Farmastik Toksikoloji

2011-2012 I
Prof.Dr.Buket Alpertunga Farmastik Toksikoloji Anabilim Dal

erik
I-Genel Ksm
Tarihe,tanmlar, snflandrma Temel prensipler ( maruziyet, doz, doz-cevap ilikileri ) Zehirlerin emilim, dalm, biyotransformasyon ve atlmlar (ADME) Toksik etki mekanizmalar Toksisite testleri

II- Akut zehirlenmelerde ilkyardm ve antidotal tedavi III-zel Ksm

la toksisitesi Pestisitler Organik zcler Metalik zehirler Kimyasal silahlar Mikotoksinler.
2

Kaynaklar
Toksikoloji Ders Kitab, Prof.Dr.Nevin Vural, A.. Yaynlar Pharmaceutical Toxicology, Mulder GJ, Dencker L, Pharmaceutical Pres; 2006 Essentials of Toxicology, Casarett and Doulls, The McGraw-Hill Companies; 2003 Principles of Biochemical Toxicology, Timbrell J, Taylor and Francis; 2000

TOKSKOLOJ

ZEHR BLM Toksikon = Zehir Logos = Bilim Kimyasal maddeler ile biyolojik sistemler arasndaki etkileimleri zararl sonular ynnden inceleyen bilim dal
4

Zehirlerin kaynaklar, Fiziksel, kimyasal ve biyolojik zellikleri, Canl organizmada urad deiiklikler Etki mekanizmalar, Zehirlenmelerin tedavisi, Zehirlerin izolasyonlar, analizleri, Risk analizleri.

Tarihe
Ebers Papirusu (M..1500): 875 reete iermekte, baldran, opium, akonitum, kurun, dijitalis, siyanojenetik glikozitler ve belladon... Hippocrates (M..460-315) ilk meslek zehiri Baldran resmi devlet zehiri, Socrates... Antidot (kar zehir) aray, ilk antidot: Pontus Kral Mithridatesn (M..132-63) hazrlatt Mitridarum adl karm

Dioscorides (M.S.40-80): Materia Medicada zehirlerin kaynaklarna gre bitkisel, hayvansal ve mineral 6 kaynakl zehirler olarak snflandrlmas.

Tarihe
Ortaada Rnesans ile birlikte nemli gelimeler:

Paracelsus (1493-1541), doz kavram !!!

Btn maddeler zehirdir, zehir olmayan hibir madde yoktur. Zehir ile ilac birbirinden ayran dozdur Politik amala kullanm, antidot araylar, Venedikte zehirleme servisleri

Tarihe
Floransada Madam G. Toffana, hazrlad As ieren bir kozmetik ile 600 kiinin lmne sebep olmu.. Borgia ailesi tarafndan arsenik ve fosfordan oluan karm politik amala kullanlm Medici Ailesi talyan zehirleme tekniklerini Fransaya getirmi

Tarihe
Toksikolojinin farkl bir bilim dal olarak geliimi: Orfila (1787-1853): Zehirlerin kimyasal ve biyolojik zellikleri arasnda iliki, analitik toksikoloji ve adli toksikolojinin geliimi, I. Dnya sava ve takip eden yllarda kimya ve farmastik endstrisindeki byk atlm, Kimyasal kullanmndaki hzl art, Bunun sonucunda toplumsal kemofobinin gelimesi,

Rachel Carsonnn 1962 ylnda yaymlanan Sessiz Bahar (Silent Spring) isimli kitab toplumsal kemofobinin olumasndaki nemli etkenlerden biri olarak kabul edilmekte
insan nesli Dnya tarihinde bugne kadar grlmemi bir ekilde dllenmeden lme kadar olan srete her an zararl kimyasallarn tehditi altndadr

eitli kazalar, felaketler ( TCDD, minimata itai-itai, talidomid, kimyasal silahlar, ernobil),

10

 Bir yandan kimyasallarn yaratt tehlikeler dier taraftan modern yaamn srdrlmesinde bunlarn artan miktarlarda kullanlma gereklilii kimyasallarn retim ncesi ve sonras zararszlk limitlerini belirleyen bir bilim dal olarak toksikolojinin nemini artrmtr, Bilim ve teknolojide zellikle son 50-60 ylda yaanan hzl gelimeler toksisite mekanizmalarnn hcresel, biyokimyasal ve molekler dzeyde aydnlatlmasnda yardmc olmutur.

