Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

Şizofreninin Psikofarmakolojik
Tedavisinde Güncel Gelişmeler
Şizofreniye Nörokimyasal Çerçeveden Kısa Bir Bakış
Dr. Emrah SONGUR
T.C. Sağlık Bakalığı Dr. Abdurrahman YURTARSLAN Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Ahmet ANDİÇEN Polikliniği
Psikiyatri Kliniği
7 Aralık 2007

1
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

Şizofreninin Nörokimyası 3

Dopamin 3

Dopaminerjik yolaklar 3

D1 reseptöreri 4

D2 reseptörleri 5

D3 reseptörleri 6

D4 reseptörleri 7

D5 reseptörleri 7

Serotonin 7

Glutamat 8

Gama Amino Bütirik Asit (GABA) 10

Adrenerjik Sistem 10

Adrenerjik Alfa-2 Reseptörleri 10

Alfa-7 Nikotinik Reseptörler 11

Potansiyel Antipsikotik Etkili İlaçlardan Bazıları 12

Asenapin 12

Perospiron 12

İloperidon 13

Bifeprunox 13

Paliperidon35, 36 14

Kaynaklar 15

2
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde

güncel gelişmeler
Şizofreninin Nörokimyası
Şizofreninin nörokimyasında özelikle iki alt grup bozukluktan bahsedilebilir.

I. Sinyal alımıyla ilgili bozukluklar

Nörotransmitter düzeylerinde görülen bozukluklar

Reseptörlerin yoğunluğu ve sayısındaki değişiklikler

II. Sinyal iletimiyle ilgili bozukluklar

Hücre içi olaylar ve moleküler döngülere ilişkili değişiklikler

(cAMP ve fozsfolipid metabolizması bozuklukları vb.)

Dopamin
Tirozinden tirozinhidroksilaz enzimiyle sentezlenen bir nörotransmitterdir. Aktif
taşımayla nöron içine alınamayan dopamin presinaptik uçta MAO enzimiyle,
sinaptik aralıkta ise COMT enzimiyle metabolize olur. Ana metaboliti Homo Valinik
Asittir.

Dopaminerjik yolaklar

Şizofreni patogenezinde rol oynayan 3 dopaminerjik yolaktan bahsedilebilir.

Bunlar;

I. Mezolimbik yolak: Ventral tegmental alandan limbik sisteme

(Amigdala, Hipokampus, Ventral striatum - Kaudat nukleus ve
Putamen'in ventral kısmı, Nükleus akkumbens - ) uzanır.

II. Mezokortikal yolak: Ventral tegmental alandan korteks

yapılarına (Orbitofrontal korteks, Medial prefrontal korteks, Singulat
korteks, Dorsal prefrontal korteks, Temporal parietal korteks) uzanır.

3
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

III. Nigrostrital yolak: Substansia nigradan dorsal striatuma

uzanır.

Mezokrtikal yolaklar ve mezolimbik sistem; motivasyonun düzenlenmesinde, dikatte

ve ödüllenmede rol oynarken, nigrostrital yolak bilişsel integrasyon, sensöri-motor
koordinasyon ve hareketin başlamasından sorumludur.

Şizofreni patogenezinde kortikal dopaminerjik aktivitede azalma ve

subkortikal yapılarda dopaminerjik transmisyonun artmış olduğu söylenmektedir.
Korteksteki hipodopaminerjik transmisyonun hipofrontalite, negatif belirtiler ve bilişsel
bozukluklarla ilişkili olacağı düşünülmektedir. Bunun yanında subkortikal alanlarda da
dopaminerjik aktivasyonda artış saptanmış bu artışın hastalığın pozitif belirtilerine sebep
olacağı öne sürülmüştür. Ayrıca nigrostriatal yolakta dopaminerjik artış
ekstrapiramidal motor belirtilerle ilişkilidir.

İki dopaminerjik reseptör alt grubu vardır;

I. D1 ailesi: D1 ve D5 reseptörleri

II. D2 ailesi: D2, D3 ve D4 reseptörleri

D1 ailesi D2 ailesi
(Gs üzerinden adenilat siklazı aktive ederler.) (Gi üzerinden adenilat siklazı inhibe ederler.)

Reseptör Lokalizasyon Özellik Reseptör Lokalizasyon Özellik

D1 Prefrontal korteks Negatif belirtiler D2 Striatum EPS

D3-D4 Limbik bölge D5 Beyinin çeşitli bölgeleri

Pozitif Belirtiler - Prefrontal korteksteki dopaminerjik yetersizliği

kompanse etmek üzere işlevsel olarak ve yaygın bir şekilde subkortikal alanlarda
dopaminerjik aktivite artışı sebebiyle pozitif belirtiler gözlenir.

Negatif Belirtiler - (1) Mezokortikal yolakta dopaminerjik aktivitenin

azalması (2) şizofreninin pozitif belirtilerinin ortaya çıkmasına sebep olan
subkortikal dopaminerjik artışa karşılık koruyucu etki için kolinerjik aktivitenin
artışıyla açıklanmaktadır.

D1 reseptöreri

D1 reseptörleri özellikle prefrontal kortekste yoğun bulunan ve şizofreni

hastalığında görülen negatif belirtilerden ve hipofrontaliteden sorumlu olduğu
düşünülen dopaminerjik reseptör alttipidir. Bu sebeple D1 reseptörlerini etkileyen
maddelerin antipsikotik etkileriyle ilgili araştırmalar son zamanlarda artmıştır.

