ + gallamin veya süksinilkolin = paralizi
İzoniazit ve östrojen BDZetkisini potansiyalize eder
Fluvoksamin – P450CYP 3A4 inhibisyonuyla alprozolam düzeyini artırır.
Tütün ve rifampin enzim inhibisyonuyla BDZ etkisini azaltır.
Antiasitler emilimleri azaltarak BDZ etkisini azaltırlar.

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 12

BDZ + digoksin = digoksin yarıömrü uzar

BDZ + diğer sedatifler veya alkol = potansiyalizasyon SSS depresyonu ve
solunum depresyonu

Eşdeğer doz
İlaç Klinik açıklama
(mg)

Alprazolam Düşük düzey sedasyon yapar.

0,5 Günde 3 kez verilmesi önerilir.
%80 proteinebağlanır.

Klordiazepoksit IM abzorbsiyonu kötü.

25 Sirozlu hastalarda yarıömrü 2-3 kat fazla
Orta derece sedasyon

Klonazepam 0,25
Klorazepat dipotasyum 10
Diazepam 5 İleri derecede sedasyon yapar

Lorazepam Sedatif gücüyle doğrudan bağlantısı olmayan bir şekilde

anterograd amnezi yapar.
1 Çekilme belirtileri uzun etkili ilaçlara nazaran daha çabuk
çıkar.

Midazolam TA düşürebilir.
Sadece PE
Anterograd amnezi yapabilir.

Nitrazepam 2,5
Oksazepam Yarıömrü ve plazma klirensi yaştan, cinsiyetten ya da
karaciğer hastallığından pek fazla etkilenmez. KC
yetmezlikli hastalarda; Lorazepam, Temazepam,
Lormetazepam, Oksazepam yalnızca Faz II
15 metabolizmasına uğradıklarından rahatlıkla
kullanılabilirler.
Yoksunluk insomniası yapabilir.
Lipofilik değildir.

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 13

Benzodiazepinlerin bırakılması;
1. Bir benzodiazepini bırakmak için eş değeri olan dozda diazepam
başlanır.
2. Toplam günlük doz 20mg/gün diazepam olana kadar doz hergün
10mg azaltılır.
3. Sonra günde 5mg azaltılmaya başlanır ve ilaç azaltılarak kesilir.
4. Kesme işlemi sırasında propranolol yardımcı olabilir.
5. Bu protokol alprazolam için geçerli değil. Alprazolam haftada
0,5mg azaltılıp kesilir. Hızlı kesilirse konfüzyon ve deliryuma sebep
olabilir.

Çocuklarda BDZler hızlı metabolize olduklarından bölünmüş küçük dozlarda

verilmeli.
Çocuklarda yan etki olarak disinhibisyona dikkat etmeli.
Benzodiazepin Türevi İlaçlar Hakkında Notlar
Alprazolam
Xanax (Preparat formları) SR = sustained release formu hakkında bilgi ????
Panik bozukluğundaki fobik kaçınmaya da etkilidir.
Yarı ömrü kısa olduğundan bölünmüş dozlarla alınması uygundur.
Antidepresan etkili tek benzodiazepindir.
Antipanik etkisine tolerans gelişmemektedir.
Panik bozukluğu tedavisinde; 2 x 0,5mg başlanır ve titrasyonla artırılır.
Ortalama 5-6mg/gün (4-10mg/gün) dozlarda kullanılır. Panik bozukluğunun
idame tedavisi için tercih edilmemelidir. Panik bozukluğunun kısa dönem
tedavisinde de ilk sırada tercih edilmez. Bunun sebebi;
• Antipanik etki yüksek dozda ortaya çıkar
• Yüksek oranda ve şiddette kesilme belirtileri ortaya çıkar.
Tedavinin sonlandırılması mutlaka çok yavaş doz azaltılmasıyla yapılmalıdır.
Klonazepam
Daha uzun etkili olduğundan bölünmüş doz uygulaması gereksinimi
azalmaktadır. Günde 1-2 doz olarak verilebilir.

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 14

Panik bozukluğu tedavisinde; 0,25-0,50mg başlanıp 1mg/gün ‘e çıkılır.

1-3mg/gün dozlarda daha az yan etki çıkar. Tedavi sonrası yüksek oranda
nüks saptanmıştır (Rosenbaum et al. 1997).

SONGUR Emrah, M.D.

 Psikofarmakoloji - 15

Kaynaklar
1. Güleç C., Köroğlu E.: Psikiyatri temel Kitabı Cilt 1-2. Hekimler Yayın
Birliği 1998.
2. Schatberg A., Nemeroff C.: Klinik Psikofarmakolojinin Esasları.
American Psychiartic Publishing Inc. 2001.
3. Tükel R.: Anksiyete Bozuklukları Tedavi Klavuzu. Türkiye Psikiyatri
Derneği 2004.
4. Hales R., Yudofsky S.: Essentials of Clinical Psychiatry. Second Edition
American Psychiatry Publishing Inc. 2004.

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 16

SONGUR Emrah, M.D.