11

Tanmlar
Zehir: ok az miktarlarda derhal ar hasara veya lme sebebiyet veren maddeler Toksikan / toksik madde: Biyolojik sisteme zarar veren zellikte anorganik veya organik madde veya madde karmlar Toksin: Biyolojik sistemler tarafndan oluturulan toksik maddeler Ksenobiyotik: kimyasallar Organizmaya yabanc olan btn

Toksik etki: lalar dahil tm ksenobiyotiklerin biyolojik sistemde oluturduu zararlar Toksisite: Bir ksenobiyotiin toksik etki oluturma kapasitesi Maruziyet: Kimyasal maddelerle temas durumu
12

Toksikolojinin alt dallar

Tanmlayc toksikoloji Klinik toksikoloji evresel toksikoloji Endstriyel toksikoloji Adli toksikoloji Analitik toksikoloji Ekotoksikoloji Besin toksikolojisi
13

Snflandrma
Hedef organ: Karacier zehirleri, bbrek zehirleri...

Kaynak: Hayvansal, bitkisel...

Kullanm alanlar: Pestisit, solvent, gda katk maddesi... Etkileri: Kanserojenler, mutajenler... Fiziksel zellikleri: Gaz, kat... Genel kimyasal hidrokarbon yaplar: Arom. amin, halojenli

Gleri: ok toksik, orta derecede toksik Biyokimyasal mekanizmalar: Methemoglobin yapclar, alkilleyici ajanlar... Kimyasal reaktiflik: Oksitleyici, patlayc...
14

Bir kimyasaln toksisite asndan oluturduu tehlikenin tam olarak karakterize edilebilmesi iin; maruziyet, doz-cevap, kimyasal madde, biyolojik sistem, maddenin biyolojik sistemdeki davranlar (ADME) ile ilgili zelliklerin bilinmesi gerekir.
15

Maruziyet
NHALASYON DER Maruziyet yolu Oral (ila, gda zinciri ile evresel toksikanlar) Solunum (gaz, partikl, aerosol) Deri (endstriyel ve evresel toksikanlar) Dier (i.v., i.m., s.c.) Biyoyararlanm sresi (azalan sra): i.v. > solunum > oral > deri Maruziyet sresi Akut maruziyet Tekrarlanan maruziyet (subkronik, kronik) ORAL

Akut etki (toksisite) - Kronik etki (toksisite) Maruziyet skl

16

Kimyasal maddenin doz skl ve eliminasyon oranna bal olarak hedef organda eritii konsantrasyonu
17

Akut toksisite

Kronik toksisite
Karacier sirozu Deri/karacier kanseri Kemik ilii hasar Hem sentezi

Etilalkol Arsenik Benzen Kurun

SSS depresan Gastrointestinal etki SSS depresan Gastrointestinal etki

18

Toksik etkilerin nitelikleri

Lokal Sistemik Organa zel

Geri dnml (reversible)

Geri dnmsz (irreversible)

19

Maruziyet Akut

Blge Lokal Sistemik Sistemik Sistemik

Etki Akcier demi

Kimyasal madde Klor gaz

Karacier hasar Karbon tetraklorr Siyanoz Narkoz Siyanr Halotan

Kronik

Lokal Sistemik

Nazal karsinom Bbrek hasar

Formaldehit Kadmiyum
20

10

Organa veya dokuya zel toksisite

Benzen Kemik ilii

Parakuat
Kadmiyum Heksan Fosgen Aflatoksin B1

Akcier
Bbrek Sinir sistemi Akcier Karacier
21

Mekanizma
rreversibl AChE inhibisyonu

Toksik cevap
nrotoksisite

rnek
organofosfatlar dimetilnitrosamin

DNAya kovalan bal. kanser Reversibl Hbne balanma AChE inhibisyonu dokularda O2 eksiklii nrotoksisite

karbon monoksit karbamatlar

22

11

DOZ
Btn maddeler zehirdir, zehir olmayan hibir madde yoktur. Zehir ile ilac birbirinden ayran dozdur PARACELSUS (1493-1541) Doz: Bir defada alnan madde miktar, ila miktar Toksisite derecesini belirleyen en nemli parametre