4
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

Tam D1 agonisti olan dihydrexidine (DAR-0100) maddesinin şizofreni

hastalarında prefrontal kortekste dopamin işlevini düzeltebileceği düşünülmektedir.
Mu ve arkadaşlarının (2007) yaptığı bir çalışmada yaşlı pirimatlarda ve
dopaminerjik sistemlerinde lezyon oluşturulan pirimatlarda tek doz 20 mg
dihydrexidine (DAR-0100) verilmesi sonrası prefrontal kortekste ve beyinin diğer
bölgelerinde kan akımında artış saptanmış.8

Dopaminerjik sistem diğer birçok nörotransmitter sistemiyle ilişkilidir. D1/

D5 reseptör agonisti maddelerden SK 38393’ün psikodelik halüsinojenlerin sebep
olduğu ekstraselüler glutamat salınımını etkileyerek psikodelik halüsinojenlerin
etkilerini düzelttiği gözlenmiştir.9

D1 ve D2 antagonisti olan (-) Stepholidine Çin’de yetişen bir bitki olan

Stephania intermedia’den elde edilir. Hayvan modellerinde antipsikotik etkileri
gösterilen bu maddenin düşük potensli ve düşük EPS yan etkilerine sahip olan bir
ilaç olabileceği söylenmektedir.10

Görüldüğü üzere D1 reseptörlerini etkileyen maddelerle yapılan araştırmalar

hayvan modellerinde yapılmış olup henüz terapötik bir seçenek değildirler.

D2 reseptörleri

Günümüzde şizofreni hastalığında subkortikal alanda dopaminerjik

aktivitenin aşırılığı sonucu D2 reseptörlerinin uyarımının arttığı ve bu artışın
şizofreninin pozitif belirtilerine sebep olduğu görüşü kabul görmektedir. Şizofreni
hastalarında postmortem yapılan çalışmalarda striatumda D2 reseptör
yoğunluğunda artış görülmüş, bunun kronik antipsikotik kullanımına sekonder D2
reseptör upregülasyonu ya da hastalığın sürecinde görülen bir değişiklik olabileceği
söylenmektedir.

Gerek tipik gerekse atipik tüm antipsikotik ilaçlar D2 antagonizmasıyla

terapötik etkilerini gösterirler. Antipsikotik etki için D2 reseptörlerinin işgal edilme
yüzdesinin en az ne kadar olması gerektiği konusunda bir fikir birliği olmamasına
rağmen hızlı klinik cevap için D2 reseptörlerinin en az %50'sinin işgal edilmesi
gerektiği bulunmuştur. Ekstrapiramidal yan etki için ise alt sınır %80 oranında D2
reseptör blokajıdır. Tipik antipsikotikler ortalama %75 D2 blokajı yapmakta, atipik
antipsikotiklerden amisülpirid, ketiyapin, klozapin gibi ajanlarda bu oran ortalama
%50-60 kadardır. Terapötik etki için atipik antipsikotiklerde daha düşük D2
reseptör blokajı gerekmesi atipik antipsikotiklerin başka nörotransmitter
sistemlerinin reseptörlerini etkilemesiyle açıklanılmaya çalışılmıştır. Örneğin D2
antagonistleri ve 5-HT2A antagonistlerinin sinerjik etkiyle prefrontal kortekste kan
akımını artırarak pozitif belirtiler yanında negatif belirtilere de etkili olabileceği
görülmüş. Aynı etki tek başına D2 antagonisti ya da 5-HT2A antagonisti
maddelerle gözlenememiştir. Benzer bir durum 5-HT1A antagonisti verildikten
sonra D2 antagonisti ve kısmi 5-HT1A agonisti ajanların kombinasyonuyla da

5
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

görülmüş olup ziprasidon, klozapin, aripiprazol, ketiyapin gibi ajanların negatif

belirtiler üzerine olumlu etkilerinin bu özellikleriyle açıklanabileceği görüşü ortaya
atılmıştır.

1990'ların başında D2 reseptörlerinin D2-benzeri proteinler adı verilen üç

altgrubu bulunmuştur; D2, D3 ve D4 reseptörleri.

D3 reseptörleri

D3 reseptörlerinin şizofreni hastalığı patogenezindeki rolleriyle ilgili kanıtlar

şöyle özetlenebilir; (1) Birçok atipik antipsikotik ajanın D2 reseptör blokajı özelliği
yanında D3 reseptörlerini de bloke etme özellikleri vardır. (2) Ayrıca D3 reseptörleri
duygu durumu ve bilişle ilgili görevleri olan ventral striatum ve limbik sistemde
lokalize olmuşlardır. (3) Postmortem araştırmalarda ilaç tedavisi görmemiş şizofreni
hastalarında mezolimbik bölgede D3 reseptörlerinde artış görülmüştür. (4) İn vivo
D3 reseptörü çalışmaları işlevsel D3 antagonisti maddelerin skopalamin ile
tetiklenen hafıza bozukluğunu geri çevirme ve hafızayı iyileştirme özelliğinin
olduğunu göstermiştir.20 Potansiyel antipsikotik ilaç olabilecek D3 antagonisti
ajanlar; (1) AVE5997: antagonist, (2) PNU117,864 kısmi agonist, (3) A437,203:
II. faz araştırmaları devam eden bir ajan, (4) S33138: optimize D3 versus D2
reseptör antagonisti, II. faz araştırmaları devam eden bir ajan. Bu maddelerden ilk
ikisi (AVE5997 ve PNU177,864) kullanımlarının güvenilirliğinin düşük olması
sebebiyle artık araştırılmamaktadır.22