23

Doz- Cevap likileri

Toksikolojinin en temel prensibi! Doz-etki ilikisi, Doz-cevap ilikisi Kimyasallarn toksisite potansiyellerinin aratrlmasnda byk nem tar. Maruziyet sonrasnda ortaya kan etkiler doz-cevap ilikisinin sonucudur. Doz-etki ilikilerinde; gzlenen toksik etkinin gerekte kimyasal maddeye ait olup olmad, etkiye sebep olan en dk doz, etkinin oluma hz ve ls, dalm belirlenir. ki tip doz-cevap ilikisi: Bireysel ve kuvantal
24

12

Bireysel doz-cevap (doz-etki) ilikisi: Artan doza karlk etkideki deiiklik

Farkl dozlardaki chlorpyrifosun beyindeki asetilkoliesteraz ve karboksilesteraz enzimlerini inhibisyon derecesi

Casarett and Doulls Essentials of Toxicology. Ed. Klaassen CD, Watkins JB, 1 st ed. The McGraw-Hill Companies; 2003

25

Kuvantal doz-cevap ilikisi: Cevaplarn poplasyondaki dalm

Ortalama + 1 SD= %68 Ortalama + 2 SD= %95,4

Eik deer
26

Casarett and Doulls Essentials of Toxicology. Ed. Klaassen CD, Watkins JB, 1 st ed. The McGraw-Hill Companies; 2003

13

Doz-cevap ilikilerinin deerlendirilmesi (1):

Toksisite potansiyellerinin ve etkinliklerin karlatrlmas

Cevap (Probit nite) Cevap (Probit nite)

% Cevap (Probit Skala)

Doz (mg/kg) (log skala)

Casarett and Doulls Essentials of Toxicology. Ed. Klaassen CD, Watkins JB, 1 st ed. The McGraw-Hill Companies; 2003

27

Doz-cevap ilikilerinin deerlendirilmesi (2): (ED50; LD50 ve TD50 deerleri (ortalama deerler) LD50: Medyan ldrc
(letal) doz, deney hayvan grubunun %50sini ldren doz, akut toksisitenin ls

TD50: Medyan toksik doz ED50: Medyan etkin doz

Etkinlik, toksisite ve letalite iin doz-cevap erileri

ED1; ED10; ED90; TD10 ;TD99..

28

14

Madde (mg/kg)
Etil alkol Sodyum klorr Demir (II) slfat Fenobarbital DDT Morfin slfat Striknin slfat Nikotin Tetrodotoksin Dioksin (TCDD) Botulinum toksini

LD50 (mg/kg) san

10 000 4 000 1 500 150 100 12 2 1 0.1 0.001 0.00001
29

Zehirlerin vcuda giri yollarnn eitli maddelerin toksisitesine etkisi Fenobarbital Oral SC IM IP IV Prokain

280 500 130 800 124 630 130 230 80 45 *Farelerden elde edilen deerler,

30

15

LD50 deerleri ayn olan (5mg/kg), A ve B maddelerinin toksisitelerinin karlatrlmas (eim fark!)
Principles of Biochemical Toxicology. Ed. Timbrell J, 3 rd ed. Taylor and Francis; 2000.