KKHA-761'nın insanlarda D2 ve D3 reseptörlerine afinitesi yüksektir. İn

vitro koşullarda D3 ve 5-HT1A antagonizması gösterilmiş antipsikotik etkili bir
ajandır. Ratlarda serum prolaktin seviyesini artırmadığı ve antidepresan etkisinin
olmadığı gösterilmiştir. 11

D3 reseptör antagonisti KCH-1110 pozitif şizofreni semptomları gösteren

hayvan modellerinde kokain ile tetiklenen hiperaktivite, apomorfinle indüklenen
kafese tırmanma davranışı gibi belirtileri düzeltmiş. Bu bulgular KCH-1110 ‘un
antipsikotik etkileri olabileceğini düşündürmektedir.12

D2/D3 reseptör antagonisti, D4 kısmi agonisti ve 5-HT1A reseptörlerine

yüksek afinitesi olan F15063 maddesinin ratlarda pozitif ve negatif belirtilerle
bilişsel belirtilerin düzeltilmesinde faydalı olduğu söyleniyor.13

Şizofreni hastalığındakine benzer olarak postmortem çalışmalarda kokain

bağımlılarında limbik bölgede D3 reseptörlerinde artış bulunmuştur. Bu ilginç bir
gözlemdir. Çünkü kokain kullanımı şizofreni hastaığı için bir risk faktörüdür ve
kokain bağımlılığı mezolimbik yolaklarda dopamin sensitizasyonunun artışı ve
artmış mezolimbik dopaminerjik aktivite ile ilişkilidir. Ayrıca şizofreni hastalarında
kokain ve diğer maddelerin kötüye kullanımı sıkça rastlanmaktadır. Bu bilgilerin
ışığında D3 reseptörü antagonistlerinin kokain ve eroin bağımlılığında kullanımları

6
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

gündeme gelmiştir. Bir D3 antagonisti olan SB277,011-A maddesinin kokain-

arama davranışını azalttığı bu durumun opiat, nikotin ve alkol için de geçerli
olduğu gösterilmiştir.

D4 reseptörleri

Amfetamin ve apomorfin gibi maddelere bağlı hiperlokomosyonu geri

çeviren CP-293,019, PD 167021 ve NRA-0045 gibi D4 reseptörü antagonisti
maddeler mevcuttur.

Atipik antipskiotiklerin prototipi olan klozapinin D4 reseptör alttipine

afinitesinin yüksek olduğu gösterilmiş ve atipik antipsikotik etkinliğinin bu reseptöre
bağlı olabileceği düşünülmüştür. Fakat daha sonraları D4 antagonistleriyle yapılan
araştırmalarda bu görüş doğrulanamamış ve tek başına D4 antagonistlerinin
antipsikotik etkinliğinin olmadığı kabul edilmiştir.17, 18, 19

D5 reseptörleri

D5 reseptör alttipi ile ilgili çalışmalar D1-benzeri reseptörler başlığı altında

incelenmektedir. Ve D1/D5 agonisti maddelerin şizofreni patogenezinde özellikle
bilişsel ve negatif belirtiler üzerinde olumlu etkiler yapabileceği söylenmektedir.

Serotonin
Serotonin triptofandan bir sıra hidroksilasyon ve dekarboksilasyon sonrası
sentezlenen nörotransmitterdir. Yıkımı MAO enzimi ile olur. Ana metaboliti 5-
Hidroksi İndol Asetik Asittir. Organizmanın genel canlılığı, uyku ve uyanıklık
döngüsünün düzenlenmesi gibi görevleri vardır. Ayrıca serotonin sistemindeki
bozukluklar şizofreninin negatif ve bilişsel belirtileriyle ilişkilendirilmiştir.

Serotonin sisteminin şizofreniyle ilgisi LSD, fenfluramin ve m-

klorofenilpiperazin gibi serotonini antagonize eden ajanların şizofreniye benzer
halüsinasyonlara sebep olduğu gözlemine dayanır.

Serotonin dopamin ile güçlü bir etkileşim içinde olup dopamin salınımını
inhibe eden düzenekleri ayarlamakta görevlidir. Serotonin dopaminerjik
transmisyonu iki yerde inhibe eder; (1) Substansiya nigra (2) striatum ve kortekste.
Nitekim serotonin gerialım inhibitörü ilaçlar dopamin inhibisyonu yaparlar; fakat
bu inhibisyon nörotransmitter düzeylerinden ziyade iki nörotransmitterin
birbirlerine oranıyla ilgilidir.

Araştırmalarda şizofreni hastalarında; kortikal 5-HT1A reseptör bağlanma

potansiyelinde artış ve frontal kortekste 5-HT2A reseptör ekspresyonunda azalma,
serotonin taşıyıcısında sayı değişiklikleri gösterilmiştir. Fakat 5-HT2A reseptör
ekspresyonuyla ilgili onuçlar çelişkilidir.