31

Doz-cevap ilikilerinin deerlendirilmesi (3): Teraptik indeks (T)

Etkin Doz Toksik Doz

lacn gvenilirliinin gstergesi, T = TD50/ED50 veya LD50/ED50 Artan doz rn: ED50 = 20 mg/kg T yeterli deil !! TD50 = 200 mg/kg stenen yksek etkinlik, dk T = 10 toksisite !! latan beklenen gvenli dozda Gvenlik Aral: TD1/ED99 etkinlik !!
32

Cevap (%)

16

Doz-cevap ilikilerinin deerlendirilmesi (4):

la d kimyasallar iin NOAEL deeri

NOAEL: Herhangi bir advers etkinin gzlenmedii dzey

Gda katk maddeleri ve kirleticilerin snr deerlerinin hesaplanmas (ADI)

ADI = NOAEL : Gvenlik faktr nsan = Hayvan : 100 ADI: Bir maddenin, yaam sresi boyunca alnmas durumunda dikkate deer bir riske neden olmayan gnlk alnabilecek miktar (mg/kg vcut arl)
Cevap (%) Cevap (%)

Doz (mg) 33

Kimyasal madde ile ilgili zellikler :

Kimyasal yap, forml,molekl arl,aktivitesi Yada znrlk, pKa deeri, iyonizasyon, Proteinlere balanma oran, Etkileim: aditif etki (20+30 = 50 ), sinerjik etki (5+10= 100 ), potensiyalizasyon (0+20= 50 ), antagonist etki (20+3 = 5) fizyolojik, kimyasal, farmakolojik ve dispozisyonel

34

17

Biyolojik sistem ile ilgili zellikler:

Tr (Selektif toksisite!!) Ya, Cinsiyet, Salk durumu, Hamilelik, Genetik
Bu zellikler maddelerin biyolojik sistemdeki davranlarn belirler !!!

35

Genetik farkllk

Poplasyonda ayn doza farkl yant

Cevaplarn poplasyondaki dalm

36

18

rnek: la metabolizmasndan sorumlu enzimleri

(CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6, GSTler, NAT2, EH...),

la transport sistemlerini
(P-glikoprotein...),

la reseptrlerini
kodlayan genlerdeki polimorfizmler
ila etkinliini deitirmekte, toksik etkilerin ortaya kmasnda rol oynamakta.

37

CYP2D6 (Debrizokin 4-hidroksilaz) polimorfizmi

la (PM)

Plazma konsantrasyonu

Metabolit (UM) la (UM)

Metabolit (PM)

Zaman (saat)

38

19

 Maddenin biyolojik sistemdeki davranlar (ADME)

Vcut toksik maddeye ne yapyor?

ADME; kimyasaln vcuda giriini, dalmn, metabolik deiikliklerini ve atlmn kapsayan fizyolojik bir sre.

39

40

20

Absorpsiyon (Emilim)

Absorpsiyon orann

Maruziyet yolu, Maruziyet blgesindeki konsantrasyon, Maddenin fiziksel ve kimyasal zellikleri belirler.

41

Hcre membranlar nemli engel!

42

21

Baz org. asid ve bazlarn non-iyonize formlarnn ya/su dalm katsaylar ve ince barsaktan emilim oranlar:
Madde Thiopental Anilin Asetilsalisilik asit Barbitrik asit Absorpsiyon oran 67 54 21 5 Kkloroform 100 26.4 2.0 0.008

Ana yollar: Gastrointestinal yol, Solunum yolu, Deri yolu, Dierleri: V,SC,P,M

44

22

Gastrointestinal yol
G sistemde en etkin emilim ince barsakta gerekleir. Geni absorpsiyon yzeyi (~200m2 ) Kal sresi ( ~4 saat, midede ~0.5-1 saat) Etkileyen faktrler: Maddelerin fiziko-kimyasal zellikleri pH ntestinal flora ile maddeler arasndaki etkileimler lk geite eliminasyon ( morfin, eroin,..) Enterohepatik siklus

45

G sistemin pH s blgelere gre deiiklik gsterir: az: 7, mide: 1-3, ince barsak: 6 Org. zayf asid ve bazlar GI sistemde non-iyonize formda bulunduklar blgeden pasif difzyon ile, Kurun, talyum, parakuat aktif transport ile, Byk molekller fagositoz ile (polistiren, botulinum toksini..) . Nikotin az mukozasndan, nitrogliserin dil altndan kolaylkla emilir,
46

23

 Doal karsinojenlerden, bir metilazoksilmetanol glikoziti olan cycasin oral yoldan alndnda barsak bakterileri tarafndan hidrolize urar. Hidroliz rn olan metilazoksilmetanol karsinojen etkiden sorumlu maddedir. Dier yollardan alndnda karsinojen deildir. Nitrat nitrit methemoglobinemi

Ylan zehiri G sistemde hidroliz olarak etkisiz hale geer.