7
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

Daha önce de bahsettiğimiz gibi D2 antagonisti ve 5-HT2A antagonisti

ajanların kombinasyonu sinerjist bir etki göstermektedir. (Bknz. D2 reseptörleri)

5-HT1A reseptörleri eksitatör piramidal nöronlarda lokalize olmuş

glutamaterjik transmisyonu düzenleyen reseptörlerdir. Aktivasyonları glutamat
salınımını azaltır. Prefrontal bilişsel işlevler için yeterli miktarda ekstraselüler
glutamat salınımı gerekmektedir ve düşük glutamat seviyeleri belirgin defisiter
belirtilerle ilişkilidir. Şizofreni hastalarında prefrontal kortekste artmış 5-HT1A
recepter bağlanması bulunmuştur. Eğer prefrontal kortekste 5-HT1A reseptörleri
aşırı uyarılırsa yetersiz glutamat salınımı olur. Bu durum da negatif ve bilişsel
belirtilere sebep olur. Bu sebeple iloperidon vb. gibi 5-HT1A antagonisti maddelerin
şizofreninin negatif ve bilişsel belirtilerini düzeltmek ve iyileştirmekte faydalı olduğu
düşünülmektedir. Ayrıca güncel olarak kullanımdaki ziprasidon, klozapin,
aripiprazol, ketiyapin gibi bazı ikinci kuşak (atipik) antipsikotik ilaçların negatif
belirtilere iyi gelmeleri kısmi 5-HT1A antagonizmalarına bağlanmıştır.

Glutamat
Glutamat merkezi sinir sisteminin temel eksitatör nörotransmitteridir. Öğrenme,
bellek vb. bilişsel, motor, somato-sensorial ve otonomik işlevlerin modülasyonu,
ağrının algılanmasında, nöroendokrin salınımın düzenlenmesinde ve nöronal
plastisitede rol oynar.

Hipoglutamaterjik varsayım - Şizofrenide geleneksel yaklaşım

dopaminerjik nörotranmisyondaki bozukluk üzerine odaklanmışken yakın
zamandaki çalışmalarda glutamaterjik disfonksiyon ve özellikle de NMDA
reseptörü aracılı iletim ön plana çıkarmakta. Yapılan araştırmalarda şizofrenide
hipokampus ve prefrontal kortekste NMDA reseptörlerinin NR1 alt ünitesinin
fosforilasyonunda belirgin bir azalma olduğu dolayısıyla şizofrenide NMDA
reseptörü bozukluklarının rol oynayabileceği öne sürülmüştür.16

NMDA reseptörleri - Şizofreni hastalığında glutamaterjik sistemin rolünün

varlığı; (1) NMDA blokörü ajanların normal insanlarda psikotik belirtilere, şizofreni
hastalarında ise pozitif, negatif ve bilişel belirtilerin alevlenmesine sebep olduğunun
gözlemlenmesine dayanır. Bu maddeler hipoglutamaterjik bir ortam oluşturur. (2)
Hipoglutamaterjik varsayımı destekleyen bir diğer bulgu ise şizofreni hastalarında
BOS glutamat düzeylerinin azalmış bulunması ve (3) ayrıca hastalarda
glutamaterjik nöro-iletimi etkileyen gen bölgelerinde kromozom anomalilerinin
tesbit edilmiş olmasıdır.21

Antipsikotik tedaviye eklenen Glisin ve D-sikloserin gibi NMDA

reseptörünün glisin bölgesinin kısmi agonisti olan maddelerin şizofreninin negatif
ve bilişsel belirtilerinde iyileşme yaptığı gösterilmiş. Fakat son dönemde yapılan
araştırmalardan birinde D-sikloserin ve glisin plaseboyla karşılaştırılmış ve bulgular
tekrarlanamamıştır.15

8
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

Şekil 124

Glutamaterjik sistemin dopaminerjik tranmisyon üzerinde düzenleyici etkisi

vardır. Ventral tegmental alandaki (VTA) dopaminerjik aktivite prefrontal
korteksten (PFC) köken alan glutamaterjik projeksiyonlarla bimodal olarak kontrol
edilir. Bu sistemde bir aktive edici bir de frenleyici düzenek mevcuttur:

Aktive edici sistem - PFC'den projekte olan glutamaterjik sinyaller VTA'daki

dopaminerjik nöronları tonik bir şeklide uyarırlar. Kemirgen deneylerinden elde
edilen bilgilere göre bu uyarı VTA'dan PFC'ye geriye dönen dopaminerjik uyarıyla
(Mezokortikal dopaminerjik yolaklarla) sınırlanır.

Fren sistemi - Sitriatotegmental veya GABAerjik internöronların NMDA-

aracılı dopaminerjik aktiveteyle inhibisyonu özellikle stres gibi durumlarda
dopaminerjik aktivite arttığında bir fren görevi görerek dopaminerjik inhibisyon
yapar. Ayrıca fren sistemi mezokortikal dopamin projeksiyonunu aktive ederek
mezolimbik dopaminerjik salınımı kontrol eder. (Şekil 1)23

9
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

Şekil 224

Şekil 2'de görüldüğü üzere modele göre kortekste NMDA transmisyonunda

bir yetersizlik olduğunda mezokortikal yolaklarda dopaminerjik aktivitede azalmaya
ve bunun sonucunda da dopaminerjik sistemde tahmin edilemez bozukluklara
sebep olmaktadır.

Gama Amino Bütirik Asit (GABA)

Beyindeki ana inhibitör nörotransmitterdir. GABAerjik iletimin beyinde
dopamin ve glutamat üzerine inhibitör etkisi vardır.

Adrenerjik Sistem
Adrenerjik Alfa-2 Reseptörleri

Bu reseptörlerin blokajı D2 reseptör blokajını güçlendirmektedir. Raklopride

eklenen alfa2 reseptör antagonisti idazoksanın D2 blokajı %45 olduğu halde
antipsikotik etkinliğinin daha fazla olmasını bu duruma örnek olarak verilebilir.

10
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

Alfa2 otoreseptörleri blokajı duygu durumu belirtileri üzerine olumlu etki

yaratabilir. Alfa2 blokajı yapan antipsikotik ilaç olan klozapinin intihar düşüncesini
azalttığı düşünülmektedir.

Alfa-7 Nikotinik Reseptörler

Şizofreni hastalarında sigara kullanımı normal popülasyona kıyasla daha sık

olup, bu hastalar daha çok sigara içmeye meğillidirler. Aynı zamanda şizofreni
hastaları normal popülasyona nazaran sigaradan daha derin nefes çekerek daha
çok nikotine maruz kalmaktadırlar. Şizofreni hastalarında yüksek oranda nikotin
alınımının sebebinin hastalık sürecinde görülen anksiyete, depresyon, anhedoni ve
motivasyon kaybı belirtileri için self-medikasyon yapmak olduğu düşünülmektedir.
Bazı araştırmacılar ise şizofreni hastalarının sigarayı nikotin çekilmesi belirtileri ya
da nöroleptik ilaçların yan etkilerini azaltmak için içtiklerini iddia etmektedirler.
Sonuç olarak nikotin bu hastalarda bilişsel belirtiler üzerine olumlu etki yapıyor
olabilir.

P50 uyarılmış potansiyel yanıtı

- Duyunun alınmasını ölçmek ama
çalışmadır. Sağlıklı kişilerde 50 msn cıyla yapılan bir
altındaki sürede iki uyarı verildiğinde,
yanıt inhibe edilir. İkinci uyaran ya ikinci uyarana
algılanmaz ya da çok daha sessiz uyar
yanıtı elde edilir. Şizofreni hastalarında ılmış potansiyel
P50 uyarılmış potansiyel yanıtı sağlı
önceden verilen uyaran yanıtına benz klıların tersine
er amplitütte izlenir.
Prepulse uyarının inhibisyonu -
önceden verilen zayıf bir impuls (uya
prepulse ardından verilen güçlü bir rı) varlığında, bu
pulse'a (uyarana) karşı kişinin kendisini
inhibe etme yeteneği ölçülmektedir. ürküten yanıtı
Şizofreni hastalarında prepulse uyar
sağlıklılıara nazaran daha zayıftır. anın inhibisyonu

Şizofreni hastalarında prepuls uyarının inhibisyonunun zayıfladığını ve

duyuların filtrelenmesinde problem olduğunu söylemiştik. Hastalarda nikotin
çekilmesi belirtileri görüldükten sonra sigara içtiklerinde bu filtreleme bozukluğu
düzelir. Bu düzelme yaklaşık yarım saat kadar sürer. Yarım saatlik bu süre
transdermal nikotin patch'leri ile uzamaz. Klozapin hastalarda (1) P50 uyarılmış
potansiyel yanıtı düzeltir. (2) Ayrıca hipokampustan asetilkolin salgısını artırarak
nikotinik reseptörleri uyarır. Bu yolla sigara içilme sıklığını ve miktarını hastalarda
azaltır. (3) Ayrıca klozapinin 5-HT3 antagonisti özelliği de mevcuttur. 5-HT3
reseptörleri dolaylı olarak nikotinik reseptörleri aktive eder.

Nikotinin şizofreni tedavisinde kullanımı konusunda birkaç kısıtlama

mevcuttur. (1) Öncelikle nikotinin bağımlılık ve kötüye kullanım potansiyeli vardır.
Nikotin çekilmesi semptomları hastalar için ciddi bir sıkıntı yaratabilir. (2) Uzun
dönem nikotin kullanımının yaratacağı sağlık problemleri bilinmemektedir. (3)
Nikotin toksik bir maddedir. (4) Taşiflaksiye sebep olabilir. Düşük toksik özellikte

11
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

nikotinik ajanlar şizofreni tedavisinde terapötik bir seçenek olabilirler. Bu

ajanlardan DMXBA - nikotinik kolinerjik reseptörlerin kısmi agonisti ve alfa4-
beta2 nikotinik kolinerjik ve 5-HT3 reseptörlerinin kompetatif antagonisti bir
maddedir.33

Potansiyel Antipsikotik Etkili İlaçlardan Bazıları

Bu bölümde son zamanlarda antipsikotik tedavi seçenekleri arasına girmesi
beklenen ajanlardan popüler olanları hakkındaki literatürü özetlemeye çalışacağım.

Asenapin
5-HT2A ve D2 antagonizması olan bir ajandır. Ticari hakları Organon
firmasındadır.