Azo snfndan boyar maddeler barsak mikroflorasndaki bakterilerin etkisi ile aromatik aminlere redklenerek barsaklardan kolayca emilirler. Aromatik aminlerin byk blm toksik ve hatta karsinojen etkilidirler! Baz azo boyar maddelerinin eskiden gda boyas olarak kullanlmas sonucunda zararl etkileri grlm, rn; 4-Dimetilaminoazobenzen (tereya sars)
48

24

Deri
Birok yabanc madde ile temas, Meslek zehirlenmelerinde nemli bir giri yolu (tekrarlanan maruziyet!) Sulu zeltiler ve ou iyonik ksenobiyotikler iin geirgen deil. Yetikinde ~ 1.8 m2 Geirgenlik: stratum > kulak arkas > koltuk alt> sal deri >srtkarn > avu ii-taban

49

Org. zcler: Metanol, aseton, eter, heksan ve karmlar, derinin lipid tabakasn uzaklatrrlar. Karbon tetraklorr sistemik etki oluturacak dzeyde (karacier harabiyeti), Baz maddeler lme sebebiyet verecek lde emilirler. rn: org.fosforik asit esterleri Kk, polar maddelerden hidrazin hem lokal hem de sistemik etki oluturur.

50

25

Sentez yolunu deitirmek suretiyle karsinojen etkili -naftilaminin olumasnn nlenmesi.

51

Solunum sistemi
Endstri, evre ve ev ortamlarnda ,

Gazlar ( CO,SO2, azot oksitler) zc buharlar (benzen, karbon tetraklorr) Aerosol ve partikller (asbest, egzoz kurunu)
ok hzl ve etkili, yzey alan geni (50 100 m2) kan akm fazla alveollerdeki hava ile kan dolam arasndaki engel ok ince (1.5 m) byk konsantrasyon fark

52

26

Lokal etkili maddelerin suda znrlklerine bal olarak solunum yolunda etkili olduklar yerler
53

Partikllerin veya aerosollerdeki asl maddelerin; 5 m veya daha byk apl olanlar burun boaz boluunda, 1-5 m apl olanlar nefes borusu, broncuklar ve kk broniyollerde kerler. 1m ve daha kk apl olanlar ise alveollere kadar giderler. Gazlarn solunum yoluyla emilen miktarlar solunan havadaki konsantrasyonlarna baldr. Dokuya balanmadklar takdirde yine ayn hzla solunum yoluyla atlabilirler (halothan, azot protoksid gibi).

54

27

Kat partikllerin broniyoller ulaan ancak fagositoz ile atlamayanlar fibroz doku art ve buna bal olarak akcier fonksiyon bozukluklarna yol aarlar. Bu ekilde meydana gelen hastalklara tozlu akcier hastalklar veya pnmokonyozis denir. asbestozis, silikozis, antrakozis, siderosilikozis

55

Dalm

evre

Interstisyel sv

Plasma

Interstisyel sv

Hcre ii sv

Organeller aras sv (mitokondri, lizozom, nukleus)

Mukosa veya Deri

Kapiler Membran

Kapiler Hedef Hcre Membran Membran

Subseller Organel Membran

Absorbsiyon

Dalm
56

28

 Plazmadaki konsantrasyon dalmn gstergesidir. Btn dokulara dalrsa, plazma konsantrasyonu dk olur. rn:Karbontetraklorr Plazma pHsnda (7.4) iyonize olan ve dokulara kolaylkla dalamayan maddelerin plazma konsantrasyonlar yksek olur.

57

Dalm hacmini bilmek nemli: (Vd = Doz / Plazma kons.)