Asenapin serotonerjik (5-HT2A 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7), adrenerjik

(alfa2a, alfa2b, alfa2c), dopaminerjik (D3, D4) reseptörlere D2 reseptörlerinden
daha fazla afinite gösterir. Histaminik H1 ve muskarinik reseptörlere ise D2
reseptörlerinden daha az afinite gösterir. Özelliği düşük dozlarda Nukleus
akkumbens'in dış katmanında (shell) çekirdeğinden (core) daha fazla dopamin
salgılanmasına sebep olur. Bu özelliğiyle atipik antipsikotiklere benzer.

Düşük EPS yan etkisi - Asenapin EPS yan etkisi göstermeyen, yüksek potensli
bir antipsikotiktir. Antipsikotik etki yapan dozlarda EPS ve katalepsi görülmez.
Katalepsi yapan en düşük dozu antipsikotik etkinin çıktığı dozun ortalama 2,5 katı
kadarır.

Klozapin ve risperidonla karşılaştırıldığında asenapin düşük dozlarda

kortekste glutamaterjik aktiviteyi artırır. Bu artış sayesinde antipskiotik etkisi
görülmese de düşük dozlarda bilişsel belirtilere faydası olabilir.34

Perospiron
Perospironla ilgili literatürün hemen hepsi uzakdoğulu ve özellikle de Japon
araştırmacıların imzasını taşımaktadır. D2 antagonisti, 5-HT2A antagonisti ve
ziprasidon molekülüne benzer şekilde kısmi 5-HT1A agonisti özelliğinde olup etkisi
ortalama 2 haftada başlar.

Perospironun sözel belleği artırdığı öne sürülmüştür. Vaka olarak rapor edilen
bir hastada sözel hafızada (verbal memory) perospirona geçildikten sonr görülen
iyileşme kısmi 5-HT1A agınisti özelliğine bağlanmıştır. Benzer şekilde kısmi 5-
HT1A agonisti özelliği olan ziprasidon gibi atipik antipsikotiklerin de şizofreni
hastalarında semantik belleği ve bilişsel bozukluk belirtilerini düzelttiğine yönelik

12
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

literatüre atıfta bulunulmuş. Ayrıca kısmi 5-HT1A agonisti olan tandospironun

perospiron tedavisine kombine edilmiş ve hafızadaki iyileşme daha çok olmuş.25

EPS yan etkileri azdır. Delirium tedavisinde kullanımıyla ilgili bir literatürde
yatan hatalarda delirium tedavisinde güvenle kullanılabileceği belirtilmiştir.26

Anksiyolitik etkisi hayvan deneylerinde halloperidol ve diazepam ile

karşılaştırılmış ve anksiyolitik etkisini olduğu gösterilmiştir. 27

Perospiron kullanımıyla ilgili bildirilmiş vaka raporları özetlendiğinde; bir

vakada olanzapinden perospirona geçişte nöroleptik malign sendrom görülmüş28,
koprafajili bir hasta perospirona iyi cevap vermiş, bu durum dirençli şizofreni
hatalarında perospironun bir seçenek olabileceğini spekülasyonuna sebep olmuştur.
29 Ayrıca literatürde perospiron tedavisiyle tetiklenen 2 mani vakası30, obez diabetli

3 şizofreni hastasında etkinliğinin bildirdiği vaka raporları31 mevcuttur.

Perospiron ve prolaktin salınımına etkisiyle ilgili olarak yapılan bir

araştırmada 41 şizofreni hastası 4 haftadan daha uzun bir süre klinik olarak etkin
dozda risperidon ve perospirone ile tedavi edilmiş. 0., 10. ve 14. haftalarda serum
prolaktin seviyeleri bakılmış. Risperidonla; erkeklerde 4,2, kadınlarda 5,3 kat
prolaktin artışı olmuş. Perospirone ile prolaktin seviyesinde anlamlı artış
saptanmamış.32

İloperidon
İloperidon; HP-873 adıyla da bilinen ve ticari hakları en son Novartis
firmasına geçen D2, D3, 5-HT2A, 5-HT1A, Alfa-1, Alfa-2 antagonisti bir
moleküldür. (Reseptörlere afinitesi azalan sırayla; D3 > Alfa2C > 5-HT1A > D2A, >
5-HT6).

D3 antagonizması özelliği yukarıda D3 reseptörlerini anlatıken bahsettiğimiz

gibi ilaç-arama davranışı azaltmakta ve madde kullanımı olan şizofreni hastalarında
tedavi seçeneği haline getirebilmektedir. Ayrıca Alfa-2 adrenerjik blokaj ile beyinde
noradrenalin seviyelerini artırarak dikkat ve bilişi olumlu yönde etkilemekte olduğu
düşünülmektedir.

D3 blokajının D2'ye nazaran yüksek olması EPS yan etkisinin az görülmesini

sağlar. Ayrıca kilo alımı da iloperidonla az görülür. 8-32 mg/gün dozlarda etkili ve
güvenlidir. Oral ve intramusküler injeksiyon formu vardır.

5-HT1A agonisti özelliğiyle PFC’de DA Ach artışı (5-HT1A agonizması) ve

glutamaterjik aktivitede artış yaparak bilişsel belirtilerde iyileşme yapar.33

Bifeprunox

13
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

Bifeprunox ticari hakları Avrupa'da Solvay ve Lundbeck'e, Amerika'da

Solvey ve Wyeth'e ait olan bir antipsikotik ajandır. Ekim 2006'da FDA'e onay için
başvurmuş. Fakat FDA tarafından akut hastalık döneminde güvenilirliği ve
etkinlikliği için yapılan 2 kısa dönem çalışmanın verileri yeterli bulunmadığından
ağustos 2007'de FDA tarafından kullanımı onaylanmamıştır. Ayrıca FDA ilaç
araştırmalarına katılan bir hastanın çoklu-organ yetmezliği sendromundan
ölümüyle ilgili daha fazla bilgi istenmiştir. 2008'den önce piyasaya çıkması
beklenmemektedir.

Özelliği D2 reseptörlerinin kısmi agonisti olmasıdır. Bu özelliği sebebiyle tipik ve

atipik bazı antipsikotik ajanlar gibi prolaktin seviyesini artırmadığı hatta
azaltabildiği öne sürülmüştür.

Paliperidon35, 36
Aralık 2006'da FDA tarafından Amerika'da şizofreni tedavisinde kullanımı
onaylanmıştır37 ve daha önce şizofreni tedavisinde etkinliği kanıtlanmış; risperidon
molekülünün metaboliti olan 9-hidroksirisperidon molekülüdür.

Paliperidonun osmotic-controlled release oral delivery system (farmakoterapötik ajanı

osmotik basınç ile vücuda yayan bir sistem) denilen bir teknolojiyle üretilen yavaş
salınımlı oral preparatı mevcuttur. Oral alımından sonra kademeli olarak
salındığından başlangıçta doz titrasyonuna gerek kalmaz ve günde tek doz
kullanıma izin verir. 3-15 mg/gün arası dozlarda güvenilirliği gösterilmiştir.35 Doza
bağımlı olarak EPS yan etkileri ve hiperprolaktinemi görülebilir. Metabolik yan
etkilerinin (kilo alımı, hiperglisemi ve lipid profili bozukluğu) daha az olduğu
söylenmektedir.

D2 ve 5-HT2A reseptör antagonisti etkisi mevcuttur. Bunun yanında 5-

HT2C, 5-HT1A, 5-HT1D, alfa1, alfa2 ve H1 antagonisti özelliği de vardır. Alfa1,
alfa2 ve H1 antagonizması kilo alımı, ortostatik hipotansiyon ve sedasyon gibi yan
etkilerini açıklayabilir. Muskarinik antikolinerjik etkisi yoktur. Bu sebeple bilişsel
bozukluğuyla ilgili yan etkileri ve gastrointestinal yan etkileri azdır.

Paliperidon extended-release'in (ER) %60'ı değişmeden idrarla atılır. İlaç-ilaç

etkileşimi az olduğundan karaciğer yetmezlikli hastalarda tedavi seçeneği olabilir.

Diğer ikinci jenerasyon antipsikotik ajanlarla karşılaştırmalı araştırmalar

henüz yapılmamıştır. İntramusküler formu ile ilgili yeterli bilgi birikimi yoktur.38

14
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

Kaynaklar
1. Işık E.: Güncel Şizofreni. Format Matbaacılık Ocak 2006.

2. http://en.wikipedia.org/wiki/Philippe_Pinel. Erişim: 29 Ekim 2007 07:50.

3. Stefan M., Travis M., Murray R. M.: Görsel Tıp Serileri Ansiklopedisi Şizofreni
Atlası. CSA Global Yayın Ajansı 2004.

4. Soygür H., Alptekin K., Atbaşoğlu E. C., Herken H.: Şizofreni ve Diğer Psikotik
Bozukluklar. Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları Kasım 2007.

5. Ebert H. M., Loosen T. P., Nurcombe B.: Current Psikiyatri Tanı ve Tedavi (Çeviri
editörleri: Birsöz S., Karaman T.). Güneş Kitabevi 2003.

6. DSM-IV TR Tanı Ölçütleri Başvuru Elkitabı (Çeviren: Köroğlu E.). Hekimler

Yayın Birliği 2005.

7. ICD-10

8. Mu Q , Johnson K, Morgan PS.: A single 20 mg dose of the full D1 dopamine agonist

dihydrexidine (DAR-0100) increases prefrontal perfusion in schizophrenia. Schizophr
Res. 2007 Aug;94(1-3):332-41.

9. Lambe EK, Aghajanian GK.: Prefrontal cortical network activity: Opposite effects of
psychedelic hallucinogens and D1/D5 dopamine receptor activation. Neuroscience.
2007 Mar 30;145(3):900-10.

10. Ellenbroek BA, Zhang XX, Jin GZ.: Effects of (-)stepholidine in animal models for
schizophrenia. Acta Pharmacol Sin. 2006 Sep;27(9):1111-8.

11. Park WK, Jeong D, Cho H.: KKHA-761, a potent D3 receptor antagonist with high
5-HT1A receptor affinity, exhibits antipsychotic properties in animal models of
schizophrenia. Pharmacol Biochem Behav. 2005 Oct;82(2):361-72.

12. Park WK, Jeong D, Yun CW.: Pharmacological actions of a novel and selective
dopamine D3 receptor antagonist, KCH-1110. Pharmacol Res. 2003 Dec;48(6):615-22.

13. Depoortère R, Auclair AL, Bardin L.: F15063, a compound with D2/D3 antagonist, 5-
HT 1A agonist and D4 partial agonist properties. III. Activity in models of cognition
and negative symptoms. Br J Pharmacol. 2007 May;151(2):266-77.