Doz tahmin edilebilir, Antidot miktar belirlenebilir, Eliminasyonun arttrlmas iin uygulanabilecek ynteme karar verilebilir (rn.diyaliz)

58

29

Dalm etkileyen faktrler: Maddenin molekl arl Plazma proteinlerine balanma oran Dalm katsays eitli dokulara ilgisi eitli organ ve dokulardaki kan dolam durumu Membranlarn geirgenlii Plazma ve doku arasndaki pH deeri farkll

59

Membranlarn geirgenlii

Kan-beyin engeli;
Sk Sk

balantlar endotel tabaka ve bazal membran Astrosit tabaka Pinositoz ve fagositoz azl

30

Dalm katsaysnn etkisi:

61
Principles of Biochemical Toxicology. Ed. Timbrell J, 3 rd ed. Taylor and Francis; 2000.

Plazma pHsnn etkisi:(iyon tuza)

62
Principles of Biochemical Toxicology. Ed. Timbrell J, 4 rd ed. Taylor and Francis; 2009.

31

Plazma proteinlerine balanma: I- Yksek dozda doygunluk olabilir, doz amnda serbest ksmn seviyesi toksik deere ulaabilir. II- Yarma olabilir. ki ksenobiyotik arasnda veya endojen bir madde ile ksenobiyotik arasnda, la etkileimlerinin nedenlerinden!! rn: Baz sulfonamitler ile tolbutamit arasndaki etkileim, Prematrelerde sulfonamid veya salisilat kullanlmas sonucu serbest bilirubinin art.

63

Yksek oranda balananlarda daha riskli: %30 orannda balanan bir toksikann %10u baka bir kimyasal tarafndan itilirse serbest toksikan konsantrasyonundaki deime %70 %73, %98 orannda balanyorsa ve %10u baka bir kimyasal tarafndan itilirse serbest serbest toksikan miktarndaki deime %2 %12 olacaktr. Bu tip ila maddeleri iin serbest ila konsantrasyonunun llmesi nemli!
64

32

ten madde

tilen madde

Etki

Fenilbutazon Oksifenbutazon Klofibrat

Fenilbutazon Salisilatlar Sulfonamidler Salisilatlar Sulfonamidler

Varfarin Dikumarol

Kanamalar

Tolbutamit

Hipoglisemi

Bilirubin

Kernikterus

65

Dokulara zel ilgi: Bbrekler: Karacier:

Kadmiyum, inko Org. asitler, kortikosteroitler, karsinojen azo boyalar, demir Ya dokusu: DDT, PCBler,PBBler, ftalatlar Kemik: Kurun, stronsiyum, florrler Sa, trnak, kl: Arsenik,uyuturucular Tiroid bezi: yot, iyodrler, radyoaktif iyot Hemoglobin: Karbon monoksit +3): Siyanrler Sitokromoksidazlar (Fe

66

33

Atlm
Bbreklerden atlm a.Glomerler filtrasyon b.Tbler sekresyon c.Tbler reabsorpsiyon Karacierden safra iine atlm Enterohepatik siklus! Akcierlerden atlm Ste atlm
67

Bbreklerden atlm

68
Toxicology, Ed. Marquardt H, Academic Press, 1999.

34

Bbreklerden atlm

69
Principles of Biochemical Toxicology. Ed. Timbrell J, 4 rd ed. Taylor and Francis; 2009.

Tbler sekresyon Tayc iin yarma! (probenesid - rik asit Tbler reabsorpsiyon yon tuza !

gut hastal )

70

35

Karacierden safra iine atlm

Enterohepatik siklus Gastro-intestinal dializ

71
Principles of Biochemical Toxicology. Ed. Timbrell J, 4 rd ed. Taylor and Francis; 2009.

St iinde atlm Zayf bazlar birikir. iyon tuza !! St (pH 6.6) Plazma (pH 7.4) Lipid ksm olduka fazla (DDT, poliklorlu ve bromlu bifenil tipi maddeler stte birikebilirler) Kalsiyuma benzeyen kurun ,stronsiyum gibi metaller ve kalsiyuma balanan kelat tekil edici maddelerde ste atlabilir.

72

36