14. Duncan EJ, Szilagyi S, Schwartz MP.: Effects of D-cycloserine on negative symptoms
in schizophrenia. Schizophr Res. 2004 Dec 1;71(2-3):239-48.

15. Buchanan RW, Javitt DC, Marder SR, Schooler NR, Gold JM, McMahon RP, Heresco-Levy U,
Carpenter WT. The Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial
(CONSIST): the efficacy of glutamatergic agents for negative symptoms and
cognitive impairments. Am J Psychiatry. 2007 Oct;164(10):1593-602.

16. Emamian ES, Karayiorgou M, Gogos JA: Decreased phosphoriylation of NMDA

receptor type 1 at serine 897 in brains of patients with Schizophrenia. J Neurosci
(2004) 24:1561–1564.

15
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

17. Reynolds GP.: The importance of dopamine D4 receptors in the action and
development of antipsychotic agents. Drugs. 1996 Jan;51(1):7-11.

18. Kulkarni SK, Ninan I.: Dopamine D4 receptors and development of newer
antipsychotic drugs. Fundam Clin Pharmacol. 2000 Nov-Dec;14(6):529-39.

19. Wilson JM, Sanyal S, Van Tol HH. Dopamine D2 and D4 receptor ligands: relation
to antipsychotic action. Eur J Pharmacol. 1998 Jun 26;351(3):273-86.

20. Slot L.A.B., Palmier C., Tardif S. , Cussac D.: Action of novel antipsychotics at human
dopamine D3 receptors coupled to G protein and ERK1/2 activation.
Neuropharmacology 53 (2007) 232-241.

21. Javitt DC.: Glutamate and Schizophrenia: Phencyclidine, N-Methyl-d-

Aspartate Receptors, and Dopamine-Glutamate Interactions. Int Rev Neurobiol.
2007;78:69-108.

22. Millam J. M., Joyce N. J.: Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic

agents. Drug Discovery Today Voluma 10 Number 13 July 2005 917-925.

23. Carlsson A., Waters N., Carlsson L. M.: Neurotransmitter interactions in

schizophrenia-therapeutic implications. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (1999) 249:
Suppl. 4 IV/37- IV/43.

24. Lieberman A. J., Stroup S. T., Perkins O. D.: Textbook of Schizophrenia. The American
Psychiatric Publishing 2006. Sayfa 103.

25. Sumiyoshi T., Kurachi M.: Effective adjunctive use of tandospirone with
perospirone for enhancing verbal memory and quality of life in schizophrenia.
Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 31 (2007) 965 – 967.

26. Takeuchi T., Fruta K., Hirasawa H.: Perospirone in the treatment of patients with
delirium. Psychiatry and Clinical Neurosciences (2007), 61, 67–70.

27. Sakamoto H., Matsumoto K., Ohno Y.: Anxiolytic-like effects of perospirone, a novel
serotonin-2 and dopamine-2 antagonist (SDA)-type antipsychotic agent. Pharmacol.
Biochem. Behav. 1998 Aug;60(4):873-8.

28. Tanni H., Fujita K., Okazaki Y.: Neuroleptic malignant syndrome related to a switch
to perospirone and anticholinergic withdrawal. Am. J. Psychiatry. 2006 Mar;163(3):547-8.

29. Harada KI., Yamamoto K., Saito T.: Effective treatment of coprophagia in a patient
with schizophrenia with the novel atypical antipsychotic drug perospirone.
Pharmacopsychiatry. 2006 May;39(3):113.

30. Yokoshima T., Takei N., Tani K.: Two cases of perospirone-induced mania in
schizophrenia. J. Clin. Psychiatry. 2004 Jan;65(1):135.

31. Nishida M., Nakamura M.: Use of perospirone for obesity and diabetes mellitus in
patients with schizophrenia: three case reports. Int. Clin. Psychopharmacol. 2004 Jan;
19(1):41-3.

32. Togo T., Iseki E., Shoji M.: Prolactin levels in schizophrenic patients receiving
perospirone in comparison to risperidone. J. Pharmacol. Sci. 2003 Mar;91(3):259-62.

33. Olincy A., Stevens E. K.:Treating schizophrenia symptoms with an a7 nicotinic

agonist, from mice to men. Biochemicalpharmacology74(2007)1192–120.

16
 Şizofreninin psikofarmakolojik tedavisinde güncel gelişmeler

34. Olivia Frånberg, Charlotte Wiker, Monica M. Marcus, Åsa Konradsson, Kent Jardemark, Björn
Schilström, Mohammed Shahid, Erik H. F. Wong, Torgny H. Svensson: Asenapine, a novel
psychopharmacologic agent: preclinical evidence for clinical effects in
schizophrenia. Psychopharmacology DOI 10.1007/s00213-007-0973-y.

35. Spina E, Cavallaro R.: The pharmacology and safety of paliperidone extended-
release in the treatment of schizophrenia. Expert Opin Drug Saf. 2007 Nov;6(6):651-62.

36. Dlugosz H, Nasrallah HA.: Paliperidone: a new extended-release oral atypical

antipsychotic. Expert Opin Pharmacother. 2007 Oct;8(14):2307-13.

37. http://www.fda.gov/fdac/departs/2007/207_upd.html 06 Aralık 2007 21:50 tarihinde

erişilmiştir.

38. Citrome L.: Paliperidone: quo vadis? Int J Clin Pract. 2007 Apr;61(4):653-62. Epub
2007 Mar 2.

17